KR20070092298A - 방법 - Google Patents

방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20070092298A
KR20070092298A KR1020077016849A KR20077016849A KR20070092298A KR 20070092298 A KR20070092298 A KR 20070092298A KR 1020077016849 A KR1020077016849 A KR 1020077016849A KR 20077016849 A KR20077016849 A KR 20077016849A KR 20070092298 A KR20070092298 A KR 20070092298A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
optionally substituted
group
hydrocarbyl
Prior art date
Application number
KR1020077016849A
Other languages
English (en)
Inventor
조지 로버트 하지스
줄리에뜨 마르땡
노엘 앤서니 해밀
이안 니콜라스 휴슨
Original Assignee
아베시아 파머슈티컬스 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아베시아 파머슈티컬스 리미티드 filed Critical 아베시아 파머슈티컬스 리미티드
Publication of KR20070092298A publication Critical patent/KR20070092298A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/04—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups
    • C07C209/14—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of hydroxy groups or of etherified or esterified hydroxy groups
    • C07C209/16—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of hydroxy groups or of etherified or esterified hydroxy groups with formation of amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/143—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/18—Monohydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part
    • C07C33/20—Monohydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part monocyclic

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

본 발명은 a) 하기 화학식 2의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 3의 화합물을 형성하는 단계, b) 하기 화학식 3의 화합물을 활성화시켜 하기 화학식 4의 화합물을 형성하는 단계, c) 하기 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 5의 화합물에 커플링시켜 화학식 1의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 1
Figure 112007052930763-PCT00041
화학식 2
Figure 112007052930763-PCT00042
화학식 3
Figure 112007052930763-PCT00043
화학식 4
Figure 112007052930763-PCT00044
화학식 5
Figure 112007052930763-PCT00045
상기 화학식들에서,
Ar은 방향족 부분을 포함하는 임의 치환된 히드로카르빌 또는 임의 치환된 복소환 기를 나타내고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 임의 치환된 히드로카르빌 또는 임의 치환된 복소환 기를 나타내며;
OX는 이탈기를 나타낸다.
케톤의 알콜로의 입체선택적 환원도 개시된다.

Description

방법{PROCESS}
본 발명은 제2 탄소 중심에 결합된 2급 아민, 특히 N-치환된 벤질아민의 제조 방법에 관한 것이다. 우리는 실질적으로 얻어지는 거울상이성체 과량을 유지하면서 환원 및 치환이 일어날 수 있는 방법을 발견하였다. 추가의 이점은 본 발명 방법의 모든 3단계는 중간 단계의 생성물을 분리할 필요 없이 실시할 수 있다는 점이다.
문헌[US 6391865호 및 JR Tagart et al, J. Med. Chem., 44, 3343 (2001) 및 WO 00/66558호]에는 알콜을 메실레이트기에 의하여 활성화시킨 다음 아민으로 치환하는 방법이 개시되어 있다. 그러나, 일반적으로 거울상이성체 과량이 20∼40% 감소하는 것이 치환 단계에서 관찰된다.
본 발명은
a) 하기 화학식 2의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 3의 화합물을 형성하는 단계
b) 하기 화학식 3의 화합물을 활성화시켜 하기 화학식 4의 화합물을 형성하는 단계
c) 하기 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 5의 화합물에 커플링시켜 화학식 1의 화합물을 형성하는 단계
하기 화학식 1의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112007052930763-PCT00001
Figure 112007052930763-PCT00002
Figure 112007052930763-PCT00003
Figure 112007052930763-PCT00004
Figure 112007052930763-PCT00005
상기 화학식들에서,
Ar은 방향족 부분을 포함하는 임의 치환된 히드로카르빌 또는 임의 치환된 복소환 기를 나타내고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 임의 치환된 히드로카르빌 또는 임의 치환된 복소환 기를 나타내며;
OX는 이탈기를 나타낸다.
놀랍게도, 우리는 화학식 4의 화합물을 화학식 5의 화합물과 반응시킬 때 치환 단계에서 매우 작은 액적이 거울상이성체 과량으로 존재함을 발견하였다. 이것은 보통 SM2 치환 외에 일어나는 약간의 SM 치환을 촉진하는 양호한 이탈기가 존재해도 그러하므로, 라세미화가 유도되어 얻어지는 거울상이성체 과량이 감소하게 된다.
입체화학의 제어, 즉 본 발명 방법에서 거울상이성체 과량의 유지는 화학식 4의 활성화된 알콜 유도체의 입체화학과 무관하게 일어난다. 즉, R 및 S 거울상이성체 형태 모두 제어된다.
반응은 각 단계에서 생성물을 분리시키면서 불연속 단계로 실시하거나, 또는 중간 생성물의 분리 없이 하나 이상의 단계를 실시할 수 있다. 따라서, 반응 순서는 '원 포트' 절차로서 실시될 수 있다. '원 포트' 절차는 공정 실시의 용이성 면에서 바람직하다. 다수의 워크업 단계가 제거되므로 폐용매 및 기타 폐물질은 처리가 필요하므로 최소화하는데, 이것은 플랜트의 휴지 시간을 감소시키고 수율을 높이는 이점이 있다.
매우 바람직한 구체예에서는,
a) 하기 화학식 2의 화합물을 입체선택적 환원계를 사용하여 환원시켜 하기 화학식 3(i)의 화합물을 형성하는 단계
Figure 112007052930763-PCT00006
b) 하기 화학식 3(i)의 화합물을 활성화시켜 하기 화학식 4(i)의 화합물을 형성하는 단계
Figure 112007052930763-PCT00007
c) 하기 화학식 4(i)의 화합물을 하기 화학식 5의 화합물에 커플링시켜 화학식 1(i)의 화합물을 형성하는 단계
Figure 112007052930763-PCT00008
를 포함하는, 하기 화학식 1(i)의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112007052930763-PCT00009
상기 화학식들에서,
Ar은 방향족 부분을 포함하는 임의 치환된 히드로카르빌 또는 임의 치환된 복소환 기를 나타내고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 임의 치환된 히드로카르빌 또는 임의 치환된 복 소환 기를 나타내며;
X는 이탈기를 나타낸다.
Ar, R1, R2, 화학식 2 및 5의 화합물 및 입체선택적 환원계로 바람직한 것은 본원에서 앞서 개시된 바와 같다.
추가의 바람직한 구체예에서, 화학식 1(ii)
Figure 112007052930763-PCT00010
의 화합물은 하기 화학식 2의 화합물을 입체선택적 환원계를 사용하여 환원시켜 하기 화학식 3(ii)의 화합물을 형성하는 단계; 하기 화학식 3(ii)의 화합물을 활성화시켜 하기 화학식 4(ii)의 화합물을 형성하는 단계; 및 하기 화학식 4(i)의 화합물을 하기 화학식 5의 화합물에 커플링시켜 화학식 1(ii)의 화합물을 형성하는 단계에 의하여 하기 화학식 3(ii) 및 4(ii)의 해당 화합물로부터 유사하게 제조한다:
Figure 112007052930763-PCT00011
임의로, 화학식 1(i) 및 1(ii)의 화합물은 예컨대 말산, 타르타르산 또는 캄포르설폰산과 같은 키랄산을 사용하는 부분입체이성체 결정화를 포함하는 추가의 분리 단계를 거칠 수 있다.
R1 및 R2에 의하여 표시될 수 있는 히드로카르빌기는 독립적으로 알킬, 알케 닐, 아릴 기 및 아랄킬 및 알카릴과 같은 이들의 임의의 조합, 예컨대 벤질기를 포함한다.
R1 및 R2에 의하여 표시될 수 있는 알킬기는 20개 이하, 특히 1∼7개, 바람직하게는 1∼5개의 탄소 원자를 포함하는 선형 및 분지형 알킬기를 포함한다. 알킬기가 분지형일 경우, 이 기는 종종 10개 이하, 바람직하게는 4개 이하의 분지쇄 탄소 원자를 포함한다. 임의의 구체예에서, 알킬기는 통상적으로 가장 큰 고리에 3∼10개의 탄소 원자를 포함하고 임의로 하나 이상의 가교 고리를 특징으로 하는 고리형일 수 있다. R1 및 R2에 의하여 표시될 수 있는 알킬기의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, 부틸, 2-부틸, t-부틸 및 시클로헥실 기가 포함된다.
R1 및 R2에 의하여 표시될 수 있는 알케닐기는 C2-20 및 바람직하게는 C2-6 알케닐기를 포함한다. 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합이 존재할 수 있다. 알케닐기는 하나 이상의 치환기, 특히 페닐 치환기를 함유할 수 있다. 알케닐기의 예에는 비닐, 스티릴 및 인데닐 기가 포함된다.
R1 및 R2에 의하여 표시될 수 있는 아릴기는 시클로알킬, 아릴 또는 복소환 고리를 포함할 수 있는 하나의 고리 또는 2 이상의 융합 고리를 함유할 수 있다. R1 및 R2에 의하여 표시될 수 있는 아릴기의 예에는 페닐, 톨릴, 플루오로페닐, 클로로페닐, 브로모페닐, 트리플루오로메틸페닐, 아니실, 나프틸 및 페로세닐 기가 포함 된다.
R1, R2 및 R3에 의하여 표시될 수 있는 퍼할로겐화된 히드로카르빌기는 독립적으로 퍼할로겐화된 알킬 및 아릴 기, 및 이들의 임의의 조합, 예컨대 아랄킬 및 알카릴 기를 포함한다. R1 및 R2에 의하여 표시될 수 있는 퍼할로겐화된 알킬기의 예에는 -CF3 및 -C2F5가 포함된다.
R1 및 R2에 의하여 표시될 수 있는 복소환기는 방향족, 포화 및 부분 포화 고리계를 포함하며 시클로알킬, 아릴 또는 복소환 고리를 포함할 수 있는 하나의 고리 또는 2 이상의 융합 고리를 구성할 수 있다. 복소환기는 하나 이상의 복소환 고리를 함유하며, 그 중 가장 큰 것은 통상적으로 3∼7개의 고리 원자를 포함하고, 상기 원자 중 하나 이상은 탄소이고 하나 이상은 N, O, S 또는 P 중 임의의 것이다. R1 및 R2에 의하여 표시될 수 있는 복소환기의 예에는 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 티오페닐, 푸라닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 이미다졸릴 및 트리아졸릴 기가 포함된다.
임의의 R1 및 R2가 치환된 히드로카르빌 또는 복소환 기일 경우, 치환기(들)는 임의의 반응 단계 또는 전체 공정의 속도 또는 입체선택성에 악영향을 주지 않아야 한다. 임의의 치환기는 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 티올, 아실, 히드로카르빌, 복소환, 히드로카르빌옥시, 모노- 또는 디-히드로카르빌아미노, 히드로카르빌티오, 에스테르, 카르바메이트, 카르보네이트, 아미드, 설포닐 및 설 폰아미도 기를 포함하며, 여기서 히드로카르빌기는 상기 R1에 대하여 정의된 바와 같다. 하나 이상의 치환기가 존재할 수 있다. 1 이상의 치환기를 갖는 R1 및 R2 기의 예에는 -CF3 및 -C2F5가 포함된다.
Ar로 표시될 수 있는 방향족 부분을 포함하는 임의 치환된 히드로카르빌 또는 임의 치환된 복소환 기는 임의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기 또는 임의 치환된 알킬기, 바람직하게는 임의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기로 치환된 CM 알킬기를 포함한다. 알킬 및 아릴 기는 R1에 대하여 정의된 바와 같다. 헤테로아릴기는 하나 이상의 방향족 고리를 포함하는 R1에 대하여 정의된 바와 같은 복소환 기이다. 치환기는 R1에 대하여 상기 정의된 치환기를 포함한다. 치환기는 통상적으로 임의 치환된 알콕시 (바람직하게는 C1-4-알콕시), 임의 치환된 아릴 (바람직하게는 페닐), 임의 치환된 아릴옥시 (바람직하게는 페녹시), 폴리알킬렌 옥시드 (바람직하게는 폴리에틸렌 옥시드 또는 폴리프로필렌 옥시드), 카르복시, 포스페이토, 설포, 니트로, 시아노, 할로, 우레이도, -SO2F, 히드록시, 에스테르, -NRaRb, -CORa, -CONRaRb, -NHCORa, -OCONRaRb, 카르복시에스테르, 설폰 및 -SO2NRaRb [여기서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, 임의 치환된 아릴, 특히 페닐, 또는 임의 치환된 알킬 (특 히 CM-알킬)이거나, 또는 -NRaRb, -CONRaRb, -OCONRaRb 및 -SO2NRaRb의 경우, Ra and Rb는 또한 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 지방족 또는 방향족 고리계를 나타냄] 또는 이들의 조합으로 이루어지는 군에서 선택된다.
다수의 구체예에서, R1은 Ar과 상이하다. 즉 화학식 2의 화합물은 프로키랄이다. R1은 C1-4 알킬기, 가장 바람직하게는 메틸기인 것이 바람직하다.
다수의 특히 바람직한 구체예에서, 화학식 2의 화합물은 하기 화학식 2a의 화합물이다:
화학식 2a
Figure 112007052930763-PCT00012
상기 화학식에서,
R4는 각각 독립적으로 수소 또는 치환기를 나타낸다.
바람직한 R4는 모두 수소이다.
어떤 바람직한 구체예에서, 화학식 2의 화합물은 하기 화학식 2b의 화합물이다:
화학식 2b
Figure 112007052930763-PCT00013
상기 화학식에서,
R4는 본원에서 앞서 정의된 바와 같다.
화학식 3의 화합물은 히드록시기를 아미노기로 치환시킬 수 있는 업계에 공지된 방법을 사용하여 활성화시킬 수 있다. 활성화 방법의 예에는 Mitsonubo 조건, 포스핀 및 카르보디이미드[예컨대 문헌(Lawrence, PharmaChem, (2002), 1(9), 12-14 및 Hughes, Organic Reactions (New York) (1992), 42 335-656) 참조, 상기 두 문헌에 개시된 Mitsonubu 조건은 본원에 참고로 인용되어 있음]의 사용이 포함된다.
다수의 구체예에서, 화학식 3의 화합물은 화학식 X-L(여기서, X는 이탈기 전구체이고, L은 할로기, 특히 클로로 또는 브로모 기임)의 화합물과의 반응으로 활성화된다. X로 표시될 수 있는 바람직한 이탈기 전구체의 예에는 아세탈, 트리플루오로아세탈, 메탄설포닐, 트리플루오로메틸설포닐 및 톨루엔설포닐 기가 포함되며, 화학식 X-L의 바람직한 화합물은 해당 클로로 화합물이다. 다수의 다른 구체예에서, 화학식 3의 화합물은 화학식 X-O-X(여기서, X는 앞서 개시한 바와 같음)의 화합물과의 반응에 의하여 활성화된다. X로 표시될 수 있는 바람직한 이탈기의 예에 는 아세탈, 트리플루오로아세탈, 메탄설포닐, 트리플루오로메틸설포닐 및 톨루엔설포닐 기가 포함된다. 화학식 X-O-X의 매우 바람직한 화합물은 메탄설폰산 무수물이다.
바람직하게는, 하기 화학식 3a의 화합물은 화학식 X-L(여기서, X는 앞서 개시한 바와 같음)의 화합물과의 반응에 의하여 활성화된다:
화학식 3a
Figure 112007052930763-PCT00014
상기 화학식에서, R4는 본원에서 앞서 정의한 바와 같다.
X로 표시될 수 있는 바람직한 이탈기 전구체의 예에는 아세탈, 트리플루오로아세탈, 메탄설포닐, 트리플루오로메틸설포닐 및 톨루엔설포닐 기가 포함된다. 화학식 X-L의 매우 바람직한 화합물은 메탄설포닐 클로라이드이다.
가장 바람직하게는, 하기 화학식 3b의 화합물을 화학식 X-L(여기서, X는 아세탈, 트리플루오로아세탈, 메탄설포닐, 트리플루오로메틸설포닐 또는 톨루엔설포닐 기임)의 화합물과의 반응에 의하여 활성화시켜 화학식 4b의 화합물을 얻고, 이것을 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 1b의 화합물을 얻는다:
화학식 3b
Figure 112007052930763-PCT00015
상기 화학식에서, R4는 본원에서 앞서 정의한 바와 같다.
임의로, 화학식 4b의 화합물을 화학식 5의 화합물과의 반응 전에 분리한다.
바람직하게는, 화학식 5의 화합물에서, R2는 임의 치환된 C1-4-알킬, 임의 치환된 페닐 또는 임의 치환된 벤질 기이다. 더 바람직하게는, R2는 CM-알킬, 페닐 또는 벤질 기이다. 가장 바람직하게는, R2는 메틸기이다.
화학식 2의 화합물은 바람직하게는 입체선택적 환원계를 사용하여 환원시킨다. 입체선택적 환원계는 키랄 환원제, 예컨대 키랄 착물과 금속 수소화물의 사용, 촉매된 전달 수소화 공정에서 키랄 배위결합된 전이 금속의 사용, 및 효소 환원계, 예컨대 전세포 또는 분리된 효소를 기초로 하는 계의 사용을 포함한다.
입체선택적 환원에 촉매된 전달 수소화 공정에서의 키랄 배위결합된 전이 금속 또는 효소 환원계를 사용하는 것이 가장 바람직하다.
효소 환원계는 전세포계 또는 분리된 효소의 형태로 효소를 사용하는 것을 포함한다. 따라서, 단계 (a)에서 화학식 2 내지 화학식 3의 화합물은 케톤을 알콜로 환원시키는 데 적당한 임의의 효소를 사용하여 환원시킬 수 있다. 특히 적당한 효소에는 산화환원효소, 환원효소 및 알콜 탈수소효소가 포함된다. 환원 공정에 사용될 수 있는 미생물에는 효모, 박테리아, 진균 및 식물과 포유동물의 세포가 포함된다.
화학식 2의 화합물의 효소 환원에 배치될 수 있는 효소 및 효소를 함유하는 미생물의 예에는 문헌[M J Honman, Tetrahedron, 60, 789-797 (2004), geotrichum candidum BPCC 1118, WO 02/086126호 및 the oxidoreductase from Pichia Capsulata (WO 04/111083호)]에 개시된 효소 및 미생물이 포함된다. 효소 및 미생물에 관한 한 이들 문헌 각각의 내용은 특별히 본 발명 방법의 환원 단계에서 사용되도록 의도되므로 본 발명의 대상의 일부를 형성한다. 이들 문헌의 내용은 본 출원의 대상의 일부를 형성하지만, 이들은 용이하게 이용할 수 있으므로 간결함을 위하여 본원에서는 재현하지 않는다.
바람직한 입체선택적 환원에서는, 키랄 배위결합된 전이 금속으로 촉매된 전달 수소화 공정이 사용된다. 이러한 공정과 사용된 촉매, 시약 및 조건의 예에는 문헌[국제 특허 출원 공개공보 WO 97/20789호, WO 98/42643호 및 WO 02/44111호]에 개시된 것들이 포함된다. 이들 문헌 각각의 내용은 반응 조건 및 촉매에 관한 한 특별히 본 발명 방법의 환원 단계에서 사용되도록 의도되므로 본 발명의 대상의 일부를 형성한다. 이들 문헌의 내용은 본 출원의 대상의 일부를 형성하지만, 이들은 용이하게 이용할 수 있으므로 간결함을 위하여 본원에서는 재현하지 않는다.
본 발명 방법에 사용하기 위한 바람직한 전달 수소화 촉매는 하기 화학식 a를 가진다:
화학식 a
Figure 112007052930763-PCT00016
상기 화학식에서,
R5는 중성의 임의 치환된 히드로카르빌, 중성의 임의 치환된 퍼할로겐화된 히드로카르빌, 또는 임의 치환된 시클로펜타디에닐 리간드를 나타내고;
A는 임의 치환된 질소를 나타내며;
B는 임의 치환된 질소, 산소, 황 또는 인을 나타내고;
E는 결합기를 나타내며;
M은 전달 수소화를 촉매할 수 있는 금속을 나타내고;
Y는 음이온성 기, 염기성 리간드 또는 원자가 자리를 나타내는데, 단, Y가 원자가 자리가 아닐 경우 A 또는 B 중 하나 이상은 수소 원자를 함유한다.
바람직하게는, A 또는 B 중 하나 이상은 치환된 질소를 포함하고 치환기는 하나 이상의 키랄 중심을 가진다.
특히 바람직한 전달 수소화 촉매는 임의 치환된 디아민 리간드, 예컨대 임의 치환된 에틸렌 디아민 리간드(여기서, 임의 치환된 디아민 리간드의 하나 이상의 질소 원자는 바람직하게는 키랄 중심을 함유하는 기, 및 중성의 방향족 리간드, 예컨대 p-시멘, 또는 임의 치환된 시클로펜타디엔 리간드, 예컨대 펜타메틸시클로펜 타디엔으로 치환됨)를 포함하는 WO97/20789호, WO98/42643호 및 WO02/44111호에 개시된 유형의 Ru, Rh 또는 Ir 촉매이다.
본 발명 방법에 사용하기 위한 매우 바람직한 전달 수소화 촉매는 하기 화학식 A로 표시된다:
Figure 112007052930763-PCT00017
상기 화학식에서,
R5는 중성의 임의 치환된 히드로카르빌, 중성의 임의 치환된 퍼할로겐화된 히드로카르빌, 또는 임의 치환된 시클로펜타디에닐 리간드를 나타내고;
A는 -NR6-, -NR7-, -NHR6, -NR6R7 또는 -NR6R7 (여기서, R6은 H, C(O)R8, SO2R8, C(O)NR8R12, C(S)NR8R12, C(=NR12)SR13 또는 C(=NR12)OR13이고, R7 및 R8은 각각 독립적으로 임의 치환된 히드로카르빌, 퍼할로겐화된 히드로카르빌 또는 임의 치환된 복소환 기를 나타내며, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소 또는 R8에 대하여 정의된 바와 같은 기임)을 나타내며;
B는 -O-, -OH, OR9, -S-, -SH, SR9, -NR9-, -NR10-, -NHR10, -NR9R10, -NR9R11, -PR9- 또는 -PR9R11 (여기서, R10은 H, C(O)R11, SO2R11, C(O)NR11R14, C(S)NR11R14, C(=NR14)SR15 또는 C(=NR14)OR15이고, R9 및 R11은 각각 독립적으로 임의 치환된 히드로카르빌, 퍼할로겐화된 히드로카르빌 또는 임의 치환된 복소환 기를 나타내며, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소 또는 R11에 대하여 정의된 바와 같은 기임)을 나타내고;
E는 결합기를 나타내며;
M은 전달 수소화를 촉매할 수 있는 금속을 나타내고;
Y는 음이온성 기, 염기성 리간드 또는 원자가 자리를 나타내는데, 단, Y가 원자가 자리가 아닐 경우 A 또는 B 중 하나 이상은 수소 원자를 함유한다.
화학식 A(여기서, A 또는 B 중 하나 이상은 치환된 질소를 포함함)의 전달 수소화 촉매가 매우 바람직하다. A 또는 B가 치환된 질소를 포함할 경우, 임의로 치환기는 하나 이상의 키랄 중심을 가진다.
촉매 종은 실질적으로 상기 화학식에 표시된 바와 같다고 생각된다. 이것은 고체 지지체 상에 도입될 수 있다.
R7-9 또는 R11-13으로 표시되는 임의 치환된 히드로카르빌기는 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아릴 기, 및 이들의 임의의 조합, 예컨대 아랄킬 및 알카릴, 예컨대 벤질 기를 포함한다.
R7-9 또는 R11-13으로 표시될 수 있는 알킬기는 1∼20개, 특히 1∼7개, 바람직하게는 1∼5개의 탄소 원자를 포함하는 선형 및 분지형 알킬기를 포함한다. 어떤 구체예에서, 알킬기는 3∼10개의 통상적으로 가장 큰 고리에 탄소 원자를 포함하고 임의로 하나 이상의 가교 고리를 특징으로 하는 고리형일 수 있다. R7-9 또는 R11-13으로 표시될 수 있는 알킬기의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, 부틸, 2-부틸, t-부틸 및 시클로헥실 기가 포함된다.
하나 이상의 R7-9 또는 R11-13으로 표시될 수 있는 알케닐기는 C2-20, 바람직하게는 C2-6 알케닐기를 포함한다. 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합이 존재할 수 있다. 알케닐기는 하나 이상의 치환기, 특히 페닐 치환기를 함유할 수 있다.
하나 이상의 R7-9 또는 R11-13으로 표시될 수 있는 알키닐기는 C2-20, 바람직하게는 C2-10 알키닐기를 포함한다. 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합이 존재할 수 있다. 알키닐기는 하나 이상의 치환기, 특히 페닐 치환기를 함유할 수 있다. 알키닐기의 예에는 에티닐, 프로필 및 페닐에티닐 기가 포함된다.
하나 이상의 R7-9 또는 R11-13으로 표시될 수 있는 아릴기는 시클로알킬, 아릴 또는 복소환 고리를 포함할 수 있는 하나의 고리 또는 2 이상의 융합 또는 가교 고리를 함유할 수 있다. 하나 이상의 R7-9 또는 R11-13으로 표시될 수 있는 아릴기의 예에는 페닐, 톨릴, 플루오로페닐, 클로로페닐, 브로모페닐, 트리플루오로메틸페닐, 아니실, 나프틸 및 페로세닐 기가 포함된다.
하나 이상의 R7-9 또는 R11-13으로 표시될 수 있는 퍼할로겐화된 히드로카르빌기는 독립적으로 퍼할로겐화된 알킬 및 아릴 기, 및 이들의 임의의 조합, 예컨대 아랄킬 및 알카릴 기를 포함한다. R7-9 또는 R11-13으로 표시될 수 있는 퍼할로겐화된 알킬기의 예는 -CF3 및 -C2F5를 포함한다.
하나 이상의 R7-9 또는 R11-13으로 표시될 수 있는 복소환 기는 독립적으로 방향족의 포화 및 부분 불포화 고리계를 포함하며, 시클로알킬, 아릴 또는 복소환 고리를 포함할 수 있는 하나의 고리 또는 2 이상의 융합 고리를 포함할 수 있다. 복소환기는 하나 이상의 복소환 고리를 함유하며, 그 중 가장 큰 것은 통상적으로 3∼7개의 고리 원자를 포함하고, 상기 고리 원자 중 하나 이상은 탄소이고 하나 이상은 N, O, S 또는 P 중 임의의 것이다. R7-9 또는 R11-13으로 표시될 수 있는 복소환기의 예에는 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 티오페닐, 푸라닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 이미다졸릴 및 트리아졸릴 기가 포함된다.
임의의 R7-9 또는 R11-13이 치환된 히드로카르빌 또는 복소환 기일 경우, 치환기(들)는 반응의 속도 또는 입체선택성에 악영향을 주지 않아야 한다. 임의의 치환기는 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 이미노, 티올, 아실, 히드로카르빌, 퍼할로겐화된 히드로카르빌, 복소환, 히드로카르빌옥시, 모노- 또는 디-히드로카르빌아미노, 히드로카르빌티오, 에스테르, 카르복시, 카르보네이트, 아미드, 설 포닐 및 설폰아미도 기를 포함하며, 여기서 히드로카르빌기는 상기 R7-9 또는 R11-13에 대하여 정의된 바와 같다. 하나 이상의 치환기가 존재할 수 있다. R7-9 또는 R11-13은 각각 1 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있다.
R5로 표시될 수 있는 중성의 임의 치환된 히드로카르빌 또는 퍼할로겐화된 히드로카르빌 리간드는 임의 치환된 아릴 및 알케닐 리간드를 포함한다.
R5로 표시될 수 있는 임의 치환된 아릴 리간드는 시클로알킬, 아릴 또는 복소환 고리를 포함하는 하나의 고리 또는 2 이상의 융합 고리를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 리간드는 6원 방향족 고리를 포함한다. 아릴 리간드의 고리(들)은 종종 히드로카르빌기로 치환된다. 치환 패턴 및 치환기의 수는 존재하는 고리의 수에 영향을 받을 수 있으나, 종종 1∼6개의 히드로카르빌 치환기, 바람직하게는 2, 3 또는 6개의 히드로카르빌기, 더 바람직하게는 6개의 히드로카르빌기가 존재한다. 바람직한 히드로카르빌 치환기는 메틸, 에틸, 이소-프로필, 멘틸, 네오멘틸 및 페닐을 포함한다. 특히 아릴 리간드가 단일 고리인 경우, 리간드는 바람직하게는 벤젠 또는 치환된 벤젠이다. 리간드가 퍼할로겐화된 히드로카르빌인 경우, 바람직하게는 헥사클로로벤젠 또는 헥사플루오로벤젠과 같은 다중할로겐화된 벤젠이다. 히드로카르빌 치환기가 거울상이성체 및/또는 부분입체이성체 중심을 함유하는 경우, 이들의 거울상이성체 및/또는 부분입체이성체 순수 형태를 사용하는 것이 바람직하다. 벤젠, p-시밀, 메시틸렌 및 헥사메틸벤젠이 특히 바람직한 아릴 리간드이다.
R5로 표시될 수 있는 임의 치환된 알케닐 리간드는 바람직하게는 2 이상의 탄소-탄소 이중 결합, 바람직하게는 단 2개의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 C2-30 및 바람직하게는 C6-12 알켄 또는 시클로알켄을 포함한다. 탄소-탄소 이중 결합은 임의로 존재할 수 있는 다른 불포화계에 공액될 수 있으나 바람직하게는 서로 공액된다. 알켄 및 시클로알켄은 바람직하게는 히드로카르빌 치환기로 치환될 수 있다. 알켄이 단 하나의 이중 결합을 가질 경우, 임의 치환된 알케닐 리간드는 2개의 분리된 알켄을 포함할 수 있다. 바람직한 히드로카르빌 치환기는 메틸, 에틸, 이소-프로필 및 페닐을 포함한다. 임의 치환된 알케닐 리간드의 예에는 시클로-옥타-1,5-디엔 및 2,5-노르보나디엔이 포함된다. 시클로-옥타-1,5-디엔이 특히 바람직한 알케닐 리간드이다.
R5로 표시될 수 있는 임의 치환된 시클로펜타디에닐기는 에타-5 결합이 가능한 시클로펜타디에닐기를 포함한다. 시클로펜타디에닐기는 종종 1∼5개의 히드로카르빌기, 바람직하게는 3∼5개의 히드로카르빌기 및 더 바람직하게는 5개의 히드로카르빌기로 치환된다. 바람직한 히드로카르빌 치환기는 메틸, 에틸 및 페닐을 포함한다. 히드로카르빌 치환기가 거울상이성체 및/또는 부분입체이성체 중심을 함유하는 경우, 이들의 거울상이성체 및/또는 부분입체이성체 순수 형태를 사용하는 것이 바람직하다. 임의 치환된 시클로펜타디에닐기의 예에는 시클로펜타디에닐, 펜타메틸시클로펜타디에닐, 펜타페닐시클로펜타디에닐, 테트라페닐시클로펜타디에닐, 에 틸테트라메틸펜타디에닐, 멘틸테트라페닐시클로펜타디에닐, 네오멘틸테트라페닐시클로펜타디에닐, 멘틸시클로펜타디에닐, 네오멘틸시클로펜타디에닐, 테트라히드로인데닐, 멘틸테트라히드로인데닐 및 네오멘틸테트라히드로인데닐 기가 포함된다. 펜타메틸시클로펜타디에닐이 특히 바람직한 시클로펜타디에닐 리간드이다.
A 또는 B가 -NR6-, -NHR6, NR6R7, -NR10-, -NHR10 또는 NR9R10 (여기서, R7 및 R9는 본원에서 상기 정의한 바와 같고, R6 또는 R10은 -C(O)R8 또는 -C(O)R11로 표시되는 아실기임)에 의하여 표시되는 아미드기인 경우, R8 및 R11은 독립적으로 종종 선형 또는 분지형 C1-7알킬, C1-8-시클로알킬 또는 아릴, 예컨대 페닐이다. R6 또는 R10으로 표시될 수 있는 아실기의 예는 벤조일, 아세탈 및 할로게노아세탈, 특히 트리플루오로아세탈 기를 포함한다.
A 또는 B가 -NR6-, -NHR6, NR6R7, -NR10-, -NHR10 또는 NR9R10 (여기서, R7 및 R9는 본원에서 상기 정의한 바와 같고, R6 또는 R10은 -S(O)2R8 또는 -S(O)2R11로 표시되는 설포닐기임)에 의하여 표시되는 설폰아미드기로서 존재할 경우, R8 및 R11은 독립적으로 종종 선형 또는 분지형 C1-12알킬, C1-12-시클로알킬 또는 아릴, 예컨대 페닐이다. 바람직한 설포닐기는 메탄설포닐, 트리플루오로메탄설포닐, 더 바람직하게는 p-톨루엔설포닐 기, 나프틸설포닐기 및 캄포르설포닐을 포함한다.
A 또는 B가 -NR6-, -NHR6, NR6R7, -NR10-, -NHR10 또는 NR9R10 (여기서, R7 및 R9는 본원에서 상기 정의한 바와 같고, R6 또는 R10은 C(O)NR8R12, C(S)NR8R12, C(=NR12)SR13, C(=NR12)OR13, C(O)NR11R14, C(S)NR11R14, C(=NR14)SR15 또는 C(=NR14)OR15로 표시되는 기임)에 의하여 표시되는 기로서 존재할 경우, R8 및 R11은 독립적으로 종종 선형 또는 분지형 C1-8알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 이소프로필, C1-8-시클로알킬 또는 아릴, 예컨대 페닐 기이다.
B가 -OR9, -SR9, -PR9- 또는 -PR9R11로서 표시되는 기로서 존재할 경우, R9 및 R11은 독립적으로 종종 선형 또는 분지형 C1-8알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 이소프로필, C1-8시클로알킬 또는 아릴, 예컨대 페닐이다.
A 및 B의 정확한 성질은 A 및/또는 B가 금속에 형식적으로 결합되어 있는지 또는 한쌍의 전자를 통하여 금속에 배위 결합되어 있는지에 따라 결정된다는 것은 인지되어 있을 것이다.
기 A 및 B는 결합기 E에 의하여 결합된다. 결합기 E는 A 및 B가 금속(M)에 결합 또는 배위 결합할 수 있도록 A 및 B에 적합한 형태를 취한다. A 및 B는 통상적으로 2, 3 또는 4개의 원자를 통하여 결합된다. A 및 B를 연결하는 E의 원자는 하나 이상의 치환기를 함유할 수 있다. 복소환 고리, 바람직하게는 포화 고리, 특히 5, 6 또는 7원 고리를 형성하도록, E의 원자, 특히 A 또는 B에 대하여 원자 알 파가 A 및 B에 결합될 수 있다. 이러한 고리는 하나 이상의 다른 고리에 융합될 수 있다. 종종 A 및 B를 결합시키는 원자는 탄소 원자일 것이다. 바람직하게는, A 및 B를 결합시키는 하나 이상의 탄소 원자는 A 또는 B 외에 치환기를 함유할 것이다. 치환기는 상기 정의된 바와 같은 R7-9 또는 R11-13을 치환시킬 수 있는 것들을 포함한다. 유리하게는, 이러한 임의의 치환기는 금속(M)과 배위결합하지 않는 기이도록 선택된다. 바람직한 치환기에는 상기 정의한 바와 같은 할로겐, 시아노, 니트로, 설포닐, 히드로카르빌, 퍼할로겐화된 히드로카르빌 및 복소환 기가 포함된다. 가장 바람직한 치환기는 C1-6 알킬기 및 페닐기이다. 가장 바람직하게는, A 및 B는 2개의 탄소 원자, 특히 임의 치환된 에틸 부분으로 결합된다. A 및 B가 2개의 탄소 원자로 결합될 경우, A 및 B를 결합하는 2개의 탄소 원자는 방향족 또는 지방족 고리형 기, 특히 5, 6 또는 7원 고리의 일부를 구성할 수 있다. 이러한 고리는 하나 이상의 다른 고리에 융합될 수 있다. E가 2개의 탄소 원자 분리를 나타내고 탄소 원자 중 하나 또는 둘이 상기 정의된 바와 같은 임의 치환된 아릴기를 함유하거나 또는 E가 페닐 고리에 임의로 융합된 시클로펜탄 또는 시클로헥산 고리를 포함하는 2개의 탄소 원자 분리를 나타내는 구체예가 특히 바람직하다.
E는 바람직하게는 하나 이상의 입체특이적 중심을 갖는 화합물의 일부를 포함한다. A 및 B를 결합시키는 2, 3 또는 4 원자 모두 또는 이들 중 임의의 것이 이들 원자 중 하나 이상의 위에 하나 이상의 입체특이적 중심이 정해지도록 치환될 경우, 하나 이상의 입체특이적 중심은 기 A 또는 B에 인접한 원자에 위치하는 것이 바람직하다. 하나 이상의 이러한 입체특이적 중심이 존재할 경우, 거울상이성체 순수 상태로 존재하는 것이 유리하다.
B가 -O- 또는 -OH를 나타내고 E에서의 인접 원자가 탄소인 경우, B는 카르복실기의 일부를 형성하지 않는 것이 바람직하다.
A-E-B에 의하여 표시되거나, 또는 A-E-B가 탈보호에 의하여 유도될 수 있는 화합물은 종종 4-아미노알칸-1-올, 1-아미노알칸-4-올, 3-아미노알칸-1-올, 1-아미노알칸-3-올, 및 특히 2-아미노알칸-1-올, 1-아미노알칸-2-올, 3-아미노알칸-2-올 및 2-아미노알칸-3-올, 및 특히 2-아미노에탄올 또는 3-아미노프로판올을 비롯한 아미노알콜, 또는 1,4-디아미노알칸, 1,3-디아미노알칸, 특히 1,2- 또는 2,3-디아미노알칸 및 특히 에틸렌디아민을 비롯한 디아민이다. A-E-B로 표시될 수 있는 추가의 아미노알콜은 바람직하게는 페닐 고리에 융합된 2-아미노시클로펜탄올 및 2-아미노시클로헥산올이다. A-E-B로 표시될 수 있는 추가의 디아민은 바람직하게는 페닐 고리에 융합된 1,2-디아미노시클로펜탄 및 1,2-디아미노시클로헥산이다. 아미노기는 유리하게는 N-토실화될 수 있다. 디아민이 A-E-B로 표시될 경우, 바람직하게는 하나 이상의 아미노기는 N-토실화된다. 아미노알콜 또는 디아민은 유리하게는 하나 이상의 알킬기, 예컨대 CM-알킬기, 특히 메틸기 또는 하나 이상의 아릴기, 특히 페닐기에 의하여 특히 결합기(E) 상에서 치환된다.
A-E-B로 표시될 수 있는 화합물 및 이것이 유도될 수 있는 양성자화된 등가물의 구체적인 예는 다음과 같다:
Figure 112007052930763-PCT00018
바람직하게는, 이들의 거울상이성체 및/또는 부분입체이성체 순수 형태를 사용한다. 예에는 (1S,2R)-(+)-노르에페드린, (1R,2S)-(+)-시스-1-아미노-2- 인단올, (1S,2R)-2-아미노-1,2-디페닐에탄올, (1S,2R)-(-)-시스-1-아미노-2-인단올, (1R,2S)-(-)-노르에페드린, (S)-(+)-2-아미노-1-페닐에탄올, (1R,2S)-2-아미노-1,2-di페닐에탄올, N-토실-(1 R,2R)-1,2-디페닐에틸렌디아민, N-토실-(1 S,2S)-1,2-di페닐에틸렌디아민, (1 R,2S)-시스-1,2-인단디아민, (1 S,2R)-시스-1,2-인단디아민, (R)-(-)-2-피롤리딘메탄올 및 (S)-(+)-2-피롤리딘메탄올이 포함된다.
M으로 표시될 수 있는 금속은 전달 수소화를 촉매할 수 있는 금속을 포함한다. 바람직한 금속은 전이 금속, 더 바람직하게는 주기율표의 VIII족 금속, 특히 루테늄, 로듐 또는 이리듐을 포함한다. 금속이 루테늄인 경우 이것은 바람직하게는 원자가 상태 II로 존재한다. 금속이 로듐 또는 이리듐일 경우, 이것은 R5가 중성의 임의 치환된 히드로카르빌 또는 중성의 임의 치환된 퍼할로겐화된 히드로카르빌 리간드인 경우에는 원자가 상태 I로 존재하는 것이 바람직하고, R5가 임의 치환된 시클로펜타디에닐 리간드인 경우에는 원자가 상태 III으로 존재하는 것이 바람직하 다.
금속(M)이 원자가 상태 III으로 존재하는 로듐이고 R5가 임의 치환된 시클로펜타디에닐 리간드인 것이 바람직하다.
Y로 표시될 수 있는 음이온성 기는 수소화물, 히드록시, 히드로카르빌옥시, 히드로카르빌아미노 및 할로겐 기를 포함한다. 바람직하게는 할로겐이 Y로 표시될 경우, 할로겐은 염소화물이다. 히드로카르빌옥시 또는 히드로카르빌아미노 기가 Y로 표시될 경우, 이 기는 반응에서 이용되는 수소 공여체의 탈보호로부터 유도될 수 있다.
Y로 표시될 수 있는 염기성 리간드는 물, C1-4 알콜, C1-8 1급 또는 2급 아민, 또는 반응계 중에 존재하는 수소 공여체를 포함한다. Y로 표시되는 바람직한 염기성 리간드는 물이다.
가장 바람직하게는, A-E-B, R5 및 Y는 촉매가 키랄이도록 선택된다. 이 경우, 거울상이성체 및/또는 부분입체이성체 순수 형태를 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 촉매는 비대칭 전달 수소화 공정에서 가장 유리하게 사용된다. 다수의 구체예에서, 촉매의 키랄성은 A-E-B의 성질로부터 유도된다.
바람직한 촉매는 하기 화학식 B(i-ii) 및 C(i-iv)이다:
Figure 112007052930763-PCT00019
Figure 112007052930763-PCT00020
화학식 B(i) 및 B(ii)의 촉매가 가장 바람직하다.
바람직한 촉매는 바람직하게는 키랄 2자리 질소 리간드와 치환된 시클로펜타디에닐 리간드를 함유하는 Rh(III) 금속 착물을 조합함으로써 제자리에서 제조할 수 있다. 바람직하게는 이러한 조작에 용매가 존재한다. 사용되는 용매는 촉매의 형성에 악영향을 주지 않는 임의의 용매일 수 있다. 이들 용매에는 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 톨루엔, 메탄올, 테트라히드로퓨란, 에틸메틸 케톤, 디메틸 포름 아미드 및 이들의 혼합물이 포함된다. 바람직하게는 용매는 THF 또는 디메틸 포름아미드이다.
단계 (a)의 바람직한 구체예에서 임의의 적당한 환원제를 사용할 수 있으며, 이 공정에 사용될 수 있는 환원제의 예에는 수소, 1급 및 2급 알콜, 1급 및 2급 아민, 카르복실산 및 이의 에스테르 및 염을 비롯한 수소 공여체, 용이하게 탈수소화될 수 있는 탄화수소, 청정 환원제 및 이들의 임의의 조합이 포함된다. 단계 (a)의 바람직한 구체예에서 수소 공여체로서 사용될 수 있는 1급 및 2급 알콜은 통상적으로는 1∼10개, 바람직하게는 2∼7개, 더 바람직하게는 3 또는 4개의 탄소 원자를 포함한다. 수소 공여체로 표현될 수 있는 1급 및 2급 알콜의 예에는 메탄올, 에탄올, 프로판-1-올, 프로판-2-올, 부탄-1-올, 부탄-2-올, 시클로펜탄올, 시클로헥산올, 벤질알콜, 및 멘톨, 특히 프로판-2-올 및 부탄-2-올이 포함된다.
단계 (a)의 바람직한 구체예에서 수소 공여체로서 사용될 수 있는 1급 및 2급 알콜은 통상적으로는 1∼20개, 바람직하게는 2∼14개, 더 바람직하게는 3 또는 8개의 탄소 원자를 포함한다. 수소 공여체의 역할을 할 수 있는 1급 및 2급 알콜의 예는 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 부틸아민, 이소부틸아민, 헥실아민, 디에틸아민, 디프로필아민, 디-이소프로필아민, 디부틸아민, 디-이소부틸아민, 디헥실아민, 벤질아민, 디벤질아민 및 피페리딘을 포함한다. 수소 공여체가 아민일 경우, 1급 아민, 특히 2급 알킬기를 포함하는 1급 아민, 특히 이소프로필아민 및 이소부틸아민이 바람직하다.
단계 (a)의 바람직한 구체예에서 수소 공여체로 작용할 수 있는 카르복실산 및 이의 에스테르는 통상적으로는 1∼10개, 바람직하게는 1∼3개의 탄소 원자를 포함한다. 어떤 구체예에서, 카르복실산은 유리하게는 베타-히드록시-카르복실산이다. 에스테르는 카르복실산과 C1-10 알콜로부터 유도될 수 있다. 수소 공여체로서 사용될 수 있는 카르복실산의 예는 포름산, 락트산, 아스코르브산 및 만델산, 특히 포름산을 포함한다.
어떤 바람직한 구체예에서, 수소 공여체로서 카르복실산을 사용할 경우, 카르복실산 중 적어도 일부는 바람직하게는 염, 바람직하게는 아민, 암모늄 또는 금속 염으로서 존재한다. 바람직하게는, 금속 염이 존재할 경우 금속은 주기율표의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 더 바람직하게는 리튬, 나트륨 또는 칼륨과 같은 I족 원소로부터 선택된다. 이러한 염을 형성하는 데 사용할 수 있는 아민은 1∼20개의 탄소 원자를 포함하는 1급, 2급 및 3급 아민을 포함한다. 방향족 및 비방향족 환식 아민도 사용할 수 있다. 3급 아민, 특히 트리알킬아민이 바람직하다. 염을 형성하는 데 사용할 수 있는 아민의 예에는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디-이소프로필에틸아민 및 피리딘이 포함된다. 가장 바람직한 아민은 트리에틸아민이다.
카르복실산의 적어도 일부가 아민염으로서 존재하는 경우, 특히 포름산 및 트리에틸아민의 혼합물을 사용하는 경우, 산 대 아민의 몰비는 1:1∼50:1, 바람직하게는 1:1∼10:1, 가장 바람직하게는 약 5:2이다. 카르복실산의 적어도 일부가 금속염으로 존재하는 경우, 특히 포름산과 I족 금속염의 혼합물을 사용하는 경우, 존재하는 산 대 금속 이온의 몰비는 1:1∼50:1, 바람직하게는 1:1∼10:1, 가장 바람 직하게는 약 2:1이다. 산 대 염의 비는 반응 동안 성분의 첨가에 의하여 유지할 수 있으나, 통상적으로는 카르복실산의 첨가에 의하여 유지한다.
단계 (a)에서 수소 공여체로서 사용될 수 있는 용이하게 탈수소화될 수 있는 탄화수소는 고도로 공액된 계를 형성하는 경향이 있는 탄화수소 또는 방향족화 경향이 있는 탄화수소를 포함한다. 수소 공여체로서 사용될 수 있는 용이하게 탈수소화될 수 있는 탄화수소의 예에는 시클로헥사디엔, 시클로헥센, 테트랄린, 디히드로퓨란 및 테르펜이 포함된다.
수소 공여체로서 작용할 수 있는 청정 환원제는 고도의 환원능을 갖는 환원제, 특히 약 -0.1 eV 이상, 종종 -0.5eV 이상, 바람직하게는 -1eV 이상의 표준 수소 전극에 대한 환원 전위를 갖는 것을 포함한다. 적당한 청정 환원제의 예에는 히드라진 및 히드록실아민이 포함된다.
단계 (a)의 바람직한 구체예에서 바람직한 수소 공여체는 프로판-2-올, 부탄-2-올, 트리에틸암모늄 포르메이트 및 트리에틸암모늄 포르메이트와 포름산의 혼합물이다.
가장 바람직한 전달 수소화 공정은 수소원으로서 트리에틸아민-포름산을 사용한다.
수소 공여체가 1급 또는 2급 알콜인 경우, 특히 Y가 원자가 자리인 경우, 공정은 바람직하게는 염기의 존재하에 실시한다. 염기의 pKa는 바람직하게는 8.0 이상, 특히 10.0 이상이다. 종래의 염기는 알칼리 금속의 히드록시드, 알콕시드 및 카르보네이트; 3급 아민 4급 암모늄 화합물이다. 바람직한 염기는 나트륨 2-프로폭시드 및 트리에틸아민이다. 사용되는 염기의 양은 촉매 몰수로 5.0 이하, 통상적으로는 3.0 이하, 종종 2.5 이하, 특히 1.0∼3.5일 수 있다.
기체상 수소가 존재할 수 있으나, 기체상 수소는 불필요하므로 공정은 통상적으로는 기체상 수소 없이 조작한다.
바람직하게는, 반응은 종종 비활성 대기, 예컨대 질소 하에서 실시한다. 더 바람직하게는, 반응물에 비활성 기체를 살포한다.
수소 공여체의 탈수소화로부터의 생성물(들)이 휘발성일 경우, 예컨대 100℃ 이하에서 비등할 경우, 이러한 휘발성 생성물은 제거하는 것이 바람직하다. 상기 제거는 비활성 기체의 살포에 의하여 실시할 수 있다. 더 바람직하게는, 상기 제거는 바람직하게는 대기압 미만에서 증류하여 실시한다. 감압 증류를 사용할 경우, 압력은 종종 500 mmHg 이하, 통상적으로는 200 mmHg 이하, 바람직하게는 5∼100 mmHg, 가장 바람직하게는 10∼80 mmHg이다.
적당하게는 공정은 -78∼150℃, 바람직하게는 -20∼110℃, 더 바람직하게는 -5∼60℃ 이상의 온도 범위에서 실시한다. 기질, 화학식 2의 화합물의 초기 농도는 몰 기준으로 적당하게는 0.05∼1.0이고, 편리한 대규모 조작에서는 예컨대 6.0 이하, 더 특별하게는 0.75∼2.0일 수 있다. 기질 대 촉매의 몰비는 적당하게는 50:1 이상이고, 50000:1 이하, 바람직하게는 250:1∼5000:1, 더 바람직하게는 500:1∼2500:1일 수 있다. 수소 공여체는 바람직하게는 기질에 대하여 몰과량으로, 특히 5배 이하로, 종종 20배 이하로 사용한다. 수소 공여체가 1급 및 2급 알콜이고, 알콜 을 용매로서 사용하는 경우, 몰과량은 예컨대 500배까지 훨씬 더 커질 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 1.0분 내지 24시간, 특히 8시간 이하, 편리하게는 약 3∼6시간이다. 상기 언급된 공개공보에 개시된 것보다 실질적으로 더 짧은 시간이 본 발명에는 더 실제적일 수 있다고 생각된다. 반응 후, 혼합물은 표준 절차에 의하여 워크업 처리한다. 예컨대 아세토니트릴, 톨루엔, 메틸 t-부틸 에테르, 알콜, 할로겐화된 탄화수소와 같은 반응 용매 또는, 수소 공여체가 반응 온도에서 액체일 경우, 특히 수소 공여체가 1급 또는 2급 알콜 또는 1급 또는 2급 아민일 경우에는 편리하게 수소 공여체가 존재할 수 있다. 실질적으로 물 없이 조작할 수 있으나, 물 및 유기 용매를 사용하여 공정을 2상계로 조작하는 것이 바람직하다. 이러한 2상계는 수소의 생성을 개선시킬 수 있다.
본 발명의 제2 양태에 따르면, 하기 화학식 6의 화합물을 다상계에서 전달 수소화 촉매의 존재하에 수소 공여체와 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 6의 화합물을 전달 수소화하여 하기 화학식 7의 화합물을 생성시키는 방법을 제공한다:
Figure 112007052930763-PCT00021
Figure 112007052930763-PCT00022
상기 화학식에서,
X는 O이고;
R1 및 R3은 각각 독립적으로 수소 원자, 임의 치환된 히드로카르빌, 퍼할로겐화된 히드로카르빌 또는 임의 치환된 복소환 기이거나, 또는 R1 및 R3은 임의로 결합되어 임의 치환된 고리(들)을 형성한다.
R3으로 표시될 수 있는 임의 치환된 히드로카르빌기, 퍼할로겐화된 히드로카르빌기 및 임의 치환된 복소환기는 상기 R1에 대하여 정의된 바와 같다. R1 및 R3은 상이한 것이 바람직하다.
다상계는 바람직하게는 2 이상의 액체 상을 포함한다. 다상계는 더 바람직하게는 수불혼화성 용매상 및 수성상 또는 수상을 포함하는 2상계가다.
수불혼화성 용매상 및 수성상 또는 수상을 포함하는 2상계를 사용할 경우, 수불혼화성 용매상이 연속 수성상 또는 수상에 분산되거나 또는 수성상 또는 수상이 연속 수불혼화성 용매상으로 분산될 수 있다.
바람직하게는, 전달 수소화 촉매는 수불혼화성 용매상에 가용성이다. 바람직하게는 수소 공여체는 수성상 또는 수상에 가용성이다.
바람직한 전달 수소화 촉매는 본원에서 상기 개시한 수불혼화성 용매에 가용성인 전달 수소화 촉매이다.
수불혼화성 용매에 가용성인 바람직한 전달 수소화 촉매는 수용성을 부여하 는 치환기를 포함하지 않는 임의 치환된 전달 수소화 촉매이다. 예컨대, 수용성을 부여하는 치환기는 설폰산기 또는 이의 염을 포함한다.
바람직하게는, 수불혼화성 액체 상은 화학식 6의 화합물 및 임의로 하나 이상의 불혼화성 용매를 포함한다. 바람직한 수불혼화성 용매는 부분 또는 완전 수불혼화성인 본원에서 상기 개시한 극성 및 비극성 유기 용매를 포함한다. 바람직한 수불혼화성 용매는 t-부틸 아세테이트, THF를 포함한다. 디클로로메탄은 매우 바람직한 수불혼화성 용매이다.
매우 바람직한 구체예에서, 화학식 6의 화합물이 공정 조작 온도에서 액체이고 화학식 6의 화합물이 수불혼화성이거나 부분적으로만 수용해성을 가질 경우, 수불혼화성 용매를 사용하지 않는다. 화학식 6의 화합물은 바람직한 구체예에서는 순수한 오일로서 존재할 수 있다.
임의로 상 전달 촉매가 존재할 수 있다. 놀랍게도 상 전달 촉매를 사용하면 반응 속도가 증가될 수 있다는 것을 발견하였다. 상 전달 촉매의 예에는 4급 암모늄염, 예컨대 할로겐화물 및 황산염, 예컨대 (Bu)4N+SO4 -가 포함된다. 상 전달 촉매를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명은 하기 실시예로 예시된다.
실험
실험 1
단계 1:
Figure 112007052930763-PCT00023
재료
명칭 몰 양 당량 M.W. (g/mol)
3,5-비스(트리플루오로메틸)- 아세토페논 0.234 60 g 1 256.15
HCOOH* 1.03 39.2 ml 4.4 46.03
Et3N* 0.41 57.2 ml 1.76 101.19
THF - 117 ml - 72.11
[RhCp*Cl2]2 0.585 mmol 0.36 g 1/400 618
S,S-TsDPEN 1.17 mmol 0.428 g 1/200 366
톨루엔 - 100 ml - 84.93
NaOH(2M) - 200 ml - 40
* 트리에틸아민/포름산 혼합물 = TEAF = 90 mL의 혼합물로서 충전됨
방법
[RhCp*Cl2]2 및 S,S-TsDPEN을 가지 달린 플라스크에 채우고 용기를 질소 대기하에 두었다. THF를 교반 및 질소 퍼징하면서 상온에서 용기에 충전하였다. 여기에 3,5-비스(트리플루오로메틸)아세토페논을 충전하고 내용물을 15분 동안 교반하였다. 이후 TEAF (트리에틸아민/포름산 혼합물)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 20℃에서 교반하고 반응을 GC로 모니터링하였다(약 1시간 후 완료).
반응 온도가 30℃를 넘지 않도록 NaOH(2M)를 충전하여 반응을 퀀칭하였다.
30분 동안 용액을 격렬하게 교반하고 30분 동안 정치시켰다. 하부의 유기층 을 제거하고 새로운 톨루엔을 분리 용기에 충전하였다. 용액을 30분 동안 격렬하게 교반하고 30분 동안 정치하고 하부의 유기층을 제거하였다. 유기층을 조합하고 1/3 부피로 농축하였다. 이 용액을 다음 단계에 직접 사용하였다. (수율: >98%, 82% ee)
단계 2
Figure 112007052930763-PCT00024
재료
명칭 몰 양 당량 M.W (g/mol)
3,5-비스(트리플루오로메틸)- 벤질메틸아민 0.232 60 g 1 258.15
메탄설포닐 클로라이드 0.244 19.3 ml 1.05 114.55
Et3N 0.349 48.7 ml 1.5 101.19
톨루엔 - 500 ml - 84.93
물 - 600 ml - 18
방법
단계 1 톨루엔 용액, 트리에틸아민 및 톨루엔을, 질소로 충전한 가지 달린 플라스크에 채우고 교반하면서 5℃로 냉각하였다. 반응 온도가 15℃를 넘지 않게 하면서 메탄 설포닐 클로라이드를 적가하였다. 반응물을 1시간에 걸쳐 20℃로 가온하였다. 온도를 30℃ 이하로 유지하면서 물을 조심스럽게 넣었다. 유기층을 물로 2회 세정하였다. 톨루엔 층을 다음 단계에서 직접 사용하였다. (수율: >98%; 82% ee)
단계 3:
Figure 112007052930763-PCT00025
재료
명칭 몰 양 당량 M.W (g/mol)
3,5-비스(트리플루오로메틸)- 벤질메틸아민 0.234 78.7 g 1 336
40% 수성 메틸아민 0.585 237 ml 2.5 31
방법
단계 2 톨루엔 용액 및 수성 메틸아민(40 중량% 용액)을 Parr 반응기에 채웠다. 용기를 밀봉하고 5O℃로 가온하였다(최대 1.8 bar). 48시간 후에 반응이 완료되었다. 두 층을 분리 깔대기에 옮기고 분리하였다. 유기층을 물로 2회, 브라인으로 1회(각각 1/3 부피) 세정하였다. (수율: >98%; 79% ee)
단계 4:
Figure 112007052930763-PCT00026
재료
명칭 몰 양 당량 M.W (g/mol)
3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질메틸아민 0.11 31.7 g (이전 용액 250 ml) 1 271.15
L-말산 0.11 14.83 1 134.09
2-프로판올 - 250 ml - -
에틸 아세테이트 - 250 ml - -
방법
L-말산 및 2-프로판올을 가지 달린 플라스크에 채우고 상기 플라스크를 질소 블랭킷 하에 두었다. 완전한 용해가 관찰될 때까지 혼합물을 6O℃로 가열하고 용기를 40℃로 냉각한다. 단계 3 톨루엔 용액을 채우고 혼합물을 1/2 부피(약간의 고체가 이 증류 동안 형성됨)로 증류시켰다. 이후 에틸 아세테이트를 채우고 혼합물을 75℃로 가열하고 30분 동안 유지하였다. 이후 생성되는 용액을 4시간에 걸쳐 4℃로 냉각하고 4시간 동안 유지하였다. 백색/황색 결정을 여과로 수거하고 저온의 에틸 아세테이트로 2회 세정하여 소정 생성물을 무색의 결정으로 얻었다. 여액을 1/3 부피로 농축하여 추가의 생성물을 얻을 수 있었고 이것을 0℃로 냉각하였다. 생성물을 40℃의 진공 오븐에서 밤새 건조시켰다. (수율: 33.2 g의 말산염을 얻었음; 99% ee)
전체 수율(4 단계에 걸쳐) = 69∼80%
실험 2 - 3,5-(비스트리플루오로메틸)페닐아세토페논의 2상 환원
Figure 112007052930763-PCT00027
반응 플라스크를 질소로 플러싱하고 증류수(131.4 g, 7.3 mol, 75 eq) 중 포름산나트륨 용액(33.1 g, 0.486 mol, 5 eq)으로 채웠다. Rh 또는 Ru 금속 이량체(0.39 mmol, 0.004 eq의 Rh2(Cp*)2Cl4 또는 Ru2(p-시밀)2Cl4)를 첨가한 다음 (S,S,S)CsDPEN 리간드(0.332 g, 0.77 mmol, 0.008 eq)를 첨가하고 수성 혼합물을 질소하에서 20분 동안 교반하였다.
DCM (42.18 g, 0.497 mol, 5.1 eq) 중 (3,5-비스트리플루오로메틸)아세토페논(24.94 g, 97.4 mmol, 1 eq) 및 비페닐(0.3 g, 1.93 mmol, 0.02 eq)로 이루어지는 유기 상을 총 유기 부피가 49.4 ml가 되도록 제조하였다. 이 유기 용액을 교반하면서 수성 상에 첨가하여 잘 혼합된 2상 수성 연속상계를 형성하고, 일정한 간격으로 GC 샘플링하면서 반응을 진행시켰다. 유기물 첨가시 용액은 옅은 오렌지색에서 적색으로 변화되었고 수용해도가 낮은 임의의 고체가 용해되었다. 반응이 진행됨에 따라 혼합물은 서서히 적색에서 암갈색으로 변화되었고, pH는 7.0에서 8.5로 비선형적으로 증가하였다. 반응 시간은 Rh-이량체를 사용한 반응에 대하여 45분, Ru-이량체에 대하여 700분인 것으로 밝혀졌다. 반응물을 워크업 처리하였으며, 교반을 중단하고 상을 분리하엿다. 수성 상을 DCM (2 x 1O ml)으로 세정하고 유기 상을 조합하고 증류수(2 x 1O ml)로 세정한 다음 무수 황산나트륨 상에서 건조 및 여과하였다. 이어서, 상기 담갈색 용액을 용액이 맑아질 때까지 1시간 동안 실리카와 슬러리한 다음, 실리카를 여과하고 용액을 진공에서 농축하여 (3,5-비스트리플루오로메틸)페닐에탄올을 백색의 결정질 고체(17.15 g, 66.4 mmol, 68%)로 얻었다. 거울상이성체 과량은 Rh-이량체를 사용할 때 83.0%이고 Ru-이량체를 사용할 때 81.5%였다.
(주: GC 결과의 정량화를 돕기 위하여 내부 표준으로서 비페닐이 존재함)
실험 3
리간드를 미리 용해시킨 것을 제외하고 실험 2를 반복하였다. 반응을 상기와 같이 실시하였으나 Rh-이량체를 포르메이트 수용액에 첨가하고 5분 동안 교반한 다음 CsDPEN 리간드를 DCM(10.0 g, 118 mmol, 1.2 eq)에 첨가하여 미리 용해시키고 혼합물을 다시 15분 동안 교반하였다. 이후, DCM(32.18 g, 379 mmol, 3.9 eq) 중 케톤/표준 용액을 첨가하고 반응을 모니터링하였다. 결과는 수소화 속도는 유사하지만 전환이 증가되었음을 나타낸다(전환은 90.7%에서 98.5%로 증감됨).
실험 4
상 전달 촉매를 첨가하여 실험 2를 반복하였다. 반응을 셋팅하고 Ru-촉매를 사용하여 전과 같이 실시하였다. 60분 후, (Bu4N)2SO4 PTC (수중 50 중량% 용액 5.66 g, 0.05 eq)를 첨가하였다. 반응 속도가 즉시 증가되었다. 증가는 약 520%였다.
실험 5
포르메이트 수용액 중 Ir (S,S) TSDPEN을 사용하여 3,5-비스(트리플루오로메틸)아세토페논을 환원시켰다.
명칭 몰 양(g) 당량 M.W. (g/mol)
3,5-비스(트리플루오로메틸)- 아세토페논 0.0975 25 1 256.15
포름산나트륨 1.493 33.5 5 68.01
물 7.33 132 75 18
Ir2Cp* 2Cl2 1.95 x 10-4 0.155 0.002 796.67
S,S-TsDPEN 3.9 x 10-4 0.286 0.004 366.49
비페닐 1.62 x 10-4 0.25 0.017 154.21
포름산나트륨을 물에 첨가하여 3.7 M의 용액을 제조한 다음, 이것을 10℃로 냉각하였다. Ir 이량체를 첨가하고 20분 동안 교반하였다. 이후 (S,S) TSDPEN을 혼합물에 첨가하고 10분 동안 교반한 다음 케톤을 첨가하였다. 반응은 24시간 후 완료되었다. 수용액 중 생성물의 현탁액을 디클로로메탄(2 x 40 ml)으로 2회 추출하였다. 유기 층을 조합하고 실리카 플러그에 2회 통과시켜 촉매를 제거한 다음 진공에서 환원시켜 백색의 결정질 생성물(17.3 g, 69% 수율)을 얻었다. 생성물을 분리시킬 필요 없이 조합한 유기층을 다음 단계에서 직접 사용할 수 있다. 키랄 GC (Chiralsil-Dex, 25 m, 0.25 내경, 0.25 mm 필름)에 의한 분석 결과 생성물은 90.2% e.e (R)였다.
실험 6
글루코스(5 g/리터), 효모 추출물(2 g/리터) 및 2-프로판올(15 g/리터)을 첨가한 pH 7.2의 무기염 배지를 함유하는 셰이크 플라스크에서 Geotrichum candidum BPCC 1118을 호기 생장시켰다. 배양물을 24시간 동안 28℃의 셰이커에서 항온처리하고 원심분리하여 세포를 회수하였다. 회수한 세포 펠릿을 10 부피의 아세톤에 재현탁시켜 탈수하고, 세포를 여과로 회수하고, 아세톤으로 2회 더 세정한 다음 진공 건조시켜 자유 유동 분말을 제공하였다. 온도 구배(초기 온도 80℃를 2.5분 동안 유지, 200도까지 분당 20도 증가)를 사용하여 DB17 칼럼 (30 m x 0.32 mm) 상에서 GC로 반응물을 분석하였는데, 출발 물질은 3.8분에서 용리되고 반응 생성물은 5.2분에서 용리되었다. 온도 구배(초기 온도 80℃를 5분 동안 유지, 최종 온도 180도까지 분당 10도 증가를 2분 동안 유지)를 두고 Chiraldex CB 칼럼 (25 m x 0.32 mm)을 사용하여 GC로 키랄 분석을 실시하였는데, (S)-거울상이성체는 12.3분에서 용리되고 (R)-거울상이성체는 12.7에서 용리되었다. 3,5-비스-(트리플루오로메틸)-아세토페논(20 mg)은 28℃에서 24시간 동안 항온처리한 아세톤 건조 Geotrichum candidum 세포(100 mg), 니코틴아미드 아데닌 디누클레오티드(1.5 mg) 및 2-프로판올(2.6 mg)을 함유하는 2 ml의 인산나트륨 완충액(pH 7.5) 중에서 환원시켰는데 반응 전환은 65%였고 거울상이성체 과량은 >99% (S)였다.
실험 7
톨루엔 중 R-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에탄-1-올(99.9% EE)을 용기에 채우고 용기를 질소 블랭킷하에 두었다. 이 물질은 예컨대 실시예 5 및 실시예 6으로부터 톨루엔 중 용액으로서 분리 없이 얻을 수 있다. 다르게는, 필요에 따라 고체를 톨루엔 중에 용해시킬 수 있다.
물질 몰 양/g 몰비 M.W.g.mol
톨루엔 중 R-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에탄-1-올(약 40% 농도) 0.0332 22.0 1.00 258.15
트리에틸아민 0.0492 5.0 1.48 101.20
톨루엔 라인 세정(1) 0.0143 1.3 0.43 92.10
메실클로라이드 0.0359 4.1 1.08 114.55
톨루엔 라인 세정(2) 0.02730. 2.5 0.82 92.10
10% HCl 용액 0.0369 13.5 1.11 36.50
물 *2 0.7857 14.2 23.64 18.02
40% 메틸아민 수용액 0.1653 12.8 4.98 31.00
물 *3 0.6384 11.5 19.23 18.02
0.5M HCl *2 0.0664 90.0 2.00 36.46
톨루엔 *3 0.3344 30.8 15.00 92.10
수산화나트륨 0.0334 2.9 1.50 40.08
톨루엔 중 R-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에탄-1-올 (99.9% EE)을 5℃로 냉각시키고 트리에틸아민(1.48 당량)을 채운다음 톨루엔 라인 세정(0.43 당량)을 하였다. 온도를 15℃ 이하로 유지시키면서 메실클로라이드(1.08 당량)를 적가하고 톨루엔(0.82 당량)으로 세정하였다. 용기를 30℃로 가열하고 1시간 동안 유지하 여 반응을 완결시켰다. 생성되는 혼합물을 실온으로 냉각하고, 이 때 트리에틸아민.HCl을 3회 세정(물(23.64 당량), 이어서 10% HCl 용액(1.11 당량) 및 물(23.64 당량)로 1회)으로 제거하였다. 생성되는 유기물을 24시간 동안 약 1.5∼2.0 bar에서 70℃에서 40% 수성 메틸아민(4.98 당량)으로 처리하였다. 냉각시킨 2상 반응 혼합물을 분리하고 유기물을 물(19.23 당량)로 3회 세정하였다. 미정제 유리 아민을 먼저 HCl(1.00 당량) 수용액으로 추출하여 정제하고 톨루엔(15.00 당량)으로 역추출하여 불순물을 제거하였다. 이후 pH가 11을 넘을 때까지 아민의 HCl 염을 수산화나트륨으로 처리한 다음 유기 용매(에틸 아세테이트, 톨루엔 또는 MTBE, 15.00 당량)로 추출하여 분리하고 감압하에 농축하였다. 이 방법에 따라 거울상이성체 과량은 일반적으로 99.9% EE에서 99.5% EE로 감소되면서 높겡지될 수 있었다. 분석 결과는 97.5% w/w 이상, 수율은 80%이었다.

Claims (16)

  1. a) 하기 화학식 2의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 3의 화합물을 형성하는 단계,
    b) 하기 화학식 3의 화합물을 활성화시켜 하기 화학식 4의 화합물을 형성하는 단계,
    c) 하기 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 5의 화합물에 커플링시켜 하기 화학식 1의 화합물을 형성하는 단계
    를 포함하는 하기 화학식 1의 화합물의 제조 방법:
    화학식 1
    Figure 112007052930763-PCT00028
    화학식 2
    Figure 112007052930763-PCT00029
    화학식 3
    Figure 112007052930763-PCT00030
    화학식 4
    Figure 112007052930763-PCT00031
    화학식 5
    Figure 112007052930763-PCT00032
    상기 화학식들에서,
    Ar은 방향족 부분을 포함하는 임의 치환된 히드로카르빌 또는 임의 치환된 복소환 기를 나타내고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 임의 치환된 히드로카르빌 또는 임의 치환된 복소환 기를 나타내며;
    OX는 이탈기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, Ar 및 R1은 상이하며, 입체선택적 환원계를 사용하는 것인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 입체선택적 환원계는 전달 수소화 공정을 촉매하는 키랄 배위결합 전이 금속 또는 효소 환원계인 것인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 전달 수소화 공정을 촉매하는 키랄 배위결합 전이 금속은 하기 화학식 a의 전달 수소화 촉매를 사용하는 것인 방법:
    화학식 a
    상기 화학식에서,
    R5는 중성의 임의 치환된 히드로카르빌, 중성의 임의 치환된 퍼할로겐화된 히드로카르빌, 또는 임의 치환된 시클로펜타디에닐 리간드를 나타내고;
    A는 임의 치환된 질소를 나타내며;
    B는 임의 치환된 질소, 산소, 황 또는 인을 나타내고;
    E는 결합기를 나타내며;
    M은 전달 수소화를 촉매할 수 있는 금속을 나타내고;
    Y는 음이온성 기, 염기성 리간드 또는 원자가 자리를 나타내는데, 단, A 또는 B 중 하나 이상은 치환된 질소를 포함하고, Y가 원자가 자리가 아닐 경우 A 또는 B 중 하나 이상은 수소 원자를 함유한다.
  5. 제4항에 있어서, 전달 수소화 촉매는 하기 화학식 B(i-iv) 또는 화학식 C(i-viii)의 전이 금속 촉매인 것인 방법:
    Figure 112007052930763-PCT00034
    Figure 112007052930763-PCT00035
    Figure 112007052930763-PCT00036
  6. 제5항에 있어서, 전달 수소화 촉매는 화학식 B(i-iv)의 전이 금속 촉매인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 2의 화합물은 하기 화학식 2a의 화합물인 방법:
    화학식 2a
    Figure 112007052930763-PCT00037
    상기 화학식에서, R4는 각각 독립적으로 수소 또는 치환기를 나타낸다.
  8. 제7항에 있어서, 화학식 2의 화합물은 하기 화학식 2b의 화합물인 방법:
    화학식 2b
    Figure 112007052930763-PCT00038
    상기 화학식에서, R4는 각각 독립적으로 수소 또는 치환기를 나타낸다.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, R4는 모두 수소인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X는 아세탈, 트리플루오로아세탈, 메탄설포닐, 트리플루오로메틸설포닐 또는 톨루엔설포닐 기인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1의 화합물은 거울상이성체 과량으로 얻어지는 것인 방법.
  12. 하기 화학식 6의 화합물을 다상계에서 전달 수소화 촉매의 존재하에 수소 공여체와 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 6의 화합물을 전달 수소화하여 하기 화학식 7의 화합물을 생성시키는 방법:
    화학식 6
    Figure 112007052930763-PCT00039
    화학식 7
    Figure 112007052930763-PCT00040
    상기 화학식들에서,
    X는 O이고;
    R1 및 R3은 각각 독립적으로 수소 원자, 임의 치환된 히드로카르빌, 퍼할로겐화된 히드로카르빌 또는 임의 치환된 복소환 기이거나, 또는 R1 및 R3은 임의로 결합되어 임의 치환된 고리(들)을 형성한다.
  13. 제12항에 있어서, 다상계는 수불혼화성 액체 상 및 수성상 또는 수상을 포함하는 2상계인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 전달 수소화 촉매는 수불혼화성 용매상 에 가용성이고 수소 공여체는 수성상 또는 수상에 가용성인 것인 방법.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상 전달 촉매가 존재하는 것인 방법.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 6의 화합물은 순수한 오일로서 존재하는 것인 방법.
KR1020077016849A 2004-12-22 2005-12-14 방법 KR20070092298A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0428128.3A GB0428128D0 (en) 2004-12-22 2004-12-22 Process
GB0428128.3 2004-12-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20070092298A true KR20070092298A (ko) 2007-09-12

Family

ID=34113085

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077016849A KR20070092298A (ko) 2004-12-22 2005-12-14 방법

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20100029985A1 (ko)
EP (1) EP1851187A1 (ko)
JP (1) JP2008525395A (ko)
KR (1) KR20070092298A (ko)
CN (1) CN101090881A (ko)
CA (1) CA2589692A1 (ko)
GB (1) GB0428128D0 (ko)
WO (1) WO2006067395A1 (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5727127B2 (ja) 2009-04-10 2015-06-03 関東化学株式会社 不斉触媒およびこれを用いた光学活性アルコール類の製造方法
CN106032347A (zh) * 2015-03-09 2016-10-19 南京理工大学 一种合成手性醇的方法
CN109574797B (zh) * 2018-12-28 2021-09-17 上海彩迩文生化科技有限公司 一种手性苄醇的制备方法
CN112679433B (zh) * 2019-10-18 2024-05-24 浙江九洲药业股份有限公司 一种艾利西平的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3938651B2 (ja) 2000-04-13 2007-06-27 セントラル硝子株式会社 光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの製造方法
GB0313661D0 (en) * 2003-06-13 2003-07-16 Avecia Ltd Process
CA2551737C (en) * 2004-01-07 2009-11-10 Endorecherche, Inc. Helix 12 directed steroidal pharmaceutical products

Also Published As

Publication number Publication date
EP1851187A1 (en) 2007-11-07
CN101090881A (zh) 2007-12-19
WO2006067395A1 (en) 2006-06-29
JP2008525395A (ja) 2008-07-17
GB0428128D0 (en) 2005-01-26
US20100029985A1 (en) 2010-02-04
CA2589692A1 (en) 2006-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6372931B1 (en) Transfer hydrogenation process and catalyst
US7230134B2 (en) Method for the production of amines by reductive amination of carbonyl compounds under transfer-hydrogenation conditions
JP4153302B2 (ja) 水素移動プロセス及び触媒
US6509467B1 (en) Transfer hydrogenation process
US20060252964A1 (en) Process for the preparation of aromatic amines
KR20070092298A (ko) 방법
WO2005058804A1 (en) Process for the preparation of tertiary amines attached to a secondary carbon centre
KR100787946B1 (ko) 전달 수소화 방법
US20090163719A1 (en) Catalyst compositions and their use in the de-enrichment of enantiomerically enriched substrates
WO2006046056A1 (en) Process for the transfer hydrogenation of an organic compound in the presence of a catalyst regenerator
KR20070068428A (ko) 광학이성적으로 농축된 기질의 탈농축 방법
WO2005028437A1 (en) Process for the preparation of secondary aminoalcohols
US6534653B2 (en) 3,5-Dioxa-8-aza-tricyclo[5.2.1.00,0]decane-9-methanols, their metal complexes and enantio-selective hydrogenation processes
MXPA01003163A (en) Transfer hydrogenation process

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid