JP2008525395A

JP2008525395A - 方法

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Publication number: JP2008525395A
Application number: JP2007547618A
Authority: JP
Inventors: ホッジズ，ジョージ・ロバート; マルタン，ジュリエット; ハミル，ノエル・アンソニー; ホーソン，イアン・ニコラス
Original assignee: アベシア・ファーマシューティカルズ・リミテッド
Priority date: 2004-12-22
Filing date: 2005-12-14
Publication date: 2008-07-17
Also published as: WO2006067395A1; KR20070092298A; CN101090881A; US20100029985A1; GB0428128D0; EP1851187A1; CA2589692A1

Abstract

式（１）（式中、Ａｒは置換されていてよいヒドロカルビル基または芳香族部分を含んでいる置換されていてよいヘテロシクリル基を表し；そしてＲ^１およびＲ^２は、各々独立に、置換されていてよいヒドロカルビル基または置換されていてよいヘテロシクリル基を表す）の化合物の製造方法であって、該方法は、ａ）式（２）の化合物を還元して式３の化合物を形成し；ｂ）式（３）の化合物を活性化して式（４）（式中、ＯＸは離脱基を表す）の化合物を形成し；そしてｃ）式（４）の化合物を式（５）の化合物にカップリングさせて式１の化合物を形成することを含む。ケトンのアルコールへの立体選択的還元も開示される。
【選択図】なし

Description

本発明は、第二炭素中心に結合された第二アミン、特にＮ−置換ベンジルアミンの製造方法に関する。本発明者は、還元および置換を、達成されたエナンチオマー過剰率を実質的に保ちながら成し遂げることができる方法を見いだした。さらなる利点は、本発明の方法の全３つの工程は中間工程の生成物を単離する必要なしに行えるということである。

米国特許第６，３９１，８６５号明細書、およびJR Tagart等のJ. Med. Chem., 44, 3343 (2001)、並びにＷＯ００／６６５５８号明細書は、アルコールをメシラート基で活性化し、次いで、引き続きアミンで置換する方法を開示している。

しかし、その置換工程においては一般にエナンチオマー過剰率に２０〜４０％の低下が観察される。

本発明によれば、式１：

（式中、
Ａｒは置換されていてよいヒドロカルビル基、または芳香族部分を含んでいる置換されていてよいヘテロシクリル基を表し；そして
Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立に、置換されていてよいヒドロカルビル基または置換されていてよいヘテロシクリル基を表す。）
の化合物の製造方法であって、
ａ）式２：

の化合物を還元して式３：

の化合物を形成し；
ｂ）式３の化合物を活性化して式４：

（式中、ＯＸは離脱基を表す。）
の化合物を形成し；そして
ｃ）式４の化合物を式５：

の化合物にカップリングさせて式１の化合物を形成する
上記の方法が提供される。
驚くべきことに、本発明者は、式（４）の化合物を式（５）の化合物と反応させるときは、置換工程におけるエナンチオマー過剰率の低下は非常に小さいことを見いだした。これは、あるラセミ化、従って得られるエナンチオマー過剰率の低落に通じる、普通はＳＮ２置換に加えてあるＳＮ１置換が起こるのを促進する良好な離脱基の存在にもかかわらずそうである。

本発明の方法において立体化学の制御、即ちエナンチオマー過剰率の保存は、式（４）の活性化されたアルコール誘導体の立体化学にかかわらず起こる。言い換えると、その制御はＲおよびＳの両エナンチオマー体について存在するのである。

上記の反応は、各工程でその生成物を単離しながら別々の工程で行ってもよいし、或いは１つまたは２つ以上の工程を中間生成物の単離なしに行うことも可能である。かくして、反応のシーケンスは「ワンポット」手法（’one pot’ procedure）として遂行することができる。「ワンポット」手法はこの方法を実施することの容易さの点から好ましい。廃溶媒、その他の廃物質は、多数の仕上げ（work-up）工程が除かれるから、取り扱いに必要とされるとおりに最小限に抑えられる；これにはプラントの「停止時間」を短縮し、通し収率（through yields）がより高くなるという利点がある。

非常に好ましい態様において、式１（ｉ）：

の化合物を立体選択的還元系により還元して式３（ｉ）：

の化合物を形成し；
ｂ）式３（ｉ）の化合物を活性化して式４（ｉ）：

（式中、Ｘは離脱基を表す。）
の化合物を形成し；そして
ｃ）式４（ｉ）の化合物を式５：

の化合物にカップリングさせて式１（ｉ）の化合物を形成する
上記の方法が提供される。
Ａｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、式２および５の化合物、並びに立体選択的還元系の好ましいものは、本明細書中で前記されたとおりである。

さらなる好ましい態様においては、式１（ｉｉ）：

の化合物が、式３（ｉｉ）および４（ｉｉ）：

の対応化合物から、式２の化合物を立体選択的還元系により還元して式３（ｉｉ）の化合物を形成し；式３（ｉｉ）の化合物を活性化して式４（ｉｉ）の化合物を形成し；そして式４（ｉｉ）の化合物を式５の化合物にカップリングさせて式１（ｉｉ）の化合物を形成することによって同様に製造される。

任意に、化合物１（ｉ）および１（ｉｉ）の化合物を、例えばリンゴ酸、酒石酸または樟脳スルホン酸のようなキラル酸を用いるジアステレオマー結晶化を含むさらなる単離工程に付すことができる。

Ｒ^１およびＲ^２によって独立に表すことができるヒドロカルビル基に、アルキル基、アルケニル基およびアリール基、並びにアラルキル基およびアルカリール基、例えばベンジル基のようなそれらの任意の組み合わせがある。

Ｒ^１およびＲ^２によって表すことができるアルキル基に、炭素原子を２０個まで含む、特に炭素原子を１〜７個、好ましくは炭素原子を１〜５個含む線状および分枝アルキル基がある。アルキル基が分枝しているとき、それら基は１０個までの分枝鎖炭素原子、好ましくは４個までの分枝鎖原子を含んでいることが多い。ある特定の態様では、アルキル基は環状であることができ、それは一般にその最大の環の中に３〜１０個の炭素原子を含み、そして１個または２個以上の橋かけ環があってよいという特長を備えている（featuring）。Ｒ^１およびＲ^２によって表すことができるアルキル基の例に、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルおよびシクロヘキシルの各基がある。

Ｒ^１およびＲ^２によって表すことができるアルケニル基に、Ｃ_２−２０、好ましくはＣ_２−６アルケニル基がある。１個または２個以上の炭素−炭素二重結合が存在することができる。アルケニル基は１個または２個以上の置換基、特にフェニル置換基を持っていることができる。アルケニル基の例を挙げると、ビニル基、スチリル基およびインデニル基がある。

Ｒ^１およびＲ^２によって表すことができるアリール基は、シクロアルキル環、アリール環または複素環式環を挙げることができる1個の環または2個若しくは3個以上の縮合環を含んでいることができる。Ｒ^１およびＲ^２によって表すことができるアリール基の例を挙げると、フェニル、トリル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、トリフルオロメチルフェニル、アニシル、ナフチルおよびフェロセニルの各基がある。

Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３によって独立に表すことができるペルハロゲン化ヒドロカルビル基には、ペルハロゲン化されたアルキル基およびアリール基、並びにアラルキル基およびアルカリール基のようなそれらの任意の組み合わせがある。Ｒ^１およびＲ^２によって表すことができるペルハロゲン化アルキル基の例に−CF₃および−C₂F₅がある。

Ｒ^１およびＲ^２によって独立に表すことができる複素環式基に芳香族環系、飽和および部分不飽和環系があり、そしてシクロアルキル環、アリール環または複素環式環を挙げることができる1個の環または2個若しくは3個以上の縮合環を構成することができる。複素環式基は少なくとも１つの複素環式環を含有するが、その最大のものは、一般に、少なくとも１個の原子が炭素であり、そして少なくとも１個の原子がＮ、Ｏ、ＳまたはＰのどれかである３〜７個の環原子を含む。Ｒ^１およびＲ^２によって表すことができる複素環式基の例を挙げると、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チオフェニル、フラニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イミダゾリルおよびトリアゾイルの各基がある。

Ｒ^１およびＲ^２のいずれかが置換ヒドロカルビルまたは複素環式基であるとき、その置換基（１個または複数個）は反応工程または総合プロセスのどの速度または立体選択性にも悪影響を及ぼさないそのような置換基でなければならない。任意の置換基を挙げると、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、チオール、アシル、ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、ヒドロカルビルオキシ、モノまたはジ−ヒドロカルビルアミノ、ヒドロカルビルチオ、エステル、カルバメート、カーボネート、アミド、スルホニルおよびスルホンアミドの各基があり、ここでヒドロカルビル基は上記でＲ^１について定義したとおりである。１個または２個以上の置換基が存在することができる。２個以上の置換基が存在せしめられているＲ^１およびＲ^２基の例に−CF₃および−C₂F₅がある。

Ａｒで表すことができる置換されていてよいヒドロカルビル基または芳香族部分を含む置換されていてよいヘテロシクリル基を挙げると、置換されていてよいアリール基若しくはヘテロアリール基、または置換されていてよいアルキル基、好ましくは置換されていてよいアリール基若しくはヘテロアリール基で置換されたＣ_１−４アルキル基がある。アルキルおよびアリール基はＲ^１について定義されたとおりである。ヘテロアリール基は少なくとも１個の芳香族環を含むＲ^１について定義された複素環式基である。置換基にＲ^１について上記で定義したそれら置換基がある。置換基は、一般に、置換されていてよいアルコキシ（好ましくはＣ_１−４アルコキシ）、置換されていてよいアリール（好ましくはフェニル）、置換されていてよいアリールオキシ（好ましくはフェノキシ）、ポリアルキレンオキシド（好ましくはポリエチレンオキシドまたはポリプロピレンオキシド）、カルボキシ、ホスファト、スルホ、ニトロ、シアノ、ハロ、ウレイド、−SO₂F、ヒドロキシ、エステル、−NR^aR^b、−COR^a、−CONR^aR^b、−NHCOR^a、−OCONR^aR^b、カルボキシエステル、スルホンおよび−SO₂NR^aR^bより成る群から選ばれ、ここでＲ^ａおよびＲ^ｂは、各々独立に、Ｈ、置換されていてよいアリール、特にフェニル、または置換されていてよいアルキル（特にＣ_１−４アルキル）であるか、または−NR^aR^b、−CONR^aR^b、−OCONR^aR^bおよび−SO₂NR^aR^bの場合、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、また、それらが結合されている窒素原子と一緒になって脂肪族若しくは芳香族の環系またはそれらの組み合わせを表すことができる。

多くの態様において、Ｒ^１はＡｒとは異なる、即ち式２の化合物はプロキラルである。Ｒ^１はＣ_１−４アルキル基を表すことが好ましく、最も好ましくはメチル基である。
多くの特に好ましい態様においては、式２の化合物は式２ａ：

（式中、Ｒ^４は各々独立に水素または置換基を表す。）
の化合物である。
好ましいＲ^４は全て水素である。

ある特定の態様では、式２の化合物は式２ｂ：

（式中、Ｒ^４は本明細書で前に定義されたとおりである。）
の化合物である。
式３の化合物は、ヒドロキシ基をアミノ基による置換を受けやすくする、この技術分野で公知の方法を用いることによって活性化することができる。活性化方法の例に、Mitsonubo条件、ホスフィンおよびカルボジイミドの使用がある；例えばLawrence著・PharmaChem、（２００２）、１（９）、１２−１４およびHughes著・Organic Reactions（ニューヨーク）（１９９２）、４２、３３５−６５６を参照されたい；両文献に記載されるMitsonubo条件は参照することによって本明細書に含められる。

多くの態様において、式３の化合物は式Ｘ−Ｌ（式中、Ｘは離脱基前駆体であり、そしてＬはハロ基、特にクロロまたはブロモ基である）の化合物との反応によって活性化される。Ｘで表すことができる好ましい離脱基前駆体の例を挙げると、アセチル、トリフルオロアセチル、メタンスルホニル、トリフルオロメチルスルホニルおよびトルエンスルホニルの各基があり、そして式Ｘ−Ｌの好ましい化合物は対応するクロロ化合物である。多くの他の態様においては、式３の化合物は式Ｘ−Ｏ−Ｘ（式中、Ｘは前記のとおりである）の化合物との反応によって活性化される。Ｘで表すことができる、好ましい離脱基前駆体の例を挙げると、アセチル、トリフルオロアセチル、メタンスルホニル、トリフルオロメチルスルホニルおよびトルエンスルホニルの各基がある。式Ｘ−Ｏ−Ｘの非常に好ましい化合物はメタンスルホン酸無水物である。

好ましくは、式３ａ：

（式中、Ｒ^４は本明細書で前に定義したとおりである。）
の化合物は、式Ｘ−Ｌ（式中、Ｘは前記のとおりである）の化合物との反応によって活性化される。Ｘで表すことができる好ましい離脱基前駆体の例を挙げると、アセチル、トリフルオロアセチル、メタンスルホニル、トリフルオロメチルスルホニルおよびトルエンスルホニルの各基がある。式Ｘ−Ｌの非常に好ましい化合物はメタンスルホニルクロリドである。

最も好ましくは、式３ｂ：

（式中、Ｒ^４は本明細書で前に定義したとおりである。）
の化合物は、式Ｘ−Ｌ（式中、Ｘはアセチル、トリフルオロアセチル、メタンスルホニル、トリフルオロメチルスルホニルまたはトルエンスルホニルの各基である）の化合物との、式４ｂの化合物を与える反応によって活性化され、その式４ｂの化合物は式５の化合物と反応せしめられて式１ｂの化合物を与える。

式４ｂの化合物を式５の化合物との反応に先立って単離してもよい。
好ましくは、式５の化合物について、Ｒ^２は置換されていてよいＣ_１−４アルキル基、置換されていてよいフェニル基または置換されていてよいベンジル基である。さらに好ましくは、Ｒ^２はＣ_１−４アルキル基、フェニル基またはベンジル基である。最も好ましくは、Ｒ^２はメチル基である。

式２の化合物の還元は立体選択的還元系を用いて成し遂げるのが好ましい。立体選択的還元系には、キラル還元剤の使用、例えば金属水素化物をキラル錯体と共に使用すること、触媒による移動型水素化（transfer hydrogenation：気体水素以外からの水素の付加）プロセスにおけるキラル配位遷移金属の使用、および酵素還元系、例えば完全細胞（whole cell）または単離された酵素に基づく系の使用がある。

立体選択的還元は、キラル配位遷移金属を触媒移動型水素化プロセスにおいて使用すること、または酵素還元系を使用することが最も好ましい。
酵素還元系は完全細胞系または単離酵素の形での酵素の使用を含む。かくして、工程（ａ）における式（２）の化合物の式（３）の化合物への還元は、ケトンをアルコールに還元するのに適したどんな酵素を用いても行うことができる。特に適した酵素に、オキシドレダクターゼ、レダクターゼおよびアルコールデヒドロゲナーゼがある。この還元プロセスで使用することができる微生物を挙げると、酵母、細菌、真菌並びに植物および哺乳類の細胞がある。

式（２）の化合物の酵素還元において用いることができる、酵素および酵素を含んでいる微生物の例を挙げると、M J Honman著・Tetrahedron, 60, 789-797(2004)に記載される酵素および微生物、ＷＯ０２／０８６１２６のゲオトリクム−カンジドゥム BPCC 1118、およびピチア属キャプスラタ（Pichia Capsulata）からのオキシドレダクターゼ（ＷＯ０４／１１１０８３）がある。これら公表文献各々の内容は、それらが酵素および微生物に関する限り、本発明の方法の還元工程で利用されることが特に意図され、かくしてそれらは本発明の主題の一部を構成する。これら公表文献の内容が本出願の主題の一部を構成するとはいえ、その内容は、簡潔さという理由から、またそれらは容易に入手、利用できるのでここでは再現されない。

好ましい立体選択的還元においては、キラル配位遷移金属触媒による移動型水素化プロセスが用いられる。本発明で用いられるこのようなプロセス、並びに触媒、試薬および条件に、国際特許出願公開番号ＷＯ９７／２０７８９、ＷＯ９８／４２６４３およびＷＯ０２／４４１１１に開示されるものがある。これら公表文献の各々の内容は、それらが反応条件および触媒に関する限り、本発明の方法の還元工程で利用されることが特に意図され、かくしてそれらは本発明の主題の一部を構成する。これら公表文献の内容が本出願の主題の一部を構成するとはいえ、その内容は、簡潔さという理由から、またそれらは容易に入手、利用できるのでここでは再現されない。

本発明の方法で使用するのに好ましい移動型水素化触媒は、一般式（ａ）：

（式中、
Ｒ^５は中性の置換されていてよいヒドロカルビル配位子、中性の置換されていてよいペルハロゲン化ヒドロカルビル配位子または置換されていてよいシクロペンタジエニル配位子を表し；
Ａは置換されていてよい窒素を表し；
Ｂは置換されていてよい窒素、酸素、硫黄または燐を表し；
Ｅは結合基を表し；
Ｍは移動型水素化を触媒する能力のある金属を表し；
Ｙはアニオン性基、塩基性配位子または空位を表し；
但し、Ｙが空位でないとき、ＡまたはＢの少なくとも一方は水素原子を有するものとする。）
を有する。

好ましくは、ＡまたはＢの少なくとも一方は置換された窒素から成り、そしてその置換基は少なくとも１つのキラル中心を有する。
好ましくは、好ましい移動型水素化触媒は、ＷＯ９７／２０７８９、ＷＯ９８／４２６４３およびＷＯ０２／４４１１１に記載されるタイプの、置換されていてよいジアミン配位子、例えば置換されていてよいエチレンジアミン配位子（ここで、その置換されていてよいジアミン配位子の少なくとも１個の窒素原子は、好ましくはキラル中心を含んでいる基により置換されている）、および中性の芳香族配位子、例えばｐ−シメン、または置換されていてよいシクロペンタジエン配位子、例えばペンタメチルシクロペンタジエンを含むそれらＲｕ、ＲｈまたはＩｒの触媒である。

本発明の方法で用いるのに非常に好ましい移動型水素化触媒は一般式（Ａ）：

（式中、
Ｒ^５は中性の置換されていてよいヒドロカルビル配位子、中性の置換されていてよいペルハロゲン化ヒドロカルビル配位子または置換されていてよいシクロペンタジエニル配位子を表し；
Ａは−NR⁶−、−NR⁷−、−NHR⁶、−NR⁶R⁷または−NR⁶R⁷を表し、ここでＲ^６はＨ、C(O)R⁸、SO₂R⁸、C(O)NR⁸R¹²、C(S)NR⁸R¹²、C(=NR¹²)SR¹³またはC(=NR¹²)OR¹³であり、Ｒ^７およびＲ^８は、各々独立に、置換されていてよいヒドロカルビル基、ペルハロゲン化ヒドロカルビル基または置換されていてよいヘテロシクリル基を表し、そしてＲ^１２およびＲ^１３は各々独立に水素またはＲ^８について定義された基であり；
Ｂは−Ｏ−、−OH、OR⁹、−Ｓ−、−SH、SR⁹、−NR⁹−、−NR¹⁰−、−NHR¹⁰、−NR⁹R¹⁰、−NR⁹R¹¹、−PR⁹または−PR⁹R¹¹を表し、ここでＲ^１０はＨ、C(O)R¹¹、SO₂R¹¹、C(O)NR¹¹R¹⁴、C(S)NR¹¹R¹⁴、C(=NR¹⁴)SR¹⁵またはC(=NR¹⁴)OR¹⁵であり、Ｒ^９およびＲ^１１は、各々独立に、置換されていてよいヒドロカルビル基、ペルハロゲン化ヒドロカルビル基または置換されていてよいヘテロシクリル基を表し、そしてＲ^１４およびＲ^１５は各々独立に水素またはＲ^１１について定義された基であり；
Ｅは結合基を表し；
Ｍは移動型水素化を触媒する能力のある金属を表し；そして
Ｙはアニオン性基、塩基性配位子または空位を表し；
但し、Ｙが空位でないとき、ＡまたはＢの少なくとも一方は水素原子を有するものとする。）
を持つものである。

ＡまたはＢの少なくとも一方が置換された窒素原子を含む式（Ａ）の移動型水素化触媒が非常に好ましい。ＡまたはＢが置換された窒素原子を含むとき、その置換基は少なくとも１個のキラル中心を有すしていてもよい。

触媒の種は実質的に上記の式で表されるとおりであると考えられる。それは固体担体上に導入することができる。
Ｒ^７−９またはＲ^{１１−１３}で表される置換されていてよいヒドロカルビル基に、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびアリール基、並びにアラルキル基およびアルカリール基、例えばベンジル基のようなそれらの任意の組み合わせがある。

Ｒ^７−９またはＲ^{１１−１３}で表すことができるアルキル基に、１〜２０個の炭素原子、特に１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜５個の炭素原子を含む線状および分枝アルキル基がある。ある特定の態様では、アルキル基は環状であることができ、それは一般にその最大の環の中に３〜１０個の炭素原子を含み、そして１個または２個以上の橋かけ環があってもよいという特長を備えている。Ｒ^７−９またはＲ^{１１−１３}によって表すことができるアルキル基の例に、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルおよびシクロヘキシルの各基がある。

Ｒ^７−９またはＲ^{１１−１３}の１つまたは２つ以上によって表すことができるアルケニル基に、Ｃ_２−２０、好ましくはＣ_２−６アルケニル基がある。１個または２個以上の炭素−炭素二重結合が存在することができる。アルケニル基は１個または２個以上の置換基、特にフェニル置換基を持っていることができる。

Ｒ^７−９またはＲ^{１１−１３}の１つまたは２つ以上によって表すことができるアルキニル基に、Ｃ_２−２０、好ましくはＣ_２−１０アルキニル基がある。１個または２個以上の炭素−炭素三重結合が存在することができる。アルキニル基は１個または２個以上の置換基、特にフェニル置換基を持っていることができる。アルキニル基の例にエチニル基、プロピル基およびフェニルエチニル基がある。

Ｒ^７−９またはＲ^{１１−１３}の１つまたは２つ以上によって表すことができるアリール基は、シクロアルキル環、アリール環または複素環式環を挙げることができる1個の環または2個若しくは3個以上の縮合環または橋かけ環を含んでいることができる。Ｒ^７−９またはＲ^{１１−１３}によって表すことができるアリール基の例を挙げると、フェニル基、トリル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、アニシル基、ナフチル基およびフェロセニル基がある。

Ｒ^７−９またはＲ^{１１−１３}の１つまたは２つ以上によって独立に表すことができるペルハロゲン化ヒドロカルビル基には、ペルハロゲン化されたアルキル基およびアリール基、並びにアラルキル基およびアルカリール基のようなそれらの任意の組み合わせがある。Ｒ^７−９またはＲ^{１１−１３}によって表すことができるペルハロゲン化アルキル基の例に−CF₃および−C₂F₅がある。

Ｒ^７−９またはＲ^{１１−１３}の１つまたは２つ以上によって表すことができる複素環式基に芳香族環系、飽和および部分飽和の環系があり、そしてシクロアルキル環、アリール環または複素環式環を挙げることができる1個の環または2個若しくは3個以上の縮合環を含むことができる。複素環式基は少なくとも１つの複素環式環を含有するが、その最大のものは、一般に、少なくとも１個の原子が炭素であり、そして少なくとも１個の原子がＮ、Ｏ、ＳまたはＰのどれかである３〜７個の環原子を含む。Ｒ^７−９またはＲ^{１１−１３}によって表すことができる複素環式基の例を挙げると、ピリジル基、ピリミジル基、ピロリル基、チオフェニル基、フラニル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、イミダゾリル基およびトリアゾリル基がある。

Ｒ^７−９またはＲ^{１１−１３}の内のどれかが置換ヒドロカルビルまたは複素環式基であるとき、その置換基（１個または複数個）は反応の速度または立体選択性に悪影響を及ぼさないそのような置換基でなければならない。任意の置換基を挙げると、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオール、アシル、ヒドロカルビル、ペルハロゲン化ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、ヒドロカルビルオキシ、モノまたはジ−ヒドロカルビルアミノ、ヒドロカルビルチオ、エステル、カルボキシ、カーボネート、アミド、スルホニルおよびスルホンアミドの各基があり、ここでヒドロカルビル基は上記でＲ^７−９またはＲ^{１１−１３}について定義したとおりである。１個または２個以上の置換基が存在することができる。Ｒ^７−９またはＲ^{１１−１３}は各々１個または２個以上のキラル中心を含んでいることができる。

Ｒ^５によって表すことができる中性の置換されていてよいヒドロカルビル配位子またはペルハロゲン化ヒドロカルビル配位子に、置換されていてよいアリール配位子およびアルケニル配位子がある。

Ｒ^５によって表すことができる置換されていてよいアリール配位子は、シクロアルキル環、アリール環または複素環式環が挙げられる1個の環または2個若しくは3個以上の縮合環を含んでいることができる。好ましくは、配位子は６員の芳香族環を含む。アリール配位子の環または複数の環はヒドロカルビル基で置換されていることが多い。置換パターンおよび置換基の数は様々であって、存在する環の数によって影響される可能性があるが、しばしば１〜６個のヒドロカルビル置換基、好ましくは２個、３個または６個のヒドロカルビル基、さらに好ましくは６個のヒドロカルビル基が存在する。好ましいヒドロカルビル置換基に、メチル、エチル、イソプロピル、メンチル、ネオメンチルおよびフェニルがある。特に、アリール配位子が単一環であるとき、その配位子は好ましくはベンゼンまたは置換ベンゼンである。配位子がペルハロゲン化ヒドロカルビルであるとき、それは好ましくはヘキサクロロベンゼンまたはヘキサフルオロベンゼンのようなポリハロゲン化ベンゼンである。ヒドロカルビル置換基がエナンチオマー中心および／またはジアステレオマー中心を含有しているとき、これらのエナンチオマー的におよび／またはジアステレオマー的に精製された形のものが用いられることが好ましい。ベンゼン、ｐ−シミル（p-cymyl）、メシチレンおよびヘキサメチルベンゼンが特に好ましいアリール配位子である。

Ｒ^５によって表すことができる置換されていてよいアルケニル配位子に、好ましくは２個または３個以上の炭素−炭素二重結合、好ましくはたった２個の炭素−炭素二重結合を有するＣ_２−３０、好ましくはＣ_６−１２のアルケンまたはシクロアルケンがある。炭素−炭素二重結合は存在するかもしれない他の不飽和系と共役されていてもよいが、好ましくは互いに共役されている。アルケンまたはシクロアルケンは、好ましくはヒドロカルビル置換基により置換されていることができる。アルケンが二重結合を１個だけ有するとき、置換されていてよいアルケニル配位子は２種の異なるアルケンを含むことができる。好ましいヒドロカルビル置換基にメチル、エチル、イソプロピルおよびフェニルがある。置換されていてよいアルケニル配位子の例にシクロ−オクタ−１，５−ジエンおよび２，５−ノルボルナジエンがある。シクロ−オクタ−１，５−ジエンが特に好ましいアルケニル配位子である。

Ｒ^５によって表すことができる置換されていてよいシクロペンタジエニル基に、エタ−５（eta-5）結合する能力のあるシクロペンタジエニル基がある。シクロペンタジエニル基は、１〜５個のヒドロカルビル基、好ましくは３〜５個のヒドロカルビル基、さらに好ましくは５個のヒドロカルビル基により置換されていることが多い。好ましいヒドロカルビル置換基に、メチル、エチルおよびフェニルがある。ヒドロカルビル置換基がエナンチオマーおよび／またはジアステレオマー中心を含んでいるとき、これらの内のエナンチオマー的および／またはジアステレオマー的に精製された形のものが用いられることが好ましい。置換されていてよいシクロペンタジエニル基の例を挙げると、シクロペンタジエニル、ペンタメチルシクロペンタジエニル、ペンタフェニルシクロペンタジエニル、テトラフェニルシクロペンタジエニル、エチルテトラメンチルペンタジエニル、メンチルテトラフェニルシクロペンタジエニル、ネオメンチルテトラフェニルシクロペンタジエニル、メンチルシクロペンタジエニル、ネオメンチルシクロペンタジエニル、テトラヒドロインデニル、メンチルテトラヒドロインデニルおよびネオメンチルテトラヒドロインデニルの各基がある。ペンタメチルシクロペンタジエニルが特に好ましいシクロペンタジエニル配位子である。

ＡかまたはＢかどちらかが−NR⁶−、−NHR⁶、−NR⁶R⁷、−NR¹⁰−、−NHR¹⁰または−NR⁹R¹⁰（式中、Ｒ^７およびＲ^９は前記で定義したとおりである）によって表されるアミド基であるとき、そしてＲ^６またはＲ^１０が−C(O)R⁸または−C(O)NR¹¹によって表されるアシル基である場合、Ｒ^８およびＲ^１１は、独立に、線状のまたは分枝したＣ_１−７アルキル、Ｃ_１−８シクロアルキルまたはアリール、例えばフェニルであることが多い。Ｒ^６またはＲ^１０によって表すことができるアシル基の例に、ベンゾイル、アセチルおよびハロゲノアセチル基、特にトリフルオロアセチル基がある。

ＡかまたはＢかどちらかが−NR⁶−、−NHR⁶、−NR⁶R⁷、−NR¹⁰−、−NHR¹⁰または−NR⁹R¹⁰（式中、Ｒ^７およびＲ^９は前記で定義したとおりである）によって表されるスルホンアミド基として存在するとき、そしてＲ^６およびＲ^１０が−S(O)₂R⁸または−S(O)₂R¹¹によって表されるスルホニル基である場合、Ｒ^８およびＲ^１１は、独立に、線状のまたは分枝したＣ_１−１２アルキル、Ｃ_１−１２シクロアルキルまたはアリール、例えばフェニルであることが多い。好ましいスルホニル基を挙げると、メタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、さらに好ましくはｐ−トルエンスルホニル基、ナフチルスルホニル基および樟脳スルホニル基がある。

ＡかまたはＢかどちらかが−NR⁶−、−NHR⁶、−NR⁶R⁷、−NR¹⁰−、−NHR¹⁰または−NR⁹R¹⁰（式中、Ｒ^７およびＲ^９は前記で定義したとおりである）によって表される基として存在するとき、そしてＲ^６およびＲ^１０がC(O)NR⁸R¹²、C(S)NR⁸R¹²、C(=NR¹²)SR¹³、C(=NR¹²)OR¹³、C(O)NR¹¹R¹⁴、C(S)NR¹¹R¹⁴、C(=NR¹⁴)SR¹⁵またはC(=NR¹⁴)OR¹⁵によって表される基である場合、Ｒ^８およびＲ^１１は、独立に、線状のまたは分枝した、メチル、エチル、イソプロピル基のようなＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−８シクロアルキルまたはアリール基、例えばフェニル基であることが多く、そしてＲ^{１２−１５}は、各々独立に、水素、またはメチル、エチル、イソプロピル基のような線状のまたは分枝したＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−８シクロアルキルまたはアリール基、例えばフェニル基であることが多い。

Ｂが−OR⁹、−SR⁹、−PR⁹−または−PR⁹R¹¹によって表される基として存在するとき、Ｒ^９およびＲ^１１は、独立に、線状のまたは分枝した、メチル、エチル、イソプロピルのようなＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−８シクロアルキルまたはアリール、例えばフェニルであることが多い。

ＡおよびＢの正確な性質は、Ａおよび／またはＢが金属に正式に結合されているか、また金属に孤立電子対によって配位されているかによって決まることは認められるだろう。
基ＡおよびＢは結合基Ｅによって連結されている。結合基Ｅは、ＡおよびＢの両者を金属Ｍに結合または配位させるようにＡおよびＢの適切な配座を達成する。ＡとＢとは、一般に、２個、３個または４個の原子を介して結合されている。ＡおよびＢを結合させるＥ中の原子は、１個または２個以上の置換基を持っていることができる。Ｅ中の原子、特にＡまたはＢに対してアルファ位の原子は、複素環式環、好ましくは飽和した環、特に５、６または７員環を形成するそのような仕方でＡおよびＢに結合せしめられることができる。このような環は１個または２個以上の他の環に縮合されていてもよい。しばしば、ＡおよびＢを結合させる原子は炭素原子である。好ましくは、ＡおよびＢを結合させる炭素原子の１つまたは２つ以上はＡまたはＢの外に置換基を有する。置換基には、前記で定義したＲ^７−９またはＲ^{１１−１３}を置換することができるものがある。有利には、いかなるそのような置換基も、金属Ｍとは配位結合しない基となるように選ばれる。好ましい置換基に、前記で定義したハロゲン、シアノ、ニトロ、スルホニル、ヒドロカルビル、ペルハロゲン化ヒドロカルビルおよびヘテロシクリルの各基がある。最も好ましい置換基はＣ_１−６アルキル基およびフェニル基である。最も好ましくは、ＡおよびＢは２個の炭素原子、特に置換されていてよいエチル部分によって結合されている。ＡおよびＢが２個の炭素原子によって結合されるとき、ＡおよびＢを結合させる２個の炭素原子は芳香族基または脂環式基、特に５、６または７員環の一部を構成することができる。このような環は１個または２個以上の他のそのような環に縮合されていてもよい。Ｅが２つの炭素原子による仕切りを表し、そしてそれら炭素原子の一方または両方が前記で定義された置換されていてよいアリール基を有するか、またはＥがフェニル環に縮合されていてもよいシクロペンタン環またはシクロヘキサン環を構成する、２つの炭素原子による仕切りを表す態様が特に好ましい。

Ｅは少なくとも１個の立体特異性中心を有する化合物の一部を構成するのが好ましい。ＡとＢとを結合している２個、３個または４個の原子のいずれかまたは全てが、これら原子の１個または２個以上の上に少なくとも１個の立体特異性を定めるように置換されている場合、その立体特異性中心の少なくとも１つは、基ＡかまたはＢかいずれかに隣接する原子の所に位置せしめられることが好ましい。少なくとも１個のこのような立体特異性中心が存在するとき、それはエナンチオマー的に精製された状態にあることが有利である。

Ｂが−Ｏ−または−OHを表し、そしてＥ中の隣接原子が炭素であるとき、Ｂはカルボキシル基の一部を構成しないことが好ましい。
A−E−Bによって表すことができるか、またはA−E−Bを脱プロトン化によって誘導することができる化合物は、４−アミノアルカン−１−オール、１−アミノアルカン−４−オール、３−アミノアルカン−１−オール、１−アミノアルカン−３−オール、特に２−アミノアルカン−１−オール、１−アミノアルカン−２−オール、３−アミノアルカン−２−オールおよび２−アミノアルカン−３−オール、詳しくは２−アミノエタノールまたは３−アミノプロパノールを含めてアミノアルコール類、或いは１，４−ジアミノアルカン、１，３−ジアミノアルカン、特に１，２−または２，３−ジアミノアルカン、詳しくはエチレンジアミンを含めてジアミン類であることが多い。A−E−Bによって表すことができるさらなるアミノアルコールは、好ましくはフェニル環に縮合されている２−アミノ−シクロペンタノール類および２−アミノシクロヘキサノール類である。A−E−Bによって表すことができるさらなるジアミンは、好ましくはフェニル環に縮合されている１，２−ジアミノシクロペンタン類および１，２−ジアミノシクロヘキサン類である。アミノ基はＮ−トシル化されているのが有利である。ジアミンがA−E−Bで表されるとき、少なくとも１個のアミノ基がトシル化されているのが好ましい。アミノアルコールまたはジアミンは、Ｃ_１−４−アルキル基、特にメチル基のような少なくとも１個のアルキル基、または少なくとも１個のアリール基、特にフェニル基によって、特に結合基Ｅ上で置換されていることが有利である。

A−E−Bによって表すことができる化合物の特定の例、およびそれらを誘導することができるプロトン化された均等物は：

である。
好ましくは、これら化合物のエナンチオマー的に、および／またはジアステレオマー的に精製された形のものが使用される。例を挙げると、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−ノルエフェドリン、（１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−シス−１−アミノ−２−インダノール、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−１,２−ジフェニルエタノール、（１Ｓ，２Ｒ）−（−）−シス−１−アミノ−２−インダノール、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−ノルエフェドリン、（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−フェニルエタノール、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１,２−ジフェニルエタノール、Ｎ−トシル−（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン、Ｎ−トシル−（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン、（１Ｒ，２Ｓ）−シス−１，２−インダンジアミン、（１Ｓ，２Ｒ）−シス−１，２−インダンジアミン、（Ｒ）−（−）−２−ピロリジンメタノールおよび（Ｓ）−（＋）−２−ピロリジンメタノールがある。

Ｍで表すことができる金属に移動型水素化を触媒する能力のある金属がある。好ましい金属を挙げると,遷移金属、さらに好ましくは周期律表第ＶＩＩＩ族の金属、特にルテニウム、ロジウムまたはインジウムがある。金属がルテニウムであるとき、それは原子価状態ＩＩで存在しているのが好ましい。金属がロジウムまたはイリジウムであるとき、それは、Ｒ^５が中性の置換されていてよいヒドロカルビル配位子または中性の置換されていてよいペルハロゲン化ヒドロカルビル配位子である場合は原子価状態Ｉで存在しているのが好ましく、またＲ^５が置換されていてよいシクロペンタジエニル配位子である場合は原子価状態ＩＩＩで存在しているのが好ましい。

Ｍ、即ち金属が原子価状態ＩＩＩで存在するロジウムであり、そしてＲ^５が置換されていてよいシクロペンタジエニル配位子であることが好ましい。
Ｙで表すことができるアニオン性基に、ヒドリド、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルアミノおよびハロゲンの各基がある。好ましくは、ハロゲンがＹで表されるとき、ハロゲンはクロリドである。ヒドロカルビルオキシまたはヒドロカルビルアミノ基がＹで表されるとき、この基は反応で利用される水素ドナーの脱プロトン化によって誘導することができる。

Ｙで表すことができる塩基性配位子には、水、Ｃ_１−４アルコール、Ｃ_１−８の第一若しくは第二アミン、または反応系中に存在する水素ドナーがある。Ｙで表される好ましい塩基性配位子は水である。

最も好ましくは、A−E−B、Ｒ^５およびＹは触媒がキラルとなるように選ばれる。このことが事実であるとき、エナンチオマー的におよび／またはジアステレオマー的に精製された形のものが好ましく用いられる。このような触媒は、不斉移動型水素化プロセスで用いられるのが最も有利である。多くの態様において、触媒のキラリティーはA−E−Bの本性に由来する。

好ましい触媒は式Ｂ（ｉ−ｉｉ）およびＣ（ｉ−ｉｖ）：

のものである。式Ｂ（ｉ）およびＢ（ｉｉ）の触媒が最も好ましい。
好ましい触媒は、好ましくはキラル二座窒素配位子を、置換シクロペンタジエニル配位子を含んでいるＲｈ（ＩＩＩ）金属錯体と化合させることによって現場で調製することができる。この操作では、溶媒が存在するのが好ましい。使用される溶媒は、触媒の形成に悪影響を及ぼさないどんな溶媒であってもよい。これらの溶媒に、アセトニトリル、酢酸エチル、トルエン、メタノール、テトラヒドロフラン、エチルメチルケトン、ジメチルホルムアミドおよびそれらの混合物がある。好ましくは、溶媒はTHFまたはジメチルホルムアミドである。

工程（ａ）の好ましい態様では適したいかなるレダクタント（reductants）を用いてもよく、そしてこのプロセスで用いることができるレダクタントの例を挙げると水素ドナーがあり、その水素ドナーには水素、第一および第二アルコール、第一および第二アミン、カルボン酸とそれらのエステルおよび塩、容易に脱水素可能な炭化水素、クリーン還元剤（clean reducing agents）およびそれらの任意の組み合わせがある。

工程（ａ）の好ましい態様において水素ドナーとして用いることができる第一および第二アルコールは、一般に１〜１０個の炭素原子、好ましくは２〜７個の炭素原子、さらに好ましくは３個または４個の炭素原子を含む。水素ドナーと表すことができる第一および第二アルコールの例を挙げると、メタノール、エタノール、プロパン−１−オール、プロパン−２−オール、ブタン−１−オール、ブタン−２−オール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、ベンジルアルコールおよびメントール、特にプロパン−２−オールおよびブタン−２−オールがある。

工程（ａ）の好ましい態様において水素ドナーとして用いることができる第一および第二アミンは、一般に１〜２０個の炭素原子、好ましくは２〜１４個の炭素原子、さらに好ましくは３個または８個の炭素原子を含む。水素ドナーとして作用することができる第一および第二アミンの例を挙げると、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、イソブチルアミン、ヘキシルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジブチルアミン、ジ−イソブチルアミン、ジヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミンおよびピペリジンがある。水素ドナーがアミンであるとき、第一アミン、特に第二アルキル基を含む第一アミン、詳しくはイソプロピルアミンおよびイソブチルアミンが好ましい。

工程（ａ）の好ましい態様において水素ドナーとして作用することができるカルボン酸およびそれらのエステルは、一般に１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子を含む。ある特定の態様においては、カルボン酸はベーターヒドロキシ−カルボン酸であるのが有利である。エステルはカルボン酸とＣ_１−１０アルコールから誘導することができる。水素ドナーとして用いることができるカルボン酸の例に、ギ酸、乳酸、アスコルビン酸およびマンデル酸、特にギ酸がある。

ある特定の好ましい態様において、カルボン酸が水素ドナーとして用いられるとき、カルボン酸の少なくとも一部は塩、好ましくはアミン塩、アンモニウム塩または金属塩として存在するのが好ましい。好ましくは、金属塩が存在するとき、金属は周期律表のアルカリ金属またはアルカリ土類金属から選ばれ、そしてさらに好ましくはリチウム、ナトリウムまたはカリウムのようなＩ族元素から選ばれる。このような塩を形成するために使用することができるアミンに、１〜２０個の炭素原子を含む第一、第二および第三アミンがある。環状アミンも、芳香族および非芳香族の両者共に使用することができる。第三アミン、特にトリアルキルアミンが好ましい。塩を形成するために使用することができるアミンの例に、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジ−イソプロピルエチルアミンおよびピリジンがある。最も好ましいアミンはトリエチルアミンである。

カルボン酸の少なくとも一部がアミン塩として存在するとき、特にギ酸とトリエチルアミンとの混合物が用いられるとき、酸対アミンのモル比は１：１〜５０：１、好ましくは１：１〜１０：１、最も好ましくは約５：２である。カルボン酸の少なくとも一部が金属塩として存在するとき、特にギ酸とＩ族金属塩との混合物が用いられるとき、存在する金属イオンに対する酸のモル比は、１：１〜５０：１、好ましくは１：１〜１０：１、最も好ましくは約２：１である。酸対塩のモル比は、反応の進行中に、どちらかの成分の添加によって、しかし、通常は、カルボン酸の添加によって維持することができる。

水素ドナーとして工程（ａ）で用いることができる容易に脱水素化可能な炭化水素は、芳香族化する性質がある炭化水素、または高度に共役した系を形成する性質がある炭化水素から成る。水素ドナーとして用いることができる容易に脱水素化可能な炭化水素に、シクロヘキサジエン、シクロヘキセン、テトラリン、ジヒドロフランおよびテルペン類がある。

水素ドナーとして作用し得るクリーン還元剤は、高い還元電位を持つ還元剤、特に標準水素電極を基準にして約−０．１ｅＶより大きい、しばしば約−０．５ｅＶより大きい、好ましくは約−１ｅＶより大きい還元電位を有するものから成る。適したクリーン還元剤にヒドラジンおよびヒドロキシルアミンがある。

工程（ａ）の好ましい態様における好ましい水素ドナーは、プロパン−２−オール、ブタン−２−オール、トリエチルアンモニウムホルメート、およびトリエチルアンモニウムホルメートとギ酸との混合物である。

最も好ましい移動型水素化プロセスは、水素源としてトリエチルアミン−ギ酸を使用する。
水素ドナーが第一または第二アルコールであるとき、移動型水素化プロセスは、特にＹが空位でないとき、塩基の存在下で行われるのが好ましい。塩基のｐＫａは好ましくは少なくとも８．０、特に少なくとも１０．０である。都合のよい塩基はアルカリ金属の水酸化物、アルコキシドおよび炭酸塩；第三アミンおよび四級アンモニウム化合物である。好ましい塩基はナトリウム２−プロポキシドおよびトリエチルアミンである。使用される塩の量は、モル数で触媒に対して５．０以下、一般に３．０以下、しばしば２．５以下、特に１．０〜３．５の範囲であることができる。

ガス状水素が存在していてもよいが、このプロセスは、普通は、水素は不必要であると思われるから、ガス状水素の非存在下で操作される。
好ましくは、反応は不活性雰囲気、例えば窒素の下で行われることが多い。さらに好ましくは、反応は不活性ガスによりスパージングされる。

水素ドナーの脱水素化による生成物（１種または複数種）が揮発性であるとき、例えば１００℃以下で沸騰するとき、この揮発性生成物を除去することが好ましい。この除去は不活性ガススパージングの利用によって成し遂げることができる。さらに好ましくは、この除去は好ましくは大気圧未満の圧力における蒸留によって成し遂げられる。減圧蒸留が用いられるとき、圧力は多くの場合５００ｍｍＨｇ以下、一般的には２００ｍｍＨｇ以下、好ましくは５〜１００ｍｍＨｇの範囲、最も好ましくは１０〜８０ｍｍＨｇの範囲である。

移動型水素化プロセスは、−７８〜１５０℃の範囲、好ましくは−２０〜１１０℃、さらに好ましくは−５〜＋６０℃の範囲の温度で行われるのが適切である。基質である式（２）の化合物の初期濃度は、モル基準で０．０５〜１．０の範囲にあるのが適切であり、そして都合のよいより大きなスケールでの操作には、同基準で例えば６．０以下、さらに特別には０．７５〜２．０であることができる。基質対触媒のモル比は５０：１以上であるのが適切であるが、５００００：１以下、好ましくは２５０：１〜５０００：１、さらに好ましくは５００：１〜２５００：１であることができる。水素ドナーは、好ましくは基質に対してモル過剰で、特に５倍まで、多くの場合２０倍までのモル過剰で用いられる。水素ドナーが第一または第二アルコールであり、かつそのアルコールが溶媒として用いられるとき、上記モル過剰はさらに大きい、例えば５００倍までであることができる。反応時間は、典型的には、１．０分から２４時間までの範囲にあり、特に８時間以下、好都合には約３〜６時間である。前記刊行物中に開示される時間より実質的に短い時間が本発明によって実行できるようになると思われる。反応後、反応混合物は標準的な手法で仕上げ処理される。反応溶媒、例えばアセトニトリル、トルエン、メチルｔ−ブチルエーテル、アルコール類、ハロゲン化炭化水素が、または、都合のよいことに、水素ドナーが反応温度で液体であるときは、特に水素ドナーが第一若しくは第二アルコール、または第一若しくは第二アミンであるときは、その水素ドナーが存在することができる。水の実質的不存在下で操作することが可能であるけれども、このプロセスを２相系として操作するために水および有機溶媒を使用することが好ましい。このような２相系は水素の生成を改善することがある。

本発明の第二の面によれば、式（７）：

（式中、
ＸはＯを表し；そして
Ｒ^１およびＲ^３は、各々独立に、水素原子、置換されていてよいヒドロカルビル基、ペルハロゲン化ヒドロカルビル基若しくは置換されていてよいヘテロシクリル基を表すか、またはＲ^１とＲ^３とが、置換されていてよい環（１個または複数個）を形成するそのような仕方で随意に結合されている。）
の化合物を製造する式（６）：

（式中、
ＸはＯを表し；そして
Ｒ^１およびＲ^３は、各々独立に、水素原子、置換されていてよいヒドロカルビル基、ペルハロゲン化ヒドロカルビル基若しくは置換されていてよいヘテロシクリル基を表すか、またはＲ^１とＲ^３とが、置換されていてよい環（１個または複数個）を形成するそのような仕方で結合されていてよい。）
の化合物の移動型水素化方法であって、
式（６）の化合物を、多相系において、移動型水素化触媒の存在下で水素ドナーと反応させることを含む
上記の方法が提供される。

Ｒ^３で表すことができる置換されていてよいヒドロカルビル基、ペルハロゲン化ヒドロカルビル基および置換されていてよいヘテロシクリル基は、前記でＲ^１について定義したとおりである。Ｒ^１およびＲ^３は異なることが好ましい。

多相系は２つまたは３つ以上の液相から成るのが好ましい。多相系は水不混和性溶媒相と水性または水の相から成る２相系であるのがさらに好ましい。
水不混和性溶媒相と水性または水の相から成る２相系が用いられるとき、水不混和性溶媒相はこれを連続の水性または水の相中に分散させることができるか、または水性または水の相を連続の水不混和性溶媒相中に分散させることができる。

好ましくは、移動型水素化触媒は水不混和性溶媒相中に可溶性である。好ましくは、水素ドナーは水性または水の相中に可溶性である。
好ましい移動型水素化触媒は、水不混和性溶媒に可溶性である、前記したそのような移動型水素化触媒である。

水不混和性溶媒に可溶性である好ましい移動型水素化触媒は、水溶性を与える置換基を含まないそのような置換されていてよい移動型水素化触媒である。例えば、水溶性を与える置換基にスルホン酸基またはそれらの塩がある。

好ましくは、液体の水不混和性相は式（６）の化合物、および任意に１種または２種以上の不混和性溶媒を含む。好ましい水不混和性溶媒に、前記で述べた、部分的にまたは完全に水不混和性であるそのような極性および非極性有機溶媒がある。好ましい水不混和性溶媒にｔ−ブチルアセテート、THFがある。ジクロロメタンが非常に好ましい水不混和性溶媒である。

非常に好ましい態様において、式（６）の化合物が、上記方法が操作される温度で液体であり、かつ式（６）の化合物が水不混和性であるか、または部分的な水溶性を有するに過ぎないとき、水不混和性溶媒は用いられない。式（６）の化合物は好ましい態様ではニートオイル（neat oil）として存在することができる。

任意に、相間移動触媒が存在することができる。驚くべきことに、相間移動触媒の使用は反応速度を高め得ることが見いだされた。相間移動触媒の例にハリドおよびスルフェートのような四級アンモニウム塩、例えば(Bu)₄N⁺SO₄ ^-がある。相間移動触媒の使用が好ましい。

本発明は次の実施例によって例証される。

実験
実験１
段階１：

物質

方法
[RhCp*Cl₂]₂およびS,S-TsDPENをスプリット・ネックド・フラスコ（split necked flask）に加え、この容器を窒素雰囲気下に置いた。この容器に攪拌および窒素パージしながらTHFを周囲温度において加えた。これに３，５−ビス（トリフルオロメチル）アセトフェノンを加え、その内容物を１５分間攪拌した。次に、TEAF（トリエチルアミン／ギ酸混合物）を３０分にわたり滴下した。この反応混合物を２０℃において攪拌し、そして反応をＧＣによってモニターした（約１時間後に完了）。

NaOH（２Ｍ）を加えることによって反応を止め、反応温度が３０℃を超えないことを保証した。
上記溶液を３０分間激しく攪拌し、そして３０分間静置した。下層の有機層を流して取り出し、そしてその分液容器（separating vessel）に新鮮なトルエンを加えた。この溶液を３０分間激しく攪拌し、次いで３０分間静置し、そして下層の有機層を流して取り出した。それら有機層を合わせ、そして１／３の容積になるまで濃縮した。この溶液を次の段階で直接使用した。（収率：＞９８％、８２％ｅｅ）。

段階２：

物質

方法
段階１のトルエン溶液、トリエチルアミンおよびトルエンを窒素で満たしたスプリット・ネックド・フラスコに加え、そして攪拌しながら５℃になるまで冷却した。メタンスルホニルクロリドを滴下し、反応温度が１５℃を超えないことを保証した。この反応物を２０℃になるまで１時間にわたって加温した。水を注意深く加え、温度を３０℃未満に保った。その有機層を水で２回洗浄した。トルエン層を直接次の段階で使用した。（収率：＞９８％；８２％ｅｅ）。

段階３：

物質

方法
段階２のトルエン溶液およびメチルアミン水溶液（４０重量％溶液）をパル（Parr）反応器に加えた。この容器を密封し、そして５０℃になるまで加温した（最大１．８バール）。反応を４８時間後に完了させた。その２つの層を分液漏斗に移し、そして分離させた。その有機層を水で２回、そしてブラインで１回（各々１／３容積）洗浄した。（収率：＞９８％；７９％ｅｅ）。

段階４：

物質

方法
Ｌ−リンゴ酸および２−プロパノールをスプリット・ネックド・フラスコに加え、そのフラスコを窒素ブランケットの下に置いた。その混合物を、その容器を４０℃に冷却したとき完全な溶解が観察されるまで６０℃に加熱した。段階３のトルエン溶液を加え、その混合物を１／２容積になるまで蒸留する（この蒸留中に若干の固体が形成される）。次に、酢酸エチルを加え、その混合物を７５℃まで加熱し、そして３０分間保持する。その結果得られた溶液を次に４時間にわたって４℃まで冷却し、そして４時間保持する。その白／黄色結晶を濾過によって集め、そして冷酢酸エチルで２回洗浄して目的生成物を無色の結晶としてもたらした。濾液を１／３容積まで濃縮し、そして０℃まで放冷することによって生成物のさらなる発生物を得ることができる。生成物を真空炉中で４０℃において一晩乾燥する。（収量：３３．２ｇのリンゴ酸塩が得られた；９９％ｅｅ）。

総合収率（４つの段階を通して）＝６９−８０％
実験２−３，５−（ビストリフルオロメチル）フェニルアセトフェノンの二相還元

反応フラスコを窒素でフラッシュし、そしてギ酸ナトリウム（３３．１ｇ、０．４８６モル、５当量）の蒸留水（１３１．４ｇ、７．３モル、７５当量）中溶液を加えた。ＲｈまたはＲｕ金属−二量体（０．３９ミリモル、０．００４当量のRh₂(Cp)₂Cl₄またはRu₂(p-シミル)₂Cl₄）を添加し、続いて(S,S,S)CsDPEN配位子（０．３３２ｇ、０．７７ミリモル、０．００８当量）を添加し、そしてその水性混合物を窒素下で２０分間かき混ぜた。

DCM（４２．１８ｇ、０．４９７モル、５．１当量）中の３，５−（ビストリフルオロメチル）アセトフェノン（２４．９４ｇ、９７．４ミリモル、１当量）およびビフェニル（０．３ｇ、１．９３ミリモル、０．０２当量）より成る有機相を調製し、４９．４ｍｌの総有機相容積を与えた。この有機溶液をかき混ぜ下でその水系に加えて、よく混合された二相−水性連続相系を形成し、そして反応を規則的間隔でＧＣサンプリングしながら進行させた。有機添加する（organic addition）とすぐに、その溶液は淡橙色から赤色に変化し、そして低水性溶解性を有するどんな固体も溶解した。反応が先に進むにつれて、その混合物は赤色から暗褐色にゆっくり変化し、ｐＨが７．０から非直線的に上昇して８．５で同レベルになった。反応時間はＲｈ−二量体を用いる反応については４５分、Ｒｕ−二量体を用いる反応については７００分であることが見いだされた。反応混合物を仕上げ処理した；かき混ぜを止め、そして相を分離した。水性相をDCM（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、その有機相を合わせ、そして蒸留水（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、続いて無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濾過した。次に、その暗褐色の溶液を、その溶液が澄明になるまでシリカで１時間スラリー化し、次いでシリカを濾別し、その溶液を真空中で濃縮して、（３，５−ビストリフルオロメチル）フェニルエタノールを白色結晶性固体（１７．１５ｇ、６６．４ミリモル、６８％）として生成させた。エナンチオマー過剰率はＲｈ−二量体を用いたときは８３．０％、Ｒｕ−二量体では８１．５％であることが見いだされた。
（注：ビフェニルはＧＣ結果を定量化するのを助ける内部参照標準として存在する。）
実験３
配位子を予備溶解したことを除いて実験２を繰り返した。反応は上記の通り行われたが、Ｒｈ−二量体はホルメート水溶液に加えられ、そして５分間かき混ぜられ、次いでCsDPEN配位子が添加され、DCM（１０．０ｇ、１１８ミリモル、１．２当量）中に予備溶解され、そしてその混合物がさらに１５分間かき混ぜられた。次いで、ケトン／標準物質（standard）のDCM（３２．１８ｇ、３７９ミリモル、３．９当量）中溶液が加えられ、そして反応がモニターされた。結果は、水素化の速度は同様であるが、転化率が増加することを示している（転化率は９０．７％から９８．５％に増加した）。

実験４
相間移動触媒添加法を用いて実験２を繰り返した。Ｒｕ−触媒を用いて前の通り反応を始め、継続させた。６０分後に(Bu₄N)₂SO₄PTC（水中５０重量％溶液５．６６ｇ、０．０５当量）を加えた。反応速度が瞬間的に増大した。増加率はほぼ５２０％であった。

実験５
ホルメート水溶液中のIr(S,S)TSDPENを用いる３，５−ビス（トリフルオロメチル）アセトフェノンの還元

ギ酸ナトリウムを水に加えて３．７Ｍ溶液を作り、その溶液を次いで１０℃まで冷却した。Ｉｒ二量体を加えて２０分間攪拌した。この混合物に次いで(S,S)TSDPENを加え、そして１０分間攪拌した後ケトンを加えた。反応は２４時間後に完了した。生成物の水溶液中懸濁物をジクロロメタンで２回（２ｘ４０ｍｌ）抽出した。それらの有機層を合わせ、そしてシリカプラグを２回通過させて触媒を除去し、その後真空中で還元して白色、結晶性の生成物（１７．３ｇ、収率６９％）を生成させた。上記の合わされた有機層は、生成物を単離する必要なしに直接次の段階で使用することができる。キラルＧＣ（Chiralsil-Dex、２５ｍ、０．２５ｉ.ｄ.、０．２５ｍｍフィルム）による分析は、生成物は９０．２％ｅｅ（Ｒ）であることを示した。

実験６
ゲオトリクム−カンジドゥムBPCC 1118を、グルコース（５ｇ／リットル）、酵母抽出物（２ｇ／リットル）および２−プロパノール（１５ｇ／リットル）が補充されたｐＨ７．２の無機塩培養基を含んでいる振盪フラスコ（shake flasks）中で好気的に培養した。培養物をシェーカーで２８℃において２４時間インキュベートし、そして遠心分離によって細胞を回収した。回収細胞のペレットを１０容積のアセトン中に再懸濁させることによって脱水し、その細胞を濾過によって回収し、そしてアセトンで２回以上洗浄し、その後真空下で乾燥してさらさらした粉末を与えた。反応混合物を、ＤＢ１７カラム（３０ｍｘ０．３２ｍｍ）でのＧＣによって、ある一定温度勾配（初期温度８０度Ｃ、２．５分間保持される、２００度まで２０度／分で上昇する）を用いて分析した；出発物質は３．８分において溶離し、また還元生成物は５．２分において溶離した。キラル分析を、Chiraldex CBカラム（２５ｍｘ０．３２ｍｍ）を用いるＧＣによって、ある一定温度勾配（初期温度８０度、５分間保持される、１８０度の最終温度まで１０度／分で上昇し、２分間保持される）で行った；（Ｓ）−エナンチオマーは１２．３分において溶離し、また（Ｒ）−エナンチオマーは１２．７分において溶離した。３，５−ビス（トリフルオロメチル）−アセトフェノン（２０ｍｇ）の還元を、アセトン、乾燥ゲオトリクム−カンジドゥム細胞（１００ｍｇ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（１．５ｍｇ）および２−プロパノール（２．６ｍｇ）を含んでいる、２８℃で２４時間インキュベートされた２ｍｌの燐酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．５）中で行った；反応転化率は６５％、エナンチオマー過剰率は＞９９％（Ｓ）であった。

実験７
トルエン中のＲ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−オール（９９．９％ＥＥ）を容器に加え、その容器を窒素ブランケット下に置いた。この物質は、例えば実施例５および実施例６からトルエン中溶液として単離することなく得ることができる。あるいはまた、その固体を必要とされるとおりにトルエンに溶解させることができる。

トルエン中のＲ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−オール（９９．９％ＥＥ）の混合物を５℃まで冷却し、そしてトリエチルアミン（１．４８当量）を、続いてトルエン・ライン洗浄液（toluene line wash）（０．４３当量）を加えた。メシルクロリド（１．０８当量）を滴下して温度を１５℃未満に維持し、そしてそのラインをトルエン（０．８２当量）で洗浄した。その容器を３０℃まで加熱し、そして１時間保持して反応を完了点に到達し得るようにした。この結果得られた混合物を室温まで冷却した；この点でトリエチルアミン・HCは水（２３．６４当量）で１回、続いて１０％HCl溶液（１．１１当量）および水（２３．６４当量）で計３回洗浄することによって除去することができる。この結果得られた有機相を４０％メチルアミン水溶液（４．９８当量）で７０℃において約１．５−２．０バールで２４時間処理した。その冷却された２相反応混合物を分離し、その有機相を水（１９．２３当量）で３回洗浄した。その粗遊離アミンを初めにHCl（１．００当量）水溶液中に抽出することによって精製し、そして不純物をトルエン（１５．００当量）による逆抽出により除去した。このアミンのHCl塩を次に水酸化ナトリウムで１１より大のｐＨが達成されるまで処理し、次いで有機溶媒（酢酸エチル、トルエンまたはMTBE、１５．００当量）中への抽出によって単離し、そして減圧下で濃縮した。この方法論に従うと、高いエナンチオマー過剰率を９９．９％ＥＥ〜９９．５％ＥＥという典型的な低下で維持することができた。９７．５％重量／重量を超える純度（assays）および８０％を超える通し収率が達成された。

Claims

式１：

（式中、
Ａｒは置換されていてよいヒドロカルビル基、または芳香族部分を含んでいる置換されていてよいヘテロシクリル基を表し；そして
Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立に、置換されていてよいヒドロカルビル基または置換されていてよいヘテロシクリル基を表す。）
の化合物の製造方法であって、
ａ）式２：

の化合物を還元して式３：

の化合物を形成し；
ｂ）式３の化合物を活性化して式４：

（式中、ＯＸは離脱基を表す。）
の化合物を形成し；そして
ｃ）式４の化合物を式５：

の化合物にカップリングさせて式１の化合物を形成する
上記の方法。
ＡｒとＲ^１とが異なり、そして立体選択的還元系が用いられる請求項１に記載の方法。
立体選択的還元系がキラル配位遷移金属触媒による移動型移動型水素化プロセスまたは酵素還元系である、請求項２に記載の方法。
キラル配位遷移金属触媒による移動型移動型水素化プロセスが式（ａ）：

（式中、
Ｒ^５は中性の置換されていてよいヒドロカルビル配位子、中性の置換されていてよいペルハロゲン化ヒドロカルビル配位子または置換されていてよいシクロペンタジエニル配位子を表し；
Ａは置換されていてよい窒素を表し；
Ｂは置換されていてよい窒素、酸素、硫黄または燐を表し；
Ｅは結合基を表し；
Ｍは移動型移動型水素化を触媒する能力のある金属を表し；そして
Ｙはアニオン性基、塩基性配位子または空位を表し；
但し、ＡまたはＢの少なくとも一方は置換された窒素から成り；そしてＹが空位でないとき、ＡまたはＢの少なくとも一方は水素原子を持っているものとする。）
の移動型移動型水素化触媒を用いる、請求項３に記載の方法。
移動型移動型水素化触媒が式Ｂ（ｉ−ｉｖ）または式Ｃ（ｉ−Ｖｉｉｉ）：

の遷移金属触媒である、請求項４に記載の方法。
移動型移動型水素化触媒が式Ｂ（ｉ−ｉｖ）の遷移金属触媒である、請求項５に記載の方法。
式２の化合物が式２ａ：

（式中、Ｒ^４は各々独立に水素または置換基を表す。）
の化合物である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
式２の化合物が式２ｂ：

（式中、Ｒ^４は各々独立に水素または置換基を表す。）
の化合物である、請求項７に記載の方法。
Ｒ^４が全て水素である、請求項７または８に記載の方法。
Ｘがアセチル基、トリフルオロアセチル基、メタンスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基またはトルエンスルホニル基である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
式１の化合物がエナンチオマー過剰で得られる、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
式（７）：

（式中、
ＸはＯを表し；そして
Ｒ^１およびＲ^３は、各々独立に、水素原子、置換されていてよいヒドロカルビル基、ペルハロゲン化ヒドロカルビル基若しくは置換されていてよいヘテロシクリル基を表すか、またはＲ^１とＲ^３とが、置換されていてよい環（１個または複数個）を形成するそのような仕方で結合されていてよい。）
の化合物を製造する式（６）：

（式中、
ＸはＯを表し；そして
Ｒ^１およびＲ^３は、各々独立に、水素原子、置換されていてよいヒドロカルビル基、ペルハロゲン化ヒドロカルビル基若しくは置換されていてよいヘテロシクリル基を表すか、またはＲ^１とＲ^３とが、置換されていてよい環（１個または複数個）を形成するそのような仕方で結合されていてよい。）
の化合物の移動型移動型水素化方法であって、
式（６）の化合物を、多相系において、移動型移動型水素化触媒の存在下で水素ドナーと反応させることを含む
上記の方法。
多相系が液体の水不混和性相および水性または水の相から成る２相系である、請求項１２に記載の方法。
移動型移動型水素化触媒が水不混和性溶媒相中に可溶であり、そして水素ドナーが水性または水の相中に可溶である、請求項１３に記載の方法。
相間移動触媒が存在する、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の方法。
式（６）の化合物がニートオイルとして存在する、請求項１３〜１５のいずれかに記載の方法。