ES2201780T3 - Procedimiento de hidrogenacion por transferencia. - Google Patents
Procedimiento de hidrogenacion por transferencia.Info
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Abstract
Un procedimiento para la hidrogenación por transferencia de un compuesto de **fórmula** en la que: X representa (NR3R4)+Q-, N+R5-O-, (NR6OR7)+Q-, (NR8NR9R10)+Q-, (NR8NR9C(=NR11)R12)+Q-, (NR8NR9SO2R13)+Q-, o (NR8NR9COR14)+Q-; Q- representa un anión monovalente: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarbilo perhalogenado o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido, estando uno o más de los R1 y R2, R1 y R3, R2 y R4, R3 y R4, R1 y R5, R1 y R6, R2 y R7, R1 y R8, R1 y R9, R6 y R7, R8 y R9, y R9 y R10 opcionalmente enlazados de tal manera que forman un anillo o anillos opcionalmente sustituidos; y R12, R13 y R14 representan cada uno independientemente un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarbilo perhalogenado o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido; comprendiendo dicho procedimiento hacer reaccionar el compuesto de fórmula(1) con un donador de hidrógeno en presencia de un catalizador.
Description
Procedimiento de hidrogenación por
transferencia.
La presente invención se refiere a la
hidrogenación por transferencia catalítica, particularmente en
presencia de un metal de transición complejado, y a un procedimiento
para la preparación de compuestos ópticamente activos.
Uematsu et al., J. Am. Chem. Soc., 1996,
118(20), 4916-7 expone la hidrogenación por
transferencia asimétrica de iminas en presencia de ciertos
catalizadores de renio. La hidrogenación por transferencia
asimétrica de iminas y de sustratos de iminio en presencia de
ciertos catalizadores metálicos con ligandos ciclopentadienilo se
expone en el documento WO98/42.463 (publicado después de la fecha de
prioridad de la presente solicitud). La reacción de ciertos bromuros
de quinolinio con hidrógeno/paladio o borohidruro de sodio se expone
en el documento AT 333.764 B.
De acuerdo con un primer aspecto de la presente
invención, se proporciona un procedimiento para la hidrogenación por
transferencia de un compuesto de fórmula (1)
en la
que:
X representa
(NR^{3}R^{4})^{+}Q^{-},
N^{+}R^{5}-O^{-},
(NR^{6}OR^{7})^{+}Q^{-},
(NR^{8}NR^{9}R^{10})^{+}Q^{-},
(NR^{8}NR^{9}C(=NR^{11})R^{12})^{+}Q^{-},
(NR^{8}NR^{9}SO_{2}
R^{13})^{+}Q^{-}, o (NR^{8}NR^{9}COR^{14})^{+}Q^{-};
R^{13})^{+}Q^{-}, o (NR^{8}NR^{9}COR^{14})^{+}Q^{-};
Q^{-} representa un anión monovalente:
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} representan
cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo
hidrocarbilo opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarbilo
perhalogenado o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido,
estando uno o más de los R^{1} y R^{2}, R^{1} y R^{3},
R^{2} y R^{4}, R^{3} y R^{4}, R^{1} y R^{5}, R^{1} y
R^{6}, R^{2} y R^{7}, R^{1} y R^{8}, R^{1} y R^{9},
R^{6} y R^{7}, R^{8} y R^{9}, y R^{9} y R^{10}
opcionalmente enlazados de tal manera que forman un anillo o anillos
opcionalmente sustituidos; y
R^{12}, R^{13} y R^{14} representan cada
uno independientemente un grupo hidrocarbilo opcionalmente
sustituido, un grupo hidrocarbilo perhalogenado o un grupo
heterociclilo opcionalmente sustituido;
comprendiendo dicho procedimiento hacer
reaccionar el compuesto de fórmula (1) con un donador de hidrógeno
en presencia de un catalizador, caracterizado porque el catalizador
presenta la fórmula general:
en la
que:
R^{15} representa un ligando hidrocarbilo
neutro opcionalmente sustituido o un ligando hidrocarbilo
perhalogenado;
A representa -NR^{16}-, -NR^{17}-,
-NHR^{16}, -NR^{16}R^{17} o -NR^{17}R^{18} en los que
R^{16} es H, C(O)R^{18}, SO_{2}R^{18},
C(O)NR^{18}R^{22},
C(S)NR^{18}R^{22}, C(=NR^{22})SR^{23} o C(=NR^{22})OR^{23}, R^{17} y R^{18} representan cada uno independientemente un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarbilo perhalogenado o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido, y R^{22} y R^{23} son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo tal como se ha definido para R^{18}.
C(S)NR^{18}R^{22}, C(=NR^{22})SR^{23} o C(=NR^{22})OR^{23}, R^{17} y R^{18} representan cada uno independientemente un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarbilo perhalogenado o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido, y R^{22} y R^{23} son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo tal como se ha definido para R^{18}.
B representa -O-, -OH. OR^{19}, -S-, -SH,
SR^{19}, -NR^{19}-, -NR^{20}-, -NHR^{20},
-NR^{19}R^{20}, -NR^{19}R^{21}, -PR^{19}- o
-PR^{19}R^{21} en los que R^{20} es H,
C(O)R^{21}, SO_{2}R^{21},
C(O)NR^{21}R^{24},
C(S)NR^{21}R^{24}, C(=NR^{24})SR^{25} o
C(=NR^{24})OR^{25}, R^{19} y R^{21} representan cada
uno independientemente un grupo hidrocarbilo opcionalmente
sustituido, un grupo hidrocarbilo perhalogenado o un grupo
heterociclilo opcionalmente sustituido, y R^{24} y R^{25} son
cada uno independientemente hidrógeno o un grupo tal como se ha
definido para R^{21};
E representa un grupo de enlace;
M representa un metal capaz de catalizar una
hidrogenación por transferencia; e
Y representa un grupo aniónico, un ligando básico
o un sitio vacante;
con la condición de que cuando Y no es un sitio
vacante, que por lo menos uno de los A o B lleve un átomo de
hidrógeno.
Se cree que la especie catalítica es
sustancialmente como está representada en la fórmula anterior. Se
puede introducir la misma en un soporte sólido.
Cuando X representa
(NR^{3}R^{4})^{+}Q^{-}, los compuestos de fórmula
(1) son sales de iminio. Las sales de iminio incluyen sales de imina
protonadas y sales de imina cuaternaria, con preferencia sales de
imina cuaternaria. Las sales de imina cuaternaria están
representadas por compuestos de fórmula (1) en la que tanto R^{3}
como R^{4} no son hidrógeno.
Los aniones que pueden estar representados por
Q^{-} incluyen haluros, arilsulfonatos opcionalmente sustituidos,
tales como fenil- y naftil-sulfonatos opcionalmente
sustituidos, alquilsulfonatos opcionalmente sustituidos que incluyen
alquilsulfonatos halogenados, tales como alquilsulfonatos
C_{1-20}, carboxilatos opcionalmente sustituidos,
tales como alquil (C_{1-10})- y
aril-carboxilatos, iones derivados de la
polihalogenación de boro, fósforo o antimonio, y otros iones
inorgánicos usuales, por ejemplo perclorato. Ejemplos de aniones que
pueden estar presentes son bromuro, cloruro, yoduro,
hidrógeno-sulfato, tosilato, formiato, acetato,
tetrafluoroborato, hexafluoro-fosfato,
hexafluoroantimoniato, perclorato, trifluorometanosulfonato y
trifluoroacetato. Los aniones preferidos incluyen bromuro, cloruro,
yoduro, formiato y trifluoro-acetato, y los aniones
particularmente preferidos incluyen yoduro, formiato y
trifluoroacetato.
Los grupos hidrocarbilo que pueden estar
representados por R^{1-14}, R^{17}, R^{18},
R^{19} y R^{21-25} incluyen independientemente
grupos alquilo, alquenilo y arilo, y cualquier combinación de los
mismos, tales como grupos aralquilo y alcarilo, por ejemplo
bencilo.
Los grupos alquilo que pueden estar representados
por R^{1-14}, R^{17}, R^{18}, R^{19} y
R^{21-25} incluyen grupos alquilo lineales y
ramificados que comprenden hasta 20 átomos de carbono,
particularmente de 1 a 7 átomos de carbono y con preferencia de 1 a
5 átomos de carbono. Cuando los grupos alquilo están ramificados,
los grupos comprenden con frecuencia hasta 10 átomo de carbono en la
cadena ramificada, con preferencia hasta 4 átomos de carbono en la
cadena ramificada. En ciertas realizaciones, el grupo alquilo puede
ser cíclico, comprendiendo normalmente de 3 a 10 átomos de carbono
en el anillo más grande y opcionalmente se caracterizan por uno o
más anillos de puenteo. Ejemplos de grupos alquilo que pueden estar
representados por R^{1-14}, R^{17}, R^{18},
R^{19} y R^{21-25} incluyen grupos metilo,
etilo, propilo, 2-propilo, butilo,
2-butilo, t-butilo y
ciclohexilo.
Los grupos alquenilo que pueden estar
representados por R^{1-14}, R^{17}, R^{18},
R^{19} y R^{1-25} incluyen grupos alquenilo
C_{2-20} y con preferencia
C_{2-6}. Pueden estar presentes uno o más dobles
enlaces carbono - carbono. El grupo alquenilo puede llevar uno o más
sustituyentes, particularmente sustituyentes fenilo. Ejemplos de
grupos alquenilo incluyen grupos vinilo, estirilo e indenilo. Cuando
o bien R^{1} o R^{2}representa un grupo alquenilo, un doble
enlace carbono-carbono está situado con preferencia
en la posición \beta con respecto al resto C=X. Cuando o bien
R^{1} o R^{2} representa un grupo alquenilo, el compuesto de
fórmula (1) es con preferencia un compuesto iminio insaturado en
\alpha, \beta.
Los grupos arilo que pueden estar representados
por R^{1-14}, R^{17}, R^{18}, R^{19} y
R^{1-25} pueden contener 1 anillo o 2 o más
anillos condensados que pueden incluir anillos de cicloalquilo,
arilo o heterocíclicos. Ejemplos de grupos arilo que pueden estar
representados por R^{1-14}, R^{17}, R^{18},
R^{19} y R^{1-25} incluyen grupos fenilo,
tolilo, fluorofenilo, clorofenilo, bromofenilo,
trifluorometilfenilo, anisilo, naftilo y ferrocenilo.
Los grupos hidrocarbilo perhalogenados que pueden
estar representados por R^{1-14}, R^{17},
R^{18}, R^{19} y R^{1-25} incluyen
independientemente grupos alquilo y arilo perhalogenados, y
cualquier combinación de los mismos, tales como grupos aralquilo y
alcarilo. Ejemplos de grupos alquilo perhalogenados que pueden estar
representados por R^{1-14}, R^{17}, R^{18},
R^{19} y R^{1-25} incluyen -CF_{3} y
-C_{2}F_{5}.
Los grupos heterocíclicos que pueden estar
representados por R^{1-14}, R^{17}, R^{18},
R^{19} y R^{1-25} incluyen independientemente
sistemas de anillos aromáticos, saturados y parcialmente insaturados
y pueden estar constituidos por 1 anillo o 2 o más anillos
condensados que pueden incluir anillos de cicloalquilo, arilo o
heterocíclicos. El grupo heterocíclico contendrá por lo menos un
anillo heterocíclico, el más grande de los cuales comprenderá
normalmente de 3 a 7 átomos en el anillo, en el que por lo menos un
átomo es carbono y por lo menos un átomo es uno cualquiera de N, O,
S o P. Cuando o bien R^{1} o R^{2} representa o comprende un
grupo heterocíclico, el átomo en R^{1} o R^{2} unido al grupo
C=X es con preferencia un átomo de carbono. Ejemplos de grupos
heterocíclicos que pueden estar representados por
R^{1-14}, R^{17}, R^{18}, R^{19} y
R^{1-25} incluyen grupos piridilo, pirimidilo,
pirrolilo, tiofenilo, furanilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo,
imidazolilo y triazolilo.
Cuando cualquiera de los
R^{1-14}, R^{17}, R^{18}, R^{19} y R^{1-
25} es un grupo hidrocarbilo o heterocíclico sustituido, el o los
sustituyentes deberán ser tales, que no afecten negativamente a la
velocidad o a la estereoselectividad de la reacción. Los
sustituyentes opcionales incluyen halógeno y grupos ciano, nitro,
hidroxi, amino, tiol, acilo, hidrocarbilo, hidrocarbilo
perhalogenado, heterociclilo, hidrocarbiloxi, mono- o
di-hidrocarbilamino, hidrocarbiltio, ésteres,
carbonatos, amidas, y grupos sulfonilo y sulfonamido, en los que los
grupos hidrocarbilo son como se han definido para R^{1}
anteriormente. Pueden estar presentes uno o más sustituyentes.
Cuando cualquiera de los R^{1} y R^{2},
R^{1} y R^{3}, R^{2} y R^{4}, R^{3} y R^{4}, R^{1} y
R^{5}, R^{1} y R^{6}, R^{2} y R^{7}, R^{1} y R^{8},
R^{1} y R^{9}, R^{6} y R^{7}, R^{8} y R^{9}, y R^{9}
y R^{10} están enlazados de tal manera que cuando se toman junto
con ya sea el átomo de carbono y/o el átomo X del compuesto de
fórmula (1) se forma un anillo, se prefiere que éstos sean anillos
de 5, 6 ó 7 miembros. Los anillos formados de esta manera pueden
estar adicionalmente condensados entre sí o con otros sistemas de
anillos. Ejemplos de anillos que se pueden estar así formados
incluyen
en los que X es como se ha definido anteriormente
y los anillos pueden estar opcionalmente sustituidos o pueden estar
condensados con otros
anillos.
En ciertas realizaciones preferidas, R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8},
R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14} son
todos independientemente alquilo C_{1-6} o son una
combinación de arilo, particularmente fenilo, alquilo
C_{1-6} y aralquilo C_{6-10}.
Pueden estar presentes sustituyentes, particularmente sustituyentes
en posición para con respecto al grupo C=X cuando uno o más de los
grupos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6},
R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13} y
R^{14} es un grupo fenilo.
En realizaciones especialmente preferidas,
R^{4}, R^{5}, R^{6} o R^{8} es alquilo
C_{1-6} o aralquilo C_{6-10},
especialmente metilo, bencilo o PhCHCH_{3}.
En ciertas realizaciones muy preferidas, X es un
grupo de fórmula (NR^{3}R^{4})^{+}Q^{-} y R^{1} y
R^{3} están enlazados de tal manera, que cuando se toman junto
con el átomo de carbono y el átomo de nitrógeno del grupo C=X del
compuesto de fórmula (1) se forma un anillo de 5, 6 ó 7 miembros,
R^{4} es alquilo C_{1-6} o aralquilo
C_{6-10}, especialmente metilo, bencilo o
PhCHCH_{3} y R^{2} es hidrocarbilo opcionalmente sustituido, con
preferencia alquilo C_{1-6}, o fenilo
opcionalmente sustituido, especialmente metoxi, hidroxi o fenilo
sustituido con flúor. El anillo de 5, 6 ó 7 miembros formado al
enlazarse R^{1} y R^{3} puede estar opcionalmente condensado con
otro sistema de anillo, con preferencia un sistema bencenoide que
puede estar sustituido, y los sustituyentes preferidos incluyen
hidroxi, metoxi y flúor.
Muy ventajosamente, el compuesto de fórmula (1)
es proquiral, de tal manera que el producto hidrogenado comprende un
átomo quiral al cual están unidos R^{1}, R^{2} y X. Dicho
procedimiento de hidrogenación por transferencia asimétrica
constituye un aspecto especialmente preferido de la presente
invención. Muy usualmente, cuando el compuesto de fórmula (1) es
proquiral, R^{1} y R^{2} son diferentes, y ninguno de ellos es
hidrógeno. Ventajosamente, uno de los R^{1} y R^{2} es alifático
y el otro es arilo o heterociclilo.
Ejemplos de compuestos de fórmula (1)
incluyen
en los que R^{2} y R^{4} son como se han
descrito anteriormente y G^{1}, G^{2} y G^{3} son
independientemente hidrógeno, cloro, bromo, flúor, yodo y grupos
ciano, nitro, hidroxi, amino, tiol, acilo, hidrocarbilo,
hidrocarbilo perhalogenado, heterociclilo, hidrocarbiloxi, mono- o
di-hidrocarbil-amino,
hidrocarbiltio, ésteres, carbonatos, amidas y grupos sulfonilo y
sulfonamido, en los que los grupos hidrocarbilo son como se han
definido para R^{1}
anteriormente.
Los donadores de hidrógeno incluyen hidrógeno,
alcoholes primarios y secundarios, aminas primarias y secundarias,
ácidos carboxílicos y sus ésteres y sales de amina, hidrocarburos
fácilmente deshidrogenables, agentes reductores puros y cualquier
combinación de los mismos.
Los alcoholes primarios y secundarios que se
pueden emplear como donadores de hidrógeno comprenden normalmente de
1 a 10 átomos de carbono, con preferencia de 2 a 7 átomos de
carbono, y con mayor preferencia 3 ó 4 átomos de carbono. Ejemplos
de alcoholes primarios y secundarios que pueden estar representados
como donadores de hidrógeno incluyen metanol, etanol,
propan-1-ol,
propan-2-ol,
butan-1-ol,
butan-2-ol, ciclopentanol,
ciclohexanol, alcohol bencílico y mentol. Cuando el donador de
hidrógeno es un alcohol, se prefieren alcoholes secundarios,
especialmente propan-2-ol y
butan-2-ol.
Las aminas primarias y secundarias que se pueden
emplear como donadores de hidrógeno comprenden normalmente de 1 a 20
átomos de carbono, con preferencia de 2 a 14 átomos de carbono y con
mayor preferencia 3 u 8 átomos de carbono. Ejemplos de aminas
primarias y secundarias que pueden estar representadas como
donadores de hidrógeno incluyen etilamina, propilamina,
isopropilamina, butilamina, isobutilamina, hexilamina, dietilamina,
dipropil-amina, di-isopropilamina,
dibutilamina, di-isobutilamina, dihexilamina,
bencilamina, dibencilamina y piperidina. Cuando el donador de
hidrógeno es una amina, se prefieren aminas primarias, especialmente
aminas primarias que comprenden un grupo alquilo secundario,
particularmente isopropilamina e isobutilamina.
Los ácidos carboxílicos o sus ésteres que se
pueden emplear como donadores de hidrógeno comprenden normalmente de
1 a 10 átomos de carbono, con preferencia de 1 a 3 átomos de
carbono. En ciertas realizaciones, el ácido carboxílico es
ventajosamente un ácido
beta-hidroxi-carboxílico. Se pueden
derivar ésteres a partir de ácidos carboxílicos y un alcohol
C_{1-10}. Ejemplos de ácidos carboxílicos que se
pueden emplear como donadores de hidrógeno incluyen ácido fórmico,
ácido láctico, ácido ascórbico y ácido mandélico. El ácido
carboxílico más preferido es el ácido fórmico. En ciertas
realizaciones preferidas, cuando se emplea un ácido carboxílico como
donador de hidrógeno, por lo menos alguno de los ácidos carboxílicos
está con preferencia presente en forma de sal, con preferencia una
sal de amina, de amonio o metálica. Con preferencia, cuando está
presente una sal metálica, el metal se selecciona entre los metales
alcalinos y alcalinotérreos de la tabla periódica, y con mayor
preferencia se selecciona entre los elementos del grupo I, tales
como litio, sodio o potasio. Las aminas que se pueden utilizar para
formar dichas sales incluyen aminas tanto aromáticas como no
aromáticas, asimismo aminas primarias, secundarias y terciarias y
comprenden típicamente de 1 a 20 átomos de carbono. Se prefieren
aminas terciarias, especialmente trialquilaminas. Ejemplos de aminas
que se pueden utilizar para formar sales incluyen trimetilamina,
trietilamina, di-isopropiletilamina y piridina. La
amina más preferida es la trietilamina. Cuando por lo menos alguno
de los ácidos carboxílicos está presente en forma de una sal de
amina, particularmente cuando se emplea una mezcla de ácido fórmico
y trietilamina, la relación molar de ácido a amina está comprendida
entre 1:1 y 50:1 y con preferencia entre 1:1 y 10:1, y con la mayor
preferencia aproximadamente 5:2. Cuando por lo menos alguno de los
ácidos carboxílicos está presente en forma de una sal metálica,
particularmente cuando se emplea una sal formada por una mezcla de
ácido fórmico y un metal del grupo I, la relación molar de ácido a
iones metálicos presentes está comprendida entre 1:1 y 50:1 y con
preferencia entre 1:1 y 10:1, y con la mayor preferencia
aproximadamente 2:1. Las relaciones de ácido a sales se pueden
mantener durante el transcurso de la reacción mediante la adición de
cualquier componente, pero usualmente mediante la adición del ácido
carboxílico.
Los hidrocarburos fácilmente deshidrogenables que
se pueden emplear como donadores de hidrógeno comprenden
hidrocarburos que tienen propensión a aromatizarse o hidrocarburos
que tienen propensión a formar sistemas altamente conjugados.
Ejemplos de hidrocarburos fácilmente deshidrogenables que se pueden
emplear como donadores de hidrógeno incluyen ciclohexadieno,
ciclohexeno, tetralina, dihidrofurano y terpenos.
Los agentes reductores puros que pueden estar
representados como donadores de hidrógeno comprenden agentes
reductores con un alto potencial de reducción, particularmente los
que presentan un potencial de reducción relativo al electrodo de
hidrógeno estándar mayor que aproximadamente -0,1 eV, con frecuencia
mayor que aproximadamente -0,5 eV, y con preferencia mayor que
aproximadamente -1 eV. Ejemplos de agentes reductores puros que
pueden estar representados como donadores de hidrógeno incluyen
hidrazina e hidroxilamina.
Los donadores de hidrógeno más preferidos son
propan-2-ol,
butan-2-ol, formiato de
trietilamonio y una mezcla de formiato de trietilamonio y ácido
fórmico. Sin embargo, en ciertas realizaciones cuando el compuesto
de Fórmula (1) es una sal de iminio protonada, puede ser deseable
emplear un donador de hidrógeno que no sea un ácido carboxílico o
una sal del mismo.
El ligando hidrocarbilo neutro opcionalmente
sustituido o el ligando hidrocarbilo perhalogenado que puede estar
representado por R^{15} incluye ligandos arilo y alquenilo
opcionalmente sustituidos.
Los ligandos arilo opcionalmente sustituidos que
pueden estar representados por R^{15} pueden contener 1 anillo o 2
o más anillos condensados que incluyen anillos de cicloalquilo, de
arilo o heterocíclicos. Con preferencia, el ligando comprende un
anillo aromático de 6 miembros. El anillo o anillos del ligando
arilo están con frecuencia sustituidos con grupos hidrocarbilo. La
pauta de sustitución y el número de sustituyentes variará y puede
estar influenciada por el número de anillos presentes, pero con
frecuencia están presentes de 1 a 6 grupos sustituyentes
hidrocarbilo, con preferencia 2, 3 ó 6 grupos hidrocarbilo y con
mayor preferencia 6 grupos hidrocarbilo. Los sustituyentes
hidrocarbilo preferidos incluyen metilo, etilo,
iso-propilo, mentilo, neomentilo y fenilo.
Particularmente, cuando el ligando arilo es un anillo simple, el
ligando es con preferencia benceno o un benceno sustituido. Cuando
el ligando es un hidrocarbilo perhalogenado, con preferencia es un
benceno polihalogenado tal como hexaclorobenceno o
hexafluorobenceno. Cuando los sustituyentes hidrocarbilo contienen
centros enantioméricos y/o diastereoisoméricos, se prefiere que se
utilicen las formas enantioméricamente y/o diastereoisoméricamente
purificadas de los mismos. El benceno, el p-cimilo,
el mesitileno y el hexametilbenceno son ligandos especialmente
preferidos.
Los ligandos alquenilo opcionalmente sustituidos
que pueden estar representados por R^{15} incluyen alquenos o
cicloalquenos C_{2-30} y con preferencia
C_{6-12}, con preferencia con dos o más dobles
enlaces carbono-carbono, con preferencia únicamente
dos dobles enlaces carbono-carbono. Los dobles
enlaces carbono-carbono pueden estar opcionalmente
conjugados con otros sistemas insaturados que pueden estar
presentes, pero con preferencia están conjugados entre sí. Los
alquenos o cicloalquenos pueden estar sustituidos con preferencia
con sustituyentes hidrocarbilo. Cuando el alqueno presenta
únicamente un doble enlace, el ligando alquenilo opcionalmente
sustituido puede comprender dos alquenos independientes. Los
sustituyentes hidrocarbilo preferidos incluyen metilo, etilo,
iso-propilo y fenilo. Ejemplos de ligandos alquenilo
opcionalmente sustituidos incluyen
ciclo-octa-1,5-dieno
y 2,5-norbornadieno. Se prefiere especialmente el
ciclo-octa-1,5-dieno.
Cuando o bien A o B es un grupo amida
representado por -NR^{16}-, -NHR^{16}, NR^{16}R^{17},
-NR^{20}-, -NHR^{20} o NR^{19}R^{20} en los que R^{17} y
R^{19} son como se han definido anteriormente, y cuando R^{16} o
R^{20} es un grupo acilo representado por
-C(O)R^{18} o -C(O)R^{21}, R^{18} y R^{21} son independientemente con frecuencia alquilo C_{1-7} lineal o ramificado, cicloalquilo C_{1-8} o arilo, por ejemplo fenilo. Ejemplos de grupos acilo que pueden estar representados por R^{16} o R^{20} incluyen grupos benzoílo, acetilo y halogenoacetilo, especialmente trifluoroacetilo.
-C(O)R^{18} o -C(O)R^{21}, R^{18} y R^{21} son independientemente con frecuencia alquilo C_{1-7} lineal o ramificado, cicloalquilo C_{1-8} o arilo, por ejemplo fenilo. Ejemplos de grupos acilo que pueden estar representados por R^{16} o R^{20} incluyen grupos benzoílo, acetilo y halogenoacetilo, especialmente trifluoroacetilo.
Cuando o bien A o B está presente en forma de un
grupo sulfonamida representado por -NR^{16}-, -NHR^{16},
NR^{16}R^{17}, -NR^{20}, -NHR^{20} o NR^{19}R^{20}, en
los que R^{17} y R^{19} son como se han definido anteriormente,
y cuando R^{16} o R^{20} es un grupo sulfonilo representado por
-S(O)_{2} R^{18} o -S(O)_{2}
R^{21}, R^{18} y R^{21} son independientemente con frecuencia
alquilo C_{1-8} lineal o ramificado, cicloalquilo
C_{1-8} o arilo, por ejemplo fenilo. Los grupos
sulfonilo preferidos incluyen grupos metanosulfonilo,
trifluorometanosulfonilo y especialmente
p-toluenosulfonilo y grupos naftilsulfonilo.
Cuando o bien A o B está presente en forma de un
grupo representado por -NR^{16}-, -NHR^{16}, NR^{16}R^{17},
-NR^{20},
-NHR^{20} o NR^{19}R^{20}, en los que R^{17} y R^{19} son como se han definido anteriormente, y cuando R^{16} o R^{20} es un grupo representado por C(O)NR^{18}R^{22}, C(S)NR^{18}R^{22}, C(=NR^{22})SR^{23}, C(=NR^{22})OR^{23}, C(O)NR^{21}R^{24}, C(S)NR^{21}R^{24}, C(=NR^{24})SR^{25} o C(=NR^{24})OR^{25}, R^{18} y R^{21} son independientemente con frecuencia grupos alquilo C_{1-8} lineales o ramificados, tales como metilo, etilo, isopropilo, cicloalquilo C_{1-8} o arilo, por ejemplo fenilo, y R^{22-25} son con frecuencia cada uno independientemente hidrógeno o grupos alquilo C_{1-8} lineales o ramificados, tales como metilo, etilo, isopropilo, cicloalquilo C_{1-8} o arilo, por ejemplo, fenilo.
-NHR^{20} o NR^{19}R^{20}, en los que R^{17} y R^{19} son como se han definido anteriormente, y cuando R^{16} o R^{20} es un grupo representado por C(O)NR^{18}R^{22}, C(S)NR^{18}R^{22}, C(=NR^{22})SR^{23}, C(=NR^{22})OR^{23}, C(O)NR^{21}R^{24}, C(S)NR^{21}R^{24}, C(=NR^{24})SR^{25} o C(=NR^{24})OR^{25}, R^{18} y R^{21} son independientemente con frecuencia grupos alquilo C_{1-8} lineales o ramificados, tales como metilo, etilo, isopropilo, cicloalquilo C_{1-8} o arilo, por ejemplo fenilo, y R^{22-25} son con frecuencia cada uno independientemente hidrógeno o grupos alquilo C_{1-8} lineales o ramificados, tales como metilo, etilo, isopropilo, cicloalquilo C_{1-8} o arilo, por ejemplo, fenilo.
Cuando B está presente en forma de un grupo
representado por -OR^{19}, -SR^{19}, -PR^{19}- o
-PR^{19}R^{21}, R^{19} y R^{21} son independientemente con
frecuencia alquilo C_{1-8} lineal o ramificado,
tal como metilo, etilo, isopropilo, cicloalquilo
C_{1-8} o arilo, por ejemplo fenilo.
Se reconocerá que la naturaleza precisa de A y B
se determinará según si A y/o B están formalmente unidos al metal o
están coordinados con el metal por medio de un único par de
electrones.
Los grupos A y B están conectados mediante un
grupo de enlace E. El grupo de enlace E realiza una conformación
adecuada de A y B con el fin de permitir que tanto A como B se unan
o se coordinen con el metal, M. A y B se enlazan normalmente a
través de 2, 3 ó 4 átomos. Los átomos en E que enlazan A y B pueden
llevar uno o más sustituyentes. Los átomos en E, especialmente los
átomos en la posición alfa con respecto a A o B, pueden enlazarse
con A y B, de tal manera que forman un anillo heterocíclico, con
preferencia un anillo saturado, y particularmente un anillo de 5, 6
ó 7 miembros. Dicho anillo puede estar condensado con uno o más de
otros anillos. Con frecuencia, los átomos que enlazan A y B serán
átomos de carbono. Con preferencia, uno o más de los átomos de
carbono que enlazan A y B llevarán sustituyentes además de A o B.
Los grupos sustituyentes incluyen los que pueden sustituir a
R^{1}, tal como se ha definido anteriormente. Ventajosamente,
cualquiera de dichos grupos sustituyentes se seleccionan para que
sean grupos que no se coordinen con el metal, M. Los sustituyentes
preferidos incluyen halógeno y grupos ciano, nitro, sulfonilo,
hidrocarbilo, hidrocarbilo perhalogenado y heterociclilo tal como se
han definido anteriormente. Son sustituyentes muy preferidos grupos
alquilo C_{1-6} y grupos fenilo. Con la mayor
preferencia, A y B están enlazados mediante dos átomos de carbono, y
especialmente mediante un resto etilo opcional-mente
sustituido. Cuando A y B están enlazados mediante dos átomos de
carbono, los dos átomos de carbono que enlazan A y B pueden
comprender parte de un grupo cíclico aromático o alifático,
particularmente un anillo de 5, 6 ó 7 miembros. Dicho anillo puede
estar condensado con uno o más de otros dichos anillos. Son
particularmente preferidas realizaciones en las que E representa una
separación de 2 átomos de carbono y uno o los dos átomos de carbono
llevan un grupo arilo opcionalmente sustituido tal como se ha
definido anteriormente, o E representa una separación de 2 átomos de
carbono que comprende un anillo de ciclopentano o de ciclohexano,
opcionalmente condensado con un anillo de fenilo.
E comprende con preferencia parte de un compuesto
que presenta por lo menos un centro estereoespecífico. Cuando
cualquiera o todos los 2, 3 ó 4 átomos que enlazan A y B están
sustituidos de tal modo que definen por lo menos un centro
estereoespecífico en uno o más de dichos átomos, se prefiere que por
lo menos uno de los centros estereospecíficos esté situados en el
átomo contiguo a cualquiera de los grupos A o B. Cuando está
presente por lo menos uno de dichos centros estereospecíficos, el
mismo está ventajosamente presente en un estado enantioméricamente
purificado.
Cuando B representa -O- u -OH, y el átomo
contiguo en E es carbono, se prefiere que B no forme parte de un
grupo carboxílico.
Los compuestos que pueden estar representados por
A-E-B, o a partir de los cuales
A-E-B se puede derivar por
desprotonación, son con frecuencia aminoalcoholes, que incluyen
4-aminoalcan-1-oles,
1-aminoalcan-4-oles,
3-aminoalcan-1-oles,
1-aminoalcan-3-oles,
y especialmente
2-aminoalcan-1-oles,
1-aminoalcan-2-oles,
3-aminoalcan-2-oles
y
2-aminoalcan-3-oles,
y particularmente 2-amino-etanoles o
3-aminopropanoles, o son diaminas, que incluyen
1,4-diaminoalcanos,
1,3-diaminoalcanos, especialmente 1,2- o
2,3-diaminoalcanos y particularmente etilendiaminas.
Aminoalcoholes adicionales que pueden estar representados por
A-E-B son
2-aminociclopentanoles y
2-amino-ciclohexanoles, con
preferencia condensados con un anillo de fenilo. Diaminas
adicionales que pueden estar representados por
A-E-B son
1,2-diaminociclopentanos y
1,2-diaminociclohexanos, con preferencia condensados
con un anillo de fenilo. Los grupos amino pueden estar
ventajosamente N-tosilados. Cuando una diamina está
representada por A-E-B, con
preferencia por lo menos un grupo amino está
N-tosilado. Los aminoalcanoles o las diaminas están
ventajosamente sustituidas, especialmente en el grupo de enlace, E,
mediante por lo menos un grupo alquilo, tal como un grupo alquilo
C_{1-4}, y particularmente un grupo metilo o por
lo menos un grupo arilo, particularmente un grupo fenilo.
Ejemplos específicos de compuestos que pueden
estar representados por A-E-B y los
equivalentes protonados a partir de los cuales se derivan los mismos
son:
Con preferencia, se utilizan las formas
enantioméricamente y/o diastereoisoméricamente purificadas de los
mismos. Entre los ejemplos se incluyen
(1S,2R)-(+)-norefedrina,
(1R,2S)-(+)-cis-1-aminOo-2-indanol,
(1S,2R)-2-amino-1,2-difeniletanol,
(1S,2R)-(-)-cis-1-amino-2-indanol,
(1R,2S)-(-)-norefedrina,
(S)-(+)-2-amino-1-feniletanol,
(1R,2S)-2-amino-1,2-difeniletanol,
N-tosil-(1R,2R)-1,2-difeniletilendiamina,
N-tosil-(1S,2S)-1,2-difeniletilendiamina,
(1R,2S)-cis-1,2-indandiamina, (1S,2R)-cis-1,2-indandiamina, (R)-(-)-2-pirrolidinmetanol y (S)-(+)-2-pirrolidinmetanol.
(1R,2S)-cis-1,2-indandiamina, (1S,2R)-cis-1,2-indandiamina, (R)-(-)-2-pirrolidinmetanol y (S)-(+)-2-pirrolidinmetanol.
Los metales que pueden estar representados por M
incluyen metales que son capaces de catalizar una hidrogenación por
transferencia. Los metales preferidos incluyen metales de
transición, con mayor preferencia los metales del Grupo VIII de la
Tabla Periódica, especialmente rutenio, rodio o iridio. Cuando el
metal es rutenio, está con preferencia presente en el estado de
valencia II. Cuando el metal es rodio o iridio, está con preferencia
presente en el estado de valencia I.
Los grupos aniónicos que pueden estar
representados por Y incluyen grupos hidruro, hidroxi,
hidrocarbiloxi, hidrocarbonilamino y halógeno. Con preferencia,
cuando un halógeno está representado por Y, el halógeno es cloro.
Cuando un grupo hidrocarbiloxi o hidrocarbonilamino está
representado por Y, el grupo puede derivarse de la desprotonación
del donador de hidrógeno utilizado en la reacción.
Los ligandos básicos que pueden estar
representados por Y incluyen agua, alcoholes
C_{1-4}, aminas C_{1-8}
primarias o secundarias, o el donador de hidrógeno que está presente
en el sistema de reacción. Un ligando básico preferido representado
por Y es agua.
Con la mayor preferencia, la naturaleza de
A-E-B, R^{15} e Y se selecciona de
tal manera, que el catalizador es quiral. Cuando es éste el caso, se
emplea con preferencia una forma enantioméricamente y/o
diastereoisoméricamente purificada. Dichos catalizadores se emplean
muy ventajosamente en procedimientos de hidrogenación por
transferencia asimétrica. En muchas realizaciones, la quiralidad del
catalizador se deriva de la naturaleza de
A-E-B.
El procedimiento se lleva a cabo con preferencia
en presencia de una base, especialmente cuando Y no es un sitio
vacante. El pK_{a} de la base es con preferencia por lo menos 8,0,
especialmente por lo menos 10,0. Las bases convenientes son los
hidróxidos, alcóxidos y carbonatos de metales alcalinos; aminas
terciarias y compuestos de amonio cuaternario. Las bases preferidas
son 2-propóxido de sodio y trietilamina. Cuando el
donador de hidrógeno no es un ácido, la cantidad de base que se
utiliza puede ser hasta 5,0, normalmente hasta 3,0, con frecuencia
hasta 2,5 y especialmente se encuentra en el margen de 1,0 a 3,5
moles por cada mol de catalizador. Cuando el donador de hidrógeno es
un ácido, el catalizador se puede poner en contacto con una base
antes de la introducción del donador de hidrógeno. En tal caso, la
relación molar de base a catalizador antes de la introducción del
donador de hidrógeno es con frecuencia de 1:1 a 3:1, y con
preferencia aproximadamente 1:1.
Aunque puede estar presente hidrógeno gaseoso, el
procedimiento se realiza normalmente en ausencia de hidrógeno
gaseoso, ya que resulta ser innecesario.
Ventajosamente, el procedimiento se lleva a cabo
en sustancial ausencia de dióxido de carbono.
Cuando el o los productos procedentes de la
deshidrogenación del donador de hidrógeno son volátiles, por ejemplo
que hierven a una temperatura por debajo de 100ºC, se prefiere la
eliminación de dichos productos volátiles. La eliminación se puede
efectuar mediante destilación, con preferencia a una presión
inferior a la atmosférica o mediante la utilización de burbujeo con
un gas inerte. Cuando se emplea una destilación a presión reducida,
la presión es con frecuencia no superior a 500 mmHg, normalmente no
superior a 200 mmHg, con preferencia se encuentra en el intervalo de
5 a 100 mmHg, y con la mayor preferencia de 10 a 80 mmHg. Cuando el
o los productos procedentes de la deshidrogenación del donador de
hidrógeno son materiales gaseosos, por ejemplo cuando está presente
ácido fórmico como donador de hidrógeno, la eliminación se efectúa
con la mayor preferencia mediante la utilización de burbujeo con un
gas inerte, por ejemplo con nitrógeno.
El procedimiento se lleva a cabo adecuadamente a
temperaturas en el intervalo de menos 78 a más 150ºC, con
preferencia de menos 20 a más 110ºC y con mayor preferencia de menos
5 a más 60ºC. La concentración inicial del sustrato, un compuesto de
fórmula (1), se encuentra adecuadamente en el intervalo de 0,05 a
1,0 y, para una operación conveniente a mayor escala, puede ser, por
ejemplo, hasta 6,0, más especialmente de 0,25 a 2,0, sobre una base
molar. La relación molar de sustrato a catalizador es adecuadamente
no inferior a 50:1 y puede ser hasta de 50.000:1, con preferencia
entre 100:1 y 5.000:1 y con mayor preferencia entre 200:1 y 2.000:1.
El donador de hidrógeno se emplea con preferencia en un exceso molar
sobre el sustrato, especialmente de 5 a 20 veces o, si la
conveniencia lo permite, mayor, por ejemplo hasta 500 veces. Después
de la reacción, la mezcla se trata mediante procedimientos
estándar.
Durante la reacción, puede estar presente un
disolvente, con preferencia un disolvente polar, con mayor
preferencia un disolvente aprótico polar, por ejemplo acetonitrilo,
dimetilformamida o diclorometano. Convenientemente, el donador de
hidrógeno puede ser el disolvente cuando el donador de hidrógeno es
líquido a la temperatura de reacción, o se puede utilizar en
combinación con un diluyente. Usualmente, se prefiere trabajar en
sustancial ausencia de agua, pero parece que el agua no inhibe la
reacción. Si el donador de hidrógeno o el disolvente de reacción no
es miscible con agua y el producto deseado es soluble en agua, puede
ser deseable que haya agua presente en forma de una segunda fase que
extrae el producto, impulsa el equilibrio y evita la pérdida de
pureza óptica del producto a medida que se desarrolla la reacción.
La concentración del sustrato se puede seleccionar para optimizar el
tiempo de reacción, el rendimiento y el exceso enantiomérico.
La especie catalítica se cree que es
sustancialmente tal como se representa en la fórmula anterior. Ésta
se puede emplear en forma de un oligómero o producto de metátesis,
sobre un soporte sólido o puede generarse in situ.
En ciertas realizaciones, se ha encontrado que
son preferidos ciertos catalizadores para la hidrogenación por
transferencia de sales de iminio. Se prefieren los catalizadores en
los que A-E-B se deriva de
N-tosildiaminas, con preferencia
mono-N-tosildiaminas,
particularmente etilendiaminas
mono-N-tosiladas. Especialmente, M
es asimismo rutenio (II) y R^{15} representa un grupo arilo, o M
es iridio (I) o rodio (I) y R^{15} es
ciclo-octadieno. Adicionalmente, se emplea con
preferencia trietilamina como base, se emplea con preferencia una
mezcla de ácido fórmico y trietilamina en la relación preferida de
5:2 (ácido fórmico : trietilamina) como donador de hidrógeno, y la
sal de iminio es con preferencia imina protonada, o es una imina
metilada o bencilada con un contraión yoduro, formiato o
trifluoroacetato. Se cree que cuando Y no es un sitio vacante y
cuando M es rodio o iridio y se encuentra en el estado de valencia
(I), A-E-B se une a M por medio de
dos enlaces dativos (los pares únicos de los heteroátomos tanto en A
como en B se coordinan con M), mientras que cuando M es rutenio y se
encuentra en el estado de valencia (II),
A-E-B se une a M por medio de un
enlace dativo y un enlace formal.
El catalizador se puede preparar haciendo
reaccionar un complejo de haluro de aril- o
alquenil-metal con un compuesto de fórmula
A-E-B, tal como se ha definido
anteriormente o con un equivalente protonado a partir del cual éste
se puede derivar, y, cuando Y representa un sitio vacante, haciendo
reaccionar el producto del mismo con una base. El complejo de haluro
de aril- o alquenil-metal presenta con preferencia
la fórmula [MR^{15}Z_{2}]_{2} cuando M es rutenio (II)
y presenta la fórmula [MR^{15}Z]_{2} cuando M es iridio o
rodio (I), en los que R^{15} es como se ha definido anteriormente,
y Z representa un haluro, particularmente cloruro.
Para la preparación de los catalizadores de
acuerdo con la presente invención, está presente con preferencia un
disolvente. Las temperatura de reacción adecuadas se encuentran en
el intervalo de 0 a 100ºC, por ejemplo de 20 a 70ºC, proporcionando
con frecuencia tiempos de reacción de 0,5 a 24,0 h. Después de que
la reacción es completa, el catalizador se puede aislar si se desea,
pero se almacena más convenientemente en forma de la solución o se
utiliza pronto después de la preparación. La solución puede contener
el donador de hidrógeno y éste, si es un alcohol secundario, puede
estar presente en, o se utiliza como disolvente para las etapas (a)
y/o (b). La preparación y la manipulación posterior deberá
realizarse con preferencia bajo una atmósfera inerte, y
particularmente en condiciones exentas de dióxido de carbono y de
oxígeno.
El catalizador o la solución de catalizador se
trata generalmente con una base, ya sea inmediatamente antes de su
utilización en una reacción de hidrogenación por transferencia, o
durante su utilización. Esto se puede efectuar añadiendo una base al
catalizador en solución, o al compuesto de fórmula (1) en solución,
o mediante adición a la reacción de hidrogenación por
transferencia.
Se pueden obtener generalmente sales de iminio
mediante procedimientos conocidos en la bibliografía, por ejemplo
mediante la cuaternización de iminas, tal como mediante tratamiento
de iminas con agentes de alquilación.
La hidrogenación por transferencia se puede
realizar transfiriendo la solución de catalizador a una solución de
sustrato, un compuesto de fórmula I. Alternativamente, se puede
añadir una solución de sustrato a una solución de catalizador. Se
puede añadir previamente una base a la solución de catalizador y/o a
la solución de sustrato, o se puede añadir más tarde. El donador de
hidrógeno, si no está ya presente en la solución de catalizador, se
puede añadir a la solución de sustrato, o se puede añadir a la
mezcla de reacción.
La invención se ilustra mediante los siguientes
Ejemplos.
\newpage
Preparación de
catalizador
| Sustancia reaccionante | Peso/vol. | P. mol. | Moles | Rel. molar |
| [Ru(p-Cimil)Cl_{2}]_{2}** | 7,6 mg | 612 | 12,4 \mumol | 1 |
| (R,R)-N-Tosil-1,2-diamino-1,2-difeniletano | 9,1 mg | 366 | 24,9 \mumol | 2 |
| Acetonitrilo | 10 ml | |||
| Propan-2-ol | 10 ml |
Nota: ** adquirido de la entidad The Aldrich
Chemical Co.
Antes de la reacción, todos los disolventes se
desgasificaron, por ejemplo:
se añadieron 100 ml de
propan-2-ol anhidro mediante una
jeringa a un matraz de fondo redondo limpio y seco sellado y se
desgasificaron; ya sea reduciendo la presión hasta que el disolvente
empezó a hervir y rellenando con nitrógeno 3 veces, o haciendo
burbujear nitrógeno a través de la solución durante por lo menos 20
minutos.
El
(R,R)-N-tosil-1,2-diamino-1,2-difeniletano
y el compuesto de rutenio se pesaron y se introdujeron en un matraz
Schlenk limpio y seco. El matraz se tapó con un
"Suba-seal" (RTM). Su contenido se sometió a
vacío, y a continuación se purgó a temperatura ambiente mediante 3
cambios de nitrógeno. La mezcla se calentó a 80ºC durante 1 hora. El
disolvente propan-2-ol se eliminó
seguidamente a vacío y el catalizador se secó a vacío a temperatura
ambiente durante 2 horas. El residuo se disolvió en acetonitrilo
para formar una solución 2,49 mMol.
Hidrogenación por
transferencia
| Sustancia reaccionante | Peso/vol. | P. mol. | Moles | Rel. molar |
| (R,R)-Ru(p-Cimil)Cl N-tosil- | 2 ml de solución | 4,98 \mumol | 200 | |
| 1,2-diamino-1,2-difeniletano | 2,49 mM | |||
| Yoduro de N-metil-1-fenil-6,7- | 0,409 g | 409 | 1 mmol | 1 |
| dimetoxi-3,4-dihidro-isoquinolinio | ||||
| Acetonitrilo | 2 ml | - | - | - |
| Et_{3}N/HCO_{2}H [2:5] | 0,5 ml | - | 6 mmol de HCO_{2}H | 6 de HCO_{2}H |
El yoduro de
N-metil-1-fenil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolinio
se disolvió en acetonitrilo (2 ml) y a continuación se desgasificó.
A esta solución se le añadió una solución del catalizador en
acetonitrilo (2 ml). La reacción se comenzó mediante la adición de
una mezcla de trietilamina/ácido fórmico [2:5]. Se tomaron muestras
de la mezcla de reacción a intervalos regulares. Las muestras (0,25
ml) se trataron cada una inmediatamente mediante la adición de
diclorometano (4 ml) y se lavó la fase orgánica con una solución
saturada de hidrógeno-carbonato de sodio (3 ml).
Después de secar la fase orgánica poniéndola en contacto con sulfato
de magnesio anhidro sólido y a continuación separar por filtración
el sólido, el disolvente se eliminó a vacío. Las muestras se
analizaron por ^{1}H NMR.
Después de 20 horas, la reacción fue completa
(conversión >98%).
Preparación de
catalizador
| Sustancia reaccionante | Peso/vol. | P. mol. | Moles | Rel. molar |
| [Ru(p-Cimil)Cl_{2}]_{2}** | 7,6 mg | 612 | 12,4 \mumol | 1 |
| (R,R)-N-Tosil-1,2-diamino-1,2-difeniletano | 9,1 mg | 366 | 24,9 \mumol | 2 |
| Acetonitrilo | 10 ml | |||
| Propan-2-ol | 10 ml | |||
| Nota: ** adquirido de la entidad The Aldrich Chemical Co. |
\newpage
Antes de la reacción, todos los disolventes se
desgasificaron, por ejemplo:
se añadieron 100 ml de
propan-2-ol anhidro mediante una
jeringa a un matraz de fondo redondo limpio y seco sellado y se
desgasificaron; ya sea reduciendo la presión hasta que el disolvente
empezó a hervir y rellenando con nitrógeno 3 veces, o haciendo
burbujear nitrógeno a través de la solución durante por lo menos 20
minutos.
El
(R,R)-N-tosil-1,2-diamino-1,2-difeniletano
y el compuesto de rutenio se pesaron y se introdujeron en un matraz
Schlenk limpio y seco. El matraz se tapó con un
"Suba-seal" (RTM). Su contenido se sometió a
vacío, y a continuación se purgó a temperatura ambiente mediante 3
cambios de nitrógeno. La mezcla se calentó a 80ºC durante 1 hora. El
disolvente propan-2-ol se eliminó
seguidamente a vacío y el catalizador se secó a vacío a temperatura
ambiente durante 2 horas. El residuo se disolvió en acetonitrilo
para formar una solución 2,49 mMol.
Hidrogenación por
transferencia
| Sustancia reaccionante | Peso/vol. | P. mol. | Moles | Rel. molar |
| (R,R)-Ru(p-Cimil)Cl N-tosil | 3 ml desolución | 7,47 \mumol | 200 | |
| -1,2-diamino-1,2-difeniletano | 2,49 mM | |||
| Yoduro de N-metil-1-fenil-6,7- | 0,614 g | 409 | 1,5 mmol | 1 |
| dimetoxi-3,4-dihidro-isoquinolinio | ||||
| Acetonitrilo | 3 ml | - | - | - |
| Et_{3}N/HCO_{2}H [2:5] | 0,75 ml | - | 9 mmol de HCO_{2}H | 6 de HCO_{2}H |
El yoduro de
N-metil-1-fenil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolinio
se disolvió en acetonitrilo (3 ml) y a continuación se desgasificó.
A esta solución se le añadió una solución del catalizador en
acetonitrilo (3 ml). La reacción se comenzó mediante la adición de
una mezcla de trietilamina/ácido fórmico [2:5]. Se tomaron muestras
de la mezcla de reacción a intervalos regulares. Las muestras (0,25
ml) se trataron cada una inmediatamente mediante la adición de
diclorometano (4 ml) y se lavó la fase orgánica con una solución
saturada de hidrógeno-carbonato de sodio (3 ml).
Después de secar la fase orgánica poniéndola en contacto con sulfato
de magnesio anhidro sólido y a continuación separar por filtración
el sólido, el disolvente se eliminó a vacío. Las muestras se
analizaron por ^{1}H NMR.
Después de 2 días, la reacción fue completa
(conversión >99%) con el 69% de ee (exceso enantiomérico).
Ejemplos 3 a
6
Antes de la reacción, todos los disolventes se
desgasificaron, por ejemplo:
se añadieron 100 ml de acetonitrilo anhidro
mediante una jeringa a un matraz de fondo redondo seco y limpio
sellado y se desgasificaron; ya sea reduciendo la presión hasta que
el disolvente empezó a hervir y rellenando con nitrógeno 3 veces, o
haciendo burbujear nitrógeno a través de la solución durante por lo
menos 20 minutos.
La mezcla de trietilamina/ácido fórmico que se
utilizó como sistema reductor se preparó como sigue. Ácido fórmico
recién destilado (41,5 ml, 50,6 g, 1,1 mol) se añadió lentamente a
trietilamina (58,8 ml, 44,82 g, 0,44 mol) con agitación y
enfriamiento (baño de hielo) bajo una atmósfera de nitrógeno para
proporcionar una mezcla que presentaba una relación molar 5:2 de
ácido fórmico : trietilamina.
Preparación de yoduro de
N-metil-1-fenil-6,7-dimetoxi-3,4-
dihidroisoquinolinio
| Sustancia reaccionante | Peso o vol. | P. mol. | mMol | Rel. molar |
| Yoduro de metilo* | 0,94 ml | 142 | 15 | 1,5 |
| Acetona* | 50 ml | |||
| 1-Fenil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolina** | 2,67 g | 267 | 10 | 1 |
| * Adquirido de la entidad Aldrich Chemical Co. | ||||
| ** Adquirido de la entidad ACROS |
\newpage
A una solución sometida a agitación de
1-fenil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolina
en acetona se le añadió yoduro de metilo y la mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se formó un
precipitado de color amarillo pálido. Los subproductos y el yoduro
de metilo sin reaccionar se eliminaron a vacío para proporcionar el
compuesto deseado con un rendimiento del 93%.
Preparación de yoduro de
N-metil-1-metil-6,7-dimetoxi-3,4-
dihidroisoquinolinio
| Sustancia reaccionante | Peso o vol. | P. mol. | mMol | Rel. molar |
| Yoduro de metilo* | 0,6 ml | 142 | 10 | 2 |
| Acetona* | 250 ml | |||
| 1-Metil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolina** | 1,025 g | 205 | 5 | 1 |
| * Adquirido de la entidad Aldrich Chemical Co. | ||||
| ** Adquirido de la entidad ACROS |
A una solución sometida a agitación de
1-metil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolina
en acetona se le añadió yoduro de metilo y la mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se formó un
precipitado de color amarillo brillante. Los subproductos y el
yoduro de metilo se eliminaron a vacío para proporcionar el
compuesto deseado con un rendimiento del 95%.
Preparación de bromuro de
N-bencil-1-metil-6,7-dimetoxi-3,4-
dihidroisoquinolinio
| Sustancia reaccionante | Peso o vol. | P. mol. | mMol | Rel. molar |
| Bromuro de bencilo* | 1,71 g | 171 | 10 | 2 |
| Acetona* | 10 ml | |||
| 1-Metil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolina** | 1,00 g | 205 | 4,8 | 1 |
| * Adquirido de la entidad Aldrich Chemical Co. | ||||
| ** Adquirido de la entidad ACROS |
A una solución sometida a agitación de
1-metil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolina
en acetona se le añadióbromuro de bencilo y la mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se formó un
precipitado de color amarillo que se filtró, se lavó con acetona
enfriada con hielo y se secó a vacío. El producto se purificó
adicionalmente por recristalización en una mezcla de
hexano/diclorometano y pentano para proporcionar el compuesto
deseado con un rendimiento del 81%.
Preparación de bromuro de
N-bencil-indoleninio
| Sustancia reaccionante | Peso o vol. | P. mol. | mMol | Rel. molar |
| Bromuro de bencilo* | 10,52 g | 171 | 62 | 2 |
| Acetona* | 70 ml | |||
| Indolenina | 5,00 g | 159 | 31 | 1 |
| * Adquirido de la entidad Aldrich Chemical Co. |
A una solución sometida a agitación de indolenina
en acetona se le añadió bromuro de bencilo y la mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se formó un
precipitado que se filtró y se secó a vacío. El producto se purificó
adicionalmente por recristalización en una mezcla de
hexano/diclorometano y pentano para proporcionar el compuesto
deseado con un rendimiento del 10%.
| Sustancia reaccionante | Peso o vol. | P. mol. | mMol | Rel. molar |
| [Ru(p-Cimil)Cl_{2}]_{2}* | 2,3 mg | 612 | 0,00375 | 0,5 |
| (R,R)-N-Tosil-1,2-diamino-1,2-difeniletano | 2,8 mg | 366 | 0,0075 | 1 |
| Trietilamina/ácido fórmico | 0,75 ml | 9 | 1200 | |
| (Relación molar 2/5) | (ácido fórmico wrt) | (ácido fórmico wrt) | ||
| Acetonitrilo | 5 ml | |||
| Yoduro de N-metil-1-metil-6,7-dimetoxi- | 0,610 g | 407 | 1,5 | 200 |
| 3,4-dihidroisoquinolinio | ||||
| * Compuesto adquirido de la entidad Aldrich Chemical Company | ||||
| ** Compuesto adquirido de la entidad Fisher Scientific. |
El
(R,R)-N-tosil-1,2-diamino-1,2-difeniletano,
el dímero de dicloruro de rutenio y el yoduro de
N-metil-1-fenil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolinio
se pesaron y se introdujeron en un matraz Schlenk limpio y seco. El
matraz se tapó con un "Suba-seal" (RTM), se
sometió a vacío, y a continuación se rellenó con nitrógeno 3 veces.
Los sólidos se disolvieron en acetonitrilo y se aplicó un burbujeo
con nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 5 a 10 minutos
antes de que se añadiera la mezcla de ácido fórmico/trietilamina
para iniciar la reacción.
Se tomaron muestras de la mezcla de reacción a
intervalos regulares. Las muestras (0,25 ml) se trataron cada una
inmediatamente mediante la adición de diclorometano (4 ml) y la fase
orgánica se lavó con una solución saturada de
hidrógeno-carbonato de sodio (4 ml). Después de
secar la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro sólido y a
continuación separar por filtración el sólido, el disolvente se
eliminó a vacío para proporcionar un polvo de color blanco. Las
muestras se analizaron por HPLC quiral. Después de 2 horas, la
reacción se había completado en el 87 % y después de 7 horas la
reacción se había completado en >98 % para formar el producto
deseado en \sim60% de ee.
| Sustancia reaccionante | Peso o vol. | P. mol. | mMol | Rel. molar |
| [Ru(p-Cimil)Cl_{2}]_{2}* | 1,6 mg | 612 | 0,0025 | 0,5 |
| (R,R)-N-Tosil-1,2-diamino-1,2-difeniletano | 1,8 mg | 366 | 0,005 | 1 |
| iso-Propanol** | 19 ml | exceso | ||
| iso-Propóxido de sodio, en i-PrOH | 1,5 ml | 0,1 M | 0,15 | 3 |
| Yoduro de N-metil-1-metil-6,7-dimetoxi-3,4- | 0,347 g | 347 | 1 | 200 |
| dihidroisoquinolinio | ||||
| * Compuesto adquirido de la entidad Aldrich Chemical Company | ||||
| ** Compuesto adquirido de la entidad Fisher Scientific. |
El
(R,R)-N-tosil-1,2-diamino-1,2-difeniletano
y el dímero de dicloruro de rutenio se pesaron y se introdujeron en
un matraz Schlenk limpio y seco. El matraz se tapó con un
"Suba-seal" (RTM), se sometió a vacío, y a
continuación se rellenó con nitrógeno 3 veces. Los sólidos se
disolvieron en iso-propanol. La mezcla de reacción
se agitó durante una noche antes de que se añadiera el yoduro de
N-metil-1-metil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquino-inio.
Una vez que los sólidos se habían disuelto, se añadió el
iso-propóxido de sodio en una parte alícuota para
comenzar la reacción. La mezcla de reacción se calentó a 40ºC y se
agitó.
Se tomaron muestras de la mezcla de reacción a
intervalos regulares. Las muestras (0,25 ml) se trataron
inmediatamente. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se
recogió en diclorometano (4 ml). La fase orgánica se lavó con una
solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio.
Después de secar la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro
sólido y a continuación separar el sólido por filtración, el
disolvente se eliminó a vacío para proporcionar un polvo de color
blanquecino. Las muestras se analizaron por ^{1}H NMR y el ee se
determinó por HPLC quiral.
Después de 48 horas, la reacción se había
completado en el 72% para formar el producto deseado con el 63% de
ee.
| Sustancia reaccionante | Peso o vol. | P. mol. | mMol | Rel. molar |
| [Ru(p-Cimil)Cl_{2}]_{2}* | 1,6 mg | 612 | 0,0025 | 0,5 |
| (R,R)-N-Tosil-1,2-diamino-1,2-difeniletano | 1,8 mg | 366 | 0,005 | 1 |
| iso-Propanol** | 19 ml | exceso | ||
| iso-Propóxido de sodio, en i-PrOH | 1,5 ml | 0,1 M | 0,15 | 3 |
| Bromuro de N-bencil-1-metil-6,7-dimetoxi-3,4- | 0,376 g | 376 | 1 | 200 |
| dihidroisoquinolinio | ||||
| * Compuesto adquirido de la entidad Aldrich Chemical Company | ||||
| ** Compuesto adquirido de la entidad Fisher Scientific. |
El
(R,R)-N-tosil-1,2-diaminO^{-}1,2-difeniletano
y el dímero de dicloruro de rutenio se pesaron y se introdujeron en
un matraz Schlenk limpio y seco. El matraz se tapó con un
"Suba-seal" (RTM), se sometió a vacío, y a
continuación se rellenó con nitrógeno 3 veces. Los sólidos se
disolvieron en iso-propanol. La mezcla de reacción
se agitó durante una noche antes de que se añadiera el bromuro de
N-bencil-1-metil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoqui-nolinio.
Una vez que los sólidos se habían disuelto, se añadió el
iso-propóxido de sodio en una parte alícuota para
comenzar la reacción. La mezcla de reacción se calentó a 40ºC y se
agitó.
Se tomaron muestras de la mezcla de reacción a
intervalos regulares. Las muestras (0,25 ml) se trataron
inmediatamente. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se
recogió en diclorometano (4 ml). La fase orgánica se lavó con una
solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio (4
ml). Después de secar la fase orgánica sobre sulfato de magnesio
anhidro sólido y a continuación separar el sólido por filtración, el
disolvente se eliminó a vacío para proporcionar un polvo de color
blanquecino. Las muestras se analizaron por ^{1}H NMR y el ee se
determinó por HPLC quiral.
Después de 48 horas, la reacción se había
completado en el 73% para formar el producto deseado con el 63% de
ee.
| Sustancia reaccionante | Peso o vol. | P. mol. | mMol | Rel. molar |
| [Ru(p-Cimil)Cl_{2}]_{2}* | 1,53 mg | 612 | 0,0025 | 0,5 |
| (R,R)-N-Tosil-1,2-diamino-1,2-difeniletano | 1,8 mg | 366 | 0,005 | 1 |
| Trietilamina/ácido fórmico | 1 ml | 29 | 5800 | |
| (Relación molar 1/50) | (ácido fórmico wrt) | (ácido fórmico wrt) | ||
| Acetonitrilo** | 3 ml | |||
| Bromuro de N-bencil-indoleninio | 1,34 g | 159 | 1 | 200 |
| * Compuesto adquirido de la entidad Aldrich Chemical Company | ||||
| ** Compuesto adquirido de la entidad Fisher Scientific. |
El
(R,R)-N-tosil-1,2-diamino-1,2-difeniletano,
el dímero de dicloruro de rutenio y el bromuro de
N-bencil-indoleninio se pesaron y se
introdujeron en un matraz Schlenk limpio y seco. El matraz se tapó
con un "Suba-seal" (RTM), se sometió a vacío, y
a continuación se rellenó con nitrógeno 3 veces. Los sólidos se
disolvieron en acetonitrilo. La mezcla de reacción se agitó durante
5 a 10 minutos antes de que se añadiera la mezcla de ácido
fórmico/trietilamina para iniciar la reacción.
Se tomaron muestras de la mezcla de reacción a
intervalos regulares. Las muestras (0,25 ml) se trataron
inmediatamente mediante la adición de diclorometano (4 ml) y la fase
orgánica se lavó con una solución saturada de
hidrógeno-carbonato de sodio (4 ml). Después de
secar la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro sólido y a
continuación separar el sólido por filtración, el disolvente se
eliminó a vacío para proporcionar un polvo de color blanco. Las
muestras se analizaron por ^{1}H NMR.
Después de 22 horas, la reacción se había
completado en >98%.
Claims (14)
1. Un procedimiento para la hidrogenación por
transferencia de un compuesto de fórmula (1)
en la
que:
X representa
(NR^{3}R^{4})^{+}Q^{-},
N^{+}R^{5}-O^{-},
(NR^{6}OR^{7})^{+}Q^{-},
(NR^{8}NR^{9}R^{10})^{+}Q^{-},
(NR^{8}NR^{9}C(=NR^{11})R^{12})^{+}Q^{-},
(NR^{8}NR^{9}SO_{2}
R^{13})^{+}Q^{-}, o (NR^{8}NR^{9}COR^{14})^{+}Q^{-};
R^{13})^{+}Q^{-}, o (NR^{8}NR^{9}COR^{14})^{+}Q^{-};
Q^{-} representa un anión monovalente:
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11}
representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un
grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarbilo
perhalogenado o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido,
estando uno o más de los R^{1} y R^{2}, R^{1} y R^{3},
R^{2} y R^{4}, R^{3} y R^{4}, R^{1} y R^{5}, R^{1} y
R^{6}, R^{2} y R^{7}, R^{1} y R^{8}, R^{1} y R^{9},
R^{6} y R^{7}, R^{8} y R^{9}, y R^{9} y R^{10}
opcionalmente enlazados de tal manera que forman un anillo o anillos
opcionalmente sustituidos; y
R^{12}, R^{13} y R^{14} representan cada
uno independientemente un grupo hidrocarbilo opcionalmente
sustituido, un grupo hidrocarbilo perhalogenado o un grupo
heterociclilo opcionalmente sustituido;
comprendiendo dicho procedimiento hacer
reaccionar el compuesto de fórmula (1) con un donador de hidrógeno
en presencia de un catalizador, caracterizado porque el catalizador
presenta la fórmula general:
en la
que:
R^{15} representa un ligando hidrocarbilo
neutro opcionalmente sustituido o un ligando hidrocarbilo
perhalogenado;
A representa -NR^{16}-, -NR^{17}-,
-NHR^{16}, -NR^{16}R^{17} o -NR^{17}R^{18} en los que
R^{16} es H, C(O)R^{18}, SO_{2}R^{18},
C(O)NR^{18}R^{22},
C(S)NR^{18}R^{22}, C(=NR^{22})SR^{23} o C(=NR^{22})OR^{23}, R^{17} y R^{18} representan cada uno independientemente un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarbilo perhalo-genado o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido, y R^{22} y R^{23} son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo tal como se ha definido para R^{18}.
C(S)NR^{18}R^{22}, C(=NR^{22})SR^{23} o C(=NR^{22})OR^{23}, R^{17} y R^{18} representan cada uno independientemente un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarbilo perhalo-genado o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido, y R^{22} y R^{23} son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo tal como se ha definido para R^{18}.
B representa -O^{-}, -OH, OR^{19}, -S-, -SH,
SR^{19}, -NR^{19}-, -NR^{20}-, -NHR^{20},
-NR^{19}R^{20}, -NR^{19}R^{21}, -PR^{19}- o
-PR^{19}R^{21} en los que R^{20} es H,
C(O)R^{21}, SO_{2}R^{21},
C(O)NR^{21}R^{24},
C(S)NR^{21}R^{24}, C(=NR^{24})SR^{25} o
C(=NR^{24})OR^{25}, R^{19} y R^{21} representan cada
uno independientemente un grupo hidrocarbilo opcionalmente
sustituido, un grupo hidrocarbilo perhalogenado o un grupo
heterociclilo opcionalmente sustituido, y R^{24} y R^{25} son
cada uno independientemente hidrógeno o un grupo tal como se ha
definido para R^{21};
E representa un grupo de enlace;
M representa un metal capaz de catalizar una
hidrogenación por transferencia; e
Y representa un grupo aniónico, un ligando básico
o un sitio vacante;
con la condición de que cuando Y no es un sitio
vacante, que por lo menos uno de los A o B lleve un átomo de
hidrógeno.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que X representa (NR^{3}R^{4})^{+}Q y R^{1},
R^{2}, R^{3} y R^{4} representan cada uno independientemente
un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido, un grupo
hidrocarbilo perhalogenado o un grupo heterociclilo opcionalmente
sustituido, o estando uno o más de los R^{1} y R^{2}, R^{1} y
R^{3}, R^{2} y R^{4}, y R^{3} y R^{4} opcionalmente
enlazados de tal manera que forman un anillo o anillos opcionalmente
sustituidos.
3. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2, en el que M es un metal de transición del
grupo VIII, especialmente rutenio, rodio o iridio.
4. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{15} es un arilo opcionalmente
sustituido o un alqueno opcionalmente sustituido.
5. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que
A-E-B es, o se deriva de un
aminoalcohol o de una diamina, seleccionado con preferencia entre un
2-aminoetanol opcionalmente sustituido, un
3-aminopropanol opcionalmente sustituido y una
etilendiamina opcionalmente sustituida.
6. Un procedimiento según la reivindicación 5, en
el que o bien A o B lleva un grupo acilo o sulfonilo, con
preferencia un grupo toluenosulfonilo, metanosulfonilo,
trifluorometanosulfonilo o acetilo.
7. Un procedimiento según la reivindicación 5, en
el que A-E-B es, o se deriva de uno
de los siguientes:
8. Un procedimiento según cualquier
reivindicación precedente, en el que el compuesto de fórmula (1) es
proquiral y el catalizador es quiral, empleándose una forma
enantioméricamente y/o diastereoisoméricamente purificada del
catalizador, con lo cual el compuesto de fórmula (1) se hidrogena
asimétricamente.
9. Un procedimiento según la reivindicación 8, en
el que A-E-B comprende por lo menos
un centro estereoespecífico.
10. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en el que el donador de hidrógeno se
selecciona entre hidrógeno, alcoholes primarios y secundarios,
aminas primarias y secundarias, ácidos carboxílicos y sus ésteres y
sales de amina, hidrocarburos fácilmente deshidrogenables, agentes
reductores puros y cualquier combinación de los mismos.
11. Un procedimiento según la reivindicación 10,
en el que el donador de hidrógeno es una mezcla de trietilamina y
ácido fórmico.
12. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en el que los productos procedentes de la
deshidrogenación del donador de hidrógeno se eliminan mediante
burbujeo con un gas inerte o mediante destilación a vacío.
13. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, en el que un compuesto de fórmula (1) se
hidrogena por transferencia en presencia de un catalizador, en el
que A-E-B es, o se deriva de una
N-tosildiamina.
14. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el procedimiento se lleva a
cabo en presencia de una base que presenta un pK_{a} de por lo
menos 8,0.
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