HU225492B1 - Transfer hydrogenation process - Google Patents

Transfer hydrogenation process Download PDF

Info

Publication number
HU225492B1
HU225492B1 HU0103510A HUP0103510A HU225492B1 HU 225492 B1 HU225492 B1 HU 225492B1 HU 0103510 A HU0103510 A HU 0103510A HU P0103510 A HUP0103510 A HU P0103510A HU 225492 B1 HU225492 B1 HU 225492B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
optionally substituted
group
formula
hydrogen
process according
Prior art date
Application number
HU0103510A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew John Blacker
Lynne Alison Campbell
Original Assignee
Avecia Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Avecia Ltd filed Critical Avecia Ltd
Publication of HUP0103510A2 publication Critical patent/HUP0103510A2/hu
Publication of HUP0103510A3 publication Critical patent/HUP0103510A3/hu
Publication of HU225492B1 publication Critical patent/HU225492B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B43/00—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen
    • C07B43/04—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen of amino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B53/00—Asymmetric syntheses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/10—Quaternary compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Production Of Liquid Hydrocarbon Mixture For Refining Petroleum (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

A találmány katalitikus hidrogénátvivő hidrogénezésre, elsősorban átmenetifém-komplex jelenlétében végzett hidrogénezésre vonatkozik. A találmány tárgya továbbá eljárás optikailag aktív vegyületek előállítására.
Közelebbről, a találmány tárgya eljárás (I) általános képletű vegyületek - a képletben X(NR3R4)+Q-, n+r5-o-, (NR6OR7)+Q-, (NR8NR9R1o)+Q~, (NR8NR9SO2R13)+Q, [NR8R9C(=NR11)R12]+Q- vagy (NR8NR9COR14)+Qcsoportot jelent,
Q~ egy vegyértékű aniont jelent,
R1, R2, R3, R4, R5, R8, R7, R8, R9, R10 és R11 egymástól függetlenül hidrogénatomot, adott esetben szubsztituált szénhidrogéncsoportot, perhalogénezett szénhidrogéncsoportot vagy adott esetben szubsztituált heterociklilcsoportot jelent azzal, hogy R1 és R2, R1 és R3, R2 és R4, R3 és R4, R1 és R5, R1 és R6, R2 és R7, R1 és R8, R1 és R9, R6 és R7, R8 és R9 és R9 és R10 adott esetben egymással összekapcsolódva adott esetben szubsztituált gyűrű(ke)t alkothat(nak), és R12, R13 és R14 egymástól függetlenül adott esetben szubsztituált szénhidrogéncsoportot, perhalogénezett szénhidrogéncsoportot vagy adott esetben szubsztituált heterociklilcsoportot jelent - hidrogénátvivő hidrogénezésére oly módon, hogy az (I) általános képletű vegyületet katalizátor jelenlétében egy hidrogéndonorral reagáltatjuk. A találmány értelmében katalizátorként (II) általános képletű vegyületet használunk - a képletben
R15 semleges, adott esetben szubsztituált szénhidrogén vagy perhalogénezett szénhidrogén-ligandumot jelent;
A egy -NR16-, -NR17-, -NHR16, -NR16R17 vagy -NR17R18 képletű csoportot jelent, amelyekben
R17 és R18 egymástól függetlenül adott esetben szubsztituált szénhidrogéncsoportot, perhalogénezett szénhidrogéncsoportot vagy adott esetben szubsztituált heterociklilcsoportot jelent, és
R16 hidrogénatomot vagy -C(O)R18, -SO2R18, -C(O)NR18R22, -C(S)NR18R22, -C(=NR22)SR23 vagy -C(=NR22)OR23 csoportot jelent, és a felsorolt csoportokban R22 és R23 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy R18 csoportot jelent, míg R18 jelentése a fenti;
β egy _o-, -OH, -OR19, -S-, -SH, -SR19, -NR19-, -NR20-, -NHR20, -NR19R20, -NR19R21, -PR19- vagy -PR19R21 képletű csoportot jelent, amelyekben
R19 és R21 egymástól függetlenül adott esetben szubsztituált szénhidrogéncsoportot, perhalogénezett szénhidrogéncsoportot vagy adott esetben szubsztituált heterociklilcsoportot jelent, és
R20 hidrogénatomot vagy -C(O)R21, -SO2R21, -C(O)NR21R24, -C(S)NR21R24, -C(=NR24)SR25 vagy -C(=NR24)OR25 csoportot jelent, és a felsorolt csoportokban R24 és R25 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy R21 csoportot jelent, míg R21 jelentése a fenti;
E kapcsolócsoportot jelent;
M a hidrogénátvivő hidrogénezést katalizálni képes fématomot jelent; és
Y anionos csoportot, bázikus ligandumot vagy betöltetlen helyet jelent azzal a feltétellel, hogy ha Y betöltetlen helytől eltérő jelentésű, akkor A és B legalább egyike hidrogénatomot hordoz.
Noha a katalitikus hidrogénátvivő (transzfer) hidrogénezés ismert művelet [lásd például J. Am. Chem. Soc. 118(20), 4916-4917 (1996)], ezt a módszert mindeddig nem alkalmazták ionos szubsztrátumok hidrogénezésére. Az ionos szubsztrátumok katalitikus hidrogénezését mindeddig a klasszikus módszerrel végezték, hidrogéngázt és fém- vagy fém-oxid-katalizátort használva (lásd például a 333 764 számú osztrák szabadalmi leírást). Ez a módszer speciális készülékeket és sok esetben atmoszferikusnál nagyobb nyomás fenntartását igényli, ami az eljárást viszonylag bonyolulttá teszi. A találmány szerinti eljárást alkalmazva ezek a hátrányok kiküszöbölhetők.
A (II) általános képletű katalizátorok szilárd hordozóra felvitt állapotban is felhasználhatók.
Az X helyén (NR3R4)+Q_ csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek iminiumsók. Az iminiumsók protonált iminsók és kvaterner iminsók egyaránt lehetnek, amelyek közül előnyösek a kvaterner iminsók. A kvaterner iminsók olyan (I) általános képletű vegyületeknek felelnek meg, amelyekben az X helyén álló (NR3R4)+Q_ csoportban R3 és R4 egyaránt hidrogénatomtól eltérő jelentésű.
A Q~ helyén álló anionok például halogenidionok, adott esetben szubsztituált aril-szulfonát-ionok (így adott esetben szubsztituált fenil- és naftil-szulfonát-ionok), adott esetben szubsztituált alkil-szulfonát-ionok a halogénezett alkil-szulfonát-ionokat is beleértve (így
1-20 szénatomos alkil-szulfonát-ionok), adott esetben szubsztituált karboxilátionok (így legfeljebb 10 szénatomos alkil- vagy aril-karboxilát-ionok), bór, foszfor és antimon polihalogénezéséből levezethető ionok, továbbá egyéb szokásos szervetlen anionok, így perklorátionok lehetnek. A Q helyén álló anionok közül példaként a bromid-, klorid-, jodid-, hidrogén-szulfát-, tozilát-, formiát-, acetát-, tetrafluor-borát-, hexafluor-foszfát-, hexafluor-antimonát-, perklorát-, trifluor-metánszulfonátés trifluor-acetát-iont soroljuk fel, amelyek közül a bromid-, klorid-, jodid-, formiát- és trifluor-acetát-ion különösen előnyös, míg a jodid-, formiát- és trifluor-acetát-ion kiemelkedően előnyös.
Az R1-R14, R17, R18, R19 és R21-R25 helyén álló szénhidrogéncsoportok alkil-, alkenil- és arilcsoportok és ezek bármilyen kombinációi lehetnek; ilyen kombinációknak minősülnek például az aralkil- és alkarilcsoportok, köztük a benzilcsoport.
Az R1-R14, R17, R18, R19 és R21-R25 helyén álló alkilcsoportok például legfeljebb 20 (előnyösen 1-7, célszerűen 1-5) szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportok lehetnek. Az elágazó láncú alkilcsoportok előnyösen legfeljebb 10, célszerűen legfeljebb 4 lánctagszénatomot tartalmazhatnak. Esetenként az alkilcsoportok gyűrűs csoportok is lehetnek, amelyek a legnagyobb gyűrűben előnyösen 3-10 szénatomot tartalmazhatnak, és ehhez a gyűrűhöz adott esetben egy vagy több további (áthidaló) gyűrű is kapcsolódhat. Az
HU 225 492 Β1
R1-R14, R17, R18, R19 és R21-R25 helyén álló alkilcsoportok közül példaként a metil-, etil-, propil-, 2-propil-, butil-, 2-butil-, terc-butil- és ciklohexilcsoportot említjük meg.
Az R1-R14, R17, R18, R19 és R21-R25 helyén álló alkenilcsoportok például 2-20 (előnyösen 2-6) szénatomos alkenilcsoportok lehetnek, amelyek egy vagy több szén-szén kettős kötést tartalmazhatnak. Az alkenilcsoportokhoz egy vagy több szubsztituens, előnyösen fenilszubsztituens is kapcsolódhat. Az alkenilcsoportok közül példaként a vinil-, sztiril- és indenilcsoportot említjük meg. Az R1 vagy R2 helyén álló alkenilcsoportokban a szén-szén kettős kötés előnyösen a C=X csoporthoz viszonyítva β-helyzetben helyezkedik el. Az R1 vagy R2 helyén alkenilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselői az α,β-telítetlen iminiumvegyületek.
Az R1-R14, R17, R18, Rí9 és R21-R25 helyén álló arilcsoportok monociklusos csoportok vagy 2 vagy több kondenzált gyűrűből álló csoportok lehetnek, amely utóbbiak cikloalkil-, aril- és heterociklusos gyűrűket is tartalmazhatnak. Az R1-R14, R17, R18, R19 és R21-R25 helyén álló arilcsoportok közül példaként a fenil-, tolil-, fluor-fenil-, klór-fenil-, bróm-fenil-, (trifluor-metil)-fenil-, anizil-, naftil- és ferrocenilcsoportot említjük meg.
Az R1-R14, R17, R18, R19 és R21-R25 helyén álló perhalogénezett szénhidrogéncsoportok például perhalogénezett alkil- és arilcsoportok és ezek kombinációi (így perhalogénezett aralkil- és alkarilcsoportok) lehetnek. Az R1-R14, R17, R18, R19 és R21-R25 helyén álló perhalogénezett alkilcsoportok közül példaként a trifluor-metil- és pentafluor-etil-csoportot említjük meg.
Az R1-R14, R17, R18, R19 és R21-R25 helyén álló heterociklilcsoportok aromás, telített és részben telített monociklusos csoportok vagy 2 vagy több kondenzált gyűrűből álló csoportok lehetnek, amely utóbbiak cikloalkil-, aril- és heterociklusos gyűrűket is tartalmazhatnak. A heterociklilcsoportnak legalább egy heterociklusos gyűrűt kell tartalmaznia. A heterociklusos gyűrű (vagy a gyűrűrendszerek legnagyobb heterociklusos gyűrűje) általában 3-7 tagú, legalább 1 szénatomot és legalább 1 nitrogén-, oxigén-, kén- vagy foszforatomot tartalmazó gyűrű lehet. Ha R1 vagy R2 heterociklusos gyűrűt vagy ilyen gyűrűt tartalmazó csoportot jelent, R1 vagy R2 előnyösen szénatomon keresztül kapcsolódhat a C=X csoporthoz. Az R1-R14, R17, R18, R19 és R21—R25 helyén álló heterociklilcsoportok közül példaként a következőket soroljuk fel: piridil-, pirimidil-, pirrolil-, tienil-, furanil-, indolil-, kinolil-, izokinolil-, imidazolilés triazolilcsoport.
Az R1-R14, R17, R18, R19 és R21-R25 helyén álló szénhidrogén- és heterociklilcsoportokhoz adott esetben kapcsolódó szubsztituensek olyan csoportok lehetnek, amelyek nem befolyásolják hátrányosan a reakció sebességét vagy sztereoszelektivitását. Az esetleges szubsztituensek közül példaként a halogén-, ciano-, nitro-, hidroxil-, amino-, tiol-, acil-, szénhidrogén-, perhalogénezett szénhidrogén-, heterociklil-, szénhidrogén-oxi-, mono- vagy diszénhidrogén-amino-, szénhidrogén-tio-, észter-, karbonát-, amid-, szulfonil- és szulfonamidoszubsztituenseket említjük meg; az ebben a felsorolásban szereplő szénhidrogéncsoportok az R1 csoport értelmezésénél fent közöltek lehetnek. A szubsztituált csoportok egy vagy több szubsztituenst hordozhatnak.
Ha az R1/R2, R1/R3, R2/R4, R3/R4, R1/R5, R1/R6, R2/R7, R1/R8, R1/R9 R6/R7, R8/R9 és R9/R10 csoportpár bármelyike az (I) általános képletű vegyület szénatomjával és/vagy X csoportbeli atomjával együtt gyűrűt alkot, az így kialakult gyűrű előnyösen 5, 6 vagy 7 tagú gyűrű lehet. Az így kialakult gyűrűk adott esetben egymáshoz vagy más gyűrűrendszerekhez kondenzálódhatnak. Ilyen gyűrűs csoportok például az (1)-(15) képletű csoportok, amelyekben X jelentése a fenti; ezekhez a gyűrűkhöz adott esetben egy vagy több szubsztituens kapcsolódhat, vagy ezek a gyűrűk más gyűrűkhöz kondenzálódhatnak.
Az (I) általános képletű vegyületek egyes előnyös képviselőiben R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 és R14 egyaránt 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent (az egyedi alkilcsoportok azonosak vagy eltérőek lehetnek), vagy ezek a csoportok aril(előnyösen fenil-), 1-6 szénatomos alkil- és 6-10 szénatomos aralkilcsoportokat jelentenek egymással kombinálva. Ezek a csoportok adott esetben szubsztituenseket hordozhatnak; így például az R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11,R12, R13 és R14 helyén álló fenilcsoportokhoz előnyösen kapcsolódhat szubsztituens a >C=X csoport kapcsolódási helyéhez viszonyított para-helyzetben.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R4, R5, R6 vagy R8 1-6 szénatomos alkil- vagy 6-10 szénatomos aralkilcsoportot, célszerűen metil-, benzil- vagy PhCHCH3 csoportot jelent.
Az (I) általános képletű vegyületek kiemelkedően előnyös képviselői azok a származékok, amelyekben X(NR3R4)+Q- képletű csoportot jelent, R1 és R3 a >C=X csoportban szereplő szén- és nitrogénatommal együtt öt-, hat- vagy héttagú gyűrűt alkot, R4 1-6 szénatomos alkil- vagy 6-10 szénatomos aralkilcsoportot (célszerűen metil-, benzil- vagy PhCHCH3 csoportot) jelent, és R2 adott esetben szubsztituált szénhidrogéncsoportot (célszerűen 1-6 szénatomos alkilcsoportot) vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoportot (célszerűen metoxi-, hidroxil- vagy fluorszubsztituenst hordozó fenilcsoportot) képvisel. Az R1 és R3 csoport összekapcsolódásával kialakult öt-, hat- vagy héttagú gyűrű adott esetben más gyűrűrendszerhez, célszerűen benzoloid-gyűrűrendszerhez kondenzálódhat, ami adott esetben egy vagy több szubsztituenst is hordozhat. A szubsztituensek előnyös képviselője a fluoratom, továbbá a hidroxil- és metoxicsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek a legelőnyösebben prokirális vegyületek lehetnek, amin azt értjük, hogy az azokból képezett hidrogénezett termékekben R1, R2 és X királis atomhoz kapcsolódik. A találmány szerinti hidrogénátvivő hidrogénezéssel előnyösen ilyen aszimmetrikus vegyületeket állítunk elő. A prokirális (I) általános képletű vegyületek leggyakoribb kép3
HU 225 492 Β1 viselői azok a származékok, amelyekben R1 és R2 egymástól eltérő jelentésű, és egyikük sem jelent hidrogénatomot. Ezekben a vegyületekben előnyösen R1 és R2 egyike alifás csoportot, a másik pedig aril- vagy heterociklilcsoportot jelent.
Az (I) általános képletű vegyületek közül példaként a (16)-(31) általános képletű vegyületeket említjük meg - a képletekben R2 és R4 jelentése a fenti, és G1, G2 és G3 egymástól függetlenül hidrogén-, klór-, bróm-, fluor- vagy jódatomot vagy ciano-, nitro-, hidroxil-, amino-, tiol-, acil-, szénhidrogén-, perhalogénezett szénhidrogén-, heterociklil-, szénhidrogén-oxi-, mono- vagy diszénhidrogén-amino-, szénhidrogén-tio-, észter-, karbonát-, amid-, szulfonil- vagy szulfonamidocsoportot jelent, ahol a szénhidrogéncsoportok jelentése az R1 csoportnál megadott.
Hidrogéndonorként például hidrogént, primer és szekunder alkoholokat, primer és szekunder aminokat, karbonsavakat és észtereiket és aminsóikat, könnyen dehidrogénezhető szénhidrogéneket és tiszta redukálószereket használhatunk külön-külön vagy egymással kombinálva.
A hidrogéndonorként felhasználható primer és szekunder alkoholok rendszerint 1-10, előnyösen 2-7, célszerűen 3 vagy 4 szénatomot tartalmaznak. A hidrogéndonorként felhasználható primer és szekunder alkoholok közül példaként a metanolt, etanolt, 1-propanolt, 2-propanolt, 1-butanolt, 2-butanolt, ciklopentanolt, ciklohexanolt, benzil-alkoholt és mentolt említjük meg. A hidrogéndonorként felhasználható alkoholok előnyös képviselői a szekunder alkoholok, különösen a 2-propanol és a 2-butanol.
A hidrogéndonorként felhasználható primer és szekunder aminok rendszerint 1-20, előnyösen 2-14, célszerűen 3 vagy 8 szénatomot tartalmazhatnak. A hidrogéndonorkét felhasználható primer és szekunder aminok közül példaként az etíl-amint, propil-amint, izopropil-amint, butil-amint, izobutil-amint, hexil-amint, dietil-amint, dipropil-amint, diizopropil-amint, dibutil-amint, diizobutil-amint, dihexil-amint, benzil-amint, dibenzil-amint és piperidint említjük meg. A hidrogéndonorként felhasználható aminok előnyös képviselői a szekunder alkilcsoportot tartalmazó primer aminok, elsősorban az izopropil-amin és az izobutil-amin.
A hidrogéndonorként felhasználható karbonsavak vagy észtereik rendszerint 1-10, előnyösen 1-3 szénatomot tartalmazhatnak. Egyes esetekben karbonsavként előnyösen használhatunk β-hidroxi-karbonsavat. Az észterek például a karbonsavakból és 1-10 szénatomos alkoholokból levezethető észterek lehetnek. A hidrogéndonorként felhasználható karbonsavak közül példaként a hangyasavat, tejsavat, aszkorbinsavat és mandulasavat említjük meg, amelyek közül a hangyasav bizonyult a legelőnyösebbnek. Egyes esetekben előnyös, ha a hidrogéndonorként fehasznált karbonsav legalább egy része só (előnyösen amin-, ammónium- vagy fémsó) formájában van jelen. A fémsók közül előnyösek az alkálifém- és alkáliföldfémsók, amelyek közül a periódusos rendszer I. csoportjába tartozó fémekkel (így lítiummal, nátriummal vagy káliummal) képezett sók különösen előnyösek. A sóképző aminok közül példaként a trimetil-amint, trietil-amint, diizopropil-etil-amint és piridint említjük meg; ezek közül a legelőnyösebb a trietil-amin. Ha a karbonsav legalább egy része aminsó formájában van jelen (elsősorban akkor, ha hangyasav és trietil-amin elegyét használjuk), a sav:amin mólarány 1:1 és 50:1 közötti, előnyösen 1:1 és 10:1 közötti, célszerűen 5:2 körüli érték lehet. Ha a karbonsav legalább egy része fémsó formájában van jelen (elsősorban akkor, ha hangyasav és egy I. csoportbeli fémsó elegyét használjuk), a sav:fémion mólarány 1:1 és 50:1 közötti, előnyösen 1:1 és 10:1 közötti, különösen előnyösen 2:1 körüli érték lehet. A reakció során a kívánt sav:só arányt bármelyik komponens (rendszerint a karbonsav) utánadagolásával fenntarthatjuk.
A hidrogéndonorként felhasználható, könnyen dehidrogénezhető szénhidrogének aromatizálódásra vagy nagymértékben konjugált rendszerek képzésére hajlamos szénhidrogének lehetnek. A hidrogéndonorként felhasználható, könnyen dehidrogénezhető szénhidrogének közül példaként a ciklohexadiént, ciklohexént, tetralint, dihidrofuránt és a terpéneket említjük meg.
A hidrogéndonorként felhasználható tiszta redukálószerek nagy redoxpotenciálú redukálószerek lehetnek. Idetartoznak például azok a redukálószerek, amelyek standard hidrogénelektródhoz viszonyított redoxpotenciálja előnyösen körülbelül -0,1 eV-nál nagyobb, gyakran körülbelül -0,5 eV-nál nagyobb, célszerűen körülbelül 1 eV-nál nagyobb érték. A hidrogéndonorként felhasználható tiszta redukálószerek közül példaként a hidrazint és hidroxil-amint említjük meg.
A hidrogéndonorok legelőnyösebb képviselői a következők: 2-propanol, 2-butanol, trietil-ammónium-formiát és hangyasav és trietil-ammónium-formiát elegye. Egyes esetekben azonban, ha az (I) általános képletű vegyület protonált iminiumsó, hidrogéndonorként karbonsavtól és karbonsavsótól eltérő vegyületek használata célszerűbb lehet.
R15 semleges, adott esetben szubsztituált szénhidrogén- vagy perhalogénezett szénhidrogén-ligandumként például adott esetben szubsztituált aril- és alkenilligandumokat jelenthet.
Az R15 helyén álló, adott esetben szubsztituált arilligandumok például 1 gyűrűt vagy 2 vagy több kondenzált gyűrűt tartalmazhatnak, ahol az utóbbiakban cikloalkil-, aril- vagy heterociklusos gyűrűk is szerepelhetnek. Előnyösen a ligandum mindig tartalmaz egy hattagú aromás gyűrűt. Az arilligandum gyűrűjéhez vagy gyűrűihez sok esetben szénhidrogén-szubsztituens(ek) kapcsolódhat(nak). A szubsztituensek elhelyezkedése és száma a ligandumban lévő gyűrűk számától függően változhat, a ligandum azonban sok esetben 1-6 szénhidrogén-szubsztituenst, előnyösen 2, 3 vagy 6, különösen előnyösen 6 szénhidrogéncsoportot hordozhat. A szénhidrogén-szubsztituensek előnyös képviselői a következők: metil-, etil-, izopropil-, mentil-, neomentil- és fenilcsoport. Ha az arilligandum 1 gyűrűt tartalmaz, ez a ligandum előnyösen benzolgyűrű vagy
HU 225 492 Β1 szubsztituált benzolgyűrű lehet. A perhalogénezett szénhidrogén-ligandumok előnyös képviselői a polihalogénezett benzolgyűrűk, így a hexaklór-benzol és a hexafluor-benzol. Ha a szénhidrogén-szubsztituensek enantiomer és/vagy diasztereomer centrumo(ka)t tartalmaznak, előnyösen ezek enantiomerikusan és/vagy diasztereomerikusan tisztított formáit használjuk. A ligandumok közül kiemelkedően előnyös a benzol-, p-cimil-, mezitilén- és hexametil-benzol-ligandum.
Az R15 helyén álló, adott esetben szubsztituált alkenilligandumok például 2-30 (előnyösen 6-12) szénatomos alkének vagy cikloalkének lehetnek, amelyek előnyösen két vagy több (célszerűen csak 2) szén-szén kettős kötést tartalmazhatnak. A szén-szén kettős kötések esetenként más, adott esetben jelen lévő telítetlen rendszerekhez konjugálódhatnak, előnyösen azonban egymáshoz konjugálódnak. Az alkénekhez vagy cikloalkénekhez adott esetben kapcsolódó szubsztituensek előnyösen szénhidrogéncsoportok lehetnek. Ha az alkén csak 1 kettős kötést tartalmaz, az adott esetben szubsztituált alkenilligandum például két külön alkénből állhat. A szénhidrogén-szubsztituensek előnyös képviselője a metil-, etil-, izopropil- és fenilcsoport. Az adott esetben szubsztituált alkenilligandumok közül a ciklookta-1,5-diént és a 2,5-norbornadiént említjük meg, amelyek közül kiemelkedően előnyös a ciklookta-1,5-dién.
Ha a (II) általános képletű vegyületekben A vagy B -NR16-, -NHR16, -NR16R17, -NR20-, -NHR20 vagy -NR19R20 képletű amidcsoportot jelent, amelyekben R17 és R19 jelentése a fenti, R16 vagy R20 pedig -C(O)R18 vagy -C(O)R21 képletű acilcsoportot képvisel, az utóbbi képletekben R18 és R21 sok esetben egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó láncú 1-7 szénatomos alkilcsoportot, legfeljebb 8 szénatomos cikloalkilcsoportot vagy arilcsoportot (például fenilcsoportot) jelent. Az R16 vagy R20 helyén álló acilcsoport például benzoil-, acetil- vagy halogén-acetil- (elsősorban trifluor-acetil-) csoport lehet.
Ha a (II) általános képletű vegyületekben A vagy B -NR16-, -NHR16, -NR16R17, -NR20-, -NHR20 vagy -NR19R20 képletű szulfonamidcsoportot jelent, amelyekben R17 és R19 jelentése a fenti, R16 vagy R20 pedig -S(O)2R18 vagy -S(O)2R21 képletű szulfonilcsoportot képvisel, az utóbbi képletekben R18 és R21 sok esetben egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkilcsoportot, legfeljebb 8 szénatomos cikloalkilcsoportot vagy arilcsoportot (például fenilcsoportot) jelent. Az R16 vagy R20 helyén álló szulfonilcsoport előnyösen metánszulfoníl-, trifluor-metánszulfonil-, p-toluolszulfonil- vagy naftil-szulfonil-csoport lehet, amelyek közül a két utóbbi csoport különösen előnyös.
Ha a (II) általános képletű vegyületekben A vagy B olyan -NR16-, -NHR16, -NR16R17, -NR20-, -NHR20 vagy -NR19R20 képletű csoportot jelent, amelyekben R17 és R19 jelentése a fenti, R16 vagy R20 pedig -C(O)NR18R22, -C(S)NR18R22, -C(=NR22)SR23, -C(=NR22)OR23, -C(O)NR21R24, -C(S)NR21R24, -C(=NR24) SR25 vagy -C(=NR24)OR25 képletű csoportot képvisel, az utóbbi képletekben R18 és R21 sok esetben egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkilcsoportot (így metil-, etilvagy izopropilcsoportot), legfeljebb 8 szénatomos cikloalkilcsoportot vagy arilcsoportot (például fenilcsoportot) jelent, míg R22-R25 sok esetben egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkilcsoportot (így metil-, etil- vagy izopropilcsoportot), legfeljebb 8 szénatomos cikloalkilcsoportot vagy arilcsoportot (így fenilcsoportot) képvisel.
Ha a (II) általános képletű vegyületekben B -OR19, -SR19, -PR19- vagy -PR19R21 csoportot jelent, ezekben R19 és R21 sok esetben egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkilcsoportot (így metil-, etil- vagy izopropilcsoportot), legfeljebb 8 szénatomos cikloalkilcsoportot vagy arilcsoportot (így fenilcsoportot) képvisel.
Szakember számára nyilvánvaló, hogy az A és B helyén álló csoportok jellegét az szabja meg, hogy azok ténylegesen a fématomhoz kapcsolódnak-e, vagy magányos elektronpár révén koordinálódnak-e a fématomhoz.
A (II) általános képletű vegyületekben A és B egy E kapcsolócsoport közbeiktatásával kapcsolódik egymáshoz. Az E kapcsolócsoport A és B részére olyan elhelyezkedést biztosít, hogy mindkettő képes legyen az M fémhez kapcsolódni vagy ahhoz koordinálódni. Az A és B csoport rendszerint 2, 3 vagy 4 atom közbeiktatásával kapcsolódik egymáshoz. Az A és B csoportot egymással összekapcsoló E kapcsolócsoport atomjaihoz adott esetben egy vagy több szubsztituens kapcsolódhat. Az E kapcsolócsoport atomjai - különösen az A vagy B csoporthoz képest α-helyzetben elhelyezkedő atomok - úgy is kapcsolódhatnak az A, illetve B csoporthoz, hogy egyben egy heterociklusos gyűrű (előnyösen egy telített gyűrű, célszerűen egy 5-7 tagú gyűrű) részét képezik. Az így kialakult gyűrű adott esetben egy vagy több más gyűrűhöz kondenzálódhat. Az A és B csoportot egymáshoz kapcsoló atomok sok esetben szénatomok. Az A és B csoportot egymáshoz kapcsoló szénatomok közül egyhez vagy többhöz előnyösen az A, illetve B csoporton kívül még más szubsztituens(ek) is kapcsolódhat(nak). Ezek a szubsztituensek például az R1 csoport lehetséges szubsztituenseinél felsoroltak lehetnek. A szubsztituensek előnyösen az M fématommal nem koordinálódó csoportok lehetnek. A szubsztituensek előnyös képviselői a következők: halogénatom, ciano-, nitro- és szulfonilcsoport, továbbá a korábbi meghatározásnak megfelelő szénhidrogén-, perhalogénezett szénhidrogén- és heterociklilcsoportok. A szubsztituensek kiemelkedően előnyösen 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoportok lehetnek. Az A és B csoport különösen előnyösen két szénatomon keresztül kapcsolódik egymáshoz, ahol a kapcsolócsoport kiemelkedően egy adott esetben szubsztituált etiléncsoport lehet. Ha A és B két szénatomon keresztül kapcsolódik egymáshoz, az A és B csoportot összekapcsoló két szénatom egy aromás vagy alifás gyűrűs csoport, célszerűen egy 5-7 tagú gyűrű része is lehet. Ez a gyűrű adott esetben
HU 225 492 Β1 egy vagy több hasonló gyűrűhöz kondenzálódhat. Különösen előnyösek azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyekben E az A és B csoport között 2 szénatomot tartalmazó csoportot jelent, ahol egyik vagy mindkét szénatomhoz egy (adott esetben a fentiek szerint szubsztituált) arilcsoport kapcsolódik, vagy mindkét szénatom egy ciklopentán- vagy ciklohexángyűrű része, és a gyűrűhöz adott esetben benzolgyűrű kondenzálódik.
A (II) általános képletű vegyületekben E előnyösen olyan vegyület részét képezi, amely legalább egy sztereospecifikus centrumot tartalmaz. Ha az A és B csoportot egymással összekapcsoló 2, 3 vagy 4 atom valamelyike vagy mindegyike olyan szubsztituens(eke)t hordoz, hogy ezáltal az összekapcsoló atomok legalább egyike sztereospecifikus centrummá válik, előnyös, ha az így kialakult sztereospecifikus centrumok legalább egyike vagy az A, vagy a B csoporttal szomszédosán helyezkedik el. Ha a vegyületben legalább egy ilyen sztereospecifikus centrum van, az előnyösen enantiomerikusan tisztított állapotban van jelen.
Ha a (II) általános képletű vegyületekben B -0vagy -OH csoportot jelent, és az ahhoz kapcsolódó E csoportbeli atom szénatom, akkor előnyösen B nem képezi egy karboxilcsoport részét.
Az A-E-B csoport által alkotott vegyületek vagy deprotonálódással A-E-B csoportot alkotó vegyületek leggyakoribb képviselői a következők: amino-alkoholok, köztük 4-amino-1-alkanolok, 1-amino-4-alkanolok, 3-amino-1-alkanolok, 1-amino-3-alkanolok, továbbá (különösen előnyösen) 2-amino-1 -alkanolok, 1-amino-2-alkanolok, 3-amino-2-alkanolok és 2-amino-3-alkanolok, kiemelkedően előnyösen 2-amino-etanolok és 3-amino-propanolok; továbbá diaminok, köztük 1,4-diamino-alkánok, 1,3-diamino-alkánok, továbbá (különösen előnyösen) 1,2- vagy 2,3-diamino-alkánok, kiemelkedően előnyösen etilén-diaminok. Az A-E-B csoport által alkotott amino-alkoholok további képviselői a
2-amino-ciklopentanolok és a 2-amino-ciklohexanolok, amelyek előnyösen benzolgyűrűvel lehetnek kondenzálva. Az A-E-B csoport által alkotott diaminok további képviselői az 1,2-diamino-ciklopentánok és 1,2-diamino-ciklohexánok, amelyek előnyösen benzolgyűrűvel lehetnek kondenzálva. Az aminocsoportok előnyösen N-tozilezett formában fordulhatnak elő. Ha az A-E-B csoport diamint képez, ez előnyösen legalább az aminocsoportok egyikét N-tozilezett formában tartalmazza. Az amino-alkoholok vagy diaminok előnyösen legalább egy alkilszubsztituenst (így 1-4 szénatomos alkil-, célszerűen metilszubsztituenst) vagy legalább egy arilszubsztituenst (célszerűen fenilszubsztituenst) hordoznak; a szubsztituens előnyösen az E kapcsolócsoport valamelyik atomjához kapcsolódik.
Az A-E-B csoport által alkotott vegyületek és a megfelelő protonált ekvivalensek közül példaként a (32)-(46) képletű vegyületet említjük meg.
A felsorolt vegyületeket előnyösen enantiomerikusan és/vagy diasztereomerikusan tisztított formában használjuk. Ilyenek például a következő vegyületek: (1S,2R)-(+)-norefedrin, (1R,2S)-(+)-cisz-1-amino-2indanol, (1S,2R)-2-amino-1,2-difenil-etanol, (1S,2R)(-)-cisz-1 -amino-2-indanol, (1 R,2S)-(-)-norefedrin, (S)-(+)-2-amino-1 -fenil-etanol, (1 R,2S)-2-amino-1,2-difenil-etanol, N-tozil-(1 R,2R)-1,2-difenil-etilén-diamin, N-tozil-(1S,2S)-1,2-difenil-etilén-diamin, (1R,2S)-cisz1,2-indán-diamin, (1S, 2R)-cisz-1,2-indán-diamin, (R)(—)-2-pirrolidin-metanol és (S)-(+)-2-pirrolidin-metanol.
A (II) általános képletű vegyületekben M a hidrogénátvivő hidrogénezést katalizálni képes fématomot jelent. A fémek előnyös képviselői az átmenetifémek, ezek közül elsősorban a periódusos rendszer Vili. csoportjába tartozó fémek, célszerűen ruténium, ródium és irídium. A (II) általános képletű vegyületek a ruténiumot előnyösen II. vegyértékállapotban, a ródiumot vagy irídiumot pedig előnyösen I. vegyértékállapotban tartalmazzák.
Az Y helyén álló anionos csoportok közül példaként a hidrid-, hidroxil-, szénhidrogén-oxi-, szénhidrogén-amino- és halogenidanionokat említjük meg. Az Y helyén álló halogenidanion előnyösen kloridion lehet. Az Y helyén álló szénhidrogén-oxi- és szénhidrogén-amino-anionok például a reakcióban felhasznált hidrogéndonorokból deprotonálással származtatható anionok lehetnek.
Az Y helyén álló bázikus ligandumok például a következők lehetnek: víz, 1-4 szénatomos alkoholok, 1-8 szénatomos primer vagy szekunder aminok, vagy a reakcióelegyben jelen lévő hidrogéndonorok. Az Y helyén álló bázikus ligandumok előnyös képviselője a víz.
A (II) általános képletű vegyületekben az A-E-B, R15 és Y helyén álló csoportosa)t/vegyülete(ke)t előnyösen úgy választjuk meg, hogy a (II) általános képletű katalizátor királis legyen. Ilyen esetekben a katalizátort előnyösen enantiomerikusan és/vagy diasztereomerikusan tisztított állapotban használjuk. Ezeket a katalizátorokat különösen előnyösen használhatjuk aszimmetrikus hidrogénátvivő hidrogénezési műveletekben. Sok esetben a katalizátor kiralitása az A-E-B csoport (vagy vegyület) kiralitásából származik.
A találmány szerinti hidrogénátvivő hidrogénezést előnyösen bázis jelenlétében végezzük, különösen akkor, ha a (II) általános képletű vegyületekben Y betöltetlen helytől eltérő jelentésű. A felhasznált bázis pKa-értéke előnyösen legalább 8,0, célszerűen legalább 10,0 lehet. Bázisként rendszerint alkálifém-hidroxidokat, -alkoxidokat és -karbonátokat, tercier aminokat és kvaterner ammóniumvegyületeket használunk. A bázisok előnyös képviselője a nátríum-2-propoxid és a trietil-amin. Ha hidrogéndonorként karbonsavtól eltérő vegyületet használunk, 1 mól katalizátorra vonatkoztatva legfeljebb 5,0 mól, rendszerint legfeljebb 3,0 mól, sok esetben legfeljebb 2,5 mól, célszerűen 1,0-3,5 mól bázist használhatunk. Ha hidrogéndonorként karbonsavat használunk, a katalizátort a hidrogéndonor hozzáadása előtt is érintkezésbe hozhatjuk a bázissal. Ilyen esetekben a reakcióelegy a hidrogéndonor hozzáadása előtt a bázist és a katalizátort rendszerint 1:1 és 3:1 közötti, előnyösen 1:1 körüli mólarányban tartalmazhatja.
HU 225 492 Β1
Noha a reakciót hidrogéngáz jelenlétében is végrehajthatjuk, hidrogéngáz bevezetésére nincs szükség, ezért általában hidrogéngáz távollétében dolgozunk.
A reakciót rendszerint szén-dioxidtól lényegében mentes környezetben végezzük.
Ha a hidrogéndonor dehidrogéneződéséből származó termék(ek) illékony(ak), azaz például 100 °C-nál alacsonyabb forrásponté anyagok, célszerű az illékony terméke(ke)t eltávolítani. Az illékony terméke(ke)t például desztillációval (előnyösen atmoszferikusnál kisebb nyomáson végzett desztillálással) vagy inért gáz átvezetésével távolíthatjuk el. Ha csökkentett nyomáson való desztillálást használunk, a nyomás sok esetben legfeljebb 500 Hgmm, rendszerint legfeljebb 200 Hgmm, előnyösen 5-100 Hgmm, célszerűen 10-80 Hgmm lehet. Ha a hidrogéndonor dehidrogéneződéséből származó termék(ek) gáz alakú(ak), (ilyen például a hangyasav felhasználásakor képződő termék), az eltávolításhoz célszerűen inért gázzal (például nitrogénnel) való öblítést használunk.
A reakciót rendszerint -78 °C és +150 °C közötti, előnyösen -20 °C és +110 °C közötti, célszerűen -5 °C és +60 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A szubsztrátum - azaz az (I) általános képletű vegyület - kezdeti koncentrációja a reakcióelegyben rendszerint 0,05-1,0 mól lehet, nagyobb léptékű műveletekben azonban akár legfeljebb 6,0 mól (célszerűen 0,25-2,0 mól) (I) általános képletű vegyületet tartalmazó elegyekből is kiindulhatunk. A szubsztrátumikatalizátor mólarány alsó határértéke előnyösen 50:1, felső határértéke pedig akár 50 000:1 is lehet. A szubsztráturmkatalizátor mólarány előnyösen 100:1 és 5000:1 közötti, célszerűen 200:1 és 2000:1 közötti érték lehet. A hidrogéndonort előnyösen a szubsztrátumhoz viszonyítva fölöslegben használjuk. A hidrogéndonor célszerűen 5-20-szoros moláris fölöslegben lehet jelen, de ha a körülmények ezt lehetővé teszik, a hidrogéndonor moláris fölöslege ennél lényegesen nagyobb, például akár 500-szoros is lehet. A reakció lezajlása után az elegyet szokásos módszerekkel dolgozzuk fel.
A reakciót adott esetben oldószer, előnyösen poláris oldószer, célszerűen poláris aprotikus oldószer (például acetonitril, dimetil-formamid vagy diklór-metán) jelenlétében végezzük. Ha a hidrogéndonor a reakció hőmérsékletén folyékony, az oldószer szerepét maga a hidrogéndonor vagy a hidrogéndonor és egy hígítószer keveréke is betöltheti. Rendszerint előnyös, ha a reakciót lényegében vízmentes körülmények között végezzük, tapasztalataink szerint azonban a víz nem gátolja a reakciót. Ha a hidrogéndonor vagy a felhasznált oldószer nem elegyedik vízzel, a képződött termék viszont vízoldható, esetenként célszerű, ha a reakcióelegy második fázisként vizet is tartalmaz a termék extrahálására. Ezáltal a reakció a termékképződés irányába tolható el, és megelőzhető a termék optikai tisztaságának csökkenése a reakció előrehaladása során. A szubsztrátum koncentrációját úgy választjuk meg, hogy reakcióidő, hozam és optikai tisztaság szempontjából egyaránt optimális eredményekhez jussunk.
A katalizátor megítélésünk szerint a (II) általános képlettel jellemzett formában vesz részt a folyamatban. A katalizátort oligomerje formájában, (csere)bomlással (II) általános képletű vegyületet alkotó formában vagy szilárd hordozóra felvitt állapotban is beadagolhatjuk, vagy magában a reakcióelegyben is kialakíthatjuk.
Azt tapasztaltuk, hogy egyes iminiumsók hidrogénátvivő hidrogénezésére egyes katalizátorok különösen alkalmasak lehetnek. Ilyenek például azok a katalizátorok, amelyekben A-E-B N-tozil-diaminokat, előnyösen mono-N-tozil-diaminokat, célszerűen mono-N-tozilezett etilén-diaminokat vagy azokból levezethető csoportokat jelent. Az utóbbi katalizátorokban előnyösen M ruténium(ll)t és ugyanakkor R15 arilcsoportot, vagy M irídiumot vagy ródium(l)t és ugyanakkor R15 ciklooktadiéncsoportot jelenthet. Ezekben a reakciókban bázisként előnyösen trietil-amint használunk, hidrogéndonorként előnyösen hangyasav és trietil-amin elegyét használjuk (célszerűen 5:2 hangyasav:trietil-amin mólarányban), imíniumsóként pedig előnyösen protonált iminvegyületet vagy olyan metilezett vagy benzilezett iminvegyületet használunk, amihez ellenionként jodid-, formiát- vagy trifluor-acetát-ion csatlakozik. Megítélésünk szerint azokban a (II) általános képletű vegyietekben, amelyekben Y betöltetlen helytől eltérő jelentésű, és M jelentése ródium(l) vagy irídium(l), az A-E-B molekularész két dativ kötéssel kapcsolódik az M atomhoz (azaz az A és B csoportban lévő heteroatomok magányos elektronpárjai koordinálódnak az M atomhoz), míg ha M ruténium(ll)t jelent, az A-E-B molekularész 1 valódi kötéssel és 1 datív kötéssel kapcsolódik az M atomhoz.
A (II) általános képletű katalizátort úgy állíthatjuk elő, hogy egy fém-aril- vagy -alkenil-halogenid komplexet egy A-E-B általános képletű vegyülettel vagy annak protonált ekvivalensével reagáltatunk, majd adott esetben - olyan katalizátor előállítására, amelyben Y betöltetlen helyet jelent - a kapott terméket bázissal reagáltatjuk. A kiindulási fém-aril- vagy -alkenil-halogenid komplex előnyösen [MR15Z2]2 képletű vegyület lehet, ha M jelentése ruténium(ll), vagy [MR15Z]2 képletű vegyület lehet, ha M jelentése irídium(l) vagy ródium(l) - a képletekben R15 jelentése a fenti, Z pedig halogenidiont, célszerűen kloridiont jelent.
A találmány szerinti katalizátorokat előnyösen oldószeres közegben állítjuk elő. A reakció hőmérséklete általában 0-100 °C, például 20-70 °C lehet; ilyen körülmények között a reakció rendszerint 0,5-24 óra alatt megy végbe. A reakció lezajlása után kívánt esetben a katalizátort elkülöníthetjük, előnyösebb azonban a katalizátort oldat formájában tárolnunk, vagy röviddel az előállítás után felhasználnunk. Az oldat a hidrogéndonort is tartalmazhatja, és ha ez egy szekunder alkohol, akkor az (a) és/vagy (b) lépésben is jelen lehet vagy ezekben a műveletekben oldószerként is felhasználható. A katalizátor előállítását és utókezelését előnyösen inért atmoszférában, célszerűen szén-dioxid- és oxigénmentes körülmények között végezzük.
A katalizátort vagy a katalizátortartalmú oldatot akár közvetlenül a hidrogénátvivő hidrogénezésben
HU 225 492 Β1 való felhasználás előtt, akár a felhasználás során kezelhetjük bázissal. A bázist tehát akár a katalizátor oldatához, akár az (I) általános képletű vegyület oldatához, akár a hidrogénátvivő hidrogénezés reakcióelegyéhez adhatjuk. 5
Az iminiumsókat általában a szakirodalomból jól ismert módszerekkel, például a megfelelő iminek kvaternerizálásával (így az iminek alkilezőszerekkel való reagáltatásával) állíthatjuk elő.
A hidrogénátvivő hidrogénezés során eljárhatunk például úgy, hogy a katalizátor oldatát a szubsztrátum [azaz az (I) általános képletű vegyület] oldatához adjuk; más megoldás szerint a szubsztrátum oldatát adhatjuk a katalizátor oldatához. A bázist akár előzetesen hozzáadhatjuk a katalizátor és/vagy a szubsztrátum oldatához, akár utóbb adagolhatjuk be. A hidrogéndonort (ha azt a katalizátor oldata még nem tartalmazza) akár a szubsztrátum oldatához, akár a reakcióelegyhez adhatjuk.
A találmány további részleteit a következő példákkal szemléltetjük,
1. példa
N-Metil-1-fenil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroizokinolinium-jodid redukálása A katalizátor előállítása A következő reagenseket használtuk fel:
A reagens neve Mennyiség Móltömeg μΓΪΙΟΙ Mólarány
[Ru(P-cimil)CI2]2“ 7,6 mg 612 12,4 1
(R,R)-N-Tozil-1,2-diamino-1,2-d ifenil-etán 9,1 mg 366 24,9 2
Acetonitril 10 ml
2-Propanol 10 ml
Gyártja: The Aldrich Chemical Co.
A reakció végrehajtása előtt az összes oldószert gázmentesítettük. Például úgy jártunk el, hogy egy ledugaszolt, tiszta, száraz gömblombikba fecskendővel 100 ml vízmentes 2-propanolt mértünk be, és a folyadékon legalább 20 percig nitrogént buborékoltattunk át, vagy a lombikban uralkodó nyomást addig csökkentettük, amíg megindult az oldószer forrása, és ezután a lombikot háromszori váltásban nitrogénnel visszatöltöttük.
Az (R,R)-N-tozil-1,2-diamino-1,2-difenil-etánt és a ruténiumvegyületet tiszta, száraz Schlenk lombikba mértük be. A lombikot Suba-seal<R) záróelemmel lezártuk, a lombik tartalmát evakuáltuk, majd a lombikot háromszori váltásban szobahőmérsékleten nitrogénnel öblítettük át. Az elegyet 1 órán át 80 °C-on tartottuk, majd a 2-propanol oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk, és a katalizátort 2 órán át szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson szárítottuk. A kapott anyagot acetonitrilben oldva 2,49 mmol-os oldatot készítettünk.
Hidrogénátvivő hidrogénezés A következő reagenseket használtuk fel:
A reagens neve Mennyiség Móltömeg Mól Mólarány
(R,R)-Ru(p-cimil)-CI.N-tozil-1,2-diamino-1,2-difenil-etán 2 ml 2,49 mmol-os oldat 4,98 pmol 200
N-Metil-1-fenil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroizo- kinolinium-jodid 0,409 g 409 1 mmol 1
Acetonitril 2 ml
Et3N/HCO2H 2:5 0,5 ml 6 mmol HCO2H 6 HCO2H
Az N-metil-1 -fenil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroizokinolinium-jodidot 2 ml acetonitrilben oldottuk, és az oldatot gázmentesítettük. Ehhez az oldathoz 2 ml, a fentiek szerint kapott acetonitriles katalizátoroldatot adtunk, majd a 2:5 mólarányú trietil-amin/hangyasav elegy hozzáadásával megindítottuk a reakciót. A reakcióelegyből időről időre 0,25 ml térfogatú mintákat vettünk. A mintákat azonnal feldolgoztuk úgy, hogy a mintához 4 ml diklór-metánt adtunk, a szerves fázist 3 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mostuk, vízmentes magnézium50 szulfát fölött szárítottuk, majd a szárítószert kiszűrtük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot 1 H-NMR spektroszkópiai úton azonosítottuk.
óra elteltével a reakció véget ért (konverzió:
>98%).
2. példa
N-Metil-1-fenil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroizokinolinium-jodid redukálása
A katalizátor előállítása
HU 225 492 Β1
A következő reagenseket használtuk fel:
A reagens neve Mennyiség Móltömeg pmol Mólarány
[Ru(P-cimil)Cl2]2“ 7,6 mg 612 12,4 1
(R, R)-N-Tozi 1-1,2-diamino-1,2-difenil-etán 9,1 mg 366 24, 9 2
Acetonitril 10 ml
2-Propanol 10 ml
Gyártja: The Aldrich Chemical Co.
A reakció végrehajtása előtt az összes oldószert gázmentesítettük. Például úgy jártunk el, hogy egy ledugaszolt, tiszta, száraz gömblombikba fecskendővel 100 ml vízmentes 2-propanolt mértünk be, és a folyadékon legalább 20 percig nitrogént buborékoltattunk át, vagy a lombikban uralkodó nyomást addig csökkentettük, amíg megindult az oldószer forrása, és ezután a lombikot háromszori váltásban nitrogénnel visszatöltöttük.
Az (R,R)-N-tozil-1,2-diamino-1,2-difenil-etánt és a ruténiumvegyületet tiszta, száraz Schlenk lombikba mértük be. A lombikot Suba-seal<R) záróelemmel lezártuk, a lombik tartalmát evakuáltuk, majd a lombikot háromszori váltásban szobahőmérsékleten nitrogénnel öblítettük át. Az elegyet 1 órán át 80 °C-on tartottuk, majd a 2-propanol oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk, és a katalizátort 2 órán át szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson szárítottuk. A kapott anyagot acetonitrilben oldva 2,49 mmol-os oldatot készítettünk.
Hidrogénátvivő hidrogénezés A következő reagenseket használtuk fel:
A reagens neve Mennyiség Móltömeg Mól Mólarány
(R,R)-Ru(p-cimil)-CI.N-tozil-1,2-diamino-1,2-difenil-etán 3 ml 2,49 mmol-os oldat 7,47 pmol 200
N-Metil-1-fenil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroizo- kinolinium-jodid 0,614 g 409 1,5 mmol 1
Acetonitril 3 ml
Et3N/HCO2H 2:5 0,75 ml 9 mmol HCO2H 6 HCO2H
Az N-metil-1-fenil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroizokinoli- 40 nium-jodidot 3 ml acetonitrilben oldottuk, és az oldatot gázmentesítettük. Ehhez az oldathoz 3 ml, a fentiek szerint kapott acetonitriles katalizátoroldatot adtunk, majd a 2:5 mólarányú trietil-amin/hangyasav elegy hozzáadásával megindítottuk a reakciót. A reakcióelegyből időről idő- 45 re 0,25 ml térfogatú mintákat vettünk. A mintákat azonnal feldolgoztuk úgy, hogy a mintához 4 ml diklór-metánt adtunk, a szerves fázist 3 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítottuk, majd a szárítószert kiszűrtük, és 50 a szűrletet csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot 1H-NMR spektroszkópiai úton azonosítottuk.
nap elteltével a reakció véget ért. A terméket 99%-ot meghaladó konverzióval kaptuk, optikai tisztasága (ee) 69%-os volt. 55
3-6. példák
Általános eljárások
A reakciók végrehajtása előtt az összes oldószert gázmentesítettük. Például úgy jártunk el, hogy egy le- 60 dugaszolt, tiszta, száraz gömblombikba fecskendővel 100 ml vízmentes acetonitrilt mértünk be, és a folyadékon legalább 20 percig nitrogént buborékoltattunk át, vagy a lombikban uralkodó nyomást addig csökkentettük, amíg megindult az oldószer forrása, és ezután a lombikot háromszori váltásban nitrogénnel visszatöltöttük.
A redukáló rendszerként felhasznált trietil-amin/hangyasav elegyet úgy állítottuk elő, hogy 58,8 ml (44,82 g, 0,44 mól) trietil-aminhoz keverés és jeges hűtés közben, nitrogénatmoszférában, lassú ütemben 41,5 ml (50,6 g, 1,1 mól) frissen desztillált hangyasavat adtunk. Hangyasavat és trietil-amint 5:2 mólarányban tartalmazó elegyet kaptunk.
A kiindulási anyagok előállítása
3. példa
N-Metil-1-fenil-6,1-dimetoxi-3,4-dihidroizokinolinium-jodid előállítása
HU 225 492 Β1
A következő reagenseket használtuk fel:
A reagens neve Mennyiség Móltömeg μΠΊΟΐ Mólarány
Metil-jodid* 0,94 ml 142 15 1,5
Aceton* 50 ml
1-Fenil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroizokinolin“ 2,67 g 267 10 1
‘Gyártja: Aldrich Chemical Co. “Gyártja: ACROS
Az 1-fenil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroizokinolin acetonos oldatához keverés közben hozzáadtuk a metil-jodidot, és a reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Halványsárga csapadék képződött. A melléktermékeket és a reagálatlan metil-jodidot csökkentett nyomáson lepároltuk. A kívánt terméket 93%-os hozammal kaptuk.
4. példa
N-Metil-1-metil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroizokinolinium-jodid előállítása A következő reagenseket használtuk fel:
A reagens neve Mennyiség Móltömeg mmol Mólarány
Metil-jodid* 0,6 ml 142 10 2
Aceton* 250 ml
1-Metil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroizokinolin“ 1,025 g 205 5 1
* Gyártja: Aldrich Chemical Co. “Gyártja: ACROS
Az 1-metil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroizokinolin acetonos oldatához keverés közben hozzáadtuk a metil-jodidot, és a reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Élénksárga csapadék képződött. A melléktermékeket és a reagálatlan metil-jodidot csökkentett nyomáson lepároltuk. A kívánt terméket 95%-os hozammal kaptuk.
5. példa
N-Benzil-1 -metil-6,7-dimetoxi-3,4-dihídroizokinolinium-bromid előállítása A következő reagenseket használtuk fel:
A reagens neve Mennyiség Móltömeg mmol Mólarány
Benzil-bromid* 1,71 g 171 10 2
Aceton* 10 ml
1-Metil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroizokinolin“ 1,00 g 205 4,8 1
‘Gyártja: Aldrich Chemical Co. “Gyártja: ACROS
Az 1-metil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroizokinolin aceto- elegyből és pentánból átkristályosítva tovább tisztítotnos oldatához keverés közben hozzáadtuk a ben- tűk. A kívánt terméket 81 %-os hozammal kaptuk, zil-bromidot, és a reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A kivált sárga csapadékot ki- 6. példa szűrtük, jéghideg acetonnal mostuk, és csökkentett 50 N-Benzil-indoleninium-bromid előállítása nyomáson szárítottuk. A terméket hexán/diklór-metán A következő reagenseket használtuk fel:
A reagens neve Mennyiség Móltömeg mmol Mólarány
Benzil-bromid* 10,52 g 171 62 2
Aceton* 70 ml
Indolenin 5,00 g 159 31 1
* Gyártja: Aldrich Chemical Co.
HU 225 492 Β1
Az indolenin acetonos oldatához keverés közben hozzáadtuk a benzil-bromidot, és a reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A kivált csapadékot kiszűrtük, és csökkentett nyomáson szárítottuk. A kapott terméket hexán/diklór-metán elegyből és pentánból átkristályosítva tovább tisztítottuk. A kívánt terméket 10%-os hozammal kaptuk.
Hidrogénátvivő hidrogénezés
3. példa
N-Metil-1 -fenil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroizokinoli5 nium-jodid hidrogénátvivő hidrogénezése
A következő reagenseket használtuk fel:
A reagens neve Mennyiség Móltömeg mmol Mólarány
[Ru(p-cimil)CI2]2‘ 2,3 mg 612 0,00375 0,5
(R,R)-N-Tozil-1,2-diamino-1,2-difenil-etán 2,8 mg 366 0,0075 1
N-Metil-1-fenil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroizo- kinolinium-jodid 0,61 g 407 1,5 200
Acetonitril 5 ml
Et3N/HCO2H (2:5 mólarányú elegy) 0,75 ml 9 (HCO2H) 1200 (HCO2H)
‘Gyártja: Aldrich Chemical Co. Gyártja: Fisher Scientific
Az (R,R)-N-tozil-1,2-diamino-1,2-difenil-etánt, a ruténium-diklorid dimert és az N-metil-1 -fenil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroizokinolinium-jodidot száraz, tiszta Schlenk lombikba mértük be. A lombikot Suba-seal(R> záróelemmel lezártuk, a lombik tartalmát evakuáltuk, majd a lombikot háromszori ismétlésben nitrogénnel töltöttük fel. Ezután a szilárd anyagokat acetonitrilben oldottuk, az oldaton nitrogéngázt buborékoltattunk át, majd 5-10 perces keverés után a hangyasav/trietil-amin beadagolásával megindítottuk a reakciót. A reakcióelegyből rendszeres időközönként 0,25 ml térfogatú mintát vettünk. A mintát azonnal feldolgoztuk úgy, hogy 4 ml diklór-metánnal hígítottuk, a szerves fázist 4 ml telített vizes nátrium-hidro25 gén-karbonát-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, a szárítószert kiszűrtük, és a szűrietből csökkentett nyomáson lepároltuk az oldószert. A kapott fehér, porszerű maradékot királis nagynyomású folyadékkromatografálással (HPLC) elemeztük. 2 óra elteltével a reakció 87%-ban ment végbe. 7 óra elteltével a konverzió 98%-nál nagyobb volt, és mintegy 60%-os optikai tisztaságú (ee) termék képződött.
4. példa
N-Metil-1-metil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroizokinolinium-jodid hidrogénátvivő hidrogénezése A következő reagenseket használtuk fel:
A reagens neve Mennyiség Móltömeg mmol Mólarány
[Ru(p-cimil)CI2]2* 1,6 mg 612 0,0025 0,5
(R,R)-N-Tozil-1,2-diamino-1,2-difenil-etán 1,8 mg 366 0,005 1
N-Metil-1-metil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroizo- kinolinium-jodid 0,347 g 347 1 200
Izopropanol 19 ml fölöslegben
Nátrium-izopropoxid 0,1 mólos izopropanolos oldata 1,5 ml 0,15 3
‘Gyártja: Aldrich Chemical Co. Gyártja: Fisher Scientific
Az (R,R)-N-tozil-1,2-diamino-1,2-difenil-etánt és a ruténium-diklorid dimert száraz, tiszta Schlenk lombikba mértük be. A lombikot Suba-seal<R) záróelemmel lezártuk, a lombik tartalmát evakuáltuk, majd a lombikot háromszori ismétlésben nitrogénnel töltöttük fel. Ez- 55 után a szilárd anyagokat izopropanolban oldottuk, és az oldatot éjszakán át kevertük. Az oldathoz hozzáadtuk az N-metil-1-metil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroizokinolinium-jodidot, majd a szilárd anyag feloldódása után egyszerre hozzáadtuk a nátrium-izopropoxidot, és így 60 megindítottuk a reakciót. A reakcióelegyet 40 °C-on kevertük. A reakcióelegyből rendszeres időközönként 0,25 ml térfogatú mintát vettünk. A mintát azonnal feldolgoztuk úgy, hogy az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk, a maradékot 4 ml diklór-metánban felvettük, a szerves fázist 4 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, a szárítószert kiszűrtük, és a szűrietből csökkentett nyomáson lepároltuk az oldószert. A kapott törtfehér, porszerű maradékot
HU 225 492 Β1 1H-NMR-spektrum alapján azonosítottuk, és optikai tisztaságát királis HPLC-vel határoztuk meg. 48 órás reakció után a konverzió 72%-os volt, és 63%-os optikai tisztaságú (ee) termék képződött.
5. példa
N-Benzil-1-metil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroizokinolinium-bromid hidrogénátvivő hidrogénezése A következő reagenseket használtuk fel:
A reagens neve Mennyiség Móltömeg mmol Mólarány
[Ru(p-cimil)CI2]2* 1,6 mg 612 0,0025 0,5
(R,R)-N-Tozil-1,2-diamino-1,2-difenil-etán 1,8 mg 366 0,005 1
N-Benzíl-1-metil-6,7-dímetoxí-3,4-díhídroi- zokinolinium-bromid 0,376 g 376 1 200
Izopropanol** 19 ml fölöslegben
Nátrium-izopropoxid 0,1 mólos izopropanolos oldata 1,5 ml 0,15 3
‘Gyártja: Aldrich Chemical Co. “Gyártja: Fisher Scientific
Az (R,R)-N-tozil-1,2-diamino-1,2-difenil-etánt és a ruténium-diklorid dimert száraz, tiszta Schlenk lombikba mértük be. A lombikot Suba-seaKR) záróelemmel lezártuk, a lombik tartalmát evakuáltuk, majd a lombikot háromszori ismétlésben nitrogénnel töltöttük fel. Ezután a szilárd anyagokat izopropanolban oldottuk, és az oldatot éjszakán át kevertük. Az oldathoz hozzáadtuk az Nbenzil-1-metil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroizokinolinium-bromidot, majd a szilárd anyag feloldódása után egyszerre hozzáadtuk a nátrium-izopropoxidot, és így megindítottuk a reakciót. A reakcióelegyet 40 °C-on kevertük. A reakcióelegyből rendszeres időközönként 0,25 ml térfogatú mintát vettünk. A mintát azonnal feldolgoztuk úgy, hogy az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk, a maradékot 4 ml diklór-metánban felvettük, a szerves fázist 4 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, a szárítószert kiszűrtük, és a szűrletből csökkentett nyomáson lepároltuk az oldószert. A kapott törtfehér, porszerű maradékot 1H-NMR-spektrum alapján azonosítottuk, és optikai tisztaságát királis HPLC-vel határoztuk meg. 48 órás reakció után a konverzió 73%-os volt, és 69%-os optikai tisztaságú (ee) termék képződött.
6. példa
N-Benzil-indoleninium-bromid hidrogénátvivő hidrogénezése
A következő reagenseket használtuk fel:
A reagens neve Mennyiség Móltömeg mmol Mólarány
[Ru(p-cimil)CI2]2* 1,53 mg 612 0,0025 0,5
(R, R)-N-Tozil-1,2-diamino-1,2-difenil-etán 1,8 mg 366 0,005 1
N-Benzil-indoleninium-bromid 1,34 g 159 1 200
Acetonitril** 3 ml
Et3N/HCO2H (1:50 mólarányú elegy) 1 ml 29 (HCO2H) 5800 (HCO2H)
‘Gyártja: Aldrich Chemical Co. “Gyártja: Fisher Scientific
Az (R,R)-N-tozil-1,2-diamino-1,2-difenil-etánt, a ruténium-diklorid dimert és az N-benzil-indoleniniumbromidot száraz, tiszta Schlenk lombikba mértük be.
A lombikot Suba-seal(R) záróelemmel lezártuk, a lombik 55 tartalmát evakuáltuk, majd a lombikot háromszori ismétlésben nitrogénnel töltöttük fel. Ezután a szilárd anyagokat acetonitrilben oldottuk, az oldaton nitrogéngázt buborékoltattunk át, majd 5-10 perces keverés után a hangyasav/trietil-amin beadagolásával megindítottuk a reak- 60 ciót. A reakcióelegyből rendszeres időközönként 0,25 ml térfogatú mintát vettünk. A mintát azonnal feldolgoztuk úgy, hogy 4 ml diklór-metánnal hígítottuk, a szerves fázist 4 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, a szárítószert kiszűrtük, és a szűrletből csökkentett nyomáson lepároltuk az oldószert. A kapott fehér, porszerű maradékot 1H-NMR-spektrum alapján azonosítottuk. 22 óra elteltével a konverzió 98%-nál nagyobb volt.

Claims (14)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - a képletben
    X(NR3R4)+Q-, N+R5-O~, (NR6OR7)+Q-, (NR8NR9R1o)+Q-, (nr8nr9so2r13)+q-, [NR8R9C(=NR11)R12]+Q- vagy (NR8NR9COR14)+Q“ csoportot jelent,
    Q- egy vegyértékű aniont jelent,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 és R11 egymástól függetlenül hidrogénatomot, adott esetben szubsztituált szénhidrogéncsoportot, perhalogénezett szénhidrogéncsoportot vagy adott esetben szubsztituált heterociklilcsoportot jelent azzal, hogy R1 és R2, R1 és R3, R2 és R4, R3 és R4, R1 és R5, R1 és R6, R2 és R7, R1 és R8, R1 és R9, R6 és R7, R8 és R9 és R9 és R10 adott esetben egymással összekapcsolódva adott esetben szubsztituált gyűrű(ke)t alkothat(nak), és R12, R13 és R14 egymástól függetlenül adott esetben szubsztituált szénhidrogéncsoportot, perhalogénezett szénhidrogéncsoportot vagy adott esetben szubsztituált heterociklilcsoportot jelent - hidrogénátvivő hidrogénezésére oly módon, hogy az (I) általános képletű vegyületet katalizátor jelenlétében egy hidrogéndonorral reagáltatjuk, azzal jellemezve, hogy katalizátorként (II) általános képletű vegyületet használunk - a képletben
    R15 semleges, adott esetben szubsztituált szénhidrogén- vagy perhalogénezett szénhidrogén-ligandumot jelent;
    A egy -NR16-, -NR17-, -NHR16, -NR16R17 vagy -NR17R18 képletű csoportot jelent, amelyekben
    R17 és R18 egymástól függetlenül adott esetben szubsztituált szénhidrogéncsoportot, perhalogénezett szénhidrogéncsoportot vagy adott esetben szubsztituált heterociklilcsoportot jelent, és
    R16 hidrogénatomot vagy -C(O)R18, -SO2R18, -C(O)NR18R22, -C(S)NR18R22, -C(=NR22)SR23 vagy -C(=NR22)OR23 csoportot jelent, és a felsorolt csoportokban R22 és R23 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy R18 csoportot jelent, míg R18 jelentése a fenti; β egy -0-, -OH, -OR19, -S-, -SH, -SR19, -NR19-, -NR20-, -NHR20, -NR19R20, -NR19R21, -PR19- vagy -PR19R21 képletű csoportot jelent, amelyekben
    R19 és R21 egymástól függetlenül adott esetben szubsztituált szénhidrogéncsoportot, perhalogénezett szénhidrogéncsoportot vagy adott esetben szubsztituált heterociklilcsoportot jelent, és
    R20 hidrogénatomot vagy -C(0)R21, -SO2R21, -C(O)NR21R24, -C(S)NR21R24, -C(=NR24)SR25 vagy -C(=NR24)OR25 csoportot jelent, és a felsorolt csoportokban R24 és R25 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy R21 csoportot jelent, míg R21 jelentése a fenti; E kapcsolócsoportot jelent;
    M a hidrogénátvivő hidrogénezést katalizálni képes fématomot jelent; és
    Y anionos csoportot, bázikus ligandumot vagy betöltetlen helyet jelent azzal a feltétellel, hogy ha Y betöltetlen helytől eltérő jelentésű, akkor A és β legalább egyike hidrogénatomot hordoz.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületeket használunk, amelyekben X (NR3R4)+Q_ csoportot jelent, és R1, R2, R3 és R4 egymástól függetlenül adott esetben szubsztituált szénhidrogéncsoportot, perhalogénezett szénhidrogéncsoportot vagy adott esetben szubsztituált heterociklilcsoportot képvisel, vagy az R1/R2, R1/R3, R2/R4 és R3/R4 csoportpár egy vagy több képviselője egymással összekapcsolódva adott esetben szubsztituált gyűrű(ke)t alkot.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületeket használunk, amelyekben M a periódusos rendszer Vili. csoportjába tartozó átmenetifémet, előnyösen ruténiumot, ródiumot vagy irídiumot jelent.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületeket használunk, amelyekben R15 adott esetben szubsztituált árucsoportot vagy adott esetben szubsztituált alkéncsoportot jelent.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületeket használunk, amelyekben A-E-B egy amino-alkoholt vagy egy diamint, előnyösen adott esetben szubsztituált 2-amino-etanolt, adott esetben szubsztituált 3-amino-propanolt vagy adott esetben szubsztituált etilén-diamint, vagy ezekből levezethető vegyületet vagy csoportot jelent.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületeket használunk, amelyekben A és B bármelyike acil- vagy szulfonilcsoportot, előnyösen toluolszulfonil-, metánszulfonil-, trifluor-metánszulfonil- vagy acetilcsoportot hordoz.
  7. 7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületeket használunk, amelyekben A-E-B (32)-(46) képletű vegyületet vagy azokból levezethető vegyületet jelent.
  8. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy prokirális (I) általános képletű vegyületeket használunk, és ezeket enantiomerikusan és/vagy diasztereomerikusan tisztított királis (II) általános képletű vegyület jelenlétében aszimmetrikusan hidrogénezzük.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az A-E-B képletű csoportban vagy vegyületben sztereospecifikus centrumot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket használunk.
  10. 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hidrogéndonorként hidrogént, primer vagy szekunder alkoholokat, primer vagy szekunder aminokat, karbonsavakat vagy észtereiket vagy aminsóikat, könnyen dehidrogénezhető szénhidrogéneket, tiszta redukálószereket vagy ezek bármilyen kombinációját használjuk.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hidrogéndonorként trietil-amin és hangyasav keverékét használjuk.
  12. 12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrogéndonor dehidrogéneződése révén képződött termékeket a reakció13
    HU 225 492 Β1 elegy ínért gázzal való öblítésével vagy csökkentett nyomáson végzett desztillálással távolítjuk el.
  13. 13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, amelyben A-E-B egy N-to- 5 zil-diamint vagy abból levezethető vegyületet vagy csoportot jelent.
  14. 14. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót legalább 8,0 pKa-értékű bázis jelenlétében végezzük.
HU0103510A 1998-09-29 1999-09-22 Transfer hydrogenation process HU225492B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9821067.7A GB9821067D0 (en) 1998-09-29 1998-09-29 Transfer hydrogenation process
PCT/GB1999/003176 WO2000018708A1 (en) 1998-09-29 1999-09-22 Transfer hydrogenation process

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0103510A2 HUP0103510A2 (hu) 2002-01-28
HUP0103510A3 HUP0103510A3 (en) 2002-04-29
HU225492B1 true HU225492B1 (en) 2007-01-29

Family

ID=10839587

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0103510A HU225492B1 (en) 1998-09-29 1999-09-22 Transfer hydrogenation process

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6509467B1 (hu)
EP (1) EP1117627B1 (hu)
JP (1) JP2002525342A (hu)
KR (1) KR100674631B1 (hu)
CN (1) CN1231433C (hu)
AT (1) ATE241578T1 (hu)
AU (1) AU764996B2 (hu)
CA (1) CA2343088C (hu)
CZ (1) CZ299368B6 (hu)
DE (1) DE69908390T2 (hu)
DK (1) DK1117627T3 (hu)
ES (1) ES2201780T3 (hu)
GB (1) GB9821067D0 (hu)
HK (1) HK1042887B (hu)
HU (1) HU225492B1 (hu)
IL (1) IL142093A (hu)
NO (1) NO325921B1 (hu)
PT (1) PT1117627E (hu)
WO (1) WO2000018708A1 (hu)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6353112B1 (en) 1998-07-17 2002-03-05 The University Of Tennessee Research Corporation Sultams: Solid phase and other synthesis of anti-HIV compounds and compositions
US6562850B1 (en) 1998-07-17 2003-05-13 The University Of Tennessee Research Corporation Methods of synthesizing sultams and anti-viral compositions
US6458962B1 (en) 1999-03-25 2002-10-01 The University Of Tennesseee Research Corporation Sultams: catalyst systems for asymmetric reduction of a C=N intermediate biological compositions and methods for making the sultams
GB0029356D0 (en) * 2000-12-01 2001-01-17 Avecia Ltd Transfer hydrogenation
US6743921B2 (en) 2002-01-24 2004-06-01 Dsm Catalytica Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of nonracemic syn-1-(4-hydroxy-phenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenyl-piperidin-1-yl)-1-propanol compounds
WO2004096735A2 (en) * 2003-05-02 2004-11-11 Kamaluddin Abdur-Rashid Transfer hydrogenation processes and catalysts
WO2008080138A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Richmond Chemical Corporation Stereoinversion of amino acids
TWI433674B (zh) 2006-12-28 2014-04-11 Infinity Discovery Inc 環杷明（ｃｙｃｌｏｐａｍｉｎｅ）類似物類
EP2189460B1 (en) * 2007-05-04 2014-04-23 Mallinckrodt LLC Improved process for the preparation of 6-alpha-hydroxy-n-alkylated opiates
AU2008276385B2 (en) * 2007-07-17 2013-07-18 SpecGx LLC Preparation of N-alkylated opiates by reductive amination
CN101917853B (zh) 2007-12-27 2014-03-19 无限药品股份有限公司 立体选择性还原的方法
CN102227434B (zh) * 2008-09-30 2015-02-18 马林克罗特有限公司 选择性胺化酮吗啡喃的方法
US8946419B2 (en) 2009-02-23 2015-02-03 Mallinckrodt Llc (+)-6-hydroxy-morphinan or (+)-6-amino-morphinan derivatives
EP2440561B1 (en) * 2009-06-11 2014-04-30 Mallinckrodt LLC Reductive amination of 6-keto normorphinans by catalytic hydrogen transfer
CA2764915C (en) * 2009-06-11 2017-07-11 Mallinckrodt Llc Preparation of 6-alpha-amino n-substituted morphinans by catalytic hydrogen transfer
TW201105635A (en) * 2009-06-30 2011-02-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Process for the preparation of an enantiomerically pure trisubstituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivative
CA2769795C (en) 2009-08-05 2020-01-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Enzymatic transamination of cyclopamine analogs
US9376447B2 (en) 2010-09-14 2016-06-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Transfer hydrogenation of cyclopamine analogs
PL2718294T3 (pl) 2011-06-09 2019-04-30 SpecGx LLC Redukcyjne aminowanie 6-keto morfinanów przez katalityczne przeniesienie wodoru
KR20140063763A (ko) 2011-09-08 2014-05-27 말린크로트 엘엘씨 중간체를 단리하지 않는 알칼로이드의 제조 방법
AU2016271468B2 (en) 2015-06-04 2020-01-02 Sol-Gel Technologies Ltd. Topical formulations for delivery of hedgehog inhibitor compounds and use thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS553349B2 (hu) * 1972-06-20 1980-01-24
AT333764B (de) 1972-06-20 1976-12-10 Fujisawa Pharmaceutical Co Verfahren zur herstellung von neuen 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinen und deren salzen
JP3149989B2 (ja) * 1992-04-28 2001-03-26 広栄化学工業株式会社 ２−クロロ−５−置換アミノメチルピリジン類の製法
GB9706321D0 (en) * 1997-03-26 1997-05-14 Zeneca Ltd Catalytic hydrogenation

Also Published As

Publication number Publication date
AU6212599A (en) 2000-04-17
NO20011573L (no) 2001-03-28
WO2000018708A1 (en) 2000-04-06
EP1117627B1 (en) 2003-05-28
KR20010075408A (ko) 2001-08-09
DE69908390D1 (de) 2003-07-03
CZ20011110A3 (cs) 2001-08-15
ATE241578T1 (de) 2003-06-15
AU764996B2 (en) 2003-09-04
CA2343088C (en) 2009-02-24
NO20011573D0 (no) 2001-03-28
EP1117627A1 (en) 2001-07-25
HUP0103510A2 (hu) 2002-01-28
US6509467B1 (en) 2003-01-21
PT1117627E (pt) 2003-10-31
DK1117627T3 (da) 2003-09-15
CA2343088A1 (en) 2000-04-06
HK1042887A1 (en) 2002-08-30
HUP0103510A3 (en) 2002-04-29
DE69908390T2 (de) 2004-04-22
JP2002525342A (ja) 2002-08-13
IL142093A (en) 2005-11-20
ES2201780T3 (es) 2004-03-16
KR100674631B1 (ko) 2007-01-25
CN1231433C (zh) 2005-12-14
IL142093A0 (en) 2002-03-10
CN1321140A (zh) 2001-11-07
HK1042887B (zh) 2006-08-18
GB9821067D0 (en) 1998-11-18
CZ299368B6 (cs) 2008-07-02
NO325921B1 (no) 2008-08-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU225492B1 (en) Transfer hydrogenation process
JP4153302B2 (ja) 水素移動プロセス及び触媒
HU226707B1 (en) Process and catalyst for transfer hydrogenation
JP2006527255A (ja) 芳香族アミン類の調製方法
KR100787946B1 (ko) 전달 수소화 방법
WO2005058804A1 (en) Process for the preparation of tertiary amines attached to a secondary carbon centre
JP2008525395A (ja) 方法
MXPA01003163A (en) Transfer hydrogenation process
WO2006046056A1 (en) Process for the transfer hydrogenation of an organic compound in the presence of a catalyst regenerator
JP2008517990A (ja) 鏡像異性体富化基質の脱富化方法
WO2005028437A1 (en) Process for the preparation of secondary aminoalcohols

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: NPIL PHARMACEUTICALS (UK) LIMITED, GB

Free format text: FORMER OWNER(S): AVECIA LTD., GB

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees