KR100674631B1

KR100674631B1 - 트랜스퍼 수소화 방법

Info

Publication number: KR100674631B1
Application number: KR1020017003924A
Authority: KR
Inventors: 앤드류 존 블랙커; 캠프벨린네
Original assignee: 아베시아 리미티드
Priority date: 1998-09-29
Filing date: 1999-09-22
Publication date: 2007-01-25
Also published as: KR20010075408A; CN1321140A; US6509467B1; GB9821067D0; DK1117627T3; IL142093A0; ES2201780T3; HUP0103510A2; EP1117627B1; JP2002525342A; CA2343088A1; CZ20011110A3; AU764996B2; AU6212599A; CN1231433C; IL142093A; HUP0103510A3; NO325921B1; HU225492B1; CA2343088C

Abstract

본 발명은 촉매를 이용한 트랜스퍼 수소화 방법에 관한 것이다. 본 방법에 사용되는 촉매는 한정된 바이덴테이트(bidentate) 리간드에 배위되는 중성의 금속 하이드로카빌 콤플렉스이다. 바람직한 바이덴테이트 리간드는 디아민 및 디아미노알콜, 특히 키랄 중심으로 이루어진 것이다. 수소 공여체는 트리에틸아민과 포름산의 혼합물인 것이 좋다. 이 방법은 프로키랄인 이미늄 염을 트랜스퍼 수소화하는데 사용할 수 있다.

Description

트랜스퍼 수소화 방법{TRANSFER HYDROGENATION PROCESS}

본 발명은 촉매를 이용한 트랜스퍼 수소화 방법(Transfer hydrogenation), 특히 복합된 전이 금속이 존재하는 상태에서의 수소화 방법 및 광학적으로 활성인 화합물들을 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 제1태양은 하기 화학식(1) 화합물의 트랜스퍼 수소화 방법을 제공한다:

상기 화학식 1 중, X 는 (NR³R⁴)⁺Q^-, N⁺R⁵-O^-, (NR⁶OR⁷)⁺Q^-, (NR⁸NR⁹R¹⁰)⁺Q^-, (NR⁸NR⁹C(=NR¹¹)R¹²)⁺Q^-, (NR⁸NR⁹SO₂R¹³)⁺Q^-, 또는 (NR⁸NR⁹COR¹⁴)⁺Q^-;

Q^-는 1가 음이온 ;

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰및 R¹¹은 각각 독립적으로 수소 원자, 선택적으로 치환된 하이드로카빌, 퍼할로겐화된(perhalogenated) 하이드로카빌, 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클일 그룹을 나타내며, 하나 이상의 R¹& R², R¹& R³, R²& R⁴, R³& R⁴, R¹& R⁵, R¹& R⁶, R²& R⁷, R¹& R⁸, R¹& R⁹, R⁶& R⁷, R⁸& R⁹ 및 R⁹& R¹⁰는 선택적으로 치환된 고리(들)을 형성하는 방식으로 결합된 것이며;

R¹², R¹³및 R¹⁴ 는 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 하이드로카빌, 퍼할로겐화된 하이드로카빌 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클일 그룹을 나타내며;

상기한 방법은 촉매의 존재하에서 화학식(1) 화합물을 수소 공여체(doner)와 반응시키는 것으로 구성되는데 여기서 촉매는 다음과 같은 화학식(2)을 갖는 것을 특징으로 한다 :

상기 화학식(2) 중, R¹⁵는 선택적으로 치환된 중성 하이드로카빌 또는 퍼할로겐화된 하이드로카빌 리간드;

A는 -NR¹⁶-, -NR¹⁷-, -NHR¹⁶, -NR¹⁶R¹⁷또는 -NR¹⁷R¹⁸, 여기서 R¹⁶은 H, C(O)R¹⁸, SO₂R¹⁸, C(O)NR¹⁸R²², C(S)NR¹⁸R²², C(=NR²²)SR²³ 또는 C(=NR²²)OR²³, R¹⁷ 과 R¹⁸은 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 하이드로카빌, 퍼할로겐화된 하이드로카빌 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클일 그룹이며, R²²와 R²³ 은 각각 독립적으로 수소 또는 R¹⁸에 정의된 바와 같은 그룹이며;

B는 -O-, -OH, OR¹⁹, -S-, -SH, SR¹⁹, -NR¹⁹, -NR²⁰-, -NHR²⁰, -NR¹⁹R²⁰, -NR¹⁹R²¹, -PR¹⁹- 또는 -PR¹⁹R²¹, 여기서 R²⁰은 H, C(O)R²¹, SO₂R²¹, C(O)NR²¹R²⁴, C(S)NR²¹R²⁴, C(=NR²⁴)SR²⁵ 또는 C(=NR²⁴)OR²⁵, R¹⁹ 과 R²¹은 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 하이드로카빌, 퍼할로겐화된 하이드로카빌 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클일 그룹이며, R²⁴와 R²⁵ 은 각각 독립적으로 수소 또는 R²¹에 정의된 바와 같은 그룹이며;

E는 연결기;

M은 트랜스퍼 수소화에 촉매 작용을 할 수 있는 금속;

Y는 음이온성 그룹, 염기성 리간드 또는 비어있는 자리(vacant site)를 나타내는데; 단, Y가 비어있는 자리가 아닌 경우에는 A 또는 B중 최소한 하나가 수소 원자를 갖는다.

이 촉매는 거의 상기한 화학식으로 표시된 바와 같을 것이라고 믿어진다. 이것은 고체 지지체 위에 주입된다.

X가 (NR³R⁴)⁺Q^-를 나타낼 때 화학식(1) 화합물들은 이미늄(iminium)염이다. 이미늄 염에는 양자가 가해진 이민 염 및 4차 이민 염이 포함되는데 바람직한 것은 4차 이민 염이다. 4차 이민 염은 R³과 R⁴ 모두가 수소가 아닌 화학식(1) 화합물로 나타낸다.

Q^-로 나타낼 수 있는 음이온들에는 할라이드, 선택적으로 치환된 페닐, 나프틸 술포네이트 같은 선택적으로 치환된 아릴 술포네이트, C_1-20알킬 술포네이트 같은 할로겐화된 아킬술포네이트를 포함히는 선택적으로 치환된 알킬 술포네이트, C_1-10 알킬 및 아릴 카복실레이트 같은 선택적으로 치환된 카복실레이트; 붕소, 인 또는 안티모니를 폴리할로겐화 시켜 얻은 이온들, 및 예컨대 퍼클로레이트 같은 기타 일번적인 무기 이온들이 포함된다. 존재할 수 있는 음이온의 예로는 브로마이드, 클로라이드, 아이오다이드, 하이드로젠 설페이트, 토실레이트, 포르메이트, 아세테이트, 테트라플루오로 보레이트, 헥사플루오로 포스페이트, 헥사플루오로 안티모네이트, 퍼클로레이트, 트리플루오로 메탄 술포네이트 및 트리플루오로 아세테이트이다. 바람직한 음이온에는 브로마이드, 클로라이드, 아이오다이드, 포르메이트, 및 트리플루오로 아세테이트가 포함되는데 특히 바람직한 음이온에는 아이오다이드, 포르메이트 및 트리플루오로 아세테이트가 포함된다.

독립적으로 R^1-14, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹및 R^21-25 로 표시될 수 있는 하이드로카빌 그룹에는 알킬, 알케닐 및 아릴 그룹이 포함되며 예컨대 벤질 그룹 같이 아르알킬(aralkyl) 및 알카릴 같은 이들의 조합물이 포함된다.

R^1-14, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹및 R^21-25 로 표시될 수 있는 알킬 그룹에는 C₂₀ 까지, 특히 1 - 7까지, 바람직하게는 1 - 5 개까지의 탄소 원자로 구성된 선형 및 분지된 알킬 그룹이 포함된다. 이 알킬 그룹이 분지되었을 때 이 그룹들은 때때로 10개까지의, 바람직하게는 4개까지의 사슬이 분지된 탄소 원자로 구성된다. 어떤 경우에는, 알킬 그룹이 최고로 큰 고리 안에 C_3-10으로 구성된 환식 그룹일 수 있으며 선택적으로 하나 이상의 연결용 고리 역할을 한다.

R^1-14, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹및 R^21-25 로 표시될 수 있는 알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, 부틸, 2-부틸, t-부틸 및 시클로헥실 그룹이 있다.

R^1-14, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹및 R^21-25 로 표시될 수 있는 알케닐 그룹으로는 C_2-20, 바람직하게는 C_2-6 알케닐 그룹이 포함된다. 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합이 존재할 수도 있다. 알케닐 그룹은 하나 이상의 치환체들, 특히 페닐 치환체들을 가지고 있을 수 있다. 알케닐 그룹의 예로는 비닐, 스티릴 및 인덴일 그룹이 포함된다. R¹ 또는 R² 중 하나가 알케닐 그룹을 나타낼 때 탄소-탄소 이중 결합은 C=X 부분에 대해 β위치에 놓이는 것이 바람직하다. R¹ 또는 R² 중 어느 하나가 알케닐 그룹을 나타낼 때 화학식(1) 화합물은 바람직하게 αβ-불포화 이미늄 화합물이다.

R^1-14, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹및 R^21-25 로 표시될 수 있는 아릴 그룹은 시클로알킬, 아릴 또는 복소환식 고리를 포함하는 하나의 고리 또는 둘 이상의 융합된 고리를 포함할 수 있다. R^1-14, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹및 R^21-25 로 표시될 수 있는 아릴 그룹의 예에는 페닐, 톨일, 플루오로페닐, 클로로페닐, 브로모페닐, 트리플루오로메틸페닐, 아니실, 나프틸 및 페로세닐 그룹이 포함된다.

R^1-14, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹및 R^21-25 로 표시될 수 있는 퍼할로겐화된 하이드로카빌 그룹의 예로는 퍼할로겐화된 알킬 및 아릴 그룹이 포함되며 아르알킬 및 알카릴 그룹같은 이들의 조합물이 포함된다. R^1-14, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹및 R^21-25 로 표시될 수 있는 퍼할로겐화된 알킬 그룹의 예로는 -CF₃ 및 -C₂F₅ 가 포함된다.

R^1-14, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹및 R^21-25 로 표시될 수 있는 복소환식 그룹에는 포화된 및 부분적으로 불포화된 방향족 고리 시스템이 포함되고 하나의 고리를 구성하거나 또는 시클로알킬, 아릴 또는 복소환식 고리를 포함하는 둘 이상의 융합된 고리를 구성할 수 있다. 복소환식 그룹은 최소한 하나의 복소환식 고리를 함유하게 될 것인데 이중 제일 큰 것은 최소한 하나의 원자가 탄소이고 최소한 하나의 원자가 N, O, S 또는 P로 구성될 것이다. R¹ 또는 R²중 하나가 복소환식 그룹은 나타내거나 또는 이것으로 구성될 때 C=X 그룹에 결합된 R¹또는 R² 내의 원자가 탄소 원자인 것이 바람직하다. R^1-14, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹및 R^21-25 로 표시될 수 있는 복소환식 그룹의 예로는 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 티오페닐, 퓨란일, 인돌일, 퀴놀일, 이소퀴놀일, 이미다졸일 및 티아졸일 그룹이 포함된다.

R^1-14, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹및 R^21-25중 어느 것이 치환된 하이드로카빌 또는 복소환식 그룹일 때 치환체(들)은 반응의 속도 또는 입체적인 선택성에 악영향을 미치지 않도록 해야한다. 치환체들로는 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, 아미노, 티올, 아실, 하이드로카빌, 퍼할로겐화된 하이드로카빌, 헤테로시클일, 하이드로카빌옥시, 모노 또는 디하이드로카빌아미노, 하이드로카빌티오, 에스테르, 카보네이트, 아미드, 술폰일 및 술폰 아미도 그룹이 포함되는데 여기서 하이드로카빌 그룹은 상기 R¹의 정의와 같다. 하나 이상의 치환체가 존재할 수 있다.

R¹& R², R¹& R³, R²& R⁴, R³& R⁴, R¹& R⁵, R¹& R⁶, R²& R⁷, R¹& R⁸, R¹& R⁹, R⁶& R⁷, R⁸& R⁹ 및 R⁹& R¹⁰중 어느 것이 화학식(1) 화합물의 탄소 원자 및/또는 원자 X 중 어느 것과 함께 고리를 형성하도록 하는 방식으로 결합될 때 이들 고리의 원소가 5, 6 또는 7원 고리가 되도록 하는 것이 바람직하다. 이러한 방식으로 형성된 고리들은 서로 함께 더 융합되거나 또는 다른 고리 시스템에 융합될 수 있다. 이렇게 형성된 고리의 예로는

가 있는데 여기서 X 는 상기한 바와 같고 고리는 선택적으로 치환된 것이거나 또는 고리에 융합된 것일 수 있다.

어떤 바람직한 경우에는, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R ⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ _,R ¹², R¹³ 및 R¹⁴가 모두 독립적으로 C_1-6 알킬이거나 또는 아릴, 특히 페닐, C_1-6알킬과 C_6-10 아르알킬의 혼합물이다. 치환체들이 존재할 수 있는데 특히 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ _,R¹², R¹³ 및 R¹⁴중 하나 이상이 페닐 그룹일 때 C=X그룹에 대해 파라인 치환체들이 존재할 수 있다.

특별히 바람직한 구체예로, R⁴, R⁵, R⁶ 또는 R⁸이 C_1-6 알킬, 특히 C_6-10 아르알킬, 특히 메틸, 벤질 또는 PhCHCH₃이다.

매우 바람직한 구체예로, X는 화학식 (NR³R⁴)⁺Q^- 그룹이며 R¹과 R³은 화학식(1) 화합물의 C=X 그룹의 탄소 원자가 질소 원자와 결합하였을 때 5, 6 또는 7원 고리가 만들어지는 방식으로 결합되며, R⁴는 C_1-6알킬 또는 C_6-10 아르알킬, 특히 메틸, 벤질 또는 PhCHCH₃이며 R⁴는 선택적으로 치환된 하이드로카빌, 바람직하게는 C_1-6 알킬, 또는 선택적으로 치환된 페닐, 특히 메톡시, 하이드록시 또는 플루오로 치환된 페닐이다. R¹과 R³를 연결하여 만들어진 5, 6 또는 7원 고리를 선택적으로 또 다른 고리 시스템에, 바람직하게는 하이드록시, 메톡시 및 플루오로를 포함하는 바람직한 치환체들로 치환된 벤제노이드 시스템에 융합된 것일 수 있다.

가장 이롭게는, 화학식(1) 화합물이 프로키랄(prochiral)이어서 수소화된 생성물이 R¹, R² 및 X 가 각각 결합된 키랄 원자로 이루어지게 된다. 이러한 비대칭적인 트랜스퍼 수소화 방법이 본 발명의 특별히 바람직한 일면을 형성한다. 화학식(1) 화합물이 프로키랄일 때 R¹과 R²가 다르고 둘 다 수소가 아닌 것이 가장 일반적이다. R¹과 R²중 하나가 지방족이고 다른 하나가 아릴 또는 헤테로사이클일인 것이 좋다.

화학식(1) 화합물의 예로는

가 포함되며, 여기서 R² 와 R⁴는 상기한 바와 같고 G¹, G² 및 G³ 는 독립적으로 수소, 클로로, 브로모, 플루오로, 아이오도, 시아노, 니트로, 하이드록시, 아미노, 티올, 아실, 하이드로카빌, 퍼할로겐화된 하이드로카빌, 헤테로사이클일, 하이드로카빌옥시, 모노 또는 디-하이드로카빌아미노, 하이드로카빌티오, 에스테르, 카보네이트, 아미드, 술포닐 및 술폰아미도 그룹이며 하이드로카빌 그룹들은 상기한 R¹의 정의에서와 같다.

수소 공여체에는 수소, 1차 및 2차 알콜, 1차 및 2차 아민, 카복실산, 이들의 에스테르 및 아민염, 수소를 쉽게 제거할 수 있는 탄화수소, 깨끗한 환원제 및 이들의 어떠한 조합된 형태가 포함된다.

수소 공여체로서 사용될 수 있는 1차 및 2차 알콜은 보통 1 - 10, 바람직하게는 2 - 7, 이보다 더 바람직하게는 3 - 4 개의 탄소 원자로 구성된다. 수소 공여체로서 나타낼 수 있는 1차 및 2차 알콜의 예로는 메탄올, 에탄올, 프로판-1-올, 프로판-2-올, 부탄-1-올, 부탄-2-올, 시클로펜탄올, 시클로헥산올, 벤질알콜 및 멘톨이 있다. 수소 공여체가 알콜일 경우, 2차 알콜이 바람직하며 프로판-2-올과 부탄-2-올이 특히 바람직하다.

수소 공여체로서 나타낼 수 있는 1차 및 2차 아민은 1 - 20개, 바람직하게는 2 - 14 개, 이보다 더 바람직하게는 3 - 8 개의 탄소 원자로 구성된다. 수소 공여체로서 나타낼 수 있는 1차 및 2차 아민의 예로는 에틸 아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 부틸아민, 이소부틸아민, 헥실아민, 디에틸아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디부틸아민, 디-이소부틸아민, 디헥실아민, 벤질아민, 디벤질아민 및 피페리딘이 있다. 수소 공여체가 아민일 때, 1차 아민이 바람직하며 특히 2차 알킬 그룹, 특히 이소프로필아민과 이소부틸아민으로 구성된 1차 아민이 바람직하다.

수소 공여체로서 사용될 수 있는 카복실산 또는 이들의 에스테르는 보통 1 - 10, 바람직하게는 1 - 3개의 탄소 원자로 구성된다. 어떤 경우에는 카복실산이 β-하이드록시-카복실산인 것이 좋을 때가 있다. 에스테르는 카복실산과 C_1-10 알콜에서부터 유도된 것일 수 있다. 수소 공여체로서 사용될 수 있는 카복실산의 예로는 포름산, 락트산, 아스크로빈산 및 만델린산이 있다. 포름산이 가장 바람직한 카복실산이다. 어떤 바람직한 경우에는, 수소 공여체로서 카복실산이 사용될 때 최소한 약간의 카복실산이 염으로서, 바람직하게는 아민, 암모늄 또는 금속 염으로서 존재하는 것이 바람직하다. 금속 염이 존재할 때, 이 금속은 주기율 표의 알카리 또는 알카리 토 금속에서부터 선택한 것이 바람직하며 리튬, 소듐 또는 포타슘같은 I 족 원소에서 선택한 것이 더욱 바람직하다. 이러한 염을 만드는데 사용되는 아민으로는 방향족과 비-방향족 아민 모두, 그리고 1차, 2차 및 3차 아민이 포함되며 1 - 20개의 탄소 원자로 구성된다. 3차 아민, 특히 트리알킬아민이 바람직하다. 염을 만드는데 사용되는 아민의 예로는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필아민 및 피리딘이 있다. 가장 바람직한 아민은 트리에틸아민이다. 카복실산의 최소한 일부가 아민염으로서 존재할 때, 특히 포름산과 트리에틸아민의 혼합물이 사용될 때 산(acid) 대 아민(amine)의 몰 비(mole ratio)는 1:1 - 50:1 사이, 바람직하게는 1:1 - 10:1 사이, 가장 바람직하게는 약 5:2 여야 한다. 카복실산의 최소한 일부가 금속 염으로서 존재하는 경우, 특히 포름산과 I족 금속 염의 혼합물이 사용될 때 산 대 금속 이온의 몰 비가 1:1 - 50:1 사이, 이보다는 1:1 - 10:1 사이인 것이 바람직하 며 약 2:1 인 것이 가장 바람직하다. 이러한 성분들을 반응 도중에 부가하므로서 산 대 염의 비율을 상기한 바와 같이 유지시키는데 대개는 카복실산을 부가한다.

수소 공여체로서 사용되는 쉽게 탈수소화 가능한 탄화수소는 방향족화되는 경향을 지닌 탄화수소 또는 크게 공액된 시스템을 형성하려는 경향을 지닌 탄화수소로 구성된다. 수소 공여체로서 사용되는 쉽게 탈수소화되는 탄화수소에는 시클로헥사디엔, 시클로헥센, 테트라린(tetralin), 디하이드로퓨란 및 테르펜이 있다.

수소 공여체로서 사용될 수 있는 깨끗한 환원제는 환원 가능성이 큰 환원제, 특히 표준 수소 전극이 약 -0.1eV 보다 큰, 때때로 약 -0.5eV 보다 큰, 바람직하게는 약 -1eV 보다 큰 정도에 상응하는 환원 가능성을 갖는 환원제로 구성된다. 수소 공여체로서 나타내는 깨끗한 환원제로는 하이드라진과 하이드록실아민이 포함된다.

가장 바람직한 수소 공여체로는 프로판-2-올, 부탄-2-올, 트리에틸암모늄 포메이트 및 트리에틸 암모늄 포메이트와 포름산과의 혼합물이다. 그러나, 화학식(1) 화합물이 양자가 가해진 이미늄 염 인 어떤 경우에는 카복실산 또는 이것의 염이 아닌 수소 공여체를 사용하는 것이 바람직하다. R¹⁵로 표시되는 선택적으로 치환된 중성 하이드로카빌 또는 퍼할로겐화된 하이드로카빌 리간드에는 선택적으로 치환된 아릴 및 알케닐 리간드가 포함된다.

R¹⁵로 표시되는 선택적으로 치환된 아릴 리간드는 시클로알킬, 아릴 또는 복소환식 고리를 포함하는 하나 또는 둘 이상의 융합된 고리를 가진다. 이 리간드는 방향족 6원 고리로 구성되는 것이 바람직하다. 아릴 리간드의 고리 또는 고리들은 때때로 하이드로카빌 그룹으로 치환된다. 치환되는 패턴과 치환체들의 수는 달라질것이며 존재하는 고리의 수에따라 영향을 받지만 때때로 1 - 6개의 하이드로카빌 치환체 그룹이 존재하고, 2, 3 또는 6개의, 이보다는 6개의 하이드로카빌 그룹이 존재하는 것이 바람직하다. 바람직한 하이드로카빌 치환체에는 메틸, 에틸, 이소프로필, 멘틸, 네오멘틸과 페닐이 있다. 특히, 아릴 리간드가 하나의 고리일 때 이 리간드는 벤젠 또는 치환된 벤젠인 것이 바람직하다. 리간드가 퍼할로겐화된 하이드로카빌일 때 이것은 헥사클로로벤젠 또는 헥산플루오로벤젠같은 폴리할로겐화된 벤젠인 것이 바람직하다. 하이드로카빌 치환체들이 에난티오머 중심 및/또는 디아스테레오머 중심을 가지고 있다면 이들의 에난티오머적으로 및/또는 디아스테레오머적으로 정제된 형태를 사용하는 것이 바람직하다. 벤젠, p-싸이밀(p-cymyl), 메시틸렌(mesitylene) 및 헥사메틸벤젠이 특히 바람직한 리간드이다.

R¹⁵로 표시되는 선택적으로 치환된 알케닐 리간드에는 두 개 이상의 탄소-탄소 이중 결합이, 바람직하게는 오로지 두 개의 탄소-탄소 이중 결합이 있는 C_2-30, 바람직하게는 C_6-12 알켄 또는 시클로알켄이 포함된다. 탄소-탄소 이중 결합들은 선택적으로 존재하는 다른 불포화된 시스템에 공액될 수 있지만 서로 공액되는 것이 바람직하다. 이 알켄 또는 시클로알켄이 하이드로카빌 치환체로 치환되는 것이 바람직하다. 알켄이 오로지 하나의 이중 결합만을 가지고 있을 경우, 선택적으로 치환된 알케닐 리간드는 두 개의 분리된 알켄으로 구성된다. 바람직한 하이드로카빌 치환체에는 메틸, 에틸, 이소프로필 및 페닐이 포함된다. 선택적으로 치환된 알케닐 리간드의 예로는 시클로-옥타-1,5-디엔과 2,5-노보나디엔이 있다. 시클로-옥타-1,5-디엔이 특히 바람직하다.

A 또는 B중 어느 하나가 -NR¹⁶-, -NHR¹⁶, NR¹⁶R¹⁷, -NR²⁰-, -NHR²⁰ 또는 NR¹⁹R²⁰ 으로 나타내는 아미드 그룹일 때 (여기서, R¹⁷과 R¹⁹는 상기한 바와 같고), 그리고 R¹⁶또는 R²⁰이 -C(O)R¹⁸ 또는 -C(O)R²¹로 표시되는 아실 그룹일 경우, R¹⁸과 R²¹은 독립적으로 종종 선형 또는 분지된 C_1-7알킬, C_1-8시클로알킬 또는 아릴, 예컨대 페닐이다. R¹⁶또는 R²⁰으로 표시되는 아실 그룹의 예로는 벤조일, 아세틸 및 할로게노아세틸이 포함되며 트리플루오로아세틸 그룹이 특히 좋다.

A 또는 B중 어느 하나가 -NR¹⁶-, -NHR¹⁶, NR¹⁶R¹⁷, -NR²⁰-, -NHR²⁰ 또는 NR¹⁹R²⁰ 으로 나타내는 술폰아미드 그룹으로서 존재할 때 (여기서, R¹⁷과 R¹⁹는 상기한 바와 같고), 그리고 R¹⁶또는 R²⁰이 -S(O)₂R¹⁸ 또는 -S(O)₂R²¹로 표시되는 술포닐 그룹일 경 우, R¹⁸과 R²¹은 독립적으로 종종 선형 또는 분지된 C_1-8알킬, C_1-8시클로알킬 또는 아릴, 예컨대 페닐이다. 바람직한 술포닐 그룹에는 메탄술포닐, 트리플루오로술포닐 및 특히 p-톨루엔술포닐 그룹과 나프틸술포닐 그룹이 포함된다.

A 또는 B중 어느 하나가 -NR¹⁶-, -NHR¹⁶, NR¹⁶R¹⁷, -NR²⁰-, -NHR²⁰ 또는 NR¹⁹R²⁰ 으로 나타내는 그룹으로서 존재할 때 (여기서, R¹⁷과 R¹⁹는 상기한 바와 같고), 그리고 R¹⁶또는 R²⁰이 C(O)NR¹⁸R²² _, C(S)NR¹⁸R²², C(=NR²²)SR²³, C(=NR²²)OR²³, C(O)NR ²¹R²⁴, C(S)NR²¹R²⁴, C(=NR²⁴)SR²⁵ 또는 C(=NR²⁴)OR²⁵인 경우, R¹⁸과 R²¹은 독립적으로 종종 메틸, 에틸, 이소프로필, C_1-8시클로알킬 또는 아릴, 예컨대 페닐 같은 선형 또는 분지된 C_1-8알킬이고 R^22-25는 때때로 독립적으로 수소, 또는 메틸, 에틸, 이소프로필, C_1-8시클로알킬 또는 아릴, 예컨대 페닐 같은 선형 또는 분지된 C_1-8알킬이다.

B가 -OR¹⁹, -SR¹⁹, -PR¹⁹또는 -PR¹⁹R²¹ 로 표시되는 그룹으로서 존재할 때 R¹⁹와 R²¹은 독립적으로 종종 메틸, 에틸, 이소프로필, C_1-8시클로알킬 또는 아릴, 예컨대 페닐 같은 선형 또는 분지된 C_1-8알킬이다.

A 및/또는 B가 금속에 정식으로 결합되었는지 또는 긴 전자쌍을 통해 금속에 배위되었는지의 여부에 의해서 A 와 B 의 정확한 성질을 알아낼 수 있다는 것을 알 수 있을 것이다.

그룹 A 와 B는 결합용 그룹 E에 의해 연결된다. 결합용 그룹 E는 A 와 B 가 금속, M에 결합되거나 또는 배위될 수 있도록 A 와 B를 적당히 배좌시키는 역할을 한다. A 와 B는 2, 3 또는 4개의 원자를 거쳐 보통 결합된다. A 와 B를 결합시키는 E 안에 있는 원자들은 하나 이상의 치환체들을 가지고 있다. E 안에 있는 원자들, 특히 A 또는 B 에 대해 알파인 원자들은 복소환식 고리, 바람직하게는 포화된 고리, 특히, 5, 6 또는 7-원 고리를 만드는 방식으로 A 와 B에 연결된다. 때때로 A와 B를 연결하는 원자들은 탄소 원자일 것이다. A와 B를 연결하는 하나 이상의 탄소 원자들은 A 또는 B이외에도 치환체들을 가질 것이다. 치환체 그룹에는 상기한 바와 같이 R¹을 대체하는 것들이 포함된다. 이러한 치환체들은 금속 M 과 배위하지 않는 것을 선택하는 것이 이롭다. 바람직한 치환체로는 할로겐, 시아노, 니트로, 술포닐, 하이드로카빌, 퍼할로겐화된 하이드로카빌 및 상기한 바와 같은 헤테로사이클일 그룹이 포함된다. 가장 바람직한 치환체는 C_1-6알킬 그룹과 페닐 그룹이다. 두 개의 탄소 원자, 및 특히 선택적으로 치환된 에틸 부분에 의해 A 와 B가 연결되는 것이 바람직하다. 두 개의 탄소 원자에 의해 A 와 B가 연결될 때 A 와 B를 연결하는 두 탄소 원자가 방향족 또는 지방족 환식 그룹, 특히 5, 6 또는 7-원 고리의 일부분을 구성한다. 이러한 하나의 고리는 이러한 하나 이상의 다른 고리에 융합될 수 있다. 특히 바람직한 경우는 E 가 2개의 분리된 탄소 원자를 나타내고 하나 또는 두 개의 탄소 원자가 상기한 바와 같은 선택적으로 치환된 아릴 그룹을 가지는 경우, 또는 E 가 선택적으로 치환된 페닐 고리에 융합되는 시클로펜탄 또는 시클로헥산 고리를 형성하는 분리된 두 개의 탄소 원자를 나타내는 경우가 바람직한 경우이다.

E는 최소한 하나의 입체적으로 특정한 중심을 갖는 화합물의 일 부분을 구성하는 것이 바람직하다. 최소한 하나의 입체적으로 특정한 중심이 A 와 B를 연결하는 원자 중 하나 이상의 원자 위에 한정되도록 2, 3 또는 4개의 원자 중 어떤 것 또는 모두가 치환되는 경우에는 최소한 하나의 입체적으로 특정한 중심이 A 또는 B 중 어느 하나에 인접해 있는 원자에 놓이도록 하는 것이 바람직하다. 이러한 입체적으로 특정한 중심이 최소한 하나라도 존재할 때 에난티오머적으로 정제된 상태로 존재하는 것이 이롭다.

B 가 -O- 또는 -OH 를 나타낼 때 E 안에 있는 인접 원자는 탄소이며 B가 카복시 그룹의 일부를 형성하지 않는 것이 바람직하다.

A-E-B로 나타내거나 또는 양자를 제거하므로서 A-E-B가 유도되는 화합물들은 4-아미노알칸-1-올, 1-아미노알칸-4-올, 3-아미노알칸-1-올, 1-아미노알칸-3-올 및 특히, 2-아미노알칸-1-올, 1-아미노알칸-2-올, 3-아미노알칸-2-올, 2-아미노알칸-3-올 및 특히 2-아미노에탄올 또는 3-아미노프로판올을 포함하는 아미노알칸이거나 또는 1,4-디아미노알칸, 1,3-디아미노알칸,특히 1,2 - 또는 2,3-디아미노알칸 및 특히 에틸렌디아민을 포함하는 디아민이다. A-E-B 로 표시되는 또 다른 아미노알콜은 2-아미노시클로펜탄올 및 2-아미노시클로헥산올, 바람직하게는 페닐 고리에 융합된 것이다. A-E-B 로 표시되는 또 다른 디아민은 1,2-디아 미노시클로펜탄과 1,2-디아미노시클로헥산으로 바람직하게는 페닐 고리에 융합된 것이다. 이 아미노 그룹들은 N-토실화된(tosylated)것이 바람직하다. 디아민을 A-E-B로 나타낼 때 최소한 하나의 아미노 그룹이 N-토실화된 것이 바람직하다. C_1-4-알킬 같은 최소한 하나의 알킬 그룹, 특히 메틸 그룹에 의해 또는 최소한 하나의 아릴 그룹, 특히 페닐 그룹에 의해 아미노알콜 또는 디아민이 결합용 그룹 E 위에서 치환되는 것이 바람직하다.

A-E-B로 표시되는 화합물 및 여기서부터 유도되는 양자가 가해진 부분의 특별한 예로는 다음과 같은 것들이 있다:

이들의 에난티오머적으로 및/또는 디아스테레오머적으로 정제된 형태를 사용하는 것이 바람직하다. 그 예로는 (1S,1R)-(+)-노레피드린, (1R,2S)-(+)-시스-1-아미노-2-인단올, (1S,2R)-2-아미노-1,2-디페닐에탄올, (1S,2R)-(-)-시스-1-아미노-2-인단올, (1R,2S)-(-)-노레피드린, (S)-(+)-2-아미노-1-페닐에탄올, (1R,2S)-2-아미노-1,2-디페닐에탄올, N-토실-(1R,2R)-1,2-디페닐에틸렌디아민, N-토실- (1S,2S)-1,2-디페닐에틸렌디아민, (1R,2S)-시스-1,2-인단디아민, (1S,2R)-시스-1,2-인단디아민, (R)-(-)-2-피롤리딘메탄올(Pyrrolidinemethanol), 및 (S)-(+)-2-피롤리딘메탄올이 있다.

M으로 표시되는 금속으로는 트랜스퍼 수소화에 촉매 작용을 할 수 있는 금속들이 포함된다. 바람직한 금속으로는 전이 금속, 바람직하게는 주기율표의 VIII족 금속, 특히 루테늄, 로듐 또는 이리듐이 있다. 이 금속이 루테늄일 때 이것이 II가의 원자가 상태로 존재하는 것이 바람직하다. 이 금속이 로듐 또는 이리듐일 경우에는 I 가의 원자가 상태로 존재하는 것이 바람직하다.

Y로 표시되는 음이온 그룹으로는 하이드라이드, 하이드록시, 하이드로카빌옥시, 하이드로카빌아미노 및 할로겐 그룹이 있다. 할로겐이 Y 로 표시될 때 이 할로겐이 클로라이드인 것이 바람직하다. 하이드로카빌옥시 또는 하이드로카빌아미노 그룹이 Y로 표시될 때 이 그룹은 반응에 사용된 수소 공여체에서 양자를 제거하여 유도된 것일 수 있다.

Y로 표시될 수 있는 염기성 리간드에는 물, C_1-4알콜, C_1-8 1차 또는 2차 아민 또는 반응 시스템 내에 존재하는 수소 공여체가 포함된다. Y로 표시되는 염기성 리간드가 물인 것이 바람직하다.

촉매가 키랄이 되도록 A-E-B의 성질, R¹⁵ 및 Y를 선택하는 것이 가장 바람직하다. 이러한 경우 에난티오머적으로 및/또는 디아스테레오머적으로 정제된 형태를 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 촉매들을 비대칭적 트랜스퍼 수소화 공정에 사용하는 것이 가장 바람직하다. 많은 경우에 촉매의 키랄리티는 A-E-B의 성질에서부터 유도된다.

이 공정은 특히 Y가 빈자리가 아닐 때 염기의 존재 하에서 실행되는 것이 바람직하다. 염기의 pKa가 최소한 8.0 특히 최소한 10.0 인 것이 바람직하다. 사용하기 편리한 염기로는 알카리 금속의 카보네이트, 하이드콕사이드, 알콜사이드; 3차 아민 및 4차 암모늄 화합물이 있다. 바람직한 염기는 소듐 2-프로폭사이드와 트리에틸아민이다. 수소 공여체가 산이 아닐 경우, 사용되는 염기의 양은 촉매의 5.0 까지 보통 3.0 까지, 때때로 2.5, 특히 1.0 - 3.5 몰까지 될 수 있다. 수소 공여체가 산 인 경우, 수소 공여체를 주입하기 전에 촉매를 염기와 접촉시킬 수 있다. 이러한 경우 수소 공여체를 주입하기 전에 염기의 촉매에 대한 몰 비는 때때로 1:1 - 3:1 이며 약 1:1 정도가 바람직하다.

수소 기체가 존재하더라도 이것은 불필요하기 때문에 이 공정은 보통 수소 기체가 없는 상태로 조작된다.

이 공정은 이산화탄소가 없는 상태에서 실행되는 것이 좋다.

수소 공여체를 탈수소화시켜 나온 생성물(들)이 휘발성인 경우, 예컨대 100℃ 이하에서 끓는 경우 이 휘발성 생성물을 제거하는 것이 바람직하다. 대기압 보다 낮은 압력에서 증류시켜 제거하거나 또는 세정용 불활성 기체를 이용하므로서 제거할 수 있다. 감압 증류법이 사용될 때, 이 압력은 때때로 50 mmHg 이하, 보통 200 mmHg이하, 바람직하게는 5 - 100 mmHg이며 10 - 80 mmHg가 가장 바람직하다. 수소 공여체를 탈수소화시켜 얻은 생성물이 기체인 경우, 예컨대 수소 공여체로서 포름산이 존재할 경우 질소 같은 세정용 불활성 기체를 사용하므로서 제거하는 것이 가장 바람직하다.

이 공정이 실행되는 온도 범위는 -78℃ ∼ +150℃, 바람직하게는 -20℃ ∼ +110℃, 이보다는 -5℃∼ +60℃ 인 것이 적당하다. 기질인 화학식(1) 화합물의 초기 농도는 몰 기준으로 0.05 ∼ 1.0 사이인 것이 적당하며 편리한 큰 규모로 조작하는 경우에는 예를 들면 6.0 까지, 특히 0.25 ∼ 2.0 인 것이 적당하다. 기질 대 촉매의 몰 비가 50 ; 1 이상인 것이 적당하며 50000 : 1 까지, 바람직하게는 100 : 1 ∼ 5000 : 1 사이, 이보다는 200 : 1 ∼ 2000 : 1 사이가 될 수 있다. 기질보다 훨씬 많은 몰수의 수소 공여체를 사용하는 것이 바람직한데 특히 5 - 20 배, 또는 가능하다면 그 이상, 예컨대 500배까지 많이 사용할 수 있다. 반응이 끝난 후에 표준 방법으로 혼합물을 처리한다.

반응하는 동안 용매가 존재할 수 있는데 극성 용매, 이보다는 극성 어프로틱 용매, 예컨대 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄이 바람직하다. 수소 공여체가 반응 온도에서 액체일 때, 이 수소 공여체는 용매일 수 있거나 또는 이것이 희석제와 함께 사용되는 것이 편리하다. 일반적으로, 물이 거의 없는 상태로 조작하는 것이 바람직하지만 물은 반응을 억제하지는 않는다. 만일 수소 공여체 또는 반응 용매가 물과 섞이지 않고 원하는 생성물이 수용성이라면, 생성물을 추출하고, 평형을 강제하고 반응이 진행될수록 생성물의 광학적 순도가 감소되는 것을 막는 두 번째 상으로서 존재하는 물을 가지는 것이 바람직하다. 기질의 농도는 반응 시간, 수율 및 에난티오머가 많아지도록 최적화시키도록 선택한다. 촉매 물질은 상기 화학식 안에 표시되는 바와 같을 것으로 생각된다. 이것은 고체 지지체 위에 있는 또는 생성된 그 자체로서 올리고머 또는 복분해(metathesis) 생성물로서 사용된다.

어떤 구체예에서는, 이미늄 염을 트랜스퍼 수소화 하는데 바람직하는 어떤 촉매들을 발견하였다. A-E-B 가 N-토실디아민, 바람직하게는 모노-N-토실디아민, 특히 모노-N-토실화된 에틸렌디아민에서부터 유도된 촉매들이 바람직하다. 특히, M 또한 루테늄(II) 이고 R¹⁵가 아릴 그룹을 나타내거나 또는 M 이 이리듐(I) 또는 리듐(I)이고 R¹⁵가 시클로옥타디엔인 것이 바람직하다. 게다가 염기로서 트리에틸아민이 사용되는 것이 바람직하고, 수소 공여체로서 포름산과 트리에틸아민의 5:2 혼합물 (포름산:트리에틸아민)을 사용하는 것이 바람직하며 이미늄 염은 양자가 가해진 이민 또는 아이오다이드, 포르메이트 또는 트리플루오로아세테이트 역이온으로 메틸화되거나 또는 벤질화된 이민인 것이 바람직하다. Y가 빈자리가 아니고 M 이 로듐 또는 이리듐이고 원자가 상태(I)로 있을 때, 두 개의 주는 결합(dative bonds, A 와 B 모두 안에 있는 다른 원자들의 긴 쌍이 M 에 배위하는)에 의해 A-B-E 가 M 에 붙게되는 반면에 M 이 루테늄이고 원자가 상태(II)일 때는 A-B-E 가 하나의 주는 결합(dative bond)과 하나의 형식적인 결합(formal bond)에 의해 M 이 붙게된다.

금속 아릴 또는 알케닐 할라이드 콤플렉스를 상기한 바와 같은 화학식 A-E-B 화합물 또는 이것으로부터 유도된 양자가 가해진 상당물과 반응시켜 이 촉매를 만들 수 있으며 Y 가 빈자리를 나타낼 경우 이것의 생성물이 염기와 반응한다. 금속 아릴 또는 알케닐 힐라이드 콤플렉스는 M 이 루테늄(II)일 때, 화학식 [MR¹⁵Z₂]₂이고 M이 이리듐 또는 로듐(I)일 때는 화학식이 [MR¹⁵Z]₂인 것이 바람직한데, 여기서 R¹⁵는 상기한 바와 같고 Z는 할라이드, 특히 클로라이드를 나타낸다.

본 발명에 따르는 촉매를 제조하기 위해서는 용매가 존재하는 것이 바람직하다. 적당한 반응 온도는 0 - 100℃사이, 예컨대 20 - 70℃이고 때때로 주어진 반응 시간은 0.5 - 24.0 시간이다. 반응이 완결되고 난 후에는 필요에 따라 촉매를 분리해 낼 수도 있지만 용액으로서 저장하거나 또는 제조된 후에 즉시 사용하는 것이 더 편리하다. 이 용액에는 수소 공여체가 함유될 수 있으며 이는 2차 알콜인 경우 단계(a) 및/또는 (b)에 대한 용매 안에 존재하거나 또는 용매로서 사용된다. 제조 과정과 후 처리 과정은 불활성 대기 하에서 진행해야하며 특히 이산화탄소와 산소가 없는 상태에서 진행해야 한다.

트랜스퍼 수소화 반응에 사용하기 바로 직전에나 또는 사용하는 도중에 촉매 또는 촉매 용액을 염기로 처리하는 것이 일반적이다. 이는 용액 내에 있는 촉매에 염기를 부가하거나 또는 화학식(1) 화합물에 부가하거나 또는 트랜스퍼 수소화 반응에 부가하므로서 이루어질 수 있다.

이미늄 염은 일반적으로 문헌에 나와있는 공지된 방법에 의해, 예컨대 이민을 알킬화제로 처리하는 것과 같은 이민의 4차화 방법으로 얻을 수 있다.

촉매 용액을 기질인 화학식 (1) 화합물 용액에 넣으므로서 트랜스퍼 수소화가 이루어질 수 있다. 또 다른 방법으로 기질의 용액을 촉매 용액에 부가할 수 도 있다. 촉매 용액 및/또는 기질 용액에 염기를 미리 부가할 수 도 있고 또 나중에 부가할 수 도 있다. 만일 수소 공여체가 촉매 용액 안에 미리 존재하지 않았다면 이 수소 공여체를 기질 용액에 부가하거나 또는 반응 혼합물에 부가할 수 도 있다.

다음의 실시예가 본 발명을 예시한다.

실 시 예 1

N-메틸-1-페닐-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀리늄 아이오다이드의 환원

촉매의 제조

반 응 물 중량/부피 몰 중량 몰 몰 비

[Ru(p-싸이밀)Cl₂]₂** 7.6mg 612 12.4μmol 1

(R,R)-N-토실-1,2- 9.1mg 366 24.9μmol 2

디아미노-1,2-디페닐에탄

아세토니트릴 10ml

프로판-2-올 10ml

주석: ** Aldrich Chemical Co.에서 구입.

반응시키기 전에, 모든 용매에서 가스를 제거하는데 예컨대: 주사기를 이용하여 깨끗하게 건조시킨 둥근 바닥 플라스크에 무수 프로판-2-올 100ml를 주입하고; 용매가 끓기 시작할 때까지 압력을 줄이고 질소를 3회 다시 주입하거나 또는 최소한 20 분 동안 질소를 용액을 통해 버블링시키므로서 가스를 제거하였다.

깨끗하고 건조한 Schlenk 플라스크에 (R,R)-N-토실-1,2-디아미노-1,2-디페닐에탄과 루테늄 화합물을 계량하여 넣었다. 'Suba-seal'(RTM)로 이 플라스크의 마개를 막았다. 내용물의 가스를 배출시키고 실온에서 질소로 3번 바꿔가며 세정하였다. 이 혼합물을 1 시간 동안 80℃로 가열하였다. 진공 상태에서 프로판-2-올 용매를 제거하고 2 시간 동안 주변 온도에서 진공 상태로 촉매를 건조시켰다. 잔류물을 아세토니트릴에 용해시켜 2.49mM의 용액을 만들었다.

트랜스퍼 수소화

반 응 물 중량/부피 몰 중량 몰 몰 비

(R,R)-[Ru(p-싸이밀)Cl 2ml, 4.98μmol 200

N-토실-1,2-디아미노- 2.49mM

1,2-디페닐에탄 용액

N-메틸-1-페닐-6,7- 0.409g 409 1mmol 1

디메톡시-3,4-디하이드로-

이소퀴놀리늄아이오다이드

아세토니트릴 2ml - - -

Et₃N/HCO₂H[2:5] 0.5ml - HCO₂H HCO₂H

6mmol 6

N-메틸-1-페닐-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀리늄 이이오다이드를 아세토니트릴(2ml)에 용해시키고 가스를 제거하였다. 여기에 아세토니트릴(2ml)에 촉매를 넣은 용액을 부가하였다. 트리에틸아민/포름산 혼합물[2:5]을 부가하여 반응을 개시 시켰다. 일정한 간격으로 반응물 샘플을 채취하였다. 이 샘플들(0.25ml)에 즉시 디클로로메탄(4ml)를 넣고 포화된 탄산수소 나트륨 용액(3ml)으로 유기상을 세척해내는 작업을 하였다. 고체인 황산마그네슘 무수물과 접촉시켜 유기상을 건조시킨 뒤 고체를 여과해 내고 진공 상태에서 용매를 제거하였다. 샘플들을 ¹H NMR 분석 하였다.

20 시간 후에 반응이 완결되었다(전환율 98% 이상).

실 시 예 2

촉매의 제조

반 응 물 중량/부피 몰 중량 몰 몰 비

[Ru(p-싸이밀)Cl₂]₂** 7.6mg 612 12.4μmol 1

(R,R)-N-토실-1,2- 9.1mg 366 24.9μmol 2

디아미노-1,2-디페닐에탄

아세토니트릴 10ml

프로판-2-올 10ml

주석: ** Aldrich Chemical Co.에서 구입.

깨끗하고 건조한 Schlenk 플라스크에 (R,R)-N-토실-1,2-디아미노-1,2-디페닐에탄과 루테늄 화합물을 계량하여 넣었다. 'Suba-seal'(RTM)로 이 플라스크의 마개를 막았다. 내용물의 가스를 배출시키고 실온에서 질소로 3번 바꿔가며 세정하였다. 이 혼합물을 1 시간 동안 80℃로 가열하였다. 진공 상태에서 프로판-2-올 용매를 제거하고 2 시간 동안 주변 온도에서 진공 상태로 촉매 를 건조시켰다. 잔류물을 아세토니트릴에 용해시켜 2.49mM의 용액을 만들었다.

트랜스퍼 수소화

반 응 물 중량/부피 몰 중량 몰 몰 비

(R,R)-[Ru(p-싸이밀)Cl 3ml, 7.47μmol 200

N-토실-1,2-디아미노- 2.49mM

1,2-디페닐에탄 용액

N-메틸-1-페닐-6,7- 0.614g 409 1.5mmol 1

디메톡시-3,4-디하이드로-

이소퀴놀리늄아이오다이드

아세토니트릴 3ml - - -

Et₃N/HCO₂H[2:5] 0.75ml - HCO₂H, HCO₂H

9mmol 6

N-메틸-1-페닐-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀리늄 이이오다이드를 아세토니트릴(3ml)에 용해시키고 가스를 제거하였다. 여기에 아세토니트릴(3ml)에 촉매를 넣은 용액을 부가하였다. 트리에틸아민/포름산 혼합물[2:5]을 부가하여 반응을 개시 시켰다. 일정한 간격으로 반응물 샘플을 채취하였다. 이 샘플들(0.25ml)에 즉시 디클로로메탄(4ml)를 넣고 포화된 탄산수소 나트륨 용액(3ml)으로 유기상을 세척해내는 작업을 하였다. 고체인 황산마그네슘 무수물과 접촉시켜 유기상을 건조시킨 뒤 고체를 여과해 내고 진공 상태에서 용매를 제거하였다. 샘플들을 ¹H NMR 분석 하였다.

69% ee로 2일 후에 반응이 완결되었다(전환율 99% 이상).

실 시 예 3 - 6

일반적인 방법

반응시키기 전에, 모든 용매에서 가스를 제거하는데 예컨대: 주사기를 이용하여 깨끗하게 건조시킨 둥근 바닥 플라스크에 무수 아세토니트릴 100ml를 주입하고; 용매가 끓기 시작할 때까지 압력을 줄이고 질소를 3회 다시 주입하거나 또는 최소한 20 분 동안 질소를 용액을 통해 버블링시키므로서 가스를 제거하였다.

반응물 시스템으로서 사용되는 트리에틸아민/포름산 혼합물을 다음과 같이 만들었다. 질소 대기 하에서 교반과 냉각(얼음 조)을 하면서 방금 증류해 낸 포름산(41.5ml, 50.6g, 1.1mol)을 트리에틸아민(58.8ml, 44.82g, 0.44mol)에 서서히 부가하여 포름산:트리에틸아민의 몰 비가 5:2인 혼합물을 만들었다.

출발 물질의 제조

N-메틸-1-페닐-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀리늄 아이오다이드의 제조

반 응 물 중량/부피 몰 중량 몰 몰 비

메틸 아이오다이드^* 0.94ml 142 15 1.5

아세톤^*50ml

1-페닐-6,7-디메톡시- 2.67g 267 10 1

3,4-디하이드로이소퀴놀린^**

^* Aldrich Chemical Co.에서 구입.

^** ACROS에서 구입.

아세톤 안에 1-페닐-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린이 들어간 교반하고있는 용액에 메틸아이오다이드를 넣고 반응 혼합물을 16시간 동안 상온에서 교반하였다. 연노란색 침전물이 생겼다. 부산물과 미반응 메틸아이오다이드를 진공 상태에서 제거하여 수율 93%의 원하던 화합물을 얻었다.

N-메틸-1-메틸-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀리늄 아이오다이드의 제조

반 응 물 중량/부피 몰 중량 몰 몰 비

메틸 아이오다이드^* 0.6ml 142 10 2

아세톤^*250ml

1-메틸-6,7-디메톡시- 1.025g 205 5 1

3,4-디하이드로이소퀴놀린^**

^* Aldrich Chemical Co.에서 구입.

^** ACROS에서 구입.

아세톤 안에 1-메틸-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린이 들어간 교반 하고있는 용액에 메틸아이오다이드를 넣고 반응 혼합물을 16시간 동안 상온에서 교반 하였다. 밝은 노란색 침전물이 생겼다. 부산물과 미반응 메틸아이오다이드를 진공 상태에서 제거하여 수율 95%의 원하던 화합물을 얻었다.

N-벤질-1-메틸-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀리늄 브로마이드의 제조

반 응 물 중량/부피 몰 중량 몰 몰 비

벤질 브로마이드^* 1.71g 171 10 2

아세톤^*10ml

1-메틸-6,7-디메톡시- 1.00g 205 4.8 1

3,4-디하이드로이소퀴놀린^**

^* Aldrich Chemical Co.에서 구입.

^** ACROS에서 구입.

아세톤 안에 1-메틸-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린이 들어간 교반 하고있는 용액에 벤질 브로마이드를 넣고 반응 혼합물을 16시간 동안 상온에서 교반 하였다. 노란색 침전물을 여과해 내고 차가운 아세톤으로 세척하고 진공 상태에서 건조 시켰다. 이 생성물을 헥산/디클로로메탄 혼합물과 펜탄으로 재결정하여 정제하여 수율 81%의 원하던 화합물을 얻었다.

N-벤질-인돌레니니움 브로마이드의 제조

반 응 물 중량/부피 몰 중량 몰 몰 비

벤질 브로마이드^* 10.52g 171 62 2

아세톤^*70ml

인돌레닌 5.00g 159 31 1

^* Aldrich Chemical Co.에서 구입.

아세톤 안에 인돌레닌(Indolenine)이 들어간 교반 하고있는 용액에 벤질 브로마이드를 넣고 반응 혼합물을 16시간 동안 상온에서 교반 하였다. 침전물을 여과해 내고 진공 상태에서 건조 시켰다. 이 생성물을 헥산/디클로로메탄 혼합물과 펜탄으로 재결정하여 정제하여 수율 10%의 원하던 화합물을 얻었다.

트랜스퍼 수소화 반응

실 시 예 3

N-메틸-1-페닐-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀리늄 아이오다이드의 트랜스퍼 수소화

반 응 물 중량/부피 몰 중량 몰 몰 비

[Ru(p-싸이밀)Cl₂]₂** 2.3mg 612 0.00375 0.5

(R,R)-N-토실-1,2- 2.8mg 366 0.0075 1

디아미노-1,2-디페닐에탄

트리에틸아민/포름산 0.75ml 9(포름산에 1200(포름산

(2/5 몰 비) 대해) 에 대해)

아세토니트릴 5ml

N-메틸-1-메틸-6,7- 0.610g 407 1.5 200

디메톡시-3,4-디하이드로

이소퀴놀리늄 아이오다이드

^* Aldrich Chemical Co.에서 구입한 화합물.

^**Fisher Scientific에서 구입한 화합물.

깨끗하고 건조한 Schlenk 플라스크에 (R,R)-N-토실-1,2-디아미노-1,2-디페닐에탄, 루테늄 디클로라이드 다이머(dimer) 및 N-메틸-1-페닐-6,7-디메톡시-3,4-이하이드로이소퀴놀리늄 아이오다이드를 계량하여 넣었다. 'Suba-seal'(RTM)로 이 플라스크의 마개를 막고 내용물의 가스를 배출시키고 실온에서 질소로 3번 바꿔 넣었다. 고체들을 아세토니트릴에 용해시키고 세정용 질소를 가하였다. 포름산/트리에틸아민 혼합물을 넣어 반응을 개시시키기 전에 이 반응 혼합물을 5 - 10분 동안 교반 하였다. 일정한 간격으로 반응물 샘플을 채취하였다. 이 샘플들(0.25ml)에 즉시 디클로로메탄(4ml)를 넣고 포화된 탄산수소 나트륨 용액(4ml)으로 유기상을 세척해내는 작업을 하였다. 고체인 황산마그네슘 무수물과 접촉시켜 유기상을 건조시킨 뒤 고체를 여과해 내고 진공 상태에서 용매를 제거하여 백색의 분말을 얻었다. 샘플들을 키랄 HPLC 분석하였다. 2 시간 후에 반응은 87% 완결되었고, 7시간 후에는 98% 이상 진행되어 원하는 생성물 ∼60%ee을 얻었다.

실 시 예 4

N-메틸-1-메틸-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀리늄 아이오다이드의 트랜스퍼 수소화

반 응 물 중량/부피 몰 중량 몰 몰 비

[Ru(p-싸이밀)Cl₂]₂** 1.6mg 612 0.0025 0.5

(R,R)-N-토실-1,2- 1.8mg 366 0.005 1

디아미노-1,2-디페닐에탄

이소-프로판올^**19ml과량

이소프로판올 내의

소듐 이소프로폭사이드 1.5ml 0.1M 0.15 3

N-메틸-1-메틸-6,7- 0.347g 347 1 200

디메톡시-3,4-디하이드로

이소퀴놀리늄 아이오다이드

^* Aldrich Chemical Co.에서 구입한 화합물.

^**Fisher Scientific에서 구입한 화합물.

깨끗하고 건조한 Schlenk 플라스크에 (R,R)-N-토실-1,2-디아미노-1,2-디페닐에탄 및 루테늄 디클로라이드 다이머(dimer) 를 계량하여 넣었다. 'Suba-seal'(RTM)로 이 플라스크의 마개를 막고 내용물의 가스를 배출시키고 실온에서 질소로 3번 바꿔 넣었다. 고체를 이소프로판올에 용해 시켰다. N-메틸-1-메틸-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀리늄 아이오다이드를 넣어 반응을 개시시키기 전에 이 반응 혼합물을 밤새 교반 하였다. 소듐 이소프로폭사이드에 고체를 용해시켜 이것을 일정 부분에(one aliquot)에 부가하여 반응을 개시시켰다. 이 반응 혼합물을 40℃ 까지 가열하고 교반하였다.

일정한 간격으로 반응물 샘플을 채취하였다. 이 샘플들(0.25ml)을 즉시 처리하였다. 진공 상태에서 용매를 제거하고 잔류물을 디클로로메탄(4ml)에 흡수시켰다. 포화된 탄산수소 나트륨 용액(4ml)으로 유기상을 세척해내는 작업을 하였다. 고체인 황산마그네슘 무수물과 접촉시켜 유기상을 건조시킨 뒤 고체를 여과해 내고 진공 상태에서 용매를 제거하여 회색의 분말을 얻었다. 샘플들을 ¹H NMR 분석을 하고 키랄 HPLCFH 측정하였다.

48 시간 후에 반응은 72% 완결되었고, 원하는 생성물 ∼60%ee을 얻었다.

실 시 예 5

N-벤질-1-메틸-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀리늄 브로마이드의 트랜스퍼 수소화

반 응 물 중량/부피 몰 중량 몰 몰 비

[Ru(p-싸이밀)Cl₂]₂** 1.6mg 612 0.0025 0.5

(R,R)-N-토실-1,2- 1.8mg 366 0.005 1

디아미노-1,2-디페닐에탄

이소-프로판올^**19ml과량

이소프로판올 내의

소듐 이소프로폭사이드 1.5ml 0.1M 0.15 3

N-벤질-1-메틸-6,7- 0.376g 376 1 200

디메톡시-3,4-디하이드로

이소퀴놀리늄 브로마이드

^* Aldrich Chemical Co.에서 구입한 화합물.

^**Fisher Scientific에서 구입한 화합물.

깨끗하고 건조한 Schlenk 플라스크에 (R,R)-N-토실-1,2-디아미노-1,2-디페닐에탄 및 루테늄 디클로라이드 다이머(dimer) 를 계량하여 넣었다. 'Suba-seal'(RTM)로 이 플라스크의 마개를 막고 내용물의 가스를 배출시키고 실온에서 질소로 3번 바꿔 넣었다. 고체를 이소프로판올에 용해 시켰다. N-벤질-1-메틸-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀리늄 브로마이드를 넣어 반응을 개시시키기 전에 이 반응 혼합물을 밤새 교반 하였다. 소듐 이소프로폭사이드에 고체를 용해시켜 이것을 일정 부분에(one aliquot)에 부가하여 반응을 개시시켰다. 이 반응 혼합물을 40℃ 까지 가열하고 교반 하였다.

일정한 간격으로 반응물 샘플을 채취하였다. 이 샘플들(0.25ml)을 즉시 처리하였다. 진공 상태에서 용매를 제거하고 잔류물을 디클로로메탄(4ml)에 흡수시켰다. 포화된 탄산수소 나트륨 용액(4ml)으로 유기상을 세척해내는 작업을 하였다. 고체인 황산마그네슘 무수물과 접촉시켜 유기상을 건조시킨 뒤 고체를 여과해 내고 진공 상태에서 용매를 제거하여 회색의 분말을 얻었다. 샘플들을 ¹H NMR 분석을 하고 키랄 HPLC 측정하였다.

48 시간 후에 반응은 73% 완결되었고, 원하는 생성물 ∼69%ee을 얻었다.

실 시 예 6

N-벤질-인돌레니니움 브로마이드의 트랜스퍼 수소화

반 응 물 중량/부피 몰 중량 몰 몰 비

[Ru(p-싸이밀)Cl₂]₂** 1.53mg 612 0.0025 0.5

(R,R)-N-토실-1,2- 1.8mg 366 0.005 1

디아미노-1,2-디페닐에탄

트리에틸아민/포름산 1ml 29(포름산에 5800(포름산

(1/50 몰 비) 대해) 에 대해)

아세토니트릴^** 3ml

N-벤질-인돌레니니움 1.34g 159 1 200

브로마이드

^* Aldrich Chemical Co.에서 구입한 화합물.

^**Fisher Scientific 에서 구입한 화합물.

깨끗하고 건조한 Schlenk 플라스크에 (R,R)-N-토실-1,2-디아미노-1,2-디페닐에탄, 루테늄 디클로라이드 다이머(dimer) 및 N-벤질-인돌레니니움 브로마이드를 계량하여 넣었다. 'Suba-seal'(RTM)로 이 플라스크의 마개를 막고 내용물의 가스를 배출시키고 실온에서 질소로 3번 바꿔 넣었다. 고체를 아세토니트릴에 용해 시켰다. 포름산/트리에틸아민 혼합물을 넣어 반응을 개시시키기 전에 이 반응 혼합물을 5 - 10 분 동안 교반 하였다.

일정한 간격으로 반응물 샘플을 채취하였다. 이 샘플들(0.25ml)에 디클로로메탄(4ml)을 부가하여 즉시 처리하고 포화된 탄산수소 나트륨 용액(4ml)으로 유기상을 세척해내는 작업을 하였다. 고체인 황산마그네슘 무수물과 접촉시켜 유기상을 건조시킨 뒤 고체를 여과해 내고 진공 상태에서 용매를 제거하여 백색의 분말을 얻었다. 샘플들을 ¹H NMR 분석을 하였다.

22 시간 후에 반응은 98% 이상 완결되었다.

Claims

하기 화학식(1)의 화합물을 촉매 존재 하에서 수소 공여체와 반응시켜 하기 화학식(3)의 화합물을 제조하는 것을 포함하는 화학식(1)의 화합물의 트랜스퍼 수소화(transfer hydrogenation) 방법으로서, 상기 촉매는 하기 화학식(2)을 갖는 것을 특징으로 하는 수소화 방법:

<화학식 1> <화학식 3>

(1) (3)

상기 화학식 1 및 화학식 3 중,

X는 (NR³R⁴)⁺Q^-, N⁺R⁵-O^-, (NR⁶OR⁷)⁺Q^-, (NR⁸NR⁹R¹⁰)⁺Q^-, (NR⁸NR⁹C(=NR¹¹)R¹²)⁺Q^-, (NR⁸NR⁹SO₂R¹³)⁺Q^-, 또는 (NR⁸NR⁹COR¹⁴)⁺Q^-이고'

Q^-는 1가 음이온이고;

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰및 R¹¹은 각각 독립적으로 수소 원자, 하이드로카빌, 퍼할로겐화된(perhalogenated) 하이드로카빌 또는 헤테로사이클일 그룹을 나타내며;

R¹², R¹³및 R¹⁴ 는 각각 독립적으로 하이드로카빌, 퍼할로겐화된 하이드로카빌 또는 헤테로사이클일 그룹을 나타내고;

<화학식 2>

상기 화학식 2 중,

R¹⁵는 중성 하이드로카빌 또는 퍼할로겐화된 하이드로카빌 리간드이고;

A는 -NR¹⁶-, -NR¹⁷-, -NHR¹⁶, -NR¹⁶R¹⁷또는 -NR¹⁷R¹⁸이고, R¹⁶은 H, C(O)R¹⁸, SO₂R¹⁸, C(O)NR¹⁸R²², C(S)NR¹⁸R²², C(=NR²²)SR²³ 또는 C(=NR²²)OR²³이고, R¹⁷ 과 R¹⁸은 각각 하이드로카빌, 퍼할로겐화된 하이드로카빌 또는 헤테로사이클일 그룹이며, R²²와 R²³ 은 각각 독립적으로 수소 또는 R¹⁸에 정의된 바와 같은 그룹이고;

B는 -O-, -OH, OR¹⁹, -S-, -SH, SR¹⁹, -NR¹⁹, -NR²⁰-, -NHR²⁰, -NR¹⁹R²⁰, -NR¹⁹R²¹, -PR¹⁹- 또는 -PR¹⁹R²¹이고, R²⁰은 H, C(O)R²¹, SO₂R²¹, C(O)NR²¹R²⁴, C(S)NR²¹R²⁴, C(=NR²⁴)SR²⁵ 또는 C(=NR²⁴)OR²⁵이고, R¹⁹ 과 R²¹은 각각 하이드로카빌, 퍼할로겐화된 하이드로카빌 또는 헤테로사이클일 그룹이며, R²⁴와 R²⁵ 은 각각 독립적으로 수소 또는 R²¹에 정의된 바와 같은 그룹이고;

E는 연결기이고;

M은 트랜스퍼 수소화를 촉진시킬 수 있는 금속이고;

Y는 음이온성 그룹, 염기성 리간드 또는 비어있는 부위(vacant site)이며, 단, Y가 비어있는 부위가 아닌 경우 A 또는 B 중 적어도 하나는 수소 원자를 갖는다.
제1항에 있어서, X 는 (NR³R⁴)⁺Q이고, R¹, R², R³ 및 R⁴는 각각 하이드로카빌, 퍼할로겐화된 하이드로카빌 또는 헤테로사이클일 그룹인 것을 특징으로 하는 수소화 방법.
제1항에 있어서, M은 VIII족 전이 금속, 특히 루테늄, 로듐 또는 이리듐인 것을 특징으로 하는 수소화 방법.
제1항에 있어서, R¹⁵는 아릴 또는 알켄인 것을 특징으로 하는 수소화 방법.
제1항에 있어서, A-E-B가 아미노알콜 또는 디아민이거나, 또는 이들로부터 유래된 것을 특징으로 하는 수소화 방법.
제5항에 있어서, A 또는 B 중 어느 하나가 아실 또는 술포닐 그룹을 포함하는 것을 특징으로 하는 수소화 방법.
제5항에 있어서, A-E-B가 하기 화합물이거나 하기 화합물로부터 유래된 것을 특징으로 하는 수소화 방법:

.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식(1)의 화합물은 프로키랄(prochiral)이고, 상기 촉매는 키랄 촉매로, 에난티오머적으로 또는 디아스테레오머적으로 정제되거나(enantiomerically or diastereomerically purified), 또는 에난티오머적 및 디아스테로오머적 방법 모두에 의해 정제된 형태의 촉매이며, 이를 사용함으로써 화학식(1)의 화합물이 비대칭적으로 수소화되는 것을 특징으로 하는 수소화 방법.
제8항에 있어서, A-E-B가 하나 이상의 입체특이적 중심(stereospecific centre)을 포함하는 것을 특징으로 하는 수소화 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수소 공여체가 수소, 1차 및 2차 알콜, 1차 및 2차 아민, 카르복실산 및 이들의 에스테르 및 아민 염들, 용이하게 탈수소화가능한 탄화수소, 청정 환원제 및 이들의 조합 중 선택된 것을 특징으로 하는 수소화 방법.
제10항에 있어서, 상기 수소 공여체가 트리에틸아민과 포름산의 혼합물인 것을 특징으로 하는 수소화 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수소 공여체의 탈수소화에 의한 생성물을 불활성 기체로 세정하거나 또는 진공 증류법을 이용하여 제거하는 것을 특징으로 하는 수소화 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, A-E-B가 N-토실디아민이거나 이로부터 유래된 촉매 존재 하에서, 상기 화학식(1)의 화합물을 트랜스퍼 수소화시킨 것을 특징으로 하는 수소화 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, pKa가 8.0 이상인 염기 존재 하에서 수행하는 것을 특징으로 하는 수소화 방법.
제1항에 있어서, R¹& R², R¹& R³, R²& R⁴, R³& R⁴, R¹& R⁵, R¹& R⁶, R²& R⁷, R¹& R⁸, R¹& R⁹, R⁶& R⁷, R⁸& R⁹ 및 R⁹& R¹⁰중 적어도 하나는 서로 결합하여 고리(들)을 형성하는 것을 특징으로 하는 수소화 방법.
제 15항에 있어서, 상기 고리는 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, 아미노, 티올, 아실, 하이드로카빌, 퍼할로겐화된 하이드로카빌, 헤테로시클일, 하이드로카빌옥시, 모노 또는 디하이드로카빌아미노, 하이드로카빌티오, 에스테르, 카보네이트, 아미드, 술폰일 및 술폰 아미도 그룹에서 선택되는 하나 이상으로 치환된 것을 특징으로 하는 수소화 방법.
제2항에 있어서, R¹& R², R¹& R³, R²& R⁴및 R³& R⁴ 중 하나 이상은 결합되어 고리(들)을 형성하는 것을 특징으로 하는 수소화 방법.
제17항에 있어서, 상기 고리는 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, 아미노, 티올, 아실, 하이드로카빌, 퍼할로겐화된 하이드로카빌, 헤테로시클일, 하이드로카빌옥시, 모노 또는 디하이드로카빌아미노, 하이드로카빌티오, 에스테르, 카보네이트, 아미드, 술폰일 및 술폰 아미도 그룹에서 선택되는 하나 이상으로 치환된 것을 특징으로 하는 수소화 방법.
제1항에 있어서, R^1-14, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹및 R^21-25 중 어느 하나 이상은 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, 아미노, 티올, 아실, 하이드로카빌, 퍼할로겐화된 하이드로카빌, 헤테로시클일, 하이드로카빌옥시, 모노 또는 디하이드로카빌아미노, 하이드로카빌티오, 에스테르, 카보네이트, 아미드, 술폰일 및 술폰 아미도 그룹에서 선택되는 어느 하나 이상으로 치환된 하이드로카빌 또는 헤테로사이클일 그룹인 것을 특징으로 하는 수소화 방법.
제1항에 있어서, R¹⁵는 하이드로카빌 그룹으로 치환된 아릴 또는 알케닐 그룹인 것을 특징으로 하는 수소화 방법.
제2항에 있어서, R¹, R², R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, 아미노, 티올, 아실, 하이드로카빌, 퍼할로겐화된 하이드로카빌, 헤테로시클일, 하이드로카빌옥시, 모노 또는 디하이드로카빌아미노, 하이드로카빌티오, 에스테르, 카보네이트, 아미드, 술폰일 및 술폰 아미도 그룹에서 선택되는 하나 이상으로 치환된 하이드로카빌 또는 헤테로사이클일 그룹인 것을 특징으로하는 수소화 방법.
제5항에 있어서, A-E-B가 2-아미노 에탄올, 3-아미노프로판올 및 에틸렌 디아민에서 선택되거나 또는 이들의 유도체인 것을 특징으로 하는 수소화 방법.
제22항에 있어서, 상기 유도체는 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, 아미노, 티올, 아실, 하이드로카빌, 퍼할로겐화된 하이드로카빌, 헤테로시클일, 하이드로카빌옥시, 모노 또는 디하이드로카빌아미노, 하이드로카빌티오, 에스테르, 카보네이트, 아미드, 술폰일 및 술폰 아미도 그룹에서 선택되는 어느 하나 이상이 치환된 2-아미노 에탄올, 3-아미노프로판올 또는 에틸렌 디아민인 것을 특징으로 하는 수소화 방법.
제6항에 있어서, 아실 또는 술포닐 그룹은 톨루엔술포닐, 메탄술포닐, 트리플루오로메탄술포닐 또는 아세틸 그룹인 것을 특징으로 하는 수소화 방법.