ES2303796B1 - Procedimiento para obtener enantiomeros de cizolirtina. - Google Patents

Procedimiento para obtener enantiomeros de cizolirtina. Download PDF

Info

Publication number
ES2303796B1
ES2303796B1 ES200750039A ES200750039A ES2303796B1 ES 2303796 B1 ES2303796 B1 ES 2303796B1 ES 200750039 A ES200750039 A ES 200750039A ES 200750039 A ES200750039 A ES 200750039A ES 2303796 B1 ES2303796 B1 ES 2303796B1
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
baselineskip
diamine
base
procedure
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
ES200750039A
Other languages
English (en)
Other versions
ES2303796A1 (es
Inventor
Antoni Torrens Jover
Helmut H. Buschmann
Detleff Heller
Hans Joachim Drexler
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Esteve Pharmaceuticals SA
Original Assignee
Laboratorios del Dr Esteve SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from EP04380274A external-priority patent/EP1674458A1/en
Application filed by Laboratorios del Dr Esteve SA filed Critical Laboratorios del Dr Esteve SA
Publication of ES2303796A1 publication Critical patent/ES2303796A1/es
Application granted granted Critical
Publication of ES2303796B1 publication Critical patent/ES2303796B1/es
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Procedimiento para obtener enantiómeros de cizolirtina.
Se describe un procedimiento para la preparación de un alcohol precursor de cizolirtina, (\pm)-2-[fenil(1-metil-1H-pi-
razol-5-il)metoxi]-N,N-dimetiletanamina y sus enantióme-
ros, comprende la reducción asimétrica de una cetona proquiral en presencia de un sistema de catalizador de rutenio (II) que comprende al menos un ligando bidentado que contiene fósforo y un ligando de diamina para convertir alcoholes. Los alcoholes quirales están adicionalmente O-alquilados para dar las etanaminas farmacéuticamente activas correspondientes.

Description

Procedimiento para obtener enantiómeros de cizolirtina.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a la reducción asimétrica de cetonas usando sistemas catalíticos quirales para dar alcoholes quirales no racémicos. Más particularmente, se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de los enantiómeros puros de un alcohol intermedio que se usa en la preparación de cizolirtina, (\pm)-2-[fenil(1-metil-1H-pirazol-5-il)metoxi]-N,N-dimetiletanamina y sus enantiómeros, que comprende la hidrogenación enantioselectiva de una cetona proquiral.
Antecedentes de la invención
El compuesto (\pm)-2-[fenil(1-metil-1H-pirazol-5-il)metoxi]-N,N-dimetiletanamina, también denominado en lo sucesivo (\pm)-5-[\alpha-(2-dimetilaminoetoxi)bencil]-1-metil-1H-pirazol, o cizolirtina de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
se describió en la patente europea EP289380. Este compuesto es un potente analgésico que está actualmente en ensayos clínicos de fase II.
Los dos enantiómeros de cizolirtina, denominados en lo sucesivo (+)-I y (-)-I, se obtuvieron previamente mediante resolución óptica del racemato de cizolirtina mediante cristalización fraccionada con ácidos ópticamente activos (documento W099/02500) tales como, por ejemplo, con ácido (-)- y (+)-di-p-toluoiltartárico (Torrens, A.; Castrillo, J.A.; Frigola, J.; Salgado, L.; Redondo, J. Quirality, 1999, 11, 63). Una síntesis de compuesto enantioméricamente puro (síntesis de EPC) partiendo del (R)-mandelato de etilo del producto intermedio permitió la asignación de la configuración absoluta (R) al isómero (+)-I (Hueso-Rodriguez, J.A.; Berrocal, J.; Gutiérrez, B.; Farré, A.; Frigola, J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 269).
La (\pm)-cizolirtina se ha preparado mediante O-alquilación del compuesto (\pm)-II de fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
Los enantiómeros puros de cizolirtina (+)-I y (-)-I pueden prepararse mediante la O-alquilación por separado de los productos intermedios enantioméricamente puros (+)-II y (-)-II.
Los compuestos enantioméricamente puros (+)-II y (-)-II se obtienen por reducción de un compuesto de fórmula III, que da (\pm)-II como un racemato, seguido por procedimientos de resolución óptica del racemato (\pm)-II, como recristalización fraccionada en disolventes o cromatografía en columna [J.A: Hueso, J. Berrocal, B. Gutiérrez, A.J. Farré y J. Frigola, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 269], o mediante síntesis de EPC partiendo de la cetona proquiral de fórmula III:
3 
\vskip1.000000\baselineskip
La reducción enantioselectiva de cetonas proquirales en síntesis orgánica para obtener alcoholes secundarios con alta pureza enantiomérica es de gran interés ya que pueden ser productos intermedios valiosos para la fabricación de compuestos activos. Por consiguiente, se han desarrollado varias estrategias para la reducción asimétrica de cetonas proquirales a alcoholes enantioméricos simples [R. Noyori, T. Ohkuma, Angew. Chem. Int. Ed., 2001, 40,
40-73].
Existe una posibilidad en el uso de oxazoborolidinas como ligandos o catalizadores que constituye un avance muy importante en la reducción asimétrica de cetonas proquirales. El uso de dichos ligandos o catalizadores quirales en combinación con agentes reductores aquirales para la preparación de (+)-I y (-)-I se ha descrito en la patente EP1029852B1. En la bibliografía pueden encontrarse más ejemplos [E. J. Corey, Ch. J. Helal, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 9153-9156; E. J. Corey, Ch. J. Helal, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 5675-5678].
Sin embargo, para diarilmetanoles, la reducción de los precursores de cetona correspondientes es problemática. El catalizador quiral tiene que diferenciar entre los dos anillos aromáticos. Normalmente, esto sólo puede realizarse con alta selectividad si los dos anillos son diferentes en términos de propiedades estéricas y/o electrónicas, lo cual no es obvio en el caso de cizolirtina.
La estrategia principal para la reducción enantioselectiva de cetonas proquirales aromáticas y heteroaromáticas con altos valores de ee comprende el uso de un sistema de catalizador de difosfano/Ru/diamina/base inorgánica ópticamente activo. Además, también hay ejemplos con rodio [K. Kriis, T. Kanger, A.-M. Müürisepp, M. Lopp, Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 2271-2275.] o cobalto [K. Micskei, C. Hajdu, L. A. Wessjohann, L. Meres, A. Kiss-Szikszai, T. Patonay, Tetrahedron: Asymmetry 2004, 15, 1735-1744] como metal para la reducción asimétrica de cetonas proquirales.
La hidrogenación enantioselectiva de estructuras cetónicas también se ha logrado con una amplia variedad de sistemas de catalizadores de rutenio quiral que pueden prepararse mediante diferentes combinaciones de fosfanos quirales de Ru (II) y ligandos de diamina. El grado de enantioselectividad obtenido con las diferentes cetonas depende en buena parte de la naturaleza de los sustituyentes de la cetona proquiral como muestra el estado de la técnica [véase, por ejemplo, tabla 2, en la página 53: R. Noyori, T. Ohkuma, Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 40-73]. También se sabe que las cetonas heteroaromáticas pueden hidrogenarse enantioselectivamente a alcoholes secundarios no racémicos con estos sistemas de catalizadores de rutenio quiral [C. Chen, R. A. Reamer, J. R. Chilenski, C. J. McWilliams, Org. Lett. 2003, 5, 5039;]. En la bibliografía se encuentran más hidrogenaciones asimétricas con cetonas con un fenilo y un heteroarilo [K. Okano, K. Murata, T. Ikariya, Tetrahedron Lett. 2000, 41, 9277-9280].
Sin embargo, se ha descubierto que un catalizador específico o una clase de catalizadores no pueden usarse de igual modo en todas las hidrogenaciones. Por tanto, para alcanzar valores de ee satisfactorios mediante la hidrogenación enantioselectiva de cetonas proquirales, cada problema de hidrogenación debe investigarse por separado con respecto al sustrato, al catalizador y a las condiciones de reacción para encontrar las condiciones óptimas para obtener los mejores resultados.
El objeto de la presente invención era proporcionar un procedimiento para la hidrogenación enantioselectiva de una fenilpirazoilcetona. Este procedimiento debe funcionar particularmente bien a escala industrial y ser satisfactorio en lo referente a rendimiento, conversión y exceso enantiomérico. En particular, el procedimiento debe ser adecuado para proporcionar de un modo ventajoso alcoholes enriquecidos con enantiómeros específicos como productos intermedios para la preparación de (+)- y (-)-cizolirtina.
Resumen de la invención
Sorprendentemente, los inventores han logrado la hidrogenación enantioselectiva con un sistema de catalizador de rutenio (II) quiral de una cetona proquiral con un sustituyente fenilo y uno metil-pirazol que comprende dos átomos de nitrógeno, con alto valor de ee y alta conversión. Las investigaciones llevadas a cabo por los inventores han mostrado de una manera imprevisible que la cetona proquiral con un sustituyente fenilo y uno metil-pirazol proporciona la hidrogenación enantioselectiva catalítica de dicha cetona con alta enantioselectividad y excelente conversión. Esto no podría haberse predicho de la naturaleza del sustrato. Por tanto, este procedimiento se ha aplicado a la síntesis de los productos intermedios enantioméricamente puros (+)-II y (-)-II y a un procedimiento para obtener cizolirtina y sus enantiómeros. Este procedimiento debería funcionar particularmente bien a escala industrial y ser satisfactorio con respecto a exceso enantiomérico, cantidad y disponibilidad del catalizador y, en general, costes de los materiales de partida.
Por consiguiente, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto enantioméricamente enriquecido de fórmula (II):
4 
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende la hidrogenación asimétrica de una cetona proquiral de fórmula (III)
5 
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de una base y un sistema de catalizador de rutenio (II) quiral que comprende al menos un ligando bidentado que contiene fósforo y un ligando de diamina.
Dicho procedimiento permite la preparación de los productos intermedios conocidos de fórmula II, que pueden transformarse opcionalmente en compuestos farmacéuticamente activos enantioméricamente puros tales como (+)-cizolirtina y (-)-cizolirtina.
Según otro aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto enantioméricamente enriquecido de fórmula (II):
6 
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende la hidrogenación asimétrica de una cetona proquiral de fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
7
en presencia de una base y un sistema de catalizador de rutenio (II) quiral que comprende al menos un ligando bidentado que contiene fósforo seleccionado de TolBINAP y BINAP y un ligando de diamina seleccionado de DAIPEN y DPEN.
Descripción detallada de la invención
El procedimiento de la invención da el producto deseado de fórmula II con conversión y exceso enantiomérico altos. Este procedimiento tiene la ventaja adicional de que los materiales de partida no son caros y funciona a presiones bajas o normales. Se conocen hidrogenaciones similares, como se mencionan anteriormente, pero esta es la primera vez que se aplican a un sustrato que contiene pirazol. Aunque podrían haberse esperado problemas debido a la coordinación del pirazol, al contrario, se ha descubierto que la reacción funciona increíblemente bien, proporcionando una ruta sencilla para dar alcoholes de fórmula (II) con conversión y exceso enantiomérico muy altos. Permite sintetizar directamente los compuestos de la fórmula (II) anterior a partir de los compuestos de fórmula (III) sin ninguna etapa adicional intermedia o separación laboriosa de las formas isoméricas.
El producto de fórmula II es especialmente útil en la preparación de enantiómeros de cizolirtina. Los detalles del procedimiento se tratan a continuación.
El sistema de catalizador de rutenio (II) quiral usado en el procedimiento de la presente invención es conocido para el experto en la materia y está compuesto de complejos de rutenio (II) con dos ligandos diferentes, un ligando bidentado que contiene fósforo y una diamina, en presencia de una base. Dichos componentes del sistema de catalizador pueden proporcionarse individualmente a la mezcla de reacción para formar el sistema de catalizador reactivo in situ o pueden proporcionarse como complejos preformados.
El ligando bidentado que contiene fósforo es en general de los tipos bifosfinas o bifosfitos, más preferentemente es del tipo bifosfina. Ejemplos ilustrativos de difosfinas quirales no racémicas son 2,2'-bis(difenil-fosfino)-1,1'-binaftilo (BINAP), TolBINAP y XylBINAP [R. Noyori, T. Ohkuma, Angew. Chem. Int. Ed., 2001, 40, 40-73], 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-diciclopentano (BICP) [P. Cao, X. Zhang, J. Org. Chem. 1999, 64, 2127-2129], 2,2',6,6'-tetrametoxi-4,4'-bis-3,3'-bipiridina (P-Phos), Tol-P-Phos y Xyl-P-Phos [J. Wu, H. Chen, W. Kwok, R. Guo, Z. Zhou, C. Yeung, A. S. C. Chan, J. Org. Chem. 2002, 63, 7908-7910], 4,12-bis(difenilfosfino)[2.2]paraciclofano (PhanePhos) y Xyl-PhanePhos [M. J. Burk, W. Hems, D. Herzberg, C. Malan, A. Zanotti-Gerosa, Org. Lett. 2000, 2, 4173-4176] y equivalentes a éstos que son reconocidos por aquellos expertos en la materia.
En una realización preferida, el ligando de difosfina comprende un grupo binaftilo. Se seleccionan más preferentemente del grupo constituido por los enantiómeros de 2,2'-bis(difenil-fosfino)-1,1'-binaftilo (BINAP), TolBINAP y XylBINAP [véase R. Noyori, T. Ohkuma, Angew. Chem. Int. Ed., 2001, 40, 40-73].
Son diaminas adecuadas especies de 1,2-diamina que presentan una actividad o selectividad suficiente en el catalizador que está siendo estudiado. Pueden ser quirales o no quirales. Ejemplos ilustrativos son cualquier estereoisómero de 1,1-bis(4-metoxifenil)-3-metil-1,2-butanodiamina (DAIPEN), 1,2-difeniletilendiamina (DPEN), 1,2-diaminociclohexano (DACH) o diaminas aquirales tales como etilendiamina. Las aminas aquirales se tratan adicionalmente en el documento US 6,743,921, que se incorpora en su totalidad en este documento como referencia.
El uso de diaminas enantioméricamente enriquecidas tales como DAIPEN y DPEN ha demostrado ser particularmente ventajoso; DPEN es preferible en lo que se refiere a costes y mayor actividad y selectividad.
El ligando bidentado que contiene fósforo junto con la diamina y el rutenio (II) forman un complejo denominado en lo sucesivo el componente de rutenio (II) del sistema de catalizador. Ejemplos de complejos preformados del rutenio con el ligando de difosfina y la diamina incluyen complejos representados por la fórmula RuX_{2}LA, en la que X representa un átomo de halógeno o grupo pseudo-haluro, preferentemente cloruro o bromuro, L representa el ligando de difosfina y A es la diamina. Ejemplos adecuados son RuCl_{2}[(S)-BINAP][(R,R)-DPEN], RuCl_{2} [(S)-
BINAP][(S,S)-DPEN], RuCl_{2}[(R)-BINAP][(R,R)-DPEN], RuCl_{2}[(R)-BINAP] [(S,S)-DPEN], RuCl_{2}[(R)-BINAP]
[(R)-DAIPEN], RuCl_{2}[(S)-BINAP][(S)-DAIPEN].
Dicho componente está presente en cantidades catalíticas, que significa inferiores a la estequiométrica respecto a los reactivos de cetona y tan bajas como sean posibles mientras se asegure la velocidad de conversión óptima posible. La cantidad mínima del componente de rutenio (II) del sistema de catalizador puede depender de la actividad de la composición del sistema de catalizador específico, la temperatura de reacción, la concentración de los reactivos y componentes del sistema de catalizador en la disolución, la presión del hidrógeno y el tiempo máximo permitido para completarse la reacción. En una realización típica, la relación molar del componente de rutenio (II) del catalizador respecto al reactivo de cetona (s/c) está en el intervalo de aproximadamente 50 a 20000, preferentemente de aproximadamente 200 a aproximadamente 20.000, más preferentemente de aproximadamente 10.000 a aproximadamente 20.000.
Las bases adecuadas incluyen bases orgánicas y bases inorgánicas que no deben tener una influencia negativa en, por ejemplo, la pureza enantiomérica de los productos que se forman. Preferentemente, la base se selecciona del grupo constituido por un hidróxido, alcóxido C_{1}-C_{5}, bicarbonato, carbonato, fosfato di y tribásico, borato, fluoruro, amina opcionalmente sustituida con alquilo o arilo C_{1}-C_{4}, silano opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{3}.
A este respecto son ventajosos alcoholatos de metales alcalinos tales como por ejemplo t-BuOK, además de bases inorgánicas tales como por ejemplo KOH o K_{2}CO_{3}. También se usan bases de nitrógeno orgánico tales como trietilamina y sales como por ejemplo AgCF_{3}SO_{3}. En una realización más preferida se usa t-BuOK. Si la base usada es t-BuOK, se añade preferentemente al recipiente de reacción en forma de una disolución de t-BuOK en t-BuOH.
Se ha descubierto que es ventajoso un exceso molar de base en relación al componente de rutenio (II) del sistema de catalizador. La relación en moles típica base:componente de rutenio (II) del sistema de catalizador está comprendida entre 10:1 y 1, más preferentemente entre aproximadamente 4:1 y aproximadamente 2:1. Se ha descubierto que tanto la actividad como la selectividad de la hidrogenación varían con la cantidad de base. A este respecto, la actividad de la hidrogenación aumenta con el aumento de la concentración de base. Sin embargo, si la concentración de base es demasiado alta, existe la posibilidad de racemización del producto final, que no es deseable. Se prefiere particularmente una relación de aproximadamente 4:1.
La reacción de hidrogenación se realiza en un sistema disolvente que puede disolver el sistema de catalizador y es inerte a la reacción. El término sistema disolvente se usa para indicar que puede usarse un único disolvente o una mezcla de dos o más disolventes. El término inerte a la reacción se usa para indicar que el sistema disolvente no reacciona desfavorablemente con los reactivos, productos o el sistema de catalizador. El sistema disolvente no tiene que provocar la disolución completa del reactivo de cetona o el producto de alcohol quiral. El reactivo de cetona puede estar incompletamente disuelto al inicio de la reacción o el producto de alcohol quiral puede estar incompletamente disuelto al final de la reacción, o ambos. Disolventes representativos son disolventes de alcohol tales como metanol, etanol, n-propanol, 2-propanol, n-butanol, sec-butanol o t-butanol y sus mezclas, disolventes orgánicos que contienen heteroátomos tales como DMF y éteres como THF. Preferentemente, el sistema disolvente comprende un disolvente de alcohol, más preferentemente metanol, isopropanol, t-butanol y sus mezclas. Se prefiere particularmente terc-butanol.
La hidrogenación tiene lugar en un reactor adecuado conocido para el experto en la materia, tal como un autoclave. Es aconsejable llevar a cabo la hidrogenación en una atmósfera de gas inerte. Son medios adecuados gas nitrógeno o un gas noble tal como argón.
En principio, el experto en la materia puede elegir arbitrariamente la temperatura durante la reacción, siempre y cuando se garantice una reacción suficiente rápida y selectiva. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la temperatura depende considerablemente del disolvente y que algunos sistemas de catalizadores son inestables por encima de 40ºC. En realizaciones típicas, la reacción se realiza adecuadamente a una temperatura comprendida entre 10 y 45ºC, preferentemente entre 20 y 35ºC, y lo más preferido a aproximadamente 30ºC.
La hidrogenación se refiere a hacer reaccionar la cetona con una fuente de átomos de hidrógeno en condiciones apropiadas de tal manera que dos átomos de hidrógeno se añaden al grupo carbonilo de la cetona para producir el grupo hidroxilo del alcohol quiral. Preferentemente, la fuente de átomos de hidrógeno incluye hidrógeno molecular (H_{2}). Si la hidrogenación se lleva a cabo en presencia de hidrógeno molecular, la presión del hidrógeno en la reacción es preferentemente baja, normalmente al menos aproximadamente 1,3 atm. Normalmente está en el intervalo de 0,8 a 100 bar. Más normalmente, la presión del hidrógeno está el intervalo de 1,3 a 8 bar.
La cetona de fórmula (III) es conocida y puede prepararse como se describe, por ejemplo, en el documento WO99/07684 o cualquier otro procedimiento fácilmente evidente para el experto en la materia. Normalmente, el sustrato de cetona (III), el sistema de catalizador y la base (si es un sólido) se pesan y se introducen en el reactor. Entonces, el disolvente se añade y se agita hasta la completa disolución del catalizador. A partir de entonces se añade la base, si no es un sólido. El reactor se lleva a la temperatura y presión adecuadas para completar la reacción. Alternativamente, la cetona de fórmula (III) se disuelve en un disolvente apropiado, luego se añaden los constituyentes del sistema de catalizador o el catalizador en forma preformada y luego se realiza la hidrogenación a una temperatura apropiada y presión de hidrógeno adecuada.
La concentración de cetona oscila de aproximadamente 0,025 a 0,1 mol/l, preferentemente de aproximadamente 0,05 mol/l. En general, la reacción se deja continuar hasta la completa conversión de la cetona. Son suficientes tiempos comprendidos entre 1 y 110 horas, aunque en términos de economía del procedimiento se prefieren tiempos más cortos.
Las ventajas asociadas con la invención son numerosas: el procedimiento según la invención proporciona un medio de acceso sencillo a isómeros que previamente eran relativamente difíciles de obtener, y también permite que esto se haga a una gran escala industrial con excelente productividad. El procedimiento según la invención hace posible preparar el producto deseado no sólo en altos rendimientos, sino también con enantioselectividad muy alta. No se necesitan etapas adicionales de purificación, los productos pueden procesarse adicionalmente directamente cuando se producen.
Mediante el procedimiento de la presente invención se logran conversiones del 100% de cetona. Las proporciones de enantiómeros logradas por el procedimiento de la invención son superiores al 80% de ee y pueden elevarse hasta el 86% de ee. Debido a que los constituyentes del catalizador (diamina, rutenio (II) y ligando bidentado que contiene fósforo) pueden usarse en varias formas diaestereoméricas y enantioméricas y, por tanto, el complejo puede estar presente en cada caso en las denominadas configuraciones apareadas o desapareadas con respecto a la cetona quiral, el experto en la materia debe comprobar qué par funciona más adecuadamente en lo referente a selectividad.
En una realización preferida, el procedimiento se refiere a la síntesis de cada uno de los siguientes alcoholes de fórmula II con la pureza enantiomérica más alta posible:
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
Una vez se ha completado la hidrogenación, el producto hidrogenado obtenido, es decir, los enantiómeros de las mezclas de alcoholes no racémicos [(+)-II y (-)-II], pueden someterse a purificación adicional, por ejemplo, una o más etapas de lavado y/o recristalización en el disolvente usado, y pueden eliminarse por separación y tratarse finalmente del modo usual.
Por tanto, en otro aspecto, la invención se refiere a un procedimiento como se define anteriormente que comprende además la etapa de O-alquilación de un compuesto enantioméricamente enriquecido de fórmula (II) para dar el enantiómero deseado de la cizolirtina (I) farmacéuticamente activa. Con este fin, el compuesto de fórmula (II) se trata con una amina de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
X-CH_{2}CH_{2}N(Me)_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es un grupo saliente adecuado tal como halógeno, más preferentemente cloro, bromo o yodo; un hidroxilo esterificado reactivo, por ejemplo arilsulfoniloxi tal como fenilsulfoniloxi; tosiloxi; mesiloxi; alquil C_{1-4}-sulfoniloxi, por ejemplo metanosulfoniloxi; arilfosforiloxi, por ejemplo difenilfosforiloxi, dibencilfosforiloxi o un alquil C_{1-4}-fosforiloxi, por ejemplo dimetilfosforiloxi.
En el documento EP289380 o en el documento WO99/07684 se ha descrito una O-alquilación apropiada, el contenido de estas solicitudes de patente se incorpora en su totalidad en este documento.
Preferentemente, la alquilación se lleva a cabo directamente en el mismo medio de reacción resultante del procedimiento de la invención, sin purificación adicional del carbinol. Alternativamente, el disolvente puede evaporarse y añadirse un disolvente apolar, tal como tolueno, para la alquilación.
En general, la O-alquilación se lleva a cabo en condiciones de transferencia de fase usando, por ejemplo, 2-cloro-N,N,-dimetiletilamina (también son posibles otros grupos salientes en lugar de cloro), una disolución acuosa alcalina tal como NaOH o KOH, en presencia de un catalizador tal como una sal de amonio cuaternario. Por consiguiente, se usa el mismo disolvente que el usado en el procedimiento de la invención, tal como tolueno. En estas condiciones se tiene la ventaja adicional de que las impurezas, como cualquier sal de cinc restante, también se eliminan a través de la fase acuosa.
El producto resultante de fórmula I está enantioméricamente enriquecido y puede purificarse adicionalmente usando disolventes orgánicos polares. Además, puede formarse una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I. Por ejemplo, la sal de citrato puede prepararse disolviendo la amina de fórmula I en etanol y tratando la disolución con ácido cítrico monohidratado. La preparación de otras sales será fácilmente evidente para el experto en la materia.
Los siguientes ejemplos ilustrarán adicionalmente la invención, no deben interpretarse como limitantes del alcance de la invención.
Ejemplos Procedimientos generales y materiales a) Reacciones en autoclave
En el procedimiento de la presente invención se usaron el sustrato y los componentes del sistema de catalizador de rutenio (II) quiral: el ligando bidentado que contiene fósforo, la amina y la base (si la base es un sólido) se pesan (no necesariamente de manera anaerobia) en un matraz schlenk. El sustrato se carga directamente en el autoclave con mayores cantidades de sustrato (superiores a 1,5 mmol). El matraz schlenk se cierra bien y el disolvente (solución madre) se añade en condiciones anaerobias. La suspensión formada se agita hasta la disolución del sistema de catalizador de rutenio (II) quiral (aproximadamente 5 min). Entonces, la disolución de base se añade con una jeringa de vidrio Hamilton bien cerrada y se agita de nuevo 5 min si no se había añadido ya como un sólido al principio. Después, la disolución se transfiere al autoclave bien cerrado que permanece a vacío (mediante presión capilar y de argón). Entonces, la disolución de reacción se calienta hasta la temperatura deseada. Se ajusta la presión de hidrógeno deseada.
\vskip1.000000\baselineskip
b) Reacciones a presión normal
En el procedimiento de la presente invención se usaron el sustrato y los componentes del sistema de catalizador de rutenio (II) quiral: el ligando bidentado que contiene fósforo, la amina y la base (si la base es un sólido) se pesan (no necesariamente de manera anaerobia) y se añaden a un recipiente de reacción de dos cuellos que puede acondicionarse térmicamente. Éste se conecta a un embudo de goteo que contiene el disolvente (solución madre, condiciones anaerobias) y al equipo de registro de la presión normal. Después, este sistema completo se cierra cuidadosamente. Además, la disolución en el embudo de goteo se añade a los sólidos en el recipiente reacción y la disolución de base se añade a la suspensión. Entonces, el argón se sustituye con hidrógeno (3 x aseguramiento con hidrógeno). La presión normal se ajusta liberando la sobrepresión por un contador de burbujas y se inicia la medición.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
Ejemplo 1 Preparación de fenil-1-metilpirazoil-carbinol enantioméricamente enriquecido 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1 Preparación de fenil-1-metilpirazoil-carbinol enantioméricamente enriquecido (variación de la condición normal*)
9
Entradas 1 y 2 según el procedimiento a)
El compuesto se preparó a partir de 0,5 mmol de fenil-1-metilpirazoil-cetona
0,01 mmol de R-Ru(BINAP); 0,01 mmol de R,R-DPEN
0,04 mmol de t-BuOK (40 \mul, disolución 1,0 M de t-BuOK en t-BuOH);
20 ml de metanol,
a 25ºC o 30ºC y 100 bar de H_{2}.
Conversión:
100% después de 2 h con 42% de ee para 30ºC y
\quad
100% después de 18 h con 53% de ee para 25ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Entradas 3, 4 y 5 según el procedimiento a)
El compuesto se preparó a partir de 1 mmol de fenil-1-metilpirazoil-cetona
0,01 mmol de R-Ru (BINAP); 0,01 mmol de R,R-DPEN
0,04 mmol de t-BuOK (40 \mul, disolución 1,0 M de t-BuOK en t-BuOH);
20 ml de isopropanol,
a 25ºC, 30ºC o 35ºC y 8 bar de H_{2}.
Conversión:
100% después de 3,5 h con 73% de ee para 35ºC,
\quad
100% después de 2 h con 79% de ee para 30ºC y
\quad
100% después de 5 h con 81% de ee para 25ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Entradas 6 y 7 según el procedimiento a)
El compuesto se preparó a partir de 1 mmol de fenil-1-metilpirazoil-cetona
0,01 mmol de R-Ru(BINAP); 0,01 mmol de R,R-DPEN
0,04 mmol de t-BuOK (40 \mul, disolución 1,0 M de t-BuOK en t-BuOH);
20 ml de t-butanol a 19 ml de t-butanol y 1 ml de isopropanol;
a 30ºC y 8 bar de H_{2}.
Conversión:
100% después de 3,5 h con 82% de ee para 20 ml de t-butanol y
\quad
100% después de 1 h con 80% de ee para19 ml de t-butanol y 1 ml de isopropanol.
\vskip1.000000\baselineskip
Entradas 8 y 9 según el procedimiento a)
El compuesto se preparó a partir de 1 mmol de fenil-1-metilpirazoil-cetona
0,01 mmol de R-Ru(BINAP); 0,01 mmol de R-DAIPEN o etilendiamina;
0,04 mmol de t-BuOK (40 \mul, disolución 1,0 M de t-BuOK en t-BuOH);
20 ml de isopropanol;
a 25ºC y 8 bar de H_{2}.
Conversión:
100% después de 3 h con 73% de ee para DAIPEN y
\quad
100% después de 4 h con 33% de ee para etilendiamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Entradas 10 y 11 según el procedimiento b)
El compuesto se preparó a partir de 1 mmol de fenil-1-metilpirazoil-cetona
0,01 mmol de R-Ru(BINAP); 0,01 mmol de R,R-DPEN
0,04 mmol de t-BuOK (40 \mul, disolución 1,0 M de t-BuOK en t-BuOH);
20 ml de isopropanol o 19 ml de t-butanol y 1 ml de isopropanol;
a 25ºC y 1 bar de H_{2}.
Conversión:
98% después de 20 h con 75% de ee para20 ml de isopropanol y
\quad
100% después de 20 h con 75% de ee para 19 ml de t-butanol y 1 ml de isopropanol.
\vskip1.000000\baselineskip
Los mejores resultados se obtuvieron con la mezcla 19 a l de t-butanol e isopropanol a 8 bar y 30ºC, véase el ejemplo 7.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 Preparación de fenil-1-metilpirazoil-carbinol enantioméricamente enriquecido 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2 Preparación de fenil-1-metilpirazoil-carbinol enantioméricamente enriquecido (variación de la condición normal*)
10 
\newpage
Entradas 12 y 13 según el procedimiento a)
El compuesto se preparó a partir de 2 mmol de fenil-1-metilpirazoil-cetona
0,01 mmol de R,R-Ru(BINAP) o R,R-Ru(TolBINAP); 0,01 mmol de R,R-DPEN;
0,04 mmol de t-BuOK (80 \mul, disolución 0,5 M de t-BuOK en t-BuOH);
19 ml de t-butanol y 1 ml de isopropanol;
a 30ºC y 50 bar de H_{2}.
Conversión:
100% después de 0,25 h con 82% de ee con R,R-Ru(BINAP) y
\quad
100% después de 0,25 h con 86% de ee con R,R-Ru(TolBINAP).
\vskip1.000000\baselineskip
Entrada 14 según el procedimiento a)
El compuesto se preparó a partir de 50 mmol de fenil-1-metilpirazoil-cetona
0,01 mmol de R,R-Ru(BINAP); 0,01 mmol de R,R-DPEN;
0,20 mmol de t-BuOK (400 \mul, disolución 0,5 M de t-BuOK en t-BuOH);
190 ml de t-butanol y 10 ml de isopropanol;
a 30ºC y 50 bar de H_{2}.
Conversión:
86% después de 1,5 h con 83% de ee y
\quad
100% después de 3 h.
\vskip1.000000\baselineskip
Los mejores resultados referentes a la selectividad se obtuvieron con la entrada 13 de R,R-Ru(TolBINAP) y referentes a la actividad con la entrada 14 de s/c de 5000 (TOF = 1650 h^{-1}).

Claims (11)

1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto enantioméricamente enriquecido de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende la hidrogenación asimétrica de una cetona proquiral de fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de una base y un sistema de catalizador de rutenio (II) quiral que comprende al menos un ligando bidentado que contiene fósforo y un ligando de diamina.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que el ligando bidentado que contiene fósforo es un ligando de bisfosfina que comprende un grupo binaftilo, preferentemente seleccionado del grupo formado por los estereoisómeros de 2,2'-bis(difenil-fosfino)-1,1'-binaftilo (BINAP), TolBINAP y XylBINAP.
3. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la diamina es una 1,2-diamina enantioméricamente enriquecida, preferentemente seleccionada del grupo constituido por 1,1-bis(4-metoxifenil)-3-metil-1,2-butanodiamina (DAIPEN), 1,2-difeniletilendiamina (DPEN) o 1,2-diaminociclohexano (DACH).
4. Un procedimiento según la reivindicación 3, en el que la diamina es DPEN.
5. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la base se selecciona de alcoholatos de metal alcalino, preferentemente t-butanolato.
6. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la base se selecciona de t-BuOK, KOH, K_{2}CO_{3}, NEt_{3} y AgCF_{3}SO_{3}, preferentemente t-BuOK.
7. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la relación en moles base:componente de rutenio (II) del sistema de catalizador está comprendida entre 10:1 y 1:1, preferentemente entre 4:1 y 1:1, más preferentemente entre aproximadamente 4:1 y 2:1.
8. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que el disolvente en un alcohol, preferentemente seleccionado de metanol, isopropanol, t-butanol y sus mezclas, más preferentemente es t-butanol.
9. Un procedimiento según la reivindicación 1 que comprende además una O-alquilación del compuesto enantioméricamente enriquecido de fórmula II para preparar respectivamente (+)-cizolirtina y (-)-cizolirtina.
10. Un procedimiento según la reivindicación 9, en el que la O-alquilación se lleva a cabo en el producto del procedimiento como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, sin una etapa de separación intermedia o de purificación.
\newpage
11. Un procedimiento para la preparación de un compuesto enantioméricamente enriquecido de fórmula (II):
13
que comprende la hidrogenación asimétrica de una cetona proquiral de fórmula (III)
14
en presencia de una base y un sistema de catalizador de rutenio (II) quiral que comprende al menos un ligando bidentado que contiene fósforo seleccionado de TolBINAP y BINAP y un ligando de diamina seleccionado de DAIPEN y DPEN.
ES200750039A 2004-12-27 2005-12-26 Procedimiento para obtener enantiomeros de cizolirtina. Expired - Fee Related ES2303796B1 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4166704A 2004-12-27 2004-12-27
EP04380274 2004-12-27
EP04380274A EP1674458A1 (en) 2004-12-27 2004-12-27 Process for obtaining enantiomers of cizolirtine
US11/041,667 2005-01-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ES2303796A1 ES2303796A1 (es) 2008-08-16
ES2303796B1 true ES2303796B1 (es) 2009-06-12

Family

ID=39669767

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES200750039A Expired - Fee Related ES2303796B1 (es) 2004-12-27 2005-12-26 Procedimiento para obtener enantiomeros de cizolirtina.

Country Status (1)

Country Link
ES (1) ES2303796B1 (es)

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEN et al., ORGANIC LETTERS 2003, vol. 5, n$^{o}$ 26, pp. 5039-504 . 1-11\\ "{}Highly enantioselective hydrogenation of aromatic- heteroaromatic ketones"{}, todo el documento, en especial tabla 2. *
TORRENS et al., SYNLETT 1999, vol. 1999, n$^{o}$ 6, pp. 765-767. "{}Enantioselective synthesis of (R) and (S)-cizolirtine. Application of oxazaborolidine catalyzed asymmetric borane reduction to azolyl-phenyl ketones"{}, todo el documento. *

Also Published As

Publication number Publication date
ES2303796A1 (es) 2008-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3320488B2 (ja) 均質触媒の配位子としてのフェロセニルジホスフィン
CA2414202C (en) Catalyst for asymmetric (transfer) hydrogenation
JP2710632B2 (ja) 光学活性な第二アミンの製造方法
Goulioukina et al. Catalytic Hydrogenation of α‐Iminophosphonates as a Method for the Synthesis of Racemic and Optically Active α‐Aminophosphonates
CN106103413A (zh) 光学活性的化合物的制造方法
JP2005516036A (ja) 非ラセミｓｙｎ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−１−プロパノ−ル化合物の製造方法
JP2005516036A6 (ja) 非ラセミｓｙｎ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−１−プロパノ−ル化合物の製造方法
BRPI0516815B1 (pt) Diamina, método para preparar uma diamina, catalisador e uso de um catalisador
CN106795109B (zh) 用于由虾红素制备虾青素的方法
ES2552022T3 (es) Procedimiento de preparación de un derivado de 3,4-dihidro-isoquinolina trisustituido enantiomérico
ES2303796B1 (es) Procedimiento para obtener enantiomeros de cizolirtina.
US6979742B1 (en) Process for obtaining enantiomers of thienylazolylalcoxyethanamines
ES2327706B1 (es) Proceso para la hidrogenacion homogenea de cetonas usando sistemas cataliticos de rutenio.
ES2303795B1 (es) Procedimiento para obtener enantiomeros de tienilazolilalcoxietanaminas.
US20060142589A1 (en) Process for obtaining enantiomers of Cizolirtine
EP3609859B1 (en) Chiral metal complex compounds
JP5569938B2 (ja) ピロリジン誘導体及びその製造方法
JPH09157228A (ja) 光学活性アミン類の製造方法
ES2327705B1 (es) Procedimiento para la hidrogenacion homogenea de cetonas utilizando sistemas cataliticos de rutenio.
JP2003510180A (ja) 非対称移動水素化のための触媒
JP2013142071A (ja) ピロリジニル−スピロオキシインドール誘導体及びその製造方法
WO2006069767A1 (en) Process for obtaining enantiomers of thienylazolylalcoxyethanamines
US20120309997A1 (en) Enantiomerically Enriched Aminodiphosphines as Ligands for the Preparation of Catalysts for Asymmetric Synthesis
WO2015002769A1 (en) Novel ruthenium catalysts and their use for asymmetric reduction of ketones
WO2006069766A1 (en) Process for obtaining enantiomers of cizolirtine

Legal Events

Date Code Title Description
EC2A Search report published

Date of ref document: 20080816

Kind code of ref document: A1

FD2A Announcement of lapse in spain

Effective date: 20190607