ES2327705B1 - Procedimiento para la hidrogenacion homogenea de cetonas utilizando sistemas cataliticos de rutenio. - Google Patents
Procedimiento para la hidrogenacion homogenea de cetonas utilizando sistemas cataliticos de rutenio. Download PDFInfo
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Abstract
Procedimiento para la hidrogenación homogénea de
cetonas utilizando sistemas catalíticos de rutenio.
Tener un procedimiento aplicable a escala
industrial para la reducción de alquil
C_{1}-C_{6} cetonas (incluyendo las proquirales)
o sus derivados deuterados en grandes cantidades para obtener los
alcoholes respectivos.
Proporcionar un nuevo procedimiento para la
preparación de alcoholes secundarios sustituidos con una cadena
alquilo C_{1}-C_{6} o sus derivados deuterados.
El procedimiento comprende la hidrogenación de cetonas (incluyendo
las proquirales) utilizando sistemas catalíticos de rutenio
aquirales o quirales para obtener alcoholes quirales racémicos o no
racémicos o alcoholes quirales racémicos o no racémicos deuterados
a baja presión y temperatura ambiente.
Description
Procedimiento para la hidrogenación homogénea de
cetonas utilizando sistemas catalíticos de rutenio.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento para la preparación de alcoholes secundarios
sustituidos con una cadena alquílica C_{1}-C_{6}
y/o sus derivados deuterados. El procedimiento comprende la
hidrogenación de cetonas (incluyendo las cetonas proquirales)
utilizando sistemas catalíticos aquirales o quirales para la
obtención de alcoholes y/o alcoholes deuterados. Más
particularmente, se refiere a un nuevo procedimiento para la
preparación de alcoholes de fórmula (II)
en donde: R_{1} y R_{2} se
seleccionan independientemente de alquilo
C_{1}-C_{6} o alquilo
C_{1}-C_{6} deuterado (incluyendo el
parcialmente deuterado), R_{3} y R_{4} se seleccionan
independiente de hidrógeno o deuterio en grandes cantidades que
permitan las aplicaciones técnicas
exitosas.
La presencia de cantidades elevadas de alquil
C_{1}-C_{6} cetonas sustituidas como
disolventes o subproductos representan un reto para la industria ya
que han de ser tratadas desde un punto de vista de recuperación
interna o a través del tratamiento en plantas de aguas residuales
por aspectos de seguridad. El isopropanol, por ejemplo, es un
intermedio muy útil en la síntesis orgánica así como un disolvente
convencional importante.
La reducción de cetonas (incluyendo las
proquirales) ha sido propuesta en síntesis orgánica para obtener
alcoholes secundarios pero todavía existe la necesidad de un
procedimiento de catálisis homogénea aplicable a escala
industrial.
La presente invención propone un procedimiento
para la obtención de un alcohol secundario de fórmula (II)
en donde: R_{1} y R_{2} se
seleccionan independientemente de alquilo
C_{1}-C_{6} o alquilo
C_{1}-C_{6} deuterado; R_{3} y R_{4} se
seleccionan independientemente de hidrógeno o deuterio;
caracterizado porque se hidrogena una cetona de fórmula (I) o una
cetona proquiral (cuando R_{1} y R_{2} sean
diferentes)
en presencia de un sistema
catalizador de rutenio (II) quiral o aquiral que comprende al menos
un ligando bidentado que contiene fósforo y un ligando diamina a
baja presión y temperatura
ambiente.
Cuando R_{1} y R_{2} sean diferentes se
obtiene un alcohol enantioméricamente enriquecido utilizando un
catalizador de rutenio (II) quiral.
El ligando bidentado que contiene fósforo es un
ligando bifosfina que comprende preferiblemente un grupo biarilo
(por ejemplo BIPHEP, BINAP).
La diamina es preferiblemente una 1,2 diamina,
por ejemplo seleccionada del grupo que consiste en
1,2-etilendiamina (EN),
1,1-bis(4-metoxifenil)-3-metil-1,2-butanodiamina
(DAIPEN), 1,2-difeniletilendiamina (DPEN) o
1,2-diaminaciclohexano (DACH).
En el procedimiento de reducción existen dos
factores principales decisivos en la reacción, TON y TOF, definidos
como sigue:
TON =
[producto]/[catalizador]
Cuando la reacción de reducción tiene lugar a
baja presión, habitualmente el tiempo de reacción descrito se
extiende proporcionalmente. Los catalizadores no son, a menudo,
suficientemente estables como para obtener un valor de TON análogo
al que se obtiene en condiciones de alta presión.
TOF =
[producto]/([catalizador]
tiempo)
La ley de velocidad que considera la presión de
hidrógeno (si se investiga) es, habitualmente, de primer orden. Por
lo tanto, los TOF publicados a alta presión se pueden normalizar,
en general, dividiéndolos por la presión de manera que los
resultados dados en la literatura para presiones superiores
disminuyen a presión normal.
Para los "alcoholes a granel" como
productos, es especialmente importante la eficacia del catalizador
(TON). Además, es también necesario un TOF máximo para la
producción de dichos productos a granel.
En la presente invención el término "a
granel", con respecto a los alcoholes, significa alcoholes que
no están envasados.
También en esta invención el término "baja
presión" significa el rango de 0,5 a 20 bares, preferiblemente
de 0,8 a 5 bares y más preferiblemente 1 bar.
Finalmente el término "alquilo
C_{1}-C_{6}" significa un grupo alquilo
seleccionado de metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo,
t-butilo, n-pentilo y
n-hexilo.
En la literatura, por ejemplo, en la
hidrogenación directa de acetona a isopropanol, los catalizadores
de Ru descritos son únicamente activos a alta presión. Además, o
los valores de TOF normalizados a 1 bar son demasiado bajos (33
como máximo) o las temperaturas son muy superiores a la temperatura
ambiente (85ºC-150ºC) (véase, por ejemplo,
FREDIANI, P., et al. J. Organomet. Chem., 1995,
vol.498, p.187-197; SHVO, Y., et al. J.
Organomet. Chem., 1986, vol.315, p.C25-C28.;
GREY, R.A., et al. J. Am. Chem. Soc., 1981, vol.103,
p.7536-7542.; SANCHEZ-DELGADO, R.A.,
et al. J. Organomet. Chem., 1980, vol.202,
p.427-434 o SANCHEZ-DELGADO, R.A.,
et al. J. Molecular Catal., 1979,
p.303-305).
Los resultados publicados con otros complejos
metálicos (Rh, Cr, Mo, W, Os) son bastante peores que los
resultados conseguidos con Ru de manera que estos sistemas no son
relevantes para la aplicación práctica (véase por ejemplo
DAHLENBURG, L., et al. J. Organomet. Chem., 2000,
vol.616, no.19-28.; MARKO, L., et al. J.
Organomet. Chem., 1985, vol.285, p.193-203.;
SANCHEZ-DELGADO, R.A., et al. J. Chem.
Soc., Dalton Trans., 1985, p.1859-1863.;
SANCHEZ-DELGADO, R.A., et al. J. Chem.
Soc., Chem. Commun., 1983, p.444-445. o
FUJITSU, H., et al. J. Chem. Soc., Perkin Trans I.,
1981, p.2650-2655).
Además, para la hidrogenación directa de la
3-pentanona a 3-pentanol se
pudieron encontrar bastante menos sistemas catalíticos que para la
correspondiente hidrogenación de la acetona. Como ya se ha
mencionado para la acetona, el Ru es más favorable que otros
metales de transición. Sin embargo, la presión y/o la temperatura
necesarias son demasiado elevadas para una aplicación técnica
exitosa (véase, por ejemplo, BLUM, Y., et al.
Organometallics., 1995, vol.4, p.1459-1461.;
KIMMRICH, B.F.M., et al. Chem. Commun., 2004,
p.1014-1015.; VOGES, M.H., et al. J.
Chem. Soc., Dalton Trans., 2002, p.759-770; o
BULLOK, R.M., et al. J. Am. Chem. Soc., 2000,
vol.122, p.12594-12595).
Finalmente, para la hidrogenación directa de la
2-butanona a 2-butanol,
sorprendentemente, no se da en la literatura hidrogenación directa
con complejos de Ru (únicamente se conocen hidrogenaciones de
transferencia y reacciones estequiométricas). Hasta ahora, se
utilizaban únicamente los complejos de Rh aquirales, los cuales son
catalíticamente activos en condiciones suaves (temperatura
ambiente y presión de hasta 4 bares) pero los valores de TON y TOF
publicados son demasiado bajos (véase, por ejemplo, BURK, M.J.,
et al. Tetrahedron Lett., 1994, vol.35,
p.4963-4966.; TANI, K., et al. Chem.
Lett., 1982, p.261-264. o FUJITSU, H., J. Chem.
Soc., Perkin Trans I., 1981, p.2650-2655).
No existe información accesible respecto a las
enantioselectividades.
Sorprendentemente, los inventores han conseguido
una hidrogenación muy activa (valores de TON elevados, valores de
TOF elevados) con sistemas catalizadores de rutenio (II) quirales o
aquirales de alquil C_{1}-C_{6} cetonas
(incluyendo las proquirales) o sus derivados deuterados a baja
presión y temperatura ambiente.
El objeto de la presente invención era
proporcionar un procedimiento para la hidrogenación de alquil
C_{1}-C_{6} cetonas (incluyendo las
proquirales) o sus derivados deuterados con un sistema catalizador
de rutenio (II) a bajas presiones y temperatura ambiente. Este
procedimiento debería funcionar particularmente bien a escala
industrial y ser satisfactorio respecto al rendimiento, conversión
y, cuando sea el caso, el exceso de enantiómero. En particular, el
procedimiento debería de ser adecuado para proporcionar alcoholes
específicos de una manera ventajosa y/o alcoholes
enantioméricamente enriquecidos, donde la eficacia del catalizador
(TON y TOF) es importante.
Una ventaja más del procedimiento de acuerdo con
la invención es la fácil aproximación a derivados deuterados de
dichos alcoholes los cuales se producen, habitualmente, con
dificultad (por ejemplo CH_{3}-CD (OD) -CH_{3};
CD_{3}-CH (OH) -CD_{3} conseguidos por
deuteración de la acetona o hidrogenación de la acetona deuterada
respectivamente).
Los diferentes reactivos y condiciones para el
procedimiento de la presente invención se discutirán más abajo. El
sistema catalizador de rutenio (II) utilizado en el procedimiento
de la presente invención es conocido por el experto en la material
y está compuesto por complejos de Rutenio (II) con dos ligandos
diferentes, un ligando bidentado que contiene fósforo y una
diamina, si fuera necesario, en presencia de una base. Dichos
componentes del sistema catalizador se pueden proporcionar a la
mezcla de reacción individualmente, para formar el sistema
catalítico reactivo in situ o se pueden proporcionar como
complejos preformados.
El ligando bidentado que contiene fósforo es en
general de tipo bifosfina o bifosfito, más preferiblemente es de
tipo bifosfina. Ejemplos ilustrativos de difosfinas aquirales son
[1,1'-bifenil]-2,2'-diilbis[difenilfosfina]
(BIPHEP) y derivados (SCHLOSSER, M. J. Organomet. Chem.,
1996, vol.507, p.257-261), ejemplos ilustrativos de
disfosfinas quirales no racémicas son la
2,2'-bis(difenil-fosfino)-1,1'-binaftil
(BINAP), TolBINAP y XylBINAP (NOYORI, R., Angew. Chem., Int. Ed.
Engl., 2001, vol.40, p.40-73),
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-diciclopentano
(BICP) (CAO, P., et al. J. Org. Chem., 1999, vol.64,
p.2127-2129),
2,2',6,6'-tetrametoxi-4,4'bis3,3'-bipiridina
(P-Phos), Tol-P-Phos
y Xyl-P-Phos (WU, J., et al.
J. Org. Chem., 2002, vol.63, p.7908-7910),
4,12-bis(difenilfosfino)[2.2]paraciclofano
(PhanePhos) y Xyl-PhanePhos (BURK, M.J., et
al. Org. Lett., 2000, vol.2,
p.4173-4176) y equivalentes de estos que son
reconocidos por aquellos expertos en la materia.
En una realización preferida el ligando
difosfina comprende un grupo biarilo. Estos se seleccionan más
preferiblemente del grupo que consiste en
[1,1'-bifenil]-2,2'-diilbis[difenilfosfina]
(BIPHEP) (véase SCHLOSSER, M. más arriba),
2,2'-bis(difenil-fosfino)-1,1'binaftil
(BINAP), TolBINAP y XylBINAP (véase NOYORI, R, et al. más
arriba).
Diaminas adecuadas son las especies
1,2-diamina que exhiben una actividad y/o
selectividad suficiente en el catalizador en consideración. Estas
pueden ser quirales o no quirales. Ejemplos ilustrativos son
cualquiera de los estereoisómeros de
1,1-bis(4-metoxifenil)-3-metil-1,2-butanodiamina
(DAIPEN), 1,2-difeniletilendiamina (DPEN),
1,2-diaminociclohexano (DACH) o diamines aquirales
tales como etilendiamina (EN). Aminas aquirales se discuten además
en US 6,743,921 (DSM CATALYTICA PHARMACEUTICALS; 31.07.2003) la
cual está incorporada en el presente documento por referencia en su
integridad.
El ligando bidentado que contiene fósforo junto
con la diamina y el rutenio (II) forman un complejo referido de
aquí en adelante como el componente de rutenio (II) del sistema
catalizador. Ejemplos de complejos preformados de rutenio con el
ligando difosfina y la diamina incluyen complejos representados por
la fórmula RuXYLA en donde X representa un átomo de halógeno, un
grupo seudo-haluro o un grupo borohidruro, Y
representa un átomo de halógeno, un grupo
seudo-haluro o un átomo de hidrógeno. L representa
el ligando difosfina y A es la diamina. Ejemplos adecuados son
RuCl_{2}(BIPHEP)(EN), RuCl_{2}(NNPCy)(EN),
RuCl_{2}(BIPHEP)(Fenilendiamina),
RuCl_{2}(NNPCy)(Feniendiamina),
RuCl_{2}(BIPHEP)((R,R)-DPEN),
RuCl_{2}(NNPCy)((R,R)-DPEN),
RuCl_{2}(BIPHEP)((R)-DAIPEN),
RuCl_{2}(NNP Cy)((R)-DAIPEN)
RuCl_{2}[(S)-BINAP][(R,R)-DPEN],
RuCl_{2}[(S)BINAP][(S,S)-DPEN],
RuCl_{2}[(R)-BINAP][(R,R)-DPEN],
RuCl_{2}[(R)BINAP][(S,S)-DPEN], RuCl_{2}[(R)-BINAP][(R)-DAIPEN], RuCl_{2}[(S)BINAP][(S)-DAIPEN].
RuCl_{2}[(R)BINAP][(S,S)-DPEN], RuCl_{2}[(R)-BINAP][(R)-DAIPEN], RuCl_{2}[(S)BINAP][(S)-DAIPEN].
Dicho componente está presente en cantidades
catalíticas, lo cual significa menos de la estequiométrica respecto
a los reactivos cetona y tan baja como sea posible mientras se
asegure una velocidad de conversión óptima. La cantidad mínima del
componente de rutenio (II) del sistema catalizador puede depender
de la actividad de la composición específica del sistema
catalítico, la temperatura de reacción, la concentración de
reactivos y los componentes del sistema catalizador en la
disolución, y el tiempo máximo permitido para la completación de la
reacción. En una realización típica, la relación molar del
componente de rutenio (II) del catalizador respecto al reactivo
cetona (s/c) está en el rango de aproximadamente 50 a 2000000,
preferiblemente aproximadamente 100000.
Bases adecuadas (si son necesarias) incluyen
bases orgánicas y bases inorgánicas las cuales no deberían de
tener una influencia negativa en, por ejemplo, la pureza
enantiomérica de los productos que se formen si ese es el caso.
Preferiblemente, la base se selecciona del grupo que consiste en
hidróxido, alcóxido C_{1}-C_{5}, bicarbonato,
carbonato, fosfato di- y tribásico, borato, fluoruro, amina
opcionalmente sustituida con alquilo C_{1}-C_{4}
o arilo, o silano opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1}-C_{3}.
\newpage
En relación con esto, son ventajosos los
alcoholatos de metales alcalinos, tales como por ejemplo
t-BuOK, así como bases inorgánicas tales como por ejemplo
KOH o K_{2}CO_{3}. También se utilizan bases orgánicas con
nitrógeno tales como NEt_{3} y sales como por ejemplo
AgCF_{3}SO_{3}. En una realización más preferida se utiliza
t-BuOK. Cuando la base utilizada es t-BuOK esta se
añade preferiblemente al recipiente de reacción en forma de una
disolución de t-BuOK en t-BuOH o i-PrOH.
Se ha encontrado que es ventajoso un exceso
molar de base respecto al componente de rutenio (II) del sistema
catalizador. La relación molar típica base: componente de rutenio
(II) del sistema catalizador está comprendida entre 20000:1 y 1,
más preferiblemente entre aproximadamente 100:1 y aproximadamente
4:1. Se ha encontrado que tanto la actividad como la selectividad
de la hidrogenación (como puede ser el caso) varía con la cantidad
de base. Además, si la concentración de base es demasiado elevada
existe la posibilidad de racemización del producto final lo cual no
es deseable en caso de un producto quiral.
La reacción de hidrogenación se lleva a cabo en
un sistema disolvente que es capaz de disolver el sistema
catalizador y que es inerte en la reacción. El término sistema
disolvente se utiliza para indicar que se puede utilizar un único
disolvente o una mezcla de dos o más disolventes. El término inerte
en la reacción se debe de entender como que el sistema disolvente
no reacciona de manera desfavorable con los reactivos, productos, o
el sistema catalizador. El sistema disolvente no necesita que se
produzca una disolución completa del reactivo cetona (incluyendo la
proquiral) o del alcohol o producto alcohólico quiral. Se prefiere
llevar a cabo la reacción sin disolvente adicional. Los disolventes
representativos son los disolventes alcohólicos tales como metanol,
etanol, n-propanol, isopropanol,
n-butanol, sec-butanol o
terc-butanol y sus mezclas, disolventes orgánicos que
contienen heteroátomos tales como DMF y éteres como THF. La adición
de producto como disolvente puede resultar ventajoso.
Preferiblemente, el sistema disolvente comprende un disolvente
alcohólico, más preferiblemente metanol, isopropanol,
t-butanol y sus mezclas. Es particularmente preferido el
Isopropanol.
La hidrogenación tiene lugar en un reactor
adecuado conocido para la persona experta en la materia, como un
autoclave. Es aconsejable llevar a cabo la hidrogenación bajo una
atmósfera de gas inerte. Medios adecuados son el nitrógeno gas o un
gas noble como el argón.
La temperatura durante la reacción puede ser
escogida, en principio, de manera arbitraria por la persona experta
en la material mientras se garantice una reacción suficientemente
rápida y (como puede ser el caso) selectiva. Sin embargo, se debe
de tener en cuenta que la temperatura depende fuertemente del
disolvente y que algunos sistemas catalizadores son inestables por
encima de los 40ºC. En realizaciones típicas, la reacción se lleva
a cabo adecuadamente a una temperatura comprendida de 10 a 60ºC,
preferiblemente de 20 a 40ºC.
La hidrogenación se refiere a hacer reaccionar
la cetona con una fuente de átomos de hidrógeno en condiciones
adecuadas de manera que dos átomos de hidrógeno se añadan al grupo
carbonilo de la cetona para producir el grupo hidroxilo del alcohol
(incluyendo el alcohol quiral). Preferiblemente la fuente de átomos
de hidrógeno incluye el hidrógeno molecular (H_{2}). Si la
hidrogenación se lleva a cabo en presencia de hidrógeno molecular,
la presión de hidrógeno en la reacción es preferiblemente baja,
típicamente de al menos aproximadamente 1,3 bar. Normalmente este
se encuentra en el rango de 0,8 a 200 bar. Más típicamente, la
presión de hidrógeno está en el rango de 1,3 a 20 bar.
Normalmente el sustrato cetona (I), el sistema
catalizador, el sistema disolvente (si es necesario) y la base (si
es necesaria) se introducen en el reactor. El reactor se lleva a la
temperatura y presión adecuadas para completar la reacción.
La cantidad de cetona está en el rango (c/s) de
aproximadamente 1:200000, preferiblemente aproximadamente 100000.
En general la reacción se deja continuar hasta la conversión
completa de la cetona.
Las ventajas asociadas con la invención son
numerosas: El procedimiento de acuerdo con la invención proporciona
una manera sencilla de acceso, por ejemplo, al isopropanol. El
procedimiento se puede llevar a cabo a escala industrial con una
productividad excelente. El procedimiento de acuerdo con la
invención hace posible preparar el producto deseado no solo con un
rendimiento elevado hasta completar la conversión sino también con
enantioselectividad utilizando un catalizador quiral y un sustrato
proquiral.
En la mayoría de casos no se necesitan etapas
adicionales de purificación, los productos se pueden procesar,
adicionalmente, de manera directa, tal y como se producen.
De acuerdo con la invención es también posible
utilizar grandes cantidades de cetonas a granel con el fin de
reciclarlas, utilizándolas como disolventes muy útiles en la
industria química. Se consiguen conversiones del 100% de la cetona
mediante el procedimiento de la presente invención. Puesto que los
constituyentes del catalizador (diamina, rutenio (II) y ligando
bidentado que contiene fósforo) se pueden utilizar en varias formas
diasteroméricas y enantioméricas y el complejo en cada caso puede
estar presente en las también denominadas configuraciones de
emparejamiento o desemparejamiento con respecto a la cetona quiral,
la persona experta en la materia debe de comprobar qué par funciona
más adecuadamente en lo referente a la selectividad.
\newpage
Los siguientes ejemplos ilustrarán
adicionalmente la invención, estos no se deberían de interpretar
como limitativos del ámbito de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento global se llevó a cabo bajo una
atmósfera de argón.
\vskip1.000000\baselineskip
El sistema catalizador (o un catalizador
preformado o un sistema catalizador de Ru-difosfina
y diamina) se colocó en un recipiente de reacción de dos cuellos
térmico. Este se conecta a un equipo de registro de presión normal.
Un embudo con goteo que contiene el sustrato, el disolvente (si es
necesario) y la base (si es necesario). Después de añadir la
disolución del embudo con goteo se agitó la mezcla de reacción y se
reemplazó el argón por hidrógeno. La reacción se siguió mediante el
consumo de hidrógeno y/o el análisis de CG.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Entrada
1
Se preparó I-PrOH a partir de 15
mL (340 mmol) de acetona, utilizando 0,01 mmol de
Ru((S)-BINAP)Cl_{2} (7,9 mg), 0,01 mmol de
(S, S) -DPEN (2,1 mg), 15 mL de i-PrOH (318 mmol) y
0,5 mmol de t-BuOK (1 mL de una solución de
t-BuOK 0,5 M en t-BuOH) a 25ºC y 1
bar.
Conversión: 100% después de 16 h, TON = 20400,
TOF=1275 h^{-1}.
Entrada
2
Se preparó I-PrOH a partir de
12,5 mL (170 mmol) de acetona, utilizando 0,01 mmol de
Ru(BIPHEP)(EN)Cl_{2} (7,5 mg), 12,5 mL (265 mmol)
de i-PrOH y 0,04 mmol de t-BuOK
(0,08 mL de una solución de t-BuOK 0,5 M en
t-BuOH) a 25ºC y 1 bar.
Conversión: 10% después de 1,4 h, TON= 1700,
TOF= 1214 h^{-1}. Destacable: El intento se paró después de 1,4
h.
Entrada
3
Se preparó I-PrOH a partir de 15
mL (204 mmol) de acetona, utilizando 0,01 mmol de Ru ((S) -BINAP)
((S, S) -DPEN) (H) H-BH_{3} (9,4 mg) y 15 mL (318
mmol) de i-PrOH a 25ºC y 1 bar.
Conversión: 14% después de 1,2 h, TON= 2856,
TOF= 2380 h^{-1}. Destacable: El intento se paró después de 1,2
h.
Entrada
4
Se preparó 2-BuOH a partir de 15
mL (165 mmol) de 2-butanona, utilizando 0,01 mmol
de Ru((S)-BINAP)Cl_{2} (7,9 mg), 0,01 mmol
de (S,S)-DPEN (2,,1 mg), 15 mL de
i-PrOH (318 mmol) y 0,5 mmol de
t-BuOK (1 mL de una solución de
t-BuOK 0,5 M en t-BuOH) a 25ºC y 1
bar.
Conversión: 100% después de 15 h, selectividad:
15% ee (R), TON= 22500, TOF= 1500 h^{-1}.
Entrada
5
Se preparó 2-BuOH a partir de 10
mL (110 mmol) de 2-butanona, utilizando 0,01 mmol
de Ru((S)-BINAP)Cl_{2} (7,9 mg), 0,01 mmol
de (S,S)-DAIPEN (2,1 mg), 10 mL de
i-PrOH (265 mmol) y 0,5 mmol de
t-BuOK (1 mL de una solución de
t-BuOK 0,5 M en t-BuOH) a 25ºC y 1
bar.
Conversión: 100% después de 16 h, selectividad:
21% ee (R), TON= 15000, TOF= 938 h^{-1}.
Claims (10)
1. Procedimiento para la obtención de un alcohol
secundario de fórmula (II)
en donde R_{1} y R_{2} se
seleccionan independientemente de alquilo
C_{1}-C_{6} o alquilo
C_{1}-C_{6} deuterado y R_{3} y R_{4} se
seleccionan independientemente de hidrógeno y/o deuterio;
caracterizado porque se hidrogena una cetona de fórmula (I)
o una cetona proquiral (cuando R_{1} y R_{2} sean
diferentes)
en presencia de una base y un
sistema catalizador de rutenio (II) aquiral o quiral que comprende
al menos un ligando bidentado que contiene fósforo, que es un
ligando bifosfina que comprende un grupo biarilo, seleccionado
preferiblemente del grupo formado por
1,1'-bifenil-2,2'-diilbis(difenilfosfina)
(BIPHEP), estereoisómeros de
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil
(BINAP), TolBINAP y XylBINAP; un ligando
1,2-diamina, si es necesario enantionéricamente
enriquecida y, si es necesario, una base; a presión de 0,5 a 20 bar
y a temperatura
ambiente.
2. Procedimiento según la reivindicación 1
caracterizado porque cuando R_{1} y R_{2} son
diferentes, se obtiene un alcohol enantioméricamente
enriquecido.
3. Procedimiento según las reivindicaciones 1 o
2 en donde el ligando 1,2-diamina es seleccionada
del grupo que consiste en 1,2-etilendiamina (EN),
1,1-bis(4-metoxifenil)-3-metil-1,2-butandiamina
(DAIPEN), 1,2-difeniletilendiamina (DPEN).
4. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a
3 en donde la base se selecciona de alcóxidos de metales alcalinos,
preferiblemente t-butóxido.
5. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a
4 en donde la base se selecciona de t-BuOK,
K_{2}CO_{3}, NEt_{3} y AgCF_{3}SO_{3}, preferiblemente
t-BuOK.
6. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a
5 en donde la hidrogenación se lleva a cabo a una presión de 0,8 a
5 bar y más preferiblemente el proceso se lleva a cabo a 1 bar de
presión.
7. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a
6 en donde el disolvente es un alcohol, seleccionado
preferiblemente de metanol, isopropanol, t-butanol
y sus mezclas, más preferiblemente es isopropanol.
8. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a
7 el cual, además, cuando R_{1} y/o R_{2} son
independientemente alquilo C_{1}-C_{6} deuterado
y/o R_{3} y/o R_{4} son independientemente deuterio comprende
una reacción de deuteración del compuesto de fórmula II.
9. Procedimiento según la reivindicación 8 en
donde la deuteración se lleva a cabo con el producto del
procedimiento según se define en las reivindicaciones 1 a 7, sin
una etapa de separación o purificación intermedia.
10. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a
9 en donde cualquiera de R_{1} o R_{2} es un alquilo
C_{1}-C_{6} seleccionado de: metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, t-butilo, n-pentilo y
n-hexilo, preferiblemente ambos son metilo, etilo,
o n-propilo y más preferiblemente ambos son
metilo.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP05384030 | 2005-07-29 | ||
| EP05384030A EP1757571A1 (en) | 2005-07-29 | 2005-07-29 | Process for the homogeneous hydrogenation of ketones using ruthenium catalytic systems. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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