CN106573886B - 由环状α-酮烯醇制备环状α-酮醇的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种使用还原剂由环状α‑酮烯醇，特别是6‑羟基环己二烯酮制备环状α‑酮醇，特别是6‑羟基环己烯酮的方法。该还原剂选自氢气、仲醇、甲酸和甲酸盐或这些化合物类别中至少两种代表的混合物。本发明进一步包括α‑酮烯醇，尤其是6‑羟基环己二烯酮作为制备虾青素的中间体的用途。
Description
本发明涉及一种由特别包含6-羟基环己二烯酮作为起始化合物的环状α-酮烯醇或其互变异构α-二酮制备环状α-酮醇的方法。本发明进一步包括环状α-酮烯醇在制备各种异构形式的虾青素中的用途。
虾青素的工业合成已经详细描述于相关文献如G.Britton，S.Liaaen-Jensen，H.Pfander，Carotenoids，第2卷，
Verlag，Basel，1996，第283页及随后各页，各种教科书如B.
Naturstoffe der chemischen Industrie(化学工业的天然物质)，Akademischer Verlag，Heidelberg，2007，第427页及随后各页，科学期刊如K.Meyer，Chemie in unserer Zeit(我们时代的化学)36(2002)178以及还有专利文献如DE10049271A1或EP 1285912A2中。实践中所有虾青素合成通过C15中间体，后者在位置Δ5,6上是饱和的，分别在位置6上带有醇官能团。
然而，在这些在位置Δ5,6上饱和的C15中间体的合成中，也出现在位置Δ5,6上不饱和的该类C15中间体，如化合物L1：
然而，根据E.Widmer，R.Zell，T.
M.Casadei，P.
和E.A.Broger，Helv.Chim.Acta 64(1981)2405中的评论，化合物L1是不希望的，因为它显著降低所需虾青素前体(化合物20)的产率(见第2407页方案4和第2408页第2部分)。
B.G.Britton，S.Liaaen-Jensen，H.Pfander，Carotenoids，第2卷，
Verlag，Basel，1996也提起注意该缺点，因为在第284页上的最后一段中描述到：在虾青素(406)的合成中，必须记住的是所有具有部分结构83的产物在强酸或碱作用下可能不可逆地形成布枯酚结构84。此外，易于发生得到烯醇化1,2-二酮85的氧化[90]方案26
尽管在位置Δ5,6上不饱和的C15中间体如L1和85在该文献中被反复描述为不利的，但尚未发现任何途径将它们再次转化成具有6-羟基环己-2-烯-1-酮基本结构的C15中间体。此外，在2,4,4-三甲基环己-2,5-二烯-1-酮体系，特别是式2a和2b化合物的5位中的双键的选择性氢化迄今为止完全是未知的。在E.Widmer，T.Lukác，K.Bernhard，R.Zell，Helv.Chim.Acta 65(1982)671中仅发现下列描述：
“虾红素作为合成虾青素的潜在原料特别令人感兴趣。然而，迄今为止尚不知区域选择性氢化2,3-双键的方法。已经实现了在酰化条件下的电化学还原，但这允许以10％的产率分离虾青素”[E.A.H.Hall，G.P.Moss，J.H.P.Utley，B.C.L.Weedon，Chem.Commun.(1978)387]。虾红素具有下面提到的包含40个碳原子的结构式L2且不能与C15中间体，即仅具有15个碳原子的结构单元相比较。
此外，在混合物所得虾红素L2的10％产率不适合工业或常规生产。
针对该背景，本领域熟练技术人员要实现的目的在于找到一种将环状α-酮烯醇或其互变异构α-二酮选择性转化为环状α-酮醇的途径。选择性意味着α-酮烯醇中的烯醇基团—或者α-二酮中的相应酮基—以外的所存在官能基团不反应或者仅非常低程度地反应。还应找到一种可以将6-羟基环己二烯酮，特别是具有15个碳原子的那些转化成相应的6-羟基环己烯酮，而6-羟基环己二烯酮中的其他官能基团没有显著反应，优选根本不反应的方法。尤其应确定一种允许将6-羟基-3-[(1E/Z)-3-羟基-3-甲基戊-1,4-二烯基]-2,4,4-三甲基环己-2,5-二烯-1-酮或6-羟基-3-[(1E/Z,3E/Z)-5-羟基-3-甲基戊-1,3-二烯基]-2,4,4-三甲基环己-2,5-二烯-1-酮选择性转化成相应6-羟基环己烯酮的方法。该方法应使用简单设备以工业规模可实行。它还应廉价且实施简单，即没有许多中间体或复杂工艺步骤和后处理步骤地实施。
另一目的在于环状α-酮烯醇(或α-二酮)如6-羟基环己二烯酮，尤其是6-羟基-3-[(1E/Z)-3-羟基-3-甲基戊-1,4-二烯基]-2,4,4-三甲基环己-2,5-二烯-1-酮或6-羟基-3-[(1E/Z,3E/Z)-5-羟基-3-甲基戊-1,3-二烯基]-2,4,4-三甲基环己-2,5-二烯-1-酮的立体选择性转化，也就是说使得在每种情况下大程度地且尽可能地仅形成一种立体异构体作为目标化合物的转化。该立体选择性反应还应实施简单且可以工业规模实施。该转化还应包括尽可能少的工艺步骤和后处理步骤且成本有效。
最终目的在于提供一种新型前体作为合成虾青素的原料，其中虾青素的位置3上的不对称中心是任选外消旋的或者具有(S)或(R)构型。
实现本发明的这些目的的主要特征由权利要求1和15得到。各种配置为权利要求2-14的主题。
上述目的通过一种制备选自式1a的6-羟基-3-[(1E/Z)-3-羟基-3-甲基戊-1,4-二烯基]-2,4,4-三甲基环己-2-烯-1-酮和式1b的6-羟基-3-[(1E/Z,3E/Z)-5-羟基-3-甲基戊-1,3-二烯基]-2,4,4-三甲基环己-2-烯-1-酮的6-羟基环己烯酮的方法实现：
其中在位置6上的不对称中心为外消旋的或者具有(S)或(R)构型。本发明的该方法的特征在于使选自式(2a)的6-羟基-3-[(1E/Z)-3-羟基-3-甲基戊-1,4-二烯基]-2,4,4-三甲基环己-2,5-二烯-1-酮和式(2b)的6-羟基-3-[(1E/Z,3E/Z)-5-羟基-3-甲基戊-1,3-二烯基]-2,4,4-三甲基环己-2,5-二烯-1-酮的6-羟基环己二烯酮非立体选择性地或者立体选择性地与还原剂反应：
该结果可能尚未被预期过，因为除了在位置6上的烯醇化羰基外，本领域熟练技术人员假定化合物2a或2b的其它官能基团中至少一个，即位置1中的羰基和/或至少一个环外双键和/或环外羟基同样被还原。本领域熟练技术人员预期用镍催化剂形成下列三醇且用Pd形成化合物A。
“非立体选择性地”是指由于还原剂的作用，该反应物的反应得到没有空间偏好的产物。
“立体选择性地”应理解为指该还原剂得到产物，即对映体或非对映体，其中在还原位置(在立构中心)主要仅形成一种构型，尽可能只形成一种构型。
根据本发明用作起始化合物的环状α-酮烯醇，特别是6-羟基环己二烯酮2a和2b也可以被认为是根据如下所示平衡的互变异构二酮。
因此，在本发明上下文中，术语“环状α-酮烯醇”不仅包括互变异构体T1，而且在每种情况下总是还包括互变异构体T2。然而，并不强制要求互变异构体T1和T2包含如上所示的环状甲基。
术语还原剂包括所有那些适合将环状α-酮烯醇转化成相应醇的化合物。在优选的延续中，术语还原剂应理解为指所有那些将环状α-酮烯醇转化成相应醇，而反应物，尤其是6-羟基环己二烯酮以及尤其是化合物2a、2b的其他官能基团也不转化的化合物。
本发明的延续提供的是该还原剂为至少一种选自如下的化合物：氢气；仲醇，优选异丙醇或丁-2-醇；甲酸，甲酸盐，特别是碱金属甲酸盐、碱土金属甲酸盐或甲酸铵或甲酸单-、二-、三-或四(C1-C4烷基)铵。
仲醇是其中两个烷基位于本位碳原子上的化合物，其中烷基包括具有总式CnH2n+1的任何基团。仲醇选自丙-2-醇、丁-2-醇、3-甲基丁-2-醇、3,3-二甲基丁-2-醇、戊-2-醇、戊-3-醇、2-甲基戊-3-醇、3-甲基戊-2-醇、4-甲基戊-2-醇、2,2-二甲基戊-3-醇、2,4-二甲基戊-3-醇、3,3-二甲基戊-2-醇、4,4-二甲基戊-2-醇、2,2,4-三甲基戊-3-醇、2,2,4,4-四甲基戊-3-醇、己-2-醇、己-3-醇、2-甲基己-3-醇、3-甲基己-2-醇、4-甲基己-2-醇、4-甲基己-3-醇、4-乙基己-3-醇、5-甲基己-2-醇、5-甲基己-3-醇、2,2-二甲基己-3-醇、2,4-二甲基己-3-醇、2,5-二甲基己-3-醇、4-异丙基-2-甲基己-3-醇、2,2,5,5-四甲基己-3-醇、庚-2-醇、庚-3-醇、2-甲基庚-3-醇、2-甲基庚-4-醇、3-甲基庚-2-醇、4-甲基庚-2-醇、4-甲基庚-3-醇、4-乙基庚-3-醇、5-甲基庚-2-醇、5-甲基庚-3-醇、6-甲基庚-2-醇、2,2-二甲基庚-3-醇、2,6-二甲基庚-2-醇、2,6-二甲基庚-4-醇、3,5-二甲基庚-4-醇、3,6-二甲基庚-2-醇、2,5,6-三甲基庚-4-醇、辛-2-醇、辛-3-醇、辛-4-醇、2-甲基辛-4-醇、2-甲基辛-5-醇、3-甲基辛-2-醇、3-甲基辛-4-醇、2,2-二甲基辛-3-醇、2,4-二甲基辛-3-醇、2,6-二甲基辛-3-醇、3,7-二甲基辛-2-醇、壬-2-醇、壬-4-醇、壬-5-醇、壬-3-醇、2-甲基壬-4-醇、2-甲基壬-3-醇、3-甲基壬-2-醇、5-甲基壬-4-醇、5-乙基壬-2-醇、5-丁基壬-2-醇、2,2-二甲基壬-3-醇、2,6,8-三甲基壬-4-醇、癸-2-醇、癸-3-醇、癸-4-醇、癸-5-醇、2-甲基癸-3-醇、5-甲基癸-4-醇、十一烷-2-醇、十一烷-3-醇、十一烷-5-醇、十一烷-6-醇、2-甲基十一烷-3-醇、5-甲基十一烷-6-醇、6-甲基十一烷-5-醇、6-戊基十一烷-5-醇、7-乙基-2-甲基十一烷-4-醇、十二烷-2-醇、十二烷-3-醇、十二烷-5-醇、十二烷-6-醇、2-甲基十二烷-3-醇、3,7,11-三甲基十二烷-4-醇、十三烷-2-醇、十三烷-3-醇、十三烷-4-醇、十三烷-7-醇、2-甲基十三烷-3-醇、十四烷-2-醇、十四烷-3-醇、十四烷-4-醇、十四烷-6-醇、2-甲基十四烷-3-醇、3,7-二甲基十五烷-2-醇、6,10,14-三甲基十五烷-2-醇、十六烷-2-醇、十六烷-6-醇、9-辛基十七烷-10-醇、二辛醇。
在这些仲醇中，优选的醇是异丙醇和/或丁-2-醇，因为它们廉价且在还原时形成丙酮或甲基乙基酮，这是两种因其沸点低而可以容易地除去的两种溶剂。此外，作为极性非质子溶剂，它们溶解许多6-羟基环己二烯酮类，例如化合物2a和2b。
在另一配置中，该还原剂优选为至少一种选自甲酸和/或甲酸盐的化合物。这些化合物的获取便宜。此外，在其还原时释放二氧化碳，后者可以没有太多困难地从反应容器连续释放或者在反应结束时释放。相对于设备而言，简单和定向反应程序是可能的。此外，反应混合物的后处理显著简化且因此降低了该制备方法的成本。
甲酸盐是所有那些包含甲酸根阴离子和有机或无机阳离子作为抗衡离子的化合物。
甲酸单-、二-、三-或四(C1-C4烷基)铵包含甲酸根阴离子和含氮阳离子作为抗衡离子。该含氮阳离子为铵离子，后者除了氮原子外包含4个氢原子或者具有1(单)、2(二)、3(三)或4(四)个烷基代替氢。至少一个烷基为C1-C4烷基，即它选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基。
对本发明方法特别合适且便宜的甲酸盐包括甲酸三甲基铵、甲酸三乙基铵、甲酸三正丁基铵、甲酸乙基二异丙基铵、甲酸四丁基铵或这些盐中至少两种的混合物。
该还原剂特别优选为甲酸的碱金属盐或碱土金属盐或铵盐或这些盐中至少两种的混合物。除了气态二氧化碳外，在用这些还原剂之一的还原中出现溶解于极性相中而存在或者以盐形式沉淀的副产物。因此，从反应产物中除去特别简单。
在特别开发的优选实施方案中，该还原剂为至少一种选自甲酸钠、甲酸钾、甲酸镁、甲酸钙以及来自氨的铵盐，即甲酸铵的化合物。这些还原剂的共同之处是它们非常便宜，因为钠、钾、镁和钙的甲酸盐以及还有氨的那些易于得到且可以由各种供应商得到。甲酸铵也具有在升高的温度下释放氨的优点。由该观点来看，过量的甲酸铵可以分解并且在还原结束时通过加热除去。
在另一方案中，该还原剂选自伯胺的甲酸盐，尤其选自如下胺中至少一种的甲酸盐：甲胺、乙胺、正丙胺、异丙胺、正丁胺、仲丁胺、叔丁胺、异丁胺、正戊胺、苯胺、苄胺。
在本发明的另一配置中，该还原剂为至少一种选自甲酸的仲或叔胺的化合物。甲酸的仲胺由甲酸根阴离子和简单质子化N,N-二烷基胺作为阳离子形成。
甲酸的仲胺包括二甲胺、二乙胺、二正丙胺、二正丁胺的甲酸盐或这些化合物中至少两种的混合物。
甲酸的叔胺由甲酸根阴离子作为阴离子和简单质子化N,N,N-三烷基胺作为阳离子构成。
甲酸的叔胺包括三甲胺、三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、乙基二异丙基胺的甲酸盐或这些化合物中至少两种的混合物。
在本发明的另一改性中，该还原剂为至少一种选自甲酸的季铵盐的化合物。甲酸的季铵盐是由甲酸根阴离子作为阴离子和N,N,N,N-四烷基铵离子作为阳离子构成的化合物。
甲酸的季盐例如包括甲酸四乙铵、甲酸四丁铵、甲酸三异丙基乙基铵。
在另一配置中，该还原剂优选为至少一种选自甲酸盐的化合物，其中该盐通过用合适的碱中和甲酸而就地产生。该碱选自氨和/或伯胺和/或仲胺和/或叔胺。以此方式由甲酸产生的盐总是特别有利的，若该盐仅缓慢形成的话或者若要使用不容易市购的盐化合物的话。
在另一配置中，该还原剂优选为至少一种选自甲酸盐的化合物，其中该盐被原样使用。该类盐总是被证明是有利的，若它们可以廉价得到且可以容易地容易地储存以及这些盐的反应依赖性最小或最大浓度不必通过就地形成调节的话。
本发明方法的进行是使环状α-酮烯醇，尤其是6-羟基环己二烯酮，在过渡金属催化剂存在下，优选在非手性或旋光活性过渡金属催化剂存在下非立体选择性地或者立体选择性地与还原剂反应。这意味着上述目的在另一本发明形式中由过渡金属催化的氢化实现，其中所用催化剂是任选非手性的、对映体富积或对映体纯的过渡金属催化剂。这些催化剂显著加速本发明的还原且因此有助于成本降低。
过渡金属催化剂应理解为指加速反应的化合物。所述催化剂包含至少一种过渡金属，即至少一种周期表第3-12族金属和至少一种配体。
旋光活性过渡金属催化剂同样为加速反应的化合物。所述催化剂包含至少一种周期表第3-12族过渡金属和至少一种旋光活性配体。
旋光活性配体是那些能够以更大或更小程度使线性偏振光的光束的偏振平面旋转的配体。
已经表明具有选自Ti，Zr，Hf，V，Nb，Ta，Cr，Mo，W，Mn，Re，Fe，Ru，Os，Co，Rh，Ir，Ni，Pd，Pt，Cu，Ag和Au的过渡金属的过渡金属催化剂可以用于本发明方法。过渡金属Zr，Nb，Mo，W，Ru，Co，Rh，Ir，Ni，Pd由于它们的相对易得性和/或其反应性而特别合适，特别是过渡金属Mo，Ru，Co，Rh，Ir，Ni，Pd。在合适的配体排列中用过渡金属Ru，Ir，Ni，Pd得到特别好的结果。最后，在进行的试验中，已经证明钌(Ru)特别适合本发明方法，因为得到高产率的6-羟基环己烯酮，特别是化合物1a、1b，而6-羟基环己二烯酮，特别是起始化合物2a、2b的1位羰基和其他官能基团没有显著反应，尽可能根本没有反应。
适合还原6-羟基环己二烯酮，特别是化合物2a、2b的Δ5,6位双键(等同于6位酮基)而得到相应仲醇的过渡金属催化剂优选包含过渡金属原子和至少一个任选非手性或旋光活性配体。原则上可以使用所有可以作为过渡金属原子形成合适过渡金属催化剂的过渡金属，如Ti，Zr，Hf，V，Nb，Ta，Cr，Mo，W，Mn，Re，Fe，Ru，Os，Co，Rh，Ir，Ni，Pd，Pt，Cu，Ag或Au。
本发明方法进一步提供的是该过渡金属催化剂包含至少一种选自胺和/或膦烷的配体。该配体尤其选自胺和/或膦烷和/或芳族化合物和/或卤化物。此时，芳族化合物以配合物形式键合于过渡金属并且任选共价键合于胺或膦烷配体。也就是说，已经证明该物质就与过渡金属配位而言特别合适。
尤其已经发现当过渡金属催化剂的过渡金属为钌(Ru)且配体选自胺时，随后使环状α-酮烯醇，特别是6-羟基环己二烯酮在过渡金属催化剂存在下，优选在旋光活性过渡金属催化剂存在下尤其非立体选择性地或者立体选择性地与还原剂反应。
膦烷配体优选为通式3的膦烷：
其中R、R'和R”各自独立地选自残基C1-C4烷基、苯基、单至三-C1-C4烷基取代的芳基中的一个；优选三芳基膦烷，尤其优选三苯基膦烷。
C1-C4烷基为选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基的基团。芳基包括所有芳族基础结构，特别是苯基和苄基。C1-C4烷基取代的芳基是如前所定义的芳基，其连接于1、2、3或4个或5个如前所定义的C1-C4烷基。
本发明方法的下列配置提供对显著方面的保护。所述配置要求保护的是该过渡金属催化剂包含至少一种选自如下的配体：H2N-CH2-CH2-OH，MeHN-CH2-CH2-OH，H2N-CH2-CH2-NH2，TsNH-CH2-CH2-NH2，TsNH-CH2-CH2-NH-(CH2)n-Om-(CH2)o-芳基，其中n＝1-4，m＝0或1，o＝1-4且芳基＝苯基或单-、二-、三-C1-C4烷基苯基，旋光活性化合物。具体而言，使用该类配体可以如下面在实施例1中所示由相应的6-羟基环己二烯酮，尤其是化合物2a、2b实现6-羟基环己烯酮，尤其是化合物1a、1b的85％产率。
因此，本发明的特殊开发提供了一种制备环状α-酮醇，尤其是选自式1a的6-羟基-3-[(1E/Z)-3-羟基-3-甲基戊-1,4-二烯基]-2,4,4-三甲基环己-2-烯-1-酮和式1b的6-羟基-3-[(1E/Z,3E/Z)-5-羟基-3-甲基戊-1,3-二烯基]-2,4,4-三甲基环己-2-烯-1-酮的6-羟基环己烯酮的方法：
其中在位置6上的不对称中心为外消旋的或者具有(S)或(R)构型，其中使环状α-酮烯醇，尤其是选自式2a的6-羟基-3-[(1E/Z)-3-羟基-3-甲基戊-1,4-二烯基]-2,4,4-三甲基环己-2,5-二烯-1-酮和式2b的6-羟基-3-[(1E/Z,3E/Z)-5-羟基-3-甲基戊-1,3-二烯基]-2,4,4-三甲基环己-2,5-二烯-1-酮的6-羟基环己二烯酮在过渡金属催化剂存在下非立体选择性地或者立体选择性地与选自甲酸和/或甲酸盐、异丙醇、丁-2-醇的还原剂反应：
其中该过渡金属催化剂包含钌(Ru)作为过渡金属和至少一种选自如下的配体：H2N-CH2-CH2-OH，MeHN-CH2-CH2-OH，H2N-CH2-CH2-NH2，TsNH-CH2-CH2-NH2，TsNH-CH2-CH2-NH-(CH2)n-Om-(CH2)o-芳基，其中n＝1-4，m＝0或1，o＝1-4且芳基＝苯基或单-、二-、三-C1-C4烷基苯基，旋光活性化合物。
根据本发明的该方法—其描述的是非立体选择性还原且在旋光活性化合物的情况下描述的是非立体选择性或立体选择性还原，产生对许多应用而言足够的环状α-酮醇，特别是6-羟基环己烯酮外消旋混合物。
外消旋混合物所要求的过渡金属催化剂例如可以通过使合适的钌化合物，如[RuX2(η6-Ar)]2与合适配体反应而产生，其中X为卤原子如氟、氯、溴或碘，并且Ar为苯或取代苯衍生物，尤其是被C1-C4烷基取代的苯衍生物。C1-C4烷基已经如上所定义。
然而，还要求旋光活性α-酮醇，特别是6-羟基环己烯酮。
因此，在本发明方法中，特别优选使用包含过渡金属原子和至少一种旋光活性配体的旋光活性过渡金属催化剂，其中该过渡金属原子为钌(Ru)。这意味着在旋光活性过渡金属催化剂存在下使环状α-酮烯醇，尤其是6-羟基环己二烯酮立体选择性地与还原剂反应，其中该过渡金属催化剂包含过渡金属原子和至少一种旋光活性配体且该过渡金属原子为钌(Ru)。
优选的手性，特别是旋光活性钌催化剂例如可以通过使合适的钌化合物，如[RuX2(η6-Ar)]2与合适的手性，特别是旋光活性配体反应而产生，其中X为卤原子如氟、氯、溴或碘，并且Ar为苯或取代苯衍生物，尤其是被C1-C4烷基取代的苯衍生物。C1-C4烷基已经如上所定义。
该手性，特别是旋光活性钌催化剂优选的特征在于该旋光活性配体为旋光活性胺或旋光活性氨基酸。可以与合适钌化合物，尤其是[RuX2(η6-Ar)]2反应而得到该催化活性配合物的旋光活性胺的实例是H2N-CHPh-CHPh-OH、H2N-CHMe-CHPh-OH、MeHN-CHMe-CHPh-OH、TsNH-CHPh-CHPh-NH2、(1S,2S)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺、(1R,2R)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺、N-[(1S,2S)-1,2-二苯基-2-(2-(4-甲基苄氧基)乙基氨基)乙基]-4-甲基苯磺酰胺或N-[(1R,2R)-1,2-二苯基-2-(2-(4-甲基苄氧基)乙基氨基)乙基]-4-甲基苯磺酰胺，特别是(1S,2S)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺、(1R,2R)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺、N-[(1S,2S)-1,2-二苯基-2-(2-(4-甲基苄氧基)乙基氨基)乙基]-4-甲基苯磺酰胺或N-[(1R,2R)-1,2-二苯基-2-(2-(4-甲基苄氧基)乙基氨基)乙基]-4-甲基苯磺酰胺。
因此，本发明的另一重要配置提供的是该过渡金属催化剂包含至少一种选自如下的配体：旋光活性胺，尤其是H2N-CHPh-CHPh-OH、H2N-CHMe-CHPh-OH、MeHN-CHMe-CHPh-OH、TsNH-CHPh-CHPh-NH2、(1S,2S)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺、(1R,2R)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺、N-[(1S,2S)-1,2-二苯基-2-(2-(4-甲基苄氧基)乙基氨基)乙基]-4-甲基苯磺酰胺、N-[(1R,2R)-1,2-二苯基-2-(2-(4-甲基苄氧基)乙基氨基)乙基]-4-甲基苯磺酰胺、旋光活性氨基酸；优选选自H2N-CHPh-CHPh-OH、H2N-CHMe-CHPh-OH、MeHN-CHMe-CHPh-OH、TsNH-CHPh-CHPh-NH2、(1S,2S)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺、(1R,2R)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺、N-[(1S,2S)-1,2-二苯基-2-(2-(4-甲基苄氧基)乙基氨基)乙基]-4-甲基苯磺酰胺、N-[(1R,2R)-1,2-二苯基-2-(2-(4-甲基苄氧基)乙基氨基)乙基]-4-甲基苯磺酰胺。优选配体的特征在于它们特别容易与过渡金属形成配合物。该过渡金属配合物在本发明方法的条件下非常稳定。
若本发明过渡金属催化剂包含在后一段落中提到的配体，则采取简单且有效的途径如下所示以良好产率由相应的环状α-酮烯醇，特别是相应的6-羟基环己二烯酮制备高度立体异构体富积或甚至立体异构体纯的环状α-酮醇，特别是6-羟基环己烯酮。
由于这一原因，特别重要的开发对本发明也是必要的。该开发包括一种制备环状α-酮醇，尤其是选自式1a的6-羟基-3-[(1E/Z)-3-羟基-3-甲基戊-1,4-二烯基]-2,4,4-三甲基环己-2-烯-1-酮和式1b的6-羟基-3-[(1E/Z,3E/Z)-5-羟基-3-甲基戊-1,3-二烯基]-2,4,4-三甲基环己-2-烯-1-酮的6-羟基环己烯酮的方法：
其中在位置6上的不对称中心具有(S)或(R)构型，其中按照本发明在旋光活性，优选对映体纯过渡金属催化剂存在下使环状α-酮烯醇，尤其是选自式2a的6-羟基-3-[(1E/Z)-3-羟基-3-甲基戊-1,4-二烯基]-2,4,4-三甲基环己-2,5-二烯-1-酮和式2b的6-羟基-3-[(1E/Z,3E/Z)-5-羟基-3-甲基戊-1,3-二烯基]-2,4,4-三甲基环己-2,5-二烯-1-酮的6-羟基环己二烯酮立体选择性地与选自甲酸、甲酸盐、异丙醇或丁-2-醇的还原剂反应：
其中该旋光活性，优选对映体纯过渡金属催化剂包含钌(Ru)作为过渡金属和至少一种选自如下的配体：H2N-CHPh-CHPh-OH、H2N-CHMe-CHPh-OH、MeHN-CHMe-CHPh-OH、TsNH-CHPh-CHPh-NH2、(1S,2S)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺、(1R,2R)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺、N-[(1S,2S)-1,2-二苯基-2-(2-(4-甲基苄氧基)乙基氨基)乙基]-4-甲基苯磺酰胺、N-[(1R,2R)-1,2-二苯基-2-(2-(4-甲基苄氧基)乙基氨基)乙基]-4-甲基苯磺酰胺、旋光活性氨基酸。
在每种情况下其他立体异构体，即在每种情况下另一对映体或α-酮醇的非对映体，特别是6-羟基环己烯酮的立体异构体，在该方法中仅以非常低的量出现，优选根本不出现。
例如，若在本发明方法中将(1S,2S)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺用作旋光活性配体，则以高对映体纯度得到式(6S-1a/b)化合物，而将(1R,2R)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺用作旋光活性配体产生式(6R-1a/b)化合物。
在本发明方法中，已经发现大多数过渡金属催化剂，包括大多数手性过渡金属催化剂，特别有效，若至少一种其配体是单去质子化的话。
还特别优选手性钌催化剂，其中该旋光活性配体可以通过H2N-CHPh-CHPh-OH、H2N-CHMe-CHPh-OH、MeHN-CHMe-CHPh-OH或TsNH-CHPh-CHPh-NH2的单去质子化，尤其是通过(1S,2S)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺或(1R,2R)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺的单去质子化得到。
因此，本发明方法的配置提供的是将该配体，特别是选自胺的配体去质子化，优选单去质子化。
在改性的实施方案中，本发明方法提供的是该过渡金属催化剂包含至少一种选自如下的配体：H2N-CH2-CH2-OH，MeHN-CH2-CH2-OH，H2N-CH2-CH2-NH2，TsNH-CH2-CH2-NH2，TsNH-CH2-CH2-NH-(CH2)n-Om-(CH2)o-芳基，其中n＝1-4，m＝0或1，o＝1-4且芳基＝苯基或单-、二-、三-C1-C4烷基苯基，旋光活性手性单元，其中该配体任选经由连接基连接于芳族化合物。
本发明方法的另一配置规定了该过渡金属催化剂包含至少一种选自如下的配体：旋光活性胺，尤其是H2N-CHPh-CHPh-OH、H2N-CHMe-CHPh-OH、MeHN-CHMe-CHPh-OH、TsNH-CHPh-CHPh-NH2、(1S,2S)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺、(1R,2R)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺、N-[(1S,2S)-1,2-二苯基-2-(2-(4-甲基苄氧基)乙基氨基)乙基]-4-甲基苯磺酰胺、N-[(1R,2R)-1,2-二苯基-2-(2-(4-甲基苄氧基)乙基氨基)乙基]-4-甲基苯磺酰胺、旋光活性氨基酸；优选选自H2N-CHPh-CHPh-OH，H2N-CHMe-CHPh-OH、MeHN-CHMe-CHPh-OH、TsNH-CHPh-CHPh-NH2、(1S,2S)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺、(1R,2R)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺、N-[(1S,2S)-1,2-二苯基-2-(2-(4-甲基苄氧基)乙基氨基)乙基]-4-甲基苯磺酰胺、N-[(1R,2R)-1,2-二苯基-2-(2-(4-甲基苄氧基)乙基氨基)乙基]-4-甲基苯磺酰胺，其中该配体任选经由连接基连接于芳族化合物。
为了从反应混合物中除去过渡金属催化剂，要求额外的过滤或萃取步骤。该步骤对于许多这些过渡金属催化剂是必要的，因为它们在任何固定或固定化方法中部分或完全失去其催化活性。然而，一些过渡金属催化剂不受该固定的影响。
因此，本发明方法的非常经济地设计的方案提供的是将该过渡金属施用于固体载体上，优选施用于包含至少一种选自碳、氧化铝和二氧化硅的物质的固体载体上，最优选施用于由至少一种选自碳、氧化铝和二氧化硅的物质构成的固体载体上。
借助该实施方案，就分开的工艺步骤而言避免了将该过渡金属催化剂从α-酮醇反应产物，优选6-羟基环己烯酮，尤其是化合物1a、1b分离。
在非常不同的pH值下研究α-酮烯醇，特别是6-羟基环己二烯酮如化合物2a、2b的还原，结果是仅在碱性介质中可以完全或基本完全反应成相应的α-酮醇。
因此，本发明的另一方面提供的是在碱性条件下，优选在8-12的pH范围内使α-酮烯醇，尤其是6-羟基环己二烯酮非立体选择性地或者立体选择性地与还原剂反应。
上面已给的胺配体用作碱和/或额外加入碱。
所用碱，特别是作为额外碱使用的碱是氨、三甲胺、三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、二异丙基乙基胺或这些化合物中至少两种的混合物。
因此，本发明的另一改良实施方案规定的是在碱性条件下，优选在8-12的pH范围内使α-酮烯醇，尤其是6-羟基环己二烯酮非立体选择性地或者立体选择性地与还原剂反应，其中用于该目的的碱选自氨、三甲胺、三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、二异丙基乙基胺或这些化合物中至少两种的混合物。
这尤其意味着提供一种制备环状α-酮醇，尤其是选自式1a的6-羟基-3-[(1E/Z)-3-羟基-3-甲基戊-1,4-二烯基]-2,4,4-三甲基环己-2-烯-1-酮和式1b的6-羟基-3-[(1E/Z,3E/Z)-5-羟基-3-甲基戊-1,3-二烯基]-2,4,4-三甲基环己-2-烯-1-酮的6-羟基环己烯酮的方法：
其中在位置6上的不对称中心为外消旋的或者具有(S)或(R)构型，其中按照本发明在碱性条件下，优选在8-12的pH范围内使环状α-酮烯醇，尤其是选自式2a的6-羟基-3-[(1E/Z)-3-羟基-3-甲基戊-1,4-二烯基]-2,4,4-三甲基环己-2,5-二烯-1-酮和式2b的6-羟基-3-[(1E/Z,3E/Z)-5-羟基-3-甲基戊-1,3-二烯基]-2,4,4-三甲基环己-2,5-二烯-1-酮6-羟基环己二烯酮非立体选择性地或者立体选择性地与选自甲酸和/或甲酸盐、异丙醇、丁-2-醇的还原剂在过渡金属催化剂存在下反应：
其中该过渡金属催化剂包含钌(Ru)作为过渡金属和至少一种选自如下的配体：H2N-CH2-CH2-OH，MeHN-CH2-CH2-OH，H2N-CH2-CH2-NH2，TsNH-CH2-CH2-NH2，TsNH-CH2-CH2-NH-(CH2)n-Om-(CH2)o-芳基，其中n＝1-4，m＝0或1，o＝1-4且芳基＝苯基或单-、二-、三-C1-C4烷基苯基，旋光活性化合物。
得到对映体或非对映体富积或对映体或非对映体纯化合物的方案由一种制备环状α-酮醇，尤其是选自式1a的6-羟基-3-[(1E/Z)-3-羟基-3-甲基戊-1,4-二烯基]-2,4,4-三甲基环己-2-烯-1-酮和式1b的6-羟基-3-[(1E/Z,3E/Z)-5-羟基-3-甲基戊-1,3-二烯基]-2,4,4-三甲基环己-2-烯-1-酮的6-羟基环己烯酮的方法提供：
其中在位置6上的不对称中心具有(S)或(R)构型，其中按照本发明在碱性条件下，优选在8-12的pH范围内使环状α-酮烯醇，尤其是选自式2a的6-羟基-3-[(1E/Z)-3-羟基-3-甲基戊-1,4-二烯基]-2,4,4-三甲基环己-2,5-二烯-1-酮和式2b的6-羟基-3-[(1E/Z,3E/Z)-5-羟基-3-甲基戊-1,3-二烯基]-2,4,4-三甲基环己-2,5-二烯-1-酮的6-羟基环己二烯酮立体选择性地与选自甲酸、甲酸盐、异丙醇或丁-2-醇的还原剂在旋光活性过渡金属催化剂存在下反应：
其中该旋光活性过渡金属催化剂包含钌(Ru)作为过渡金属和至少一种选自如下的配体：H2N-CHPh-CHPh-OH、H2N-CHMe-CHPh-OH、MeHN-CHMe-CHPh-OH、TsNH-CHPh-CHPh-NH2、(1S,2S)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺、(1R,2R)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺、N-[(1S,2S)-1,2-二苯基-2-(2-(4-甲基苄氧基)乙基氨基)乙基]-4-甲基苯磺酰胺、N-[(1R,2R)-1,2-二苯基-2-(2-(4-甲基苄氧基)乙基氨基)乙基]-4-甲基苯磺酰胺、旋光活性氨基酸。
若本发明过渡金属催化剂不能以负载形式维持其活性，则必须将其用于液相中。
因此，本发明方法在许多情况下通常在液相中进行，即在至少一种溶剂或溶剂混合物中进行。液相优选包含至少一种有机溶剂，其中液相通常由超过50体积％有机溶剂构成。
因此，本发明的进一步开发方案提供的是使环状α-酮烯醇，尤其是6-羟基环己二烯酮非立体选择性提或者立体选择性地与还原剂在液体介质中，优选在包含大于50体积％至少一种有机溶剂的液体介质中反应。
液体介质应理解为指溶剂或溶剂混合物的任何单相或多相液体组合物。因此，该液体介质选自二氯甲烷、乙二醇二甲基醚、二甘醇二甲基醚、四氢呋喃、乙腈、碳酸亚乙酯、碳酸亚丙酯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、甲苯、二甲苯、庚烷、己烷、戊烷、N-甲基-2-吡咯烷酮、二
烷、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二异丙醚、乙醚、二正丁基醚、水或这些化合物中至少两种的混合物。
若有机溶剂的比例选择为大于50体积％，则反应物和反应产物相对良好地溶解。
在6-羟基环己二烯酮与还原剂在过渡金属催化剂存在下的反应中，通常出现盐，尤其是在碱性条件下的反应中。这些通常良好地溶于水中且随后可以容易地除去。因此，该液体介质尤其可以包含水作为无机溶剂。
因此，本发明方法的另一方案规定的是使环状α-酮烯醇，尤其是6-羟基环己二烯酮非立体选择性地或者立体选择性地与还原剂在液体介质中，优选在包含大于50体积％至少一种有机溶剂且包含水作为无机溶剂的液体介质中反应。
取决于由不同溶剂构成的液体介质的组成，该液体介质可以是单相、双相或还有多相体系。
溶解度以及因此反应速率因起始化合物而不同。然而，在各种试验中，已经发现一些溶剂或其混合物特别合适。所用溶解尤其为二氯甲烷、乙二醇二甲基醚、二甘醇二甲基醚以及还有THF和水的混合物。
因此，本发明的开发提供的是该有机溶剂包含至少一种选自如下的化合物：二氯甲烷、乙二醇二甲基醚、二甘醇二甲基醚、四氢呋喃、碳酸亚乙酯、碳酸亚丙酯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、甲苯、二甲苯、庚烷、己烷、戊烷、N-甲基-2-吡咯烷酮、二
烷、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二异丙醚、乙醚、二正丁醚、乙腈，优选选自二氯甲烷、乙二醇二甲基醚、二甘醇二甲基醚、四氢呋喃、乙腈、碳酸亚乙酯和碳酸亚丙酯。
在各种试验中，已经证明下列实施方案就所得环状α-酮醇的产率和纯度而言特别合适。所述实施方案规定了使环状α-酮烯醇，尤其是6-羟基环己二烯酮非立体选择性地或者立体选择性地与还原剂在液体介质中，优选在包含大于50体积％至少一种选自二氯甲烷、乙二醇二甲基醚、二甘醇二甲基醚、四氢呋喃、乙腈、碳酸亚丙酯、碳酸亚乙酯的有机溶剂且包含水作为无机溶剂的液体介质中反应。
本发明的另一延续在短暂的反应时间内导致高产率。所述延续包括一种制备环状α-酮醇，尤其是选自式1a的6-羟基-3-[(1E/Z)-3-羟基-3-甲基戊-1,4-二烯基]-2,4,4-三甲基环己-2-烯-1-酮和式1b的6-羟基-3-[(1E/Z,3E/Z)-5-羟基-3-甲基戊-1,3-二烯基]-2,4,4-三甲基环己-2-烯-1-酮的6-羟基环己烯酮的方法：
其中在位置6上的不对称中心为外消旋的或者具有(S)或(R)构型，其中按照本发明在碱性条件下，优选在8-12的pH范围内使环状α-酮烯醇，尤其是选自式2a的6-羟基-3-[(1E/Z)-3-羟基-3-甲基戊-1,4-二烯基]-2,4,4-三甲基环己-2,5-二烯-1-酮和式2b的6-羟基-3-[(1E/Z,3E/Z)-5-羟基-3-甲基戊-1,3-二烯基]-2,4,4-三甲基环己-2,5-二烯-1-酮的6-羟基环己二烯酮非立体选择性地或者立体选择性地与选自甲酸和/或甲酸盐、异丙醇、丁-2-醇的还原剂在过渡金属催化剂存在下在液体介质中反应：
其中该过渡金属催化剂包含钌(Ru)作为过渡金属和至少一种选自如下的配体：H2N-CH2-CH2-OH，MeHN-CH2-CH2-OH，H2N-CH2-CH2-NH2，TsNH-CH2-CH2-NH2，TsNH-CH2-CH2-NH-(CH2)n-Om-(CH2)o-芳基，其中n＝1-4，m＝0或1，o＝1-4且芳基＝苯基或单-、二-、三-C1-C4烷基苯基，旋光活性化合物，并且其中该液体介质包含大于50体积％至少一种选自二氯甲烷、乙二醇二甲基醚、二甘醇二甲基醚、四氢呋喃、乙腈、碳酸亚丙酯、碳酸亚乙酯的有机溶剂。
这也适用于产生高度对映体或非对映体富积化合物或对映体或非对映体纯化合物的方案。所述方案描述了一种制备环状α-酮醇，尤其是选自式1a的6-羟基-3-[(1E/Z)-3-羟基-3-甲基戊-1,4-二烯基]-2,4,4-三甲基环己-2-烯-1-酮和式1b的6-羟基-3-[(1E/Z,3E/Z)-5-羟基-3-甲基戊-1,3-二烯基]-2,4,4-三甲基环己-2-烯-1-酮的6-羟基环己烯酮的方法：
其中在位置6上的不对称中心具有(S)或(R)构型，其中按照本发明在碱性条件下，优选在8-12的pH范围内使环状α-酮烯醇，尤其是选自式2a的6-羟基-3-[(1E/Z)-3-羟基-3-甲基戊-1,4-二烯基]-2,4,4-三甲基环己-2,5-二烯-1-酮和式2b的6-羟基-3-[(1E/Z,3E/Z)-5-羟基-3-甲基戊-1,3-二烯基]-2,4,4-三甲基环己-2,5-二烯-1-酮的6-羟基环己二烯酮立体选择性地与选自甲酸、甲酸盐、异丙醇或丁-2-醇的还原剂在旋光活性过渡金属催化剂存在下在液体介质中反应：
其中该旋光活性过渡金属催化剂包含钌(Ru)作为过渡金属和至少一种选自如下的配体：H2N-CHPh-CHPh-OH、H2N-CHMe-CHPh-OH、MeHN-CHMe-CHPh-OH、TsNH-CHPh-CHPh-NH2、(1S,2S)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺、(1R,2R)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺、N-[(1S,2S)-1,2-二苯基-2-(2-(4-甲基苄氧基)乙基氨基)乙基]-4-甲基苯磺酰胺、N-[(1R,2R)-1,2-二苯基-2-(2-(4-甲基苄氧基)乙基氨基)乙基]-4-甲基苯磺酰胺、旋光活性氨基酸，并且其中该液体介质包含大于50体积％至少一种选自二氯甲烷、乙二醇二甲基醚、二甘醇二甲基醚、四氢呋喃、乙腈、碳酸亚丙酯、碳酸亚乙酯的有机溶剂。
本发明方法的另一优点是所述方法甚至在低温下在合理时间内提供了高产率的环状α-酮醇或6-羟基环己烯酮。因此，本发明的另一改性的主题是在10-85℃，优选20-60℃的温度下使环状α-酮烯醇，尤其是6-羟基环己二烯酮非立体选择性地或立体选择性地与还原剂反应。
本发明方法当然还可以在加压下进行。优选的压力范围为0-10巴。也是在加压下特别优选的温度范围为20-60℃。
该反应可以在本领域熟练技术人员已知的常规设备中以分批或半分批模式不连续进行或者连续进行。实例包括搅拌釜、搅拌釜级联和管式反应器。
后处理也通过常规方法进行。优选萃取和结晶。
本发明还涉及一种制备(3S,3'S)-虾青素的方法，其中在总体合成(3S,3'S)-虾青素的反应步骤中，上述式(6S-1a/b)化合物通过本发明方法制备。类似地，(3R,3'R)-虾青素可以使用式(6R-1a/b)化合物制备。本发明方法的优点在于式(6S-1a/b)和(6R-1a/b)化合物以这些化合物的高对映体纯度和良好产率的简化生产。尽管在式1a/b、2a/b，即1a、1b、2a和2b化合物中的编号使得环状OH基团位于6位，但虾青素4a、4b和4c的化合物中的编号使得环状OH基团位于相应虾青素分子中的3或3'位。
由本发明方法产生的化合物可以用作各种类胡萝卜素的前体分子，尤其也用于合成虾青素，其中术语虾青素涉及虾青素的外消旋混合物和内消旋形式以及虾青素的所有对映体纯代表。
因此，本发明还涉及选自化合物式2a的6-羟基-3-[(1E/Z)-3-羟基-3-甲基戊-1,4-二烯基]-2,4,4-三甲基环己-2,5-二烯-1-酮和式2b的6-羟基-3-[(1E/Z,3E/Z)-5-羟基-3-甲基戊-1,3-二烯基]-2,4,4-三甲基环己-2,5-二烯-1-酮的6-羟基环己二烯酮作为制备(3R/S,3'R/S)-虾青素4a和/或和(3S,3'S)-虾青素4b/或(3R,3'R)-虾青素4c的中间体的用途：
本发明的其他特征、细节和优点由权利要求书的措辞以及还有下述工作实施例明了。
实施例
实施例1：合成(6R/S)-羟基-3-[(1E/Z)-3-羟基-3-甲基戊-1,4-二烯基]-2,4,4-三甲基环己-2-烯-1-酮(rac-1a)
在20℃下将2.5g(9.77mmol)6-羟基-3-[(1E/Z)-3-羟基-3-甲基戊-1,4-二烯基]-2,4,4-三甲基环己-2,5-二烯-1-酮2a加入13.36g脱气二氯甲烷中并加入7.42g(73.3mmol)三乙胺。在22℃下将47.41mg(0.1mmol)催化剂氯代{[2-氨基乙基](4-甲苯磺酰基)酰胺基}(对异丙基苯甲烷)钌(II)溶于1ml二氯甲烷中并加入反应混合物中。然后在20-27℃下在12分钟内滴加2.25g(48.87mmol)甲酸。将该混合物在20℃下搅拌过夜。在加入10ml水之后分离各相。将有机相用10ml水洗涤两次并在旋转蒸发器上浓缩。得到2.45g(浓度为84.87％，产率：85％)外消旋6-羟基-3-[(1E/Z)-3-羟基-3-甲基戊-1,4-二烯基]-2,4,4-三甲基环己-2-烯-1-酮(rac-1a)。
实施例2：用DIGLYME和甲酸钾合成(6S)-羟基-3-[(1E/Z)-3-羟基-3-甲基戊-1,4-二烯基]-2,4,4-三甲基环己-2-烯-1-酮(6S-1a)
在氩气下将7.97g 10％氢氧化钠水溶液和10ml水以及8.38g(99.57mmol)甲酸钾加入100ml三颈烧瓶中并加入30.5g饱和碳酸氢钠溶液。向该溶液中加入2.5g(9.96mmmol)6-羟基-3-[(1E/Z)-3-羟基-3-甲基戊-1,4-二烯基]-2,4,4-三甲基环己-2,5-二烯-1-酮2a和5ml二甘醇二甲基醚(DIGLYME)并将该混合物加热至40℃。向其中加入2.88g由36.49mg(0.1mmol)(1S,2S)-(+)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺和30.49mg(0.05mmol)二氯(对异丙基苯甲烷)钌(II)二聚体在二甘醇二甲基醚(DIGLYME)中构成的催化剂溶液并将该混合物在40℃下搅拌135分钟。在冷却至20℃之后加入20ml二氯甲烷并分离各相。将水相萃取两次，每次使用10ml二氯甲烷，然后将合并的有机相用20ml水洗涤。通过蒸发溶剂得到产物。得到8.6g(产率76.9％)(6S)-羟基-3-[(1E/Z)-3-羟基-3-甲基戊-1,4-二烯基]-2,4,4-三甲基环己-2-烯-1-酮(6S-1a)。通过手性HPLC测定对映体过量。该过量就(S)对映体而言为95％。
实施例3：用二氯甲烷和甲酸三乙铵合成(6S)-羟基-3-[(1E/Z)-3-羟基-3-甲基戊-1,4-二烯基]-2,4,4-三甲基环己-2-烯-1-酮(6S-1a)
在氩气下将126.06g(1.25mol)三乙胺和100ml水加入250ml三颈烧瓶中，然后在20-40℃下在20分钟内滴加45.87g(1mol)甲酸。在加入25g(99.66mmol)6-羟基-3-[(1E/Z)-3-羟基-3-甲基戊-1,4-二烯基]-2,4,4-三甲基环己-2,5-二烯-1-酮2a和50ml二氯甲烷之后将该混合物加热至30℃并滴加溶于10ml二氯甲烷中的634.05mg(1mmol)氯代{[(1S,2S)-(+)-2-氨基-1,2-二苯基乙基](4-甲苯磺酰基)酰胺基}(对异丙基苯甲烷)钌(II)。将该混合物在30℃下搅拌195分钟，然后冷却值20℃。分离各相并将水相用50ml二氯甲烷萃取。然后将合并的有机相用100ml水洗涤。将有机相用100ml水处理并用10.3g甲酸调节至pH为6.6。在相分离之后通过旋转蒸发浓缩有机相。得到24.4g(浓度为83.6％，产率：81.8％)对映体过量为96.7％的(6S)-羟基-3-[(1E/Z)-3-羟基-3-甲基戊-1,4-二烯基]-2,4,4-三甲基环己-2-烯-1-酮(6S-1a)。
实施例4：用二氯甲烷和甲酸三乙铵以及1/4的催化剂量合成(6S)-羟基-3-[(1E/Z)-3-羟基-3-甲基戊-1,4-二烯基]-2,4,4-三甲基环己-2-烯-1-酮(6S-1a)
将2.5g(9.77mmol)6-羟基-3-[(1E/Z)-3-羟基-3-甲基戊-1,4-二烯基]-2,4,4-三甲基环己-2,5-二烯-1-酮2a溶于13.36g二氯甲烷中，与7.42g(73.3mmol)三乙胺混合并滴加溶于0.5ml二氯甲烷中的15.55mg(0.02mmol)氯代{[(1S,2S)-(+)-2-氨基-1,2-二苯基乙基](4-甲苯磺酰基)酰胺基}(对异丙基苯甲烷)钌(II)。在将该混合物加热至40℃之后在8分钟内滴加2.25g(48.87mmol)甲酸。将该混合物在40℃下搅拌27小时。然后将该混合物冷却至20℃，加入10ml水，分离各相并将有机相用10ml水洗涤两次。将有机相浓缩。得到2.7g(浓度为73.7％，产率：81.3％)对映体过量为93.9％的(6S)-羟基-3-[(1E/Z)-3-羟基-3-甲基戊-1,4-二烯基]-2,4,4-三甲基环己-2-烯-1-酮(6S-1a)。
实施例5：用N-[(1S,2S)-1,2-二苯基-2-(2-(4-甲基苄氧基)乙基氨基)乙基]-4-甲基苯磺酰胺(氯代)钌(II)作为催化剂合成(6S)-羟基-3-[(1E/Z)-3-羟基-3-甲基戊-1,4-二烯基]-2,4,4-三甲基环己-2-烯-1-酮(6S-1a)
将2.5g(9.96mmol)6-羟基-3-[(1E/Z)-3-羟基-3-甲基戊-1,4-二烯基]-2,4,4-三甲基环己-2,5-二烯-1-酮2a溶于13.36g二氯甲烷中，与7.56g(74.7mmol)三乙胺混合并滴加2.29g(49.8mmol)甲酸。然后加入64.74mg(0.1mmol)溶于1ml二氯甲烷中的式5的N-[(1S,2S)-1,2-二苯基-2-(2-(4-甲基苄氧基)乙基氨基)乙基]-4-甲基苯磺酰胺(氯代)钌(II)并将该混合物在25℃下搅拌17小时。然后加入20ml水，分离各相，将有机相洗涤两次，每次使用10ml水并浓缩。得到2.44g(浓度为80.55％，产率：78.9％)对映体过量为98.9％的(6S)-羟基-3-[(1E/Z)-3-羟基-3-甲基戊-1,4-二烯基]-2,4,4-三甲基环己-2-烯-1-酮(6S-1a)。
实施例6：用二氯甲烷和甲酸三乙铵合成(6R)-羟基-3-[(1E/Z)-3-羟基-3-甲基戊-1,4-二烯基]-2,4,4-三甲基环己-2-烯-1-酮(6R-1a)
将24.29g(0.24mol)三乙胺用20ml水乳化，然后滴加8.92g(0.19mol)甲酸。在加入10ml二氯甲烷和5g(19.37mmol)6-羟基-3-[(1E/Z)-3-羟基-3-甲基戊-1,4-二烯基]-2,4,4-三甲基环己-2,5-二烯-1-酮2a之后在30℃下滴加123.26mg(0.19mmol)溶于1ml二氯甲烷中的氯代{[(1R,2R)-(+)-2-氨基-1,2-二苯基乙基](4-甲苯磺酰基)酰胺基}(对异丙基苯甲烷)钌(II)并将该混合物搅拌205分钟。通过加入60.13mg 2-巯基烟酸而钝化催化剂，并在20℃下分离各相。将水相萃取两次，每次使用30ml二氯甲烷并将合并的有机相用50ml浓度为10％的乙酸溶液洗涤，然后用50ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤。通过在40℃下旋转蒸发而浓缩有机相。得到5.1g(浓度为85.2％，产率：89.6％)对映体过量为96.5％的(6R)-羟基-3-[(1E/Z)-3-羟基-3-甲基戊-1,4-二烯基]-2,4,4-三甲基环己-2-烯-1-酮(6R-1a)。
可见本发明涉及一种使用还原剂由环状α-酮烯醇，特别是6-羟基环己二烯酮制备环状α-酮醇，特别是6-羟基环己烯酮的方法。该还原剂选自氢气、仲醇、甲酸和甲酸盐或这些化合物类别中至少两种代表的混合物。本发明进一步包括α-酮烯醇，尤其是6-羟基环己二烯酮作为制备虾青素的中间体的用途。
Claims (27)
1.一种制备选自式(1a)的6-羟基-3-[(1E/Z)-3-羟基-3-甲基戊-1,4-二烯基]-2,4,4-三甲基环己-2-烯-1-酮和式(1b)的6-羟基-3-[(1E/Z,3E/Z)-5-羟基-3-甲基戊-1,3-二烯基]-2,4,4-三甲基环己-2-烯-1-酮的6-羟基环己烯酮的方法：
其中在位置6上的不对称中心是外消旋的或者具有(S)或(R)构型，其中在碱性条件下使选自式(2a)的6-羟基-3-[(1E/Z)-3-羟基-3-甲基戊-1,4-二烯基]-2,4,4-三甲基环己-2,5-二烯-1-酮和式(2b)的6-羟基-3-[(1E/Z,3E/Z)-5-羟基-3-甲基戊-1,3-二烯基]-2,4,4-三甲基环己-2,5-二烯-1-酮的6-羟基环己二烯酮在过渡金属催化剂存在下非立体选择性地或者立体选择性地与还原剂反应：
其中所述还原剂为至少一种选自如下的化合物：氢气、仲醇、甲酸、甲酸盐，
其中所述过渡金属催化剂包含选自Zr、Nb、Mo、W、Ru、Co、Rh、Ir、Ni、Pd的过渡金属，
其中所述过渡金属催化剂包含至少一种选自如下的配体：
通式(3)的膦烷：
其中R、R'和R”各自独立地选自残基C1-C4烷基、苯基、单至三-C1-C4烷基取代的芳基中的至少一个，
或者
如下类型的胺：H2N-CH2-CH2-OH，MeHN-CH2-CH2-OH，H2N-CH2-CH2-NH2，TsNH-CH2-CH2-NH2，TsNH-CH2-CH2-NH-(CH2)n-Om-(CH2)o-芳基，其中n＝1-4，m＝0或1，o＝1-4且芳基＝苯基或单-、二-、三-C1-C4烷基苯基，
或者
如下类型的旋光活性胺：H2N-CHPh-CHPh-OH，H2N-CHMe-CHPh-OH，MeHN-CHMe-CHPh-OH，TsNH-CHPh-CHPh-NH2，(1S,2S)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺，(1R,2R)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺，N-[(1S,2S)-1,2-二苯基-2-(2-(4-甲基苄氧基)乙基氨基)乙基]-4-甲基苯磺酰胺，N-[(1R,2R)-1,2-二苯基-2-(2-(4-甲基苄氧基)乙基氨基)乙基]-4-甲基苯磺酰胺，旋光活性氨基酸。
2.根据权利要求1的方法，其中所述还原剂为至少一种选自如下的化合物：异丙醇或丁-2-醇；碱金属甲酸盐、碱土金属甲酸盐或甲酸铵或甲酸单-、二-、三-或四(C1-C4烷基)铵。
3.根据权利要求1的方法，其中所述配体为去质子化的。
4.根据权利要求2的方法，其中所述配体为去质子化的。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中所述配体为单去质子化的。
6.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中将所述过渡金属施用于固体载体。
7.根据权利要求5的方法，其中将所述过渡金属施用于固体载体。
8.根据权利要求6的方法，其中所述固体载体包含至少一种选自碳、氧化铝和二氧化硅的物质。
9.根据权利要求7的方法，其中所述固体载体包含至少一种选自碳、氧化铝和二氧化硅的物质。
10.根据权利要求6的方法，其中所述固体载体由至少一种选自碳、氧化铝和二氧化硅的物质构成。
11.根据权利要求7的方法，其中所述固体载体由至少一种选自碳、氧化铝和二氧化硅的物质构成。
12.根据权利要求1-4和7-11中任一项的方法，其中在8-12的pH范围内使所述6-羟基环己二烯酮非立体选择性地或者立体选择性地与还原剂反应。
13.根据权利要求6的方法，其中在8-12的pH范围内使所述6-羟基环己二烯酮非立体选择性地或者立体选择性地与还原剂反应。
14.根据权利要求1-4、7-11和13中任一项的方法，其中在液体介质中使所述6-羟基环己二烯酮非立体选择性地或者立体选择性地与还原剂反应。
15.根据权利要求12的方法，其中在液体介质中使所述6-羟基环己二烯酮非立体选择性地或者立体选择性地与还原剂反应。
16.根据权利要求14的方法，其中所述液体介质包含超过50体积％至少一种有机溶剂。
17.根据权利要求15的方法，其中所述液体介质包含超过50体积％至少一种有机溶剂。
18.根据权利要求16的方法，其中所述有机溶剂包括至少一种选自二氯甲烷、乙二醇二甲基醚、二甘醇二甲基醚、四氢呋喃、碳酸亚乙酯、碳酸亚丙酯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、甲苯、二甲苯、庚烷、己烷、戊烷、N-甲基-2-吡咯烷酮、二
烷、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二异丙醚、乙醚、二正丁醚、乙腈的化合物。
19.根据权利要求17的方法，其中所述有机溶剂包括至少一种选自二氯甲烷、乙二醇二甲基醚、二甘醇二甲基醚、四氢呋喃、碳酸亚乙酯、碳酸亚丙酯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、甲苯、二甲苯、庚烷、己烷、戊烷、N-甲基-2-吡咯烷酮、二
烷、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二异丙醚、乙醚、二正丁醚、乙腈的化合物。
20.根据权利要求18的方法，其中所述有机溶剂包括至少一种选自二氯甲烷、乙二醇二甲基醚、二甘醇二甲基醚、四氢呋喃、乙腈、碳酸亚乙酯和碳酸亚丙酯的化合物。
21.根据权利要求19的方法，其中所述有机溶剂包括至少一种选自二氯甲烷、乙二醇二甲基醚、二甘醇二甲基醚、四氢呋喃、乙腈、碳酸亚乙酯和碳酸亚丙酯的化合物。
22.根据权利要求1-4、7-11、13和15-21中任一项的方法，其中在10-85℃的温度下使所述6-羟基环己二烯酮非立体选择性地或者立体选择性地与还原剂反应。
23.根据权利要求14的方法，其中在10-85℃的温度下使所述6-羟基环己二烯酮非立体选择性地或者立体选择性地与还原剂反应。
24.根据权利要求1-4、7-11、13和15-21中任一项的方法，其中在20-60℃的温度下使所述6-羟基环己二烯酮非立体选择性地或者立体选择性地与还原剂反应。
25.根据权利要求14的方法，其中在20-60℃的温度下使所述6-羟基环己二烯酮非立体选择性地或者立体选择性地与还原剂反应。
26.选自化合物式(2a)的6-羟基-3-[(1E/Z)-3-羟基-3-甲基戊-1,4-二烯基]-2,4,4-三甲基环己-2,5-二烯-1-酮和式(2b)的6-羟基-3-[(1E/Z,3E/Z)-5-羟基-3-甲基戊-1,3-二烯基]-2,4,4-三甲基环己-2,5-二烯-1-酮的6-羟基环己二烯酮作为经由选自化合物(1a)和化合物(1b)的化合物而立体选择性地制备(3S,3'S)-虾青素(4b)和/或(3R,3'R)-虾青素(4c)的中间体的用途：
27.式(2a)的6-羟基环己二烯酮：
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