BR112018000481B1 - Processos para preparação de compostos e de (-)- ambrox (v) - Google Patents

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Abstract

a presente invenção refere-se a um processo para a hidroformilação regiosseletiva de hidrocarbonetos acíclicos poli-insaturados, que são 1,3-butadienos que, na posição 2, contêm um radical hidrocarboneto acíclico saturado ou monoinsaturado ou poli-insaturado. a presente invenção também se refere à produção de produtos secundários destes produtos de hidroformilação e especiamente de ambrox.

Description

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção refere-se a um processo para a hidroformilação regiosseletiva de hidrocarbonetos acíclicos poli-insaturados, que são 1,3-butadienos que contém, na posição 2, um radical hidrocarboneto acíclico saturado ou monoinsaturado ou poli-insaturado. A presente invenção refere-se ainda à preparação de produtos secundários destes produtos de hidroformilação e especificamente de ambrox.
TÉCNICA ANTERIOR
[002] A hidroformilação de compostos de butadieno da fórmula geral A
Figure img0001
que contém, na posição beta (ou posição 1), um radical alquila, ou um radical alcenila mono- ou poli-insaturado, por exemplo, isopreno ou mirceno, conduz a uma mistura de isômeros usando os catalisadores de ródio conhecidos. Aqui abaixo, para auxiliar a compreensão ao designar as posições de substituinte tanto dos materiais de partida como dos produtos de hidroformilação, a designação acima mostrada no composto de partida de butadieno (A) é mantida.
[003] O produto principal é formado, na maioria das sínteses conhecidas na literatura, como um resultado da hidroformilação na posição alfa, com isomerização simultânea da ligação dupla. No caso do isopreno (B1), o produto principal é, portanto, principalmente 3-metilpentenal (B2) e no caso de β-mirceno (= 7-metil-3-metileno-1,6-octadieno) (C1) 3-etilideno- 7-metil-oct-6-enal (C2):
Figure img0002
[004] Para várias aplicações, por exemplo, para a síntese de produtos químicos de aroma (fragrâncias e sabores), é desejável que a hidroformilação prossiga com uma regiosseletividade diferente daquela de acordo com os processos conhecidos até agora, com o objetivo de alcançar o máximo de rendimento possível dos produtos de hidroformilação na posição delta. O produto principal desejado, por exemplo, durante a hidroformilação de isopreno (B1), seria então 4-metilpent-4-enal (B3)
Figure img0003
e o produto principal desejado durante a hidroformilação de mirceno (C1) seria então 8-metil-4-metileno-non-7-enal (C3):
Figure img0004
(C3)
[005] Outro substrato interessante para a hidroformilação regiosseletiva na posição delta é trans-β-farneseno ((6E)-7,11-dimetil-3- metileno-1,6,10-dodecatrieno) (D): (D)
Figure img0005
[006] Existe, portanto, a necessidade de um sistema de catalisador que permita a hidroformilação regiosseletiva de butadienos 2-substituídos na posição delta sem isomerização da segunda ligação dupla. Em outras palavras, na medida do possível, apenas o grupo vinila CH = CH2 deve ser submetido à hidroformilação.
[007] H. V. Barros, C. C. Guimaraes, E. N. dos Santos e E. V. Gusevskaya descrevem a hidroformilação de isopreno em Organometallics, 2007, 26, 2211-2218. Ao usar Rh/trifenilfosfina como catalisador, 3-metil- pent-3-enal e 3-metil-pent-2-enal são descritos como produtos principais. Quando usando sistemas Rh/difosfina, por exemplo, 1,2-bis(di- fenilfosfino)etano, 1,3-bis(difenilfosfino)propano e 1,4-bis(difenil- fosfino)butano, o principal produto é 3-metil-pent-2-enal, e até 35% 4-metil- pent-4-enal, inter alia, são encontrados por produto.
[008] Em Organometallics 2008, 27, 4523-4531, H. V. Barros, J. G. da Silva, C. C. Guimaraes, E. N. dos Santos e E. V. Gusevskaya descrevem a hidroformilação de β-mirceno usando Rh/PPh3 e Rh/PCy3 como catalisador. Para conversões de até 98% e seletividades de 77%, 3-etilideno-7-metil-oct-6- enal é obtido como produto principal.
[009] C. M. Foca, H. J. V. Barros, E. N. dos Santos, E. V. Gusevskaya, J. C. Bailon, New J. Chem., 2003, 27, 533-539 descrevem a hidroformilação de β-mirceno com catalisadores de Pt/Sn e catalisadores de ródio. Ao usar Pt/Sn como catalisador, o produto de hidroformilação na posição delta, isto é 8-metil-4-metileno-non-7-enal, é formado como o produto principal com uma seletividade de até 74%, independentemente do ligante fósforo usado. No entanto, os rendimentos são no máximo de 40,7%. Este documento informa ainda sobre o uso de sistemas de catalisadores de Rh-fosfina, difosfina e Rh-difosfito. No entanto, estes não têm o mesmo desempenho para a preparação de 8-metil-4-metileno-non-7-enal como os catalisadores de Pt/Sn descritos. Uma desvantagem dos catalisadores de Pt/Sn usados é que, devido ao seu teor de cloro, eles levam a problemas de corrosão e, portanto, não são muito apropriados para uso em escala industrial. Portanto, existe a necessidade de um sistema catalítico de ródio que permita a hidroformilação de β-mirceno (e olefinas comparáveis) pelo menos com a mesma regiosseletividade que os catalisadores de Pt/Sn.
[0010] WO 2010/033976 descreve a preparação de misturas de álcool detergente de poliolefinas polirramificadas. β-Mirceno e o β-farneseno, inter alia, são especificados como possíveis materiais de partida de poliolefina. As poliolefinas são submetidas a uma hidroformilação e hidrogenação subsequente para produzir alcoóis polirramificados. No exemplo de síntese III, o β-farneseno é hidroformilado usando um sistema catalítico de Rh/xantphos/trifenilfosfina e o produto da reação é então hidrogenado. No produto da reação estão presentes 39% de 4,8,12 trimetil-tridecano-1-ol e 34% de 3-etil-7,11-dimetil-dodecano-1-ol; a descarga da hidroformilação não foi investigada.
[0011] Portanto, primeiramente, é o objeto da presente invenção fornecer um processo para a hidrogenação regiosseletiva de sistemas de butadieno 2-substituídos, em que uma mistura de produtos é obtida, que compreende, como produto principal, o produto da hidroformilação na posição delta sem isomerização da segunda ligação dupla. Em outras palavras, o sistema catalítico usado deve permitir uma hidroformilação tão seletiva quanto possível da ligação dupla de vinila com alto rendimento. Em uma modalidade específica, o objeto da invenção é fornecer um processo para a hidroformilação regiosseletiva de trans-β-farneseno em que é obtida uma mistura de produto que compreende (7E)-8,12-dimetil-4-metilenotrideca- 7,11-dienal como produto principal. Para isso, o sistema catalítico usado deve ser baseado em ródio e, na medida do possível, não ter ligantes corrosivos.
[0012] (7E)-8,12-Dimetil-4-metilenotrideca-7,11-dienal é um importante bloco de construção de síntese e um intermediário potencialmente importante na síntese de (3E,7E)-homofarnesol:
Figure img0006
[0013] Vários processos para a preparação de (3E,7E)-homofarnesol são descritos na literatura:
[0014] É possível, em princípio, preparar o (3E,7E)-homofarnesol estereoisomericamente puro a partir de (E,E)-farnesol via (E,E)-farnesal, extensão-C1 de acordo com Wittig com metilenotrifenilfosforano e subsequente hidroboração terminal do dieno conjugado. No entanto, esta síntese é muito complexa e uma via sensível para (3E,7E)-homofarnesol nem de um ponto de vista técnico, nem em termos de custos.
[0015] A. F. Barrero et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 2215 (2) descreve a síntese de (3E,7E)-homofarnesol via as seguintes etapas de reação: a) separação por destilação de (E/Z)-nerolidol, b) reação de (E)-nerolidol com dimetilformamida dimetilacetal (DMFDMA) em um rearranjo de Büchi para dar as correspondentes (3E/Z,7E)-C16-amidas, c) separação cromatográfica flash das amidas estereoisoméricas e d) redução da (3E,7E)-amida para dar o (3E,7E)-homofarnesol correspondente com trimetilboro-hidreto de lítio.
Figure img0007
[0016] As desvantagens desta via são os rendimentos moderados e a cromatografia flashnecessária para a separação dos estereoisômeros.
[0017] WO 92/06063 descreve um processo para a preparação de α,β,Y- ácidos carboxílicos insaturados por carbonilação dos alcoóis alílicos correspondentes, por exemplo, a carbonilação de (E)-nerolidol com a adição de quantidades catalíticas de cloreto de paládio (II).
Figure img0008
[0018] Também é descrita a redução do produto de carbonilação assim obtido para homofarnesol ou monociclo-homofarnesol e a ciclização catalisada por ácido para dar 3a, 6,6,9a-tetrametildodeca-hidronafto-[2,1-b]- furano, uma fragrância de tipo âmbar cinza (ambergris). Uma desvantagem deste processo é o uso dos halogenetos de paládio relativamente caros. Além disso, a reação de carbonilação ocorre a altas pressões de CO de cerca de 7 MPa (70 bar).
[0019] WO 2013/156398 descreve um processo para a preparação de compostos de fórmula geral (E)
Figure img0009
em que R1 é um radical hidrocarbila opcionalmente mono- ou poli- insaturado de cadeia linear ou ramificada, e R2 é H ou C1-C6-alquila, em que a) um composto de carbonila de fórmula (F)
Figure img0010
I em que R1 e R2 têm os significados dados acima, é reagido por meio de olefinação de Wittig para dar um ciclopropano de fórmula geral (G)
Figure img0011
I em que R1 e R2 tem os significados dados acima, b) o ciclopropano de fórmula (G) é reagido com a abertura do anel para dar um composto da fórmula (H)
Figure img0012
em que R1 e R2 tem os significados dados acima e X é halogênio ou O-R', em que R'é H, acila, Tf-acetila ou SO2-R'', em que R''é alquila ou arila; e c) o composto da fórmula geral (H) é convertido no composto da fórmula geral (E).
[0020] A preparação do homofarnesol, em particular (3E,7E)- homofarnesol a partir de geranil acetona (isto é, um bloco de construção C13) e sal de ciclopropilfosfônio (isto é, um bloco de construção C13) em uma reação de Wittig, entre outras, é descrito. O (E)-C16 ciclopropano pode ser aberto na presença de um ácido, por exemplo, um ácido de Lewis como AlCl3 ou BF3*Et2O, e um nucleófilo de forma regio- e estereosseletiva para dar derivados de homofarnesila. Então, o cloreto de homofarnesila pode ser convertido em homofarnesol por substituição de acetato e hidrólise. Alternativamente, o homofarnesol pode ser sintetizado a partir do cloreto de homofarnesila via o formiato e hidrólise subsequente.
[0021] As sínteses descritas acima para a preparação de (3E,7E)- homofarnesol são complexas em geral, uma vez que elas requerem várias etapas de síntese usando reagentes caros e/ou condições de reação drásticas. Outro objetivo da presente invenção é, portanto, fornecer um processo para a síntese de (3E,7E)-homofarnesol usando (7E)-8,12-dimetil-4-metilenotrideca- 7,11-dienal como intermediário que evita as desvantagens descritas acima.
[0022] Homofarnesol é, por sua vez, um intermediário importante dos processos de síntese para a preparação do Ambrox®. Em particular, a ciclização de (3E,7E)-homofarnesol produz Ambrox®diastereomericamente puro ou enantiomericamente puro. Ambrox®é o nome comercial do composto enantiomericamente puro (-)-ambrox (3aR,5aS,9aS,9bR)-3a,6,6,9a- tetrametildodeca-hidronafto[2,1-b]furano, um odorante valorizado. (-)- ambrox de ocorrência natural é o ingrediente olfativamente mais importante de âmbar cinza, um produto da digestão de baleias cachalotes.
[0023] A ciclização de (3E,7E)-homofarnesol para ambrox é conhecida per se, sendo descrita com ciclizações tanto enzimáticas como químicas.
[0024] Assim, por exemplo, a ciclização enzimática por meio de esqualeno-hopeno ciclase é conhecida a partir de WO 2010/139719.
[0025] As reações de ciclização química usando um superácido (ácido fluorossulfônico em 2-nitropropano) são conhecidas, por exemplo, de P. F. Vlad et al. Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, Engl. Transl. 1991, 746. Outros processos compreendem à ciclização de polienos enantiosseletivos de trietil silil éter de homofarnesil na presença de O-(o-fluorobenzil)binol e SnCl4, como descrito por H. Yamamoto et al. J. Am. Chem. Soc. 2002, 3647.
[0026] É, portanto, outro objetivo da presente invenção fornecer um processo para a síntese de ambrox usando (7E)-8,12-dimetil-4- metilenotrideca-7,11-dienal e (3E,7E)-homofarnesol como intermediários.
[0027] Surpreendentemente, verificou-se agora que, usando catalisadores de ródio com compostos específicos de quelato de fósforo como ligantes, a hidroformilação regiosseletiva dos sistemas de butadieno 2- substituído é bem-sucedida, dando uma mistura de produtos que compreende, como produto principal, o produto da hidroformilação da ligação dupla de vinila sem isomerização da segunda ligação dupla. Se os materiais de partida usados para a hidroformilação compreendem mais ligações duplas internas, além do sistema butadieno, então estes não são nem hidroformilados nem isomerizados. Os compostos de quelato de fósforo usados como ligantes dos catalisadores de hidroformilação têm esqueletos rígidos, isto é, o grupo de ligação ao qual os átomos de fósforo estão ligados (geralmente via um átomo de oxigênio) não é capaz de rotação livre. Além disso, o ângulo de mordida dos ligantes quelato de fósforo é preferivelmente cerca de 120°. Com estes catalisadores de ródio tendo compostos de quelato de fósforo específicos como ligantes, a hidroformilação de trans-beta-farneseno é vantajosamente bem-sucedida, dando (7E)-8,12-dimetil-4-metilenotrideca-7,11-dienal como produto principal. Este pode ser ainda reagido de acordo com a invenção para dar (-)-ambrox.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0028] A invenção fornecer, em primeiro lugar, um processo para a preparação de compostos da fórmula geral (I) e de produtos secundários da mesma,
Figure img0013
compreendendo pelo menos uma etapa de reação, no qual pelo menos um composto da fórmula geral (II)
Figure img0014
em que R1 é, em cada caso, C1-C24-alquila ou C2-C24-alquenila linear ou ramificada tendo 1, 2, 3 ou mais do que 3 duplas ligações C-C, é submetido a uma reação com monóxido de carbono e hidrogênio na presença de um catalisador de hidroformilação que compreende um complexo de ródio com, pelo menos, um composto de quelato de fósforo como ligante, em que uma mistura de reação é obtida que compreende, pelo menos, 50,1% em peso, com base no peso total da mistura de reação, de, pelo menos, um composto de fórmula geral (I).
[0029] A invenção ainda fornece um processo para a hidroformilação em que a trans-β-farneseno é submetida a uma reação com monóxido de carbono e hidrogênio na presença de um catalisador de hidroformilação que compreende um complexo de ródio com, pelo menos, um composto de quelato de fósforo como ligante, como definido acima e abaixo, em que uma mistura de reação é obtida que compreende, pelo menos, 50,1% em peso, com base no peso total da mistura de reação, de (7E)-8,12-dimetil-4- metilenotrideca-7,11-dienal.
[0030] A invenção ainda fornece um processo em que a) pelo menos um composto da fórmula geral (II)
Figure img0015
em que R1 é, em cada caso, C1-C24-alquila ou C2-C24-alquenila linear ou ramificada, tendo 1, 2, 3 ou mais do que 3 ligações duplas C-C, é submetido a uma reação com monóxido de carbono e hidrogênio na presença de um catalisador de hidroformilação que compreende um complexo de ródio com, pelo menos, um composto de quelato de fósforo como ligante, em que uma mistura de reação é obtida que compreende, pelo menos, 50,1% em peso, com base no peso total da mistura de reação, de, pelo menos, um composto de fórmula geral (I), b) a mistura de reação obtida na etapa a) ou uma fração da mesma enriquecida com, pelo menos, um composto da fórmula geral (I) é submetida a uma hidrogenação, em que uma mistura de reação é obtida que compreende, pelo menos, um composto de fórmula geral (III)
Figure img0016
[0031] A invenção ainda fornece um processo em que a) pelo menos um composto da fórmula geral (II)
Figure img0017
em que R1 é, em cada caso, C1-C24-alquila ou C2-C24-alquenila linear ou ramificada tendo 1, 2, 3 ou mais do que 3 ligações duplas C-C, é submetido a uma reação com monóxido de carbono e hidrogênio na presença de um catalisador de hidroformilação que compreende um complexo de ródio com, pelo menos, um composto de quelato de fósforo como ligante, em que uma mistura de reação é obtida que compreende, pelo menos, 50,1% em peso, com base no peso total da mistura de reação, de, pelo menos, um composto de fórmula geral (I), b) a mistura de reação obtida na etapa a) ou uma fração da mesma enriquecida com, pelo menos, um composto da fórmula geral (I) é submetida a uma hidrogenação, em que uma mistura de reação é obtida que compreende, pelo menos, um composto de fórmula geral (III),
Figure img0018
c) pelo menos um composto de fórmula geral (III) é submetido a uma isomerização pelo menos parcial para dar um composto de fórmula geral (IV)
Figure img0019
[0032] A invenção ainda fornece um processo para a preparação de (- )-ambrox (V)
Figure img0020
em que a1) (6E)-7,11-dimetil-3-metilidenedodeca-1,6,10-trieno (II.1)
Figure img0021
é submetido a uma reação com monóxido de carbono e hidrogênio na presença de um catalisador de hidroformilação que compreende um complexo de ródio com, pelo menos, um composto de quelato de fósforo como ligante, em que uma mistura de reação é obtida que compreende, pelo menos, 50,1% em peso, com base no peso total da mistura de reação, de (7E)- 8,12-dimetil-4-metilenotrideca-7,11-dienal (I.1),
Figure img0022
b1) a mistura de reação obtida na etapa a) ou uma fração da mesma enriquecida com, pelo menos, um composto de fórmula geral (I.1) é submetida a uma hidrogenação, em que uma mistura de reação é obtida que compreende o composto (III.1),
Figure img0023
c1) o composto (III.1) é submetido a uma isomerização pelo menos parcial, dando (3E,7E)-homofarnesol (IV.1),
Figure img0024
d1) o (3E,7E)-homofarnesol (IV.1) é submetido a uma ciclização para dar (-)-ambrox (V).
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
[0033] Nos compostos da fórmula geral (I.2)
Figure img0025
a ligação ondulada destina-se a indicar que pode ser o isômero cis puro, o isômero trans puro ou qualquer mistura cis/trans desejada.
[0034] Os seguintes detalhes relativos a modalidades apropriadas e preferidas da hidroformilação de, pelo menos, um composto de fórmula geral (II) para dar uma mistura de reação que compreende, pelo menos, 50,1% em peso de, pelo menos, um composto de fórmula geral (I) igualmente para a modalidade da invenção segundo a qual o composto (I) é o produto final, bem como as modalidades segundo as quais o composto (I) é um intermediário. Se o composto (I) for um intermediário, esta etapa de reação também é referida como "etapa a)".
[0035] Os seguintes detalhes relativos a modalidades apropriadas e preferidas no caso da etapa de reação a) aplicam-se, de forma análoga, à etapa de reação a1), salvo se forem fornecidos detalhes específicos. Os seguintes detalhes relativos a modalidades apropriadas e preferidas no caso da etapa de reação b) aplicam-se, de forma análoga, à etapa de reação b1), salvo se forem fornecidos detalhes específicos. Os seguintes detalhes relativos a modalidades apropriadas e preferidas no caso da etapa de reação c) aplicam-se, de forma análoga, à etapa de reação c1) salvo se forem fornecidos detalhes específicos.
Hidroformilação (etapa a))
[0036] Preferivelmente, os compostos de fórmula (I) tem apenas um grupo vinila, isto é, apenas um grupo da fórmula -CH=CH2 na molécula.
[0037] Os compostos de fórmula (II) são particularmente preferivelmente selecionados a partir de isopreno, β-mirceno e β-farneseno. Um composto particularmente preferido da fórmula (II) é (6E)-7,11-dimetil- 3-metilidendodeca-1,6,10-trieno (= trans-β-farneseno).
[0038] Em uma modalidade específica, o β-farneseno é submetido a uma hidroformilação no processo de acordo com a invenção.
[0039] O processo de acordo com a invenção permite a hidroformilação de compostos da fórmula geral (I) com alto rendimento e com alta seletividade.
[0040] A conversão dos compostos da fórmula geral (I) é geralmente pelo menos 65%, preferivelmente pelo menos 80%, particularmente pelo menos 85%, em particular pelo menos 90%, com base na quantidade de compostos de fórmula geral (I) usado. Uma conversão ainda maior pode ser alcançada com ligantes selecionados.
[0041] A seletividade com relação aos compostos da fórmula geral (II.1) é geralmente pelo menos 55%, preferivelmente pelo menos 60%, particularmente pelo menos 65%, em particular pelo menos 70%, com base na quantidade reagida de compostos da fórmula geral (I). Uma seletividade ainda maior pode ser alcançada com ligantes selecionados.
[0042] Preferivelmente, uma mistura de reação é obtida pelo processo de acordo com a invenção, que compreende, pelo menos, 55% em peso, preferivelmente pelo menos 60%, em particular pelo menos 65% em peso, com base no peso total da mistura de reação, de, pelo menos, um composto de fórmula geral (II.1). Uma conversão ainda maior pode ser alcançada com ligantes selecionados.
[0043] Preferivelmente, a mistura de reação obtida pelo processo de acordo com a invenção compreende no total, no máximo, 49,9% em peso, preferivelmente no máximo 45% em peso, em particular no máximo 40% em peso, especificamente no máximo de 35% em peso, de compostos que são selecionados a partir do composto da fórmula geral (I.2)
Figure img0026
em que R1 é, em cada caso, alquila C1-C24 linear ou ramificada, ou alcenila C2-C24 com 1, 2, 3 ou mais do que 3 ligações duplas C-C, e opcionalmente outros compostos diferentes dos compostos (I) e (I.2). Outros compostos diferentes dos compostos (I) e (I.2) podem resultar em virtude da hidroformilação de uma ligação dupla diferente em vez de ou em adição ao grupo vinila terminal, isomerização de, pelo menos, uma ligação dupla, hidrogenação de, pelo menos, uma ligação dupla e combinações de, pelo menos, duas dessas reações. Uma visão geral dos produtos obtidos durante a hidroformilação de mirceno é dada por C. M. Foca et al., New J. Chem., 2003, 27, 533-539 no esquema 1 na página 533.
[0044] Preferivelmente, o catalisador de hidroformilação usado tem pelo menos um composto de quelato de fósforo bidentado como ligantes que têm um ângulo de mordida natural na região de cerca de 120°. A expressão "ângulo de mordida natural"é entendida aqui de modo especial, como é definido, por exemplo em P.W.N.M. van Leeuwen et al., Chem. Rev. 2000, 2741.
[0045] De acordo com a invenção, um catalisador é usado, que compreende ródio como metal.
[0046] Mais adiante, a expressão "alquila" compreende grupos alquila de cadeia linear e ramificada. Preferivelmente, estes são C1-C20-alquila de cadeia linear ou ramificada, preferivelmente C1-C12-alquila, particularmente preferivelmente C1-C8-alquila e muito particularmente preferivelmente grupos C1-C6 alquila. Exemplos de grupos alquila são, em particular, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, 2-pentila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, 1,2-dimetilpropila, 1,1-dimetilpropila, 2,2-dimetilpropila, 1-etilpropila, n-hexila, 2-hexila, 2-metilpentila, 3- metilpentila, 4-metilpentila, 1,2-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2,3- dimetilbutila, 1,1-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila, 1,1,2- trimetilpropila, 1,2,2-trimetilpropila, 1-etilbutila, 2-etilbutila, 1-etil- 2- metilpropila, n-heptila, 2-heptila, 3-heptila, 2-etilpentila, 1-propilbutila, noctila, 2-etil-hexila, 2-propil-heptila, nonila, decil.
[0047] A expressão "alquila"também compreende grupos alquila substituídos que podem conter, geralmente, 1, 2, 3, 4 ou 5, preferivelmente 1, 2 ou 3 e particularmente preferivelmente 1, substituinte(s) selecionado(s) dos grupos cicloalquila, arila, hetarila, halogênio, NE1E2, NE1E2E3+, COOH, carboxilato, SO3H e sulfonato. Um grupo alquila fluorado preferido é trifluorometila. A expressão "alquila"também compreende grupos alquila que são interrompidos por um ou mais átomos de oxigênio não adjacentes, preferivelmente alcoxialquila.
[0048] No contexto da presente invenção, a expressão "alquileno"é um grupo alcanodi-ila de cadeia linear ou ramificada, tendo preferivelmente 1 a 6 átomos de carbono. Estes incluem metileno (-CH2-), etileno (-CH2-CH2-), n-propileno (-CH2-CH2-CH2-), isopropileno (-CH2-CH(CH3)-), etc.
[0049] No contexto da presente invenção, a expressão "cicloalquila" compreende grupos cicloalquila não substituídos e substituídos, preferivelmente grupos C5-C7- cicloalquila, como ciclopentila, ciclo-hexila ou ciclo-heptila que, no caso de uma substituição, podem conter geralmente 1, 2, 3, 4 ou 5, preferivelmente 1, 2 ou 3 e particularmente preferivelmente 1 substituinte(s) selecionado(s) dos grupos alquila, alcóxi e halogênio.
[0050] No contexto da presente invenção, a expressão "heterocicloalquila" compreende grupos cicloalifáticos saturados ou parcialmente insaturados tendo em geral 4 a 7, preferivelmente 5 ou 6 átomos no anel em que 1, 2, 3 ou 4 dos átomos de carbono do anel são substituídos por heteroátomos, preferivelmente selecionados a partir dos elementos oxigênio, nitrogênio e enxofre, e que podem ser opcionalmente substituídos. No caso de uma substituição, estes grupos hetero-cicloalifáticos têm preferivelmente 1, 2 ou 3, particularmente preferivelmente 1 ou 2, em particular 1 substituinte(s). Estes são preferivelmente selecionados de alquila, cicloalquila, arila, COOR (R = H, alquila, cicloalquila, aril), COO-M+e NE1E2, preferivelmente alquila. A título de exemplo de tais grupos heterocicloalifáticos, pode ser feita menção a pirrolidinila, piperidinila, 2,2,6,6-tetrametilpiperidinila, imidazolidinila, pirazolidinila, oxazolidinila, morfolidinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, isoxazolidinila, piperazinila, tetra- hidrotiofenil, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, dioxanila.
[0051] No contexto da presente invenção, a expressão "arila" compreende grupos arila tanto não substituídos como substituídos sendo preferivelmente fenila, tolila, xilila, mesitila, naftila, fluorenila, antracenila, fenantrenil ou naftacenila, particularmente preferivelmente fenila ou naftila. No caso de uma substituição, estes grupos arila podem conter geralmente 1, 2, 3, 4 ou 5, preferivelmente 1, 2 ou 3 e particularmente preferivelmente 1 substituinte(s). Estes são preferivelmente selecionados a partir dos grupos alquila, alcóxi, carboxila, carboxilato, trifluorometila, -SO3H, sulfonato, NE1E2, alquileno-NE1E2, nitro, ciano ou halogênio. Um radical de arila fluorada preferido é a pentafluorofenila.
[0052] No contexto da presente invenção, a expressão "hetarila" compreende grupos heterocicloaromáticos não substituídos ou substituídos, preferivelmente os grupos piridila, quinolinila, acridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, e o subgrupo do "grupo pirrol", onde esses grupos heterocicloaromáticos no caso de uma substituição podem conter, geralmente, 1, 2 ou 3 substituintes selecionados dos grupos alquila, alcóxi, carboxila, carboxilato, -SO3H, sulfonato, NE1E2, alquileno-NE1E2, trifluorometila ou halogênio.
[0053] No contexto da presente invenção, a expressão "grupo pirrol"é uma série de grupos heterocicloaromáticos não substituídos ou substituídos que são derivados estruturalmente do esqueleto básico de pirrol e compreendem um átomo de nitrogênio pirrólico no heterociclo que pode ser ligado covalentemente a outros átomos, por exemplo, um átomo de fósforo. A expressão "grupo pirrol" compreende, assim, os grupos não substituídos ou substituídos pirrolila, imidazolila, pirazolila, indolila, purinila, indazolila, benzotriazolila, 1,2,3-triazolila, 1,3,4-triazolila e carbazolila que, no caso de uma substituição, pode conter geralmente 1, 2 ou 3, preferivelmente 1 ou 2, particularmente preferivelmente 1, substituinte(s) selecionado(s) dos grupos alquila, alcóxi, formila, acila, carboxila, carboxilato, -SO3H, sulfonato, NE1E2, alquileno-NE1E2, trifluorometila ou halogênio. Um grupo indolila substituído preferido é o grupo 3-metilindolila.
[0054] Consequentemente, a expressão "grupo bispirrol" no contexto da presente invenção compreende grupos divalentes da fórmula
Figure img0027
que compreendem dois grupos de pirrol ligados por ligação química direta ou grupos alquileno, -O-, -S-, ligação mediada pelo grupo imino, silila ou alquilimino, como o grupo bisindolila da fórmula
Figure img0028
como um exemplo de um grupo bispirrol que compreende dois grupos pirrol diretamente ligados, neste caso indolila, ou o grupo bispirroldi- ilmetano da fórmula
Figure img0029
como um exemplo de um grupo bispirrol que compreende dois grupos pirrol ligados via um grupo metileno, neste caso pirrolila. Como os grupos de pirrol, os grupos bispirrol também podem ser não substituídos ou substituídos e, no caso de uma substituição, conter por unidade de grupo pirrol em geral 1, 2 ou 3, preferivelmente 1 ou 2, em particular 1 substituinte(s) selecionado(s) entre alquila, alcóxi, carboxila, carboxilato, - SO3H, sulfonato, NE1E2, alquileno-NE1E2, trifluorometila ou halogênio, onde, para esses detalhes relativos ao número de possíveis substituintes, a ligação das unidades do grupo pirrol por ligação química direta ou pela ligação mediada por meio dos grupos acima mencionados não é considerada como sendo substituição.
[0055] No contexto desta invenção, carboxilato e sulfonato são preferivelmente um derivado de uma função de ácido carboxílico ou de uma função de ácido sulfônico, respectivamente, em particular um carboxilato ou sulfonato de metal, uma função éster de ácido carboxílico ou ácido sulfônico ou um ácido carboxílico ou ácido sulfônico de função amida. Estes incluem, por exemplo, os ésteres com C1-C4-alcanóis, tais como metanol, etanol, n- propanol, isopropanol, n-butanol, sec-butanol e terc-butanol. Estes também incluem as amidas primárias e seus derivados N-alquila e N, N-dialquila.
[0056] As explicações acima em relação às expressões "alquila", "cicloalquila", "arila", "heterocicloalquila" e "hetarila" se aplicam assim às expressões "alcóxi", "cicloalcóxi", "arilóxi", "heterocicloalcóxi" e "hetarilóxi".
[0057] No contexto da presente invenção, a expressão "acila" são grupos alcanoíla ou aroíla tendo em geral 2 a 11, preferivelmente 2 a 8, átomos de carbono, por exemplo, o grupo acetila, propanoila, butanoila, pentanoila, hexanoila, heptanoila, 2-etil-hexanoila, 2-propil-heptanoila, benzoila ou naftila. 1 2 4 5 7 8 9 10 12 13
[0058] Os grupos NE E , NE E , NE E , NE E e NE E são preferivelmente N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N,N-dipropilamino, N,N-di-isopropilamino, N,N-di-n-butilamino, N,N-di-t-butilamino, N,N-diciclo-hexilamino ou N,N-difenilamino.
[0059] O halogênio é flúor, cloro, bromo e iodo, preferivelmente flúor, cloro e bromo.
[0060] M+é um equivalente de cátion, isto é, um cátion monovalente ou a fração de um cátion polivalente correspondendo a uma única carga positiva. O cátion M+serve meramente como contraíon para neutralizar grupos substituintes carregados negativamente, como o COO ou o grupo sulfonato, e podem, em princípio, ser selecionados como desejado. Portanto, é dada preferência ao uso de íons de metais alcalinos, em particular íons Na+, K+, Li+ou íons ônio, tais como íons amônio, mono-, di-, tri-, tetra- alquilamônio, fosfônio, tetra-alquilfosfônio ou tetra-arilfosfônio.
[0061] O mesmo se aplica ao equivalente de ânion X-, que serve meramente como contraíon de grupos substituintes carregados positivamente, como os grupos amônio, e podem ser selecionados como desejado entre ânions monovalentes e as frações de um ânion polivalente correspondendo a uma única carga negativa. Os ânions apropriados são, por exemplo, íons halogenetos X-, tais como cloreto e brometo. Ânions preferidos são sulfato e sulfonato, por exemplo, SO42-, tosilato, trifluorometanossulfonato e metilsulfonato.
[0062] Os valores para y são um número inteiro de 1 a 120, preferivelmente um número inteiro de 3 a 120.
[0063] Sistemas de anel condensado podem ser compostos aromáticos, hidroaromáticos e cíclicos ligados (fundidos) por anelamento. Os sistemas de anel condensado consistem em dois, três ou mais de três anéis. Dependendo do tipo de ligação, é feita uma distinção no caso dos sistemas de anel condensado entre uma orto-anelamento, isto é, cada anel tem uma ponta e/ou dois átomos em comum com cada anel adjacente em cada caso, e um peri-anelamento, em que um átomo de carbono pertence a mais de dois anéis. Entre os sistemas de anel condensado, preferência é dada aos sistemas de anéis orto-condensados.
[0064] No contexto da invenção, a expressão composto de quelato de fósforo refere-se especificamente a um composto em que pelo menos dois grupos contendo átomos de fósforo estão ligados covalentemente a um e mesmo esqueleto molecular. Os átomos individuais do esqueleto molecular estão aqui também unidos via ligações covalentes.
[0065] Os complexos de ródio tendo pelo menos um composto de quelato de fósforo como ligantes usados como catalisadores de hidroformilação são conhecidos em princípio e são descritos, por exemplo, em WO 01/58589, WO 02/083695, WO 02/22261, WO 03/018192, WO 2004/026803, WO 2005/009934, WO 2005/039762, WO 2005/063730 e DE 103 42 760 A1.
[0066] Preferivelmente, o catalisador de hidroformilação usado compreende, pelo menos, um composto de quelato de fósforo de fórmula geral (VI)
Figure img0030
(VI) em que RA, RB, RCe RD, independentemente um do outro, são alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou hetarila, em que os radicais alquila RA, RB, RCe RDsão não substituídos ou contêm 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes idênticos ou diferentes que são selecionados de cicloalquila, heterocicloalquila, arila, hetarila, alcóxi, cicloalcóxi, heterocicloalcóxi, arilóxi, hetarilóxi, hidróxi, mercapto, óxido de polialquileno, polialquilenoimina, COOH, carboxilato, SO3H, sulfonato, NE1E2, NE1E2E3+X-, halogênio, nitro, formila, acila e ciano, em que E1, E2e E3são, em cada caso, radicais idênticos ou diferentes selecionados de hidrogênio, alquila, cicloalquila ou arila, e X-é um equivalente de ânion, e em que os radicais cicloalquila, heterocicloalquila, arila e hetarila RA, RB, RCe RDsão, em cada caso, não substituídos ou contêm 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes idênticos ou diferentes que são selecionados de alquila e os substituintes especificados acima para os radicais alquila RA, RB, RCe RD, ou RAe RBe/ou RCe RD, junto com o átomo de fósforo e, se presente, os átomos de oxigênio aos quais estão ligados, são um heterociclo de 5 a 8 membros que é opcionalmente adicionalmente anelado uma vez, duas ou três vezes com cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou hetarila, onde o heterociclo e, se presentes, os grupos anelados são, independentemente um do outro, não substituídos ou contêm um, dois, três ou quatro substituintes idênticos ou diferentes que são selecionados de alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, hetarila, hidróxi, mercapto, óxido de polialquileno, polialquilenoimina, alcóxi, halogênio, COOH, carboxilato, SO3H, sulfonato, 4 5 4 5 6+ - 4 NE E , NE E E X , nitro, alcóxicarbonila, formila, acila e ciano, em que E , E5e E6são, em cada caso, radicais idênticos ou diferentes, selecionados de hidrogênio, alquila, cicloalquila e arila, e X-é um equivalente de ânion, a, b, c e d, independentemente um do outro, são 0 ou 1, e Y é selecionado de grupos da fórmula VII.a ou VII.b
Figure img0031
em que RI, RII, RIII, RIV, RVe RVI, independentemente um do outro, são hidrogênio, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, hetarila, hidróxi, mercapto, óxido de polialquileno, polialquilenoimina, alcóxi, halogênio, SO3H, sulfonato, NE7E8, alquileno-NE7E8, trifluorometila, nitro, alcóxicarbonila, carboxila, formila, acila ou ciano, em que E7e E8são, em cada caso, radicais idênticos ou diferentes selecionados de hidrogênio, alquila, cicloalquila e arila, em que dois radicais adjacentes RIa RVI, junto com os átomos de carbono do anel de benzeno aos quais eles são ligados, também podem ser um sistema de anel condensado com 1, 2 ou 3 anéis adicionais, A1e A2, independentemente um do outro, são O, S, SiRERF, NRGou CRHRK, em que RE, RF, RG, RHe RK, independentemente um do outro, são hidrogênio, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou hetarila, e D é um grupo de ligação em ponte divalente da fórmula geral
Figure img0032
em que # é, em cada caso, um sítio de ligação para o esqueleto de 9,10-di-hidroantraceno, e Rd1, Rd2, Rd3e Rd4, independentemente um do outro, são hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, halogênio, trifluorometila, carboxila, carboxilato ou ciano, em que Rd1também pode ser, junto com Rd3, a fração de ligação de uma ligação dupla entre os dois átomos de carbono aos quais Rd1e Rd3estão ligados, e/ou Rd2e Rd4, junto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, também podem ser um carbo- ou heterociclo de 4 a 8 membros, que é opcionalmente anelado adicionalmente uma vez, duas ou três vezes com cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou hetarila, onde o carbo- ou o heterociclo e, se presentes, os grupos anelados são, independentemente um do outro, não substituídos ou, em cada caso, contêm um, dois, três ou quatro substituintes idênticos ou diferentes que são selecionados de alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, hetarila, COORd5, COO-M+, SO3Rd5, - + 9 10 9 10 9 10 11+ - 9 10 11+ - SO3 M , NE E , alquileno-NE E , NE E E X , alquileno-NE E E X , d6 d6 f d6 9 d6 9 d6 OR , SR , (CHR CH2O)yR , (CH2N(E ))yR , (CH2CH2N(E ))yR , halogênio, trifluorometila, nitro, formila, acila ou ciano, em que Rd5, E9, E10e E11são, em cada caso, radicais idênticos ou diferentes selecionados de hidrogênio, alquila, cicloalquila ou arila, Rd6é hidrogênio, metila ou etila, M+é um equivalente de cátion, X-é um equivalente de ânion, e y é um número inteiro de 1 a 120.
[0067] Preferivelmente, nos compostos da fórmula (VI), os radicais RA, RB, RCe RDtodos têm o mesmo significado.
[0068] Preferivelmente, o grupo de ligação em ponte Y é um grupo da fórmula VII.a, em que os grupos A1e A2são selecionados dos grupos O, S e CRHRK, em particular de O, S, o grupo metileno (RH= RK= H), o grupo dimetilmetileno (RH= RK= CH3), o grupo dietilmetileno (RH= RK= C2H5), o grupo di-n-propil-metileno (RH= RK= n-propil) ou o grupo di-n-butilmetileno (RH= RK= n-butil). Em particular, é dada preferência aos grupos de ligação em ponte Y em que A1é diferente de A2, com A1preferivelmente sendo um grupo CRHRKe A2preferivelmente sendo um grupo O ou S, de um modo particularmente preferido, um grupo oxa O.
[0069] Ainda preferivelmente, o grupo de ligação em ponte Y é um grupo da fórmula VII.b, em que D é um grupo de ligação em ponte divalente que é selecionado dentre os grupos
Figure img0033
em que Rd1, Rd2, Rd3e Rd4, independentemente um do outro, são hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, halogênio, trifluorometila, carboxila, carboxilato ou ciano ou são unidos para dar um grupo C3-C4- alquileno, e Rd7, Rd8, Rd9e Rd10, independentemente um do outro, pode ser hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, halogênio, trifluorometila, COOH, carboxilato, ciano, alcóxi, SO3H, sulfonato, NE9E10, alquileno-NE9E10E11+X-, arila ou nitro. Preferivelmente, os grupos são hidrogênio, C1-C10-alquila ou carboxilato e os grupos Rd7, Rd8, Rd9e Rd10são hidrogênio, C1-C10-alquila, halogênio, em particular flúor, cloro ou bromo, trifluorometila, C1-C4-alcóxi, carboxilato, sulfonato ou arila. Particularmente preferivelmente, Rd7, Rd8, Rd9 e Rd10são hidrogênio.
[0070] Grupos de ligação particularmente preferidos D são o grupo etileno e o grupo 1,2-fenileno.
[0071] Um grupo de ligação em ponte D particularmente preferido é o grupo etileno -CH2-CH2-. Os grupos de ponte Y da fórmula (VII.b) então preferivelmente têm um esqueleto de carbono de tipo tripticeno.
[0072] Nos grupos de ligação Y da fórmula VII.a e VII.b, os substituintes RI, RII, RIII, RIV, RVe RVIsão preferivelmente selecionados de hidrogênio, alquila, alcóxi, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e hetarila.
[0073] De acordo com uma primeira modalidade preferida, RI, RII, RIII, RIV, RVe RVIsão hidrogênio.
[0074] De acordo com uma outra modalidade preferida, RIIe RV, independentemente um do outro, são C1-C4-alquila ou C1-C4-alcóxi e RI, RIII, RIVe RVIsão hidrogênio. Preferivelmente, RIIe RVsão selecionados de metila, etila, isopropila, terc-butila e metóxi.
[0075] De acordo com uma outra modalidade preferida, RIe RVI, independentemente um do outro, são C1-C4-alquila ou C1-C4-alcóxi e RII, RIII, RIVe RVsão hidrogênio. Preferivelmente, Rle RVIsão selecionados de metila, etila, isopropila, terc-butila e metóxi.
[0076] Em particular, Y é um grupo da fórmula (VII.a), em que RIIe RVsão, em ambos os casos, metila, etila, isopropila ou terc-butila, e RI, RIII, RIVe RVIsão hidrogênio.
[0077] Em particular, Y é um grupo da fórmula (VII.b) em que RI, RII, RIII, RIV, RVe RVIsão hidrogênio.
[0078] Em uma primeira modalidade preferida, os complexos de ródio usados como catalisadores de hidroformilação têm pelo menos um quelato fosforamidito como ligante. Particularmente preferivelmente, o catalisador de hidroformilação usado compreende, pelo menos, um composto de quelato de fósforo de fórmula geral (VI.1)
Figure img0034
em que Y tem o significado acima dado, e os radicais RA, RB, RCe RD, independentemente um do outro, são selecionados de grupos pirrol ligados ao átomo de fósforo via o átomo de nitrogênio pirrólico.
[0079] Preferivelmente, nos compostos da fórmula geral (VI.1), os radicais RAe RBe os radicais RCe RDnão estão unidos juntos. O significado do termo grupo pirrol aqui corresponde à definição dada acima.
[0080] Particularmente preferivelmente, o catalisador de hidroformilação usado compreende, pelo menos, um composto de quelato de fósforo de fórmula geral (VI.1)
Figure img0035
em que Y tem o significado acima mencionado, e os radicais RA, RB, RCe RD, independentemente um do outro, são selecionados de grupos das fórmulas VIII.a a VIII.k
Figure img0036
Ra, Rb, Rce Rd, independentemente um do outro, são hidrogênio, C1-C4-alquila, C1-C4-alcóxi, formila, acila, halogênio, C1-C4- alcóxicarbonila ou carboxila.
[0081] Preferivelmente, nos compostos de fórmula (VI.1), os radicais RA, RB, RCe RDtodos têm o mesmo significado.
[0082] Os radicais alquila preferidos Raa Rdnos compostos da fórmula (VI.1) são metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, terc-butila e trifluorometila.
[0083] Em uma modalidade específica, nos compostos de fórmula (VI.1), os radicais RA, RB, RCe RDsão o grupo 3-metilindolil (grupo skatolil).
[0084] Em particular, nos compostos (VI.1), o grupo Y é um grupo da fórmula (VII.a) em que RIIe RVsão em ambos os casos metila, etila, isopropila ou terc-butila e RI, RIII, RIVe RVIsão hidrogênio.
[0085] Em uma segunda modalidade preferida, os complexos de ródio usados como catalisadores de hidroformilação têm pelo menos um fosfito quelante como ligante. Particularmente preferivelmente, o catalisador de hidroformilação usado compreende, pelo menos, um composto de quelato de fósforo de fórmula geral (VI.2)
Figure img0037
em que Y tem o significado dado acima, e Q1e Q2, independentemente um do outro, são um grupo de ligação em ponte divalente de fórmula geral (IX),
Figure img0038
em que # é, em cada caso, um sítio de ligação ao grupo do fosfito, Re1 e2 e3 e4 e5 e6 e7 e8 , R , R , R , R , R , R e R , independentemente um do outro, são hidrogênio, em cada caso alquila não substituída ou substituída, alcóxi, cicloalquila, cicloalcóxi, heterocicloalquila, heterocicloalcóxi, arila, arilóxi, hetarila, hetarilóxi, halogênio, hidróxi, mercapto, ciano, nitro, formila, acila, carbóxi, carboxilatos, alquilcarbonilóxi, carbamoila, sulfo, sulfonato ou NE12E13, em que E12e E13são, em cada caso, radicais idênticos ou diferentes selecionados de hidrogênio, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou hetarila, em que dois radicais adjacentes Re1a Re8, juntos com os átomos de carbono do anel de benzeno aos quais eles são ligados, também podem ser um sistema de anel condensado com 1, 2 ou 3 anéis adicionais, e A3é uma ligação simples, O, S, NRa31, SiRa32Ra33ou C1-C4- alquileno que pode ter uma ligação dupla e/ou um substituinte alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou hetarila, ou pode ser interrompido por O, S, NRa31ou SiRa32Ra33, em que Ra31, Ra32e Ra33, independentemente um do outro, são hidrogênio, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou hetarila.
[0086] Preferivelmente, nos compostos (VI.2), pelo menos um dos grupos Q1ou Q2é um grupo da fórmula (IX), em que A3é uma ligação simples, Re1e Re8, independentemente um do outro, são C1-C4-alquila ou C1- C4-alcóxi, e Re2, Re3, Re4, Re5, Re6e Re7são hidrogênio. Preferivelmente, Re1e Re8, independentemente um do outro, são selecionados de metila, etila, isopropila, terc-butila e metóxi.
[0087] Preferivelmente, nos compostos (VI.2), pelo menos um dos grupos Q1ou Q2é um grupo da fórmula (IX) em que A3é uma ligação simples, Re4e Re5, independentemente um do outro, são C1-C4-alquila ou C1- C4-alcóxi, e Re1, Re2, Re3, Re6, Re7e Re8são hidrogênio. Preferivelmente, Re4e Re5, independentemente um do outro, são selecionados de metila, etila, isopropila, terc-butila e metóxi.
[0088] Preferivelmente, nos compostos (VI.2), pelo menos um dos grupos Q1ou Q2é um grupo da fórmula (IX) em que A3é uma ligação e1 e2 e3 e4 e5 e6 e7 e8 simples, e R , R , R , R , R , R , R e R são hidrogênio.
[0089] Particularmente preferivelmente, nos compostos (VI.2), pelo menos um dos grupos Q1ou Q2é um grupo da fórmula (IX) em que A3é uma ligação simples, Re1, Re3, Re6e Re8, independentemente um do outro, são C1- C4-alquila ou C1-C4-alcóxi, e Re2, Re4, Re5e Re7são hidrogênio. Preferivelmente, Re1, Re3, Re6e Re8, independentemente um do outro, são selecionados de metila, etila, isopropila, terc-butila e metóxi. Em particular, Re1, Re3, Re6e Re8são todos metila.
[0090] Em particular, nos compostos (VI.2), o grupo Y é um grupo da fórmula (VII.b), em que RIIe RV, em cada caso, são ambos metila, etila, isopropila ou terc-butila, e RI, RIII, RIVe RVIsão todos hidrogênio.
[0091] Preferivelmente, nos compostos (VI.2), o grupo I é selecionado de 3,3',5,5'-tetrametil-1,1'-bifenil-2,2'-di-ila, 3,3',5,5'-tetraetil- 1,1'-bifenil-2,2'-di-ila, 3,3',5,5'-tetr-n-propil-1,1'-bifenil-2,2'-di-ila, 3,3'- dimetil-5,5'-dicloro-1,1'-bifenil-2,2'-di-ila, 3,3'-dietil-5,5'-dibromo-1,1'- bifenil-2,2'-di-ila, 3,3'-dimetil-5,5'-di-iodo-1,1'-bifenil-2,2'-di-ila, 3,3'-dimetil- 5,5'-dietil-1,1'-bifenil-2,2'-di-ila, 3,3'-dimetil-5,5'-di-n-propil-1,1'-bifenil-2,2'- di-ila, 3,3',5,5'-tetraisopropil-1,1'-bifenil-2,2'-di-ila, 3,3',5,5'-tetr-n-butil-1,1'- bifenil-2,2'-di-ila, 3,3',5,5'-tetraisobutil-1,1'-bifenil-2,2'-di-ila, 3,3',5,5'-tetr- sec-butil-1,1'-bifenil-2,2'-di-ila, 3,3',5,5'-tetr-terc-butil-1,1'-bifenil-2,2'-di-ila, 3,3'-di-terc-butil-5,5'-di-n-amil-1,1'-bifenil-2,2'-di-ila, 3,3',5,5'-tetraquis(1,1- dimetilpropil)-1,1'-bifenil-2,2'-di-ila, 3,3'-di-terc-butil-5,5'-bis(1,1- dimetilpropil)-1,1 '-bilenil-2.2z-di-ila. 3,3'-di-terc-butil-5,5'-di-n-hexil-1,1'- bifenil-2,2'-di-ila, 3,3'-di-terc-butil-5,5'-di-2-hexil-1,1'-bifenil-2,2'-di-ila, 3,3'- di-terc-butil-5,5'-di-3-hexil-1,1'-bilenil-2,2'-di-ila, 3,3'-di-terc-butil-5,5'-di-n- heptil-1,1'-bilenil-2,2'-di-ila, 3,3'-di-terc-butil-5,5'-di-2-heptil-1,1'-bilenil-2,2'- di-ila, 3,3'-di-terc-butil-5,5'-di-3-heptil-1,1'-bilenil-2,2'-di-ila, 3,3'-di-terc- butil-5,5'-di-4-heptil-1,1'-bilenil-2,2'-di-ila, 3,3'-di-terc-butil-5,5'-di-n-octil- 1,1'-bilenil-2,2'-di-ila, 3,3'-di-terc-butil-5,5'-di-2-octil-1,1'-bilenil-2,2'-di-ila, 5,5'-di-3-octil-1,1'-bilenil-2,2'-di-ila, 3,3'-di-terc-butil-5,5'-di-4-octil-1,1'-bi- lenil-2,2'-di-ila, 3,3'-di-terc-butil-5,5'-bis(1,1,3,3-tetrametilbutil)-1,1'-bilenil- 2,2'-di-ila, 3,3',5,5'-tetrakis(1,1,3,3-tetrametilbutil)-1,1'-bilenil-2,2'-di-ila, 3,3'- di-terc-butil-5,5',6,6'-tetrametil-1,1'-bilenil-2,2'-di-ila, 3,3'-di-terc-butil-5,5'- dilenil-1,1'-bilenil-2,2'-di-ila, 3,3'-di-terc-butil-5,5'-bis(2,4,6-trimetillenil)- 1,1'-bilenil-2,2'-di-ila, 3,3'-di-terc-butil-5,5'-dimetóxi-1,1'-bilenil-2,2'-di-ila, 3,3'-di-terc-butil-5,5'-dietóxi-1,1'-bilenil-2,2'-di-ila, 3,3'-di-terc-butil-5,5'-di- n-propoxi-1,1'-bilenil-2,2'-di-ila, 3,3'-di-terc-butil-5,5'-di-isopropoxi-1,1'- bilenil-2,2'-di-ila, 3,3'-di-terc-butil-5,5'-di-n-butoxi-1,1'-bilenil-2,2'-di-ila, 3,3'-di-terc-butil-5,5'-di-sec-butoxi-1,1'-bilenil-2,2'-di-ila, 3,3'-di-terc-butil- 5,5'-di-isobutoxi-1,1'-bilenil-2,2'-di-ila, 3,3'-di-terc-butil-5,5'-di-terc-butoxi- 1,1'-bilenil-2,2'-di-ila e 1,1'-binaltalinil-2,2'-di-ila.
[0092] Particularmente prelerivelmente, o grupo Y é 3,3',5,5'- tetrametil-1,1'-bilenil-2,2'-di-ila.
[0093] Particularmente prelerivelmente, o catalisador de hidrolormilação usado compreende, pelo menos, um composto de quelato de lósloro como ligante que é selecionado entre os compostos:
Figure img0039
[0094] Particularmente preferivelmente, no processo de acordo com a invenção, é usado um catalisador de hidroformilação, que compreende [5- bis(3-metilindol-1-il)fosfaniloxi-2,7-diterc-butila-9,9-dimetil-xanten-4-il]oxi- bis(3-metilindol-1-il)fosfano (tBuSkatOX) como ligante.
[0095] Além disso, no processo de acordo com a invenção, é dada particular preferência ao uso de um catalisador de hidroformilação que compreende o composto (III.B) (tMe-Rucafosfito) como ligante.
[0096] tBuSkatOX e tMe-Rucafosfito permitem a hidroformilação de compostos de fórmula geral (II) e especificamente de β-farneseno com altas conversões, altas seletividades quanto à hidroformilação do grupo vinila e altos rendimentos do composto (I).
[0097] Além do composto de quelato de fósforo usado como ligante descrito acima, os catalisadores de hidroformilação, usados de acordo com a invenção, também podem ter, como ligantes, pelo menos outro ligante que é preferivelmente selecionado dentre halogenetos, aminas, carboxilatos, acetilacetonato, aril- ou alquilsulfonatos, hidreto, CO, olefinas, dienos, cicloolefinas, nitrilas, heterociclos contendo N, aromáticos e heteroaromáticos, éteres, PF3, fosfóis, fosfabenzenos, e monodentato fosfina, ligantes fosfinito, fosfonito, fosforamidita e fosfito. Os ligantes adicionais particularmente apropriados são hidreto, carbonila e trifenilfosfina. O catalisador do complexo de metal de transição pode compreender dois ou mais dos diferentes ligantes especificados. Particularmente preferivelmente, o catalisador do complexo de metal de transição compreende um ligante quelato de fósforo, hidreto e carbonila ou um ligante quelato de fósforo e hidreto ou um ligante quelato de fósforo e carbonila.
[0098] A quantidade de componentes de metal no catalisador, preferivelmente o ródio, é geralmente de 0,1 a 5000 ppm em peso, em cada caso com base na mistura de reação líquida total.
[0099] A razão molar quantitativa do ligante contendo fósforo para o metal está geralmente em uma faixa de cerca de 1: 1 a 1000: 1, preferivelmente em uma faixa de 1: 1 a 500: 1.
[00100] Os catalisadores homogêneos podem ser usados diretamente na sua forma ativa, ou então ser gerados a partir de fontes de metal de transição com a adição dos ligantes correspondentes, especificamente os compostos de quelato de fósforo polidentado acima mencionados, apenas nas condições de reação. Preferência é dada a um processo em que o catalisador de hidroformilação é produzido in situ, com, pelo menos, um dos ligantes, um composto ou um complexo do metal e, opcionalmente, um agente de ativação sendo reagido em um solvente inerte sob as condições de hidroformilação.
[00101] Fontes apropriadas de metal de transição são geralmente metais de transição, compostos de metal de transição e complexos de metal de transição dos quais, na zona de reação sob as condições de hidroformilação, o catalisador de hidroformilação é formado in situ.
[00102] Compostos ou complexos de ródio apropriados como fonte de metal de transição são por exemplo sais de ródio (II) e ródio(III), tais como carboxilato de ródio(II) ou ródio(III), acetato de ródio(II) e ródio(III), etc. Também são apropriados os complexos de ródio, tais como biscarbonilacetilacetonato ródio, acetilacetonatobisetileno ródio(I), acetil- acetonatociclo-octadienila ródio(I), acetilacetonatonorbornadienila ródio(I), acetilacetonato carboniltrifenilfosfina ródio(I), etc.
[00103] A reação de hidroformilação pode ocorrer de forma contínua, semicontínua ou descontínua.
[00104] A hidroformilação ocorre em uma zona de reação que pode compreender um ou mais reatores idênticos ou diferentes. No caso mais simples, a zona de reação é formada por um único reator. Os reatores podem, em cada caso, ter características de mistura idênticas ou diferentes. Os reatores podem, se desejado, ser subdivididos uma ou mais vezes por meio de divisões internas. Se dois ou mais reatores formam uma zona, então estes podem ser conectados uns aos outros como desejado, por exemplo, em paralelo ou em série. Os reatores que podem ser usados são, em princípio, todos os tipos de reator apropriados para reações de hidroformilação, por exemplo reatores agitados, reatores de coluna de borbulhamento, como descritos, por exemplo em US-A 4.778.929, reatores de circulação, como são, por exemplo, o objeto de EP-A 1 114 017, reatores tubulares, nos quais os reatores individuais podem ter uma série de diferentes características de mistura, como descrito, por exemplo, em EP-A 423 769; além disso, reatores compartimentados podem ser usados, assim como, por exemplo, o objeto de EP A 1 231 198 ou de US-A 5 728 893. Os reatores apropriados para a reação contínua são, além disso, conhecidos do versado na técnica e descritos, por exemplo, em Ullmann’s Enciclopédia of Industrial Chemistry, v. 1, 3a edição, 1951, p. 743 ff.
[00105] Os reatores apropriados resistentes à pressão são igualmente conhecidos dos versados na técnica e são descritos, por exemplo, em Ullmann’s Enciclopédia de Industrial Chemistry, v. 1, 3a edição, 1951, p. 769 ff. Em geral, é usado uma autoclave para o processo de acordo com a invenção que pode, se desejado, ser previsto com um dispositivo de agitação e um revestimento interno.
[00106] A composição do gás de síntese de monóxido de carbono e hidrogênio usada no processo de acordo com a invenção pode variar dentro de amplas faixas. A razão molar de monóxido de carbono e hidrogênio é geralmente de cerca de 5 : 95 a 70 : 30, preferivelmente cerca de 40: 60 a 60: 40. É dada particular preferência ao uso de uma razão molar de monóxido de carbono e hidrogênio na região de cerca de 1 : 1.
[00107] A temperatura durante a reação de hidroformilação está geralmente em uma faixa de cerca de 20 a 180°C, preferivelmente cerca de 50 a 150°C, particularmente preferivelmente de 60 a 100°C. A reação é geralmente realizada a pressão parcial do gás de reação em temperatura de reação selecionada. Em geral, a pressão está em uma faixa de cerca de 0,1 a 70 MPa (1 a 700 bar), preferivelmente 0,1 a 10 MPa (1 a 100 bar), em particular de 0,5 a 6 MPa (5 a 60 bar). A pressão de reação pode variar de acordo com a atividade do catalisador de hidroformilação de acordo com a invenção usada. Em geral, os catalisadores de acordo com a invenção com base em compostos contendo fósforo permitem uma conversão dentro de uma faixa de baixas pressões, como, por exemplo, na faixa de 0,1 a 10 MPa (1 a 100 bar).
[00108] A hidroformilação pode ser realizada em um solvente apropriado inerte sob as respectivas condições de reação. Solventes apropriados são, por exemplo, os aldeídos formados durante a hidroformilação e componentes de reação de ponto de ebulição maior, por exemplo os produtos da condensação de aldol. Também, de modo apropriado, são os aromáticos, como tolueno e xilenos, hidrocarbonetos ou misturas de hidrocarbonetos, ésteres de ácidos carboxílicos alifáticos com alcanóis, por exemplo Texanol®e ésteres de ácidos carboxílicos aromáticos, por exemplo ftalatos de C8-C13-dialquila.
[00109] Os catalisadores de hidroformilação, de acordo com a invenção, podem ser separados da descarga da reação de hidroformilação por processos habituais conhecidos do versado na técnica e geralmente podem ser reusados para a hidroformilação.
[00110] Os catalisadores de acordo com a invenção apresentam com vantagem uma atividade elevada, o que significa que, em geral, os aldeídos correspondentes são obtidos com bons rendimentos. A atividade de hidroformilação dos catalisadores de acordo com a invenção é surpreendentemente geralmente mais elevada do que a atividade de isomerização no que se refere às ligações duplas que não são convertidas por hidroformilação.
[00111] A mistura de reação resultante pode ser submetida a um processamento por processos comuns conhecidos dos versados na técnica. Para isto, a mistura de reação obtida durante a hidroformilação pode ser submetida a, pelo menos, uma etapa de trabalho para separar pelo menos um dos seguintes componentes: - catalisador de hidroformilação, - compostos não reagidos da fórmula (I), - produtos de reação diferentes dos compostos da fórmula (II.1), - solventes.
Hidrogenação (etapa b)
[00112] No etapa b) do processo de acordo com a invenção, pelo menos um aldeído de fórmula geral (I) é submetido a uma hidrogenação para dar pelo menos um composto de fórmula geral (III) R1-C(=CH2)-(CH2)2-CH2- OH. Em uma modalidade específica, (7E)-8,12-dimetil-4-metilenotrideca- 7,11-dienal (I.1) é submetido a uma hidrogenação para dar um composto de fórmula (III.1). No curso da preparação de acordo com a invenção de (-)- ambrox, esta etapa de reação é referida como etapa b1). Salvo indicação em contrário, as especificações relativas à etapa b) se aplicam de forma análoga à etapa b1).
[00113] Os catalisadores usados de acordo com a invenção para a hidrogenação permitem uma boa seletividade em relação à hidrogenação do grupo aldeído terminal para dar o álcool correspondente. A hidrogenação e a isomerização das ligações duplas presentes nos compostos (I) ou (I.1) podem ser essencialmente evitadas.
[00114] Preferivelmente, a hidrogenação na etapa b) ou b1) é realizada na presença de um catalisador de metal de transição solúvel na mistura de reação.
[00115] Compostos de metal de transição preferidos são os metais do subgrupo VIII da Tabela Periódica dos Elementos, em particular Ru, Rh, Pd, Ir e Pt. É dada preferência particular a Ru.
[00116] São apropriados, por exemplo, catalisadores e precursores de catalisadores a partir dos quais, nas condições de hidrogenação, espécies cataliticamente ativas de fórmula geral [HgMed(CO)eGf] são formadas, em que Me é um metal do subgrupo VIII, G é um ligante bi-ou polidentado contendo fósforo, arsênio ou antimônio e d, e, f, g são inteiros dependentes da valência e do tipo de metal e também sobre a covalência do ligante G. Preferivelmente, e e f, independentemente um do outro, mantêm pelo menos um valor de 1, tal como, por exemplo, 1, 2 ou 3. A soma de e e f é preferivelmente um valor de 2 a 5. Os ligantes G apropriados são selecionados de ligantes bi- e polidentados fosfina, fosfinito, fosfonito, fosforamidito e fosfito. Os catalisadores apropriados podem ter, adicionalmente, pelo menos outro ligante que é preferivelmente selecionado de triarilfosfinas, triarilfosfitos, triarilfosfinitos, triarilfosfonitos, PF3, fosfóis, fosfa-benzenos, trialquil- fosfinas, fosfametalocenos, haletos, aminas, carboxilatos, acetilacetonato, aril- ou alquilsulfonatos, olefinas, dienos, ciclo-olefina, éteres, nitrilas, heterociclos contendo N não aromáticos, aromáticos e heteroaromáticos. Outro ligante particularmente preferido é trifenilfosfina (TPP).
[00117] Em uma modalidade específica, é usado um catalisador para a hidrogenação que tem pelo menos um composto de fórmula geral (X)
Figure img0040
como ligante, em que Rf1, Rf2, Rf3e Rf4, independentemente um do outro, são selecionados de C1-C6-alquila.
[00118] Preferivelmente, Rf1, Rf2, Rf3e Rf4têm o mesmo significado.
[00119] Um ligante preferido é di-terc-butil-[[6-(di-terc- butilfosfanilmetil)-2-piridil]metil]fosfano:
Figure img0041
[00120] Os catalisadores de hidrogenação podem ser produzidos in situ, no reator usado para a reação de hidrogenação. Se desejado, os catalisadores usados de acordo com a invenção na etapa b) ou b1) também podem ser produzidos separadamente e isolados por processos comuns. Para a produção in situ dos catalisadores, um composto ou um complexo de um metal do subgrupo VIII, se desejado um ou mais ligantes e opcionalmente um agente de ativação, podem ser reagidos em um solvente inerte sob condições de hidrogenação.
[00121] Compostos apropriados dos metais de transição especificados são, em particular, aqueles que são solúveis no meio de reação selecionado, tais como, por exemplo, sais ou compostos complexos com ligantes apropriados, como, por exemplo, carbonila, acetilacetonato, hidróxi, ciclo- octadieno, norbornadieno, ciclo-octeno, metóxi, acetila ou outros carboxilatos alifáticos ou aromáticos. Os compostos de metal de transição preferidos no contexto do processo de acordo com a invenção são compostos Ru(II), Ru(III), Ru(IV), Ru(0), Rh(I), Rh(III), Rh(0), Ir(I), Ir(III), Ir(IV), lr(0), compostos Pd(Il), Pd(IV), Pd(0), Pt(II), Pt(IV) e Pt(0).
[00122] Os sais de rutênio apropriados são, por exemplo, cloreto de rutênio (III), óxido de rutênio (IV), óxido de rutênio (VI) ou óxido de rutênio (VIII), sais de metal alcalino dos óxi ácidos de rutênio, tais como K2RuO4 ou KRuO4, ou compostos complexos de rutênio. Estes incluem carbonilas metálicas, tais como trisrutênio dodecacarbonil ou hexarutênio octadecacarbonil, ou formas mistas em que CO é parcialmente substituído por ligantes da fórmula PR3, tais como Ru(CO)3(TPP)2.
[00123] Preferência é dada aos compostos de metal de transição que já têm pelo menos um ligante CO. Além disso, é também possível usar compostos de metal de transição que não têm ligantes CO, como composto de partida, para produzir os catalisadores a serem usados de acordo com a invenção. Estes podem ser então convertidos nos catalisadores desejados em uma pré-formação com CO e/ou sob as condições de hidrogenação com a adição de monóxido de carbono.
[00124] Em particular, a hidrogenação na etapa b) ou b1) ocorre na presença de HRuCl(CO)(TPP)3 como catalisador de hidrogenação.
[00125] Os compostos de metal de transição especificados são geralmente usados em uma quantidade de cerca de 0,01 a cerca de 1% em mols, preferivelmente de cerca de 0,05 a cerca de 0,5% em mols, em particular de cerca de 0,02 a cerca de 0,2% em mols (com base nos átomos de metal de transição presentes) em relação à quantidade de substrato a ser hidrogenado.
[00126] Durante conversões realizadas sob condições contínuas, a razão da quantidade de composto de metal de transição usada como precursor do catalisador homogêneo de acordo com a invenção para a quantidade de substrato a ser hidrogenada é vantajosamente selecionada de tal modo que a concentração do catalisador na mistura de reação está na faixa de cerca de 10 ppm a 100 000 ppm, particularmente preferivelmente 50 ppm a 50 000 ppm, em particular na faixa de 100 ppm a 10 000 ppm.
[00127] A hidrogenação em etapa b) ou b1) ocorre, com vantagem, a uma pressão de cerca de 0,1 MPa a cerca de 30 MPa (1 a cerca de 300 bar), preferivelmente de cerca de 0,2 MPa a cerca de 20 MPa (2 a cerca de 200 bar), em particular a cerca de 0,3 MPa a cerca de 10 MPa (3 a cerca de 100 bar,) especificamente de cerca de 0,5 MPa a cerca de 5 MPa (5 a cerca de 50 bar).
[00128] A hidrogenação na etapa b) ou b1) ocorre, com vantagem, a uma temperatura de cerca de 0 a 320°C, preferivelmente de 20 a 300°C, em particular de 50 a 280°C.
[00129] Solventes apropriados são, por exemplo, éter, tetra- hidrofurano, tolueno, clorobenzeno, octadecanol, bifenil éter, texanol, malotherm, e óleo oxo 9N (produtos de hidroformilação de octenos isoméricos, BASF SE).
[00130] Geralmente, a hidrogenação é concluída após cerca de 1 a cerca de 150 h, com frequência após cerca de 2 a cerca de 48 h.
[00131] O produto da reação resultante pode ser removido da mistura de reação por processos conhecidos per se para o versado na técnica, como, por exemplo, por destilação, e o catalisador restante pode ser usado no curso de conversões adicionais, opcionalmente após preformação repetida.
[00132] A hidrogenação na etapa b) ou b1) pode ser operada de forma descontínua ou contínua, sendo particularmente apropriada para reações em uma escala industrial.
Isomerização (etapa c)
[00133] Na etapa c) do processo de acordo com a invenção, pelo menos um álcool de fórmula geral (III) é submetido a uma isomerização para dar pelo menos um composto de fórmula geral (IV):
Figure img0042
[00134] Em uma modalidade específica, (7E)-8,12-dimetil-4- metilenotrideca-7,11-dienol (III.1) é submetido a uma isomerização para dar (3E,7E)-homofarnesol (IV.1). No curso da preparação de acordo com a invenção de (-)-ambrox, esta etapa de reação é referido como etapa c1). Salvo indicação em contrário, as especificações relativas à etapa c) se aplicam de forma análoga à etapa c1).
[00135] Um processo apropriado para a isomerização de álcool de fórmula geral (III) para dar isômeros da fórmula geral (IV) é descrito em WO 2014/114615, sendo feita referência aqui em sua totalidade.
[00136] Preferivelmente, a isomerização em etapa c) ou c1) ocorre na presença de um catalisador da fórmula
Figure img0043
em que dienila é um C5-C22 grupo hidrocarboneto tendo uma ligação dupla carbono-carbono e um grupo C=C-C-, e A é um ânion fracamente coordenante ou não coordenante.
[00137] Em uma modalidade preferida da invenção, o grupo A representa um monoânion fracamente ou não coordenante. Preferivelmente, A é NO3-, HSO4-, BF4-, PF6-, SbF6-, AsF6-, F-ou RXSO3-, em que RXé um átomo de flúor ou um grupo C1-8-alquila ou um grupo C1-8-fluoroalquila. O grupo fluoroalquila aqui se refere a um grupo alquila parcialmente ou completamente fluorado, como CF3.
[00138] Em uma modalidade preferida da invenção, o grupo A é um monoânion.
[00139] Em particular, o grupo A é BF4-, PF6-, SbF6-, AsF6-, F-ou RXSO3-, em que RXé um átomo de flúor ou CH3, CF3, fenila ou p-tolila.
[00140] Em uma modalidade específica, o grupo A é BF4-.
[00141] Em uma modalidade preferida, "dienila"é um dieno desprotonado, onde o dieno é um grupo hidrocarboneto C5-C22 que tem duas ligações duplas carbono-carbono e não é aromático. Portanto, "dienila" compreende uma ligação dupla carbono-carbono e um grupo C=C-C-.
[00142] Em uma modalidade preferida da invenção, "dienila" e o dieno de partida é um grupo linear, ramificado ou cíclico.
[00143] Preferivelmente, "dienila"é um dieno desprotonado, onde o dieno é um grupo C5-C12 hidrocarboneto.
[00144] "Dienilas" apropriadas são ciclo-octadienilas, como 2,4- dimetilpentadienila, 2,3,4-trimetilpenta-1,3-dienila, 2,7-dimetilactadienila ou ciclo-heptadienila. Correspondentemente, o dieno, a partir do qual o radical dienila é derivado, é selecionado de 1,3-, 1,4- ou 1,5-ciclo-octadieno, norbornadieno, 2,4-dimetil-1,3-pentadieno, 2,3,4-trimetilpenta-1,3-dieno, 2,7- dimetil-2,6-octadieno ou ciclo-hepta-1,4-dieno.
[00145] Em uma modalidade preferida, o complexo [Ru(dienil)2H]A é selecionado de [Ru(ciclo-octadienil)2H]A, [Ru(ciclo-heptadienil)2H]A, [Ru(2,3,4-trimetilpenta-1,3-dienil)2H]A ou [Ru(2,4-dimetilpentadienil)2H]A.
[00146] Complexos apropriados [Ru(dienil)2H]A são conhecidos ou podem ser preparados por processos conhecidos, como são descritos, por exemplo em FR 2887253, EP 1283843, em Salzer et al., OM 2000, (19), 5471, em Cox e Roulet, Chem. Commun., 1988, 951 ou em F. Bouachir et al., Nouv. J. Chim., 1987, 11, 527.
[00147] A quantidade de uso do complexo, em princípio, não é crítica. Ele pode ser usado, por exemplo, em uma quantidade de 0,01 a 15% em mols, preferivelmente de 0,2 a 2% em mols, com base no composto a ser isomerizado.
[00148] A isomerização em etapa c) ou c1) pode ser realizada na presença de um gás inerte nas condições de reação. Os gases inertes apropriados são nitrogênio, argônio e misturas dos mesmos.
[00149] A reação pode ocorrer na presença ou ausência de um solvente adicionado. Solventes apropriados são hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno ou xileno, C3-C9 ésteres, tais como AcOEt, solventes clorados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio ou dicloroetano, C2-C9 éteres, tais como tetra-hidrofurano, metiltetra-hidrofurano, dimetoxietanos, dietil éter, alcoóis C2-C9, tais como metanol, etanol, e misturas dos solventes acima mencionados.
[00150] Preferivelmente, a temperatura durante a isomerização na etapa b) ou b1) está na faixa de 10°C a 95 °C, mais preferivelmente de 20°C a 60°C.
Ciclização (etapa dl)
[00151] De acordo com a modalidade específica do processo de acordo com a invenção para a preparação de (-)-ambrox, na etapa de conclusão d1), (3E,7E)-homofarnesol (IV.1) é submetido a uma ciclização para dar (-)- ambrox (V).
[00152] Como já mencionado no início, a ciclização de (3E,7E)- homofarnesol para ambrox é conhecida, com ambas as ciclizações enzimáticas e químicas sendo descritas. Com relação a isso, referência é feita à descrição dos seguintes documentos:
[00153] P. F. Vlad et al. Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, Engl. Transl. 1991, 746 descreve reações de ciclização usando um super ácido (ácido fluorossulfônico em 2-nitropropano). Um processo apropriado adicional compreende a ciclização de polieno enantiosseletiva de homofarnesil trietilsilil éter na presença de O-(o-fluorobenzil)-binol e SnCl4, como descrito por H. Yamamoto et al. J. Am. Chem. Soc. 2002, 3647.
[00154] É dada preferência à ciclização biocatalítica, como descrito em WO 2010/139719. De acordo com isto, a ciclização em etapa d1) ocorre na presença de um polipeptídeo com a atividade de uma homofarnesol-ambrox- ciclase como enzima.
[00155] Para preparar (-)-ambrox de acordo com esta variante, o homofarnesol é colocado em contato com a homofarnesol-ambroxan-ciclase e/ou incubado e, então, o ambrox formado é isolado.
[00156] Em uma modalidade da etapa d1), o homofarnesol é colocado em contato com a homofarnesol-ambroxan-ciclase em um meio e/ou incubado de tal modo que a conversão de homofarnesol em ambrox ocorre na presença da ciclase. Preferivelmente, o meio é um meio de reação aquoso. Os meios de reação aquosos são preferivelmente soluções tamponadas que têm geralmente um pH preferivelmente de 5 a 8. Como tampão, é possível usar um citrato, fosfato, tampão TRIS (tris(hidroximetil)aminometano) ou tampão MES (ácido 2-(N-morfolino)etanossulfônico). Além disso, o meio de reação também pode compreender outros aditivos, como, por exemplo, detergentes (por exemplo, taurodeoxicolato).
[00157] O homofarnesol é preferivelmente usado em uma concentração de 5 a 100 mM, particularmente preferivelmente de 15 a 25 mM, na reação enzimática. Isso pode ser realizado de modo contínuo ou descontínuo.
[00158] A ciclização enzimática em etapa d1) ocorre convenientemente a uma temperatura de reação abaixo da temperatura de desativação da ciclase usada. Preferivelmente, a temperatura de reação na etapa d1) está em uma faixa de -10 a 100°C, particularmente preferivelmente de 0 a 80°C, em particular de 15 a 60°C e especificamente de 20 a 40°C.
[00159] O produto de reação ambrox pode ser extraído com solventes orgânicos e, opcionalmente, ser destilado para purificação. Solventes apropriados são especificados abaixo.
[00160] Além dos sistemas aquosos monofásicos, é também possível usar sistemas de duas fases. Nesta variante, é possível enriquecer o ambrox formado na fase não aquosa para isolar o mesmo. A segunda fase é preferivelmente selecionada aqui a partir de líquidos iônicos e solventes orgânicos não miscíveis com água. Após a reação, o ambrox na fase orgânica pode ser facilmente separado da fase aquosa que compreende o biocatalisador. Os meios de reação não aquosos são entendidos como significando meios de reação que compreendem menos de 1% em peso, preferivelmente menos de 0,5% em peso, de água, com base no peso total do meio de reação líquido. Em particular, a conversão pode ser realizada em um solvente orgânico. Solventes orgânicos apropriados são, por exemplo, hidrocarbonetos alifáticos, preferivelmente com 5 a 8 átomos de carbono, como pentano, ciclopentano, hexano, ciclo-hexano, heptano, octano ou ciclo- octano, hidrocarbonetos alifáticos halogenados, preferivelmente com um ou dois átomos de carbono, tais como diclorometano, clorofórmio, tetraclorometano, dicloroetano ou tetracloroetano, hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno, os xilenos, clorobenzeno ou dicloro- benzeno, éteres acíclicos e cíclicos, alifáticos, ou álcoóis, preferivelmente tendo 4 a 8 átomos de carbono, tais como etanol, isopropanol, dietil éter, metil terc-butil éter, etil terc-butil éter, dipropil éter, di-isopropil éter, dibutil éter, tetra-hidrofurano ou ésteres tais como acetato de etila ou acetato de n-butila, ou cetonas tais como metil isobutil cetona ou dioxano ou suas misturas. É dada particular preferência ao uso dos heptano, metil terc-butil éter, di-iso- propil éter, tetra-hidrofurano, acetato de etila acima mencionados.
[00161] As enzimas apropriadas são descritas em WO 2010/139719, mencionado aqui em sua totalidade. De acordo com isto, a enzima é um polipeptídeo que é codificado por uma molécula de ácido nucleico compreendendo pelo menos uma molécula de ácido nucleico selecionada dentre: a) molécula de ácido nucleico que codifica um polipeptídeo compreendendo SEQ ID NO 2, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11; b) molécula de ácido nucleico que compreende, pelo menos, um polinucleotídeo da sequência mostrada em SEQ ID NO 1; c) molécula de ácido nucleico que codifica um polipeptídeo cuja sequência tem uma identidade de, pelo menos, 46% para as sequências SEQ ID NO 2, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11; d) molécula de ácido nucleico de acordo com (a) a (c) que representa um polipeptídeo funcionalmente equivalente ou um fragmento da sequência de acordo com a SEQ ID NO 2, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11; e) molécula de ácido nucleico codificando um polipeptídeo funcionalmente equivalente com a atividade de uma homofarnesol-ambroxan-ciclase que é obtida amplificando uma molécula de ácido nucleico a partir de um banco de cDNA ou de DNA genômico por meio do iniciador de acordo com a sequência N° 3 e 4, ou síntese química da molécula de ácido nucleico por síntese de novo; f) molécula de ácido nucleico codificando um polipeptídeo funcionalmente equivalente com a atividade de uma homofarnesol-ambroxan-ciclase que hibrida sob condições severas com uma molécula de ácido nucleico de acordo com (a) a (c); g) molécula de ácido nucleico codificando para um polipeptídeo funcionalmente equivalente com a atividade de uma homofarnesol-ambroxan- ciclase que pode ser isolada a partir de um banco de DNA usando uma molécula de ácido nucleico de acordo com (a) a (c) ou seus fragmentos de, pelo menos, 15 nt, preferivelmente 20 nt, 30 nt, 50 nt, 100 nt, 200 nt ou 500 nt como sonda sob condições de hibridação severas; e h) molécula de ácido nucleico codificando para um polipeptídeo funcionalmente equivalente com a atividade de uma homofarnesol-ambroxan-ciclase, em que a sequência do polipeptídeo tem uma identidade de, pelo menos, 46% para as sequências SEQ ID NO 2, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11; i) molécula de ácido nucleico codificando para um polipeptídeo funcionalmente equivalente com a atividade de uma homofarnesol-ambroxan-ciclase, em que o polipeptídeo é codificado por uma molécula de ácido nucleico selecionada do grupo dos descritos em a) a h) e foi isolada, ou pode ser isolada, por meio de um anticorpo monoclonal; j) molécula de ácido nucleico codificando para um polipeptídeo funcionalmente equivalente com a atividade de uma homofarnesol-ambroxan- ciclase, em que o polipeptídeo tem um sítio de ligação análogo ou similar a um polipeptídeo codificado por uma molécula de ácido nucleico selecionada do grupo dos descritos em a) a h).
[00162] Apesar de um grande número de produtos químicos de aromas (fragrâncias e sabores) já presentes e processos para sua produção, nota-se uma necessidade constante para novos componentes a fim de poder atender à multitude de propriedades desejadas para campos de uso extremamente diversos e também para vias de síntese simples a fim de tornar os mesmos acessíveis. O processo de acordo com a invenção permite a preparação eficaz de compostos de fórmula geral (I) que podem servir como blocos de construção de síntese interessantes no fornecimento de produtos químicos de aromas novos e já conhecidos, como (-)-ambrox. Após a hidrogenação da função aldeído, alcoóis podem ser obtidos que, por sua vez, podem ser blocos de construção de síntese interessantes, sendo apropriados para uso como alcoóis tensoativos.
[00163] A invenção é descrita em maiores detalhes pelos exemplos de trabalho abaixo.
Exemplos Exemplo 1:
[00164] 5,1 mg de biscarbonilacetilacetonato de ródio e 92,3 mg de tBuSkatOX (razão ligante metal = 5 : 1) foram dissolvidos em 10 g de THF e colocados em uma autoclave de 100 ml varrida com CO/H2 (1 : 1) usando uma seringa. Então, CO/H2 (1 : 1) a 1 MPa (10 bar) e 70°C, a pré-formação foi realizada durante 30 min. O sistema foi então descomprimido e 10 g de trans-β-farneseno foram adicionadas usando uma seringa. A hidroformilação foi realizada a 70°C e 4 MPa (40 bar) CO/H2 (1 : 1). Análise da descarga de reação após um tempo de reação de 48 horas revelou uma conversão de 92,5% com uma seletividade para o produto alvo (7E)-8,12-dimetil-4- metilenotrideca-7,11-dienal de 70,4% e um rendimento do produto alvo de 65,1%.
Exemplo 2:
[00165] 5,1 mg de biscarbonilacetilacetonato de ródio e 92,3 mg de tBuSkatOX (razão ligante metal = 5 : 1) foram dissolvidos em 10 g de THF e colocados em uma autoclave de 100 ml varrida com CO/H2 (1 : 1) usando uma seringa. Então, CO/H2 (1 : 1) a 1 MPa (10 bar) e 70°C, pré-formação foi realizada durante 30 min. O sistema foi então descomprimido e 10 g de trans- β-farneseno foram adicionados usando uma seringa. A hidroformilação foi realizada a 70°C e 4 MPa (40 bar) CO/H2 (1 : 1). Análise da descarga de reação, após um tempo de reação de 70 horas, revelou uma conversão de 99,3% com uma seletividade para o produto alvo (7E)-8,12-dimetil-4- metilenotrideca-7,11-dienal de 68,6% e um rendimento do produto alvo de 68,1%.
Exemplo 3:
[00166] 5,1 mg de biscarbonilacetilacetonato de ródio e 44,4 mg de tMe-Rucafosfito (razão ligante metal = 3 : 1) foram dissolvidos em 10 g de THF e colocados em uma autoclave de 100 ml varrida com CO/H2 (1 : 1) usando uma seringa. Então, CO/H2 (1 : 1) a 1 MPa (10 bar) e 70°C, a pré- formação foi realizada durante 30 min. Então, o sistema foi descomprimido e 10 g de trans-β-farneseno foram adicionadas usando uma seringa. A hidroformilação foi realizada a 90°C e 4 MPa (40 bar) CO/H2 (1 : 1). A análise da descarga de reação após um tempo de reação de 48 horas revelou uma conversão de 87,3% com uma seletividade para o produto alvo (7E)- 8,12-dimetil-4-metilenotrideca-7,11-dienal de 71,9% e um rendimento do produto alvo de 62,7%.
Exemplo 4: Hidrogenação de (7E)-8,12-dimetil-4-metilenotrideca-7,11-dienal
[00167] (7E)-8,12-Dimetil-4-metilenotrideca-7,11-dienal foi usado em uma autoclave como solução em THF na razão em peso 1 : 1 para a hidrogenação. Com base no material de partida, 0,25% em mols de [HRuCl(CO)(TPP)3] e di-terc-butil-[[6-(di-terc-butilfosfanilmetil)-2-piridil]- metil] fosfano na razão em peso do ligante quelato : rutênio de 1: 1,3 foi adicionado. Então, hidrogênio foi injetado na autoclave, que foi aquecida a 250°C, atingindo uma pressão de 1, 2 MPa (12 bar). Após um tempo de reação de 24 horas, ele foi deixado resfriar, a autoclave foi descomprimida e a descarga da reação foi analisada por meio de espectroscopia de RMN. O rendimento do produto álcool foi de cerca de 80%. Isomerização das ligações duplas não foi observada.

Claims (15)

1. Processo para preparação de compostos da fórmula geral (I) e de produtos secundários dos mesmos,
Figure img0044
caracterizadopelo fato de que compreende pelo menos uma etapa de reação, em que pelo menos um composto da fórmula geral (II)
Figure img0045
em que R1 é, em cada caso, C1-C24-alquila ou C2-C24-alquenila linear ou ramificada tendo 1, 2, 3 ou mais do que 3 ligações duplas C-C, é submetido a uma hidroformilação por reação com monóxido de carbono e hidrogênio na presença de um catalisador de hidroformilação que compreende um complexo de ródio com, pelo menos, um composto de quelato de fósforo como ligante, em que uma mistura de reação é obtida que compreende, pelo menos, 50,1% em peso, com base no peso total da mistura de reação, de pelo menos um composto da fórmula geral (I), em que o catalisador de hidroformilação usado compreende, pelo menos, um composto de quelato de fósforo de fórmula geral (VI)
Figure img0046
em que RA, RB, RCe RD, independentemente um do outro, são alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou hetarila, em que os radicais alquila RA, RB, RCe RDsão não substituídos ou contêm 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes idênticos ou diferentes que são selecionados de cicloalquila, heterocicloalquila, arila, hetarila, alcóxi, cicloalcóxi, heterocicloalcóxi, arilóxi, hetarilóxi, hidróxi, mercapto, óxido de polialquileno, polialquilenoimina, COOH, carboxilato, SO3H, sulfonato, NE1E2, NE1E2E3+X-, halogênio, nitro, formila, acila e ciano, em que E1, E2e E3são, em cada caso, radicais idênticos ou diferentes selecionados de hidrogênio, alquila, cicloalquila ou arila, e X-é um equivalente de ânion, e em que os radicais cicloalquila, heterocicloalquila, arila e hetarila RA, RB, RCe RDsão, em cada caso, não substituídos ou contêm 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes idênticos ou diferentes que são selecionados de alquila e os substituintes especificados acima para os radicais alquila RA, RB, RCe RD, ou RAe RBe/ou RCe RD, juntos com o átomo de fósforo e, se presentes, os átomos de oxigênio aos quais estão ligados, são um heterociclo com 5 a 8 membros, que é opcionalmente adicionalmente anelado uma vez, duas ou três vezes com cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou hetarila, onde o heterociclo e, se presentes, os grupos anelados são, independentemente um do outro, não substituídos ou contêm um, dois, três ou quatro substituintes idênticos ou diferentes que são selecionados de alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, hetarila, hidróxi, mercapto, óxido de polialquileno, polialquilenoimina, alcóxi, halogênio, COOH, carboxilato, SO3H, sulfonato, 4 5 4 5 6+ 4 NE4E5, NE4E5E6+X-, nitro, alcoxicarbonila, formila, acila e ciano, em que E4, E5e E6são, em cada caso, radicais idênticos ou diferentes, selecionados de hidrogênio, alquila, cicloalquila e arila, e X-é um equivalente de ânion, a, b, c e d, independentemente um do outro, são 0 ou 1, e Y é selecionado de grupos da fórmula VII.a ou VII.b
Figure img0047
RI, RII, RIII, RIV, RVe RVI, independentemente um do outro, são hidrogênio, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, hetarila, hidróxi, mercapto, óxido de polialquileno, polialquilenoimina, alcóxi, halogênio, SO3H, sulfonato, NE7E8, alquileno-NE7E8, trifluorometila, nitro, alcoxicarbonila, carboxila, formila, acila ou ciano, em que E7e E8são, em cada caso, radicais idênticos ou diferentes selecionados de hidrogênio, alquila, cicloalquila e arila, em que dois radicais adjacentes RIa RVI, juntos com os átomos de carbono do anel de benzeno aos quais eles são ligados, também podem ser um sistema de anel condensado tendo 1, 2 ou 3 anéis adicionais, A1e A2, independentemente um do outro, são O, S, SiRERF, NRGou CRHRK, em que RE, RF, RG, RHe RK, independentemente um do outro, são hidrogênio, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou hetarila, e D é um grupo de ligação em ponte divalente da fórmula geral em que
Figure img0048
# é, em cada caso, um sítio de ligação para o esqueleto de 9,10-di-hidroantraceno, e Rd1, Rd2, Rd3e Rd4, independentemente um do outro, são hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, halogênio, trifluorometila, carboxila, carboxilato ou ciano, em que Rd1também pode ser, junto com Rd3, a fração de ligação de uma ligação dupla entre os dois átomos de carbono aos quais Rd1e Rd3são ligados, e/ou Rd2e Rd4, juntos com os átomos de carbono aos quais eles são ligados, também podem ser um carbo- ou heterociclo de 4 a 8 membros, que é opcionalmente adicionalmente anelado uma vez, duas ou três vezes com cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou hetarila, onde o carbo- ou heterociclo e, se presentes, os grupos anelados são, independentemente um do outro, não substituídos ou, em cada caso, contêm um, dois, três ou quatro substituintes idênticos ou diferentes que são selecionados de alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, hetarila, COORd5, COO-M+, SO3Rd5, - + 9 10 9 10 9 10 11+ - 9 10 11+ - SO3 M , NE E , alquileno-NE E , NE E E X , alquileno-NE E E X , d6 d6 f d6 9 d6 9 d6 OR , SR , (CHR CH2O)yR , (CH2N(E ))yR , (CH2CH2N(E ))yR , halogênio, trifluorometila, nitro, formila, acila ou ciano, em que Rd5, E9, E10e E são, em cada caso, radicais idênticos ou diferentes selecionados de hidrogênio, alquila, cicloalquila ou arila, Rd6é hidrogênio, metila ou etila, M+é um equivalente de cátion, X-é um equivalente de ânion, e y é um número inteiro de 1 a 120.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a) pelo menos um composto da fórmula geral (II)
Figure img0049
R1 é, em cada caso, C1-C24-alquila ou C2-C24-alquenila linear ou ramificada tendo 1, 2, 3 ou mais do que 3 ligações duplas C-C, é submetido a uma reação com monóxido de carbono e hidrogênio na presença de um catalisador de hidroformilação que compreende um complexo de ródio com, pelo menos, um composto de quelato de fósforo como ligante, em que uma mistura de reação é obtida que compreende, pelo menos, 50,1% em peso, com base no peso total da mistura de reação, de pelo menos um composto da fórmula geral (I), b) a mistura de reação obtida na etapa a) ou uma fração da mesma enriquecida com, pelo menos, um composto da fórmula geral (I) é submetida a uma hidrogenação, em que uma mistura de reação é obtida que compreende, pelo menos, um composto da fórmula geral (III)
Figure img0050
3. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo fato de que, adicionalmente, c) o pelo menos um composto da fórmula geral (III) é submetido a uma isomerização pelo menos parcial para dar um composto de fórmula geral (IV)
Figure img0051
.
4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que os compostos de fórmula (II) têm apenas um grupo vinila na molécula.
5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizadopelo fato de que o composto de fórmula geral (II) é selecionado dentre isopreno, β-mirceno e β-farneseno.
6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizadopelo fato de que a mistura de reação obtida na hidroformilação (etapa a) compreende, pelo menos, 55% em peso, preferivelmente pelo menos 60% em peso, em particular pelo menos 65% em peso, com base no peso total da mistura de reação, de pelo menos um composto da fórmula geral (I).
7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizadopelo fato de que compreende pelo menos uma etapa de reação em que β-farneseno é submetido a uma reação com monóxido de carbono e hidrogênio na presença de um catalisador de hidroformilação (= etapa a)), em que uma mistura de reação é obtida que compreende, pelo menos, 50,1% em peso, com base no peso total da mistura de reação, de (7E)- 8,12-dimetil-4-metilenotrideca-7,11-dienal.
8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizadopelo fato de que a mistura de reação obtida na hidroformilação (etapa a)) é submetida a pelo menos uma etapa de trabalho para separar pelo menos um dos seguintes componentes: - catalisador de hidroformilação, - produtos de reação diferentes dos compostos da fórmula (I), - compostos não reagidos da fórmula (II), - solventes.
9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizadopelo fato de que o catalisador de hidroformilação usado compreende, pelo menos, um composto de quelato de fósforo da fórmula geral (VI.1)
Figure img0052
em que Y tem o significado dado acima, e os radicais RA, RB, RCe RD, independentemente um do outro, são selecionados dos grupos da fórmula VIII.a a VIII.k
Figure img0053
em que Alk é um grupo C1-C4-alquila e Ra, Rb, Rce Rd, independentemente um do outro, são hidrogênio, C1-C4-alquila, C1-C4-alcóxi, formila, acila, halogênio, C1-C4- alcóxicarbonila ou carboxila.
10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o catalisador de hidroformilação usado compreende, pelo menos, um composto de quelato de fósforo da fórmula geral (VI.2)
Figure img0054
em que Y tem o significado dado acima, e Q1e Q2, independentemente um do outro, são um grupo de ligação em ponte divalente da fórmula geral (IX),
Figure img0055
em que 1. é, em cada caso, um sítio de ligação ao grupo do fosfito, R e1 e2 e3 e4 e5 e6 e7 e8 2. R , R , R , R , R , R e R , independentemente um do outro, são hidrogênio, em cada caso alquila não substituída ou substituída, alcóxi, cicloalquila, cicloalcóxi, heterocicloalquila, heterocicloalcóxi, arila, arilóxi, hetarila, hetarilóxi, halogênio, hidróxi, mercapto, ciano, nitro, formila, acila, carbóxi, carboxilatos, alquilcarbonilóxi, carbamoila, sulfo, sulfonato ou NE12E13, em que E12e E13são, em cada caso, radicais idênticos ou diferentes selecionados de hidrogênio, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou hetarila, em que dois radicais adjacentes Re1a Re8, juntos com os átomos de carbono do anel de benzeno aos quais eles são ligados, também podem ser um sistema de anel condensado tendo 1, 2 ou 3 mais anéis, e A3é uma ligação simples, O, S, NRa31, SiRa32Ra33ou C1-C4- alquileno que pode ter uma ligação dupla e/ou um substituinte alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou hetarila, ou pode ser interrompido por O, S, NRa31ou SiRa32Ra33, em que Ra31, Ra32e Ra33, independentemente um do outro, são hidrogênio, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou hetarila.
11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizadopelo fato de que o catalisador de hidroformilação usado compreende, pelo menos, um composto de quelato de fósforo como ligante que é selecionado dentre os compostos:
Figure img0056
12. Processo para preparação de (-)-ambrox (V) caracterizado pelo fato de que a1) (6E)-7,11-dimetil-3-metilidenododeca-1,6,10-trieno (II.1)
Figure img0057
é submetido a uma reação com monóxido de carbono e hidrogênio na presença de um catalisador de hidroformilação que compreende um complexo de ródio com, pelo menos, um composto de quelato de fósforo como ligante, em que uma mistura de reação é obtida que compreende, pelo menos, 50,1% em peso, com base no peso total da mistura de reação, de (7E)- 8,12-dimetil-4-metilenotrideca-7,11-dienal (I.1)
Figure img0058
b1) a mistura de reação obtida na etapa a) ou uma fração da mesma enriquecida com, pelo menos, um composto da fórmula geral (I.1) é submetida a uma hidrogenação, em que uma mistura de reação é obtida que compreende o composto (III.1)
Figure img0059
c1) o composto (III.1) é submetido a uma isomerização pelo 11 / 11 menos parcial, dando (3E,7E)-homofarnesol (IV.1)
Figure img0060
d1) o (3E,7E)-homofarnesol (IV.1) é submetido a uma ciclização para dar (-)-ambrox (V).
13. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a hidrogenação na etapa b1) ocorre na presença de um catalisador de rutênio homogêneo.
14. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 e 13, caracterizado pelo fato de que a isomerização na etapa c1) ocorre na presença de um catalisador de fórmula
Figure img0061
em que dienila é um grupo C5-C22-hidrocarboneto tendo uma ligação dupla carbono-carbono e um grupo C=C-C-, e A é um ânion fracamente coordenante ou não coordenante.
15. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 14, caracterizado pelo fato de que a ciclização na etapa d1) ocorre na presença de um polipeptídeo com a atividade de uma homofarnesol-ambrox- ciclase como enzima.
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