WO2005063730A1 - Verfahren zur herstellung von in 2,7-position substituierten xanthen-4,5-diolen - Google Patents

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WO2005063730A1
WO2005063730A1 PCT/EP2004/014595 EP2004014595W WO2005063730A1 WO 2005063730 A1 WO2005063730 A1 WO 2005063730A1 EP 2004014595 W EP2004014595 W EP 2004014595W WO 2005063730 A1 WO2005063730 A1 WO 2005063730A1
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xanthene
radicals
alkyl
general formula
aryl
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PCT/EP2004/014595
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Martin Volland
Wolfgang Siegel
Klaus Ebel
Klaus Ditrich
Rocco Paciello
Mathieu Chabanas
Joaquim Henrique Teles
Christoph JÄKEL
Rainer Papp
Roland Merger
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Basf Aktiengesellschaft
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C07D311/82—Xanthenes

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of xanthene-4,5-diols of the general formula I substituted in the 2,7-position
  • R 1 are the same or different and for Ci to C 20 alkyl, d to C 20 alkoxy, C r to C 20 perfluoroalkyl, C 3 to C 10 cycloalkyl, C 6 - to C ⁇ 0 aryl, C 6 - to C 10 - aryloxy, C 7 - to C 20 -alkylaryl, C 7 - to C 20 arylalkyl, carboxamide, R 6 O- (CH 2 CH 2 -O) n - and / or -COOR 7 groups, in which the index n is an integer from 1 to 10, R 6 is a d- to C 4 -alkyl group and R 7 is a C r to C 10 -alkyl- Group, C 6 - to C ⁇ 0 - aryl group and / or the benzyl group,
  • R 2 and R 3 are identical or different and are hydrogen, d- to C 20 -alkyl, C 3 - to Cio-cycloalkyl-, C 6 - to C 2 o-aryl-, C 7 - to C 2 are o-alkylaryl and / or for C 7 - to C 2 o-arylalkyl groups or in which R 2 and R 3 together with the carbon atom to which they are attached are a carbonyl or a C 3 - bis C 6 - form cycloalkylidene group,
  • R 4 are identical or different and are hydrogen, Cr to C 2 o-alkyl, C 3 to Cio-cycloalkyl, C 6 to C 10 aryl, C 7 to C 20 alkylaryl and / or C 7 - to C 20 arylalkyl groups.
  • Xanthene-4,5-diols form the starting material for a large number of bidentate ligands, the backbone of which forms the xanthene backbone, for example bisphosphite Ligands as described by van Leeuwen et al in Helv. Chim. Acta 84, 3269 (2001) or bisphosphoramidite ligands, such as are the subject of WO 02/083695.
  • Rhodium complexes of these ligands have good catalytic properties and can be used, for example, as homogeneous catalysts for carbonylations, hydrogenations, hydrocyanations, olefin oligomerizations and metathesis reactions. Rhodium complexes of these ligands have proven particularly advantageous in the hydroformylation of olefins, in particular in the isomerizing hydroformylation of olefins.
  • Butyllithium can ignite on contact with atmospheric oxygen and due to its high reactivity, work must be carried out at very low temperatures to avoid side reactions. Accordingly, this process requires a high level of safety engineering - absolute exclusion of air and moisture, low-temperature conditions, explosion protection - has a high energy consumption due to the low temperatures required and is therefore uneconomical.
  • Chem 43, 865 (1978) discloses a method for the direct introduction of the hydroxyl group into aromatics with the aid of hydrogen peroxide in the presence of superacids such as FSO 3 H-SO 2 CIF, FSO 3 H-SbF ⁇ (1: 1) - SO 2 CIF. All these methods also have in common that they generally only provide acceptable conversions and / or yields for structurally relatively simple starting materials, whereas they lead to unsatisfactory conversions or yields with structurally more complex starting substances. In addition, some of these methods require highly corrosive reagents, which necessitate the use of reactors and apparatus made of highly corrosion-resistant, expensive materials, which means that the process is burned uneconomically.
  • the present invention was therefore based on the object of finding a simple process which enables the preparation of xanthene-4,5-diols substituted in the 2,7-position on an industrial scale in good yields in an economical manner, starting from the corresponding xanthens.
  • the process should be able to be operated with starting materials and reagents which are available industrially inexpensively and without considerable outlay on equipment.
  • R 1 are identical or different and for Ci to C 20 alkyl, d to C 20 alkoxy, C r to C 20 perfluoroalkyl, C 3 to Cio-cycloalkyl, C 6 - to Cio-aryl, C 6 to do aryloxy, C 7 to C 20 alkylaryl, C 7 to C 20 arylalkyl, carboxamide, R 6 O- (CH 2 CH 2 -O ) n - and / or -COOR 7 groups, in which the index n is an integer from 1 to 10, R 6 is a d- to C 4 -alkyl group and R 7 is a d- to C ⁇ 0 -alkyl group, C 6 - to C 10 - aryl group and / or the benzyl group,
  • R 2 and R 3 are identical or different and are hydrogen, d- to C 20 -alkyl, C 3 - to C 10 -cycloalkyl-, C 6 - to C 20 -aryl-, C 7 - to C- 20 -Alkylaryl- and / or represent C 7 - to C 20 -arylalkyl groups or in which R 2 and R 3 together with the carbon atom to which they are attached are a carbonyl or a C 3 - to C 6 -cycloalkylidene -Form a group,
  • R 4 are identical or different and are hydrogen, d- to C 20 -alkyl- C 3 - to Cio-cycloalkyl-, C 6 - to Cio-aryl-, C 7 - to C 20 -alkylaryl- and / or C 7 - to C 20 arylalkyl groups are found, which is characterized in that a xanthene of the general formula II
  • radicals R 5 are the same or different and are hydrogen, d- to C 4 -alkyl, Ci to C 4 -haloalkyl, d- to C 4 -alkoxymethyl and / or C 6 - to C 10 -aryl -Groups stand; the 4,5-diacyl-xanthene of the general formula III to the corresponding xanthene-4,5-oxycarbonyl compound of the general formula IV
  • the two substituents R 1 located in the 2,7-position may be the same or different and for d- to C 20 -alkyl-, d- to C 20 -alkoxy-, d- to C 20 -perfluoroalkyl-, C 3 - to Cio-Cycloalkyl-, C 6 - to C ⁇ 0 -aryl-, C 6 - to C 0 -aryloxy-, C 7 - to C 20 - alkylaryl-, C 7 - to C 20 -arylalkyl-, carboxamide- , R 6 O- (CH 2 CH 2 -O) n - and / or -COOR 7 - groups, in which the index n is an integer from 1 to 10, R 6 ad- to C -alkyl group and R 7 represents a C to Cio-alkyl group, C 6 - to Cio-aryl group and / or the benzyl group.
  • the R 1 radicals are preferably identical or different and represent d- to d 0 -alkyl, d- to Cio-alkoxy-, C 5 - to C 6 -cycloalkyl-, the phenyl-, phenoxy-, naphthoxy- , d- to C 4 -alkyl-oligo-ethy! enoxy and / or the naphthyl group.
  • Xanthenes in which the radicals R 1 are identical and are used for example, for methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, n-pentyl, neopentyl, n- Hexyl, n-heptyl, n-octyl, 2-ethylhexyl, n-nonyl, n-decyl, 2-propylheptyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy -, t-butoxy, n-pentyloxy, neopentyloxy, n-hexyloxy, n-octyloxy, 2-ethylhexyloxy, n-nonyloxy, n-decyloxy, 2-propylheptyloxy, methoxy-ethyleneoxy, Ethoxy-ethyleneoxy, methoxy
  • the radicals R 1 can also be alkylaryl groups, such as the methylphenyl, ethylphenyl, propylphenyl, isopropylphenyl, butylphenyl, isobutylphenyl, t-butylphenyl, dimethylphenyl, diethylphenyl, dipropylphenyl, diisopropylphenyl, dibutylphenyl and dibutylphenyl Diisobutylphenyl, di-t-butylphenyl, trimethylphenyl, triethylphenyl, triisobutylphenyl, tri-t-butylphenyl and / or for phenyl or naphthyl groups substituted by longer-chain alkyl groups, where in the case of multiple alkyl substitution the Alkylaryl distr the substitution pattern on the aromatic ring can in principle be arbitrary.
  • radicals R are arylalkyl groups, such as the benzoyl, phenethyl or naphthylmethylene group.
  • the substituents R 1 can also be carboxamide (-CONH 2 ) or carboxyalkyl (-COOR 7 ) groups, in which the radicals R 7 generally represent one of the abovementioned C 1 to C 0 -Alkyl-, preferably for d- to C 4 -alkyl groups.
  • the type of substituent in the 2,7 position is not critical with regard to the feasibility of the method according to the invention and can therefore be chosen as desired.
  • the above mention of possible individual radicals R 1 is therefore only of an exemplary nature and is not intended to be a conclusive list.
  • the R 2 and R 3 residues located in the 9-position of the starting xanthene of the general formula II also have practically no effect on the feasibility of the process according to the invention owing to their relatively large distance from the positions 4 and 5 of the xanthene ring system to be functionalized, and can therefore in principle be chosen ad libitum.
  • the radicals R 2 and R 3 can be the same or different and are hydrogen, Cr to C 20 alkyl, C 3 to Cio-cycloalkyl, C 6 to Cio-aryl, C 7 to C 20 -Alkylaryi and / or for C 7 - to C 20 arylalkyl groups.
  • the radicals R 2 and R 3 are preferably hydrogen, d- to C o-alkyl, C 5 to C 6 -cycloalkyl, the phenyl and / or naphthyl group.
  • R 2 and R 3 the statements regarding preferred alkyl, cycloalkyl, aryl, alkylaryl and / or arylalkyl groups, as made above for the radicals R 1 , apply accordingly.
  • radicals R 2 and R 3 together with the carbon atom 9 of the xanthene ring system to which they are attached can form a C 3 to C 6 cycloalkylidene group or a carbonyl group.
  • the R 4 radicals denote those groups which can occupy positions 1, 3, 6 and 8 in the xanthene ring system. Because of their position in the xanthene ring system, the radicals R are also not involved in the functionalization according to the invention of the 4- and 5-position of the xanthene ring system and can accordingly in principle Can be selected at will.
  • the individual radicals R 4 can be the same or different. In general, the radicals R 4 can stand for such substituents as were mentioned in the explanation of the radicals R 1 . In addition, some or all of the R 4 radicals can be hydrogen.
  • radicals R 2 , R 3 and R 4 Since the type of the individual radicals R 2 , R 3 and R 4 is irrelevant for the functionalization according to the invention of the 4- and 5-position of the xanthene ring system, their selection is generally made solely with a view to the desired profile of properties from xanthene-4 , 5-diols of general formula I can be produced ligands. Since the radicals R 2 , R 3 and R 4 present in the starting xanthene of the general formula II are generally not changed in the course of the process according to the invention, they can be found in the corresponding end product of the process according to the invention, xanthene-4,5-diol the general formula I, again.
  • the xanthenes of the general formula II which serve as starting compounds in the process according to the invention can be prepared in a simple manner by known processes, as described, for in EP-A 738723 or in Caruso et al, J. Org. Chem. 62, 1058 (1997).
  • the starting xanthene of the general formula II in the 4,5-position is acylated twice to the 4,5-diacyl-xanthene of the general formula III according to the general reaction equation (1):
  • acylation methods such as Friedel-Crafts acylation, Houben-Hoesch synthesis, Vilsmeier formylation or Gattermann synthesis
  • acylation method depending on the price and availability at the production site, e.g. Carboxylic acid halides, carboxylic acid anhydrides, ketenes, mixed carboxylic acid anhydrides, mixed carboxylic acid sulfonic acid anhydrides or masked formyl equivalents, such as dichloromethoxymethane, can be used.
  • Preferred acylating agents in the Friedel-Crafts acylation of xanthene II are carboxylic acid halides and carboxylic anhydrides.
  • carboxylic acid fluorides carboxylic acid chlorides, carboxylic acid bromides and carboxylic acid iodides
  • carboxylic acid iodides can be used as Friedel-Crafts acylating agents
  • the reactivity of the carboxylic acid halides increases in the range from carboxylic acid fluorides to carboxylic acid iodides Acylating agent preferred.
  • radicals R 5 can be the same or different and, for example, for hydrogen, d- to C 20 -alkyl-, C to C 4 haloalkyl, C r to C 4 alkoxy-methyl, C 6 - to C ⁇ 0 aryl, C 7 - to C 20 - alkylaryl, and / or C 7 - to C 2 are o-arylalkyl , Since the acyl groups of 4,5-diacylxanthene III in the course of the xanthene-4,5-diol synthesis process according to the invention only serve as levers for introducing oxygen into the 4- and 5-positions of xanthene II and the corresponding carboxylic acids for production xanthene-4,5-diol I are cleaved in the last method step, be as radicals R 5
  • acylating agent in the Friedel-Crafts acylation of xanthene II for example formyl fluoride, acetyl chloride, propionyl chloride, butyryl chloride, valeroyl chloride, benzoyl chloride, acetic anhydride, propionic anhydride, butyric anhydride, valeric anhydride, ketyl chloride, etc.
  • Acetyl chloride or acetic anhydride are particularly preferably used for Friedel-Crafts acylation.
  • Lewis acids Strong protonic acids or Lewis acids can be used as catalysts for the Friedel-Crafts acylation, the use of Lewis acids being preferred.
  • AICI 3 , FeCI 3 , BF 3 or ZnCI 2 can serve as Lewis acids, for example, AICI3 or FeCI 3 are preferably used.
  • the acylating agent can accordingly be reacted in a stoichiometric amount with the xanthene II, the acylating agent can also advantageously be added in a slight excess of the reaction, so that the molar ratio of xanthene II / acylating agent is 1: 2 to 1: (2.01 to 3.0 ), preferably 1: 2 to 1: (2.01 to 2.5).
  • the Lewis acid catalyst can be used in an equimolar amount or in a slight excess with respect to the acylating agent.
  • carboxylic acid anhydrides as acylating agent, the molar ratio of Lewis acid / acylating agent is generally 2: 1 to 2.5: 1, preferably 2.1 to 2.01: 1.
  • the Lewis acid with respect to the acylating agent in less than the equivalent amount, for example in an amount from 0.7 to 0.99 molar equivalents, preferably from 0.9 to 0.99 molar equivalents, each based on the amount of acylating agent used.
  • This can be particularly advantageous if individual substituents of xanthene II tend to dealkylation reactions under the conditions of Friedel-Crafts acylation, for example the isopropyl, t-butyl or neopentyl group.
  • a “mild” Lewis acid for example iron (III) oxide suspended in the reaction medium.
  • the conditions for Friedel-Crafts acylations using iron (III) oxide are described, for example, in EP A 554679.
  • the Friedel-Crafts acylation of xanthene II is generally carried out in a solvent which is inert under the conditions of the Friedel-Crafts acylation, for example a halogenated solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1, 2-dichloroethane, tetrachloroethane, chlorobenzene or Dichlorobenzene, or a nitrated solvent such as nitrobenzene.
  • the reaction temperature for the Friedel-Crafts acylation of xanthene II can be in the range from -20 to + 100 ° C, preferably from -10 ° C to + 70 ° C.
  • the 4,5-diacylxanthene can be isolated from the reaction mixture in a conventional manner after the hydrolytic workup of the reaction mixture, for example by means of extraction and / or crystallization.
  • the 4,5-diacylxanthene II is obtained in good yield with high conversion by means of Friedel-Crafts acylation. This is surprising insofar as an incomplete conversion to the monoacyl xanthene and the formation of regioisomers were to be feared.
  • nitriles such as acetonitrile, propionitrile, butyronitrile or valeronitrile
  • nitriles are available inexpensively at a production site, they can be used as acylating agents in a variant of Friedel-Crafts acylation, the so-called Houben-Hoesch synthesis, instead of acyl halides or carboxylic acid anhydrides.
  • a Lewis acid preferably in combination with a strong protonic acid, for example hydrochloric acid, sulfuric acid or trifluorosulfonic acid, can likewise serve as the acylation catalyst.
  • the Lewis acids usually used for Friedel-Crafts acylations such as AICI 3 , FeCI 3 , BF 3 or ZnCl 2 , can be used; ZnCl 2 preferably serves as the catalyst.
  • the bis-imino compound in question is first obtained, which, after hydrolytic work-up, gives the 4,5-diacyl-xanthene III in question.
  • the method of Vilsmeier formylation is preferably used to prepare the 4,5-diformyl xanthene purple from the xanthenes of the formula II.
  • the classic Vilsmeier reagent N-methylformanilide can be used as the acylating agent in this method, but preference is given to inexpensive N, NdC 4 -dialkylformamides, such as N, N-dimethylformamide, N, N-diethylformamide, N, N-dipropylformamide or N, N-dibutylformamide used.
  • inexpensive POCI 3 or COCI 2 can be used as the acylation catalyst.
  • the acylating agent can be used in a stoichiometric amount or in excess. Accordingly, the molar ratio of xanthene II / acylating agent in Vilsmeier formylation is generally 1: 2 to 1: 3, preferably 1: 2 to 1: 2.5.
  • the acylation catalyst is preferably used in an equimolar amount with respect to the acylating agent.
  • An excess of the catalyst for example a 1.1- to 1.5-fold molar excess based on the acylating agent, can also be used.
  • the synthesis of 4,5-difomyl-xanthene lilac is generally carried out in the presence of a suitable solvent.
  • suitable solvents are, for example, halogenated hydrocarbons, such as methylene chloride, chloroform, 1, 2-dichloroethane, tetrachloroethane, chlorobenzene or nitro compounds, such as nitrobenzene.
  • the formamide used as an acylating agent is preferably added as a solvent to the Vilsmeier formulation of xanthene II.
  • Vilsmeier formylation of xanthene II can be carried out at temperatures from -20 to + 50 ° C, preferably in the temperature range from -5 to + 30 ° C.
  • the isolation of the 4,5-diformyl-xanthene lilac can be carried out in a conventional manner, e.g. by extraction and / or crystallization.
  • the formylation of xanthene II with hydrocyanic acid as an acylating agent is a cost-effective alternative to Vilsmeier formylation
  • the xanthene II preferably dissolved in a suitable solvent, for example diethyl ether, diisopropyl ether, methyl t-butyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, is purple acylated by introducing HCN in the presence of an acylation catalyst and anhydrous hydrogen chloride to give 4,5-diformyl-xanthene.
  • Lewis acids such as AICI 3 , FeCI 3 , BF 3 or ZnCl 2 , which are usually used for Friedel-Crafts acylation, can be used as acylation catalysts.
  • ZnCl 2 is preferred.
  • Zn (CN) 2 can also be used, both the acylating agent HCN and the acylation catalyst ZnCl 2 being generated in situ in the reactor by the gassed hydrogen chloride.
  • an alkali metal halide preferably an alkali metal chloride, such as LiCl, NaCl, KCl, RbCl or CsCl, and / or another Lewis acid, such as AICI 3 .
  • the reaction is generally carried out in the temperature range from -20 to + 50 ° C., preferably in the temperature range from -5 to + 30 ° C.
  • the 4,5-diformyl-xanthene purple can be obtained therefrom in a conventional manner, for example by extraction and / or crystallization.
  • the 4,5-diacyl-xanthene III obtained in the first process stage is oxidatively converted in the second process stage according to general reaction equation (2) into the corresponding 4,5-oxycarbonyl-xanthene of the general formula IV: (2)
  • the oxidation according to equation (2) is preferably d- to C 4 -alkyl or C 6 - to cio-aryl, preferably using peracids in the manner of a Baeyer-Villiger oxidation and in the case of the 4,5-diformyl-xanthene lilac preferably by means of hydrogen peroxide in the presence of catalytic amounts of an acid in the manner of a Dakin oxidation.
  • peracid For the oxidation of 4,5-diacyl-xanthene III, two moles of peracid are required stoichiometrically per mole.
  • the peracid can be used in a stoichiometric amount or in excess, preferably the peracid is used in a 1.01 to 10-fold, particularly preferably in a 1.01 to 6-fold stoichiometric excess.
  • all organic peracids can be used, preferably inexpensive or easily produced peracids are used, for example performic acid, peracetic acid, perpropionic acid, perbenzoic acid or m-chloroperbenzoic acid.
  • salts of peracids e.g. whose lithium, sodium, potassium, rubidium, cesium or ammonium salts are used.
  • catalytic amounts of cocatalysts e.g. strong acid, such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, sulfuric acid or hydrogen chloride, or Lewis acids, such as tin compounds, for example tin (IV) tetrachloride, can be added.
  • inorganic peroxyacids can also be used for the oxidation of 4,5-diacyl-xanthene III according to equation (2), for stability reasons preferably in the form of their salts, in particular their water-soluble salts.
  • the salts of all inorganic peroxo acids for example perborates, peroxophosphates, peroxochromates, peroxomonosulfates or peroxodisulfates can be used for the oxidation of 4,5-diacyl-xanthene III, but the water-soluble salts of Caro's acid (H 2 SO 5 ) and peroxodisulfuric acid have proven to be particularly advantageous in the process according to the invention.
  • water-soluble salts of these acids are generally the alkali metal and ammonium salts of these acids are used as well as their acid salts, for example Lithiumperoxomonosulfat, sodium peroxymonosulfate, Kaliumperoxomo- nosulfat, Rubidiumperoxomonosulfat, Cäsiumperoxomonosulfat, monosulfate Ammoniumperoxo-, Natriumhydrogenperoxomonosulfat, potassium hydrogenperoxomonosulfate, Lithiumperoxodisulfat, sodium peroxodisulfate, potassium peroxodisulfate, Rubidiumperoxo - Disulfate, cesium peroxodisulfate, preferably the sodium and potassium salts and their hydrogen salts with the Caro's acid or with the peroxodisulfuric acid serve as an oxidizing agent in the process according to the invention.
  • Lithiumperoxomonosulfat sodium peroxymonos
  • potassium hydrogen peroxomonosulfate with potassium hydrogen sulfate and potassium sulfate (2KHSO 5 • KHSO 4 • K 2 SO 4 ), which is commercially available, for example, under the brand names CAROAT ® from Degussa or Oxone ® from DuPont.
  • the alkali hydrogen salts or triple salts of these peroxyacids react in water-containing, alcoholic solution not only as an oxidizing agent but also as an acid.
  • persalt For the oxidation of 4,5-diacyl-xanthene III, two moles of persalt are required per mole stoichiometrically.
  • the persalt can be used in a stoichiometric amount or in excess; the persalt is preferably used in a 1.01 to 10-fold, particularly preferably in a 1.01 to 6-fold stoichiometric excess.
  • Oxidation using peracid can take place in the presence or absence of a solvent.
  • Suitable solvents are e.g. aromatic hydrocarbons, such as benzene or toluene, chlorinated hydrocarbons, such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, tetrachloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene, alcohols, such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tert-butanol, isobutanol, carboxylic acids, such as formic acid Acetic acid or propionic acid etc.
  • the use of an aqueous-alcoholic solvent mixture can be advantageous.
  • the optimum amount of water which is added to the alcoholic solvent in the latter case is advantageously determined in routine experiments for the xanthene-4,5-diol I to be prepared, since the solubility of this compound and that of the corresponding 4,5-diacyl-xanthene - Starting compound III in the alcohol-water solvent mixture is influenced by the type and amount of the substituents in the starting compound III.
  • the reaction of 4,5-diacyl-xanthene III with peracid or inorganic persalts can generally be in the temperature range from -20 to + 100 ° C, preferably in the temperature range from 0 to 70 ° C and particularly preferably in the temperature range from 20 to 50 ° C be performed.
  • the reaction can be carried out under reduced or elevated pressure, and is preferably carried out at atmospheric pressure.
  • the persic acid or persalt after the oxidation has ended, before or in the course of working up the reaction mixture by adding a reducing agent, for example an alkali metal sulfide, alkali metal sulfite, alkali metal pyrosulfite or alkali metal thiosulfate, expediently to the corresponding carboxylic acid or reduced salt.
  • a reducing agent for example an alkali metal sulfide, alkali metal sulfite, alkali metal pyrosulfite or alkali metal thiosulfate.
  • the reaction mixture can be worked up in a conventional manner, e.g. by extraction or precipitation to isolate the xanthene-4,5-oxycarbonyl compound IV. However, the reaction mixture can also be fed directly to the subsequent process step, the ester cleavage, without further purification.
  • hydrogen peroxide serves as the oxidizing agent in the presence of a catalytic amount of a protonic acid.
  • a catalytic amount of a protonic acid For every mole of 4,5-diformyl-xanthene purple, two moles of hydrogen peroxide are required stoichiometrically for complete oxidation.
  • the hydrogen peroxide can be in the required stoichiometric amount or in excess, for example a 1.01 to 3 times, preferably a 1.01 to 2 times and particularly preferably a 1.01 to 1.5 times the stoichiometric excess Reaction mixture can be added.
  • any protonic acids can be used to acidify the reaction mixture, preferably mineral acids, such as hydrogen chloride, sulfuric acid, phosphoric acid or tetrafluoroboric acid, are used.
  • Acid salts of these acids for example alkali metal bisulfates or alkali metal dihydrogen phosphates, can also be used.
  • the oxidation of the 4,5-diformyl-xanthene with the hydrogen peroxide / catalytic amount of protonic acid system can be in the temperature range from -20 to + 100 ° C, preferably at 0 to 70 ° C and particularly advantageously in the temperature range from 20 to 50 ° C.
  • the process can be carried out under reduced or elevated pressure, and the reaction is preferably carried out at atmospheric pressure.
  • the oxidation can be carried out in the presence or absence of a solvent.
  • solvents water-soluble and water-insoluble solvents are suitable as solvents.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene or toluene
  • halohydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, lenstoff, dichloroethane, tetrachloroethane or chlorobenzene
  • alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, t-butanol
  • sulfones such as dimethyl sulfone
  • amides such as dimethylformamide or N-methylpyrrolidone
  • esters such as methyl acetate
  • nitro compounds such as nitrobenzene
  • carboxylic acids such as formic acid, acetic acid or propionic acid
  • carboxylic acids such as formic acid, acetic acid
  • the intermediate xanthene-4,5-bis-oxyformate IVa presumably forms due to the presence of water - the hydrogen peroxide becomes aqueous Solution used - and acid the desired xanthene-4,5-diol I as the product of this reaction, ie in this reaction, the oxidation step and the ester cleavage step are carried out in one step.
  • reaction mixture can optionally be worked up after neutralizing the acid and reducing excess peroxide in a conventional manner by means of extraction and / or precipitation of the xanthene-4,5-diol.
  • the xanthene-4,5-diol I is produced from the xanthene-4,5-bis-oxycarbonyl compound IV by ester cleavage in accordance with general equation (3):
  • ester cleavage to the xanthene-4,5-diol can be carried out by any method.
  • Base-catalyzed ester hydrolysis and acid-catalyzed transesterification are preferred for economic reasons.
  • a solution of the xanthene-4,5-bis-oxycarbonyl compound IV is mixed with an aqueous solution of a strong mineral base, for example lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, rubidium hydroxide, cesium hydroxide, calcium hydroxide, strontium hydroxide or barium hydroxide, preferably with aqueous sodium hydroxide. or potassium hydroxide solution, the xanthene-4,5-diol I being released from the compound IV.
  • the ester hydrolysis can be carried out in the presence or absence of an organic solvent, preferably as it is carried out in the presence of an organic solvent.
  • solvent is generally not critical, water-soluble solvents such as alcohols e.g. Methanol, ethanol, propanol, isopropanol, water soluble ethers e.g. Tetrahydrofuran, dioxane, methoxyethanol or dimethoxyethane, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, amides such as N-methylpyrrolidone or dimethylformamide, as well as water-insoluble solvents such as aromatic hydrocarbons, e.g.
  • water-soluble solvents such as alcohols e.g. Methanol, ethanol, propanol, isopropanol
  • water soluble ethers e.g. Tetrahydrofuran, dioxane, methoxyethanol or dimethoxyethane
  • sulfoxides such as dimethyl sulfoxide
  • amides such as N-methylpyrrolidone or dimethylformamide
  • water-insoluble solvents such as aromatic hydrocarbons, e
  • Benzene or toluene halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, dichloroethane, tetrachloroethane, carbon tetrachloride or chlorobenzene, or water-insoluble ethers, e.g. Diethyl ether, diisopropyl ether, dipropyl ether or methyl t-butyl ether can be used.
  • ester hydrolysis can be operated with stoichiometric amounts of base, preferably a base excess, for example a 1.1 to 3-fold stoichiometric excess, is used.
  • the base-catalyzed ester hydrolysis can be carried out in the temperature range from 0 to 200 ° C., preferably at 20 to 150 ° C. and particularly preferably at 25 to 100 ° C., under atmospheric pressure or elevated pressure, for example autogenously generated pressure.
  • the reaction mixture can be worked up in a conventional manner by isolating the xanthene-4,5-diol by precipitation and / or extraction after acidification of the reaction mixture.
  • the xanthene-4,5-bis-oxycarbonyl compound IV is mixed with an alcohol in the presence of a generally catalytic amount of an acid, usually a strong, non-oxidizing mineral acid, such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid.
  • an acid usually a strong, non-oxidizing mineral acid, such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid.
  • a low-boiling alcohol such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, preferably transesterified with methanol, the ester of the added alcohol being formed and the desired xanthene-4,5-dioI being released.
  • the alcohol used for the transesterification can be added in excess with respect to the xanthene-4,5-bis-oxycarbonyl compound, the transesterification of which requires two moles of the alcohol per mole stoichiometrically.
  • the reaction mixture can contain another organic solvent, for example aromatic hydrocarbons, such as benzene or toluene, halogenated hydrocarbons, such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, tetrachloroethane, chlorobenzene, ethers, such as diethyl ether, dipropyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, methyl -t-butyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethoxyethane, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, nitro compounds such as nitrobenzene or ketones such as acetone, methyl eth
  • the acid catalyzed transesterification is generally carried out at elevated temperature, e.g. in the range from 30 to 200 ° C, preferably in the range from 40 to 150 ° C, and particularly preferably in the range from 50 to 120 ° C. It can be carried out at atmospheric pressure, elevated or reduced pressure, preferably the process is operated at atmospheric pressure.
  • the reaction mixture can be worked up in a conventional manner, e.g. by precipitation and / or extraction of the xanthene-4,5-diol I.
  • the newly formed ester can be distilled off from the reaction mixture in a preferred embodiment of the process according to the invention and in this way removed from the transesterification equilibrium, thereby accelerating the transesterification and the transesterification required amount of alcohol is reduced.
  • the process according to the invention enables starting from the readily available xanthene of the general formula II via the stages from its acylation to the 4,5-diacyl-xanthene of the general formula III, its subsequent oxidation to the xanthene-4,5-bis-oxycarbonyl compound IV and subsequent ones Ester cleavage the preparation of the xanthene-4,5-diols of the general formula I in good yields and in a simple and economical manner.
  • the reaction discharge was poured onto 100 g of ice, brought to room temperature and then the phases were separated.
  • the aqueous phase was extracted twice with 50 ml each of 1,2-dichloroethane, the combined organic phases were dried with magnesium sulfate and the volatile constituents were then removed under reduced pressure.
  • the solid residue obtained was suspended in 50 ml of hexane and stirred at room temperature for 1 h. The solid was then filtered off with suction and dried under reduced pressure.
  • ⁇ 20.8, 31.4, 31.8, 32.0, 34.2, 127.6, 129.0, 129.6, 130.7, 130.8, 132.6, 146.0, 201.1.
  • ⁇ 1.54 (s, bridge: Ar 2 C (CH 3 ) 2 , 6H), 2.25 (s, Ar-CHa or ArO (CO) CH 3 , 6H), 2.27 (s, Ar-Chfe or ArO (CO) CH 3 , 6H), 6.72 (s, Ar-H, 2H), 6.99 (s, Ar-H, 2H).
  • ⁇ 20.7, 21.0, 32.1, 34.5, 121.5, 123.8, 131.4, 132.4, 138.0, 139.7, 168.6.
  • the mixture was then cooled to RT and the reaction mixture was adjusted to pH 7 with 16% hydrochloric acid, a solid being formed which was filtered off with suction and dried.
  • the organic phase of the filtrate was separated, evaporated to dryness and the residue taken up in 100 ml of toluene.
  • the toluene solution and the aqueous phase of the filtrate were overlaid, and the aqueous phase with 16% salt acid brought to pH 1 with vigorous stirring.
  • the precipitated solid 2 was suction filtered and dried.
  • ⁇ 1.52 (s, bridge: Ar 2 C (CH 3 ) 2 , 6H), 2.22 (s, Ar-CH 3 , 6H), 6.55 (s, Ar-H, 2H), 6.74 (s, Ar-H , 2H), 9.00 (s, Ar-OH, 2H).
  • the diformyl intermediate was identified by MS.
  • the target product 2,7-di-tert-butyl-4,5-dihydroxy-9,9-dimethylxanthene was identified by HPLC comparison with an authentic sample.
  • Oxone ® (2KHSO 5 • KHSO 4 • K 2 SO 4) in 250 ml methanol and 12.5 ml
  • the product was filtered off with suction and washed twice intensively on the frit with 200 ml of water and once with 100 ml of toluene. The mixture was then washed twice with 200 ml of water and once with 100 ml of toluene. The product was dried under reduced pressure.

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Abstract

Verfahren zur Herstellung von in 2,7-Position substituierten Xanthen-4,5-diolen der allgemeine Formel (I) in der die Reste R1 gleich oder verschieden sind und für C1- bis C20-Alkyl-, C1- bis C20-Alkoxy-, C1- bis C20-Perfluoralkyl-, C3- bis C10-Cycloalkyl-, C6- bis C10-Aryl-, C6- bis C10-Aryloxy-, C7- bis C20-Alkylaryl-, C7- bis C20-Arylalkyl-, Carboxamid-, R6O-(CH2CH2-O)n- und/oder -COOR7-Gruppen stehen, worin der Index n eine ganze Zahl von 1 bis 10, R6 eine C1- bis C4-Alkylgruppe und R7 eine C1- bis C10-Alkyl-Gruppe, C6- bis C10-Arylgruppe und/oder die Benzylgruppe bedeutet, die Reste R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, C1- bis C20-Alkyl-, C3- bis C10-Cycloalkyl-, C6- bis C20-Aryl-, C7- bis C20-Alkylaryl- und/oder für C7- bis C20-Arylalkyl-Gruppen stehen oder in der R2 und R3 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonyl- oder eine C3- bis C6-Cycloalkyliden-Gruppe bilden, und die Reste R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff , C1- bis C20-Alkyl-, C3- bis C10-Cycloalkyl-, C6- bis C10-Aryl-, C7- bis C20-Alkylaryl- und/oder C7- bis C20-Arylalkyl-Gruppen stehen, in dem man ein Xanthen der allgemeinen Formel (II) in der die Reste R1, R2, R3 und R4 die vorstehend genannte Bedeutung haben, zu einem 4,5-Diacyl-Xanthen der allgemeinen Formel (III) acyliert, in der die Reste R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, C1- bis C4-Alkyl-, C1 bis C4-Haloalkyl-, C1- bis C4-Alkoxymethyl- und /oder C6- bis C10-Aryl-Gruppen stehen; das 4,5-Diacyl-Xanthen der allgemeinen Formel (III) zur entsprechenden Xanthen-4,5-oxycarbonyl-Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oxidiert, in der die Reste R1, R2, R3, R4 und R5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und aus der Verbindung (IV) das Xanthen-4,5-diol der allgemeinen Formel (I) einhergehend mit der Oxidationsreaktion oder in einem separaten Schritt durch Esterspaltung freisetzt.

Description

Verfahren zur Herstellung von in 2,7-Position substituierten Xanthen-4,5-diolen
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in 2,7-Position substituierten Xanthen-4,5-diolen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000003_0001
in der die Reste R1 gleich oder verschieden sind und für Ci- bis C20-Alkyl-, d- bis C20- Alkoxy-, Cr bis C20-Perfluoralkyl-, C3- bis C10-Cycloalkyl-, C6- bis Cι0-Aryl-, C6- bis C10- Aryloxy-, C7- bis C20-Alkylaryl-, C7- bis C20-Arylalkyl-, Carboxamid-, R6O-(CH2CH2-O)n- und/oder -COOR7-Gruppen stehen, worin der Index n eine ganze Zahl von 1 bis 10, R6 eine d- bis C4-Alkylgruppe und R7 eine Cr bis C10-Alkyl-Gruppe, C6- bis Cι0- Arylgruppe und/oder die Benzylgruppe bedeutet,
die Reste R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, d- bis C20- Alkyl-, C3- bis Cio-Cycloalkyl-, C6- bis C2o-Aryl-, C7- bis C2o-Alkylaryl- und/oder für C7- bis C2o-Arylalkyl-Gruppen stehen oder in der R2 und R3 gemeinsam mit dem Kohlen- stoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonyl- oder eine C3- bis C6- Cycloalkyliden-Gruppe bilden,
und die Reste R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff , Cr bis C2o-Alkyl-, C3- bis Cio-Cycloalkyl-, C6- bis C10-Aryl-, C7- bis C20-Alkylaryl- und/oder C7- bis C20- Arylalkyl-Gruppen stehen.
Für die Schilderung der vorliegenden Erfindung wird die in folgenden Formelschema angegeben Nummerierung der einzelnen Kohlenstoffatome des Xanthen-Grundgerüsts verwendet:
Figure imgf000003_0002
Xanthen-4,5-Diole bilden das Ausgangsmaterial für eine Vielzahl zweizähniger Liganden, deren Rückgrat das Xanthengrundgerüst bildet, beispielsweise Bisphosphit- Liganden, wie sie von van Leeuwen et al in Helv. Chim. Acta 84, 3269 (2001) beschrieben werden oder Bisphosphoramidit-Liganden, wie sie z.B. Gegenstand der WO 02/083695 sind.
Komplexe dieser Liganden mit Übergangsmetallen der Gruppe VIII des Periodensystems der Elemente haben gute katalytische Eigenschaften und können beispielsweise als Homogenkatalysatoren für Carbonylierungen, Hydrierungen, Hydrocyanierungen, Olefinoligomerisierungen und Metathesereaktionen eingesetzt werden. Besonders vorteilhaft haben sich Rhodiumkomplexe dieser Liganden bei der Hydroformylierung von Olefinen, insbesondere bei der isomerisierenden Hydroformylierung von Olefinen, erwiesen.
Zur Herstellung von 2,7,9,9-Tetramethyl-xanthen-4,5-diol wird nach Helv. Chim. Acta 84, 3269 (2001) vom in 4,5-Stellung unsubstituierten 2,7,9,9-Tetramethylxanthen aus- gegangen. Zur Funktionalisierung in 4,5-Stellung wird dieses bei -78°C mit Butyllithium in Gegenwart von Tetramethylethylendiamin lithiiert, anschließend durch Umsetzung mit Borsäureester in den entsprechenden Bis-boronsäureester umgewandelt, der nach alkalischer Hydrolyse und Oxidation mit wässriger Wasserstoffperoxid-Lösung das gewünschte Xanthen-4,5-diol ergibt. Butyllithium kann sich beim Kontakt mit Luftsauer- Stoff entzünden und aufgrund seiner hohen Reaktivität muss bei sehr tiefen Temperaturen gearbeitet werden um Nebenreaktionen zu vermeiden. Dementsprechend erfordert dieses Verfahren eine hohen sicherheitstechnischen Aufwand - absoluter Luft- und Feuchtigkeitsausschluss, Tieftemperaturbedingungen, Explosionsschutz - hat infolge der erforderlichen tiefen Temperaturen einen hohen Energieverbrauch und ist folglich unwirtschaftlich. Die gleiche Problematik ergibt sich, falls das Butyllithium durch andere metallorganische Deprotonierungsmittel - z.B. Phenyllithium, Naphthyllithium oder Phenylnatrium - ersetzt wird. Abgesehen davon sind alle diese Reagenzien sehr teuer.
Auch andere gängige Phenolsynthesen erweisen sich bei der Herstellung der Xanthen- 4,5-diole gemäß Formel I als problematisch. So führt die Nitrierung der Xanthene der allgemeinen Formel II zu den Dinitroverbindungen, deren Reduktion zum Diamin, nachfolgende Diazotierung und Phenolverkochung (Organikum, 18. Aufl., S. 542-543, Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1990) Xanthendiol ergibt. Die Handhabung eines doppelten Diazoniumsalzes im technischen Maßstab erfordert aufgrund von dessen Explosivität ebenfalls einen unwirtschaftlichen hohen sicherheitstechnischen Aufwand.
Die klassische Route zu Phenolen via Sulfonierung-Alkalischmelze (Organikum, 18. Aufl.; S. 317; 341 ; Deutscher Verlag der Wissenchaften; Berlin 1990) benötigt drastische Reaktionsbedindungen, die eine erhöhte Nebenproduktbildung und schwierig aufzuarbeitende, stark verunreinigte Produktgemische zur Folge haben. Auch die einstufige Kupfer-katalysierte Dihydroxylierung von elektronenreichen Aroma- ten mittels wässrigem Wasserstoffperoxid, wie sie beispielsweise von Adapa et al in Organic Prep. Proc. 32, 373 (2000) oder von Baruah et al in J. Org. Chem. 65, 2344 (2000) beschrieben wird, ist im technischen Maßstab unattraktiv, da diese Methode nicht sehr selektiv ist und je nach Ausgangsverbindung zu wirtschaftlich unbefriedigenden Ausbeuten führt.
Mit ähnlichen Nachteilen wie vorstehend geschildert sind auch andere Verfahren zur Direkthydroxylierung von Aromaten behaftet, beispielsweise die Hydroxylierung mit Fenton-Reagenz (FeCI2-H2O2)-artigen Reaktionssystemen, wie sie in March, Advanced Organic Chemistry, 4th Ed., Wiley, New York 1976, S. 700, erläutert wird, die Umsetzung mit m-Chlorperoxybenzoesäure gemäß Mechoulam et al in Synthesis 1046 (1983), die Hydroxylierung mittels t-Butylperoxy-isopropylcarbonat, wie sie von Kurz et al in J. Org. Chem. 31, 2459 (1966) eingeführt wurde, die von Kurz et al in J. Org.
Chem. 36, 3184 (1971) beschriebene Hydroxylierung mit dem System Wasserstoffperoxid-Aluminiumchlorid bzw. die von Hashimoto et al in Bull. Chem. Soc. Japan 43, 293 (1970) vorgestellte Hydroxylierung mit dem System t-Butylperoxid-Aluminiumchlorid, die von Ogata et al in Tetrahedron 37, 1485 (1981) untersuchte Hydroxylierung mit Hilfe von Peroxomonophosphorsäure als auch die von Olah et al in J. Org. Chem. 43, 865 (1978) offenbarte Methode zur Direkteinführung der Hydroxylgruppe in Aromaten mit Hilfe von Wasserstoffperoxid in Gegenwart von Supersäuren wie FSO3H-SO2CIF, FSO3H-SbFε(1:1) - SO2CIF. Allen diesen Methoden ist zudem gemein, dass sie im Allgemeinen nur bei strukturell relativ einfach aufgebauten Ausgangsmaterialen akzep- table Umsätze und/oder Ausbeuten liefern, hingegen bei strukturell komplexeren Ausgangssubstanzen entweder zu unbefriedigenden Umsätzen oder Ausbeuten führen. Darüber hinaus benötigen einzelne dieser Methoden hochkorrosive Reagenzien, welche die Verwendung von Reaktoren und Apparaten aus hochkorrosionsbeständigen, teuren Werkstoffen erforderlich machen, wodurch das Verfahren unwirtschaftlich ver- feuert wird.
Der vorliegenden Erfindung lag somit die Aufgabe zugrunde, ein einfaches Verfahren zu finden, das die Herstellung von in 2,7-Position substituierten Xanthen-4,5-diolen im technischen Maßstab in guten Ausbeuten auf wirtschaftliche Weise ausgehend von den entsprechenden Xanthenen ermöglicht. Das Verfahren sollte mit industriell kostengünstig verfügbaren Ausgangsstoffen und Reagenzien und ohne erheblichen apparativen Aufwand zu betreiben sein.
Dementsprechend wurde ein Verfahren zur Herstellung von in 2,7-Position substituier- ten Xanthen-4,5-diolen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000006_0001
in der die Reste R1 gleich oder verschieden sind und für Ci- bis C20-Alkyl-, d- bis C20- Alkoxy-, Cr bis C20-Perfluoralkyl-, C3- bis Cio-Cycloalkyl-, C6- bis Cio-Aryl-, C6- bis do- Aryloxy-, C7- bis C20-Alkyläryl-, C7- bis C20-Arylalkyl-, Carboxamid-, R6O-(CH2CH2-O)n- und/oder -COOR7-Gruppen stehen, worin der Index n eine ganze Zahl von 1 bis 10, R6 eine d- bis C4-Alkylgruppe und R7 eine d- bis Cι0-Alkyl-Gruppe, C6- bis C10- Arylgruppe und/oder die Benzylgruppe bedeutet,
die Reste R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, d- bis C20- Alkyl-, C3- bis C10-Cycloalkyl-, C6- bis C20-Aryl-, C7- bis C20-Alkylaryl- und/oder für C7- bis C20-Arylalkyl-Gruppen stehen oder in der R2 und R3 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonyl- oder eine C3- bis C6- Cycloalkyliden-Gruppe bilden,
und die Reste R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff , d- bis C20-Alkyl- C3- bis Cio-Cycloalkyl-, C6- bis Cio-Aryl-, C7- bis C20-Alkylaryl- und/oder C7- bis C20- Arylalkyl-Gruppen stehen, gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Xanthen der allgemeinen Formel II
Figure imgf000006_0002
in der die Reste R1, R2, R3 und R4 die vorstehend genannte Bedeutung haben, zu einem 4,5-Diacyl-Xanthen der allgemeinen Formel III acyliert,
Figure imgf000006_0003
in der die Reste R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, d- bis C4-Alkyl-, Ci bis C4-Haloalkyl-, d- bis C4-Alkoxymethyl- und /oder C6- bis C10-Aryl-Gruppen ste- hen; das 4,5-Diacyl-Xanthen der allgemeinen Formel III zur entsprechenden Xanthen-4,5- oxycarbonyl-Verbindung der allgemeinen Formel IV
Figure imgf000007_0001
oxidiert, in der die Reste R\ R2, R3, R4 und R5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und aus der Verbindung IV das Xanthen-4,5-diol der allgemeinen Formel I einhergehend mit der Oxidationsreaktion oder in einem separaten Schritt durch Esterspal- tung freisetzt.
Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von in 2,7-Position substituierten Xanthen-4,5-diolen der allgemeinen Formel I sind die entsprechenden in 2,7-Stellung substituierten Xanthene der allgemeinen Formel II
Figure imgf000007_0002
in denen die beiden in 2,7-Position befindlichen Substituenten Reste R1 gleich oder verschieden sein können und für d- bis C20-Alkyl-, d- bis C20-Alkoxy-, d- bis C20- Perfluoralkyl-, C3- bis Cio-Cycloalkyl-, C6- bis Cι0-Aryl-, C6- bis C 0-Aryloxy-, C7- bis C20- Alkylaryl-, C7- bis C20-Arylalkyl-, Carboxamid-, R6O-(CH2CH2-O)n- und/oder -COOR7- Gruppen stehen können, worin der Index n eine ganze Zahl von 1 bis 10, R6 eine d- bis C -Alkylgruppe und R7 eine C bis Cio-Alkyl-Gruppe, C6- bis Cio-Arylgruppe und/oder die Benzylgruppe bedeutet. Vorzugsweise sind die Reste R1 gleich oder ver- schieden und stehen für d- bis d0-Alkyl-, d- bis Cio-Alkoxy-, C5- bis C6-Cycloalkyl-, die Phenyl-, Phenoxy-, Napthoxy-, d- bis C4-Alkyl-oligo-ethy!enoxy- und/oder die Naphthyl-Gruppe. Besonders bevorzugt werden im erfindungsgemäßen Verfahren Xanthene eingesetzt, in denen die Reste R1 gleich sind und z.B. für Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl-, Neopentyl-, n-Hexyl-, n-Heptyl-, n-Octyl-, 2-Ethylhexyl-, n-Nonyl-, n-Decyl-, 2-Propylheptyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Iso- propoxy-, n-Butoxy-, t-Butoxy-, n-Pentyloxy-, Neopentyloxy-, n-Hexyloxy-, n-Octyloxy-, 2-Ethylhexyloxy-, n-Nonyloxy-, n-Decyloxy-, 2-Propylheptyloxy-, Methoxy-ethylenoxy-, Ethoxy-ethylenoxy-, Methoxy-bis-ethylenoxy-, Ethoxy-bis-ethylenoxy-, Methoxy-tris- ethylenoxy-, Ethoxy-tris-ethylenoxy-, Methoxy-tetra-ethylenoxy-, Ethoxy-tetra- ethylenoxy-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Decalinyl-, Phenyl- oder Naphthylgruppen stehen. Ebenso können die Reste R1 Alkylarylgruppen, wie die Methylphenyl-, Ethylphe- nyl-, Propylphenyl-, Isopropylphenyl-, Butylphenyl-, Isobutylphenyl-, t-Butylphenyl-, Dimethylphenyl-, Diethylphenyl-, Dipropylphenyl-, Diisopropylphenyl-, Dibutylphenyl-, Diisobutylphenyl-, Di-t-butylphenyl-, Trimethylphenyl-, Triethylphenyl-, Triisobutylphe- nyl-, Tri-t-butylphenyl- und/oder für mit längerkettigen Alkylgruppen substituierte Phenyl- oder Naphthyl-Gruppen sein, wobei im Falle einer mehrfachen Alkylsubstitution der Alkylarylgruppe das Substitutionsmuster am aromatischen Ring grundsätzlich beliebig sein kann. Ähnliches gilt, falls die Reste R für Arylalkylgruppen, wie die Benzoyl-, Phenethyl- oder Naphthylmethylen-Gruppe, stehen. Neben den vorstehend genannten Substituenten können die Substituenten R1 auch Carboxamid- (-CONH2) oder Carbo- xyalkyl- (-COOR7) Gruppen sein, worin die Reste R7 im Allgemeinen für eine der vor- stehend genannten d- bis Cι0-Alkyl-, vorzugsweise für d- bis C4-Alkyl-Gruppen stehen können. Prinzipiell kann gesagt werden, dass die Art der Substituenten in 2,7- Position im Hinblick auf die Ausführbarkeit des erfindungsgemäßen Verfahrens nicht kritisch ist und somit beliebig gewählt werden kann. Die vorstehende Nennung möglicher individueller Reste R1 hat folglich allein beispielhaften Charakter und ist nicht als abschließende Aufzählung gedacht.
Auch die in 9-Stellung des Ausgangsxanthens der allgemeinen Formel II gelegenen Reste R2 und R3 haben aufgrund ihrer relativ großen Entfernung zu den zu funktionali- sierenden Positionen 4 und 5 des Xanthenringsystems praktisch keine Auswirkung auf die Durchführbarkeit des erfindungsgemäßen Verfahrens und können folglich prinzipiell ad libitum gewählt werden. Im Allgemeinen können die Reste R2und R3 gleich oder verschieden sein und für Wasserstoff, Cr bis C20-Alkyl-, C3- bis Cio-Cycloalkyl-, C6- bis Cio-Aryl-, C7- bis C20-Alkylaryi- und/oder für C7- bis C20-Arylalkyl-Gruppen stehen. Vorzugsweise stehen die Reste R2 und R3 für Wasserstoff, d- bis C o-Alkyl-, C5- bis C6- Cycloalkyl-, die Phenyl- und/oder Naphthyl-Gruppe. Bezüglich besonders bevorzugter Reste R2 und R3 gelten die Ausführungen zu bevorzugten Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Al- kylaryl- und/oder Arylalkyl-Gruppen, wie sie vorstehend zu den Resten R1 gemacht wurden, entsprechend.
Darüber hinaus können die Reste R2 und R3 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom 9 des Xanthenringsystems, an das sie gebunden sind, eine C3- bis C6-Cycloalkyliden- Gruppe oder eine Carbonylgruppe bilden.
Die Reste R4 bezeichnen diejenigen Gruppen, welche im Xanthenringsystem die Posi- tionen 1 , 3, 6 und 8 belegen können. Aufgrund ihrer Lage im Xanthenringsystem sind auch die Reste R an der erfindungsgemäßen Funktionalisierung der 4- und 5-Position des Xanthenringsystems nicht beteiligt und können dementsprechend prinzipiell nach Belieben ausgewählt werden. Die einzelnen Reste R4 können gleich oder verschieden sein. Im Allgemeinen können die Reste R4 für solche Substituenten stehen, wie sie bei der Erläuterung der Reste R1 genannt wurden. Außerdem können einzelne oder sämtliche Reste R4 Wasserstoff sein.
Da die Art der einzelnen Reste R\ R2, R3 und R4 für die erfindungsgemäße Funktionalisierung der 4- und 5-Position des Xanthenringsystems unerheblich ist, erfolgt deren Auswahl im Allgemeinen allein im Hinblick auf das gewünschte Eigenschaftsprofil der aus den Xanthen-4,5-diolen der allgemeinen Formel I herstellbaren Liganden. Da die jeweiligen im Ausgangsxanthen der allgemeinen Formel II vorhandenen Reste R\ R2, R3 und R4 im Zuge des erfindungsgemäßen Verfahrens im Allgemeinen nicht verändert werden, finden sie sich im entsprechenden Endprodukt des erfindungsgemäßen Verfahrens, dem Xanthen-4,5-diol der allgemeinen Formel I, wieder. Die vorstehenden Darlegungen zur Bedeutung der Reste R1, R2, R3 und R4im Ausgangsxanthen der Formel II gelten somit auch für das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Xanthen-4,5-diol der allgemeinen Formel I.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsverbindungen dienenden Xanthene der allgemeinen Formel II können auf einfache Weise nach bekannten Verfahren, wie sie z.B. in EP-A 738723 oder in Caruso et al, J. Org. Chem. 62, 1058 (1997) beschrieben werden, hergestellt werden.
In der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Ausgangsxanthen der allgemeinen Formel II in 4,5-Stellung zweifach zum 4,5-Diacyl-Xanthen der allgemei- nen Formel III gemäß der allgemeinen Reaktionsgleichung (1) acyliert:
Acylierungsmittel j (D Katalysator
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000009_0001
II III
Zur Acylierung der Xanthenausgangsverbindung II können verschiedenerlei gängige Acylierungsmethoden, wie die Friedel-Crafts-Acylierung, Houben-Hoesch-Synthese, die Vilsmeier-Formylierung oder die Gattermann-Synthese angewandt werden, die sich jeweils durch die Art des angewandten Acylierungsmittels und die Art des verwendeten Katalysators unterscheiden. Aufgrund der relativ niedrigen Preise der einsetzbaren Acylierungsmittel und Katalysatoren werden die Friedel-Crafts-Acylierung und die Vilsmeier-Formylierung aus ökonomischen Gründen bevorzugt, je nach Standort der Anlage zur Herstellung der Xanthen-4,5-diole können sich aber auch andere Acylie- rungsmethoden, wie die Houben-Hoesch- oder die Gattermann-Synthese als die kostengünstigere Acylierungsmethode erweisen.
Bei der Methode der Friedel-Crafts-Acylierung können als Acylierungsmittel je nach Preis und Verfügbarkeit am Produktionsstandort z.B. Carbonsäurehalogenide, Carbonsäureanhydride, Ketene, gemischte Carbonsäureanhydride, gemischte Carbonsäure- Sulfonsäureanhydride oder verkappte Formyläquivalente, wie Dichlormethoxymethan, eingesetzt werden. Bevorzugte Acylierungsmittel bei der Friedel-Crafts-Acylierung der Xanthene II sind Carbonsäurehalogenide und Carbonsäureanhydride. Obgleich sowohl Carbonsäurefluoride, Carbonsäurechloride, Carbonsaurebromide als auch Carbonsäurejodide als Friedel-Crafts-Acylierungsmittel verwendet werden können, die Reaktivität der Carbonsäurehalogenide nimmt in der Reihe von Carbonsäurefluoriden bis Carbon- säurejodiden zu, werden wegen ihrer kostengünstigen Verfügbarkeit und einfachen Handhabbarkeit die Carbonsäurechloride unter den Carbonsäurehalogeniden als Acy- lierungsmittel bevorzugt.
Bezüglich des durch das Acylierungsmittel in das 4,5-Diacylxanthen der allgemeinen Formel III eingebrachten Restes R5 bestehen prinzipiell keine Beschränkungen, d.h. die Reste Rs können gleich oder verschieden sein und z.B. für Wasserstoff, d- bis C20- Alkyl-, C bis C4-Haloalkyl-, Cr bis C4-Alkoxy-methyl-, C6- bis Cι0-Aryl-, C7- bis C20- Alkylaryl- und/oder C7- bis C2o-Arylalkylgruppen stehen. Da die Acylgruppen des 4,5- Diacylxanthens III im Zuge des erfindungsgemäßen Xanthen-4,5-diol-Synthese- verfahrens lediglich als Hebel zur Einführung von Sauerstoff in die 4- und 5-Stellung des Xanthens II dienen und die entsprechenden Carbonsäuren zur Gewinnung des Xanthen-4,5-diols I im letzten Verfahrensschritt abgespalten werden, werden als Reste R5 Wasserstoff, d- bis C -Alkylgruppen, d- bis C4-Haloalkyl-, beispielsweise die Fluormethyl-, Chlormethyl-, Dichlormethyl-, Trichlormethyl- und/oder die Trifluormethyl- Gruppe, und/oder d- bis C4-Alkoxy-methyl-Gruppen, beispielsweise die Methoxy- methyl-, die Ethoxymethyl, die Propoxymethyl- und/oder die Butoxymethyl-Gruppe, aus ökonomischen Gründen bevorzugt. Diese bevorzugten Reste R5 wirken sich zudem besonders vorteilhaft auf die Selektivität der nachfolgenden Oxidation des 4,5-Diacyl- Xanthens III zur Xanthen-4,5-bis-oxycarbonyl-Verbindung IV aus.
Entsprechend dem Vorstehenden können als Acylierungsmittel bei der Friedel-Crafts- Acylierung des Xanthens II beispielsweise Formylfluorid, Acetylchlorid, Propionylchlo- rid, Butyrylchlord, Valeroylchlorid, Benzoylchlorid, Acetanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, Valeriansäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid, Keten, Palmi- toylchlorid, Stearoylchlorid usw. eingesetzt werden, wovon aus den vorstehend genannten Gründen Acetylchlorid, Propionylchlorid, Butyrylchlorid, Valeroylchlorid, Ace- tanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, Valeriansäureanhydrid, Mono- chloressigsäurechlorid, Dichloressigsäurechlorid, Trichloressigsäurechlorid, Monofluor- essigsäurechlorid, Trifluoressigsäurechlorid, Trifluoressigsäureanhydrid und Methoxy- essigsäurechlorid als bevorzuge Acylierungsmittel dienen. Besonders bevorzugt werden Acetylchlorid oder Acetanhydrid zur Friedel-Crafts-Acylierung verwendet.
Als Katalysatoren für die Friedel-Crafts-Acylierung können starke Protonsäuren oder Lewis-Säuren angewandt werden, wobei die Verwendung von Lewis-Säuren bevorzugt ist. Als Lewis-Säuren können z.B. AICI3, FeCI3, BF3 oder ZnCI2 dienen, bevorzugt werden AICI3 oder FeCI3 verwendet.
Zur Erzeugung des 4,5-Diacylxanthens der Formel III werden stöchiometrisch pro Mol des Xanthens II zwei Mol des Acylierungsmittels benötigt. Das Acylierungsmittel kann dementsprechend in stöchiometrischer Menge mit dem Xanthen II umgesetzt werden, vorteilhaft kann das Acylierungsmittel auch in einem leichten Überschuss der Reaktion zugesetzt werden, so dass das Molverhältnis Xanthen Il/Acylierungsmittel 1:2 bis 1 :(2,01 bis 3,0), vorzugsweise 1 :2 bis 1 :(2,01 bis 2,5) betragen kann.
Der Lewis-Säure-Katalysator kann bezüglich des Acylierungsmittels in äquimolarer Menge oder in geringem Überschuss verwendet werden. Vorzugsweise wird ein Molverhältnis von Lewis-Säure/Acylierungsmittel von 1:1 bis 1,5:1, besonders bevorzugt von 1:1 bis 1,01 :1 angewandt. Bei Verwendung von Carbonsäureanhydriden als Acy- lierungsmittel beträgt das Molverhältnis Lewis-Säure/Acylierungsmittel im Allgemeinen 2:1 bis 2,5:1, vorzugsweise 2,1 bis 2,01:1. Unter Umständen kann es sich auch als vorteilhaft erweisen, die Lewis-Säure bezüglich des Acylierungsmittels in weniger als der äquivalenten Menge einzusetzen, beispielsweise in einer Menge von 0,7 bis 0,99 Moläquivalenten, vorzugsweise von 0,9 bis 0,99 Moläquivalenten, jeweils bezogen auf die Menge des eingesetzten Acylierungsmittels. Dies kann insbesondere dann von Vorteil sein, falls einzelne Substituenten des Xanthens II unter den Bedingungen der Friedel-Crafts-Acylierung zu Dealkylierungsreaktionen neigen, beispielsweise die Isopropyl-, t-Butyl- oder Neopentyl-Gruppe. In solchen Fällen kann es auch vorteilhaft sein eine „milde" Lewis-Säure einzusetzen, beispielsweise im Reaktionsmedium sus- pendiertes Eisen(lll)oxid. Die Bedingungen für Friedel-Crafts-Acylierungen mittels Ei- sen(lll)oxid werden z.B. in EP-A 554679 beschrieben.
Die Friedel-Crafts-Acylierung des Xanthens II wird im Allgemeinen in einem unter den Bedingungen der Friedel-Crafts-Acylierung inerten Lösungsmittel, beispielsweise ei- nem halogenierten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, 1 ,2-Dichlorethan, Tetrachlorethan, Chlorbenzol oder Dichlorbenzol, oder einem nitrierten Lösungsmittel, wie Nitrobenzol, ausgeführt. Die Reaktionstemperatur für die Friedel-Crafts-Acylierung des Xanthens II kann im Bereich von -20 bis +100°C, vorzugsweise von -10°C bis +70°C liegen. Die Isolierung des 4,5-Diacylxanthens aus dem Reaktionsansatz kann auf herkömmliche Weise nach der hydrolytischen Aufarbeitung der Reaktionsmischung beispielsweise mittels Extraktion und/oder Kristallisation erfolgen.
Überraschenderweise wird mittels der Friedel-Crafts-Acylierung das 4,5-Diacylxanthen II bei hohem Umsatz in guter Ausbeute erhalten. Dies ist insofern überraschend als eine unvollständige Umsetzung zum Monoacyl-Xanthen als auch die Bildung von Re- gioisomeren zu befürchten war.
Stehen an einem Produktionsstandort Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril, Butyronitril oder Valeronitril kostengünstig zur Verfügung, so können diese in einer Variante der Friedel-Crafts-Acylierung, der sogenannten Houben-Hoesch-Synthese, anstelle von Acylhalogeniden oder Carbonsäureanhydriden als Acylierungsmittel verwendet werden. Als Acylierungskatalysator kann hierbei ebenfalls eine Lewis-Säure, vorzugsweise in Kombination mit einer starken Protonsäure, beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure oder Trifluorsulfonsäure, dienen. Bei dieser Acylierung können die üblicherweise für Friedel-Crafts-Acylierungen verwendeten Lewis-Säuren, wie AICI3, FeCI3, BF3oder ZnCI2, eingesetzt werden, bevorzugt dient ZnCI2 als Katalysator. Bei der Umsetzung wird zunächst die betreffende Bis-Iminoverbindung erhalten, die nach hydrolytischer Aufarbeitung das betreffende 4,5-Diacyl-Xanthen III ergibt.
Die Herstellung der 4,5-Diformyl-Xanthene lila (R5 = H) kann ebenfalls durch Friedel- Crafts-Acylierung, z.B. mittels Formylfluorid oder Dichlormethoxymethan als Acylierungsmittel, bewerkstelligt werden. Vorzugsweise wird zur Herstellung der 4,5- Diformyl-Xanthene lila aus den Xanthenen der Formel II die Methode der Vilsmeier- Formylierung angewandt. Als Acylierungsmittel kann bei dieser Methode das klassische Vilsmeier-Reagenz N-Methylformanilid verwendet werden, bevorzugt werden jedoch preisgünstig erhältliche N,N-d-C4-Dialkylformamide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Diethylformamid, N,N-Dipropylformamid oder N,N-Dibutylformamid eingesetzt. Als Acylierungskatalysator kann bei der Vilsmeier-Formylierung der Xanthene II preiswertes POCI3 oder COCI2 verwendet werden.
Für die Erzeugung der 4,5-Diformyl-Xanthene lila werden stöchiometrisch pro Mol des Xanthens II zwei Mol des Acylierungsmittels benötigt. Das Acylierungsmittel kann be- züglich des Ausgangsxanthens II in stöchiometrischer Menge als auch im Überschuss eingesetzt werden. Dementsprechend beträgt bei der Vilsmeier-Formylierung das Molverhältnis Xanthen Il/Acylierungsmittel im Allgemeinen 1 :2 bis 1 :3, vorzugsweise 1:2 bis 1 :2,5. Der Acylierungskatalysator wird bei dieser Methode bezüglich des Acylierungsmittels vorzugsweise in äquimolarer Menge verwendet. Es kann auch ein Über- schuss des Katalysators, beispielsweise eine 1 ,1 - bis 1 ,5-facher molarer Überschuss bezogen auf das Acylierungsmittel, angewandt werden. Die Synthese der 4,5-Difomyl-xanthene lila wird im Allgemeinen in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, 1 ,2-Dichlorethan, Tetra- chlorethan, Chlorbenzol oder Nitroverbindungen wie Nitrobenzol. Bevorzugt wird zur Vilsmeier-Formulierung des Xanthens II das als Acylierungsmittel verwendete Forma- mid als Lösungsmittel zugesetzt.
Die Vilsmeier-Formylierung des Xanthens II kann bei Temperaturen von -20 bis +50°C durchgeführt werden, bevorzugt wird im Temperaturbereich von -5 bis +30°C gearbei- tet. Nach hydrolytischer Aufarbeitung der Reaktionsmischung kann die Isolierung des 4,5-Diformyl-xanthens lila auf an sich herkömmliche Weise, z.B. durch Extraktion und/oder Kristallisation, erfolgen.
An Produktionsstandorten, an denen Anlagen zur Erzeugung und dem Umgang mit Blausäure zur Verfügung stehen, stellt die Formylierung des Xanthens II mit Blausäure als Acylierungsmittel, die sogenannte Gattermann- bzw. Gattermann-Adams-Synthese, eine kostengünstige Alternative zur Vilsmeier-Formylierung dar. Hierzu wird das Xanthen II, vorzugsweise gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Diethylether, Diisopropylether, Methyl-t-butylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, durch Einleiten von HCN in Gegenwart eines Acylierungskatalysators und wasserfreiem Chlorwasserstoff zum 4,5-Diformyl-xanthen lila acyliert. Als Acylierungskatalysatoren können üblicherweise zur Friedel-Crafts-Acylierung verwendete Lewis-Säuren, wie AICI3, FeCI3, BF3 oder ZnCI2, verwendet werden. Bevorzugt ist die Verwendung von ZnCI2. Anstelle von ZnCI2 kann auch Zn(CN)2 benutzt werden, wobei sowohl das Acy- lierungsmittel HCN als auch der Acylierungskatalysator ZnCI2 in situ im Reaktor durch den eingegasten Chlorwasserstoff erzeugt werden. Zur Aktivierung des Zn(CN)2 können vorteilhaft noch katalytische Mengen eines Alkalimetallhalogenids, vorzugsweise eines Alkalimetallchlorids, wie LiCI, NaCI, KCI, RbCI oder CsCI, und/oder einer anderen Lewis-Säure, wie AICI3, zugegeben werden. Die Umsetzung wird im Allgemeinen im Temperaturbereich von -20 bis +50°C, vorzugsweise im Temperaturbereich von -5 bis +30°C durchgeführt. Nach Hydrolyse der Reaktionsmischung kann daraus das 4,5- Diformyl-xanthen lila auf an sich herkömmliche Weise, beispielsweise durch Extraktion und/oder Kristallisation, gewonnen werden.
Das in der ersten Verfahrensstufe erhaltene 4,5-Diacyl-Xanthen III wird in der zweiten Verfahrensstufe oxidativ gemäß allgemeiner Reaktionsgleichung (2) in das entsprechende 4,5-Oxycarbonyl-xanthen der allgemeinen Formel IV umgewandelt: (2)
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IV
Die Oxidation gemäß Gleichung (2) wird im Falle der 4,5-Diacyl-Xanthene III mit R5 gleich d- bis C4-Alkyl oder C6- bis Cio-Aryl vorzugsweise mittels Persäuren in der Art einer Baeyer-Villiger-Oxidation und im Falle der 4,5-Diformyl-Xanthene lila bevorzugt mittels Wasserstoffperoxid in Gegenwart katalytischer Mengen einer Säure in der Art einer Dakin-Oxidation vorgenommen. Es ist allerdings auch möglich die 4,5-Diformyl- Xanthene lila in der Art einer Baeyer-Villiger-Oxidation mit einer Persäure zu den entsprechenden Oxycarbonyl-Verbindungen der Formel IV zu oxidieren. Dabei werden die Xanthen-4,5-diol-Ameisensäureester erhalten. Hingegen entsteht bei der Oxidation in der Art einer Dakin-Oxidation mittels angesäuertem Wasserstoffperoxid der betreffende Ameisensäureester lediglich intermediär und wird in situ zum Xanthen-4,5-diol hydroly- siert.
Zur Oxidation des 4,5-Diacyl-Xanthens III werden pro Mol stöchiometrisch zwei Mol der Persäure benötigt. Die Persäure kann in stöchiometrischer Menge oder im Überschuss verwendet werden, vorzugsweise wird die Persäure in einem 1,01- bis 10-fachen, besonders bevorzugt in einem 1,01- bis 6-fachen stöchiometrischem Überschuss eingesetzt. Bezüglich der für die Oxidation verwendbaren Persäure sind keine Beschrän- kungen bekannt, d.h. es können im Prinzip alle organischen Persäuren verwendet werden, vorzugsweise werden relativ preisgünstige oder einfach herzustellende Persäuren verwendet, beispielsweise Perameisensäure, Peressigsäure, Perpropionsäure, Perbenzoesäure oder m-Chlorperbenzoesäure. Selbstverständlich können auch die Salze der Persäuren, z.B. deren Lithium-, Natrium-, Kalium-, Rubidium-, Cäsium- oder Ammonium-Salze, benutzt werden. Gewünschtenfalls können der Reaktionsmischung auch katalytische Mengen an Cokatalysatoren, z.B. starke Säure, wie Methansulfon- säure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure oder Chlorwasserstoff, oder Lewis-Säuren, wie Zinnverbindungen, beispielsweise Zinn(IV)tetrachlorid, zugesetzt werden.
Anstelle organischer Persäuren oder deren Salzen können zur Oxidation des 4,5- Diacyl-Xanthens III gemäß Gleichung (2) auch anorganische Peroxysäuren, aus Stabilitätsgründen vorzugsweise in Form ihrer Salze, insbesondere ihrer wasserlöslichen Salze, eingesetzt werden. Prinzipiell können die Salze aller anorganischen Peroxosäu- ren, beispielsweise Perborate, Peroxophosphate, Peroxochromate, Peroxomonosulfate oder Peroxodisulfate zur Oxidation des 4,5-Diacyl-Xanthens III verwendet werden, als besonders vorteilhaft haben sich jedoch die wasserlöslichen Salze der Caroschen Säure (H2SO5) und der Peroxodischwefelsäure im erfindungsgemäßen Verfahren erwiesen. Als wasserlösliche Salze dieser Säuren können im Allgemeinen die Alkalimetall- und Ammoniumsalze dieser Säuren als auch deren Hydrogensalze benutzt werden, beispielsweise Lithiumperoxomonosulfat, Natriumperoxomonosulfat, Kaliumperoxomo- nosulfat, Rubidiumperoxomonosulfat, Cäsiumperoxomonosulfat, Ammoniumperoxo- monosulfat, Natriumhydrogenperoxomonosulfat, Kaliumhydrogenperoxomonosulfat, Lithiumperoxodisulfat, Natriumperoxodisulfat, Kaliumperoxodisulfat, Rubidiumperoxo- disulfat, Cäsiumperoxodisuifat, bevorzugt dienen die Natrium- und Kaliumsalze sowie deren Hydrogensalze mit der Caroschen - Säure bzw. mit der Peroxodischwefelsäure als Oxidationsmittel im erfindungsgemäßen Verfahren. Vorteilhaft ist auch der Einsatz des Tripelsalzes von Kaliumhydrogenperoxomonosulfat mit Kaliumhydrogensulfat und Kaliumsulfat (2KHSO5 • KHSO4 • K2SO4), das z.B. unter den Markennamen CAROAT® von der Firma Degussa oder Oxone® von der Firma DuPont im Handel ist. Die Alkali- hydrogensalze oder Tripelsalze dieser Peroxosäuren reagieren in wasserhaltiger, alkoholischer Lösung außer als Oxidationsmittel auch als Säure. Überraschenderweise wurde gefunden, dass bei Einsatz dieser Hydrogensalze der Peroxoschwefelsäuren, die Oxidation des 4,5-Diacyl-Xanthens III zur Xanthen-4,5-oxycarbonyl-Verbindung IV und deren Esterspaltung zum Xanthen-4,5-diol I unter milden Reaktionsbedingungen glatt in einer einzigen Stufe erfolgt.
Zur Oxidation des 4,5-Diacyl-Xanthens III werden pro Mol stöchiometrisch zwei Mol des Persalzes benötigt. Das Persalz kann in stöchiometrischer Menge oder im Über- schuss verwendet werden, vorzugsweise wird das Persalz in einem 1 ,01 - bis 10- fachen, besonders bevorzugt in einem 1,01- bis 6-fachen stöchiometrischen Überschuss eingesetzt.
Die Oxidation mittels Persäure kann in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels erfolgen. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Chlorkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Tetrachlorethan, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, tert.-Butanol, Isobutanol, Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure usw.
Bei Einsatz anorganischer Persalze kann die Verwendung eines wässrig-alkoholischen Lösungsmittelgemisches vorteilhaft sein. Die optimale Menge an Wasser die dem alkoholischen Lösungsmittel im letzteren Fall zugesetzt wird, wird zweckmäßigerweise in Routineversuchen für das jeweils herzustellende Xanthen-4,5-diol I ermittelt, da die Löslichkeit dieser Verbindung als auch die der entsprechenden 4,5-Diacyl-Xanthen- Ausgangsverbindung III im Alkohol-Wasser-Lösungsmittelgemisch durch die Art und Menge der Substituenten in der Ausgangsverbindung III beeinflusst wird. Die Umsetzung der 4,5-Diacyl-Xanthene III mit Persäure oder anorganischen Persalzen kann im Allgemeinen im Temperaturbereich von -20 bis +100°C, vorzugsweise im Temperaturbereich von 0 bis 70°C und besonders bevorzugt im Temperaturbereich von 20 bis 50°C durchgeführt werden. Die Umsetzung kann bei reduziertem oder erhöhtem Druck vorgenommen werden, bevorzugt wird sie bei Atmosphärendruck ausgeführt.
Falls mit einem Überschuss an Persäure oder Persalz gearbeitet wird, wird die Persäu- re bzw. das Persalz nach Beendigung der Oxidation vor oder im Zuge der Aufarbeitung der Reaktionsmischung durch Zusatz eines Reduktionsmittels, beispielsweise einem Alkalimetallsulfid, Alkalimetallsulfit, Alkalimetallpyrosulfit oder Alkalimetallthiosulfat zweckmäßigerweise zur entsprechenden Carbonsäure bzw. Salz reduziert. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches kann auf an sich herkömmliche Weise, z.B. durch Extraktion oder Fällung, zur Isolierung der Xanthen-4,5-oxycarbonyl-Verbindung IV erfolgen. Das Reaktionsgemisch kann aber auch ohne weitere Reinigung direkt der nachfolgenden Verfahrensstufe, der Esterspaltung, zugeführt werden.
Wird im Falle der 4,5-Diformyl-Xanthene lila die Oxidation der Formylgruppen in der Art einer Dakin-Reaktion vollzogen, dient als Oxidationsmittel Wasserstoffperoxid in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Protonsäure. Pro Mol 4,5-Diformyl-xanthen lila werden zur vollständigen Oxidation stöchiometrisch zwei Mol Wasserstoffperoxid benötigt. Das Wasserstoffperoxid kann in der benötigten stöchiometrischen Menge oder im Überschuss, beispielsweise einem 1,01- bis 3-fachen, vorzugsweise einem 1 ,01 - bis 2-fachen und besonders bevorzugt einem 1 ,01 - bis 1 ,5-fachen stöchiometrischen Überschuss der Reaktionsmischung zugesetzt werden. Zur Ansäuerung der Reaktionsmischung können prinzipiell beliebige Protonsäuren verwendet werden, vorzugsweise werden Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Tetrafluoroborsäure, benutzt. Es können auch acide Salze dieser Säuren, bei- spielsweise Alkalimetallhydrogensulfate oder Alkalimetalldihydrogenphosphate, eingesetzt werden.
Die Oxidation der 4,5-Diformyl-Xanthene mit dem System Wasserstoffperoxid/kata- lytische Menge Protonsäure kann im Temperaturbereich von -20 bis +100°C, vor- zugsweise bei 0 bis 70°C und besonders vorteilhaft im Temperaturbereich von 20 bis 50°C vorgenommen werden. Es kann bei reduziertem oder erhöhtem Druck gearbeitet werden, vorzugsweise erfolgt die Umsetzung bei Atmosphärendruck.
Die Oxidation kann in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt werden. Als Lösungsmittel sind sowohl wasserlösliche als auch wasserunlösliche Lösungsmittel geeignet. Beispielsweise können aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Halogenkohfenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkoh- lenstoff, Dichlorethan, Tetrachlorethan oder Chlorbenzol, Alkohole, wie Methanol, Etha- nol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol, t-Butanol, Sulfone, wie Dimethylsulfon, Amide, wie Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon, Ester, wie Essigsäuremethylester, Nitroverbindungen, wie Nitrobenzol, Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essig- säure oder Propionsäure, verwendet werden. Bevorzugt ist die Verwendung von Halogenkohlenwasserstoffen und Alkoholen.
Wie bereits erwähnt bildet sich bei der Oxidation der 4,5-Diformyl-Xanthene mit Was- serstoffperoxid/katalytische Menge Säure über das intermediär entstehende Xanthen- 4,5-bis-oxyformiat IVa vermutlich aufgrund der Anwesenheit von Wasser - das Wasserstoffperoxid wird als wässrige Lösung eingesetzt - und Säure das gewünschte Xanthen-4,5-diol I als Produkt dieser Umsetzung, d.h. bei dieser Umsetzung wird in einem Zuge die Verfahrensstufe der Oxidation als auch die Verfahrensstufe der Esterspaltung durchlaufen.
Zur Isolierung des Endprodukts Xanthen-4,5-diol kann die Reaktionsmischung gegebenenfalls nach Neutralisation der Säure und Reduktion überschüssigen Peroxids auf an sich herkömmliche Weise mittels Extraktion und/oder Fällung des Xanthen-4,5-diols aufgearbeitet werden.
Überraschenderweise läuft die Oxidation der 4,5-Diacyl-Xanthene III sowohl nach Art der Baeyer-Villiger-Oxidation als auch nach Art der Dakin-Reaktion mit hoher Selektivität bezüglich der Bildung der Xanthen-4,5-bis-oxycarbonyl-Verbindungen IV bzw. dem Diol I ab. Die bei beiden Oxidationsreaktionen zu erwartende Bildung der entsprechen- den Xanthen-4,5-dicarbonsäureester wurde nicht beobachtet.
Falls die Oxidation des 4,5-Diacyl-Xanthens III zur entsprechenden Xanthen-4,5- oxycarbonyl-Verbindung IV und deren Esterspaltung zum Xanthen-4,5-diol nicht - wie beschrieben - einhergehend miteinander in einer Stufe durchgeführt werden, wird in der letzten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens aus der Xanthen-4,5-bis- oxycarbonyl-Verbindung IV durch Esterspaltung das Xanthen-4,5-diol I gemäß allgemeiner Gleichung (3) erzeugt:
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IV Prinzipiell kann die Esterspaltung zum Xanthen-4,5-diol nach beliebigen Methoden erfolgen. Aus ökonomischen Gründen werden die basenkatalysierte Esterhydrolyse und die säurekatalysierte Umesterung bevorzugt.
Bei der basenkatalysierten Esterhydrolyse wird eine Lösung der Xanthen-4,5-bis- oxycarbonyl- Verbindung IV mit einer wässrigen Lösung einer starken Mineralbase, beispielsweise Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Rubidiumhydroxid, Cäsiumhydroxid, Calciumhydroxid, Strontiumhydroxid oder Bariumhydroxid, vorzugsweise mit wässriger Natron- oder Kalilauge, umgesetzt, wobei das Xanthen-4,5-diol I aus der Verbindung IV freigesetzt wird. Die Esterhydrolyse kann in An- oder Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels vollzogen werden, bevorzugt wie sie in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels ausgeführt. Die Art des Lösungsmittels ist im Allgemeinen nicht kritisch, es können wasserlösliche Lösungsmittel, wie Alkohole, z.B. Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, wasserlösliche Ether, z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Methoxyethanol oder Dimethoxyethan, Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, Amide, wie N-Methylpyrrolidon oder Dimethylformamid, als auch wasserunlösliche Lösungsmittel, wie aromatische Kohlenwaserstoffe, z.B. Benzol oder Toluol, Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan, Tetrachlorethan, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, oder wasserunlösliche Ether, z.B. Diethylether, Dii- soproylether, Dipropylether oder Methyl-t-butylether, verwendet werden.
Pro Mol der Verbindung IV werden bei Verwendung von Alkalilauge stöchiometrisch zwei Mol der Base benötigt. Die Esterhydrolyse kann mit stöchiometrischen Mengen an Base betrieben werden, vorzugsweise wird mit einem Basenüberschuss, beispielswei- se einem 1 ,1- bis 3-fachen stöchiometrischen Überschuss gearbeitet.
Die basenkatalysierte Esterhydrolyse kann im Temperaturbereich von 0 bis 200°C, vorzugsweise bei 20 bis 150°C und besonders bevorzugt bei 25 bis 100°C, unter Atmosphärendruck oder erhöhtem Druck, beispielsweise autogen erzeugtem Druck, durchgeführt werden. Die Aufarbeitung der Reaktionsmischung kann auf an sich herkömmliche Weise erfolgen, indem nach Ansäuerung des Reaktionsgemisches, das Xanthen-4,5-diol durch Fällung und/oder Extraktion isoliert wird.
Bei der säurekataiysierten Umesterung wird die Xanthen-4,5-bis-oxycarbonyl- Verbindung IV in Gegenwart einer im Allgemeinen katalytischen Menge einer Säure, in der Regel einer starken, nicht-oxidierenden Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, mit einem Alkohol, im Allgemeinen einem niedrigsiedenden Alkohol, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, bevorzugt mit Methanol um- geestert, wobei der Ester des zugesetzten Alkohols gebildet und so das gewünschte Xanthen-4,5-dioI freigesetzt wird. Der zur Umesterung eingesetzte Alkohol kann bezüglich der Xanthen-4,5-bis-oxy- carbonyl-Verbindung, für deren Umesterung pro Mol stöchiometrisch zwei Mol des Alkohols benötigt werden, im Überschuss zugesetzt werden. Zusätzlich kann der Reaktionsmischung noch ein anderes organisches Lösungsmittel, z.B. aromatische Kohlen- Wasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlo- rid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Tetrachlorethan, Chlorbenzol, Ether, wie Diethylether, Dipropylether, Diisopropylether, Dibutylether, Methyl-t-butyl- ether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan, Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, Nitroverbindungen, wie Nitrobenzol oder Ketone wie Aceton, Methylethylketon oder Cyclohexanon zugefügt werden.
Die säurekatalysierte Umesterung wird im Allgemeinen bei erhöhter Temperatur, z.B. im Bereich von 30 bis 200°C, vorzugsweise im Bereich von 40 bis 150°C, und besonders bevorzugt im Bereich von 50 bis 120°C vollführt. Es kann bei Atmosphärendruck, erhöhtem oder vermindertem Druck gearbeitet werden, vorzugsweise wird das Verfahren Atmosphärendruck betrieben.
Die Aufarbeitung der Reaktionsmischung kann auf an sich herkömmliche Weise, z.B. durch Fällung und/oder Extraktion des Xanthen-4,5-diols I erfolgen.
Falls der bei der Umesterung gebildete Ester niedriger siedet als der zur Umesterung zugesetzte Alkohol kann in einer bevorzugten Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens der neu gebildete Ester aus der Reaktionsmischung abdestilliert und auf diese Weise dem Umesterungsgleichgewicht entzogen werden, wodurch die Umeste- rung beschleunigt und die zur Umesterung benötigte Menge Alkohol reduziert wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht ausgehend vom leicht erhältlichen Xanthen der allgemeinen Formel II über die Stufen von dessen Acylierung zum 4,5- Diacyl-Xanthen der allgemeinen Formel III, dessen anschließende Oxidation zur Xanthen-4,5-bis-oxycarbonyl- Verbindung IV und nachfolgende Esterspaltung die Herstellung der Xanthen-4,5-diole der allgemeinen Formel I in guten Ausbeuten und auf einfache und wirtschaftliche Weise.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die folgenden, nicht-einschränkenden Beispiele erläutert.
Beispiele
Beispiel 1 : Herstellung von 4,5-Diacetyl-2,7,9,9-tetramethylxanthen
Es wurden unter einer Schutzgasatmosphäre 13 g (98 mmol) Aluminiumtrichlorid in 75 ml 1 ,2-Dichlorethan vorgelegt und mittels Eisbad auf 0°C abgekühlt. Bei 0 bis 5°C wurden innerhalb von 30 Minuten 7.7 g (98 mmol) Acetylchlorid in 25 ml 1 ,2-Dichlor- ethan zugetropft, wobei eine gelbliche Lösung entstand.
Anschließend wurde eine Lösung von 10 g (39 mmol) 2,7,9,9-Tetramethylxanthen in 25 ml 1 ,2-Dichlorethan innerhalb von 30 Minuten bei 0 bis 5°C zugetropft und 2 Stunden bei 0 bis 5°C nachgerührt. Danach wurde langsam auf Raumtemperatur (RT) erwärmt (1 Stunde) und 16 Stunden bei RT gerührt, wobei eine beige Suspension entstand, die magnetisch noch gut gerührt werden konnte.
Der Reaktionsaustrag wurde auf 100 g Eis gegeben, auf Raumtemperatur gebracht und dann die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit je 50 ml 1,2-Di- chlorethan extrahiert, die vereinten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet und die flüchtigen Bestandteile dann bei reduziertem Druck entfernt. Der erhaltene, feste Rückstand wurde in 50 ml Hexan suspendiert und 1 h bei Raumtemperatur ge- rührt. Dann wurde der Feststoff abgesaugt und bei vermindertem Druck getrocknet.
Ausbeute:
Feststoff: 12 g (98.5%ig; 94% d.Th.)
Charakterisierung von 4,5-Diacetyl-2,7,9,9-tetramethylxanthen
GC/MS (Ionisation: El): m/z = 322 MS berechnet für (C^H^Os): m/z= 322
1H-NMR (CDCI3, 500 MHz, 298K)
δ = 1.56 (s, Brücke: Ar2C(CH3)2, 6H), 2.29 (s, Ar-CHs, 6H), 2.57 (s, Ar-COCH3, 6H), 7.15 ("d", J = 1.2 Hz, Ar-H, 2H), 7.26 ("d", J = 1.2 Hz, Ar-H, 2H).
13C{1H}-NMR (CDCI3, 126 MHz, 298K)
δ = 20.8, 31.4, 31.8, 32.0, 34.2, 127.6, 129.0, 129.6, 130.7, 130.8, 132.6, 146.0, 201.1.
Beispiel 2: Herstellung von 4,5-Diacetoxy-2,7,9,9-tetramethylxanthen
Es wurden 10 g (29.5 mmol) 4,5-Diacetyl-2,7,9,9-tetramethylxanthen in 50 ml 1,2-Di- chlorethan vorgelegt, mit 36 g (186 mmol) 39%iger Peressigsäure in Essigsäure versetzt und auf 35°C erwärmt. Es wurde 19 Stunden bei 35°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit 90 ml 20%iger wässriger Natriumdisulfit-Lösung ver- setzt und dann die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit je 25 ml 1 ,2-Dichlorethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt. Ausbeute: 10 g (95%ig, 92 % d. Th.) oranger Feststoff
Charakterisierung von 4,5-Diacetoxy-2,7,9,9-tetramethylxanthen
Figure imgf000021_0001
GC/MS (Ionisation: El): m/z = 354 MS berechnet für (C2ιH22O5): m/z= 354
Nach einer Abspaltung von 15 Masseneinheiten (CH3-Radikal) folgen hintereinander zwei deutliche Abspaltungen von jeweils 42 Masseneinheiten, was der Abspaltung von 2 Molekülen Keten (CH2=C=O) entspricht. Dies ist ein sicherer Hinweis auf zwei Ace- tatgruppen. (Bei der Alternativstruktur mit einer Methylestergruppe würde man dage- gen Abspaltungen von Methoxy/Methanol und CO erwarten.)
1H-NMR (CDCIg, 500 MHz, 298K)
δ = 1.54 (s, Brücke: Ar2C(CH3)2, 6H), 2.25 (s, Ar-CHa oder ArO(CO)CH3, 6H), 2.27 (s, Ar-Chfe oder ArO(CO)CH3, 6H), 6.72 (s, Ar-H, 2H), 6.99 (s, Ar-H, 2H).
13C{1H}-NMR (CDCI3, 126 MHz, 298K)
δ = 20.7, 21.0, 32.1, 34.5, 121.5, 123.8, 131.4, 132.4, 138.0, 139.7, 168.6.
Beispiel 3: 4,5-Dihydroxy-2,7,9,9-tetramethylxanthen durch basische Verseifung
Es wurden 13.6 g (35 mmol) 4,5-Diacetoxy-2,7,9,9-tetramethylxanthen in 150 ml 1,2- Dichlorethan gelöst, mit einer Lösung von 10 g (179 mmol) KOH in 50 g destilliertem Wasser versetzt und 2 Stunden bei 50°C, 2 Stunden bei 70°C und 5 Stunden bei 90°C durch kräftiges Rühren intensiv durchmischt.
Danach wurde auf RT abgekühlt und das Reaktionsgemisch mit 16%iger Salzsäure auf pH 7 eingestellt, wobei ein Feststoffl entstand, der abgesaugt und getrocknet wurde. Die organische Phase des Filtrats wurde abgetrennt, bis zur Trockene eingeengt und der Rückstand in 100 ml Toluol aufgenommen. Die toluolische Lösung und die wässrige Phase des Filtrats wurden überschichtet, und die wässrige Phase mit 16%iger Salz- säure unter kräftigem Rühren auf pH 1 gebracht. Der dabei ausgefallene Feststoff 2 wurde abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: Feststoff 1 : 5.7 g (99%ig; 60% d.Th.) Feststoff2: 1.6 g (99%ig; 17% d.Th.)
Beispiel 4: 4,5-Dihydroxy-2,7,9,9-tetramethylxanthen durch säurekatalysierte Ester- methanolyse
Es wurden 5 g (14.1 mmol) 4,5-Diacetoxy-2,7,9,9-tetramethylxanthen in einer Mischung von 20 ml 1 ,2-Dichlorethan und 20 ml Methanol vorgelegt und mit einem Tropfen Schwefelsäure (98%ig) versetzt. Anschließend wurde 14 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der Austrag mit 25 ml Wasser extrahiert und die organische Dichlorethan-Phase abgetrennt. Die organische Phase wurde erneut mit 25 ml Wasser extrahiert, wobei ein Feststoff ausfiel. Dieser wurde abgesaugt. Nach Abtrennung der organischen Phase aus dem Filtrat wurde diese mit 50 ml Toluol versetzt und die leichter flüchtigen Bestandteile abdestilliert (100°C Kopftemperatur). Dabei fiel erneut ein Feststoff aus, der abgesaugt und bei vermindertem Druck getrocknet wurde.
Ausbeute:
Feststoftt : 2.3 g (99%ig; 60% d.Th.)
Feststoff2: 0.6 g (99%ig; 16% d.Th.)
Charakterisierung von 4,5-Dihydroxy-2,7,9,9-tetramethylxanthen
MS (Ionisation: El): m/z = 270
MS berechnet für (d7Hι8O3): m/z= 270
MS (Ionisation: CI): m/z (M+H+)= 271 MS berechnet für (d7Hι8O3+H+): m/z= 271
1H-NMR (D6-DMSO, 500 MHz, 298K)
δ = 1.52 (s, Brücke: Ar2C(CH3)2, 6H), 2.22 (s, Ar-CH3, 6H), 6.55 (s, Ar-H, 2H), 6.74 (s, Ar-H, 2H), 9.00 (s, Ar-OH, 2H).
13C{1H}-NMR (D6-DMSO, 126 MHz, 298K) [DEPT-135]
δ = 20.8 [CH, CH3], 32.0 [CH, CH3], 33.7 [Cquartär], 114.2 [CH, CH3], 116.4 [CH, CH3], 129.9 [Cquartär], 131.9 [Cquartär], 135.5 [Cquartär], 1 4.3 [Cquartär]- Beispiel 5: Synthese von 2,7-Di-tert-butyl-4,5-dihydroxy-9,9-dimethylxanthen
Toluol / äßr. KOH
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0002
In einem 250 ml Dreihalskolben mit Rückflusskühler und Magnetrührer wurden 5 g (13.2 mmol) 2,7-Di-tert-butyl-4,5-diformyl-9,9-dimethylxanthen in 100 ml Chloroform vorgelegt, mittels Eisbad auf 5°C abgekühlt und dann mit 20 g (103 mmol) kommerziell erhältlicher 40%iger Peressigsäure in Essigsäure versetzt. Dann wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis gegossen und die organische Phase nach dem Schmelzen des Eises abgetrennt. Die zurückbleibende wässrige Phase wurde zweimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden bei vermindertem Druck bis zur Trockene eingeengt, der feste Rückstand anschließend in 100 ml Toluol gelöst und mit 15 g 20 %iger wässriger Kalilauge versetzt. Nach dem Abkühlen wurde mit Salzsäure neutralisiert, wobei ein Feststoff ausfiel, der abgesaugt und bei vermindertem Druck getrocknet wurde. Es wurden 3.2 g (69% d. Th.) eines farblosen Feststoffes erhalten.
Das Diformyl-Intermediat wurde mittels MS identifiziert.
HMS (Direkteinlass: CH3CN/H2O + NH3; TOF MS ES+): m/z= 428.2410 HMS berechnet für (M + NH4): C25H3oO5 + NH4 +): m/z= 428.2437
Das Zielprodukt 2,7-Di-tert-butyl-4,5-dihydroxy-9,9-dimethylxanthen wurde über einen HPLC- Vergleich mit einer authentischen Probe identifiziert.
1H-NMR (D6-DMSO, 500 MHz, 298K)
δ = 1.28 (s, C(CH3)3, 18H), 1.57 (s, Brücke: Ar2C(CH3)2, 6H), 6.76 (d, J = 2 Hz, Ar-H, 2H), 6.81 (d, J = 2 Hz, Ar-H, 2H), 11.4 (sehr breites s, OH).
Beispiel 6: Oxidation des 4,5-Diacyl-Xanthens III mit einhergehender Esterspaltung zum Xanthen-4,5-diol I
Es wurden 144 g Oxone® (2KHSO5 • KHSO4 • K2SO4) in 250 ml Methanol und 12,5 ml
Wasser suspendiert und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 50 g
(155 mmol) 4,5-Diacyl-2,7,9,9-tetramethylxanthen in einer Portion zugegeben und der Ansatz auf 50°C erwärmt. Etwa 4 bis 8 h nach der Oxone®-Zugabe stieg die Temperatur auf 55°C. Die Heizung wurde abgeschaltet und der Ansatz wurde bei Raumtemperatur noch weitere 16 h gerührt. Überschüssiges Oxone® wurde mit 150 ml 10 %iger wässriger Natriumpyrosulfit (Na2S2O5)-Lösung reduziert, wobei die Temperatur auf ca. 45°C stieg. Anschließend wurden ca. 120 ml Methanol abdestilliert. Durch Zugabe von 120 ml Wasser wurde das Produkt ausgefällt. Das Produkt wurde abgesaugt und auf der Fritte zweimal intensiv mit je 200 ml Wasser und einmal mit 100 ml Toluol gewaschen. Anschließend wurde noch zweimal mit je 200 ml Wasser und einmal mit 100 ml Toluol gewaschen. Das Produkt wurde bei vermindertem Druck getrocknet.
Feststoff (nach Trocknung). 37 g (86% Ausbeute, 97,5 %ig It. GC)

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von in 2,7-Position substituierten Xanthen-4,5-diolen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000025_0001
in der die Reste R1 gleich oder verschieden sind und für d- bis C20-Alkyl-, d- bis C20-Alkoxy-, C bis C20-Perfluoralkyl-, C3- bis Cι0-Cycloalkyl-, C6- bis Cio-Aryl-, C6- bis Cio-Aryloxy-, C7- bis C20-Alkylaryl-, C7- bis C20-Arylalkyl-, Carboxamid-, R6O-(CH2CH2-O)n- und/oder -COOR7-Gruppen stehen, worin der Index n eine ganze Zahl von 1 bis 10, R6 eine d- bis C4-Alkylgruppe und R7 eine Cr bis C10- Alkyl-Gruppe, C6- bis Cι0-Arylgruppe und/oder die Benzylgruppe bedeutet, die Reste R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, d- bis C20-Alkyl-, C3- bis Cio-Cycloalkyl-, C6- bis C20-Aryl-, C - bis C20-Alkylaryl- und/oder für C7- bis C20-Arylalkyl-Gruppen stehen oder in der R2 und R3 gemeinsam mit dem Kohlenstoff atom, an das sie gebunden sind, eine Carbonyl- oder eine C3- bis C6-Cycloalkyliden-Gruppe bilden, und die Reste R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff , d- bis C20- Alkyl-, C3- bis Cι0-Cycloalkyl-, C6- bis Cio-Aryl-, C7- bis C20-Alkylaryl- und/oder C7- bis C20-Arylalkyl-Gruppen stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Xanthen der allgemeinen Formel II
Figure imgf000025_0002
in der die Reste R1, R2, R3 und R4 die vorstehend genannte Bedeutung haben, zu einem 4,5-Diacyl-Xanthen der allgemeinen Formel III acyliert,
Figure imgf000026_0001
in der die Reste R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, d- bis C - Alkyl-, Ci bis C4-Haloalkyl-, d- bis C4-Alkoxymethyl- und /oder C6- bis Cio-Aryl- Gruppen stehen; das 4,5-Diacyl-Xanthen der allgemeinen Formel III zur entsprechenden Xanthen- 4,5-oxycarbonyl-Verbindung der allgemeinen Formel IV
Figure imgf000026_0002
oxidiert, in der die Reste R1, R2, R3, R4 und R5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und aus der Verbindung IV das Xanthen-4,5-diol der allgemeinen Formel I einhergehend mit der Oxidationsreaktion oder in einem separaten Schritt durch Esterspaltung freisetzt.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass man ein Xanthen II einsetzt, in dem die Reste R1 gleich oder verschieden sind und für d- bis C20- Alkyl-, d- bis C20-Alkoxy-, C3- bis Cio-Cycloalkyl-, C6- bis Cio-Aryl-, C6- bis Cι0- Aryloxy-, C7- bis C20-Alkylaryl-, C7- bis C20-Arylalkyl- und/oder R6O-(CH2CH2-O)n- Gruppen stehen, worin der Index n eine ganze Zahl von 1 bis 10 und R6 eine d- bis C4-Alkylgruppe bedeutet.
3. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Xanthen II einsetzt, in dem die Reste R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, d- bis C20-AIkyl-, C3- bis C10-Cycloalkyl-, C6- bis C20-Aryl-, C7- bis C20-Alkylaryl- und/oder für C7- bis C20-Arylalkyl-Gruppen stehen oder in der R2 und R3 gemeinsam mit dem Kohlenstoff atom, an das sie gebunden sind, eine C3- bis C6-Cycloalkyliden-Gruppe bilden.
4. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung des Xanthens II mittels eines Carbonsäurehalogenids oder Carbonsäureanhydrids in Gegenwart einer Lewis-Säure durchführt.
5. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Acylierung des Xanthens II ein 4,5-Diacyl-Xanthen III erzeugt, in dem die Reste R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff und/oder eine d- bis C4-Alkylgruppe, eine d- bis C4-Haloalkyl- und/oder eine d- bis C4-Alkoxymethyl- Gruppe stehen.
6. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxidation des 4,5-Diacyl-Xanthens III zur Xanthen-4,5-oxycarbonyl- Verbindung IV und deren Esterspaltung zum Xanthen-4,5-dioi in einer Stufe durchführt.
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