ES2899823T3 - Procedimiento para la hidroformilación de butadienos sustituidos en posición 2 y para la producción de sus derivados, especialmente de Ambrox - Google Patents

Procedimiento para la hidroformilación de butadienos sustituidos en posición 2 y para la producción de sus derivados, especialmente de Ambrox Download PDF

Info

Publication number
ES2899823T3
ES2899823T3 ES16736463T ES16736463T ES2899823T3 ES 2899823 T3 ES2899823 T3 ES 2899823T3 ES 16736463 T ES16736463 T ES 16736463T ES 16736463 T ES16736463 T ES 16736463T ES 2899823 T3 ES2899823 T3 ES 2899823T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
aryl
cycloalkyl
hydrogen
heterocycloalkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES16736463T
Other languages
English (en)
Inventor
Julia Strautmann
Stefan Ruedenauer
Christian Rein
Melanie Weingarten
Rocco Paciello
Wolfgang Siegel
Michael Breuer
Peter Hofmann
Sebastian Schmidt
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Universitaet Heidelberg
Original Assignee
BASF SE
Universitaet Heidelberg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE, Universitaet Heidelberg filed Critical BASF SE
Application granted granted Critical
Publication of ES2899823T3 publication Critical patent/ES2899823T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/49—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with carbon monoxide
    • C07C45/50—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with carbon monoxide by oxo-reactions
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/18—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes containing nitrogen, phosphorus, arsenic or antimony as complexing atoms, e.g. in pyridine ligands, or in resonance therewith, e.g. in isocyanide ligands C=N-R or as complexed central atoms
    • B01J31/1845—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes containing nitrogen, phosphorus, arsenic or antimony as complexing atoms, e.g. in pyridine ligands, or in resonance therewith, e.g. in isocyanide ligands C=N-R or as complexed central atoms the ligands containing phosphorus
    • B01J31/185—Phosphites ((RO)3P), their isomeric phosphonates (R(RO)2P=O) and RO-substitution derivatives thereof
    • B01J31/186—Mono- or diamide derivatives thereof
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/18—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes containing nitrogen, phosphorus, arsenic or antimony as complexing atoms, e.g. in pyridine ligands, or in resonance therewith, e.g. in isocyanide ligands C=N-R or as complexed central atoms
    • B01J31/1845—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes containing nitrogen, phosphorus, arsenic or antimony as complexing atoms, e.g. in pyridine ligands, or in resonance therewith, e.g. in isocyanide ligands C=N-R or as complexed central atoms the ligands containing phosphorus
    • B01J31/1865—Phosphonites (RP(OR)2), their isomeric phosphinates (R2(RO)P=O) and RO-substitution derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/14—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of a —CHO group
    • C07C29/141—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of a —CHO group with hydrogen or hydrogen-containing gases
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/56—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by isomerisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/02—Acyclic alcohols with carbon-to-carbon double bonds
    • C07C33/025—Acyclic alcohols with carbon-to-carbon double bonds with only one double bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/21—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/92—Naphthofurans; Hydrogenated naphthofurans
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/30—Addition reactions at carbon centres, i.e. to either C-C or C-X multiple bonds
    • B01J2231/32—Addition reactions to C=C or C-C triple bonds
    • B01J2231/321—Hydroformylation, metalformylation, carbonylation or hydroaminomethylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2531/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • C07C2531/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • C07C2531/18—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes containing nitrogen, phosphorus, arsenic or antimony

Abstract

Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general (I) y productos derivados de los mismos, **(Ver fórmula)** que comprende al menos una etapa de reacción en la que al menos un compuesto de la fórmula general (II) **(Ver fórmula)** en la que R1 representa en cada caso alquilo C1-C24 lineal o ramificado o alquenilo C2-C24 con 1, 2, 3 o más de 3 dobles enlaces C-C, se somete a una hidroformilación por reacción con monóxido de carbono e hidrógeno en presencia de un catalizador de hidroformilación, que comprende un complejo de rodio que tiene al menos un compuesto de quelato de fósforo como ligandos, en donde se obtiene una mezcla de reacción que contiene al menos el 50,1 % en peso, basado en el peso total de la mezcla de reacción, de al menos un compuesto de la fórmula general (I), comprendiendo el catalizador de hidroformilación al menos un compuesto de quelato de fósforo de la fórmula general (VI) **(Ver fórmula)** en la que RA, RB, RC y RD representan independientemente alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o hetarilo, En donde los restos alquilo RA, RB, RC y RD no están sustituidos o llevan 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes idénticos o diferentes que se seleccionan entre cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, hetarilo, alcoxi, cicloalcoxi, heterocicloalcoxi, ariloxi, hetariloxi, hidroxilo, mercapto, óxido de polialquileno, polialquilenimina, COOH, carboxilato, SO3H, sulfonato, NE1E2, NE1E2E3+X-, halógeno, nitro, formilo, acilo y ciano, en donde E1, E2 y E3 significan cada uno restos iguales o diferentes seleccionados entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo y X- representa un equivalente aniónico, y en donde los restos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y hetarilo, RA, RB, RC y RD están cada uno de ellos sin sustituir o llevan 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre alquilo y los sustituyentes mencionados anteriormente para los restos alquilo RA, RB, RC y RD, o RA y RB y/o RC y RD junto con el átomo de fósforo y, si están presentes, los átomos de oxígeno a los que están unidos representan un heterociclo de 5 u 8 miembros, que, dado el caso, está fusionado una, dos o tres veces con un cicloalquilo, un heterocicloalquilo, un arilo o un hetarilo, siendo el heterociclo y, si están presentes, los grupos fusionados, independientemente unos de otros, no sustituidos o con uno o dos, tres o cuatro sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, hetarilo, hidroxi, mercapto, óxido de polialquileno, polialquilenimina, alcoxi, halógeno, COOH, carboxilato, SO3H, sulfonato, NE4E5, NE4E5E6+X-, nitro, alcoxicarbonilo, formilo, acilo y ciano, en donde E4, E5 y E6 significan cada uno de los restos iguales o diferentes seleccionados entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y arilo y X- representa un equivalente aniónico, a, b, c y d representan 0 o 1 independientemente entre sí, Y se selecciona entre los grupos de la fórmula VII.a o VII.b **(Ver fórmula)** en las que RI, RII, RIII, RIV, RV y RVI son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, hetarilo, hidroxi, mercapto, óxido de polialquileno, polialquilenimina, alcoxi, halógeno, SO3H, sulfonato, NE7E8, alquileno-NE7E8, trifluorometilo, nitro, alcoxicarbonilo, carboxilo, formilo, acilo o ciano, en donde E7 y E8 significan cada uno de ellos restos idénticos o diferentes seleccionados entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y arilo, en donde RI a RVI, junto con los átomos de carbono del núcleo de benceno al que están unidos, también pueden representar un sistema de anillos fusionados con 1, 2 o 3 anillos adicionales, A1 y A2 representan independientemente O, S, SiRERF, NRG o CRHRK, en donde RE, RF, RG, RH y RK representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o hetarilo, D representa un grupo puente divalente de fórmula general **(Ver fórmula)** en donde representa en cada caso un sitio de unión a la estructura de 9,10-dihidroantraceno, Rd1, Rd2, Rd3 y Rd4 son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, halógeno, trifluorometilo, carboxilo, carboxilato o ciano, en donde también Rd1, junto con Rd3, puede representar la porción de enlace de un doble enlace entre los dos átomos de carbono, a los que están unidos Rd1 y Rd3, y/o Rd2 y Rd4 , junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden representar también un carbociclo o un heterociclo de 4 a 8 miembros que puede estar adicionalmente fusionados una, dos o tres veces con cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o hetarilo, siendo los grupos carbo o heterociclo y, si están presentes, los grupos fusionados, independientemente unos de otros, no están sustituidos o llevan con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y hetarilo, COORd5, COO-M+, SO3Rd5, SO3-M+, NE9E10, alquileno-NE9E10, NE9E10E11+X-, alquileno-NE9E10E11+X-, ORd6, SRd6, (CHRfCH2O)yRd6, (CH2N(E9))yRd6, (CH2CH2N(E9))yRd6, halógeno, trifluorometilo, nitro, formilo, acilo o ciano, en donde Rd5, E9, E10 y E11 significan, cada uno, restos iguales o diferentes seleccionados entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo, Rd6 representa hidrógeno, metilo o etilo, M+ representa un equivalente catiónico, X- representa un equivalente aniónico, y y representa un número entero de 1 a 120.

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimiento para la hidroformilación de butadienos sustituidos en posición 2 y para la producción de sus derivados, especialmente de Ambrox
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para la hidroformilación regioselectiva de hidrocarburos acíclicos poliinsaturados, en donde se trata de los 1,3-butadienos que llevan un radical de hidrocarburo acíclico saturado o mono o poliinsaturado en la posición 2. La presente invención se refiere, además, a la producción de productos derivados de estos productos de hidroformilación y más particularmente de Ambrox.
Estado de la técnica
La hidroformilación de los compuestos de butadieno de la fórmula general A
Figure imgf000002_0001
que en la posición beta (o en la posición 2) llevan un radical alquilo o un radical alquenilo mono o poliinsaturado, por ejemplo el isopreno o el mirceno, conduce a dar una mezcla de isómeros usando los catalizadores de rodio conocidos. De ahora en adelante y para una mejor comprensión en la designación de las posiciones de los sustituyentes, tanto de los reactivos como de los productos de hidroformilación, se conserva la designación mostrada arriba en el compuesto de partida de butadieno (A).
En la mayoría de las síntesis conocidas en la literatura, el producto principal se forma por medio de hidroformilación en la posición alfa, al mismo tiempo que con isomerización del doble enlace. Por lo tanto, en el caso del isopreno (B1), el producto principal suele ser el 3-metil-pentenal (B2) y en el caso del p-mirceno (= 7-metil-3-metileno-1,6-octadieno) (C1), el 3-etilideno-7-metil-oct-6-enal (C2):
Figure imgf000002_0002
Para diversas aplicaciones, por ejemplo para la síntesis de productos químicos aromáticos (fragancias y aromatizantes), es deseable que la hidroformilación tenga lugar con una regioselectividad diferente a la de los procedimientos conocidos hasta la fecha, en donde se debe conseguir el mayor rendimiento posible de los productos de hidroformilación en la posición delta. El producto principal buscado en la hidroformilación del isopreno (B1), por ejemplo, sería el 4-metilpent-4-enal (B3)
Figure imgf000002_0003
y el producto principal deseado en la hidroformilación del mirceno (C1) sería entonces el 8-metil-4-metileno-non-7-enal (C3)
Figure imgf000003_0001
Otro sustrato interesante para la hidroformilación regioselectiva en la posición delta es el trans-B-farneseno ((6E)-7,11-dimetil-3-metilen-1,6,10-dodecatrieno) (D):
Figure imgf000003_0002
Por lo tanto, existe la necesidad de un sistema catalizador que permita en la posición delta la hidroformilación regioselectiva de butadienos sustituidos en posición 2 sin la isomerización del segundo doble enlace. En otras palabras, a ser posible, solo el grupo vinilo -CH=CH2 debe someterse a la hidroformilación. H. V. Barros, C. C. Guimaraes, E. N. dos Santos y E. V. Gusevskaya describen en Organometallics, 2007, 26, 2211-2218 la hidroformilación del isopreno. Cuando se usa Rh/trifenilfosfina como catalizador, se describen el 3-metil-pent-3-enal y el 3-metil-pent-2-enal como productos principales. Cuando se usan sistemas de Rh/difosfina, por ejemplo, 1,2-bis(difenilfosfino)etano, 1,3-bis(difenilfosfino)propano y 1,4-bis(difenilfosfino)butano, el principal producto es el 3-metilpent-2-enal, y como subproducto se encuentra hasta un 35 % de 4-metilpent-4-enal.
H. V. Barros, J. G. da Silva, C. C. Guimaraes, E. N. dos Santos y E. V. Gusevskaya describen en Organometallics, 2008, 27, 4523-4531 la hidroformilación del p-mirceno con el uso de Rh/PPh3 y Rh/PCy3 como catalizador. Como producto principal, se obtiene en las transformaciones hasta el 98 % y en las selectividades el 77 % de 3-etiliden-7-metil-oct-6-enal.
En C. M. Foca, H. J. V. Barros, E. N. dos Santos, E. V. Gusevskaya, J. C. Baylon, New J. Chem, 2003, 27, 533-539 se describe la hidroformilación del p-mirceno con catalizadores de Pt/Sn y catalizadores de rodio. Cuando se usa Pt/Sn como catalizador, independientemente del ligando de fósforo usado, el producto de hidroformilación en la posición delta, es decir, el 8-metil-4-metileno-non-7-enal, se forma como producto principal con una selectividad de hasta el 74 %. Sin embargo, los rendimientos máximos son del 40,7 %. Además, en este documento se informa sobre el uso de sistemas de catalizadores de Rh-fosfina, difosfina y Rh-difosfito. No obstante, no tienen el mismo rendimiento en la producción de 8-metil-4-metileno-non-7-enal que los catalizadores de Pt/Sn descritos. Una desventaja de los catalizadores de Pt/Sn usados es que causan problemas de corrosión debido a su contenido de cloro y que, por lo tanto, resultan menos adecuados para su uso a escala técnica. Por consiguiente, existe la necesidad de un sistema de catalizador de rodio que permita la hidroformilación de p-mirceno (y de olefinas comparables) con al menos la misma regioselectividad que los catalizadores de Pt/Sn.
En el documento WO 2010/033976 se describe la preparación de mezclas de alcoholes detergentes a partir de poliolefinas con múltiples ramificaciones. Los posibles materiales de partida de las poliolefinas incluyen, entre otros, el p-mirceno y el p-farneseno. Las poliolefinas se someten a una hidroformilación y una posterior hidrogenación para formar alcoholes multiramificados. En el ejemplo de síntesis III, el p-farneseno se hidroforma usando un sistema de catalizadores Rh/Xantphos/trifenilfosfina y el producto de la reacción se hidrogeniza posteriormente. El producto de la reacción contiene un 39 % de 4,8,12-trimetil-tridecan-1 -ol y un 34 % de 3-etil-7,11-dimetil-dodecan-1-ol; no se investigó el resultado de la hidroformilación.
La presente invención, por lo tanto, tiene como objetivo proporcionar un procedimiento para la hidroformilación regioselectiva de sistemas de butadieno sustituido en posición 2, en el que se obtiene una mezcla de productos que contiene, como producto principal, el producto de la hidroformilación en la posición delta sin isomerización del segundo doble enlace. En otras palabras, el sistema catalizador usado debe permitir la hidroformilación lo más selectiva posible, y con un alto rendimiento, del doble enlace del vinilo. En una realización especial, la invención tiene el objetivo de proporcionar un procedimiento para la hidroformilación regioselectiva de trans-p-farneseno, en el que se obtiene una mezcla de productos que comprende como producto principal (7E)-8,12-dimetil-4-metileno-trideca-7,11-dienal. El sistema de catalizador usado debe estar basado en el rodio y no debe contener ningún ligando corrosivo.
El (7E)-8,12-dimetil-4-metilen-trideca-7,11-dienal es un bloque de construcción sintético y un producto intermedio potencialmente importante en la síntesis del (3E,7E)-homofarnesol.
Figure imgf000004_0001
En la literatura se describen diversos procedimientos para la preparación de (3E,7E)-homofarnesol: En principio, es posible preparar un (3E,7E)-homofarnesol estereoisoméricamente puro, partiendo del (E,E)-farnesol por medio del (E ,E)-farnesal, la extensión C1 según Wittig con metilen-trifenilfosforano y a continuación la hidroboración terminal del dieno conjugado. Sin embargo, esta síntesis es muy compleja y no supone ni técnica ni económicamente un acceso razonable al (3E,7E)-homofarnesol.
A. F. Barrero et al, J. Org. Chem. 1996, 61, 2215 (2) describe la síntesis del (3E,7E)-homofarnesol mediante los siguientes pasos de reacción: (a) separación por destilación del (EZZ)-nerolidol, (b) reacción del (E)-nerolidol con dimetilacetal de dimetilformamida (DMFDMA) en una transposición de Büchi para dar las correspondientes (3E/Z, 7E)-C16-amidas, c) separación por cromatografía flash de las amidas estereoisoméricas y d) reducción de la (3E,7E)-amida al correspondiente (3E,7E)-homofarnesol con borohidruro de litio.
Figure imgf000004_0002
Las desventajas de esta ruta son los rendimientos moderados y la cromatografía flash que es necesaria para separar los estereoisómeros.
El documento WO 92/06063 describe un procedimiento para la preparación de ácidos carboxílicos a,p,Y-insaturados mediante la carbonilación de los alcoholes alílicos correspondientes, por ejemplo, la carbonilación de(E)-nerolidol con la adición de cantidades catalíticas de cloruro de paladio(II).
Figure imgf000004_0003
También se describe la reducción del producto de carbonilación para dar homofarnesol o monociclohomofarnesol y la ciclización catalizada por ácido con obtención de 3a,6,6,9a-tetrametildodecahidronafto-[2,1-b]-furano, una sustancia aromática de tipo ámbar. Una desventaja de este procedimiento es el uso de los haluros de paladio que son relativamente caros. Además, la reacción de carbonilación tiene lugar a presiones elevadas de CO de aproximadamente 70 bares.
El documento WO 2013/156398 describe un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general (E)
Figure imgf000004_0004
en la que R1 representa un radical hidrocarbilo de cadena recta o ramificado, dado el caso mono o poliinsaturado, y R2 representa H o alquilo C1-C6, en donde
a) un compuesto de carbonilo de la fórmula (F)
R f i ^ O 2
(F)
en la que Ri y R2 tienen los significados indicados anteriormente,
se hace reaccionar, mediante olefinación de Wittig, con un ciclopropano de la fórmula general (G)
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0002
en la que R1 y R2 tienen los significados indicados anteriormente,
b) hacer reaccionar el ciclopropano de fórmula (G) con la apertura del anillo para dar un compuesto de fórmula (H)
Figure imgf000005_0003
en la que R1 y R2 tienen los significados definidos anteriormente y X representa halógeno u O-R', en la que R' representa H, acilo, Tf-acetilo o SO2-R”, en la que R" representa alquilo o arilo; y
c) el compuesto de la fórmula general (H) se transforma en el compuesto de la fórmula general (E).
Se describe, entre otras cosas, la preparación de homofarnesol, en particular de (3E,7E)-homofarnesol a partir de geranilacetona (es decir, un bloque de construcción C13) y sal de ciclopropilfosfonio (es decir, un bloque de construcción C3) en una reacción de Wittig. El ciclopropano(E)-C16 se puede abrir de manera regioselectiva y estereoselectiva a derivados de homofarnesilo en presencia de un ácido, por ejemplo un ácido de Lewis tal como AlCh o BF3*Et2O, y un nucleófilo. Posteriormente, el cloruro de homofarnesilo se puede convertir en homofarnesol por sustitución de acetato e hidrólisis. Alternativamente, el homofarnesol puede prepararse a partir del cloruro de homofarnesilo por medio del formiato formiato y la posterior hidrólisis. También el documento US 2013/0273619 A1 describe un procedimiento para la preparación de homofarnesol, en el que el cloruro de homofarnesilo se convierte en homofarnesol.
Las síntesis descritas anteriormente para la preparación de (3E,7E)-homofarnesol son en general laboriosas, ya que requieren varios pasos de síntesis usando reactivos caros y/o condiciones de reacción drásticas. Por lo tanto, es un objetivo adicional de la presente invención proporcionar un procedimiento para la síntesis de (3E,7E)-homofarnesol usando (7E)-8,12-dimetil-4-metilen-trideca-7,11-dienal como producto intermedio, que evita las desventajas descritas anteriormente.
El homofarnesol, por su parte, es un producto intermedio importante de los procedimientos de síntesis para la producción de Ambrox®. En particular, la ciclización del (3E,7E)-homofarnesol produce un Ambrox® diastereoméricamente puro o enantioméricamente puro. Ambrox® es el nombre comercial del compuesto enantioméricamente puro (-)-Ambrox (3aR,5aS,9aS,9bR)-3a,6,6,9a-tetrametildodecahidronafto[2,1-b]furano, una sustancia odorante muy solicitada. El (-)-Ambrox es el componente olfativo más importante del ámbar gris, un producto de la digestión de los cachalotes.
La ciclización del (3E,7E)-homofarnesol para dar Ambrox es conocida como tal, habiéndose descrito tanto ciclizaciones enzimáticas como químicas.
Por ejemplo, la ciclización enzimática por medio de la escualeno-hopeno ciclasa se describe en el documento WO 2010/139719.
Las reacciones de ciclización química con el uso de un superácido (ácido fluorosulfónico en 2-nitropropano) son conocidos, por ejemplo, a partir de P. F. Vlad et al. Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, Trducción al inglés. 1991, 746 . Otros procedimientos incluyen la policiclización enantioselectiva del homofarnesiltrietilsilil éter en presencia de O-(o-fluorobencil)-binol y SnCl4, tal como se describe en H. Yamamoto et al. J. Am. Chem. Soc. 2002, 3647.
La presente invención se dirige por lo tanto a proporcionar un procedimiento para la síntesis de Ambrox usando (7E)-8,12-dimetil-4-metilentrideca-7,11-dienal y (3E,7E)-homofarnesol como etapas intermedias.
Sorprendentemente, ahora se ha descubierto que con catalizadores de rodio con compuestos especiales de quelato de fósforo como ligandos, se consigue la hidroformilación regioselectiva de sistemas de butadieno sustituido en la posición 2, en donde se obtiene una mezcla de productos que contiene, como producto principal, el producto de la hidroformilación del doble enlace de vinilo sin isomerización del segundo doble enlace. Si los reactivos usados para la hidroformilación contienen otros dobles enlaces internos adicionales, además del sistema de butadieno, éstos esencialmente no se hidroformilan ni se isomerizan. Los compuestos de quelato de fósforo usados como ligandos de los catalizadores de hidroformilación tienen estructuras centrales rígidas, es decir, el grupo puente al que se unen los átomos de fósforo (normalmente a través de un átomo de oxígeno) no es capaz de girar libremente. Preferentemente, el ángulo de enlace de los ligandos quelantes de fósforo es de unos 120°. Estos catalizadores de rodio con compuestos especiales de quelato de fósforo como ligandos consiguen ventajosamente la hidroformilación del trans-betafarneseno, dando (7E)-8,12-dimetil-4-metileno-trideca-7,11-dienal como producto principal. De acuerdo con la invención, esto se puede convertir además en (-)-Ambrox.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
Un primer objeto de la invención es un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general (I) y derivados de los mismos,
Figure imgf000006_0001
que comprende al menos un paso de reacción de someter al menos un compuesto de la fórmula general (II)
Figure imgf000006_0002
en el que cada R1 representa un alquilo C1-C24 lineal o ramificado o un alquenilo C2-C24 que tiene 1, 2, 3 o más de 3 dobles enlaces C-C, a la reacción con monóxido de carbono e hidrógeno en presencia de un catalizador de hidroformilación que comprende un complejo de rodio, que tiene al menos un compuesto de quelato de fósforo como ligando, para dar una mezcla de reacción que contiene al menos el 50,1 % en peso de un compuesto de quelato de fósforo, basado en el peso total de la mezcla de reacción, de al menos un compuesto de la fórmula general (I). El catalizador de hidroformilación comprende al menos un compuesto de quelato de fósforo de la fórmula general (VI)
Figure imgf000006_0003
en la que
RA , RB, RC y RD , independientemente unos de otros, representan alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o hetarilo, en donde los restos alquilo RA , RB, RC y RD no están sustituidos o llevan 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes idénticos o diferentes, que se seleccionan entre cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, hetarilo, alcoxi, cicloalcoxi, heterocicloalcoxi, ariloxi, hetariloxi, hidroxi, mercapto, óxido de polialquileno, polialquilenimina, COOH, carboxilato, SO3H, sulfonato, NE1E2 , NE1E2E3+X- , halógeno, nitro, formilo, acilo y ciano, donde E1, E2 y E3 son cada uno de ellos restos idénticos o diferentes seleccionados entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo y X- representa un equivalente aniónico, y donde los restos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heterilo son idénticos o diferentes, Los restos arilo y heterilo RA , RB, RC y RD no están sustituidos o llevan 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes idénticos o diferentes que se seleccionan entre alquilo y los sustituyentes mencionados anteriormente para los restos alquilo RA , RB, RC y RD , o
RA y RB y/o RC y RD , junto con el átomo de fósforo y, si están presentes, los átomos de oxígeno a los que están unidos, representan un heterociclo de 5 a 8 miembros que, opcionalmente, está fusionado una, dos o tres veces con un cicloalquilo, un heterocicloalquilo, un arilo o un hetarilo, siendo el heterociclo y, si están presentes, los grupos fusionados, independientemente unos de otros, no sustituidos o con uno o dos, tres o cuatro sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, hetarilo, hidroxi, mercapto, óxido de polialquileno, polialquilenimina, alcoxi, halógeno, COOH, carboxilato, SO3H, sulfonato, NE4E5 , NE4E5 E6+X- , nitro, alcoxicarbonilo, formilo, acilo y ciano, en donde E4, E5 y E6 significan cada uno de los restos iguales o diferentes seleccionados entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y arilo y X - representa un equivalente aniónico,
a, b, c y d representan 0 o 1 de forma independiente,
Y se selecciona entre los grupos de las fórmulas VII.a o VII.b
Figure imgf000007_0001
en las que
R1, R11, R111, RIV, RV y RVI son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, hetarilo, hidroxi, mercapto, óxido de polialquileno, polialquilenimina, alcoxi, halógeno, SO3H, sulfonato, NE7E8 , alquileno-NE7E8 , trifluorometilo, nitro, alcoxicarbonilo, carboxilo, formilo, acilo o ciano, en donde E7 y E8 representan cada uno de ellos restos idénticos o diferentes seleccionados entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y arilo,
siendo también posible que dos restos adyacentes RI a RV I, junto con los átomos de carbono del núcleo de benceno al que están unidos, representan un sistema de anillos fusionados que tenga 1, 2 o 3 anillos adicionales,
A 1 y A2 representan independientemente O, S, SiRERF , NRG o CRHRK , en donde RE, RF, RG , RH y RK son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o hetarilo,
D representa un grupo puente divalente de fórmula general
Figure imgf000007_0002
en la que
# cada uno representa un sitio de unión a la estructura de 9,10-dihidroantraceno,
Rd1, Rd2, Rd3 y Rd4 representan, de forma independiente, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, halógeno, trifluorometilo, carboxilo, carboxilato o ciano,
en donde también Rd1, junto con Rd3, puede representar la porción de enlace de un doble enlace entre los dos átomos de carbono, a los que están unidos Rd1 y Rd3 y/o Rd2 y Rd4 , junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden representar también un carbociclo o un heterociclo de 4 a 8 miembros que puede estar adicionalmente mono-, di- o trisustituido con cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, arileno o ciano, heterocicloalquilo, arilo o heterociclo, siendo los grupos carbo o heterociclo y, si están presentes, los grupos fusionados, independientemente unos de otros, no sustituidos o con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y hetarilo, COORd5, COO-M+ , SO3 Rd5, SO3-M+ , NE9E10, alquileno-NE9E10, NE9E10E11+X- , alquileno-NE9 E10E11+X- , ORd6, SRd6, (CHRfCH2O)y Rd6, (CH2N(E9))yRd6, (CH2CH2N(E9))y Rd6, halógeno, trifluorometilo, nitro, formilo, acilo o ciano, donde
Rd5, E9 , E10 y E11 son, cada uno, restos iguales o diferentes seleccionados entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo,
Rd6 representa el hidrógeno, el metilo o el etilo,
M+ erepresenta un equivalente aniónico,
X- representa un equivalente aniónico, y
y representa un número entero de 1 a 120.
Otro objeto de la invención es un procedimiento de hidroformilación que comprende someter el trans-p-farneseno a una reacción con monóxido de carbono e hidrógeno en presencia de un catalizador de hidroformilación como se ha descrito anteriormente, que comprende un complejo de rodio con al menos un compuesto de quelato de fósforo como ligando, tal como se ha definido anteriormente y en lo sucesivo, para dar una mezcla de reacción que contiene al menos el 50,1 % en peso, basado en el peso total de la mezcla de reacción, de (7E)-8,12-dimetil-4-metileno-trideca-7,11-dienal.
Otro objeto de la invención es proporcionar un procedimiento en el que
a) al menos un compuesto de la fórmula general (II)
Figure imgf000008_0001
en la que
R1
representa en cada caso alquilo C1-C24 o alquenilo C2-C24 lineal o ramificado con 1,2, 3 o más de 3 dobles enlaces C-C,
es sometido a una reacción con monóxido de carbono e hidrógeno en presencia de un catalizador de hidroformilación tal como el descrito anteriormente, que comprende un complejo de rodio que tiene al menos un compuesto de quelato de fósforo como ligando, para dar una mezcla de reacción que contiene al menos el 50,1 % en peso, basado en el peso total de la mezcla de reacción, de al menos un compuesto de la fórmula general (I),
b) la mezcla de reacción obtenida en la etapa a) o una fracción de la misma enriquecida en al menos un compuesto de la fórmula general (I) son sometidas a una hidrogenación para obtener una mezcla de reacción que contenga al menos un compuesto de la fórmula general (III)
Figure imgf000008_0002
Otro objeto de la invención es proporcionar un procedimiento en el que
a) al menos un compuesto de la fórmula general (II)
Figure imgf000008_0003
en la que
R1
representa en cada caso alquilo C1-C24 o alquenilo C2-C24 lineal o ramificado con 1,2, 3 o más de 3 dobles enlaces C-C,
es sometido a una reacción con monóxido de carbono e hidrógeno en presencia de un catalizador de hidroformilación tal como el descrito anteriormente que comprende un complejo de rodio, que tiene al menos un compuesto de quelato de fósforo como ligando, para dar una mezcla de reacción que contiene al menos el 50,1 % en peso, basado en el peso total de la mezcla de reacción, de al menos un compuesto de la fórmula general (I),
b) la mezcla de reacción obtenida en la etapa a) o una fracción de la misma enriquecida en al menos un compuesto de la fórmula general (I) son sometidas a una hidrogenación para obtener una mezcla de reacción que contenga al menos un compuesto de la fórmula general (III)
Figure imgf000008_0004
c) el al menos un compuesto de la fórmula general (III) es sometido a una isomerización, al menos parcial, para obtener un compuesto de la fórmula general (IV)
Figure imgf000009_0001
Otro objeto de la invención es un procedimiento para la preparación de (-)-Ambrox (V)
Figure imgf000009_0002
en la que
a1) El (6E)-7,11-dimetil-3-metilidendodeca-1,6.10-trieno (II.1)
Figure imgf000009_0003
(11.1)
se hace reaccionar con monóxido de carbono e hidrógeno en presencia de un catalizador de hidroformilación que comprende un complejo de rodio con al menos un compuesto de quelato de fósforo como ligando, para dar una mezcla de reacción que contiene al menos el 50,1 % en peso, basado en el peso total de la mezcla de reacción, de (7E)-8,12-dimetil-4-metilen-trideca-7,11-dienal (1.1)
Figure imgf000009_0004
b1) la mezcla de reacción obtenida en la etapa a) o una fracción de la misma enriquecida en al menos un compuesto de la fórmula general (I.1) son sometidas a una hidrogenación, en donde se obtiene una mezcla de reacción que contiene el compuesto (111.1)
Figure imgf000009_0005
c1) el compuesto (III.1) es sometido a una isomerización, al menos parcial, con obtención de (3E,7E)-homofarnesol (IV.1)
Figure imgf000009_0006
d1) el (3E,7E)-homofarnesol (IV.1) es sometido a una ciclización con obtención de (-)-Ambrox (V).
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
En los compuestos de fórmula general (I.2)
Figure imgf000010_0001
el enlace en bucle pretende indicar que puede tratarse del isómero cis puro, el isómero trans puro o cualquier mezcla cis/trans.
Los siguientes datos sobre las formas de realización adecuadas y preferentes de la hidroformilación de al menos un compuesto de la fórmula general (II) para obtener una mezcla de reacción que contenga al menos un 50,1 % en peso de al menos un compuesto de la fórmula general (I) se aplican igualmente a la realización de la invención, según la cual el compuesto (I) es el producto final, y a las formas de realización según las cuales el compuesto (I) es un producto intermedio. Si el compuesto (I) es un producto intermedio, esta etapa de reacción también se denomina "etapa a)". Los siguientes datos sobre formas de realización adecuadas y preferentes en el paso de reacción a) se aplican de forma análoga al paso de reacción a1), a menos que se proporcione una información específica. Los siguientes datos sobre formas de realización adecuadas y preferentes en la etapa de reacción b) se aplican de forma análoga a la etapa de reacción b1), a menos que se proporcione información específica. Los siguientes datos sobre las realizaciones adecuadas y preferentes en la etapa de reacción c) se aplican de forma análoga a la etapa de reacción c1), a menos que se proporcione información específica.
Hidroformilación (etapa a))
Preferentemente, los compuestos de fórmula (I) tienen solo un grupo vinilo, es decir, solo un grupo de fórmula -CH=CH2 en la molécula.
Son particularmente preferentes los compuestos de fórmula (II) seleccionados entre isopreno, p-mirceno y pfarneseno. Un compuesto de fórmula (II) particularmente preferente es el (6E)-7,11-dimetil-3-metilidodeca-1,6,10-trieno (= trans-p-farneseno).
En una forma de realización particular, el p-farneseno se somete a hidroformilación en el procedimiento según la invención.
El procedimiento según la invención permite la hidroformilación de compuestos de la fórmula general (I) con un alto rendimiento y con alta selectividad.
La conversión de los compuestos de la fórmula general (I) es generalmente de al menos un 65 %, preferentemente de al menos un 80 %, particularmente de al menos un 85 %, especialmente de al menos un 90 %, basándose en la cantidad de compuestos de la fórmula general (I) usados. Con ligandos seleccionados, también se puede conseguir una mayor conversión.
La selectividad con respecto a los compuestos de la fórmula general (11.1) es generalmente de al menos un 55 %, preferentemente de al menos un 60 %, particularmente de al menos un 65 %, especialmente de al menos un 70 %, basado en la cantidad reaccionada de compuestos de la fórmula general (I). Con ligandos seleccionados, también se puede conseguir una mayor selectividad.
Preferentemente, según el procedimiento de la invención, se obtiene una mezcla de reacción que contiene al menos un 55 % en peso, preferentemente al menos un 60 %, en particular al menos un 65 % en peso, basado en el peso total de la mezcla de reacción, de al menos un compuesto de la fórmula general (11.1). Con ligandos seleccionados, también se puede conseguir una mayor conversión.
Preferentemente, la mezcla de reacción obtenida según el procedimiento de la invención contiene un total de como máximo el 49,9 % en peso, preferentemente como máximo el 45 % en peso, en particular como máximo el 40 % en peso, más particularmente como máximo el 35 % en peso, de compuestos seleccionados del compuesto de la fórmula general (I.2)
Figure imgf000011_0001
en la que R1 representa en cada caso alquilo C1-C24 lineal o ramificado, o alquenilo C2-C24 que tiene 1,2, 3 o más de 3 enlaces dobles C-C, y opcionalmente otros compuestos diferentes de los compuestos (I) y (I.2). Otros compuestos diferentes de los compuestos (I) y (I.2) pueden ser el resultadode la hidroformilación de otro doble enlace en lugar de, 0 además del grupo vinilo terminal, de la isomerización de al menos un doble enlace, de la hidrogenación de al menos un doble enlace, de combinaciones de al menos dos de estas reacciones. Un resumen acerca de los productos obtenidos en la hidroformilación del mirceno viene dado en C. M. Foca et al., New J. Chem., 2003, 27, 533-539, en el esquema 1 de la página 533.
Preferentemente, el catalizador de hidroformilación usado tiene al menos un compuesto de quelato de fósforo bidentado como ligando, que tiene un ángulo de enlace natural en el intervalo de unos 120°. El término "ángulo de enlace natural" se entiende en un sentido técnico, tal como se usa, por ejemplo, en P.W.N.M. van Leeuwen et al, Chem. Rev. 2000, 2741.
Según la invención, se usa un catalizador que comprende rodio como metal.
En lo que sigue, el término "alquilo" incluye grupos alquilo de cadena recta y ramificados. Preferentemente, se trata de grupos alquilo C1-C20de cadena recta o ramificada, más preferentemente alquilo C1-C12 , en particular preferentementealquilo C1-C8 y más preferentemente alquilo C1-C6. Ejemplos de grupos alquilo son, en particular, el metilo, el etilo, el propilo, el isopropilo, el n-butilo, el isobutilo, el sec-butilo, el tertButilo, n-pentilo, 2-pentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1,2-dimetilpropilo, 1,1 -dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1 -metilpropilo, n-hexilo, 2-hexilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 1,1 -dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1 -etilbutilo, 2-etilbutilo, 1-etil- 2-metilpropilo, nheptilo, 2-heptilo, 3-heptilo, 2-etilpentilo, 1 -propilbutilo, n-octilo, 2-etilhexilo, 2-propilheptilo, nonilo, decilo.
El término "alquilo" también incluye los grupos alquilo sustituidos que generalmente pueden llevar 1, 2, 3, 4 o 5, preferentemente 1, 2 o 3 y más preferentemente 1 sustituyente seleccionado entre los grupos cicloalquilo, arilo, hetarilo, halógeno, NE1E2, Ne 1E2E3+, COOH, carboxilato, SO3H y sulfonato. Un grupo alquilo fluorado preferente es el trifluorometilo. El término "alquilo" también incluye grupos alquilo interrumpidos por uno o más átomos de oxígeno no adyacentes, preferentemente alcoxialquilo.
El término "alquileno", tal como se usa en la presente invención, representa grupos alcanodiilos rectos o ramificados que tienen preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono. Entre ellos se encuentran el metileno (-CH2-), el etileno (-CH2-CH2-), el n-propileno (-CH2-CH2-), el isopropileno (-CH2-CH(CH3)-), etc.
El término "cicloalquilo", tal como se usa en la presente invención, incluye grupos cicloalquilo no sustituidos así como sustituidos, preferentemente grupos cicloalquilo C5-C7, tales como ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, que, en el caso de la sustitución, pueden llevar generalmente 1, 2, 3, 4 o 5, preferentemente 1, 2 o 3 y en particular preferentemente 1 sustituyente seleccionado entre los grupos alquilo, alcoxi y halógeno.
El término "heterocicloalquilo", tal como se usa en la presente invención, incluye grupos cicloalifáticos saturados o parcialmente insaturados que tienen generalmente de 4 a 7, preferentemente 5 o 6, átomos de anillo en los que 1,2, 3 o 4 de los átomos de carbono del anillo están sustituidos por heteroátomos, preferentemente seleccionados entre los elementos oxígeno, nitrógeno y azufre, y que pueden estar opcionalmente sustituidos. En el caso de la sustitución, estos grupos heterocicloalifáticos tienen preferentemente 1,2 o 3, en particular preferentemente1 o 2, especialmente 1 sustituyente. Se seleccionan preferentemente entre alquilo, cicloalquilo, arilo, COOR (R = H, alquilo, cicloalquilo, arilo), COO-M+ y NE1E2 , preferentemente alquilo. Ejemplos de los grupos heterocicloalifáticos de este tipo son pirrolidinilo, piperidinilo, 2,2,6,6-tetrametilpiperidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, morfolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, piperazinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrofuranoilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo.
El término "arilo", tal como se usa en la presente invención, incluye tanto los grupos arilo no sustituidos como los sustituidos, y representa preferentemente al fenilo, tolilo, xililo, mesitilo, naftilo, fluorenilo, antracenilo, fenantenilo o naftacenilo, más preferentemente al fenilo o al naftilo. En el caso de la sustitución, estos grupos arilo pueden llevar generalmente 1, 2, 3, 4 o 5, preferentemente 1, 2 o 3 y en particular preferentemente1 sustituyente. Estos se seleccionan preferentemente entre los grupos alquilo, alcoxi, carboxilo, carboxilato, trifluorometilo, - SO3H, sulfonato, NE1E2 , alquileno-NE1E2 , nitro, ciano o halógeno. Un radical arilo fluorado preferente es el pentafluorofenilo.
El término "hetarilo", tal como se usa en la presente invención, incluye grupos heterocicloaromáticos no sustituidos o sustituidos, preferentemente los grupos piridilo, quinolinilo, acridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, así como el subgrupo del "grupo pirrol", siendo posible que estos grupos heterocicloaromáticos, en caso de sustitución, lleven generalmente 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos entre grupos alquilo, alcoxi, carboxilo, carboxilato, -SO3 H, sulfonato, NE1E2 , alquileno-NE1E2, trifluorometilo o halógeno.
El término "grupo pirrol", tal como se usa en la presente invención, representa una serie de grupos heterocicloaromáticos no sustituidos o sustituidos derivados estructuralmente de la estructura central del pirrol y que contienen un átomo de nitrógeno pirrólico en el heterociclo que puede estar unido covalentemente a otros átomos, por ejemplo un átomo de fósforo. El término "grupo pirrol" incluye, por tanto, los grupos pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, indolilo, purinilo, indazolilo, benzotriazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y carbazolilo no sustituidos o sustituidos, que en el caso de la sustitución tienen generalmente 1, 2 o 3, preferentemente 1 o 2, particularmente preferible 1 sustituyente seleccionado entre los grupos alquilo, alcoxi, formilo, acilo, carboxilo, carboxilato, -SO3H, sulfonato, NE1E2 , alquileno-NE1E2, trifluorometilo o halógeno. Un grupo indolilo sustituido preferente es el grupo 3-metilindolilo. Por consiguiente, el término "grupo de bispirrol", tal como se usa en la presente invención, incluye grupos divalentes de la fórmula
Py-I-Py
que contienen dos grupos de pirrol unidos por enlace químico directo o grupos de alquileno, -O-, -S-, imino, sililo o grupos de alquilimino mediados, como el grupo bisindolilo de la fórmula
Figure imgf000012_0001
como ejemplo de un grupo bispirrol que contiene dos grupos pirrol directamente enlazados, en este caso indolilo, o el grupo bispirroldiilmetano de la fórmula
Figure imgf000012_0002
como ejemplo de un grupo bispirrol que contiene dos grupos pirrol enlazados a través de un grupo metileno, en este caso pirrol. Al igual que los grupos pirrol, los grupos bispirrol también pueden estar sin sustituir o sustituidos y, en el caso de la sustitución, pueden llevar generalmente 1, 2 o 3, preferentemente 1 o 2, en particular 1 sustituyente por unidad de grupo pirrol, seleccionado entre alquilo, alcoxi, carboxilo, carboxilato, - SO3H, sulfonato, NE1E2 , alquileno-NE1E2 , trifluorometilo o halógeno, por lo que en estas indicaciones del número de posibles sustituyentes, la unión de las unidades del grupo pirrol por enlace químico directo o por la unión mediada por medio de los grupos mencionados no se considera como sustitución.
En el contexto de la presente invención, el carboxilato y el sulfonato representan preferentemente un derivado de una función de ácido carboxílico o de una función de ácido sulfónico, en particular un carboxilato o sulfonato metálico, una función de éster de ácido carboxílico o de ácido sulfónico o una función de amida de ácido carboxílico o de ácido sulfónico. Entre ellos se encuentran, por ejemplo, los ésteres con alcanoles C1-C4 , tales como el metanol, el etanol, el n-propanol, el isopropanol, el n-butanol, el sec-butanol y el tert-butanol. También se incluyen las amidas primarias y sus derivados N-alquílicos y N,N-dialquílicos.
Las explicaciones anteriores para las expresiones "alquilo", "cicloalquilo", "arilo", "heterocicloalquilo" y "heterolito" se aplican mutatis mutandis a las expresiones "alcoxi", "cicloalcoxi", "ariloxi", "heterocicloalcoxi" y "heteroloxi".
El término "acilo", tal como se usa en la presente invención, representa grupos alcanoílicos o aroílicos que generalmente tienen de 2 a 11, preferentemente de 2 a 8, átomos de carbono, por ejemplo el grupo acetilo, propanoílo, butanoílo, pentoílo, hexanoílo, heptanoílo, 2-etilhexanoílo, 2-propilhepanoílo, benzoílo o naftoílo.
Los grupos NE1E2, NE4E5, NE7E8, NE9E10 y NE12E13 representan preferentemente N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N,N-dipropilamino, N,N-diisopropilamino, N,N-di-n-butilamino, N,N-di-t-butilamino, N,N-diclohexilamino o N,N-difenilamino.
Halógenorepresenta flúor, cloro, bromo y yodo, preferentemente flúor, cloro y bromo.
M+ representa un equivalente catiónico, es decir, un catión monovalente o la porción de un catión polivalente que corresponde a una carga simple positiva. El catión M+ sirve únicamente como contraión para neutralizar los grupos sustituyentes cargados negativamente, tales como el grupo COO o el grupo sulfonato, y en principio puede elegirse a voluntad. Por lo tanto, se usan preferentemente iones de metales alcalinos, en particular iones Na+, K+, Li+ o iones de onio, tales como los iones de amonio, mono-, di-, tri-, tetraalquilamonio, fosfonio, tetraalquilfosfonio o tetraarilfosfonio.
Lo mismo se aplica al anión equivalente X-, que solo sirve como contraión de los grupos sustituyentes cargados positivamente, tales como los grupos de amonio, y puede elegirse arbitrariamente entre los aniones monovalentes y las porciones de un anión polivalente correspondientes a una carga simple negativa. Los aniones adecuados son, por ejemplo, los iones haluro X-, tales como el cloruro y el bromuro. Los aniones preferentes son el sulfato y el sulfonato, por ejemplo, el SO42-, el tosilato, el trifluorometanosulfonato y el metilsulfonato.
Los valores de y representan un número entero de 1 a 120, preferentemente un número entero de 3 a 120.
Los sistemas de anillos fusionados pueden ser compuestos aromáticos, hidroaromáticos y cíclicos unidos (condensados) por fusión. Los sistemas de anillos condensados constan de dos, tres o más anillos. Según el tipo de enlace, en los sistemas de anillos condensados se distingue entre la ortocondensación, es decir, cada anillo tiene con cada anillo vecino un borde o dos átomos en común, y la perocondensación, en la que un átomo de carbono pertenece a más de dos anillos. Entre los sistemas de anillos fusionados son preferibles los sistemas de anillos ortocondensados.
En el contexto de la invención, el término de compuesto quelado de fósforo se refiere específicamente a un compuesto en el que al menos dos grupos que contienen átomos de fósforo están unidos covalentemente a un mismo esqueleto molecular. Los átomos individuales del esqueleto molecular también están conectados entre sí mediante enlaces covalentes.
Los complejos de rodio usados como catalizadores de hidroformilación con al menos un compuesto de quelato de fósforo como ligando son conocidos en principio y se describen, por ejemplo, en los documentos WO 01/58589, WO 02/083695, WO 02/22261, WO 03/018192, WO 2004/026803, WO 2005/009934, WO 2005/039762, WO 2005/063730 y DE 10342760 A1 .
Preferentemente, el catalizador de hidroformilación usado comprende al menos un compuesto de quelato de fósforo de la fórmula general (VI)
Figure imgf000013_0001
en la que
RA , RB, RC y RD , independientemente unos de otros, son alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o hetarilo, en donde los restos alquilos RA , RB, RC y RD , no están sustituidos o llevan 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes idénticos o diferentes, que se seleccionan entre cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, hetarilo, alcoxi, cicloalcoxi, heterocicloalcoxi, ariloxi, hetarilo, hidroxi, mercapto, óxido de polialquileno, polialquilenimina, COOH, carboxilato, SO3H, sulfonato, NE1E2 , NE1E2E3+X- , halógeno, nitro, formilo, acilo y ciano, donde E1, E2 y E3 representan cada uno de ellos restos idénticos o diferentes seleccionados entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo y X- representa un equivalente aniónico, y en donde los restos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heterilo RA , RB, RC y RD no están sustituidos o llevan 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes idénticos o diferentes que se seleccionan entre alquilo y los sustituyentes mencionados anteriormente para los restos alquilo RA , RB, RC y RD , o
RA y RB y/o RC y RD , , junto con el átomo de fósforo y, si están presentes, los átomos de oxígeno a los que están unidos, representan un heterociclo de 5 a 8 miembros que, dado el caso, está fusionado una, dos o tres veces con un cicloalquilo, un heterocicloalquilo, un arilo o un heterociclo, en donde el heterociclo y, si están presentes, los grupos fusionados, sin sustituir independientemente unos de otros, o llevan uno o dos, tres o cuatro sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, hetarilo, hidroxi, mercapto, óxido de polialquileno, polialquilenimina, alcoxi, halógeno, COOH, carboxilato, SO3 H, sulfonato, NE4E5 , NE4E5E6+X- , nitro, alcoxicarbonilo, formilo, acilo y ciano, en los que E4 , E5 y E6 significan cada uno restos iguales o diferentes seleccionados entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y arilo y X- representa un equivalente aniónico,
a, b, c y d representan 0 o 1 de forma independiente,
Y se selecciona entre los grupos de la fórmula VII.a o VII.b
Figure imgf000014_0001
en las que
R' , RM, Rm, RIV, RV y RVI son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, hetarilo, hidroxi, mercapto, óxido de polialquileno, polialquilenimina, alcoxi, halógeno, SO3H, sulfonato, NE7E8 , alquileno-NE7E8 , trifluorometilo, nitro, alcoxicarbonilo, carboxilo, formilo, acilo o ciano, en donde E7 y E8 significan cada uno de ellos restos idénticos o diferentes seleccionados entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y arilo,
En donde dos restos adyacentes R' a RV I, junto con los átomos de carbono del núcleo de benceno al que están unidos, también pueden representar un sistema de anillos condensados con 1,2 o 3 anillos adicionales, A 1 y A2 representan independientemente O, S, SiRERF , NRG o CRHR, donde RE, RF , RG , RH y RK son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o hetarilo,
D representa un grupo puente divalente de la fórmula general
Figure imgf000014_0002
en la que
# cada uno representa un sitio de unión a la estructura de 9,10-dihidroantraceno,
Rd1, Rd2, Rd3 y Rd4 representan, de forma independiente, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, halógeno, trifluorometilo, carboxilo, carboxilato o ciano,
en donde Rd1, también junto con Rd3, representa la porción de enlace de un doble enlace entre los dos átomos de carbono, a los que están unidos Rd1 y Rd3, y/o Rd2 y Rd4 , junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden representar también un carbociclo o un heterociclo de 4 a 8 miembros que puede estar adicionalmente mono-, di- o trisustituido por cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, arileno o ciano, heterocicloalquilo, arilo o hetarilo, estando los grupos carbo o heterociclo y, si están presentes, los grupos condensados, independientemente unos de otros, no sustituidos o sustituidos con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de entre los alquilos, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, hetarilo, COORd5, COO-M+ , SO3Rd5, SO3-M+, NE9 E10, alquileno-NE9E10, NE9E10E11+X- , alquileno-NE9E10E11+ X- , ORd6, SRd6, (CHRfCH2O)y Rd6, (CH2N(E9))yRd6, (CH2CH2N(E9))yRd6, halógeno, trifluorometilo, nitro, formilo, acilo o ciano, donde
Rd5, E9 , E10 y E11 significan, cada uno de ellos, restos iguales o diferentes seleccionados entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo,
Rd6 representa el hidrógeno, el metilo o el etilo,
M+ representa un equivalente catiónico,
X- representa un equivalente aniónico, y
y representa un número entero de 1 a 120.
Preferentemente, en los compuestos de fórmula (VI), los restosRA,RB,RC yRD tienen todos el mismo significado.
Preferentemente, el grupo puente Y representa un grupo de fórmula VII. a, en donde los grupos A 1 y A2 se seleccionan entre los grupos O, S y CRHRK, en particular entre O, S, el grupo metileno (RH = RK = H), el grupo dimetilmetileno (RH = RK = CH3), el grupo dietilmetileno (RH = RK = C2H5), el grupo di-n-propilmetileno (RH = RK = n-propilo) o el grupo din-butilmetileno (RH = RK = n-butilo). En particular, se prefieren aquellos grupos puente Y en los que A 1 es diferente de A2 , donde A 1 es preferentemente un grupo CRhRk y A2 es preferentemente un grupo O o S, especialmente preferentemente un grupo oxa O.
Además, preferentemente, el grupo puente Y representa un grupo de fórmula Vll.b, en la que D es un grupo puente divalente seleccionado entre los grupos
Figure imgf000015_0001
en los que Rd1, Rd2, Rd3 y Rd4 son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, halógeno, trifluorometilo, carboxilo, Carboxilato o ciano, o están unidos para formar un grupo alquileno C3-C4 , y Rd7, Rd8, Rd9 y Rd10 pueden representar independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, halógeno, trifluorometilo, COOH, carboxilato, ciano, alcoxi, SO3 H, sulfonato, NE9 E10, alquileno-NE9 E10E11+X- , arilo o nitro. Preferentemente, los grupos representan hidrógeno, alquilo C1-C10 o carboxilato y los grupos Rd7, Rd8, Rd9 y Rd10 representan hidrógeno, alquilo C1-C10, halógeno, en particular flúor, cloro o bromo, trifluorometilo, alcoxi C1-C4 , carboxilato, sulfonato o arilo. De manera particularmente preferente, Rd7,Rd8,Rd9 y Rd10 representan hidrógeno.
Los grupos puente D particularmente preferentes son el grupo etileno y el grupo 1 ,2-fenileno.
Un grupo puente D particularmente preferente es el grupo etileno -CH2-CH2-. Los grupos puente Y de la fórmula (VII.b) tienen entonces preferentemente un esqueleto de carbono similar al del triceno.
En los grupos puente Y de fórmula VII.a y Vll.b, los sustituyentes RI, RM, Rm, RIV, RV y RVI se seleccionan preferentemente entre hidrógeno, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y hetarilo.
Según una primera realización preferente, RI, RM, Rm, RIV, RV y RVI representan todos hidrógeno.
Según otra realización preferente, RM y RV representan independientemente alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4 y RI, RIII, RIV y RVI representan hidrógeno. Preferentemente, RM y RV se seleccionan entre metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo y metoxi.
Según otra realización preferente, RI y RVI representan independientemente alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4 y RM, RIII, RIV y RV representan hidrógeno. Preferentemente, RI y RVI se seleccionan entre el metilo, el etilo, el isopropilo, el tercbutilo y el metoxi.
En particular, Y es un grupo de fórmula (VII.a) en el que RM y RV son cada uno de ellos metilo, etilo, isopropilo o tercbutilo y RI, Rm, RIV y RVI son hidrógeno.
En particular, Y representa un grupo de fórmula (VII.b) en la que RI, RM, Rm, RIV, RV y RVI representan todos hidrógeno. En una primera forma de realización preferente, los complejos de rodio usados como catalizadores de hidroformilación tienen al menos un quelato de fosforamida como ligando. De manera particularmente preferente, el catalizador de hidroformilación usado comprende al menos un compuesto de quelato de fósforo de la fórmula general (VI.1)
Figure imgf000015_0002
en la que
Y
tiene el mismo significado que antes,
RA, RB, RC y RD se seleccionan de forma independiente entre los grupos pirrólicos unidos al átomo de fósforo a través del átomo de nitrógeno pirrólico.
Preferentemente, en los compuestos de la fórmula general (VI.1), los restos RA y RB y los restos RC y RD no están unidos entre sí. El significado del término grupo pirrol corresponde a la definición dada anteriormente.
De manera particularmente preferente, el catalizador de hidroformilación usado comprende al menos un compuesto de quelato de fósforo de la fórmula general (VI.1)
Figure imgf000016_0001
en la que
Y
tiene el mismo significado que antes,
los restos RA, RB, Rc independientemente entre RD se seleccionan si los rupos de las fórmulas VIII.a a VIII.k
Figure imgf000016_0002
Alk es un grupo alquilo C1-C4 y
Ra , Rb, Rc y Rd representan, de forma independiente, hidrógeno, alquilo C1-C4 , alcoxi C1-C4 , formilo, acilo, halógeno, alcoxicarbonilo C1-C4 o carboxilo.
Preferentemente, en los compuestos de fórmula (VI.1), los restos RA , RB , RC Y RD tienen todos el mismo significado. Los restos alquilo Ra a Rd preferentes en los compuestos de fórmula (VI.1) son el metilo, el etilo, el n-propilo, el isopropilo, el n-butilo, el terc-butilo y el trifluorometilo.
En una forma de realización particular, en los compuestos de fórmula (VI.1), los restos RA , RB, RC Y RD representan el grupo 3-metilindolilo (grupo skatolilo).
En particular, en los compuestos (VI.1), el grupo Y representa un grupo de fórmula (VII.a) en el que RM y RV representan cada uno metilo, etilo, isopropilo o terc-butilo y R' , Rm, RIV y RVI representan hidrógeno.
En una segunda forma de realización preferente, los complejos de rodio usados como catalizadores de hidroformilación tienen al menos un quelato fosfito como ligando. De manera particularmente preferente, el catalizador de hidroformilación usado comprende al menos un compuesto de quelato de fósforo de la fórmula general (VI.2)
Figure imgf000017_0001
en la que
Y
tiene el mismo significado que antes,
Q1 y Q2
representan independientemente entre sí un grupo puente divalente de la fórmula general (IX),
Figure imgf000017_0002
en la que
# Cada uno representa un sitio de unión al grupo fosfito,
Re1, Re2, Re3, Re4, Re5, Re6, Re7 y Re8 , independientemente entre sí, representan hidrógeno, en cada caso alquilo no sustituido o sustituido, alcoxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, heterocicloalquilo, heterocicloalcoxi, arilo, ariloxi, hetarilo, heteroxi, halógeno, hidroxilo, mercapto, ciano, nitro, formilo, acil, carboxi, carboxilato, alquilcarboniloxi, carbamoil, sulfo, sulfonato o NE12E13, en donde E12 y E13 significan cada uno ellos restos iguales o diferentes seleccionados entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o hetarilo, en donde dos restos adyacentes Re1 a Re8 , junto con los átomos de carbono del núcleo de benceno al que están unidos, también pueden representar un sistema de anillos condensados con 1,2 o 3 anillos más, A3 es un enlace simple, O, S, NRa31, SiRa32Ra33 o alquileno C1-C4 , que puede tener un doble enlace y/o un sustituyente alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o hetarilo.
Preferentemente, en los compuestos (VI.2), al menos uno de Q1 o Q2 es un grupo de fórmula (IX) en el que A3 es un enlace simple, Re1 y Re8 son independientemente alquilo o alcoxi C1-C4 , y Re2, Re3, Re4, Re5, Re6 y Re7 son hidrógeno. Preferentemente, Re1 y Re8 se seleccionan independientemente entre metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo y metoxi.
Preferentemente, en los compuestos (VI.2), al menos uno de Q1 o Q2 es un grupo de fórmula (IX) en el que A3 es un enlace simple, Re4 y Re5 son independientemente alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4 , y Re1, Re2, Re3, Re6, Re7 y Re8 son hidrógeno. Preferentemente, Re4 y Re5 se seleccionan independientemente entre metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo y metoxi.
Preferentemente, en los compuestos (VI.2), al menos uno de Q1 o Q2 es un grupo de fórmula (IX) en el que A3 es un enlace simple, y Re1, Re2, Re3, Re4, Re5, Re6, Re7 y Re8 son hidrógeno.
De manera particularmente preferente, en los compuestos (VI.2), al menos uno de los grupos Q1 o Q2 es un grupo de la fórmula (IX) en la que A3 es un enlace simple, Re1, Re3, Re6 y Re8 , independientemente uno del otro, son alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4 y Re2, Re4, Re5 y Re7 son hidrógeno. Preferentemente, Re1, Re3, Re6 y Re8 se seleccionan independientemente entre metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo y metoxi. En particular, Re1, Re3, Re6 y Re8 y Re8 representan el metilo.
En particular, en los compuestos (VI.2), el grupo Y representa un grupo de fórmula (VII.b) en donde RM y RV representan cada uno de ellos metilo, etilo, isopropilo o terc-butilo y RI, Rm, RIV y RVI representan todos hidrógeno.
Preferentemente, en los compuestos (VI.2) el grupo Y se selecciona entre 3,3',5,5'-tetrametilo-1,1'-bifenilo-2,2'-diilo, 3,3',5,5'-tetraetilo-1,1'-bifenilo-2,2'-diilo, 3,3',5,5'-tetra-n-propilo-1,1'-bifenil-2,2'-diilo, 3,3'-dimetil-5,5'-dichlor-1,1 '-bifenil-2,2'-diilo, 3,3'-dietil-5,5'-dibrom-1,1'-bifenil-2,2'-diilo, 3,3'-dimetil-5,5'-diiod-1,1'-bifenil-2,2'-diilo, 3,3'-dimetil-5,5'-dietil-1,1 '-bifenil-2,2'-diilo, 3,3'-dimetil-5,5'-di-n-propil-1,1'-bifenil-2,2'-diilo, 3,3',5,5'-tetra-isopropil-1,1'-bifenil-2,2'-diilo, 3,3',5,5'-tetra-n-butil-1,1'-bifenil-2,2'-diilo, 3,3',5,5'-tetra-isobutil-1,1'-bifenil-2,2'-diilo, 3,3',5,5'-tetra-sec-butil-1,1 '-bifenil-2,2'-diilo, 3,3',5,5'-tetra-tert-butil-1,1'-bifenil-2,2'-diilo, 3,3'-di-tert-butil-5,5'-di-n-amil-1,1'-bifenil-2,2'-diilo, 3,3',5,5'-tetrakis(1,1-dimetilpropil)-1,1'-bifenil-2,2'-diil, 3,3'-di-tert-butil-5,5'-bis(1,1-dimetilpropil)-1,1'-bifenil-2,2'-diil, 3,3'-di-tertbutil-5,5'-di-n-hexil-1,1'-bifenil-2,2'-diilo, 3,3'-di-tert-butil-5,5'-di-2-hexil-1,1'-bifenil-2,2'-diilo, 3,3'-di-tert-butil-5,5'-di-3hexil-1,1 '-bifenil-2,2'-diilo, 3,3'-di-tert-butil-5,5'-di-n-heptil-1, 1 '-bifenil-2,2'-diilo, 3,3'-di-tert-butil-5,5'-di-2-heptil-1,1 '-bifenil-2,2'-diilo, 3,3'-di-tert-butil-5,5'-di-3-heptil-1,1'-bifenil-2,2'-diilo, 3,3'-di-tert-butil-5,5'-di-4-heptil-1,1'-bifenil-2,2'-diilo, 3,3'-di-tert-butil-5,5'-di-n-octil-1,1 '-bifenil-2,2'-diilo, 3,3'-di-tert-butil-5,5'-di-2-octil-1, 1 '-bifenil-2,2'-diilo, 5,5'-di-3-octil-1,1'-bifenil-2,2'-diilo, 3,3'-di-tert-butil-5,5'-di-4-octil-1,1'-bifenilo-2,2'-diilo, 3,3'-di-terc-butil-5,5'-bis(1,1,3,3-tetrametilbutilo)-1,1'-bifenilo-2,2'-diilo, 3,3',5,5'-tetrakis(1,1,3,3-tetrametilbutilo)-1,1'-bifenil-2,2'-diilo, 3,3'-di-tert-butil-5,5',6,6'-tetrametil-1,1'-bifenil-2,2'-diilo, 3,3'-di-tert-butil-5,5'-difenil-1,1'-bifenil-2,2'-diilo, 3,3'-di-tert-butil-5,5'-bis(2,4,6,-trimetilfenil)-1,1'-bifenil-2,2'-diilo, 3,3'-di-tert-butil-5,5'-dimetoxi-1,1'-bifenil-2,2'-diilo, 3,3'-di-tert-butil-5,5'-dietoxi-1,1 '-bifenil-2,2'-diilo, 3,3'-di-tert-butil-5,5'-di-n-protoxipoxi-1,1'-bifenil-2,2'-diilo, 3,3'-di-tert-butil-5,5'-di-isopropoxi-1,1 '-bifenil-2,2'-diilo, 3,3'-di-tert-butil-5,5'-di-n-butoxi-1,1'-bifenil-2,2'-diilo, 3,3'-di-tert-butil-5,5'-di-sec-butoxi-1,1'-bifenil-2,2'-diilo, 3,3'-di-tert-butil-5,5'-di-iso-butoxi-1,1'-bifenilo-2,2'-diilo, 3,3'-di-tert-butil-5,5'-di-tert-butoxi-1,1'-bifenilo-2,2'-diilo y 1,1'-binaftalenilo-2,2'-diilo.
De manera particularmente preferente, el grupo Y representa el 3,3',5,5'-tetrametil-1,1'-bifenilo-2,2'-diilo.
De manera particularmente preferente, el catalizador de hidroformilación usado comprende al menos un compuesto de quelato de fósforo como ligando, que se selecciona entre los compuestos
Figure imgf000018_0001
De manera particularmente preferente, se usa en el procedimiento según la invención un catalizador de hidroformilación que comprende [5-bis(3-metilindol-1-il)fosfano-2,7-ditert-butil-9,9-dimetil-xanteno-4-il]oxi-bis(3-metilindol-1 -il)fosfano (tBuSkatOX) como ligando.
Además, se prefiere particularmente en el procedimiento según la invención un catalizador de hidroformilación que comprende el compuesto (III.B) (tMe-rucafosfito) como ligando.
El tBuSkatOX y el tMe-Rucafosfito permiten la hidroformilación de compuestos de la fórmula general (II) y especialmente del p-farneseno con altas conversiones, altas selectividades con respecto a la hidroformilación del grupo vinilo y altos rendimientos del compuesto (I).
Además del compuesto de quelato de fósforo como ligando descrito anteriormente, los catalizadores de hidroformilación usados según la invención también pueden tener al menos otro ligando, que se selecciona preferentemente entre haluros, aminas, carboxilatos, acetilacetonato, sulfonatos de arilo o de alquilo, hidruro, CO, olefinas, dienos, cicloolefinas, nitrilos, heterociclos que contienen N, aromáticos y heteroaromáticos, éteres, PF3 , fosfoles, fosfabencenos y ligandos de fosfina monodentada, fosfinita, fosfonita, fosforamidita y fosfito. Otros ligandos especialmente adecuados son el hidruro, el carbonilo y la trifenilfosfina. El catalizador de complejo de metal de transición puede contener varios ligandos diferentes de los mencionados. De manera particularmente preferente, el catalizador de complejo de metal de transición contiene un ligando de quelato de fósforo, hidruro y carbonilo o un ligando de quelato de fósforo e hidruro o un ligando de quelato de fósforo y carbonilo.
La cantidad de los componentes metálicos del catalizador, preferentemente el rodio, es generalmente de 0,1 a 5000 ppm en peso, cada uno de ellos basado en la mezcla de reacción líquida total.
La relación molar entre el ligando que contiene fósforo y el metal está generalmente en el intervalo de aproximadamente 1 : 1 a 1000 : 1, preferentemente en un intervalo de 1 : 1 a 500 : 1.
Los catalizadores homogéneos se pueden usar tanto directamente en su forma activa como, a partir de fuentes de metales de transición, con la adición de los ligandos adecuados, especialmente los compuestos de quelato de fósforo polidentados mencionados anteriormente, producidos solo en las condiciones de reacción. Se prefiere un procedimiento caracterizado porque el catalizador de hidroformilación se prepara in situ haciendo reaccionar al menos uno de los ligandos, un compuesto o un complejo del metal y, opcionalmente, un agente activador en un disolvente inerte en condiciones de hidroformilación.
Las fuentes de metales de transición adecuadas son generalmente metales de transición, compuestos de metales de transición y complejos de metales de transición, a partir de los cuales se forma el catalizador de hidroformilación in situ en la zona de reacción en condiciones de hidroformilación.
Los compuestos o los complejos de rodio adecuados como fuentes de metales de transición son, por ejemplo, las sales de rodio(II) y de rodio(III), tales como el carboxilato de rodio(II) y de rodio(III), el acetato de rodio(II) y de rodio(III), etc., respectivamente. Además, son adecuados los complejos de rodio tales como el biscarbonilacetilacetonato de rodio, el acetilacetonatobistilen rodio(I), el acetilacetonatociclooctadienil rodio(I), el acetilacetonatoorbornadienil rodio(I), el acetilacetonatocarboniltrifenilfosfin rodio(I), etc.
La reacción de hidroformilación puede ser continua, semicontinua o discontinua.
La hidroformilación tiene lugar en una zona de reacción, que puede comprender uno o más reactores, idénticos o diferentes. En el caso más sencillo, la zona de reacción está formada por un único reactor. Los reactores pueden tener cada uno las mismas o diferentes características de mezcla. Si se desea, los reactores se pueden dividir en una o más secciones por medio de internos. Si dos o más reactores forman una zona, pueden estar interconectados de cualquier manera, por ejemplo, en paralelo o en serie. En principio, pueden usarse como reactores todos los tipos de reactores adecuados para las reacciones de hidroformilación, por ejemplo, reactores agitados, reactores de columna de burbujas, como se describe, por ejemplo, en el documento US-A 4.778.929, reactores de circulación, tal y como se describen, por ejemplo, en el documento EP-A 1 114 017, reactores tubulares, en donde los distintos reactores individuales pueden tener una serie de características de mezcla diferentes, tal como se describe, por ejemplo, en el documento EP-A 423769 y se pueden usar reactores compartimentados, como los descritos en el documento, como los que son el objeto del documento EP-A 1231 198 o del documento de US-A 5.728.893 son. Además, el experto conoce los reactores adecuados para la conversión continua, que se describen, por ejemplo, en Ullmanns Enzyklopadie der technischen Chemie, Vol. 1, 3a ed. 1951, p. 743 y ss.
Los reactores resistentes a la presión adecuados también son conocidos por el experto en la materia y se describen, por ejemplo, en Ullmanns Enzyklopadie der technischen Chemie, , Vol. 1,3a edición, 1951, p. 769 y ss. Generalmente, se usa un autoclave para el procedimiento según la invención, que puede, si se desea, estar provisto de un dispositivo de agitación y de un revestimiento interior.
La composición del gas de síntesis de monóxido de carbono e hidrógeno usado en el procedimiento según la invención puede variar dentro de un amplio intervalo. La relación molar entre el monóxido de carbono y el hidrógeno suele ser de aproximadamente 5 : 95 a 70 : 30, preferentemente alrededor de 40 : 60 a 60 : 40. De manera particularmente preferente se usa una relación molar de monóxido de carbono e hidrógeno del orden de 1 : 1.
La temperatura en la reacción de hidroformilación se encuentra generalmente en el intervalo de unos 20 a 180 °C, preferentemente de unos 50 a 150 °C, más preferentemente de 60 a 100 °C. La reacción suele llevarse a cabo a la presión parcial del gas de reacción a la temperatura de reacción seleccionada. Generalmente, la presión está en el intervalo de 1 a 700 bares, preferentemente de 1 a 100 bares, especialmente de 5 a 60 bares. La presión de reacción puede variar dependiendo de la actividad del catalizador de hidroformilación de la invención usado. En general, los catalizadores de la invención basados en compuestos que contienen fósforo permiten una reacción en un intervalo de presiones bajas, tal como por ejemplo en el intervalo de 1 a 100 bares.
La hidroformilación puede llevarse a cabo en un disolvente adecuado que sea inerte en las condiciones de reacción. Disolventes adecuados son, por ejemplo, los aldehidos formados durante la hidroformilación y los componentes de reacción de punto de ebullición más alto, por ejemplo, los productos de la condensación de aldol. También son adecuados los aromáticos, tales como el tolueno y los xilenos, los hidrocarburos o las mezclas de hidrocarburos, los ásteres de ácidos carboxílicos alifáticos con alcanos, por ejemplo el Texanol®, y los ásteres de ácidos carboxílicos aromáticos, por ejemplo los ftalatos de dialquilo C8-C13.
Los catalizadores de hidroformilación de la invención pueden separarse del efluente de la reacción de hidroformilación por procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la materia y, en general, se pueden volver a usar para la hidroformilación.
Ventajosamente, los catalizadores según la invención muestran una alta actividad de tal modo que, por regla general, los aldehidos correspondientes se obtienen con buenos rendimientos. Sorprendentemente, la actividad de hidroformilación de los catalizadores según la invención suele ser mayor que la actividad de isomerización con respecto a los dobles enlaces que no reaccionan por hidroformilación.
La mezcla de reacción obtenida puede someterse a un tratamiento según los procedimientos habituales conocidos por el experto en la materia. Para ello, la mezcla de reacción obtenida en la hidroformilación se puede someter al menos a una etapa de trabajo para la separación de al menos uno de los siguientes componentes:
- catalizador de hidroformilación,
- compuestos de fórmula (I) sin reaccionar,
- productos de reacción diferentes de los compuestos de fórmula (11.1),
- disolvente,
Hidrogenación (paso b)
En la etapa b) del procedimiento según la invención, al menos un aldehido de la fórmula general (I) se somete a hidrogenación para obtener al menos un compuesto de la fórmula general (III) R1-C(=CH2)-(CH2)2-CH2-OH. En una forma de realización particular, el (7E)-8,12-dimetil-4-metileno-trideca-7,11-dienal (I.1) se somete a una hidrogenación para dar un compuesto de fórmula (III.1). En el contexto de la preparación de (-)-Ambrox según la invención, esta etapa de reacción se denomina etapa b1). Salvo que se indique lo contrario, las explicaciones de la etapa b) se aplican de forma análoga a la etapa b1).
Los catalizadores usados para la hidrogenación según la invención permiten una buena selectividad con respecto a la hidrogenación del grupo aldehido terminal con retención del alcohol correspondiente. En esencia es posible evitar la hidrogenación y la isomerización de los dobles enlaces contenidos en los compuestos (I) y (I.1), respectivamente.
Preferentemente, la hidrogenación en las etapas b) o b1) se lleva a cabo en presencia de un catalizador de metal de transición soluble en la mezcla de reacción.
Compuestos de metales de transición preferentes son los de los metales del grupo VIII. Subgrupo de la tabla periódica de los elementos, en particular Ru, Rh, Pd, Ir y Pt. Se prefiere especialmente el Ru.
Catalizadores y precursores de catalizadores adecuados, por ejemplo, a partir de los cuales se forman especies catalíticamente activas de la fórmula general [HgMed(CO)eGf] en las condiciones de hidrogenación, donde Me representa un metal del grupo VIII, G representa un ligando bidentado o polidentado que contiene fósforo, arsénico o antimonio y d, e, f, g representan números enteros, dependiendo de la valencia y la naturaleza del metal, así como de la capacidad de unión del ligando G. Preferentemente, e y f representan independientemente al menos un valor de 1, tal como 1, 2 o 3. La suma de e y f representa preferentemente un valor de 2 a 5. Los ligandos adecuados G se seleccionan entre los ligandos bidentados y polidentados de fosfina, fosfinita, fosfonita, fosforamidita y fosfito. Los catalizadores adecuados pueden comprender además al menos otro ligando, preferentemente seleccionado entre triarifosfinas, triarifosfitos, triarifosfinitos, triarifosfonitos, PF3 , fosfoles, fosfabenzoles, trialquilfosfinas, fosfametalocenos, haluros, aminas, carboxilatos, acetilacetonato, aril o alquilsulfonatos, olefinas, dienos, cicloolefinas, éteres, nitrilos, heterociclos no aromáticos que contienen N, aromáticos y heteroaromáticos. Un ligando adicional particularmente preferente es la trifenilfosfina (TPP).
En una forma de realización particular, se usa para la hidrogenación un catalizador que presenta al menos un compuesto de la fórmula general (X)
Figure imgf000020_0001
como ligando, en el que Rf1 , RE, Rf3 y Rf4 , se seleccionan independientemente de alquilo C1-C6.
Preferentemente, Rf1 , Rf2 , Rf3 y Rf4 tienen el mismo significado.
Un ligando preferente es el di-tert-butil-[[6-(di-tert-butil-fosfanil-metil)-2-piridil]-metil]fosfano:
Figure imgf000021_0001
Los catalizadores de hidrogenación pueden prepararse in situ, en el reactor usado para la reacción de hidrogenación. Si se desea, los catalizadores usados en las etapas b) o b1) según la invención también pueden prepararse por separado y aislarse por procedimientos convencionales. Para la preparación in situ de los catalizadores, se pueden usar un compuesto o un complejo de un metal del grupo VIII si se desea uno o más ligandos y opcionalmente un agente activador en un disolvente inerte en las condiciones de hidrogenación.
Los compuestos adecuados de los metales de transición mencionados son, en particular, aquellos que son solubles en el medio de reacción elegido, como, por ejemplo, sales o compuestos complejos con ligandos adecuados, por ejemplo, carbonilo, acetilacetonato, hidroxi, ciclooctadieno, norbornadieno, cicloocteno, metoxi, acetilo u otros carboxilatos alifáticos o aromáticos. Los compuestos de metales de transición preferentes en el procedimiento según la invención son Ru(II), Ru(III), los compuestos Ru(IV)-, Ru(0)-, Rh(I)-, Rh(III)-, Rh(0)-, Ir(I)-, Ir(III), Ir(IV)-, Ir(0)-, Pd(II)-, Pd(IV)-, Pd(0)-, Pt(II)-, Pt(IV)- así como los compuestos Pt(0)-.
Las sales de rutenio adecuadas son, por ejemplo, el cloruro de rutenio (III), el óxido de rutenio (IV), el óxido de rutenio (VI) o el óxido de rutenio (VIII), las sales alcalinas de los oxiácidos de rutenio, como K2RuO4 o KRuO4 , o los compuestos complejos de rutenio. Entre ellos se encuentran los carbonilos metálicos, tales como el dodecacarbonilo de trisrutenio o el octadecacarbonilo de hexarutenio, o formas mixtas en las que el CO se sustituye parcialmente por ligandos de la fórmula PR3 , como el Ru(CO)3(TPP)2.
Los compuestos de metales de transición preferentes son los que ya tienen al menos un ligando de CO. Además, los compuestos de metales de transición que no tienen un ligando de CO también pueden usarse como compuestos de partida para la preparación de los catalizadores que se usarán según la invención. A continuación, pueden convertirse en los catalizadores deseados en una preformación con CO o en las condiciones de hidrogenación con la adición de monóxido de carbono.
En particular, la hidrogenación en el paso b) o b1) se lleva a cabo en presencia de [HRuCl(CO)(TPP)3 como catalizador de hidrogenación.
Los compuestos de metales de transición mencionados se usan generalmente en una cantidad de aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 1 % en moles, preferentemente de aproximadamente el 0,05 a aproximadamente el 0,5 % en moles, en particular de aproximadamente el 0,02 a aproximadamente el 0,2 % en moles (sobre la base de los átomos de metales de transición contenidos) en relación con la cantidad de sustrato a hidrogenar.
En las reacciones llevadas a cabo en condiciones continuas, la relación entre la cantidad de compuesto de metal de transición usado como precursor del catalizador homogéneo según la invención y la cantidad de sustrato que se va a hidrogenar se elige ventajosamente de manera que la concentración de catalizador en la mezcla de reacción esté en el intervalo de aproximadamente 10 ppm a 100000 ppm, en particular preferentemente de 50 ppm a 50000 ppm, especialmente en el intervalo de 100 ppm a 10000 ppm.
La hidrogenación en las etapas b) o b1) se realiza ventajosamente a una presión de aproximadamente 1 a aproximadamente 300 bares (0,1-30 MPa), preferentemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 200 bares (0,2-20 MPa), en particular de aproximadamente 3 a aproximadamente 100 bares (0,3-10 MPa), especialmente de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 bares (0,5 -5 MPa).
La hidrogenación en las etapas b) o b1) se realiza ventajosamente a una temperatura de aproximadamente 0 a 320 °C, preferentemente de 20 a 300 °C, en particular de 50 a 280 °C.
Los disolventes adecuados son, por ejemplo, el éter, el tetrahidrofurano, el tolueno, el clorobenceno, el octadecanol, el éter de bifenilo, el texanol, el marlotherm, el oxoaceite 9N (productos de hidroformilación de octenos isoméricos, BASF SE).
Normalmente, la hidrogenación se completa después de aproximadamente 1 a aproximadamente 150 h, a menudo después de aproximadamente 2 a aproximadamente 48 h.
El producto de reacción obtenido puede eliminarse de la mezcla de reacción por procedimientos conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo, por medio de destilación, y el catalizador restante puede usarse en el contexto de otras reacciones, si es necesario dentro del marco de transformaciones adicionales.
La hidrogenación en los pasos b) o b1) puede llevarse a cabo de forma discontinua o continua y es particularmente adecuada para reacciones a escala técnica.
Isomerización (paso c)
En la etapa c) del procedimiento según la invención, al menos un alcohol de la fórmula general (III) se somete a isomerización para obtener al menos un compuesto de la fórmula general (IV)
Figure imgf000022_0001
En una forma de realización particular, el (7E)-8,12-dimetil-4-metileno-trideca-7,11-dienol (III.1) se somete a isomerización con la obtención de (3E,7E)-homofarnesol (IV.1). En el contexto de la preparación de (-)-Ambrox según la invención, esta etapa de reacción se denomina etapa c1). Salvo que se indique lo contrario, las explicaciones de la etapa c) se aplican de forma análoga a la etapa c1).
Un procedimiento adecuado para la isomerización del alcohol de la fórmula general (III) para dar isómeros de la fórmula general (IV) se describe en el documento WO 2014/114615 al que se hace referencia aquí en su totalidad.
Preferentemente, la isomerización en la etapa c) o c1) se lleva a cabo en presencia de un catalizador de fórmula [Ru(dienilo)2 H]A
en la que
dienilo representa un grupo hidrocarburo C5-C22 que tiene un doble enlace carbono-carbono y un grupo C=C-C-, y A representa un anión débilmente coordinado o no coordinado.
En una forma de realización preferente de la invención, el grupo A representa un monoanión débil o no coordinado. Preferentemente, A representa NO3-, HSO4-, BF4-, PF6-, SbF6-, AsF6-, F- o RXSO3-, donde RX representa un átomo de flúor o un grupo alquilo C1-8 o un grupo fluoroalquilo C1-8. Por grupo fluoroalquilo se entiende un grupo alquilo parcial o totalmente fluorado, tal como el CF3.
En una forma de realización preferente de la invención, el grupo A representa un monoanión.
En particular, el grupo A representa BF4-, PF6-, SbF6-, AsF6-, F- o RXSO3-, donde RX representa un átomo de flúor o CH3 , CF3 , fenilo o p-tolilo.
En una forma de realización particular, el grupo A representa BF4-.
En una forma de realización preferente, el” dienilo" representa un dieno desprotonado, en el que el dieno es un grupo hidrocarburo C5-C22 que tiene dos dobles enlaces carbono-carbono y no es aromático. Por lo tanto, "dienilo" incluye un doble enlace carbono-carbono y un grupo C=C-C-.
En una forma de realización preferente de la invención, el "dienilo" y el dieno de partida son un grupo lineal, ramificado o cíclico.
Preferentemente, el "dienilo" representa un dieno desprotonado, en el que el dieno representa un grupo hidrocarburo C5-C12.
Los "dienilos" adecuados son los ciclooctadienilos, tales como el 2,4-dimetilpentadienilo, el 2,3,4-trimetilpenta-1,3-dienilo, el 2,7-dimetiloctadienilo o el cicloheptadienilo. Por consiguiente, el dieno del que se deriva el resto dienilo se selecciona de entre el 1,3-, 1,4- o 1,5-ciclooctadieno, el norbornadieno, el 2,4-dimetil-1,3-pentadieno, el 2,3,4-trimetilpenta-1,3-dieno, el 2,7-dimetil-2,6-octadieno o el ciclohepta-1,4-dieno.
En una realización preferente, el complejo es [Ru(dienilo)2H]A seleccionado entre [Ru(cicooctadien¡lo)2H]A, [Ru(c¡cloheptadien¡lo)2H]A, [Ru(2,3,4-trimetilpenta-1,3-dienilo)2H]A o [Ru(2,4-dimetil-pentadienilo)2H]A.
Los complejos adecuados [Ru(dienil)2H]A son conocidos o se pueden preparar por procedimientos conocidos, tal como se describe, por ejemplo, en los documentos FR 2887253, EP 1283843, en Salzer et al, OM 2000, (19),5471, en Cox y Roulet, Chem. Commun., 1988, 951 o en F. Bouachir et al, Nouv. J. Chim., 1987, 11, 527 se describen.
La cantidad del complejo no es crítica en principio. Puede usarse, por ejemplo, en una cantidad del 0,01 al 15 % en moles, preferentemente del 0,2 al 2 % en moles, basado en el compuesto a isomerizar.
La isomerización en las etapas c) o c1) puede llevarse a cabo en presencia de un gas inerte en las condiciones de reacción. Los gases inertes adecuados son el nitrógeno, el argón y sus mezclas.
La reacción puede tener lugar en presencia o en ausencia de un disolvente añadido. Los disolventes adecuados son los hidrocarburos aromáticos, tales como el benceno, el tolueno o el xileno, los ásteres C3-C9 , como el AcOEt, los disolventes clorados, como el cloruro de metileno, el cloroformo o el dicloroetano, los éteres C2-C9 , como el tetrahidrofurano, el metiltetrahidrofurano, los dimetoxietanos, los éteres etílicos, los alcoholes C2-C9 , como el metanol, el etanol, así como las mezclas de los disolventes mencionados anteriormente.
Preferentemente, la temperatura durante la isomerización en el paso b) o b1) está en un intervalo de 10 °C a 95 °C, más preferentemente de 20 °C a 60 °C.
Ciclización (paso d1)
Según la forma de realización particular del procedimiento de la invención para la preparación de (-)-Ambrox, en la etapa final d1) el (3E,7E)-homofarnesol (IV.1) se somete a ciclización para obtener (-)-Ambrox (V).
Como se ha mencionado al principio, es conocida la ciclización del (3E,7E)-homofarnesol a Ambrox, habiéndose descrito tanto ciclizaciones enzimáticas como químicas. A este respecto, se hace referencia a la divulgación de los siguientes documentos:
P. F. Vlad et al. Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, Traducción al inglés. 1991, 746, se describen las reacciones de ciclización con un superácido (ácido fluorosulfónico en 2-nitropropano). Otro procedimiento adecuado comprende la policiclización enantioselectiva del homofarnesiltrietilsilil éter en presencia de O-(o-fluorobencil)-binol y SnCl4 , como se describe en H. Yamamoto et al. J. Am. Chem. Soc. 2002, 3647 .
Se prefiere la ciclización biocatalítica descrita en el documento WO 2010/139719. La ciclización tiene lugar entonces en el paso d1) en presencia de un polipéptido con la actividad de una homofarnesol-Ambroxciclasa como enzima.
Para la preparación de (-)-Ambrox según esta variante, el homofarnesol se pone en contacto y/o se incuba con la homofarnesol-Ambroxano ciclasa y a continuación se aísla el Ambrox formado.
En una realización del paso d1), el homofarnesol se pone en contacto con la homofarnesol-Ambroxano ciclasa en un medio y/o se incuba de tal manera que se produzca una conversión de homofarnesol a Ambrox en presencia de la ciclasa. Preferentemente, el medio es un medio de reacción acuoso. En el caso de los medios de reacción acuosos se trata preferentemente de soluciones tamponadas, que preferentemente suelen tener un valor de pH de 5 a 8. Se pueden usar como tampón citrato, fosfato, TRlS (tris(hidroximetil)aminometano) o MES (ácido 2-(N-morfolino)etanosulfónico). Además, el medio de reacción puede contener otros aditivos, tales como detergentes (por ejemplo, taurodeoxicolato).
El homofarnesol se usa en la reacción enzimática preferentemente a una concentración de 5 a 100 mM, más preferentemente de 15 a 25mM. Esto puede hacerse de forma continua o discontinua.
La ciclización enzimática en el paso d1) se realiza convenientemente a una temperatura de reacción inferior a la temperatura de desactivación de la ciclasa usada. Preferentemente, la temperatura de reacción en la etapa d1) está en un intervalo de - 10 a 100 °C, más preferentemente de 0 a 80 °C, particularmente de 15 a 60 °C y especialmente de 20 a 40 °C.
El producto de reacción Ambrox puede extraerse con disolventes orgánicos y, si es necesario, destilarse para su purificación. A continuación se mencionan algunos disolventes adecuados.
Además de los sistemas acuosos monofásicos, también se pueden usar sistemas bifásicos. En esta variante, es posible enriquecer el Ambrox formado en la fase no acuosa para aislarlo. La segunda fase se selecciona preferentemente entre líquidos iónicos y disolventes orgánicos no miscibles en agua. Tras la reacción, el Ambrox en la fase orgánica es fácilmente separable de la fase acuosa que contiene el biocatalizador. Se entiende que los medios de reacción no acuosos son medios de reacción que contienen menos del 1 % en peso, preferentemente menos del 0,5 % en peso, de agua, basado en el peso total del medio de reacción líquido. En particular, la reacción puede llevarse a cabo en un disolvente orgánico. Los disolventes orgánicos adecuados son, por ejemplo, hidrocarburos alifáticos, preferentemente con 5 a 8 átomos de carbono, tales como el pentano, el ciclopentano, el hexano, el ciclohexano, el heptano, el octano o el ciclooctano, hidrocarburos alifáticos halogenados, preferentemente con uno o dos átomos de carbono, como el diclorometano, el cloroformo, el tetracloruro de carbono, el dicloroetano o el tetracloroetano, e hidrocarburos aromáticos, como el benceno, el tolueno, los xilenos, el clorobenceno o el diclorobenceno, los éteres alifáticos acíclicos y cíclicos o los alcoholes, preferentemente de 4 a 8 átomos de carbono, tales como el etanol, el isopropanol, el éter dietílico, éter tert-butílico de metilo, éter tert-butílico de etilo, éter dipropílico, éter diisopropílico, éter dibutílico, tetrahidrofurano o ésteres como el acetato de etilo o el acetato de n-butilo o cetonas como la isobutil cetona de metilo o el dioxano o sus mezclas. De manera particularmente preferente se usan el heptano, el metil tertbutil éter, el diisopropil éter, el tetrahidrofurano y el acetato de etilo.
Enzimas adecuadas se describen en el documento WO 2010/139719, al que se hace aquí referencia completa. A continuación, la enzima es un polipéptido codificado por una molécula de ácido nucleico que comprende al menos una molécula de ácido nucleico seleccionada entre:
a) una molécula de ácido nucleico que codifica un polipéptido que comprende los SEQ ID NO 2, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11; b) una molécula de ácido nucleico que comprende al menos un polinucleótido de la secuencia mostrada en el SEQ ID NO 1; c) una molécula de ácido nucleico que codifica un polipéptido cuya secuencia tiene una identidad de al menos el 46 % con las secuencias SEQ ID NO 2, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11; d) una molécula de ácido nucleico según (a) a (c), que representa un polipéptido funcionalmente equivalente o un fragmento de la secuencia según los SEQ ID NO 2, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11; e) una molécula de ácido nucleico que codifica un polipéptido funcionalmente equivalente que tiene la actividad de una homofarnesol-Ambroxano ciclasa, que se obtiene mediante la amplificación de una molécula de ácido nucleico de un banco de ADNc o de ADN genómico usando los cebadores según los números de secuencia 3 y 4, o sintetizando químicamente la molécula de ácido nucleico por medio de una síntesis de novo; f) una molécula de ácido nucleico que codifica un polipéptido funcionalmente equivalente que tiene la actividad de una homofarnesol-Ambroxano ciclasa, que se hibrida en condiciones estrictas con una molécula de ácido nucleico según (a) a (c); g) una molécula de ácido nucleico que codifica un polipéptido funcionalmente equivalente que tiene la actividad de una homofarnesol-Ambroxano ciclasa que puede aislarse de un banco de ADN usando una molécula de ácido nucleico según (a) a (c) o fragmentos parciales de la misma de al menos 15 nt, preferentemente de 20 nt, 30 nt, 50 nt, 100 nt, 200 nt o 500 nt como sonda en condiciones de hibridación estrictas; y h) una molécula de ácido nucleico que codifica un polipéptido funcionalmente equivalente que tiene la actividad de una homofarnesol-Ambroxano ciclasa, donde la secuencia de dicho polipéptido tiene una identidad de al menos el 46 % con las secuencias SEQ ID NO 2, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o 11; i) una molécula de ácido nucleico que codifica un polipéptido funcionalmente equivalente que tiene la actividad de una homofarnesol-Ambroxano ciclasa, en donde dicho polipéptido está codificado por una molécula de ácido nucleico seleccionada del grupo que consiste en las descritas en a) a h) y ha sido aislado o se puede aislar por medio de un anticuerpo monoclonal; j) una molécula de ácido nucleico que codifica un polipéptido funcionalmente equivalente que tiene la actividad de una homofarnesol-Ambroxano ciclasa, en donde el polipéptido tiene un sitio de unión análogo o similar a un polipéptido codificado por una molécula de ácido nucleico seleccionada del grupo de las descritas en a) a h).
A pesar del gran número de productos químicos aromáticos existentes (fragancias y sabores) y de los procedimientos para su producción, existe una necesidad constante de nuevos componentes que puedan cumplir con la multitud de propiedades deseadas para las áreas de aplicación extremadamente diversas, así como de rutas de síntesis sencillas que los hagan accesibles. El procedimiento según la invención permite la preparación eficaz de compuestos de la fórmula general (I) que pueden servir como interesantes bloques de construcción sintéticos en la preparación de productos químicos aromáticos nuevos y ya conocidos, tales como el (-)-Ambrox. Tras la hidrogenación de la función aldehídica, se pueden obtener alcoholes que, a su vez, pueden ser interesantes bloques de construcción de síntesis y son adecuados para su uso como alcoholes tensioactivos. La invención se explica con más detalle en los siguientes ejemplos de realización.
Ejemplos
Ejemplo 1:
Se disolvieron 5,1 mg de biscarbonilacetilacetonato de rodio y 92,3 mg de tBuSkatOX (relación ligando/metal = 5 : 1) en 10 g de THF y se inyectaron con una jeringa en un autoclave de 100 ml lleno de CO/H2 (1 : 1). A continuación, se preformó el CO/H2 (1 : 1) a 10 bares (1 MPa) y 70 °C durante 30 minutos. Después, se redujo la presión y con una jeringa se añadieron 10 g de trans-p-farneseno. La hidroformilación se realizó a 70 °C y 40 bares (4 MPa) de CO/H2 (1 : 1). Un análisis del rendimiento de la reacción tras un tiempo de reacción de 48 horas mostró una conversión del 92,5 % con una selectividad al producto objetivo (7E)-8,12-dimetil-4-metilen-trideca-7,11-dienal del 70,4 % y un rendimiento del producto objetivo del 65,1 %.
Ejemplo 2:
Se disolvieron 5,1 mg de biscarbonilacetilacetonato de rodio y 92,3 mg de tBuSkatOX (relación ligando/metal = 5 : 1) en 10 g de THF y se inyectaron con una jeringa en un autoclave de 100 ml lleno de CO/H2 (1 : 1). A continuación, se preformó el CO/H2 (1 : 1) a 10 bares (1 MPa) y 70 °C durante 30 minutos. Después, se redujo la presión y se añadieron con una jeringa 10 g de frans-13-farneseno. La hidroformilación se realizó a 70 °C y 40 bares (4MPa) de CO/H2 (1 : 1). Un análisis del rendimiento de la reacción tras un tiempo de reacción de 70 horas mostró una conversión del 99,3 % con una selectividad al producto objetivo (7E)-8,12-dimetil-4-metilen-trideca-7,11-dienal del 68,6 % y un rendimiento del producto objetivo del 68,1 %.
Ejemplo 3:
Se disolvieron 5,1 mg de biscarbonilacetilacetonato de rodio y 44,4 mg de tMe-rucafosfito (relación ligando-metal = 3 : 1) en 10 g de THF y se inyectaron con una jeringa en un autoclave de 100 ml lleno de CO/H2 (1 : 1) enjuague de 100 ml en autoclave. Posteriormente, el CO/H2 (1 : 1) y 70 °C durante 30 minutos. A continuación, se preformó el CO/H2 (1 : 1) a 10 bares (1 MPa) y 70 °C durante 30 minutos. Después, se redujo la presión y se añadieron con una jeringa 10 g de frans-p-farneseno. La hidroformilación se realizó a 90 °C y 40 bares de CO/H2 (1 : 1). Un análisis del rendimiento de la reacción tras un tiempo de reacción de 48 horas mostró una conversión del 87,3 % con una selectividad al producto objetivo (7E)-8,12-dimetil-4-metilen-trideca-7,11-dienal del 71,9 % y un rendimiento del producto objetivo del 62,7 %.
Ejemplo 4:
Hidrogenación de (7E)-8,12-dimetil-4-metilen-trideca-7,11-dienal
Para la hidrogenación se usó el (7E)-8,12-Dimetil-4-metilen-trideca-7,11-dienal en autoclave en forma de una solución en THF en una proporción en peso de 1 : 1. Con respecto al reactivo, se añadieron un 0,25 % en moles de [HRuCl(CO)(TPP)3] y di-tert-butil-[[6-(di-tert-butil-fosfánil-metil)-2-piridil]metil]fosfano en la relación de peso del ligando quelato : rutenio de 1 : 1.3. A continuación, se presionó el hidrógeno en el autoclave y se calentó a 250 °C, alcanzando una presión de 12 bares. Al cabo de 24 horas de reacción, se dejó enfriar, se despresurizó el autoclave y se analizó el efluente de la reacción mediante espectroscopia de RMN. El rendimiento del alcohol del producto fue de aproximadamente el 80 %. No se pudo observar una isomerización de los dobles enlaces.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general (I) y productos derivados de los mismos,
Figure imgf000026_0001
que comprende al menos una etapa de reacción en la que al menos un compuesto de la fórmula general (II)
Figure imgf000026_0002
en la que
R1 representa en cada caso alquilo C1-C24 lineal o ramificado o alquenilo C2-C24 con 1,2, 3 o más de 3 dobles enlaces C-C,
se somete a una hidroformilación por reacción con monóxido de carbono e hidrógeno en presencia de un catalizador de hidroformilación, que comprende un complejo de rodio que tiene al menos un compuesto de quelato de fósforo como ligandos, en donde se obtiene una mezcla de reacción que contiene al menos el 50,1 % en peso, basado en el peso total de la mezcla de reacción, de al menos un compuesto de la fórmula general (I), comprendiendo el catalizador de hidroformilación al menos un compuesto de quelato de fósforo de la fórmula general (VI)
Figure imgf000026_0003
en la que
RA , RB, RC y RD representan independientemente alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o hetarilo, En donde los restos alquilo RA , RB, RC y RD no están sustituidos o llevan 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes idénticos o diferentes que se seleccionan entre cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, hetarilo, alcoxi, cicloalcoxi, heterocicloalcoxi, ariloxi, hetariloxi, hidroxilo, mercapto, óxido de polialquileno, polialquilenimina, COOH, carboxilato, SO3H, sulfonato, NE1E2 , NE1E2E3+X- , halógeno, nitro, formilo, acilo y ciano, en donde E1, E2 y E3 significan cada uno restos iguales o diferentes seleccionados entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo y X -representa un equivalente aniónico,
y en donde los restos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y hetarilo, RA , RB , RC y RD están cada uno de ellos sin sustituir o llevan 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre alquilo y los sustituyentes mencionados anteriormente para los restos alquilo RA , RB , RC y RD ,
o
RA y RB y/o RC y RD junto con el átomo de fósforo y, si están presentes, los átomos de oxígeno a los que están unidos representan un heterociclo de 5 u 8 miembros, que, dado el caso, está fusionado una, dos o tres veces con un cicloalquilo, un heterocicloalquilo, un arilo o un hetarilo, siendo el heterociclo y, si están presentes, los grupos fusionados, independientemente unos de otros, no sustituidos o con uno o dos, tres o cuatro sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, hetarilo, hidroxi, mercapto, óxido de polialquileno, polialquilenimina, alcoxi, halógeno, COOH, carboxilato, SO3H, sulfonato, NE4E5 , NE4E5 E6+X- , nitro, alcoxicarbonilo, formilo, acilo y ciano, en donde E4, E5 y E6 significan cada uno de los restos iguales o diferentes seleccionados entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y arilo y X - representa un equivalente aniónico,
a, b, c y d representan 0 o 1 independientemente entre sí,
Y se selecciona entre los grupos de la fórmula VII.a o VII.b
Figure imgf000027_0001
en las que
R1, R11 *, R111, RIV, RV y RVI son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, hetarilo, hidroxi, mercapto, óxido de polialquileno, polialquilenimina, alcoxi, halógeno, SO3H, sulfonato, NE7E8 , alquileno-NE7E8 , trifluorometilo, nitro, alcoxicarbonilo, carboxilo, formilo, acilo o ciano, en donde E7 y E8 significan cada uno de ellos restos idénticos o diferentes seleccionados entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y arilo,
en donde RI a RV I, junto con los átomos de carbono del núcleo de benceno al que están unidos, también pueden representar un sistema de anillos fusionados con 1, 2 o 3 anillos adicionales,
A 1 y A2 representan independientemente O, S, SiRERF , NRG o CRHRK, en donde RE, RF , RG , RH y RK representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o hetarilo, D representa un grupo puente divalente de fórmula general
Figure imgf000027_0002
en donde
# representa en cada caso un sitio de unión a la estructura de 9,10-dihidroantraceno,
Rd1, Rd2, Rd3 y Rd4 son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, halógeno, trifluorometilo, carboxilo, carboxilato o ciano,
en donde también Rd1, junto con Rd3, puede representar la porción de enlace de un doble enlace entre los dos átomos de carbono, a los que están unidos Rd1 y Rd3, y/o Rd2 y Rd4 , junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden representar también un carbociclo o un heterociclo de 4 a 8 miembros que puede estar adicionalmente fusionados una, dos o tres veces con cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o hetarilo, siendo los grupos carbo o heterociclo y, si están presentes, los grupos fusionados, independientemente unos de otros, no están sustituidos o llevan con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y hetarilo, COORd5, COO- M+ , SO3Rd5, SO3-M+ , NE9 E10, alquileno-NE9E10, NE9E10E11+X- , alquileno-NE9E10E11+X- , ORd6, SRd6, (CHRfCH2O)yRd6, (CH2 N(E9))y Rd6, (CH2CH2N(E9))y Rd6, halógeno, trifluorometilo, nitro, formilo, acilo o ciano, en donde
Rd5, E9 , E10 y E11 significan, cada uno, restos iguales o diferentes seleccionados entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo,
Rd6 representa hidrógeno, metilo o etilo,
M+ representa un equivalente catiónico,
X- representa un equivalente aniónico, y
y representa un número entero de 1 a 120.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que
a) al menos un compuesto de la fórmula general (II)
Figure imgf000027_0003
en la que
R1 representa en cada caso alquilo C1-C24 lineal o ramificado o alquenilo C2-C24 con 1,2, 3 o más de 3 dobles enlaces C-C,
es sometido a una reacción con monóxido de carbono e hidrógeno en presencia de un catalizador de hidroformilación que comprende un complejo de rodio con al menos un compuesto de quelato de fósforo como ligando, obteniéndose una mezcla de reacción que contiene al menos el 50,1 % en peso, basado en el peso total de la mezcla de reacción, de al menos un compuesto de la fórmula general (I),
b) someter la mezcla de reacción obtenida en la etapa a) o una fracción de la misma enriquecida en al menos un compuesto de la fórmula general (I) a hidrogenación, obteniéndose una mezcla de reacción que contiene al menos un compuesto de la fórmula general (III)
Figure imgf000028_0001
3. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, que comprende además c) someter el al menos un compuesto de la fórmula general (III) a una isomerización al menos parcial con obtención de un compuesto de la fórmula general (IV)
Figure imgf000028_0002
4. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, en el que los compuestos de fórmula (II) presentan solo un grupo vinilo en la molécula.
5. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto de fórmula general (II) se selecciona entre isopreno, p-mirceno y p-farneseno.
6. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, en el que la mezcla de reacción obtenida en la hidroformilación (etapa a)) contiene al menos un 55 % en peso, preferentemente al menos un 60 % en peso, en particular al menos un 65 % en peso, basado en el peso total de la mezcla de reacción, de al menos un compuesto de la fórmula general (I).
7. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende al menos una etapa de reacción en la que el p-farneseno es sometido a una reacción con monóxido de carbono e hidrógeno en presencia de un catalizador de hidroformilación (= etapa a)) obteniéndose una mezcla de reacción que contiene al menos un 50,1 % en peso, basado en el peso total de la mezcla de reacción, de (7E)-8,12-dimetil-4-metilen-trideca-7,11-dienal.
8. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, en el que la mezcla de reacción obtenida en la hidroformilación (etapa a) es sometida a al menos una etapa de tratamiento para separar al menos uno de los siguientes componentes:
- catalizador de hidroformilación,
- productos de reacción diferentes de los compuestos de fórmula (I),
- compuestos de fórmula (II) sin reaccionar,
- disolvente.
9. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el catalizador de hidroformilación usado comprende al menos un compuesto de quelato de fósforo de la fórmula general (VI.1)
Figure imgf000028_0003
en la que
Y tiene el significado indicado anteriormente,
los restos RA, RB, RC y RD se seleccionan independientemente entre los grupos de las fórmulas VIII.a a VIII.k
Figure imgf000029_0001
Alk es un grupo alquilo C1-C4 y
RA , RB, RC y RD representan, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo C1-C4 , alcoxi C1-C4 , formilo, acilo, halógeno, alcoxicarbonilo C1-C4 o carboxilo.
10. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el catalizador de hidroformilación usado comprende al menos un compuesto de quelato de fósforo de la fórmula general (VI.2)
Figure imgf000029_0002
en la que
Y tiene el significado indicado anteriormente,
Q1 y Q2 representan, independientemente entre sí, un grupo puente divalente de la fórmula general (IX),
Figure imgf000029_0003
en la que
# cada uno representa un sitio de unión al grupo fosfito,
Re1, Re2, Re3, Re4, Re5, Re6, Re7 y Re8 representan, independientemente entre sí, hidrógeno, cada uno de ellos alquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, heterocicloalquilo, heterocicloalcoxi, arilo, ariloxi, hetarilo, heteroxi no sustituidos o sustituidos,
halógeno, hidroxi, mercapto, ciano, nitro, formilo, acil, carboxi, carboxilato, alquilcarboniloxi, carbamoil, sulfo, sulfonato o NE12E13, en donde E12 y E13 significan cada uno de ellos restos iguales o diferentes seleccionados entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o hetarilo,
en donde dos restos adyacentes Re1 a Re8 , junto con los átomos de carbono del núcleo de benceno al que están unidos, también pueden representar un sistema de anillos condensados con 1,2 o 3 anillos adicionales, A3 representa un enlace simple, O, S, NRa31, SiRa32Ra33 o alquileno C1-C4 , que pueden tener un doble enlace y/o un sustituyente alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o hetarilo, o estar interrumpidos por O, S, NRa31 o SiRa32Ra33, en donde Ra31, Ra32 y Ra33, independientemente entre sí, representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o hetarilo.
11. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, en el que el catalizador de hidroformilación usado comprende al menos un compuesto de quelato de fósforo como ligando, seleccionado entre los compuestos
Figure imgf000030_0001
12. Procedimiento para la preparación de (-)-Ambrox (V)
Figure imgf000030_0002
en la que
a1) El (6E)-7,11-dimetil-3-metilidendodeca-1,6,10-tieno (II.1)
Figure imgf000031_0001
es sometido a una reacción con monóxido de carbono e hidrógeno en presencia de un catalizador de hidroformilación que comprende un complejo de rodio con al menos un compuesto de quelato de fósforo como ligando, obteniéndose una mezcla de reacción que contiene al menos el 50,1 % en peso, basado en el peso total de la mezcla de reacción, de (7E)-8,12-dimetil-4-metilen-trideca-7,11-dienal (1.1)
Figure imgf000031_0002
b1) la mezcla de reacción obtenida en la etapa a) o una fracción de la misma enriquecida en al menos un compuesto de la fórmula general (I.1) son sometidos a una hidrogenación, obteniéndose una mezcla de reacción que contiene el compuesto (III.1)
Figure imgf000031_0003
c1) el compuesto (III.1) es sometidos a una isomerización al menos parcial, obteniéndose (3E,7E)-homofarnesol (IV.1)
Figure imgf000031_0004
d1) el (3E,7E)-homofarnesol (IV.1) es sometido a una ciclización, obteniéndose (-)-Ambrox (V).
13. Procedimiento según la reivindicación 12, en el que la hidrogenación en la etapa b1) se lleva a cabo en presencia de un catalizador de rutenio homogéneo.
14. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 12 o 13, en el que la isomerización en la etapa c1) se lleva a cabo en presencia de un catalizador de la fórmula
[Ru(dienilo)2H]A,
en la que
el dienilo representa un grupo hidrocarburo C5-C22 que tiene un doble enlace carbono-carbono y un grupo C=C-C-, y
A representa un anión débilmente coordinado o no coordinado.
15. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en el que la ciclización en el paso d1) se lleva a cabo en presencia de un polipéptido que tiene la actividad de una homofarnesol Ambrox ciclasa como enzima.
ES16736463T 2015-07-10 2016-07-08 Procedimiento para la hidroformilación de butadienos sustituidos en posición 2 y para la producción de sus derivados, especialmente de Ambrox Active ES2899823T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15176280 2015-07-10
PCT/EP2016/066225 WO2017009205A1 (de) 2015-07-10 2016-07-08 Verfahren zur hydroformylierung von 2-substituierten butadienen und zur herstellung von folgeprodukten davon, speziell von ambrox

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2899823T3 true ES2899823T3 (es) 2022-03-14

Family

ID=53773218

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16736463T Active ES2899823T3 (es) 2015-07-10 2016-07-08 Procedimiento para la hidroformilación de butadienos sustituidos en posición 2 y para la producción de sus derivados, especialmente de Ambrox

Country Status (9)

Country Link
US (1) US10315975B2 (es)
EP (1) EP3319951B1 (es)
JP (1) JP6852046B2 (es)
CN (1) CN108026062B (es)
BR (1) BR112018000481B1 (es)
ES (1) ES2899823T3 (es)
MX (1) MX2018000413A (es)
PL (1) PL3319951T3 (es)
WO (1) WO2017009205A1 (es)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017009458A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Basf Se Process for preparing an arylpropene
EP3170828A1 (de) * 2015-11-23 2017-05-24 Basf Se Verfahren zur herstellung von verbindungen mit 16-oxabicyclo[10.3.1]pentadecengerüst und deren folgeprodukten
WO2017140909A1 (de) 2016-02-19 2017-08-24 Basf Se Enzymatische zyklisierung von homofarnesylsäure
MX2018014918A (es) 2016-05-31 2019-09-05 Basf Se Esteres de tetrahidropiranilalquilo inferior y su produccion usando un compuesto de ceteno.
US10800724B2 (en) 2016-07-15 2020-10-13 Basf Se Preparation of 14-methyl-16-oxabicyclo[10.3.1]pentadecenes from 3-methyl-1,5-cyclopentadecanedione
PL3619189T3 (pl) 2017-05-06 2023-01-16 Basf Se Octan 2,3,7-trimetylokt-6-enylu i octan 3,7-dimetylo-2-metyleno-okt-6-enylu oraz ich pochodne oraz ich zastosowanie jako substancji aromatowych
JP2020523297A (ja) 2017-06-13 2020-08-06 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアＢａｓｆ Ｓｅ １，６−ヘキサンジオール誘導体を製造するためのヒドロホルミル化方法

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3625261A1 (de) 1986-07-25 1988-02-04 Basf Ag Verfahren zur kontinuierlichen hydroformylierung olefinisch ungesaettigter verbindungen
JP2893902B2 (ja) 1989-10-19 1999-05-24 三菱化学株式会社 オレフィンのヒドロホルミル化法
US5326888A (en) 1990-10-09 1994-07-05 Henkel Research Corporation Carbonylation of allylic alcohols and synthesis of an ambergris fragance compound
US5731473A (en) 1995-12-06 1998-03-24 Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation Metal-ligand complex catalyzed processes
US5962744A (en) * 1998-03-27 1999-10-05 The Research Foundation Of State University Of New York Process for hydrocarbonylations in supercritical carbon dioxide
DE19836807A1 (de) 1998-08-14 2000-02-17 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Aldehyden und/oder Alkoholen oder Aminen
DE10005794A1 (de) 2000-02-10 2001-08-16 Basf Ag Verbindungen des Phosphors, Arsens und des Antimons
EP1156055A1 (en) 2000-05-16 2001-11-21 Firmenich Sa Process for the preparation of ruthenium compounds
DE10046026A1 (de) 2000-09-18 2002-03-28 Basf Ag Verfahren zur Hydroformylierung, Xanthen-verbrückte Liganden und Katalysator, umfassend einen Komplex dieser Liganden
DE10106482A1 (de) 2001-02-13 2002-08-14 Basf Ag Hydroformylierung
JP4124658B2 (ja) * 2001-03-29 2008-07-23 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 第ｖｉｉｉ副族の金属を有するピニコゲンキレート錯体のためのリガンド、およびヒドロホルミル化、カルボニル化、ヒドロシアン化または水素化のための触媒としての該錯体の使用
WO2003018192A2 (de) 2001-08-24 2003-03-06 Basf Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von 2-propylheptanol sowie dafür geeignete hydroformylierungskatalysatoren und deren weitere verwendung zur carbonylierung, hydrocyanierung und hydrierung
DE10242636A1 (de) 2002-09-13 2004-03-18 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Dialdehyden und/oder ethylenisch ungesättigten Monoaldehyden durch Hydroformylierung ethylenisch ungesättigter Verbindungen
DE10342760A1 (de) 2002-09-17 2004-03-25 Basf Ag Pnicogenverbindungen
DE10333519A1 (de) 2003-07-23 2005-02-17 Basf Ag Zweistufiges Hydroformylierungsverfahren
US7615645B2 (en) * 2003-10-21 2009-11-10 Basf Aktiengesellschaft Method for the continuous production of aldehydes
DE10349343A1 (de) * 2003-10-23 2005-06-02 Basf Ag Stabilisierung von Hydroformylierungskatalysatoren auf Basis von Phosphoramiditliganden
WO2005063730A1 (de) 2003-12-23 2005-07-14 Basf Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von in 2,7-position substituierten xanthen-4,5-diolen
FR2887253A1 (fr) 2005-06-20 2006-12-22 Phosphoenix Sarl Nouvelles arylphosphines p chirales ortho-fonctionnalisees et derives: leur preparation et utilisation en catalyse asymetrique
CN101332437A (zh) * 2008-05-29 2008-12-31 上海焦化有限公司 一种丁烯氢甲酰化催化剂组合物及其应用
BRPI0920517A2 (pt) 2008-09-22 2015-12-22 Procter & Gamble polialdeídos, polialcoóis e tensoativos polirramificados específicos, e produtos destinados ao consumidor com base nos mesmos
EP3404108A1 (de) 2009-06-05 2018-11-21 Basf Se Biokatalytische herstellung von ambroxan
US20130273619A1 (en) * 2012-04-16 2013-10-17 Basf Se Process for the Preparation of (3E, 7E)-Homofarnesol
ES2602190T3 (es) 2012-04-16 2017-02-20 Basf Se Procedimiento para la preparación de (3E, 7E)-homofarnesol
EP2948245B1 (en) * 2013-01-23 2018-05-30 Firmenich SA Process for the preparation of 4-methylpent-3-en-1-ol derivatives
EP3027759A1 (en) 2013-07-31 2016-06-08 Basf Se Process for the bioconversion of butane to 1-butanol
WO2015014644A1 (en) 2013-07-31 2015-02-05 Basf Se Process for the bioconversion of c3-c13 alkanes to c3-c 13 primary alcohols
CN105793214A (zh) 2013-12-11 2016-07-20 巴斯夫欧洲公司 加工包含环十二碳三烯和活性催化剂体系的反应混合物(rg)的方法
MX362551B (es) 2014-01-17 2019-01-24 Basf Se Método para la producción de arilpropenos.
EP2915797A1 (de) 2014-03-07 2015-09-09 Basf Se Verfahren zur Herstellung von Menthonen aus Isopulegol in der Gasphase
PL3131888T3 (pl) 2014-04-14 2022-12-12 Basf Se Wytwarzanie 2-podstawionych 4-hydroksy-4-metylotetrahydropiranów z substancji wyjściowych zawierających 2-alkilo-4,4-dimetylo-1,3-dioksan
EP2865676A1 (de) 2014-04-14 2015-04-29 Basf Se Herstellung von 2-substituierten 4-Methyl-tetrahydropyranen aus 2-Alkyl-4,4-dimethyl-1,3-dioxan-haltigen Ausgangsstoffen
US10093606B2 (en) 2014-04-30 2018-10-09 Basf Se (Reitstötter, Kinzebach & Partner) Method of producing farnesyl acetone
EP2963121A1 (en) 2014-07-03 2016-01-06 Basf Se Redox self-sufficient biocatalytic amination of alcohols
SG11201700569VA (en) 2014-07-24 2017-02-27 Basf Se Process for the generation of thin inorganic films
WO2016020208A1 (en) 2014-08-04 2016-02-11 Basf Se Process for the generation of thin inorganic films
EP3180311B1 (de) 2014-08-12 2019-04-17 Basf Se Verfahren zur herstellung von astaxanthin aus astacin
JP2017524716A (ja) 2014-08-12 2017-08-31 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアＢａｓｆ Ｓｅ 環状α−ケトエノールから環状α−ケトアルコールを製造する方法
WO2016038019A1 (de) 2014-09-09 2016-03-17 Basf Se Verfahren zur herstellung von 2-alkoxycyclohexanol
CN106660916A (zh) 2014-09-09 2017-05-10 巴斯夫欧洲公司 生产芳香物质的方法
CA2958386A1 (en) 2014-09-11 2016-03-17 Basf Se Method for preparing astaxanthin esters
CN106715408B (zh) 2014-09-26 2020-06-09 巴斯夫欧洲公司 异构纯或高度异构体富集的顺-或反-(2-异丁基-4-甲基四氢吡喃-4-基)乙酸酯的用途
CN107002105A (zh) 2014-09-29 2017-08-01 巴斯夫欧洲公司 生物催化环化香叶基芳樟醇的方法和由此获得的环化产物
US10017466B2 (en) 2014-10-02 2018-07-10 Basf Se Process for purifying astaxanthin and canthaxanthin
WO2016079103A1 (en) 2014-11-18 2016-05-26 Basf Se Process for the preparation of 1-(2,6,6-trimethylcyclohexyl)-alkan-3-ols
US20160194272A1 (en) 2014-12-12 2016-07-07 Basf Se Process for the etherification of amino alcohols
US20160176803A1 (en) 2014-12-18 2016-06-23 Basf Se Process for the etherification of amino alcohols at low temperatures
PL3233780T3 (pl) 2014-12-19 2019-01-31 Basf Se 1-(7,10,10-Trimetylo-4-bicyklo(6.2.0)dekanylo)-etanon jako nowy chemiczny środek zapachowy
US20160194273A1 (en) 2015-01-06 2016-07-07 Basf Se Process for the etherification of amino alcohols with metal alcoholates
WO2016120183A1 (de) 2015-01-26 2016-08-04 Basf Se Entfernung von radionukliden aus mischungen

Also Published As

Publication number Publication date
WO2017009205A1 (de) 2017-01-19
JP6852046B2 (ja) 2021-03-31
BR112018000481A2 (pt) 2018-09-18
EP3319951B1 (de) 2021-09-08
US10315975B2 (en) 2019-06-11
PL3319951T3 (pl) 2022-02-28
EP3319951A1 (de) 2018-05-16
CN108026062B (zh) 2022-04-12
JP2018528930A (ja) 2018-10-04
MX2018000413A (es) 2018-09-06
BR112018000481B1 (pt) 2022-01-11
US20180273458A1 (en) 2018-09-27
CN108026062A (zh) 2018-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2899823T3 (es) Procedimiento para la hidroformilación de butadienos sustituidos en posición 2 y para la producción de sus derivados, especialmente de Ambrox
US7173138B2 (en) Ligands for pnicogen chelate complexes with a metal of subgroup VIII and use of the complexes as catalysts for hydroformylation, carbonylation, hydrocyanation or hydrogenation
KR100731222B1 (ko) 디아릴-아넬레이트화된 비시클로[2.2.ｎ] 원료 물질에기초한 인, 비소 및 안티몬 화합물 및 그를 포함하는 촉매
US7145042B2 (en) Method for producing dialdehydes and or ethylenically unsaturated monoaldehydes by hydroformylating ethylenically unsaturated compounds
US9308527B2 (en) Phosphorous compounds useful as ligands and compositions and methods regarding them
US7696349B2 (en) Method for asymmetric synthesis
ES2241884T3 (es) Procedimiento para el hidroformilado con catalizadores de ligandos puenteados con xanteno.
ES2867952T3 (es) Procedimiento para la preparación de ácidos carboxílicos insaturados mediante carbonilación de alcoholes alílicos y sus productos de acilación
KR20090078779A (ko) 노르말부탄올과 이소부틸알데히드의 병산 방법
US6559344B2 (en) Hydroformylation
US20110028746A1 (en) Method for the decarboxylative hydroformylation of alpha, beta- unsaturated carboxylic acids
DE10205361A1 (de) Phosphorchelatverbindungen
JP6835403B2 (ja) ジアルデヒド化合物の製造方法
WO2018087270A1 (en) Hydrogenation of a composition comprising hydroxymethylfurfural, bishydroxymethylfuran or mixtures thereof
BR122022026833B1 (pt) Processo para preparação de uma composição e de (-)-ambrox