CZ380898A3

CZ380898A3 - Způsob výroby derivátů kyseliny 2-fluor-1-cyklopropankarboxylové reduktivní dehalogenací

Info

Publication number: CZ380898A3
Application number: CZ983808A
Authority: CZ
Inventors: Erich Wolters; Norbert Lui; NIKOLAUS MüLLER
Original assignee: Bayer Aktiengesellschaft
Priority date: 1996-05-23
Filing date: 1997-04-30
Publication date: 1999-02-17
Also published as: US6130350A; PT901456E; IL127178A0; CN1219163A; WO1997044309A1; EP0901456A1; CA2255761A1; ATE198314T1; EP0901456B1; ES2153196T3; DE19620798A1; KR20000015888A; JP2000510849A; DE59702822D1

Description

Oblast techniky

Vynález se týká zlepšeného způsobu výroby derivátů kyseliny 2-fluor-l-cyklopropankarboxylové reakcí derivátů kyseliny 2-halogen-2-fluor-l-cyklopropankarboxylové za přídavku kovu a base.

Dosavadní stav techniky

Deriváty kyseliny 2-fluor-1-cyklopropankarboxylové jsou meziprodukty pro výrobu farmaceutických účinných látek, obzvláště antiinfektiv z řady chinolonů (viz například Antimicrobial Agen and Chemotherapy 37 (12) , 2747 až 2753 a 38 (3), 611 až 615 (1994) a j. Med. Chem. 37 (20), 3344 až 3352 (1994)).

Reduktivní výměna halogenu v geminálních halogen-fluorcyklopropanových derivátech vodíkem byla j iž v literatuře popsaná.

Tato reakce je metoda s tri-n-butyl-cínhydridem (viz například J. Am. Chem. Soc. 89, 5719 (1967), Tetrahedron Lětt. 1967. 1123, J. Órg. Chem. 35, 33 (1970) a Synthesis 1970. 499). Použití tri-n-butyl-cínhydridu je kvůli jeho toxicitě, jeho obtížné dostupnosti, kterou způsobuje vysoká cena a kvůli potřebnému vysokému množství ekonomicky a ekologicky málo účelné.

·♦··

Další metodou je reakce se sodíkem v kapalném amoniaku (viz například Chem. Ber. 104. 1921 (1971)). Také tento způsob má nevýhodu v tom, že je při technickém provedení velmi nákladný.

Při dalším způsobu se dehalogenace provádí s jinými kovy, výhodně Raneyovým niklem, za přítomnosti vodíku a base (viz například J. Fluorine Chem. 49 127 (1990) a VO 95/ 04712). V Bull. Chem. Soc. Jap. 45., 1926 (1972) je popsáno, že se při hydrogenolytické dehalogenaci 7-chlor-7-fluorbicyklo[4.1.0]heptanu s Raneyovým niklem s pouze 1,2-diaminoethanem jako basí získá požadovaný produkt 7-fluorbicyklo[4.1.0]heptan a s jinými basemi žádná reakce nenastává .

Tento způsob má tu nevýhodu, že selektivita je nepatrná. Selektivita se může zvýšit, když se pracuje při snížené teplotě (například při teplotě místnosti). Toto ale vede k neúplné konversi a k reakčním dobám 50 hodin a více. Také při použití velkého přebytku Raneyova niklu a base se může konverse pouze málo zvýšit a reakční doba se pouze málo zkrátí. Tak se podle posledně jmenované literatury při použití 852 % molových Raneyova niklu a 6000 % molových

1,2-diaminoethanu (vždy vztaženo na edukt) po 24 hodinách při teplotě 18 až 22 °C dosáhne konverse pouze 58 %. Také podle VO 95/04712 se používají velké přebytky Raneyova niklu a 1,2-diaminoethanu, totiž 466 až 3785 % molových Řaneýova niklu a 300 až 1000 % molových 1,2-diaminoethanu.

Je ale podstatné, aby se dosáhlo pokud možno úplné konverse, neboř destilativní dělení požadovaného produktu, obzvláště cis-isomeru, od výchozího produktu není možné bez ···· • · • · ···· ·· ·· ·· odpovídajících nákladů.

Když se zvýší reakční teplota, tak probíhá reakce sice podstatně rychleji, přičemž se mohou také redukovat potřebná množství Raneyova niklu a 1,2-diaminoethanu, současně ale silně klesá selektivita. Tak se při teplotě 80 °C dosáhne výtěžku pouze 10 % teorie (viz J. Fluorine Chem. 49., 127 (1990)).

Je tedy stále potřeba způsobu, který by při krátké reakční době a při nepatrných aplikovaných množstvích kovů a basí poskytoval požadovaný produkt v dobrých výtěžcích a s dobrou selektivitou.

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby derivátů kyseliny cyklopropankarboxylové obecného vzorce I

F H

COR ve kterém

2 3

R značí skupinu OR nebo NR R , přičemž

R , R a R značí nezávisle na sobě přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, reakcí derivátů obecného vzorce kyseliny halogencyklopropankarboxylové II

(Π),

COR ve kterém má R výše uvedený význam a

X značí atom chloru, bromu nebo jodu, za přídavku kovu a base, jehož podstata spočívá v tom, že se base dávkuje během reakce a pracuje se v protickém rozpouštědle .

Může se pracovat při vyšších teplotách, to znamená za kratší reakční doby a za sníženého použití kovů a basí a přesto se získají produkty obecného vzorce I s dobrou selektivitou a výtěžky.

Pod pojmem alkylové skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atomy se rozumí obzvláště methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, sek.-butylovů a terč.-butylová skupina, výhodně methylová a ethylová skupina a obzvláště výhodně ethylová skupina.

Ve vzorci II značí X výhodně atom chloru a bromu, obzvláště výhodně atom chloru.

U kovu, používaného podle předloženého vynálezu, se může například jednat o jeden nebo více kovů 2. a/nebo 8. vedlejší skupiny periodiského systému prvků, tedy o zinek, železo, kobalt a/nebo nikl. Kovy mohou být popřípadě nanesené na nosiči, nebo se vyskytují v obzvláště aktivní formě, například v Raneyově formě. Výhodně se používá kobalt a/nebo nikl, obzvláště výhodně nikl a zcela obzvláš tě výhodně Raneyův nikl.

Jako base přicházejí pro způsob podle předloženého vynálezu v úvahu obzvláště organické base, například aminy obecného vzorce III

R-

M	R' 1 —c— 1	R⁸ 1
I	c- I
R⁵	_r⁷J	R⁹ n

N /

I \

ve kterém až IČ¹ značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až uhlíkovými atomy, m značí číslo 1, 2 nebo 3 a n značí číslo 1 nebo 2 .

Takovéto aminy jsou například 1,2-ethylendiamin, diethylentriamin, triethylentetramin a tetramethylendiamin. výhodný je 1,2-ethylendiamin. Všeobecně se používá pouze jedna base, mohou se však také používat případně směsi růz ných basí.

Způsob podle předloženého vynálezu se provádí za přítomnosti protického rozpouštědla. Jako protická rozpouštědla přicházejí v úvahu například alkoholy a alkoholy ve směsi s jinými rozpouštědly, například směsi s ethery a/nebo aromatickými a/nebo alifatickými uhlovodíky.m Pokud estery slouží jako výchozí materiál (vzorec II, R = OR^) , potom je účelné použít jako rozpouštědlo alkoholovou komponentu, obsaženou v tomto esteru. Výhodně se používají bezvodá rozpouštědla nebo taková, která obsahuji méně než 5 % hmotnostních vody.

Může se používat jedno až šestinásobné, výhodně dvou až čtyřnásobné, hmotnostní množství rozpouštědla, vztaženo na sloučeninu obecného vzorce II .

Způsob podle předloženého vynálezu se může provádět například při teplotě v rozmezí 0 °C až 120 °C , výhodně 20 °C až 100 °C a obzvláště výhodně 50 °C až 80 °C .

Zásadním znakem způsobu podle předloženého vynálezu je to, že se base dávkuje během reakce. Například se může postupovat tak, že se předloží v rozpouštědle rozpuštěný výchozí materiál a kov, tato směs se převede na požadované reakční podmínky a potom se v průběhu například 5 až 20 hodin, výhodně 10 až 15 hodin, přivádí do reakční nádoby kontinuálně base. Base se může přidávat také v malých porcích, například v dílčím množství 1 až 10 % hmotnostních celkového množství a po každém přídavku reakční směs míchat například po dobu 3 minut až 2 hodin, za daných reakčnich podmínek. Výhodný je kontinuální přídavek.

Způsob podle předloženého vynálezu se může provádět s nebo bez přídavku vodíku. Když se pracuje za přídavku ··♦ · 4 • · I ·· ·· ·· ···· vodíku, může se tlak pohybovat v širokém rozmezí. Může být například 0,15 až 20,0 MPa , výhodně 0,5 až 15,0 MPa, obzvláště 1,0 až 10,0 MPa.

Teoreticky je zapotřebí při pracovním postupu za přídavku vodíku pro úplnou konversi 1 mol sloučeniny obecného vzorce II 1/2 mol kovu. Je proto účelné v tomto případě, * vztaženo na sloučeninu obecného vzorce II , použít alespoň % molových kovu. Při pracovním postupu bez přídavku vodíku je pro úplnou konversi 1 mol sloučeniny obecného vzorce II zapotřebí teoreticky 1 mol kovu. Proto je v tomto případě účelné, vztaženo,na sloučeninu obecného vzorce II , použít alespoň 100 % molových kovu. Je výhodné použít odpovídající kov v přebytku, avšak větší množství než 300 % molových kovu (vztaženo na sloučeninu obecného vzorce II) nepřinášejí všeobecně žádné výhody, jsou ale z hlediska hospodárnosti nevýhodné. Výhodně se používá 110 až 250 % molových, obzvláště 120 až 200 % molových kovu (vztaženo na sloučeninu obecného vzorce II) , nezávisle na tom, zda se pracuje s nebo bez přídavku vodíku.

Teoreticky je zapotřebí pro pracovní postup za přídavku vodíku pro úplnou konversi 1 mol sloučeniny obecného vzorce II 1,5 mol amiu obecného vzorce III. Je proto v tomto případě účelné použít, vztaženo na sloučeninu obecného vzorce II , alespoň 150 % molových aminu obecného vzorce III . Větší množství než 400 % molových aminu obecného vzorce III , vztaženo na sloučeninu obecného vzorce II, nepřináší v tomto případě žádné výhody, je ale z hlediska hospodárnosti nevýhodné. Výhodně se používá v tomto případě 200 až 300 % molových, obzvláště 220 až 270 % molových, aminu obecného vzorce III , vztaženo na sloučeninu obecného vzorce II . Jiné base než aminy obecného vzorce III se

·· ···· mohou použít v odpovídajícím množství.

Při pracovním postupu bez přídavku vodíku je zapotřebí pro úplnou konversi 1 mol sloučeniny obecného vzorce II teoreticky 3 mol aminu obecného vzorce III . Je proto v tomto případě účelné použít alespoň 300 % molových aminu obecného vzorce III , vztaženo na sloučeninu obecného vzorce

II . Při tom nepřinášejí větší množství než 600 % molových aminu obecného vzorce III , vztaženo na sloučeninu obecného vzorce II , všeobecně žádné výhody, jsou však z hlediska hospodárnosti nevýhodná. Všeobecně se v případě, když se pracuje bez přídavku vodíku, používá 320 až 500 % molových, obzvláště 350 až 400 % molových, aminu obecného vzorce III , vztaženo na sloučeninu obecného vzorce II .

Také zde se mohou použít jiné base než aminy obecného vzorce

III v odpovídajícím množství.

Když se pracuje bez přídavku vodíku, může se způsob podle předloženého vynálezu provádět například v beztlakově provozované míchané nádrži. Pracovní postup s přídavkem vodíku vyžaduje tlakové nádoby, například autoklávy.

Zpracování zreagované reakční směsi se může provádět například tak, že se nejprve oddělí přítomné pevné součásti, například filtrací, potom se k filtrátu přidá kyselina, například vodná kyselina chlorovodíková, aby se popřípadě ještě přítomná base převedla na odpovídající amoniovou sůl. Potom se může vytvořená organická fáze oddělit, vodná fáze se extrahuje vhodným rozpouštědlem, například dichlormethanem nebo toluenem a konečně se oddělená organická fáze a extrakt odděleně nebo společně destiluje. Kyselina se může do filtrátu přidat také teprve po odstranění hlavního množství v něm obsaženého rozpouštědla.

• ·· •

4444

Další možnost zpracování spočívá v tom, že sše nejprve přítomné kovové soli rozpustí přídavkem vody potom se kov oddělí, přidá se kyselina a dále se postupuje jak je popsáno výše.

Vedle výše uvedených výhod je možno pomocí způsobu podle předloženého vynálezu získat při výrobě esterů kyseliny 2-fluorcyklopropankarboxcylové často obzvláště žádané cis-isomery v obzvláště vysokých výtěžcích a s dobrou selektivitou.

Zda je výhodnější pracovní postup s přídavkem vodíku nebo bez něj , záleží vždy na jednotlivých případech. Bez přídavku vodíku jsou aparativní náklady nižší (žádná tlakorěsná aparatura, žádná bezpečnostní opatření pro práci s vodíkem), avšak potom není efektivita postupu optimální (vyšší potřeba chemikálií, ne zcela tak dobré výtěžky a selektivity, zvýšené náklady na zpracování a zneškodnění). Pracovní postup bez přídavku vodíku je proto vhodnější pro výrobu menších množství derivátů kyseliny 2-fluor-l-cyklopropankarboxylové.

Pracovní postup s přídavkem vodíku je vhodnější pro výrobu větších množství derivátů kyseliny 2-fluorcykloppropankarboxylově, neboř se zde může dosáhnout vyšší efektivity a pro tento postup potřené vyšší investiční náklady se mohou rychleji opět navrátit.

Je překvapivé, že dávkování base podle předloženého vynálezu působí v tak silné míře (viz srovnávací příklad) a že se může podle předloženého vynálezu pracovat také bez přídavku vodíku.

Příklady provedení vynálezu

V následujících příkladech provedení se týkají označení cis a trans vždy polohy fluorového atomu ke karboxylové skupině.

Příklad 1

Do třílitrového autoklávu z nerezové oceli s kotvovým míchadlem se předloží 270,0 g ethylesteru kyseliny 2-chlor-2-fluorcyklopropankarboxylové (směs isomerů cis:trans = bezvodého stavu promytého Raneyova niklu. Autokláv se propláchne dusíkem a za míchání se zahřeje na teplotu 60 °C.

Za tlaku vodíku 5,0 MPa se kontinuálně přičerpává v průběhu 15 hodin 2160,0 g 1,2-ethylendiaminu, což odpovídá přídavku 14,4 g/h . Reakční směs se potom míchá ještě po dobu 16 hodin. Během celé reakce a dodatečného míchání se spotřebuje celkem 18 Nl vodíku.

Pevné součásti se potom z reakční směsi odfiltrují a promyjí se 500 ml ethylalkoholu. Filtrát a promývací kapalina se spojí a potom se větší část ethylalkoholu oddestiluje. Destilát obsahuje vedle ethylalkoholu podle analysy plynovou chromatografií 35,6 g ethylesteru kyseliny trans-2-fluorcyklopropankarboxylové (42,3 %, vztaženo na použitý trans-edukt) , 4,6 g ethylesteru kyseliny cis-2-fluorcyklopropankarboxylové (3,6 %, vztaženo na použity cis-edukt) a 4,7 g ethylesteru kyseliny máselné (2,5 %, vztaženo na sumu použitého cis- a trans-eduktu).

K destilačnímu zbytku se přidá 250 ml vody a pomocí

37% kyseliny chlorovodíkové se při teplotě 22 °C upraví hodnota pH na 3 . Organická fáze, která se v průběhu přidávání kyseliny chlorovodíkové začne odlučovat, se oddělí, vodná fáze se třikrát extrahuje vždy 100 ml methylenchloridu, organické fáze se spojí a vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného. Spojené organické fáze neobsahují podle analysy plynovou chromatografií žádný výchozí produkt.

Destilace spojených organických fází poskytne při 2 kPa , při teplotě v patě kolony 35 až 60 °C a při teplotě v hlavě kolony 38 až 58 °C směs 20,1 g ethylesteru kyseliny trans-2-fluorcyklopropankarboxylové (23,9 %, vztaženo na použitý trans-edukt) , 108,6 g ethylesteru kyseliny cis-2-fluorcyklopropankarboxylové (85,9 %, vztaženo na použitý cis-edukt) a 0,5 g ethylesteru kyseliny máselné (0,3 %, vztaženo na sumu použitého cis- a trans-eduktu).

Příklad 2

Do třílitrového autoklávu z nerezové oceli s kotvovým míchadlem se předloží 270,0 g ethylesteru kyseliny

2-chlor-2-fluorcyklopropankarboxylové (směs isomerů lil cis: trans = 3:2) , 1350 ml ethylaloholu a 135 g ethylalkoholem do bezvodého stavu promytého Raneyova niklu. Autokláv se propláchne dusíkem a za míchání se zahřeje na teplotu 60 °C. Za tlaku vodíku 1,0 MPa se kontinuálně přičerpává v průběhu 11 hodin 234,0 g ethylendiaminu, načež se reakční směs potom míchá ještě po dobu 14 hodin. Během celé reakce a dodatečného míchání se spotřebuje celkem 18 NI vodíku.

K reakční směsi se potom při teplotě 20 °C přidá 1400 ml vody, zbylé pevné součásti se odsají a hodnota pH • 0

filtrátu se pomocí 30% kyseliny chlorovodíkové upraví na 3 . Směs se extrahuje šestkrát vždy 100 ml toluenu, organické fáze se spojí a promyjí se pomocí nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Při následující destilaci se ziská 48,9 g ethylesteru kyseliny trans-2-fluorcyklopropankarboxylové (58,2 %, vztaženo na použitý trans-edukt) ,

99,9 g ethylesteru kyseliny cis-2-fluorcyklopropankarboxylové (79,1 %, vztaženo na použitý cis-edukt) a 6,8 g ethylesteru kyseliny máselné (3,7 %, vztaženo na sumu použitého cis- a trans-eduktu).

Příklad 3

Do jednolitrové tříhrdlé baňky se předloží 30,0 g ethylesteru kyseliny 2-chlor-2-fluorcyklopropankarboxylové (poměr isomerů cis : trans = 3 : 2) , 300 ml ethylalkoholu a 30 g ethylalkoholem do bezvodého stavu promytého Raneyova niklu. Obsah baňky se za míchání zahřeje na teplotu 80 °C a v průběhu 13 hodin se kontinuálně přivede 33 g ethylendiaminu. Reakční směs se míchá ještě po dobu 12 hodin, načež se po ochlazení na teplotu místnosti pevné součásti odsají. K filtrátu se přidá 100 ml vody a hodnota pH se upraví pomocí 37% kyseliny chlorovodíkové na 3 . Směs se pětkrát extrahuje vždy 50 ml toluenu a zpojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného.

Při následující destilaci se získá 3,8 g ethylesteru kyseliny trans-2-fluorcyklopropankarboxylové (40,7 %, vztaženo na použitý trans-edukt) , 9,1 g ethylesteru kyseliny cis-2-fluorcyklopropankarboxylové (64,8 %, vztaženo na použitý cis-edukt) a 0,3 g ethylesteru kyseliny máselné (1,5 %, vztaženo na sumu použitého cis- a trans-eduktu).

• ·

Příklad 4 (srovnávací)

Postupuje se stejně, jako je uvedeno v příkladě 1 , avšak 1,2-ethylendiamin se nepřidává kontinuálně během reakce, ale celkové množství se předloží do autoklávu společně s jinými reakčními komponentami. Oddestilovaný methylalkohol obsahuje podle analysy plynovou chromatografií

2,2 g ethylesteru kyseliny trans-2-fluorcyklopropankarboxylové (27,2 %, vztaženo na použitý trans-edukt) , 4,1 g ethylesteru kyseliny cis-2-fluorcyklopropankarboxylové (3,2 % , vztaženo na použitý cis-edukt) a 4,5 g ethylesteru kyseliny máselné (2,4 %, vztaženo na sumu použitého cisa trans-eduktu). Směs, získaná po zpracování spojených organických fází, neobsahuje žádný výchozí produkt a poskytuje při destilaci 12,1 g ethylesteru kyseliny trans-2-fluorcyklopropankarboxylové (14,4 %, vztaženo na použitý trans-edukt) , 86,9 g ethylesteru kyseliny cis-2-fluorcyklopropankarboxylové (68,8 % , vztaženo na použitý cisedukt) a 0,3 g ethylesteru kyseliny máselné (0,2 %, vztaženo na sumu použitého cis- a trans-eduktu) .

Je zřejmé, že prscovní postup podle předloženého vynálezu s přidáváním aminu během reakce poskytuje se zřetelem na selektivitu a výtěžky ethylesteru kyseliny cis-2-fluorcyklopropankarboxylové podstatně lepší výsledky.

fc «pnSfflioivImW advokát ₁₂οοορ?λνα2,η.ϊ......’'

Claims

1. Způsob výroby derivátů kyseliny cyklopropankarboxylové obecného vzorce I

F H (I),

COR ve kterém

1 2 t „

R značí skupinu OR nebo NR R , přičemž r!, R^ a R^ značí nezávisle na sobě přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlikovými atomy, reakcí derivátů obecného vzorce kyseliny halogencyklopropankarboxylové II

W),

COR ve kterém má R výše uvedený význam a

X značí atom chloru, bromu nebo jodu, za přídavku kovu a base, vyznačující se tím, že se base dávkuje během reakce a pracuje se v protickém rozpouštědle.

2. Způsob podle nároku 1 , vyznačující se tím, že (fako kov použije jeden nebo více prvků 2. nebo 8. vedlejší skupiny periodické soustavy prvků.

3. Způsob podle nároku 1 a 2 , vyznačující se tím Raneyův nikl.

4. Způsob podle nároků 1 až 3 , vyznačující se tím použije amin obecného vzorce ΙΙΪ

R•NR~

R

-CR⁷

R

I

-Cl₉

R

-N že se jako kov použije že se j ako base ve kterém

R⁴ až rH značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až

4 uhlíkovými atomy, značí číslo 1, 2 nebo 3 a značí číslo 1 nebo 2 .

• · • · · · · • · · • · « f »··· ·· «··

5. Způsob podle nároků 1 až 4 , vyznačující se tím, že·se jako base použije 1,2-ethylendiamin.

6. Způsob podle nároků 1 až 5 , vyznačující se tím, že pracuje při teplotě v rozmezí 0 °C až 120 °C .

7. Způsob podle nároků 1 až 6 , vyznačující se tím, že se použije 110 až 250 % molových kovu, vztaženo na sloučeninu obecného vzorce II .

8. Způsob podle nároků 1 až 7 , vyznačující se tím, že se pracuje za přídavku vodíku, při tlaku v rozmezí 0,15 až 20,0 MPa a za přídavku 200 až 300 % molových aminu obecného vzorce III, vztaženo na sloučeninu obecného vzorce II .

ϊ·

9. Způsob podle nároků 1 až 7 , vyznačující se tím, že se pracuje bez přídavku vodíku, bez tlaku a za přídavku 320 až 500 % molových aminu obecného vzorce III, vztaženo na sloučeninu obecného vzorce II .

10. Způsob podle nároků 1 až 9 , vyznačující se tím, že se base kontinuálně zavádí do reakční nádoby, nebo se přidává do reakční nádoby v malých porcích vždy 1 až 10 % hmotnostních celkového množství a po každém přídavku se za reakčních podmínek míchá po dobu 3 minut až 2 hodin.