EP1097143A1 - Procede pour la preparation de 5-(1-methylethyl)-6-(phenylmethyl)pyrimidine-2, 4(1h,3h)-dione - Google Patents

Procede pour la preparation de 5-(1-methylethyl)-6-(phenylmethyl)pyrimidine-2, 4(1h,3h)-dione

Info

Publication number
EP1097143A1
EP1097143A1 EP99929485A EP99929485A EP1097143A1 EP 1097143 A1 EP1097143 A1 EP 1097143A1 EP 99929485 A EP99929485 A EP 99929485A EP 99929485 A EP99929485 A EP 99929485A EP 1097143 A1 EP1097143 A1 EP 1097143A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
preparation
group
methylethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP99929485A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Guy Adrian
Sylviane Mignonac
François LECOUTTEUX
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Finorga SAS
Original Assignee
Sanofi Synthelabo SA
Finorga SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Synthelabo SA, Finorga SAS filed Critical Sanofi Synthelabo SA
Publication of EP1097143A1 publication Critical patent/EP1097143A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals

Definitions

  • the subject of the present invention is a process for the preparation of 5- (1-methylethyl) -6- (phenylmethyl) pyrimidine-2,4, (1H, 3H) -dione of formula (I):
  • the compound of formula (I) is known in itself. It can in particular be used as an intermediate for the synthesis of active compounds which inhibit HIV reverse transcriptase (Human Immunodeficiency Virus) of general formula:
  • A represents a RaOCH (Rb) - group, where Ra is a (C 1 _ 6 ) al yl group and Rb is a (C 1 _) alkyl group or a hydrogen atom.
  • a first object of the present invention consists of a new process for the preparation of the compounds of formula (I) defined above, as well as all of its variants.
  • Another subject of the invention consists of new compounds, useful in particular as synthesis intermediates.
  • M represents, an alkali metal or any other metal of the class II and III of the periodic table. More particularly, M represents a manganese, tin, zinc, iron, magnesium or copper atom.
  • X represents a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine,
  • R ] _ represents a halogen atom or a group -OR 2 , where R 2 represents a (C 1-4 ) alkyl group, R 3 represents a (C 1 _) alkyl group.
  • the method according to the invention consists in reacting a compound of formula (VI) in which R ] _ is as defined above by coupling of an organometallic compound of formula (V), in which M and X are as defined above , in the presence of a homogeneous metal catalyst to obtain the compound of formula (IV), in which R x is defined as above.
  • this compound of formula (IV) it is possible either to hydrolyze this compound of formula (IV) directly with a strong acid, in an aqueous medium, in an alcoholic solvent such as ethanol or isopropanol, or, when R x represents a halogen atom , carry out a dialkoxylation by the conventional methods known to those skilled in the art before proceeding to the hydrolysis of this compound obtained of formula (III) under the same hydrolysis conditions as above.
  • This dialkoxylation can for example be carried out by the action of alcoholates of formula R 3 ONa, according to methods known to those skilled in the art or by the action of alcohols of formula R 3 OH in the presence of a strong base in aqueous solution such as diluted soda.
  • the organometallic compound of formula (V) can for example be chosen from: a benzylmagnesium halide or a benzylzinc halide. Benzylmagnesium halide and more particularly benzylmagnesium chloride are preferred. According to another particular embodiment of the coupling of the compound of formula (VI) with a compound of formula (V), the latter can be carried out under the conditions of the Barbier reaction (Barbier P., CR, 1899, 128- 110), that is to say addition of a benzyl halide on the compound of formula (VI) in the presence of magnesium turn, in an appropriate solvent. Within the scope of the present invention, benzyl chloride is preferred as the benzyl halide. This suitable solvent can be an ether such as ethyl ether, tetrahydrofuran or an acetal such as methylal or ethylal.
  • the catalyst is a derivative of either nickel or palladium. It can be chosen from homogeneous metallic catalysts derived either from nickel or from palladium complexed with ligands such as acetylacetone, triarylphosphines, l, n-bis (diarylphosphino) alkanes, of structural formula Ni (Acac) 2 , NiCl 2 [PR 3 ] 2 , NiBr 2 [PR 3 ] 2 , NiCl 2 [R 2 P (CH 2 ) n PR 2 ], Pd [P (R) 3 ] 4 , PdCl 2 [PR 3 ] 2 etc ...
  • ligands such as acetylacetone, triarylphosphines, l, n-bis (diarylphosphino) alkanes
  • Acac is the acetylacetonate group and R is a ⁇ C 1 _ 6 ) alkyl, aryl or heteroaryl group.
  • aryl group is meant a carbon aromatic nucleus, for example phenyl, naphthyl or anthracenyl
  • heteroaryl group is meant an aromatic heterocycle such as, for example, pyridine or thiophene.
  • the reaction according to the invention can be carried out in a polar aprotic solvent (such as tetrahydrofuran, isopropyl ether, diethoxymethane) or in a mixture of polar solvents as defined above and non-polar solvents such as aromatic hydrocarbons (toluene, l 'heptane etc ).
  • a polar aprotic solvent such as tetrahydrofuran, isopropyl ether, diethoxymethane
  • non-polar solvents such as aromatic hydrocarbons (toluene, l 'heptane etc .
  • the coupling step can be carried out at a temperature between -80 and + 110 ° C.
  • the molar ratio between the compound of formula (VI) and the organometallic compound of formula (V) is between 0.5 and 1.5, preferably between 0.9 and 1.2.
  • the molar ratio between the compound of formula (VI) and the benzyl halide is between 1 and 3, preferably between 1.1 and 1.5 and the molar ratio between magnesium and benzyl halide is between 1 and 5, preferably between 1 and
  • the molar ratio between the compound of formula (VI) and the catalyst can be between lS ⁇ 0 and 30% by weight relative to the compound of formula (VI).
  • the strong acid used during the hydrolysis can be chosen from hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, alkanesulfonic acids such as methanesulfonic acid. To a lesser extent, acetic acid can also be used.
  • urea is reacted with diethyl isopropylmalonate (which can be prepared according to conventional methods known to those skilled in the art or which is commercially available), in a solvent of type alcohol, at a temperature which may be between 20 ° C. and the reflux temperature of the solvent, to obtain 5- (1-methylethyl) pyrimidine- 2,4,6 (1H, 3H, 5H) -trione of formula ( VII).
  • This compound of formula (VII) is then reacted with phosphorus oxychloride under the conditions described in J. Badiley et al., J. Chem. Soc, 678 (1944), I. empen et al., J. Med.
  • the crude products can be used in the successive synthesis stages from the stage involving the compound of formula (VII) until the compound of formula (I) is obtained.
  • This last alkylation reaction can be carried out in an aprotic solvent, that is to say either in a halogenated solvent such as dichloromethane, chloroform, chlorobutane, or in a polar solvent such as tetrahydrofuran, diethoxymethane, dioxane ... etc.
  • a halogenated solvent such as dichloromethane, chloroform, chlorobutane
  • a polar solvent such as tetrahydrofuran, diethoxymethane, dioxane ... etc.
  • This alkylation reaction with an alkoxyalkane halide can also be carried out according to the procedure described in patent application O95 / 18109, while in this patent application R is an allyl and propargyl group.
  • This reaction is carried out in polar solvents such as dimethylformamide or dimethylsulfoxide, in the presence of a base such as potassium carbonate.
  • a third subject of the invention therefore consists of a process for the preparation of the compounds of formula (II), starting from the compound of formula (I) prepared according to the new process described above.
  • the reaction medium at the end of the reaction is a thick white suspension, it is brought to dryness by evaporation of methanol under vacuum.
  • the residue is taken up in 1370 ml of water and then filtered after cooling to 20 ° C.
  • the fluid medium obtained is poured onto a two-phase mixture stirred with water (800 ml) and isopropyl ether (1070 ml), controlling the temperature rise so as not to exceed 35 ° C.
  • the upper biphasic organic phase is separated, washed with 270 ml of water, adding sodium hydroxide solution until the pH of the aqueous phase is equal to 7.
  • the organic phase is concentrated under vacuum. and the residue taken up in 530 ml of isopropyl alcohol and water.
  • the mixture is brought to 50 ° C. for dissolution, 400 ml of water are added and the mixture is cooled to 0 ° C.
  • the reaction medium is treated by adding 60 ml of a 9% solution of ammonium chloride, the upper organic phase is separated, washed with an additional 60 ml of a 9% solution. of ammonium chloride, the organic phase evaporates to dryness which is taken up in isopropyl ether and washed successively with a solution diluted to 10% of citric acid, then with water.
  • the product obtained can be crystallized from ethanol as in Example 4. Melting point: 61-63 ° C
  • the fine suspension obtained is carried by mixing 40 g (0.177 mole) of the compound of Example 2, with 200 ml of toluene and 2 g of nickel NiCl 2 catalyst. dppe at 0 ° C. and treated by adding 97.6 ml (0.195 mole) of a 2M benzylmagnesium chloride solution in tetrahydrofuran without exceeding 10 ° C.
  • the reaction medium is treated by adding 120 ml of a 10% solution of ammonium chloride, separating the upper organic phase, washing 10% aqueous ammonium chloride up to discoloration, evaporates the organic phase to dryness under vacuum.
  • Ni (Acac) 2 In a 0.25 liter three-necked Erlenmeyer flask inert with nitrogen, 0.15 g of nickel catalyst with the structural formula Ni (Acac) 2 is added at once to the mixture in solution of 15 g (0.07 mole) of the compound of Example 8, 150 ml of tetrahydrofuran and 34.6 ml (0.07 mole) of a solution of 2M benzylmagnesium chloride in tetrahydrofuran. The medium is brought to ambient temperature and, at the end of the coupling evolution, treated by adding 50 ml of a 10% solution of ammonium chloride.
  • the oily residue is crystallized from a mixture of isopropanol and water to obtain 5.2 g of 1- (ethoxymethyl) -5- (1- methylethyl) -6- (phenylmethyl) pyrimidine-2, 4 (1ff, 3 H) -dione dry.
  • the toluene solution of the previous example is placed with 0.55 g of NiCl 2 -dppe in a 0.5 liter reactor inert with nitrogen and equipped with an ink stirrer.
  • the suspension obtained is brought to 0 ° C and 268.3 g (0.356 mole) of benzylmagnesium chloride 20% w / w in tetrahydrofuran is added thereto without exceeding 5 ° C.
  • reaction medium is treated with a 10% solution of ammonium chloride, then the organic phase is washed successively with 10% solutions of ammonium chloride, then with water until pH neutral.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Procédé de préparation de 5-(1-méthyléthyl)-6-(phénylméthyl) pyrimidine-2,4(1H, 3H)-dione de formule (I) utile en tant qu'intermédiaire de synthèse des composés de formule (II) dans laquelle a représente un groupe RaOCH(Rb)-, où Ra est un groupe (C1-6)alkyle et Rb est un groupe (C1-4) alkyle ou un atome d'hydrogène.

Description

PROCEDE POUR LA PREPARATION DE 5- ( 1-MÉTHYLÉTHYL) -6- (PHÉNYLMÉTHYL) PYRIMIDINE-2 , 4 { 1H, 3H) -DIONE
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de 5- (1-méthyléthyl) -6- (phénylméthyl) pyrimidine-2, 4 ( 1H, 3H) -dione de formule (I) :
Le composé de formule (I) est connu en lui-même. Il peut en particulier être utilisé comme intermédiaire de synthèse de composés actifs inhibiteurs de la transcriptase inverse du VIH (Virus de l' Immunodéficience Humaine) de formule générale :
Dans laquelle
A représente un groupe RaOCH(Rb)-, où Ra est un groupe (C1_6) al yle et Rb est un groupe (C1_ ) alkyle ou un atome d' hydrogène .
Différents procédés de synthèse des composés de formule (II) sont décrits dans les brevets EP 631783 et JP 080003143 ou dans Tanaka H. et al., J. Med. Chem . (1995) , 38(15), 2860-2865. La matière première utilisée est la 5-
(1-méthyléthyl) pyrimidine-2 , 4 ( 1H, 3H) -dione, produit onéreux et qui doit être préparé en plusieurs stades dont un stade d'hydrogénation en milieu acide très dilué. La 5-(l- méthyléthyl) pyrimidine-2, 4 ( 1H, 3H,) -dione conduit alors au composé de formule (II) en quatre étapes de synthèse : alkylation par le chloromethylethylether, condensation avec le benzaldéhyde à très basse température du sel de lithium de la première étape, réduction par hydrogenolyse du dérivé alcool benzylique ainsi obtenu après acétylation de la fonction alcool par action de l'anhydride acétique. Les rendements sont supérieurs à 70-80% hormis lors de l'étape de lithiation qui implique de travailler en milieu dilué, à basse température, en utilisant des réactifs organométalliques tels que le butyllithium ou l' hexyllithium.
Dans Danel K. et al., J. Med. Chem . (1996) , 39(12), 2427- 2431, une autre manière de procéder est décrite, qui contourne l'obstacle de la lithiation et utilise des matières premières facilement accessibles telles que le phénylacétonitrile sur lequel, via une réaction de Reformatsky, est additionné le 2-bromo-2-isopropylacétate d'éthyle. On cyclise en 5- (1-méthyléthyl) -6- (phénylméthyl) - 2-thioxo-2, 3-dihydropyrimidine-4 ( 1H) -one l'intermédiaire 2- isopropyl-4-phénylacétoacétate d'éthyle ainsi préparé par action de la thiourée puis obtient enfin le composé de formule (I) par action de l'acide chloroacétique . Cette synthèse est lourde et implique la réalisation industrielle d'une réaction de Reformatsky, donc l'utilisation de très grandes quantités de zinc difficile à mettre en oeuvre. D'autre part, la désulfuration du 5-(l- méthyléthyl) -6- (phénylméthyl) -2-thioxo-2, 3- dihydropyrimidine-4 ( 1H) -one par l'acide chloroacétique s'accompagne de la formation d'acide chlorothioacétique produit à odeur nauséabonde.
Ces procédés comprennent donc de nombreuses étapes et utilisent soit des matières premières coûteuses, soit des conditions de réactions difficiles qui impliquent des conditions de sécurité particulières.
La demanderesse a alors cherché un nouveau procédé obviant les inconvénients mentionnés ci-dessus, permettant une mise en oeuvre plus simple, plus économique et plus sûre. Un premier objet de la présente invention consiste alors en un nouveau procédé de préparation des composés de formule (I) définis ci-dessus, ainsi que toutes ses variantes. Un autre objet de l'invention consiste en de nouveaux composés, utiles notamment en tant qu'intermédiaires de synthèse .
Le procédé selon l'invention est illustré par le schéma qui suit . schéma 1
Catalyseur ( )
Dans le cadre de la présente demande
M représente, un métal alcalin ou tout autre métal de la classe II et III de la classification périodique des éléments. Plus particulièrement, M représente un atome de manganèse, d'étain, de zinc, de fer, de magnésium ou de cuivre. X représente un atome d'halogène tel que le chlore, le brome ou l'iode,
R]_ représente un atome d'halogène ou un groupe -OR2, où R2 représente un groupe (C1-4) alkyle, R3 représente un groupe (C1_ ) alkyle.
Le procédé selon l'invention consiste à faire réagir un composé de formule (VI) dans laquelle R]_ est tel que défini précédemment par couplage d'un composé organométallique de formule (V) , dans laquelle M et X sont tels que définis précédemment, en présence d'un catalyseur métallique homogène pour obtenir le composé de formule (IV), dans laquelle Rx est défini comme précédemment.
Ce procédé de couplage, ainsi que toutes ses variantes font partie de la présente invention.
A ce stade, on peut soit hydrolyser ce composé de formule (IV) directement par un acide fort, en milieu aqueux, dans un solvant alcoolique tel que l'éthanol ou l' isopropanol, soit, lorsque Rx représente un atome d'halogène, procéder à une dialcoxylation par les méthodes classiques connues de l'homme de l'art avant de procéder à l'hydrolyse de ce composé obtenu de formule (III) dans les mêmes conditions d'hydrolyse que précédemment. Cette dialcoxylation peut être par exemple effectuée par action d' alcoolates de formule R3ONa, selon des méthodes connues de l'homme de l'art ou par action des alcools de formule R3OH en présence d'une base forte en solution aqueuse telle que la soude diluée .
Le composé organométallique de formule (V) peut par exemple être choisi parmi : un halogènure de benzylmagnésium ou un halogènure de benzylzinc. On préfère l' halogènure de benzylmagnésium et plus particulièrement le chlorure de benzylmagnésium. Selon un autre mode de réalisation particulier du couplage du composé de formule (VI) avec un composé de formule (V) , celui-ci peut être effectué dans les conditions de la réaction de Barbier (Barbier P., CR, 1899, 128-110), c'est à dire ajout d'un halogènure de benzyle sur le composé de formule (VI) en présence de tournure de magnésium, dans un solvant approprié. On préfère, dans le cadre de la présente invention, à titre d' halogènure de benzyle le chlorure de benzyle . Ce solvant approprié peut être un éther tel que l'éther éthylique, le tétrahydrofurane ou un acétal tel que le méthylal ou l'éthylal.
Selon un procédé avantageux de l'invention, le catalyseur est un dérivé soit du Nickel, soit du palladium. Il peut être choisi parmi les catalyseurs métalliques homogènes dérivés soit du Nickel, soit du palladium complexés par des ligands tels que acétylacétone, triarylphosphines, l,n- bis (diarylphosphino) alkanes, de formule développée Ni(Acac)2, NiCl2[PR3]2, NiBr2[PR3]2, NiCl2 [R2P (CH2) nPR2] , Pd[P(R)3]4, PdCl2[PR3]2 etc.. où Acac est le groupe acétylacétonate et R est un groupe {C1_6 ) alkyle, aryle ou hétéroaryle . Par groupe aryle on entend un noyau aromatique carboné par exemple phényle, naphtyle ou anthracényle et par groupe hétéroaryle on entend un hétérocycle aromatique comme par exemple pyridine ou thiophène.
Les catalyseurs préférés ont les formules développées suivantes : [CH3COCH=C (0-) CH3] 2Ni, NiCl2 [ (C6H5) 2PCH2- CH2P(C6H5)2] ou NiCl2[ (C6H5)3P]2.
On peut effectuer la réaction selon l'invention dans un solvant aprotique polaire (tel que le tétrahydrofurane, l'éther isopropylique, le diéthoxyméthane) ou dans un mélange de solvants polaires tels que définis précédemment et apolaires tels que les hydrocarbures aromatiques (toluène, l'heptane etc...).
L'étape de couplage, selon l'une quelconque des deux variantes décrites ci-dessus, peut être réalisée à une température comprise entre -80 et +110°C.
Généralement le rapport molaire entre le composé de formule (VI) et le composé organométallique de formule (V) est compris entre 0,5 et 1,5, de préférence entre 0,9 et 1,2. Lorsque le couplage est effectué dans les conditions de Barbier comme décrit précédemment, le rapport molaire entre le composé de formule (VI) et l' halogènure de benzyle est compris entre 1 et 3, de préférence entre 1,1 et 1,5 et le rapport molaire entre le magnésium et l' halogènure de benzyle est compris entre 1 et 5, de préférence entre 1 et
2.
Le rapport molaire entre le composé de formule (VI) et le catalyseur peut être compris entre lSτ0 et 30% pondéral par rapport au composé de formule (VI).
L'acide fort utilisé lors de l'hydrolyse peut être choisi parmi l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, les acide alcanesulfoniques tels que l'acide méthanesulfonique . Dans une moindre mesure, l'acide acétique peut également être utilisé.
Les composés de formule (IV) et (III) sont nouveaux et font partie de l'invention.
Les composés de l'invention de formule (VI), où Rλ est un atome de chlore, que l'on nommera composés de formule (Via) , peuvent être préparés selon le schéma 2 suivant, qui reprend un mode opératoire connu dans la littérature.
schéma 2
POC1,
Selon ce schéma 2, on fait réagir l'urée avec de 1' isopropylmalonate de diéthyle (qui peut être préparé selon les méthodes classiques connues de l'homme de l'art ou encore qui est disponible dans le commerce) , dans un solvant de type alcool, à une température pouvant être comprise entre 20 °C et la température de reflux du solvant, pour obtenir le 5- ( 1-méthyléthyl) pyrimidine- 2, 4, 6 (1H, 3H, 5H) -trione de formule (VII). On fait ensuite réagir ce composé de formule (VII) avec de l' oxychlorure de phosphore dans les conditions décrites dans J.Baddiley et al., J. Chem . Soc , 678(1944), I. empen et al., J. Med.
Chem . 6(1963) 688-693 ou Gershon et al., J. Med. Chem .
7(1964), 808-809, à une température de 20 à 160°C pour obtenir la 2, , 6-trichloro-5- (1-méthyléthyl) pyrimidine de formule (Via) . A la suite de la réaction du composé (VII) avec de l' oxychlorure de phosphore on peut notamment utiliser soit un agent piégeant l'acidité tel qu'une dialkylaniline soit un chlorhydrate d'aminé. D'autres modes opératoires, connus dans la littérature, par o exemple dans H.Koroniak et al., Org . Prep . Proced. Int . , 25 (1993), 5 563-568 peuvent également être utilisés pour obtenir le 5- (1-méthyléthyl) pyrimidine-2, , 6 ( 1H, 3H, 5H) - trione de formule (VII) . II est également disponible dans le commerce.
Selon le procédé de la présente invention, on peut engager les produits bruts dans les étapes de synthèse successives à partir de l'étape impliquant le composé de formule (VII) jusqu'à l'obtention du composé de formule (I).
A partir de la 2, 4 , 6-trichloro-5- (1-méthyléthyl) pyrimidine de formule (Via) , on peut obtenir les composés de formule (VI), dans la quelle R1 est un groupe -OR2, où R2 représente un groupe (C1_4) alkyle par dialcoxylation de la
2, 4, 6-trichloro-5- (1-méthyléthyl) pyrimidine qui peut être effectuée dans les conditions de la dialcoxylation décrite précédemment .
Pour obtenir les composés de formule (II) dans laquelle A représente un groupe RaOCH(Rb)-, où Ra est un groupe (C1_6) alkyle et Rb est un groupe (C1-4) alkyle ou un atome d'hydrogène, on procède selon la méthode divulguée dans Danel K. et al., J. Med. Chem . (1996) , 39(12), 2427-2431. On peut également procéder à cette alkylation à partir d'un composé de formule (I) que l'on silyle par ajout de chlorure de triméthylsilyle, puis que l'on fait réagir avec un halogènure d' alcoxyalcane . Cette dernière réaction d' alkylation peut s'effectuer dans un solvant aprotique, c'est à dire soit dans un solvant halogène tel que le dichlorométhane, le chloroforme, le chlorobutane, soit dans un solvant polaire tel que le tétrahydrofurane, le diéthoxyméthane, le dioxane ... etc Cette réaction d' alkylation par un halogènure d' alcoxyalcane peut également être effectuée selon le mode opératoire décrit dans la demande de brevet O95/18109, alors que dans cette demande de brevet R est un groupe allyle et propargyle. Cette réaction s'effectue dans des solvants polaires tels que le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxide, en présence d'une base telle que le carbonate de potassium.
Un troisième objet de l'invention consiste donc en un procédé de préparation des composés de formule (II), à partir du composé de formule (I) préparé selon le nouveau procédé décrit plus haut.
Les exemples suivants, illustrent le procédé de préparation selon l'invention. Les analyses RMN confirment la structure des composés obtenus.
Exemple 1 : Préparation de 5- ( 1-méthyléthyl) pyrimidine- 2 , 4 , 6 ( 1H, 3H, 5H) -trione
Dans un réacteur de 2 litres équipé d'un agitateur à ancre, on charge 456 g (2,25 moles) d' isopropylmalonate de diéthyle, 650 ml de solution méthanolique à 30% de méthylate de soude et 910 ml de méthanol. Le mélange est porté au reflux pendant trente minutes avant d'additionner 135 g (2,25 moles) d'urée sous forme solide tout en maintenant le reflux.
Le milieu réactionnel de fin de réaction est une suspension blanche épaisse, il est amené à sec par évaporation sous vide du méthanol. Le résidu est repris par 1370 ml d'eau puis filtré après refroidissement à 20°C. Le filtrat est traité par ajout de la quantité d'acide chlorhydrique nécessaire pour amener le pH jusqu'à 2-3, le précipité obtenu est essoré à froid et lavé par de l'eau glacée pour obtenir 267 g de 5- (1-méthyléthyl) pyrimidine- 2 , 4 , 6 ( 1H, 3H, 5 H) -trione . (Rendement = 69%) Point de Fusion : 215 °C
Exemple 2 : Préparation de la 2, 4 , 6-trichloro-5- (1- méthyléthyl ) pyrimidine
Dans un réacteur de 2 litres équipé d'un agitateur à ancre, on place 267 g (1,57 mole) de 5- (1-méthyléthyl) pyrimidine- 2,4, 6 { 1H, 3H, 5H) -trione et 526 ml d' oxychlorure de phosphore. On porte le mélange à 90 °C et on ajoute rapidement 250 ml de diéthylaniline en laissant l'exothermie se développer jusqu'à 110°C. Après un maintien à 105°C pendant 5 heures, le milieu est refroidi à 20°C et dilué par addition de 534 ml d' éther isopropylique . On coule le milieu fluide obtenu sur un mélange biphasique agité d'eau (800 ml) et d' éther isopropylique (1070 ml) en contrôlant l'élévation de température de façon à ne pas dépasser 35°C. La phase organique biphasique supérieure est séparée, lavée par 270 ml d'eau en rajoutant de la lessive de soude jusqu'à avoir un pH de phase aqueuse égal à 7. Après lavage supplémentaire à l'eau, la phase organique est concentrée sous vide et le résidu repris par 530 ml d'alcool isopropylique et d'eau. On porte à 50°C pour dissolution on ajoute 400 ml d'eau et on refroidit à 0°C. Le précipité blanc formé est filtré, lavé par un mélange d'eau et d'alcool isopropylique pour obtenir 309 g de 2,4, 6-trichloro-5- (1-méthyléthyl ) pyrimidine . (Rendement = 87%)
Point de Fusion : 69,4°C
Exemple 3 : Préparation de la 2, 4-dichloro-5- ( 1- méthyléthyl) -6- (phénylméthyl) pyrimidine
Dans un réacteur de 0,5 litre inerte à l'azote et équipé d'un agitateur à ancre, la suspension fine obtenue par mélange de 30 g (0,133 mole) du composé de l'exemple 2, 300 ml de tétrahydrofurane et 2,1 g de chlorure de nickel (II) .1, 2-bis (diphénylphosphino) éthane (NiCl2.dppe) est portée à 0°C et traitée par ajout de 66,5 ml (0,133 mole) d'une solution de chlorure de benzylmagnésium 2M dans le tétrahydrofurane sans dépasser 10°C. En fin d'évolution du couplage, on traite le milieu réactionnel par ajout de 60 ml d'une solution à 9% de chlorure d' ammonium, on sépare la phase organique supérieure, lave par 60 ml supplémentaires d'une solution à 9% de chlorure d' ammonium, évapore la phase organique à sec que l'on reprend par de l'éther isopropylique et lave successivement avec une solution diluée à 10% d'acide citrique, puis avec de l'eau.
Après distillation du solvant on purifie le produit par distillation sous vide pour conduire à 20 g de 2,4- dichloro-5- ( 1-méthyléthyl) -6- (phénylméthyl) pyrimidine
(huile jaune) .
(Rendement = 57%)
Le produit obtenu peut être cristallisé dans l'éthanol comme dans l'exemple 4. Point de fusion : 61-63 °C
Exemple 4 : Préparation de la 2, 4-dichloro-5- (1- méthyléthyl) -6- (phénylméthyl) pyrimidine
Dans un réacteur de 0,5 litre inerte à l'azote et équipé d'un agitateur à ancre, on porte la suspension fine obtenue par mélange de 40 g (0,177 mole) du composé de l'exemple 2, de 200 ml de toluène et 2 g de catalyseur nickel NiCl2.dppe à 0°C et traitée par ajout de 97,6 ml (0,195 mole) d'une solution de chlorure de benzylmagnésium 2M dans le tétrahydrofurane sans dépasser 10°C.
En fin d'évolution du couplage, on traite le milieu réactionnel par ajout de 120 ml d'une solution à 10% de chlorure d'ammonium, sépare la phase organique supérieure, lave du chlorure d'ammonium aqueux à 10% jusqu'à décoloration, évapore la phase organique à sec sous vide. On purifie le résidu huileux obtenu par distillation sous vide pour éliminer en tête de distillation la matière première résiduelle et conduire à 39,6 g de 2, 4-dichloro-5- ( 1-méthyléthyl) -6- (phénylméthyl) pyrimidine (huile jaune, Température d'ébullition à 0,2 mbar = 145-150°C). (Rendement = 79%)
Ce produit recristallise dans l'éthanol. Point de Fusion : 61-63°C
Exemple 5 : Préparation de la 5- (1-méthyléthyl) -6- (phénylméthyl ) pyrimidine-2 , 4 ( 1H, 3H) -dione
On porte le composé des exemples 3 ou 4 (15 g ; 0,053 mole) au reflux plusieurs heures dans un mélange de 75 ml d'acide chlorhydrique et 135 ml d'éthanol. En fin de réaction, on distille l'éthanol à pression atmosphérique et ajoute 75 ml d' eau. On filtre le précipité obtenu à 5°C et lave par de l'eau puis par 45 ml d'acétate d'éthyle pour conduire après séchage à 8 , 5 g de 5- (1-méthyléthyl) -6- (phénylméthyl) pyrimidine-2 , 4 ( 1H, 3H) -dione . (Rendement = 65%) Point de fusion : 244-246°C
Exemple 6 : Préparation de la 5- (1-méthyléthyl) -2, - diméthoxy-6- (phénylméthyl) pyrimidine
On ajoute 67,6 g de méthylate de sodium à 30% dans le méthanol sur la solution de 2, 4-dichloro-5- (1-méthyléthyl) - 6- (phénylméthyl) pyrimidine dans l'éther isopropylique obtenue à partir de 28,2 g (0,125 mole) de 5-isopropyl- 2, 4, 6-trichloropyrimidine. Lorsqu'il n'y a plus d'évolution, on rajoute 75 ml d'eau et sépare les phases organique et aqueuse. On lave la phase organique à l'eau, que l'on sèche par évaporation du solvant sous vide (jusqu'à 6 mbar) , pour obtenir 32 g de 5- ( 1-méthyléthyl) - 2, 4-diméthoxy-6- (phénylméthyl) pyrimidine brut . On peut purifier ce produit par distillation (cf. exemple
9)
Point d'ébullition : 294-298°C
Exemple 7 : Préparation de la 5- (1-méthyléthyl) -6- (phénylméthyl) pyrimidine-2, 4 ( 1H, 3 H) -dione
On porte le composé brut de l'exemple 6 (27 g, 0,09 mole) au reflux plusieurs heures dans un mélange de 90 ml d'acide chlorhydrique et 135 ml d'éthanol. En fin de réaction, on distille l'éthanol à pression atmosphérique et ajoute 100 ml d'eau. On filtre le précipité obtenu à 5°C puis lave successivement avec de l'eau et avec 45 ml d'acétate d'éthyle pour conduire après séchage à 14,5 g de 5-(l- méthyléthyl ) -6- (phénylméthyl ) pyrimidine-2 , 4 ( 1H, 3H) -dione . (Rendement = 56% par rapport au 2, 4 , 6-trichloro-5- (1- méthyléthyl ) pyrimidine) Point de fusion : 240-242°C
Exemple 8 : Préparation de la 6-chloro-2, 4-diméthoxy-5- (1- méthyléthyl ) pyrimidine
Dans un réacteur de 0,5 litre inerte à l'azote et équipé d'un agitateur à ancre, on ajoute 112 g de méthylate de sodium à 30% dans le méthanol sur la solution de composé de l'exemple 2 (70 g, 0,31 mole) dans 400 ml d' éther isopropylique. On maintient le milieu sous agitation à température ambiante. Lorsqu'il n'y a plus d'évolution, on rajoute 140 ml d'eau et sépare les phases organique et aqueuse. On lave la phase organique à l'eau et sèche par évaporation du solvant sous vide. On distille le résidu huileux sous vide pour obtenir 53 g de 6-chloro-2, 4- diméthoxy-5- (1-méthyléthyl) pyrimidine purifié (huile, Température d'ébullition à 13 mbar = 128-30°C) qui contient environ 5% d'isomère de position. (Rendement = 79%)
Exemple 9 : Préparation de la 2, 4-diméthoxy-5- (1- méthyléthyl) -6- (phénylméthyl) pyrimidine
Dans un erlen tricol de 0,25 litres inerte à l'azote, on ajoute à température inférieure à 5°C et en une fois 0,15 g de catalyseur nickel de formule développée Ni(Acac)2 au mélange en solution de 15 g (0,07 mole) du composé de l'exemple 8, 150 ml de tétrahydrofurane et 34,6 ml (0,07 mole) d'une solution de chlorure de benzylmagnésium 2M dans le tétrahydrofurane. On ramène le milieu à température ambiante et, en fin d'évolution du couplage, traite par ajout de 50 ml d'une solution à 10% de chlorure d'ammonium. On sépare la phase organique supérieure, lave par 50 ml supplémentaires d'une solution à 10% de chlorure d'ammonium, puis lave à l'eau. On évapore la phase organique à sec pour obtenir un résidu huileux (température d'ébullition sous 5 mbar = 140-150°C) que l'on purifie à nouveau par chromatographie sur gel de silice en éluant avec du toluène pour conduire à 3,2 g de 2, 4-diméthoxy-5- ( 1-méthyléthyl) -6- (phénylméthyl) pyrimidine . Point d'ébullition : 294-298°C
Exemple 10 : Préparation de 1- (éthoxyméthyl) -5- (1- méthyléthyl) -6- (phénylméthyl) pyrimidine-2, (lff, 3ff) -dione
5 g du composé des exemples 5 ou 7 précédents en solution dans 30 ml de chlorure de méthylène sont silylés par ajout de 5,7 ml de chlorure de triméthylsilyle suivi de 6,6 ml de triéthylamine . On ajoute 2 g de chlorométhyl éthyl éther en solution dans le chlorure de méthylène à température ambiante et agite le milieu jusqu'à fin de réaction. On traite le mélange par ajout de 30 ml d'eau, sépare la phase organique, lave par 30 ml d'eau et évapore à sec. On cristallise le résidu huileux dans un mélange d' isopropanol et d'eau pour obtenir 5,2 g de 1- (éthoxyméthyl) -5- (1- méthyléthyl) -6- (phénylméthyl) pyrimidine-2, 4 (lff, 3 H) -dione sec.
(Rendement = 84%)
Point de fusion : 110, 9°C
Exemple 11 : Préparation de la 2, 4 , 6-trichloro-5- (1- méthyléthyl) pyrimidine
Dans un réacteur de 0,5 litre équipé d'un agitateur à encre, on place 60 g (0,353 mole) de 5- (1-méthyléthyl) pyrimidine-2,4, 6- (lff, 3H, 5ff) -trione et 194,6 g (1,27 mole) d' oxychlorure de phosphore. On porte le mélange à 80 °C et on ajoute rapidement 104,5 g (0,7 mole) de diéthylaniline en laissant l'exothermie se développer. Après un maintien à 105°C pendant 6 heures, le milieu est refroidi à 50°C et dilué par ajout de 240 ml de toluène. On coule ce milieu fluide ramené à 20 °C sur 240 ml d'eau en évitant de dépasser 65°C. On lave successivement la phase organique supérieure séparée à l'eau, par de la lessive de soude diluée, puis à l'eau jusqu'à avoir un pH de la phase aqueuse égal à 7. La phase organique séchée par distillation azéotropique est utilisée directement en stade ultérieur. (Rendement calculé après dosage HPLC par étalonnage externe = 92, 6 %)
Exemple 12 : Préparation de la 2, 4-dichloro-5- (1- méthyléthyl) -6- (phénylméthyl) pyrimidine
On place la solution toluènique de l'exemple précédent avec 0,55 g de NiCl2-dppe dans un réacteur de 0,5 litre inerte à l'azote et équipé d'un agitateur à encre. On ramène la suspension obtenue à 0°C et on y ajoute 268,3 g (0,356 mole) de chlorure de benzylmagnésium à 20 % p/p dans le tétrahydrofurane sans dépasser 5°C. En fin de réaction, on traite le milieu réactionnel par coulée de 110 ml d'une solution à 10 % de chlorure d'ammonium, puis on lave la phase organique successivement par des solutions à 10 % de chlorure d'ammonium, puis à l'eau jusqu'à pH neutre. Après élimination des solvants par distillation, le produit est isolé par cristallisation dans l'éthanol 95. (Rendement des deux étapes = 60,8 %) Point de fusion : 61,6 °C
Exemple 13 : Préparation de la 2, 4-dichloro-5- ( 1- méthyléthyl) -6- (phénylméthyl) pyrimidine
On place 175,8 g d'une solution toluènique de composé obtenu selon l'exemple 11 à partir de 55 g (0,323 mole) de 5- (1-méthyléthyl) pyrimidine-2, 4, 6- (lff, 3ff, 5ff) -trione dans un réacteur de 0,5 litre inerte à l'azote et équipé d'un agitateur à ancre, avec 0,55 g de catalyseur NiCl2 [P (C6H5) 3]2 et on la traite par ajout de 292,6 g (0,388 mole) de chlorure de benzylmagnésium 20 % p/p dans le tétrahydrofurane sans dépasser 5°C.
En fin d'évolution du couplage, on hydrolyse le milieu par 110 ml d'acide chlorhydrique aqueux 1,6 %, lave à l'eau, évapore la phase organique à sec sous vide et engage en l'état en stade suivant. Exemple 14 : Préparation de la 5- (1-méthyléthyl) -6- (phénylméthyl)pyrimidine-2, 4- (lff, 3ff) -dione
On porte 50 g de composé de l'exemple 12 au reflux pendant 16 heures dans un mélange de 200 ml d'éthanol, 50 ml d'eau et 50 ml d'acide sulfurique. En fin de réaction, on distille l'éthanol à pression atmosphérique, ajoute 100 ml d'eau puis ramène le pH du milieu à 2/3 par coulée de lessive de soude 30 %. On filtre le précipité obtenu, lave à l'eau, lave à l'acétone pour amener après séchage à 30,6 g de 5-(l- méthyléthyl) -6- (phénylméthyl) pyrimidine-2, 4- (lff, 3ff) -dione. (Rendement = 70,5 %) Point de fusion : 245, 2°C
Exemple 15 : Préparation de la 2, 4-dichloro-5- (1- méthyléthyl) -6- (phénylméthyl) pyrimidine selon la méthode de Barbier
On place 1 g (4,4 mmole) de 2, 4, 6-trichloro-5-
( 1-méthyléthyl) pyrimidine en solution dans l'éther diéthylique avec 0,21 g de magnésium et 0,001 g de NiCl2 [P (C6H5) 3] 2 dans un tricol de 50 ml inerte à l'azote agité mécaniquement. On ramène la suspension obtenue à 20 °C et on y ajoute 0,66 g (5,2 mmole) de chlorure de magnésium et constate le démarrage du magnésien.
En fin de réaction, on traite le milieu réactionnel par une solution à 10 % de chlorure d'ammonium, puis on lave la phase organique successivement par des solutions à 10 % de chlorure d'ammonium, puis à l'eau jusqu'à pH neutre.
Après élimination des solvants par distillation, 400 mg de produit sont isolés par chromatographie sur silice en éluant successivement à l'heptane puis avec un mélange heptane/acétate d'éthyle.

Claims

Revendications
1. Procédé de préparation de composé de formule (IV)
dans laquelle Rx représente un atome d'halogène ou un groupe -OR2, où R2 représente un groupe (C1-4) alkyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (VI)
dans laquelle R± est tel que défini précédemment,
- soit par couplage avec un composé organométallique de formule (V)
dans laquelle M représente un métal alcalin ou tout autre métal de la classe II et III de la classification périodique des éléments et X représente un atome d' halogène,
- soit par couplage avec un halogènure de benzyle en présence de magnésium, en présence d'un catalyseur métallique homogène.
2. Procédé de préparation selon la revendication 1, du composé de formule (IV) défini dans la revendication 1, caractérisé en ce que le catalyseur est choisi parmi les catalyseurs métalliques homogènes dérivés soit du Nickel, soit du palladium complexés par des ligands choisis parmi acetylacetone, triarylphosphines,
1, n-bis (diarylphosphino) alkanes, de formule développée Ni(Acac)2, NiCl2[PR3]2, NiBr2[PR3]2, NiCl2 [R2P (CH2) nPR2] , Pd[P(R)3]4 ou PdCl2[PR3]2, où Acac est le groupe acétylacétonate et R est un groupe (C1_6) alkyle, aryle ou hétéroaryle.
3. Procédé de préparation selon la revendication 1 ou 2 du composé de formule (IV) défini dans la revendication 1, caractérisé en ce que le catalyseur possède l'une des formules développées suivantes : [CH3C0CH=C (0-) CH3] 2Ni, NiCl2[(C6H5)2PCH2-CH2P(C6H5)2] ou NiCl2 [ (C6H5) 3P] .
4. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 du composé de formule (IV) défini dans la revendication 1, caractérisé en ce que le rapport molaire entre le composé de formule (VI) et le catalyseur est compris entre Ils et 30% pondéral par rapport au composé de formule (VI) .
5. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 du composé de formule (IV) défini dans la revendication 1, caractérisé en ce que dans la formule
(V) du composé organométallique, définie dans la revendication 1,
M représente un atome de manganèse, d'étain, de zinc, de fer, de magnésium ou de cuivre et, X représente un atome d'halogène tel que le chlore, le brome ou l'iode.
6. Procédé de préparation de 5- (1-méthyléthyl) -6- (phénylméthyl) pyrimidine-2, 4 (lff, 3ff) -dione de formule (I) caractérisé en ce que l'on procède selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour obtenir le composé de formule (IV) défini dans la revendication 1, puis en ce que l'on obtient le composé de formule (I) directement par hydrolyse acide ou de manière alternative, lorsque R1 représente un atome d'halogène, indirectement par dialcoxylation suivie d'une hydrolyse.
7. Procédé de préparation du composé de formule (II)
dans laquelle
A représente un groupe RaOCH(Rb)-, où Ra est un groupe (C1_6) alkyle et Rb est un groupe (C1_4) alkyle ou un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on procède à 1' alkylation du composé de formule (I), synthétisé selon la revendication 6.
8. Procédé de préparation du composé de formule (II) selon la revendication 7, caractérisé en ce que l' alkylation s'effectue à partir d'un composé de formule (I) que l'on silyle par ajout de chlorure de triméthylsilyle, puis que l'on fait réagir avec un halogènure d' alcoxyalcane.
9. Procédé de préparation du composé de formule (II) selon la revendication 7, caractérisé en ce que l' alkylation s'effectue dans un solvant polaire en présence d'une base telle que le carbonate de potassium.
10. Composé de formule (IV)
dans laquelle
R1 représente un atome d'halogène ou un groupe -OR2, où R2 est un groupe (Cx_4) alkyle, utile en tant qu'intermédiaire de synthèse.
11. Composé de formule (III)
dans laquelle
R3 représente un groupe (C1- ) alkyle, utile en tant qu'intermédiaire de synthèse.
EP99929485A 1998-07-16 1999-07-15 Procede pour la preparation de 5-(1-methylethyl)-6-(phenylmethyl)pyrimidine-2, 4(1h,3h)-dione Withdrawn EP1097143A1 (fr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9809085A FR2781219B1 (fr) 1998-07-16 1998-07-16 Procede pour la preparation de 5-(1-methylethyl)-6-(phenylmethyl)pyrimidine-2,4 (1h, 3h) -dione
FR9809085 1998-07-16
PCT/FR1999/001723 WO2000003999A1 (fr) 1998-07-16 1999-07-15 Procede pour la preparation de 5-(1-methylethyl) -6-(phenylmethyl)pyrimidine-2,4(1h,3h)-dione

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1097143A1 true EP1097143A1 (fr) 2001-05-09

Family

ID=9528671

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP99929485A Withdrawn EP1097143A1 (fr) 1998-07-16 1999-07-15 Procede pour la preparation de 5-(1-methylethyl)-6-(phenylmethyl)pyrimidine-2, 4(1h,3h)-dione

Country Status (8)

Country Link
US (1) US6452006B1 (fr)
EP (1) EP1097143A1 (fr)
JP (1) JP2002520400A (fr)
KR (1) KR20010092262A (fr)
AU (1) AU764168B2 (fr)
CA (1) CA2337243A1 (fr)
FR (1) FR2781219B1 (fr)
WO (1) WO2000003999A1 (fr)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU205917B (en) 1989-09-29 1992-07-28 Mitsubishi Chem Ind Process for producing 6-substituted pyrimidine derivatives and antiviral pharmaceutical compositions containing them as active components
FR2676734B1 (fr) * 1991-05-23 1995-05-19 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la pyrimidine, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO0003999A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
US6452006B1 (en) 2002-09-17
CA2337243A1 (fr) 2000-01-27
AU4628699A (en) 2000-02-07
FR2781219A1 (fr) 2000-01-21
JP2002520400A (ja) 2002-07-09
AU764168B2 (en) 2003-08-14
WO2000003999A1 (fr) 2000-01-27
KR20010092262A (ko) 2001-10-24
FR2781219B1 (fr) 2000-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1598333B1 (fr) Procédé de synthèse du (1S)-4,5-diméthoxy-1-(méthylaminométhyl)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et application à la synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable
EP0200638B1 (fr) Procédé de préparation du chlorhydrate de phényl-1 diéthyl amino carbonyl-1 aminométhyl-2 cyclopropane (Z)
EP2328883B1 (fr) Procede de preparation de nebivolol
EP0965588B1 (fr) Procédé de préparation de dérivés de la 4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine et les produits intermédiaires mis en oeuvre
EP0086678B1 (fr) Procédé pour la préparation d'acyl-2 hexahydro-1,3,4,6,7,11b-2H-pyrazino (2,1-a)isoquinoléinones-4 et intermédiaires
EP1097143A1 (fr) Procede pour la preparation de 5-(1-methylethyl)-6-(phenylmethyl)pyrimidine-2, 4(1h,3h)-dione
EP0196943A1 (fr) Nouveaux dérivés 8-thiotétrahydroquinoléines et leurs sels
WO1996038447A1 (fr) Derives du 2-azabicyclo[2.2.1]heptane, leur preparation et leur application
EP0321349B1 (fr) Procédé de préparation de la N-(chloro-2 benzyl) (thiényl-2)-2 éthylamine
EP0561664A1 (fr) Procédé de préparation de 4-pyrimidinones
EP2144866A1 (fr) Procede de preparation du 2-(n-butyl)-5-nitrobenzofurane
FR2853901A1 (fr) Procede de preparation de derives de l'acide hexahydropyridazine-3-carboxylique
EP0828740B1 (fr) Derives du 2-azabicyclo[2.2.1]heptane, leur preparation et leur application
EP0258117A1 (fr) Procédé de préparation de diamino-2,4 benzyl-5 pyrimidines
EP0793639B1 (fr) Procede de preparation de derives du nitrobenzene
US6388151B1 (en) Synthesis of Tetraalkylcyclopentadienes
WO2005051897A1 (fr) Procede de preparation de tamsulosine
FR2489824A1 (fr) Procede pour la preparation d'esters d'acide apovincaminique et produits ainsi obtenus
FR2727681A1 (fr) Procede de preparation de derives de pyrrolizine
FR2860231A1 (fr) Nouveau procede de preparation du cis-octahydro-isoindole
BE884828A (fr) Derives de naphtacene
WO1999006392A1 (fr) Procede de preparation de 2h-1 benzopyranes et intermediaires de synthese
WO1999050207A1 (fr) Procede pour la preparation du 2-chloro-1-cyclohexyl-4-ethylnylbenzene
EP0419297A1 (fr) Nouveau procédé de séparation d'isomères optiques des dérivés de la dihydro-1,4 pyridine
JPH0441148B2 (fr)

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20010216

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LI LU MC NL PT SE

AX Request for extension of the european patent

Free format text: AL PAYMENT 20010216;LT PAYMENT 20010216;LV PAYMENT 20010216;MK PAYMENT 20010216;RO PAYMENT 20010216;SI PAYMENT 20010216

RAP1 Party data changed (applicant data changed or rights of an application transferred)

Owner name: SYLACHIM

RAP1 Party data changed (applicant data changed or rights of an application transferred)

Owner name: FINORGA SA

17Q First examination report despatched

Effective date: 20030826

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20040106