KR20090051776A - 아자비시클로알칸올 유도체의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

아자비시클로알칸올 유도체, 특히 농의약 중간체로서 유용한 시스-3-치환-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-올 유도체를 수율이 양호하고, 게다가 공업적으로 저렴하게 제조하는 것이다. 수산기로 치환된 메틴을 부제 탄소로서 갖는 아자비시클로C6-10알칸올 유도체의 디아스테레오머, 예를 들어 트랜스-3-치환-3-아자비시클로[3.2.1]-8-올 유도체를 천이 금속 착물 존재 하에서 수산기로 치환된 메틴을 이성화시켜, 열역학적으로 안정한 어느 디아스테레오머, 예를 들어 시스-3-치환-3-아자비시클로[3.2.1]-8-올 유도체를 과잉으로 함으로써, 아자비시클로C6-10알칸올 유도체 중, 열역학적으로 안정한 어느 디아스테레오머를 제조한다.

Description

아자비시클로알칸올 유도체의 제조 방법{PROCESS FOR PRODUCTION OF AZABICYCLOALKANOL DERIVATIVE}
본 발명은 아자비시클로알칸올 유도체의 신규 제조 방법에 관한 것이다. 특히, 농의약의 유용한 중간체인 시스-3-치환-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-올 유도체의 신규 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 명세서에 있어서, 시스-3-치환-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-올의 입체 배치는 식 (1) 로 나타내는 입체 배치를 나타내고, 트랜스-3-치환-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-올의 입체 배치는 식 (2) 로 나타내는 입체 배치를 나타내는 것으로 한다.
[화학식 1]
Figure 112009020310032-PCT00001
시스-3-치환-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-올 유도체의 제조 방법으로서, 예를 들어 3-메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-온을 금속 나트륨으로 환원한 후, 벤조페논 존재 하에 230 시간 가열하는 방법이 알려져 있다 (비특허 문헌 1 을 참조 ).
또, 3-메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-온을 통상의 환원을 실시하여 트랜스체를 얻은 후, 트리플레이트로 변환 후, 산으로 반전시키는 방법이 알려져 있다 (비특허 문헌 2 를 참조).
한편, 루테늄 착물을 촉매로 사용한 광학 활성 알코올의 라세미화 반응이 알려져 있다 (비특허 문헌 3, 4 를 참조).
[비특허 문헌 1] : J. Org. Chem., 1963, 28, 2407
[비특허 문헌 2] : J. Med. Chem., 2003, 46, 1456
[비특허 문헌 3] : J. Organomet., Chem., 2002, 652, 105
[비특허 문헌 4] : Tetrahedron Lett., 2003, 44, 7521
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
그러나, 비특허 문헌 1 에 기재된 방법은 반응 시간이 길고, 게다가 목적으로 하는 시스체의 수율이 낮다는 문제가 있었다. 비특허 문헌 2 의 방법은 반응이 다단계인 점, 시약으로서도 사용하는 무수 트리플루오로메탄술폰산이 고가라는 점을 고려하면, 공업적인 제조 방법으로서는 문제가 있었다. 한편, 천이 금속 착물을 사용한 수소 이동형 반응은 종래 라세미화에 사용된 예가 알려져 있지만, 라세미화의 경우, 최대라 하더라도 50％ 까지밖에 반전이 진행되지 않기 때문에, 하나의 이성체로부터 다른 이성체로 우선적으로 반전시킬 수는 없는 것으로 생각되었다.
본 발명은 수율도 양호하고, 범용성이 높으며, 공업적으로도 사용할 수 있는 아자비시클로알칸올 유도체의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다. 특히, 아자비시클로알칸올 유도체로는 시스-3-치환-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-올 유도체의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토한 결과, 천이 금속 착물을 사용한 수소 이동형 반응이라 하더라도, 반응 기질이 되는 알코올 유도체를 수소원으로 하여 반응시킴으로써, 하나의 이성체로부터 다른 이성체로 우선적으로 이성화가 가능하다는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명의 첫 번째는, 수산기를 갖는 메틴을 부제 탄소로서 갖는 아자비시클로C6-10알칸올 유도체의 디아스테레오머를 천이 금속 착물 존재 하에서 수산기를 갖는 메틴을 이성화시켜, 열역학적으로 안정한 어느 디아스테레오머를 과잉으로 하는 것을 특징으로 하는 아자비시클로C6-10알칸올 유도체 중, 열역학적으로 안정한 어느 디아스테레오머의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 두 번째는, 트랜스 및 시스-3-치환-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-올 유도체 혼합물 또는 트랜스-3-치환-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-올 유도체를 천이 금속 착물 존재 하에서 트랜스체를 시스체로 이성화시켜, 시스체를 과잉으로 하는 것을 특징으로 하는 시스-3-치환-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-올 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 세 번째는, 3-치환-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-온 유도체를 천이 금속 착물 및 수소 공여성 유기 화합물 또는 수소 공여성 무기 화합물의 존재 하에 수소 이동형 환원 반응을 실시하여, 트랜스 및 시스-3-치환-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-올 유도체 혼합물 또는 트랜스-3-치환-3-아자비시클로[3.2.1]-8-올 유도체를 얻고, 수소 공여성 유기 화합물 또는 수소 공여성 무기 화합물을 제거한 후, 수소 이동형 환원 반응에 사용된 천이 금속 착물의 존재 하에서 트랜스체를 시스체로 이성화시켜, 시스체를 과잉으로 하는 것을 특징으로 하는 시스-3-치환-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-올 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
도 1 은 본 발명 반응의 시간 경과에 따른 변화를 나타내는 도면이다. 종축은 트랜스체와 시스체의 합계에 대한 시스체의 비율 (％), 횡축은 시간 (hr) 을 나타낸다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 발명의 제조 방법에 반응 기질로서 사용되는 아자비시클로알칸올 유도체는, 수산기를 갖는 메틴을 부제 탄소로서 갖는 아자비시클로C6-10알칸올 유도체의 디아스테레오머이다. 이것은 목적으로 하는 디아스테레오머의 이성체를 과잉으로 함유하는 디아스테레오머의 혼합물, 또는 목적으로 하는 디아스테레오머의 이성체만으로 이루어진다.
본 발명의 제조 방법에 사용되는 아자비시클로알칸올 유도체는, 천이 금속 착물을 사용한 이성화 반응의 장해가 되지 않는 치환기를 아자비시클로알칸올 골격 상의 임의의 위치에 가질 수 있다.
치환기로는, 예를 들어 이하의 탄화수소기 등을 예시할 수 있다.
지방족 탄화수소기로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 헥실기 등의 알킬기, 비닐기, 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 이소프로페닐기, 1-부테닐기 등의 알케닐기, 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기 등의 알키닐기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등의 시클로알킬기를 들 수 있다.
또, 방향족 탄화수소기로는 페닐기, o-톨릴기, m-톨릴기, p-톨릴기 등의 단고리 방향족 탄화수소기, 1-나프틸기, 2-나프틸기, 1-안트릴기 등의 축합 고리 방향족 탄화수소기, o-비페닐릴기, m-비페닐릴기 등의 고리 집합 방향족 탄화수소기를 들 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 반응 기질로서 사용되는 트랜스 및 시스-3-치환-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-올 유도체 혼합물 또는 트랜스-3-치환-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-올 유도체의 제조 방법은 특별히 한정되지 않으며, 구체적으로는 3-치환-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-온 유도체를 LiAlH4, NaBH4 등의 통상적으로 사용되는 시약을 사용하여 환원함으로써 얻을 수 있다. 또, 3-치환-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-온 유도체를 천이 금속 착물을 사용한 수소 이동형 환원 반응을 사용해도 제조할 수 있다. 이 경우, 수소 공여성 유기 화합물 또는 수소 공여성 무기 화합물의 존재 하에 반응을 실시하는 것이 바람직하다. 수소 공여성 유기 화합물 또는 수소 공여성 무기 화합물이란 열적 작용에 의해 또는 촉매 작용에 의해 수소를 공여할 수 있는 화합물을 의미하고, 이러한 수소 공여성 화합물에 대해서는 특히 그 종류에 한정은 없지만, 바람직한 것으로는, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 부탄올, 벤질알코올 등의 알코올 화합물, 포름산 또는 그 염 (예를 들어, 암모늄염), 테트라인 등의 부분적으로 포화 탄소 결합을 갖는 불포화 탄화수소나 복소 고리 화합물, 히드로퀴논 또는 아인산 등을 예시할 수 있다. 그 중에서도, 알코올계 용매가 바람직하고, 보다 바람직하게는 2-프로판올을 예시할 수 있다. 사용하는 수소원이 되는 수소 공여성 화합물의 양은 반응 기질의 용해도 및 경제성에 따라 판단되며, 구체적으로는 반응 기질에 대해 등몰 이상이면 특별히 한정되지 않으며, 매우 과잉으로 사용할 수도 있다.
수소 이동형 환원에 의해 얻어진 트랜스 및 시스-3-치환-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-올 유도체 혼합물 또는 트랜스-3-치환-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-올 유도체는 환원 반응 후에 정제하여 사용할 수 있는데, 여기에서 사용된 천이 금속 착물은, 다음 공정의 이성화 반응에서 사용할 수 있기 때문에, 이성화 반응의 장해가 되는 수소 공여성 화합물을 계 밖으로 제거하기만 해도 사용할 수 있다. 수소 공여성 화합물의 제거 방법은 특별히 한정되지 않으며, 증류, 분액, 여과 등의 공지된 방법을 사용할 수 있다.
트랜스-3-치환-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-올 유도체는 천이 금속 착물을 사용한 이성화 반응의 장해가 되지 않는 치환기를 3-치환-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-올 골격 상의 임의의 위치에 가질 수 있다. 3 위치 질소 상의 치환기는, 천이 금속 착물을 사용한 이성화 반응의 장해가 되지 않는 치환기라면 특별히 한정되지 않는다.
치환기로는, 예를 들어 이하의 탄화수소기 등을 예시할 수 있다.
지방족 탄화수소기로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 헥실기 등의 알킬기, 비닐기, 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 이소프로페닐기, 1-부테닐기 등의 알케닐기, 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기 등의 알키닐기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등의 시클로알킬기를 들 수 있다.
또, 방향족 탄화수소기로는 페닐기, o-톨릴기, m-톨릴기, p-톨릴기 등의 단고리 방향족 탄화수소기, 1-나프틸기, 2-나프틸기, 1-안트릴기 등의 축합 고리 방향족 탄화수소기, o-비페닐릴기, m-비페닐릴기 등의 고리 집합 방향족 탄화수소기를 들 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 사용되는 천이 금속 착물 중의 천이 금속으로는, Meerwein-Ponndorf-Verlay 환원에 사용되는 천이 금속, 또는 하이드라이드 착물을 형성할 수 있는 금속이라면 특별히 한정되지 않으며, 구체적으로는 티탄, 지르코늄, 루테늄, 로듐, 이리듐 또는 란타노이드류를 바람직하게 예시할 수 있다.
천이 금속 착물의 배위자로서, 구체적으로는 트리페닐포스핀, 테트라페닐시클로펜타디엔논, 비피리딜, 티오펜, 1,5-시클로옥타디엔, 1,3,5-시클로옥타톨루엔, 시클로펜타디엔, 펜타메틸시클로펜타디엔, 헥사메틸벤젠, 디페닐포스피닐프로판, 디페닐포스피닐에탄, 일산화탄소, 1,2-디아미노에탄, 2-아미노에탄올, 1,2-디페닐 에틸렌디아민, 시멘, 디페닐포스피노페로센 등을 예시할 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 사용되는 천이 금속 착물로서 구체적으로는, RuCl2(PPh3)2, RuCl2(PPh3)3, RuHCl(PPh3)2, RuH2(PPh3)2, RuCl2[P(p-MeO-C6H4)3]3, RuCl2[P(p-F-C6H4)3]3, RuCl2[PPh3)2(H2NCH2CH2NH2), RuCl2(PPh3)2(dmf)2, RuCl2(dppf)(dmf)2, [RuCl(dppp)(Cymene)]Cl, [RuCl(biPy)(cymene)]Cl, RuCl(PPh3)2(C9H7), RuCl(PPh3)2(C5H5), RhCl2(dppp)2, [Ru(PPh3)2(C9H7)]BF4, Ru(NHCH(Ph)CH(Ph)N(Ts))(Cymene), Ru(NHCH2CH2O)(Cymene), Ru2(CO)4(C5(Ph)4OH), Rh2Cl2(biPy)2, Rh2Cl2(dppp)2, RhCl2(thiophen)2, [Rh(dppp)(1,5-cyclooctadiene)]BF4, [Rh(biPy)(1,5-cyclooctadiene)]BF4, Rh(PPh3)3Cl, Ir2Cl2(dppp)2, Ir2Cl2(biPy)2, IrCl2(thiophen)2, [Ir(dppp)(1,5-cyclooctadiene)]BF4, [Ir(biPy)(1,5-cyclooctadiene)]BF4 등을 예시할 수 있다.
또한, 여기에서, 「dppp」는 diphenylphosphinopropane, 「biPy」는 bipyridyl, 「C9H9」는 하기 식 (3), 「dmf」는 N,N-dimethylformamide, 「dppf」는 하기 식 (4) 를 나타낸다.
[화학식 2]
Figure 112009020310032-PCT00002
[화학식 3]
Figure 112009020310032-PCT00003
사용하는 천이 금속 착물의 양은 특별히 한정되지 않지만, 촉매량이 바람직하게 반응시키는 기질에 대해 0.005 몰％ 이상, 바람직하게는 0.02 몰％ 이상, 나아가서는 0.05 몰％ 이상이 바람직하다.
본 발명의 제조 방법에서는 천이 금속 착물 이외에 염기를 사용하는 것이 바람직하다. 사용하는 염기는 특별히 한정되지 않으며, 구체적으로는 수산화나트륨, 수산화칼슘 등의 금속 수산화물, 탄산칼륨 등의 금속 탄산염, 나트륨에틸레이트, 칼륨t-부톡사이드 등의 금속 알코올레이트류, 피리딘, 트리에틸아민 등의 유기염기, 또는 4 급 암모늄염 등을 예시할 수 있다. 사용하는 염기의 양은 활성종의 발생, 사용하는 수소원의 종류에 따라 임의로 선택할 수 있다.
이성화 반응은 반응 기질이 되는 트랜스체 및 시스체의 혼합물 또는 트랜스체와 천이 금속 착물을, 바람직하게는 염기 존재 하에 용매 중, 실온에서부터 용매의 환류 온도의 범위에서 반응시킴으로써 실시할 수 있다. 사용하는 용매는 수 소 공여성이 아닌 용매가 바람직하며, 구체적으로는 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 아니솔 등의 방향족계, 헥산, 헵탄, 시클로헥산 등의 탄화수소계, 이소프로필에테르, CPME, THF, 디옥산 등의 에테르계, 아세토니트릴, DMF, DMSO 등, 및 이들의 혼합 용매 등을 예시할 수 있다.
이하, 실시예를 이용하여 본 발명을 상세하게 설명하는데, 본 발명의 범위는 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
3-벤질-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-온 1.08g (5mmol) 을 이소프로판올 10㎖ 에 용해시키고, 칼륨t-부톡사이드 56㎎ (10mol％) 첨가한 반응액에 질소를 불어넣어 산소를 탈기시킨 후, 디클로로트리스(트리페닐포스핀)루테늄 24㎎ (0.5mol％) 을 첨가하고, 질소 분위기 하 1.5 시간 환류시켰다. 냉각 후, 산소를 탈기시킨 톨루엔 10㎖ 를 첨가하고, 가열하여 이소프로판올을 증류 제거하고, 추가로 8 시간 가열 환류시켰다. 반응액을 물에 쏟아 불용물을 여과 후, 분액하고, 다시 수층으로부터 톨루엔을 사용하여 추출하고, 유기층을 합쳐 포화식염수로 세정, 건조시키고, 용매를 증류 제거하여 미정제 생성물 1.09g 을 얻었다. 헥산/톨루엔을 사용하여 재결정을 실시하여, 목적으로 하는 시스-3-벤질-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-올 0.65g 을 얻었다 (시스/트랜스 ＞ 96/4). 또, 시스/트랜스 ≒ 1/1 의 혼합물로서 0.19g 을 얻었다.
실시예 2
사용하는 천이 금속 착물의 양을 1mol％, 5mol％ 로 바꾸는 것 이외에는, 실시예 1 과 동일한 조작으로 반응을 실시하였다. 그 결과를 표 1 에 나타낸다. 반응을 추적하여, 평형에 이른 시점에서 반응을 종료하였다.
촉매량 (몰％) 환원 후의 반응 시간 시스/트랜스
5 2 시간 85/15
1 5 시간 83/17
실시예 3
3-벤질-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-온 3.23g (15mmol) 을 이소프로판올/톨루엔 (1 : 1) 혼합 용매 40㎖ 에 용해시키고, 질소를 불어넣어 산소를 탈기시켰다. 칼륨t-부톡사이드 168㎎ (10mol％) 및 디클로로트리스(트리페닐포스핀)루테늄 28.8㎎ (0.2mol％) 을 첨가하고, 30 분 환류시켰다. 이소프로판올을 가열 증류 제거하고, 추가로 6 시간 환류시켰다. 반응액에 톨루엔 12㎖ 를 첨가하여 냉각시키고, 결정을 여과, 차가운 톨루엔으로 세정함으로써, 목적으로 하는 시스-3-벤질-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-올 (시스/트랜스 ＞ 98/2) 1.60g (수율 49％) 을 얻었다.
실시예 4
3-벤질-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-올 이성체 혼합물 (시스/트랜스 ＝ 49/51) 0.52g (2.39mmol) 을 톨루엔 5㎖ 에 용해시키고, 질소를 불어넣어 산소를 탈기시켰다. 칼륨t-부톡사이드 26.9㎎ (10mol％) 및 디클로로트리스(트리페닐포스핀)루테늄 2.3㎎ (0.1mol％) 을 첨가하고, 7 시간 환류시켰다. 사이드각 후 물을 첨가하여 톨루엔을 추출, 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 헥산/톨루엔으로 재결정하여 목적으로 하는 시스-3-벤질-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-올 (시스/트랜스 ＞ 98/2) 0.36g (수율 69％) 을 얻었다.
실시예 5
트랜스-3-벤질-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-올 1.09g (5mmol) 을 톨루엔 7㎖ 에 용해시키고, 질소를 불어넣어 산소를 탈기시키고, 추가로 질소 기류 하에 가열하고, 2 ∼ 3 분간 환류시킨 후에 사이드각시키고, 칼륨t-부톡사이드 56㎎ (10mol％) 및 각종 루테늄 착물 0.1mol％ 를 첨가하여 평형에 이를 때까지 가열 환류시킨, 반응의 시간 경과에 따른 변화를 도 1 에 나타낸다.
본 발명의 제조 방법을 사용함으로써, 농의약 중간체로서 유용한 아자비시클로알칸올 유도체의 열역학적으로 안정한 어느 디아스테레오머를 제조할 수 있다. 특히, 농의약 중간체로서 유용한 시스-3-치환-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-올 유도체를 수율이 양호하고, 게다가 공업적으로 저렴하게 제조할 수 있다.

Claims (9)

  1. 수산기를 갖는 메틴을 부제 탄소로서 갖는 아자비시클로C6-10알칸올 유도체의 디아스테레오머를 천이 금속 착물 존재 하에서 수산기를 갖는 메틴을 이성화시켜, 열역학적으로 안정한 어느 디아스테레오머를 과잉으로 하는 것을 특징으로 하는 아자비시클로C6-10알칸올 유도체 중, 열역학적으로 안정한 어느 디아스테레오머의 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    추가로 염기 존재 하에 이성화를 실시하는 것을 특징으로 하는 아자비시클로C6-10알칸올 유도체 중, 열역학적으로 안정한 어느 디아스테레오머의 제조 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    천이 금속이 티탄, 지르코늄, 루테늄, 로듐, 이리듐 또는 란타노이드류인 것을 특징으로 하는 아자비시클로C6-10알칸올 유도체 중, 열역학적으로 안정한 어느 디아스테레오머의 제조 방법.
  4. 트랜스 및 시스-3-치환-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-올 유도체 혼합물 또는 트랜스-3-치환-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-올 유도체를 천이 금속 착물 존재 하 에서 트랜스체를 시스체로 이성화시켜, 시스체를 과잉으로 하는 것을 특징으로 하는 시스-3-치환-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-올 유도체의 제조 방법.
  5. 제 4 항에 있어서,
    추가로 염기 존재 하에 이성화시키는 것을 특징으로 하는 시스-3-치환-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-올 유도체의 제조 방법.
  6. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
    트랜스 및 시스-3-치환-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-올 유도체 혼합물 또는 트랜스-3-치환-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-올 유도체가, 3-치환-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-온 유도체를 환원하여 얻어진 것을 특징으로 하는 시스-3-치환-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-올 유도체의 제조 방법.
  7. 3-치환-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-온 유도체를 천이 금속 착물 및 수소 공여성 유기 화합물 또는 수소 공여성 무기 화합물의 존재 하에 수소 이동형 환원 반응을 실시하여, 트랜스 및 시스-3-치환-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-올 유도체 혼합물 또는 트랜스-3-치환-3-아자비시클로[3.2.1]-8-올 유도체를 얻고, 수소 공여성 유기 화합물 또는 수소 공여성 무기 화합물을 제거한 후, 수소 이동형 환원 반응에 사용된 천이 금속 착물 존재 하에서 트랜스체를 시스체로 이성화시켜, 시스체를 과잉으로 하는 것을 특징으로 하는 시스-3-치환-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8- 올 유도체의 제조 방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    추가로 염기 존재 하에 환원 반응 및 이성화를 실시하는 것을 특징으로 하는 시스-3-치환-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-올 유도체의 제조 방법.
  9. 제 4 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    천이 금속이 티탄, 지르코늄, 루테늄, 로듐, 이리듐 또는 란타노이드류인 것을 특징으로 하는 시스-3-치환-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-올 유도체의 제조 방법.
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