EP3180310A1 - Verfahren zur herstellung zyklischer alpha-ketoalkohole aus zyklischen alpha-ketoenolen - Google Patents

Verfahren zur herstellung zyklischer alpha-ketoalkohole aus zyklischen alpha-ketoenolen

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Publication number
EP3180310A1
EP3180310A1 EP15750310.3A EP15750310A EP3180310A1 EP 3180310 A1 EP3180310 A1 EP 3180310A1 EP 15750310 A EP15750310 A EP 15750310A EP 3180310 A1 EP3180310 A1 EP 3180310A1
Authority
EP
European Patent Office
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hydroxy
group
chph
methyl
transition metal
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP15750310.3A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Bernd Schäfer
Wolfgang Siegel
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BASF SE
Original Assignee
BASF SE
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Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Publication of EP3180310A1 publication Critical patent/EP3180310A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/24—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by six-membered non-aromatic rings, e.g. beta-carotene
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/06—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C403/08—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms by hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Definitions

  • the present invention relates to a process for preparing cyclic ⁇ -ketoalcohols from cyclic ⁇ -ketoenols or from their tautomeric diketones, in particular comprising a 6-hydroxycyclohexadienone as starting compound. It also includes the use of cyclic ⁇ -ketoenols for the production of astaxanthin in different isomeric forms.
  • Astacin has some interest as a potential starting material for the synthesis of astaxanthin, and while no regioselective hydrogenation of 2,3-double bonds has been reported to date, electrochemical reduction under acylating conditions has been reported Astaxanthin in a yield of 10% allowed "[E. A.H. Hall, G.P. Moss, J.H.P. Utley, B.C.L. Weedon, Chem. Commun. (1978) 387]. Astacin has the structural formula L2, which is given below, and can not be compared with a C15 intermediate, ie a building block composed of only 15 C atoms.
  • a problem to be solved for the skilled person is to find a way to selectively convert cyclic ⁇ -ketoenols or their tautomeric diketones into cyclic ⁇ -ketoalcohols.
  • Selective means that apart from the enol group in the ⁇ -ketoenol - or the corresponding keto group in the diketone - existing functional groups do not react or only to a very limited extent.
  • a method is to be established which allows 6-hydroxy-3 - [(1E / Z) -3-hydroxy-3-methyl-penta-1,4-dienyl] -2,4,4-trimethyl -cyclohexa-2,5-diene-1 -one or 6-hydroxy-3 - [(1E / Z, -3E / Z) -5-hydroxy-3-methyl-penta-1,3-dienyl] -2
  • This method should be possible with little equipment and possible on an industrial scale.
  • Another object is to provide cyclic ⁇ -ketoenols (or diketones) such as 6-hydroxycyclohexadienones, in particular 6-hydroxy-3 - [(1E / Z) -3-hydroxy-3-methyl-penta-1,4-dienyl ] -2,4,4-trimethylcyclohexa-2,5-diene-1 -one or 6-hydroxy-3 - [(1E / Z, 3E / Z) -5-hydroxy-3-methyl-penta- 1, 3-dienyl] -2,4,4-trimethyl-cyclohexa-2,5-dien-1 -one stereoselectively implement, that is to say implement so that for the most part and, if possible, in each case only one stereoisomer is formed as the target compound. Also, the stereoselective reactions should be easy to carry out and transferable to a large
  • a 6-hydroxycyclohexadienone which is selected from the group consisting of 6-hydroxy-3 - [(1E / Z) -3-hydroxy-3-methyl-penta-1, 4- dienyl] -2,4,4-trimethyl-cyclohexa-2,5-diene-1-one of the formula 2a and 6-hydroxy-3 - [(1 E / Z, 3 E / Z) -5-hydroxy-3- methyl-penta-1,3-dienyl] -2,4,4-trimethyl-cyclohexa-2,5-diene-1-one of the formula (2b) is reacted with a reducing agent stereoinselective or stereoselective.
  • Stepselective means that the reaction of the reactant produced by the reducing agent results in a product without any steric preference.
  • stereoselective is meant that the reducing agent produces products, namely enantiomers or diastereomers, which predominantly form only one configuration at the site of reduction (at the stereocenter), if possible only one configuration.
  • cyclic ⁇ -ketoenols used as starting compounds by the invention in particular the 6-hydroxycyclohexadienones 2a and 2b, can also be understood as tautomeric diketones according to the equilibrium shown below.
  • the term "cyclic ⁇ -ketoenol" includes not only the tautomer T1 but also always the tautomer T2
  • the tautomers T1 and T2 need not necessarily contain cyclic methyl groups, as previously shown all those compounds which are suitable for converting a cyclic ⁇ -ketoenol into the corresponding alcohol
  • the term reducing agent is to be understood as meaning all those compounds which convert a cyclic ⁇ -ketoenol into the corresponding alcohol, without the other functional groups of the starting material, in particular a 6-hydroxycyclohexadienone and very particularly of the compounds 2a, 2b are reacted with.
  • the reducing agent is at least one compound selected from the group consisting of hydrogen gas; a secondary alcohol, preferably isopropanol or butan-2-ol;
  • Formic acid the salts of formic acid, in particular an alkali metal, alkaline earth metal or ammonium formate or a mono-, di-, tri- or tetra (C 1 -C 4) -alkylammonium formate.
  • a secondary alcohol is a compound in which there are two alkyl groups on the ipso-C atom, with alkyl including each group with the molecular formula CnH n + i.
  • Secondary alcohols are selected from the group consisting of propan-2-ol, butan-2-ol, 3-methylbutan-2-ol, 3,3-dimethylbutan-2-ol, pentan-2-ol, pentane 3-ol, 2-methylpentan-3-ol, 3-methylpentan-2-ol, 4-methylpentan-2-ol, 2,2-dimethylpentan-3-ol, 2,4-dimethylpentan-3-ol , 3,3-dimethylpentan-2-ol, 4,4-dimethylpentan-2-ol, 2,2,4-trimethylpentan-3-ol, 2,2,4,4-tetramethylpentan-3-ol , Hexan-2-ol, hexan-3-ol, 2-methylhexan-3
  • the alcohols are isopropanol and / or butan-2-ol are preferred, since they are available at a low cost and on the other hand in the reduction acetone or methyl ethyl ketone, two solvents that can be easily separated due to their low boiling points .
  • the reducing agent is preferably at least one compound which is selected from the group of formic acid and / or salts of formic acid. These links are reasonably priced in procurement.
  • carbon dioxide is released, which is continuously released from the reaction vessel without great effort or at the end of the reaction. As a result, an apparatus-simple and targeted reaction is possible. In addition, it simplifies the work-up of the reaction mixture considerably and thus reduces the costs of the manufacturing process.
  • Salts of formic acid are all those compounds containing a formate anion and as counterion an organic or inorganic cation.
  • a mono-, di- or tri- or tetra (C 1 -C 4) -alkyl ammonium formate contains a formate anion and a nitrogen-bearing cation as counterion.
  • the nitrogen-bearing cation is an ammonium ion which contains four hydrogen atoms besides nitrogen or one (mono), two (di), three (tri) or four (tetra) alkyl groups instead of hydrogen.
  • the at least one alkyl group is a C1-C4 alkyl group, that is, it is selected from methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl.
  • Suitable and inexpensive salts of formic acid include trimethylammonium formate, triethylammonium formate, tri-n-butylammonium formate, ethyldiisopropylammonium formate, tetrabutylammonium formate or a mixture of at least two of these salts.
  • the reducing agent is particularly preferably an alkali metal salt or an alkaline earth metal salt or an ammonium salt of formic acid or a mixture of at least two of these compounds.
  • the gaseous carbon dioxide fall in the reduction with one of these reducing agents to by-products, which are either dissolved in a polar phase or precipitated as a salt. As a result, separation from the reaction product is particularly easy.
  • the reducing agent is at least one compound selected from the group consisting of sodium formate, potassium formate, magnesium formate, calcium formate and ammonium salts, that of ammonia, ie ammonium formate.
  • these reducing agents have in common that they are very cost-effective. This is because the formates of sodium, potassium, magnesium and calcium, as well as those of ammonia, are readily available and obtainable from various suppliers.
  • Ammonium formate also offers the advantage of releasing ammonia at elevated temperatures. From this point of view, excess ammonium formate can be decomposed and separated by heating at the end of the reduction.
  • the reducing agent is selected from the group of formates of primary amines, in particular from the formate at least one of the amines methylamine, ethylamine, n-propylamine, isopropylamine, n-butylamine, sec-butylamine, tert-butylamine, isobutyl lamin, n-pentylamine, aniline, benzylamine.
  • the reducing agent is at least one compound selected from the group consisting of secondary or tertiary amines of formic acid.
  • Secondary amines of formic acid are composed of an anion and a singly protonated ⁇ , ⁇ -dialkylamine as a cation.
  • Secondary amines of formic acid include the formate of dimethylamine, diethylamine, di-n-propylamine, di-n-butylamine or a mixture of at least two of these compounds.
  • Tertiary amines of formic acid consist of a formation as anion and a singly protonated ⁇ , ⁇ , ⁇ -trialkylamine as a cation.
  • Tertiary amines of formic acid include the formate of trimethylamine, triethylamine, tri-n-propylamine, tri-n-butylamine, ethyldiisopropylamine or a mixture of at least two of these compounds.
  • the reducing agent is at least one compound selected from the group of quaternary ammonium salts of formic acid.
  • Quaternary ammonium salts of formic acid are compounds consisting of an anion as an anion and a ⁇ , ⁇ , ⁇ , ⁇ -tetraalkylammonium ion as a cation.
  • Quaternary salts of formic acid include, for example, tetraethylammonium formate, tetrabutylammonium formate, triisopropylethylammonium formate.
  • the reducing agent is preferably at least one compound selected from the group of salts of formic acid, wherein the salts are generated in situ by neutralization of formic acid with a corresponding base.
  • This base is selected from the group ammonia and / or primary amines and / or secondary amines and / or tertiary amines. Salts of formic acid generated in this way are always particularly advantageous if salt formation is to take place only slowly or if salt compounds are to be used which are not readily available for sale.
  • the reducing agent is preferably at least one compound selected from the group of salts of formic acid, the salts being used as such. Such salts are always found to be favorable if they are readily available and readily storable and a reaction-dependent minimum or maximum concentration of these salts need not be regulated by in situ formation.
  • the inventive process is continued by reacting the cyclic a-ketoenol, in particular the 6-hydroxycyclohexadienone with the reducing agent in the presence of a transition metal catalyst, stereoselective or stereoselective; preferably in the presence of an achiral or optically active transition metal catalyst.
  • a transition metal catalyst stereoselective or stereoselective; preferably in the presence of an achiral or optically active transition metal catalyst.
  • a transition metal catalyst is meant a compound that accelerates a reaction. It contains at least one transition metal, i. at least one metal of the third to twelfth group of the periodic table and at least one ligand.
  • An optically active transition metal catalyst is also a compound that accelerates a reaction. It contains at least one transition metal of the third to twelfth group of the periodic table and at least one optically active ligand.
  • Optically active ligands are those ligands capable of more or less rotating the plane of polarization of a beam of linearly polarized light.
  • the transition metal catalyst has been found to have a transition metal selected from the group consisting of Ti, Zr, Hf, V, Nb, Ta, Cr, Mo, W, Mn, Re, Fe, Ru, Os, Co, Rh, Ir, Ni, Pd, Pt, Cu, Ag and Au for the inventive method is to be used.
  • the transition metals Zr, Nb, Mo, W, Ru, Co, Rh, Ir, Ni, Pd are particularly suitable because of their relative availability and / or their reactivity, especially the transition metals Mo, Ru, Co, Rh, Ir, Ni, Pd , Particularly good results were obtained with the transition metals Ru, Ir, Ni, Pd with appropriate ligand arrangement.
  • ruthenium has proved to be particularly suitable for the inventive process in the experiments carried out, since it was possible to obtain high yields of 6-hydroxycyclohexenone, in particular to compound 1 a, 1 b, without the carbonyl group at position 1 and further functional groups of the 6-hydroxycyclohexadienones, in particular the starting compounds 2a, 2b, were noticeably reacted with, if at all not being reacted with.
  • the transition metal catalyst suitable for reducing the double bond at the position ⁇ 5 6 (equivalent to a keto group in position 6) of the 6-hydroxycyclohexadienones, especially the compounds 2a, 2b to the corresponding secondary alcohol contains a transition metal atom and at least one optional achiral one or optically active ligands.
  • a transition metal atom in principle, all transition metals, such as Ti, Zr, Hf, V, Nb, Ta, Cr, Mo, W, Mn, Re, Fe, Ru, Os, Co, Rh, Ir, Ni, Pd, Pt, Cu , Ag or Au in question, which can form a suitable transition metal catalyst.
  • the Mattergangsmetallkatalysa- tor contains at least one ligand selected from amines and / or phosphines.
  • the ligand is selected from amines and / or phosphanes and / or aromatic compounds and / or halides.
  • the aromatic compounds are complexed to the transition metal and optionally covalently linked to an amine or phosphine ligand. Namely, such species have proven to be particularly suitable when it comes to coordinating with a transition metal.
  • the cyclic ⁇ -ketoenol in particular the 6-hydroxycyclohexadienone, is then stereoselective or stereoselective in particular with the reducing agent in the presence of a transition metal catalyst; preferably in the presence of an optically active transition metal catalyst, when the transition metal of the transition metal catalyst is ruthenium (Ru) and the ligand is selected from amines.
  • a transition metal catalyst preferably in the presence of an optically active transition metal catalyst, when the transition metal of the transition metal catalyst is ruthenium (Ru) and the ligand is selected from amines.
  • the ligand phosphine is preferably a phosphine of the general formula 3,
  • R, R 'and R are independently selected from the group consisting of one of the radicals C 1 -C 4 -alkyl, phenyl, one to three C 1 -C 4 -alkyl substituted aryl, preferably a triarylphosphane and most preferably triphenylphosphane.
  • C 1 -C 4 Alkyl means a group selected from methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl.
  • Aryl includes all aromatic bases, especially phenyl and benzyl.
  • C 1 -C 4 alkyl substituted aryl is an aryl as defined previously linked to one, two, three or four or five C 1 -C 4 alkyl radicals as previously defined.
  • a particular disclosure of the invention provides for a process for preparing a cyclic ⁇ -ketoalcohol, in particular a 6-hydroxycyclohexenone, which is selected from the group consisting of 6-hydroxy-3 - [(1 E / Z) -3-hydroxy] 3-methyl-penta-1,4-dienyl] -2,4,4-trimethylcyclohex-2-en-1-one of the formula 1 a and 6-hydroxy-3 - [(1 E / Z, 3E / Z) -5-hydroxy-3-methyl-penta-1,3-dienyl] -2,4,4-trimethyl-cyclohex-2-en-1-one of the formula 1 b
  • a cyclic ⁇ -ketoenol in particular a 6-hydroxycyclohexadienone, which is selected from the group consisting of 6-hydroxy-3 [(1E / Z) -3-hydroxy-3-methyl-penta-1,4-dienyl] -2,4,4-trimethyl-cyclohexa-2,5-diene-1-one of the formula 2a and 6- Hydroxy-3 - [(1E / Z, 3E / Z) -5-hydroxy-3-methyl-penta-1,3-dienyl] -2,4,4-trimethylcyclohexa-2,5-diene-1 -on the formula 2b
  • a transition metal catalyst as a transition metal ruthenium (Ru) and at least one ligand selected from the group consisting of H2N-CH2-CH2-OH, MeHN-CH2-CH2-OH, H2N-CH2-CH2-NH2, TSNH-CH2-CH2-NH2, TsNH-CH2- CH 2 -NH- (CH 2
  • the transition metal catalysts required for the racemic mixtures can be prepared, for example, by reacting a suitable ruthenium compound such as [RuX 2 (n 6 -Ar)] 2 with a suitable ligand, where X represents a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine or iodine, and Ar for Benzene or a substituted benzene derivative, in particular a substituted with C1-C4-alkyl radicals benzene derivative.
  • a suitable ruthenium compound such as [RuX 2 (n 6 -Ar)] 2
  • X represents a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine or iodine
  • Ar for Benzene or a substituted benzene derivative, in particular a substituted with C1-C4-alkyl radicals benzene derivative.
  • C 1 -C 4 -alkyl has the meaning already mentioned above.
  • an optically active transition metal catalyst which contains a transition metal atom and at least one optically active ligand, wherein the transition metal atom is ruthenium (Ru), is particularly preferably used.
  • the transition metal catalyst containing a transition metal atom and at least one optically active ligand and the transition metal atom ruthenium (Ru) is.
  • Preferred chiral insbesndere optically active ruthenium catalysts can be prepared for example by reacting a suitable ruthenium compound such as [RuX 2 (n 6 - Ar)] produce 2 with a suitable chiral, in particular optically active ligand, wherein X is a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine or iodine and Ar is benzene or a substituted benzene derivative, in particular a C1-C4-alkyl radical-substituted benzene derivative.
  • C 1 -C 4 -alkyl has the meaning already mentioned above.
  • optically active ruthenium catalyst is preferably characterized in that the optically active ligand is an optically active amine or an optically active amino acid.
  • optically active amines which can be reacted with a suitable ruthenium compound, in particular [RuX 2 (n 6 -Ar)] 2, to the catalytically active complex are H 2 IM-CHPh-CHPh-OH, H 2 N-CHMe-CHPh-OH, MeHN-CHMe-CHPh-OH, TsNH-CHPh-CHPh-NH 2 , (1S, 2S) -Np-toulolene-sulfonyl-1,2-diphenylethylenediamine, (1R, 2R) -Np-touluenesulfonyl-1,2-diphenylethylenediamine , N - [(1S, 2S) -1, 2-diphenyl-2- (2- (4-methylbenzyloxy) e
  • the transition metal catalyst contains at least one ligand selected from the group consisting of an optically active amine, in particular H 2 N-CHPh-CHPh-OH, H 2 N-CHMe-CHPh-OH , MeHN-CHMe-CHPh-OH, TsNH-CHPh-CHPh-NH 2 , (1S, 2S) -N-p-toluene-sulfonyl-1,2-diphenyl-ethylenediamine, (1R, 2R) -Np-touluolsulfonyl-1, 2-diphenylethylenediamine, N - [(1S, 2S) -1, 2-
  • transition metal catalyst according to the invention contains the ligands mentioned in the last paragraph, a simple and efficient route is taken, strongly stereoisomer-enriched or even stereoisomerically pure, cyclic a-ketoalcohols, in particular 6-hydroxycyclohexenones, in good yields from the corresponding cyclic .alpha.-ketoenols in particular to produce the corresponding 6-hydroxycyclohexadienones, as shown below.
  • a particularly important forwarding is essential to the invention. It comprises a process for preparing a cyclic ⁇ -ketoalcohol, in particular a 6-hydroxycyclohexenone, which is selected from the group consisting of 6-hydroxy-3 - [(1E / Z) -3-hydroxy-3-methyl- penta-1,4-dienyl] -2,4,4-trimethylcyclohex-2-en-1-one of formula 1a and 6-hydroxy-3 - [(1E / Z, 3E / Z) -5 -hydroxy-3-methyl-penta-1,3-dienyl] -2,4,4-trimethylcyclohex-2-en-1-one of the formula 1 b
  • a cyclic ⁇ -ketoenol in particular a 6-hydroxycyclohexadienone, which is selected from the group consisting of 6-hydroxy-3 - [(1E / Z) -3-hydroxy-3-methyl-penta-1,4-dienyl] -2,4,4-trimethyl-cyclohexa-2,5-diene-1-one of the formula 2a and 6 -Hydroxy-3 - [(1E / Z, -3E / Z) -5-hydroxy-3-methyl-penta-1,3-dienyl] -2,4,4-trimethylcyclohexa-2,5-diene -1 -one of formula 2b with a reducing agent which is selected from the group consisting of formic acid, the salts of formic acid, isopropanol or butan-2-ol, stereoselect
  • the respective other stereoisomers ie the respective other enantiomer or the diastereomers of the ⁇ -ketoalcohol, in particular the stereoisomers of the 6-hydroxycyclohexenone, are obtained in this process only in very small amounts and preferably not at all.
  • the compound of the formula (6S-1 a / b) is obtained in high enantiomeric purity, while when using (1 R, 2R) -Np-toluenesulfonyl-1, 2-diphenylethylenediamine as optically active ligand, the compound of formula (6R-1 a / b) is produced. It has been found in the process of the present invention that most of the transition metal catalysts, including most of the chiral transition metal catalysts, are particularly efficient when at least one of their ligands is simply deprotonated.
  • a chiral ruthenium catalyst in which the optically active ligand and by simple deprotonation of H 2 N-CHPh-CHPh-OH, H 2 N-CHMe-CHPh-OH, MeHN-CHMe-CHPh-OH or TsNH-CHPh -CHPh-NH 2 , in particular by simple deprotonation of (1 S, 2S) -Np-toluenesulfonyl-1, 2-diphenylethylenediamine or (1 R, 2R) -Np-toluenesulfonyl-1, 2-diphenylethylenediamine is available.
  • an embodiment of the method according to the invention provides that the ligand, in particular the ligand selected from amines, is deprotonated, preferably once deprotonated.
  • the transition metal catalyst contains at least one ligand selected from the group consisting of an optically active amine, in particular H 2 N-CHPh-CHPh-OH, H 2 N-CHMe-CHPh-OH , MeHN-CHMe-CHPh-OH, TsNH-CHPh-CHPh-NH 2 , (1S, 2S) -N-p-toluene-sulfonyl-1,2-diphenylethylenediamine, (1R, 2R) -Np-touluolsulfonyl-1, 2 diphenylethylenediamine, N - [(1S, 2S) -1, 2-diphenyl-2- (2- (4-methylbenzyloxy) ethylamino) ethyl] -4-methylbenzene sulfonamide, N - [(1R, 2R) -1 , 2-diphenyl-2- (2- (4-methylbenzyloxy) ethylamino
  • Transition metal catalysts from a reaction mixture means an additional filtration or extraction step. This step is indispensable in many of these transition-metal catalysts because they would lose some or all of their catalytic activity upon any fixation or immobilization. For some transition metal catalysts, however, such fixation does not matter.
  • a very economically designed variant of the inventive method provides that the transition metal is applied to a solid support; preferably on a solid support containing at least one substance selected from the group consisting of carbon, alumina and silica; and most preferably on a solid support made up of at least one substance selected from the group consisting of carbon, alumina and silica.
  • a separation of the transition metal catalyst from the reaction product ⁇ -ketoalcohol, in particular from 6-hydroxycyclohexenone and in particular from the compounds 1 a, 1 b is avoided in the sense of a separate process step.
  • the reduction of ⁇ -ketoenols, in particular of 6-hydroxycyclohexadienones, such as the compounds 2a, 2b was attempted at very different pH values, with the result that that complete or almost complete conversion to the corresponding ⁇ -keto-alcohol is possible only in a basic environment.
  • a further aspect of the invention therefore provides that a-ketoenols, in particular a 6-hydroxycyclohexadienone in the basic, preferably in a pH range of 8 to 12, is reacted with a reducing agent in a stereounselective or stereoselective manner.
  • the bases used are either the abovementioned amine ligands and / or additional base is added.
  • the base used is ammonia, trimethylamine, triethylamine, tri-n-propylamine, tri-n-butylamine, diisopropylethylamine or a mixture of at least two of these compounds.
  • a more specific embodiment of the invention determines that ⁇ -ketoenols, in particular a 6-hydroxycyclohexadienone in the basic, preferably in a pH range of 8 to 12, with a reducing agent stereounselektiv or stereoselectively implemented, using bases are selected from the group consisting of ammonia, trimethylamine, triethylamine, tri-n-propylamine, tri-n-butylamine, diisopropylethylamine or a mixture of at least two of these compounds.
  • asymmetric center in position 6 is racemic, or (S) - or (R) -, in which according to the invention a cyclic ⁇ -ketoenol, in particular a 6-hydroxycyclohexadienone, which is selected from the group consisting of 6-hydroxy-3- [(1E / Z) -3-hydroxy-3-methyl-penta-1,4-dienyl] -2,4,4-trimethyl-cyclohexa-2,5-diene-1-one of the formula 2a and 6- Hydroxy 3 - [(1E / Z, 3E / Z) -5-hydroxy-3-methyl-penta-1,3-dienyl] -2,4,4-trimethylcyclohexa-2,5-diene-1 -on the formula 2b in the basic, preferably in a pH range of 8 to 12, with a reducing agent which is selected from the group consisting of formic acid and / or the salts of formic acid, isopropanol, butan-2-
  • a variant for producing enantiomerically / respectively diastereomerically enriched or enantiomeric / diastereomerically pure compounds provides a process for the preparation of a cyclic ⁇ -ketoalcohol, in particular a 6-hydroxycyclohexenone, which is selected from the group consisting of 6-hydroxy-3- [(1 E / Z) -3-hydroxy-3-methyl-penta-1,4-dienyl] -2,4,4-trimethyl-cyclohex-2-en-1-one of the formula Ia and 6-hydroxy 3 - [(1E / Z, 3E / Z) -5-hydroxy-3-methyl-penta-1,3-dienyl] -2,4,4-trimethylcyclohex-2-en-1 -one of Formula 1 b
  • a cyclic ⁇ -ketoenol in particular a 6-hydroxycyclohexadienone, which is selected from the group consisting of 6-hydroxy-3 - [(1E / Z) -3-hydroxy-3-methyl-penta-1,4-dienyl] -2,4,4-trimethyl-cyclohexa-2,5-diene-1-one of the formula 2a and 6 -Hydroxy-3 - [(1E / Z, -3E / Z) -5-hydroxy-3-methyl-penta-1,3-dienyl] -2,4,4-trimethylcyclohexa-2,5-diene -1 -one of the formula 2b H in the basic, preferably in a pH range of 8 to 12, with a reducing agent which is selected from the group consisting of formic acid, the salts of formic acid, is
  • the process according to the invention is therefore usually carried out in many cases in the liquid phase, ie in at least one solvent or solvent mixture.
  • the liquid phase contains at least one organic solvent, wherein the liquid phase usually consists of more than 50% by volume of organic solvents
  • a further variant of the invention therefore provides that the cyclic o ketoenol, in particular the 6-hydroxycyclohexadienone is reacted in a liquid medium with a reducing agent stereoinselektiv or stereoselectively, preferably in a liquid medium, the more than 50% by volume of at least an organic solvent.
  • a liquid medium any single or multi-phase liquid composition of a solvent or mixture of solvents.
  • the liquid medium is therefore selected from the group consisting of dichloromethane, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran, acetonitrile, ethylene carbonate, propylene carbonate, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethyl acetate, n-propyl acetate, toluene, xylene, heptane, hexane, pentane, N-methyl - 2-pyrrolidone, dioxane, 2-methyl-tetrahydrofuran, methyl tert-butyl ether, diisopropyl ether, diethyl ether, di-n-butyl ether, water or from a mixture of at least two of these solvents. If the proportion of organic solvent is greater than 50% by volume, reaction educts and reaction products dissolve relatively well.
  • the liquid medium may therefore contain water in particular.
  • the inventive method determines that the cyclic ⁇ -ketoenol, in particular the 6-hydroxycyclohexadienone is reacted in a liquid medium with a reducing agent stereoinselective or stereoselective, preferably in a liquid medium, which is more than 50% by volume consists of at least one organic solvent and contains water as an inorganic solvent.
  • the liquid medium can represent a 1-phase, 2-phase or even multi-phase system. Solubilities and thus reaction rates differ from starting compound to starting compound. However, in a variety of experiments, some solvents or mixtures of them have been found to be particularly suitable.
  • the solvents used are in particular mixtures of dichloromethane, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, and also THF and water.
  • the organic solvent contains at least one compound which is selected from the group consisting of dichloromethane, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran, ethylene carbonate, propylene carbonate, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethyl acetate, n- Propyl acetate, toluene, xylene, heptane, hexane, pentane, N-methyl-2-pyrrolidone, dioxane, 2-methyl-tetrahydrofuran, methyl tert-butyl ether, diisopropyl ether, diethyl ether, di-n-butyl ether, acetonitrile and preferably from Group consisting of dichloromethane, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran, acetonitrile,
  • cyclic ⁇ -ketoenol in particular the 6-hydroxycyclohexadienone, is reacted in a liquid medium with a reducing agent in a stereounselective or stereoselective manner, preferably in a liquid medium which is more than 50% by volume selected from at least one organic solvent consisting of the group consisting of dichloromethane, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran, acetonitrile, propylene carbonate, ethylene carbonate and contains water as an inorganic solvent.
  • a further continuation of the invention leads to high yields after a short reaction time. It comprises a process for preparing a cyclic ⁇ -ketoalcohol, in particular a 6-hydroxycyclohexenone, which is selected from the group consisting of 6-hydroxy-3- [(1E / Z) -3-hydroxy-3-methylpenta- 1,4-dienyl] -2,4,4-trimethylcyclohex-2-en-1-one of the formula Ia and 6-hydroxy-3 - [(1E / Z, 3E / Z) -5-hydroxy 3-methyl-penta-1,3-dienyl] -2,4,4-trimethyl-cyclohex-2-ene-1-ol of formula 1b wherein the asymmetric center in position 6 is racemic, or (S) - or (R) -, in which according to the invention a cyclic ⁇ -ketoenol, in particular a 6-hydroxycyclohexadienone, which is selected from the group consisting of 6-hydroxy-3
  • a process for preparing a cyclic ⁇ -ketoalcohol, in particular a 6-hydroxycyclohexenone which is selected from the group consisting of 6-hydroxy-3- [(1E / Z) -3-hydroxy-3-methylpenta- 1,4-dienyl] -2,4,4-trimethylcyclohex-2-en-1-one of the formula Ia and 6-hydroxy-3 - [(1E / Z, 3E / Z) -5-hydroxy 3-methyl-penta-1,3-dienyl] -2,4,4-trimethyl-cyclohex-2-ene-1-ol of formula 1b wherein the asymmetric center is configured in position 6 (S) - or (R) - in which, according to the invention, a cyclic ⁇ -ketoenol, in particular a 6-hydroxycyclo
  • the optically active transition metal catalyst as the transition metal ruthenium (Ru) contains and at least one ligand selected from the group consisting of H 2 N-CHPh-CHPh-OH, H 2 N-CHMe-CHPh-OH, MeHN -CHMe-CHPh-OH, TsNH-CHPh-CHPh-NH 2 , (1S, 2S) -Np-toulolene-sulfonyl-1,2-diphenylethylenediamine, (1R, 2R) -N-p-toluene-sulfonyl-1,2-diphenylethylenediamine, N - [(1S, 2
  • the inventive method produces high yields of cyclic ⁇ -ketoalcohol or 6-hydroxycyclohexenone, even at low temperatures within a reasonable time. It is therefore the object of a further inventive modification that the cyclic ⁇ -ketoenol, in particular the 6-hydroxycyclohexadienone at a temperature of 10 ° C to 85 ° C; preferably from 20 ° C to 60 ° C, with a reducing agent stereounselektiv or stereoselectively.
  • the inventive method can also be carried out under pressure.
  • the preferred pressure range is between 0 and 10 bar. Even under pressure, the most preferred temperature range is 20 to 60 ° C.
  • the reaction can be carried out batchwise in the batch or semi-batch mode or continuously in the apparatuses customary to the person skilled in the art. As an example may be mentioned, stirred tank, stirred tank cascade and tubular reactor.
  • the workup is also carried out under the usual methods. Preference is given to extraction and crystallization.
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of (3S, 3'S) -Astaxanthin, wherein in a reaction step of the total synthesis of (3S, 3'S) -Astaxan- thin the above-described compound of formula (6S-1 a / b) according to produced by the process according to the invention.
  • (3R, 3'R) -astaxanthin can be prepared using a compound of formula (6R-1 a / b).
  • the advantage of the method according to the invention lies in the simplified recovery of compounds of the formulas (6S-1 a / b) and (6R-1 a / b) with high enantiomeric purity associated with good yields of these compounds.
  • the counting is such that the cyclic OH group is in position 6, the counting method in the compounds of astaxanthin 4a, 4b and 4c so that the cyclic OH group is at position 3 or 3 'in the respective astaxanthin molecule.
  • the compounds produced by the inventive process can be used as precursor molecules for different carotenoids, i.a. also for the synthesis of astaxanthin, wherein the term astaxanthin both racemic mixtures, as well as mesoforms and all enantiomerically pure representatives of astaxanthin fall.
  • 6-hydroxycyclohexadienone which is selected from the group consisting of the compound 6-hydroxy-3 - [(1E / Z) -3-hydroxy-3-methyl-penta-1, 4-dienyl] -2,4,4-trimethyl-cyclohexa-2,5-diene-1-one of the formula 2a and 6-hydroxy-3 - [(1 E / Z, 3 E / Z) -5-hydroxy-3-methyl- penta-1,3-dienyl] -2,4,4-trimethylcyclohexa-2,5-diene-1-one of the formula 2b as intermediate for the preparation of (3R / S, 3'R / S) -Astaxanthin 4a .
  • the catalyst 47 41 mg (0.1 mmol) of chloro ⁇ [2-aminoethyl] (4-toluenesulfonyl) amido ⁇ (p-cymene) ruthenium (II) is dissolved in 1 ml of dichloromethane and added to the reaction mixture at 22 ° C. Subsequently, 2.25 g (48.87 mmol) of formic acid are added dropwise in 12 minutes at 20-27 ° C. The mixture is stirred overnight at 20 ° C. After the addition of 10 ml of water, the phases are separated. The organic phase is washed twice with 10 ml of water and concentrated on a rotary evaporator.
  • Example 2 Synthesis of (6S) -hydroxy-3 - [(1E / Z) -3-hydroxy-3-methyl-penta-1,4-dienyl] -2,4,4-trimethylcyclohex-2-one en-1 -one (6S-1 a) with DIGLYME and potassium formate 7.97 g of a 10% sodium hydroxide solution and 10 ml of water and 8.38 g (99.57 mmol) of potassium formate are placed under argon in a 100 ml 3-necked flask and 30.5 g of saturated sodium bicarbonate solution are added.
  • the product is obtained by evaporation of the solvent.
  • the enantiomeric excess is determined by chiral HPLC. It is 95% in favor of the (S) -enantiomer.
  • the mixture is stirred for 195 min at 30 ° C and then cooled to 20 ° C.
  • the phases are separated, the aqueous phase is extracted with 50 ml of dichloromethane. Subsequently, the combined organic phases are washed with 100 ml of water.
  • the organic phase is mixed with 100 ml of water and adjusted with 10.3 g of formic acid to a pH of 6.6. After phase separation, the organic phase is evaporated.
  • Example 4 Synthesis of (6S) -hydroxy-3 - [(1E / Z) -3-hydroxy-3-methyl-penta-1,4-dienyl] -2,4,4-trimethylcyclohex-2-one en-1-one (6S-1a) with dichloromethane and triethylammonium formate and one quarter of the catalyst amount 2.5 g (9.77 mmol) of 6-hydroxy-3 - [(1E / Z) -3-hydroxy-3- Methyl-penta-1,4-dienyl] -2,4,4-trimethylcyclohexa-2,5-diene-1-one 2a are dissolved in 13.36 g of dichloromethane, with 7.42 g (73.3 mmol ) Triethylamine and 15.55 mg (0.02 mmol) of chloro ⁇ [(1S, 2S) - (+) - 2-amino-1,2-diphenyl] ethyl] (4-toluenesulfon
  • Example 5 Synthesis of (6S) -hydroxy-3 - [(1E / Z) -3-hydroxy-3-methyl-penta-1,4-dienyl] -2,4,4-trimethylcyclohex-2-one en-1 -one (6S-1a) with N - [(1S, 2S) -1, 2-diphenyl-2- (2- (4-methylbenzyl-oxy) ethylamino) ethyl] -4-methylbenzene sulfonamide (Chloro) ruthenium (II) as a catalyst
  • the invention relates to a process for preparing a cyclic ⁇ -ketoalcohol, in particular a 6-hydroxycyclohexenone from a cyclic ⁇ -ketoenol, in particular a 6-hydroxycyclohexadienone using a reducing agent.
  • This reducing agent is selected from hydrogen gas; a secondary alcohol, formic acid and the salts of formic acid or a mixture of at least two representatives of these classes of compounds.
  • the invention comprises the use of an ⁇ -ketoenol, in particular of a 6-hydroxycyclohexadienone as intermediate for the preparation of astaxanthin.

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Abstract

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines zyklischen alpha-Ketoalkohols, insbesondere eines 6-Hydroxycyclohexenons der Formel 1a oder 1b aus einem zyklischen alpha-Ketoenol, insbesondere einem 6-Hydroxycyclohexadienon der Formel 2a oder 2b unter Verwendung eines Reduktionsmittels. Dieses Reduktionsmittel ist ausgewählt aus Wasserstoffgas; einem sekundären Alkohol, Ameisensäure und den Salzen der Ameisensäure oder einer Mischung aus wenigstens zwei Vertretern dieser Verbindungsklassen. Ferner umfasst die Erfindung die Verwendung der 6-Hydroxycyclohexadienone der Formel 2a und 2b als Intermediat zur Herstellung von Astaxanthin.

Description

Verfahren zur Herstellung zyklischer alpha-Ketoalkohole aus zyklischen alpha-Ketoenolen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung zyklischer α-Ketoalkohole aus zyklischen α-Ketoenolen bzw. aus deren tautomeren -Diketonen, insbesondere umfassend ein 6-Hydroxycyclohexadienon als Ausgangsverbindung. Ferner umfasst sie die Verwendung zyklischer a-Ketoenole zur Herstellung von Astaxanthin in unterschiedlichen isomeren Formen.
Die industriellen Synthesen des Astaxanthins sind sowohl in der einschlägigen Literatur, wie z. B. G. Britton, S. Liaaen-Jensen, H. Pfander, Carotenoids, Vol. 2, Birkhäuser Verlag, Basel, 1996, 283 ff., wie in verschiedenen Lehrbüchern, z. B. B. Schäfer, Naturstoffe der chemischen Industrie, Akademischer Verlag, Heidelberg, 2007, 427 ff., in wissenschaftlichen Zeitschriften, wie z. B. K. Meyer, Chemie in unserer Zeit 36 (2002) 178 sowie in der Patentliteratur, z. B. DE 10049271 A1 oder EP 1285912 A2 ausführlich beschrieben. Praktisch alle Astaxanthin- Synthesen durchlaufen C15-Intermediate, die in Position Δ5 6 gesättigt sind, respektive in Positi- on 6 eine Alkoholfunktion tragen.
Allerdings fallen bei der Synthese dieser in Position Δ5 6 gesättigten C15-Intermediate auch solche C15-Intermediate an, die in Position Δ5 6 ungesättigt sind, wie beispielsweise die Verbindung L
Die Verbindung L1 ist jedoch nach den Ausführungen in E. Widmer, R. Zell, T. Lukäc, M. Casa- dei, P. Schönholzer und E. A. Broger, Helv. Chim. Acta 64 (1981 ) 2405 unerwünscht, da sie die Ausbeute an der gesuchten Astaxanthin-Vorstufe (Verbindung 20) stark herabsetzt (s. S. 2407, Schema 4 und S. 2408, Abs. 2).
Auf diesen Nachteil macht auch B. G. Britton, S. Liaaen-Jensen, H. Pfander, Carotenoids, Vol. 2, Birkhäuser Verlag, Basel, 1996 aufmerksam, denn dort heißt es auf S. 284 im letzten Absatz: „In syntheses of astaxanthin (406), it must be remembered that all products with the partial structure 83 can irreversibly form diosphenol structures 84 under the action of strong acids or bases. In addition, oxidation to give the enolized 1 ,2-diketone 85 readily occurs [90] Scheme 26
85 83 84
WH N/TB 26.06.2015 0 Fig/0 Seq Obwohl C15-Intermediate wie beispielsweise L1 und 85, die in Position Δ5 6 ungesättigt sind, in der Literatur wiederholt als nachteilig beschrieben werden, wurde noch kein Weg gefunden, sie wieder in C15-intermediate mit einem 6-Hydroxycyclohex-2-en-1 -on Grundkörper zurückzuführen. Zudem ist die selektive Hydrierung der Doppelbindung in Position 5 eines 2,4,4-Trimethyl- cyclohexa-2,5-dien-1 -on-Systems, insbesondere der Verbindungen der Formeln 2a und 2b bisher völlig unbekannt. Lediglich in E. Widmer, T. Lukäc, K. Bernhard, R. Zell, Helv. Chim. Acta 65 (1982) 671 findet man folgenden Hinweis:
"Astacin besitzt ein gewisses Interesse als potentielles Ausgangsmaterial für die Synthese von Astaxanthin. Zwar ist bisher kein Verfahren zur regioselektiven Hydrierung der 2,3-Doppelbin- dungen bekannt geworden. Jedoch gelang bereits eine elektrochemische Reduktion unter acy- lierenden Bedingungen, welche die Isolierung von Astaxanthin in einer Ausbeute von 10% erlaubte" [E. A. H. Hall, G. P. Moss, J. H. P. Utley, B. C. L. Weedon, Chem. Commun. (1978) 387]. Astacin weist die nachfolgend bezeichnete 40 C-Atome umfassende Strukturformel L2 auf und ist mit einem C15-Intermediat, also einem Baustein aus nur 15 C-Atomen nicht zu vergleichen.
Darüber hinaus sind die Ausbeuten an erhaltenem Astacin L2 mit 10 % in einem Gemisch für eine großtechnische oder Routineproduktion ungeeignet.
Vor diesem Hintergrund besteht eine für den Fachmann zu lösende Aufgabe darin, einen Weg zu finden, zyklische a-Ketoenole bzw. deren tautomere -Diketone selektiv in zyklische a- Ketoalkohole umzuwandeln. Selektiv bedeutet, neben der Enolgruppe im α-Ketoenol - bzw. der entsprechenden Ketogruppe im -Diketon - vorhandene funktionelle Gruppen reagieren nicht oder nur in sehr geringem Umfang. Es soll ferner eine Methode aufgefunden werden, mit der sich 6-Hydroxycyclohexadienone, insbesondere solche mit 15 C Atomen, in die entsprechenden 6-Hydroxycyclohexenone überführen lassen, ohne dass weitere funktionelle Gruppen im 6- Hydroxycyclohexadienon merklich mit abreagieren, nach Möglichkeit überhaupt nicht. Im Besonderen soll ein Verfahren etabliert werden, das es erlaubt, 6-Hydroxy-3-[(1 E/Z)-3-hydroxy-3- methyl-penta-1 ,4-dienyl]-2,4,4-trimethyl-cyclohexa-2,5-dien-1 -on oder 6-Hydroxy-3-[(1 E/Z,- 3E/Z)-5-hydroxy-3-methyl-penta-1 ,3-dienyl]-2,4,4-trimethyl-cyclohexa-2,5-dien-1 -on selektiv in das entsprechende 6-Hydroxycyclohexenon umzuwandeln. Dieses Verfahren soll mit geringem apparativem Aufwand möglich und in großtechnischem Maßstab umsetzbar sein. Es soll ferner kostengünstig, sowie einfach in der Durchführung sein, d.h. ohne viele Zwischenstufen oder aufwendige Verfahrensschritte bzw. Aufarbeitungsschritte ablaufen. Eine weitere Aufgabe besteht darin, zyklische a-Ketoenole (respektive -Diketone) wie 6- Hydroxycyclohexadienone, insbesondere 6-Hydroxy-3-[(1 E/Z)-3-hydroxy-3-methyl-penta-1 ,4- dienyl]-2,4,4-trimethyl-cyclohexa-2,5-dien-1 -on oder 6-Hydroxy-3-[(1 E/Z,3E/Z)-5-hydroxy-3- methyl-penta-1 ,3-dienyl]-2,4,4-trimethyl-cyclohexa-2,5-dien-1 -on stereoselektiv umzusetzen, sprich so umzusetzen, dass zum größten Teil und nach Möglichkeit überhaupt nur jeweils ein Stereoisomer als Zielverbindung entsteht. Auch die stereoselektive Umsetzungen sollen leicht durchführbar und auf einen großtechnischen Maßstab übertragbar sein. Ferner sollen die Umsetzungen möglichst wenige Verfahrens- bzw. Aufarbeitungsschritte enthalten und kostengüns- tig sein.
Schließlich besteht eine Aufgabe darin, eine neue Vorstufe als Ausgangsmaterial für die Synthese von Astaxanthin vorzusehen, wobei das Asymmetriezentrum in Position 3 des Astaxa- nthins wahlweise racemisch, oder (S)- oder (R)- konfiguriert ist.
Hauptmerkmale der erfinderischen Lösung dieser Aufgaben ergeben sich aus den Ansprüchen 1 und 15. Ausgestaltungen sind Gegenstand der Ansprüche 2 bis 14.
Gelöst werden vormals genannte Aufgaben mit einem Verfahren zur Herstellung eines 6- Hydroxycyclohexenons, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 6-Hydroxy-3-
[(1 E/Z)-3-Hydroxy-3-methyl-penta-1 ,4-dienyl]-2,4,4-trimethyl-cyclohex-2-en-1 -on der Formel 1 a und 6-Hydroxy-3-[(1 E/Z,3E/Z)-5-hydroxy-3-methyl-penta-1 ,3-dienyl]-2,4,4-trimethyl-cyclohex-2- en-1 -οη der Formel 1 b
1a 1 b wobei das Asymmetriezentrum in Position 6 racemisch, oder (S)- oder (R)- konfiguriert ist. Dieses Verfahren zeichnet sich erfinderisch dadurch aus, dass ein 6-Hydroxycyclohexadienon, welches ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 6-Hydroxy-3-[(1 E/Z)-3-hydroxy-3- methyl-penta-1 ,4-dienyl]-2,4,4-trimethyl-cyclohexa-2,5-dien-1 -on der Formel 2a und 6-Hydroxy- 3-[(1 E/Z,3E/Z)-5-hydroxy-3-methyl-penta-1 ,3-dienyl]-2,4,4-trimethyl-cyclohexa-2,5-dien-1 -on der Formel (2b) mit einem Reduktionsmittel stereounselektiv oder stereoselektiv umgesetzt wird. Ein solches Ergebnis war nicht vorherzusehen, denn neben dem enolisierten Carbonyl in Position 6 würde der Fachmann davon ausgehen, dass wenigstens eine der weiteren funktionellen Gruppen der Verbindungen 2a oder 2b, sprich das Carbonyl an Position 1 und/oder wenigstens eine der exozyklischen Doppelbindungen und/oder die exozyklische Hydroxygruppe ebenfalls reduziert würden. Der Fachmann würde erwarten, dass mit Nickel-Katalysatoren das nachfol- gende Triol entsteht und mit Pd die Verbindung A
Triol A
„Stereounselektiv" bedeutet, die durch das Reduktionsmittel hervorgebrachte Reaktion des Edukts führt zu einem Produkt ohne jegliche sterische Präferenz.
Unter„stereoselektiv" versteht man, das Reduktionsmittel bringt Produkte, nämlich Enantiomere bzw. Diastereomere hervor, die am Ort der Reduktion (am Stereozentrum) überwiegend nur eine Konfiguration ausbilden, nach Möglichkeit ausschließlich eine Konfiguration.
Die erfinderisch als Ausgangsverbindungen eingesetzten zyklischen α-Ketoenole, insbesondere die 6-Hydroxycyclohexadienone 2a und 2b lassen sich auch als tautomere Diketone gemäß dem nachfolgend gezeigten Gleichgewicht auffassen.
T1 Deshalb schließt im Sinne dieser Erfindung der Begriff„zyklisches α-Ketoenol" nicht nur das Tautomer T1 sondern jeweils immer auch das Tautomer T2 mit ein. Die Tautomere T1 und T2 müssen jedoch nicht zwingend zyklische Methylgruppen enthalten, wie vorab gezeigt. Der Begriff Reduktionsmittel umfasst alle diejenigen Verbindungen, die geeignet sind, ein zyklisches a-Ketoenol in den entsprechenden Alkohol zu überführen. In einer bevorzugten Weiterführung sind unter dem Begriff Reduktionsmittel alle diejenigen Verbindungen zu verstehen, die ein zyklisches α-Ketoenol in den entsprechenden Alkohol überführen, ohne das weitere funktionelle Gruppen des Edukts, insbesondere eines 6-Hydroxycyclohexadienons und ganz beson- ders der Verbindungen 2a, 2b mit umgesetzt werden.
Eine Fortführung der Erfindung sieht vor, dass das Reduktionsmittel wenigstens eine Verbindung ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffgas; einem sekundären Alkohol, vorzugsweise Isopropanol oder Butan-2-ol; Ameisensäure, den Salzen der Ameisen- säure, insbesondere einem Alkali-, Erdalkali oder Ammoniumformiat oder einem Mono-, Di-, Tri-, oder Tetra(C1 - C4)-Alkylammoniumformiat.
Ein sekundärer Alkohol ist eine Verbindung, bei der sich am ipso-ständigen C-Atom zwei Alkyl- gruppen befinden, wobei Alkyl jede Gruppe mit der Summenformel CnH n+i einschließt. Sekun- däre Alkohole sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Propan-2-ol, Butan-2-ol, 3-Me- thylbutan-2-ol, 3,3-Dimethylbutan-2-ol, Pentan-2-ol, Pentan-3-ol, 2-Methylpentan-3-ol, 3-Methyl- pentan-2-ol, 4-Methylpentan-2-ol, 2,2-Dimethylpentan-3-ol, 2,4-Dimethylpentan-3-ol, 3,3-Dime- thylpentan-2-ol, 4,4-Dimethylpentan-2-ol, 2,2,4-Trimethylpentan-3-ol, 2,2,4,4-Tetramethylpen- tan-3-ol, Hexan-2-ol, Hexan-3-ol, 2-Methylhexan-3-ol, 3-Methylhexan-2-ol, 4-Methylhexan-2-ol, 4-Methylhexan-3-ol, 4-Ethylhexan-3-ol, 5-Methylhexan-2-ol, 5-Methylhexan-3-ol, 2,2-Dimethyl- hexan-3-ol, 2,4-Dimethylhexan-3-ol, 2,5-Dimethylhexan-3-ol, 4-lsopropyl-2-methylhexan-3-ol, 2,2,5,5-Tetramethylhexan-3-ol, Heptan-2-ol, Heptan-3-ol, 2-Methylheptan-3-ol, 2-Methylheptan- 4-ol, 3-Methylheptan-2-ol, 4-Methylheptan-2-ol, 4-Methylheptan-3-ol, 4-Ethylheptan-3-ol, 5-Me- thylheptan-2-ol, 5-Methylheptan-3-ol, 6-Methylheptan-2-ol, 2,2-Dimethylheptan-3-ol, 2,6-Dime- thylheptan-2-ol, 2,6-Dimethylheptan-4-ol, 3,5-Dimethylheptan-4-ol, 3,6-Dimethylheptan-2-ol, 2,5,6-Trimethylheptan-4-ol, Octan-2-ol, Octan-3-ol, Octan-4-ol, 2-Methyloctan-4-ol, 2-Methyl- octan-5-ol, 3-Methyloctan-2-ol, 3-Methyloctan-4-ol, 2,2-Dimethyloctan-3-ol, 2,4-Dimethyloctan- 3-ol, 2,6-Dimethyloctan-3-ol, 3,7-Dimethyloctan-2-ol, Nonan-2-ol, Nonan-4-ol, Nonan-5-ol, Non- an-3-ol, 2-Methylnonan-4-ol, 2-Methylnonan-3-ol, 3-Methylnonan-2-ol, 5-Methylnonan-4-ol, 5- Ethylnonan-2-ol, 5-Butylnonan-2-ol, 2,2-Dimethylnonan-3-ol, 2,6,8-Trimethylnonan-4-ol, Decan- 2-ol, Decan-3-ol, Decan-4-ol, Decan-5-ol, 2-Methyldecan-3-ol, 5-Methyldecan-4-ol, Undecan-2- ol, Undecan-3-ol, Undecan-5-ol, Undecan-6-ol, 2-Methylundecan-3-ol, 5-Methylundecan-6-ol, 6- Methylundecan-5-ol, 6-Pentylundecan-5-ol, 7-Ethyl-2-methylundecan-4-ol, Dodecan-2-ol, Dode- can-3-ol, Dodecan-5-ol, Dodecan-6-ol, 2-Methyldodecan-3-ol, 3,7,1 1 -Trimethyldodecan-4-ol, Tridecan-2-ol, Tridecan-3-ol, Tridecan-4-ol, Tridecan-7-ol, 2-Methyltridecan-3-ol, Tetradecan-2- ol, Tetradecan-3-ol, Tetradecan-4-ol, Tetradecan-6-ol, 2-Methyltetradecan-3-ol, 3,7-Dimethyl- pentadecan-2-ol, 6,10,14-Trimethylpentadecan-2-ol, Hexadecan-2-ol, Hexadecan-6-ol, 9- Octylheptadecan-10-ol, Dicaprylalkohol.
Unter diesen sekundären Alkoholen sind die Alkohole Isopropanol und/oder Butan-2-ol bevor- zugt, da sie zum einen kostengünstig erhältlich sind und zum anderen bei der Reduktion Aceton oder Methylethylketon bilden, zwei Lösemittel, die sich aufgrund ihrer niedrigen Siedepunkte leicht abtrennen lassen. Zudem lösen sie als polar aprotische Lösemittel viele 6-Hydroxycyclo- hexadienone, bspw. die Verbindungen 2a und 2b. In einer weiteren Ausgestaltung ist das Reduktionsmittel bevorzugt wenigstens eine Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe Ameisensäure und/oder Salze der Ameisensäure. Diese Verbindungen sind preisgünstig in der Beschaffung. Zudem wird bei deren Reduktion Kohlendioxid frei, welches aus dem Reaktionsgefäß ohne große Mühen kontinuierlich oder aber am Ende der Reaktion freisetzbar ist. Hierdurch ist eine apparativ einfache und zielgerichtete Reaktionsführung möglich. Zudem vereinfacht es die Aufarbeitung der Reaktionsmischung erheblich und reduziert somit die Kosten des Herstellungsverfahrens.
Salze der Ameisensäure sind alle diejenigen Verbindungen, die ein Formiat Anion enthalten und als Gegenion ein organisches oder anorganisches Kation.
Ein Mono-, Di- oder Tri- oder Tetra(C1 - C4)-Alkylammoniumformiat enthält ein Formiat-Anion und ein Stickstoff tragendes Kation als Gegenion. Das Stickstoff tragende Kation ist ein Ammoniumion, welches neben Stickstoff vier Wasserstoffatome enthält oder anstelle von Wasserstoff eine (mono), zwei (di), drei (tri) oder vier (tetra) Alkylgruppen aufweist. Die wenigstens eine Al- kylgruppe ist eine C1 -C4-Alkylgruppe, d.h., sie ist ausgewählt aus methyl, ethyl, n-propyl, isop- ropyl, n-butyl, sek.-butyl, isobutyl, tert.-butyl.
Für die verfahrensgemäße Erfindung gut geeignete und wohlfeile Salze der Ameisensäure umfassen Trimethylammoniumformiat, Triethylammoniumformiat, Tri-n-butylammoniumformiat, Ethyldiisopropylammoniumformiat, Tetrabutylammoiumformiat oder eine Mischung aus wenigstens zweier dieser Salze.
Besonders bevorzugt ist das Reduktionsmittel ein Alkali- oder ein Erdalkalisalz oder ein Ammoniumsalz der Ameisensäure oder eine Mischung aus wenigstens zweier dieser Verbindungen. Neben dem gasförmigen Kohlendioxid fallen bei der Reduktion mit einem dieser Reduktionsmittel Nebenprodukte an, die entweder in einer polaren Phase gelöst oder aber als Salz ausgefallen vorliegen. Hierdurch fällt eine Abtrennung vom Reaktionsprodukt besonders leicht.
In einer besonders weitergebildeten bevorzugten Ausführungsform ist das Reduktionsmittel wenigstens eine Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Natriumformiat, Kaliumformiat, Magnesiumformiat, Calciumformiat und unter den Ammoniumsalzen, das des Ammoniaks, also Ammoniumformiat. Diese Reduktionsmittel haben gemein, dass sie sehr kos- tengünstig sind, weil die Formiate von Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium, sowie die des Ammoniaks leicht zugänglich und von verschiedenen Anbietern zu erwerben sind. Ammonium- formiat bietet zudem den Vorteil, bei erhöhter Temperatur Ammoniak freizusetzen. So gesehen lässt sich mit Ende der Reduktion überschüssiges Ammoniumformiat durch Erhitzen zersetzen und abtrennen.
In einer weiteren Variante ist das Reduktionsmittel ausgewählt aus der Gruppe der Formiate primärer Amine, insbesondere aus dem Formiat wenigstens eines der Amine Methylamin, Ethylamin, n-Propylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, sec.-Butylamin, tert.-Butylamin, Isobuty- lamin, n-Pentylamin, Anilin, Benzylamin.
In einer anderen Ausgestaltung der Erfindung ist das Reduktionsmittel wenigstens eine Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus sekundären oder tertiären Aminen der Ameisensäure. Sekundäre Amine der Ameisensäure sind aus einem Formiation als Anion und einem einfach protonierten Ν,Ν-Dialkylamin als Kation aufgebaut.
Sekundäre Amine der Ameisensäure umfassen das Formiat des Dimethylamins, des Diethyla- mins, des Di-n-Propylamins, des Di-n-Butylamins oder eine Mischung aus wenigstens zweier dieser Verbindungen.
Tertiäre Amine der Ameisensäure bestehen aus einem Formiation als Anion und einem einfach protonierten Ν,Ν,Ν-Trialkylamin als Kation.
Tertiäre Amine der Ameisensäure umfassen das Formiat des Trimethylamins, des Triethyla- mins, des Tri-n-propylamins, des Tri-n-butylamins, des Ethyldiisopropylamins oder eine Mischung aus wenigstens zweier dieser Verbindungen.
In einer noch anderen Abwandlung der Erfindung ist das Reduktionsmittel wenigstens eine Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe der quartären Ammoniumsalze der Ameisensäure. Quartäre Ammoniumsalze der Ameisensäure sind Verbindungen bestehend aus einem Formiation als Anion und einem Ν,Ν,Ν,Ν-Tetraalkylammonium Ion als Kation.
Quartäre Salze der Ameisensäure umfassen beispielsweise Tetraethylammoniumformiat, Tet- rabutylammoniumformiat, Triisopropylethylammoniumformiat.
In einer weiteren Ausgestaltung ist das Reduktionsmittel bevorzugt wenigstens eine Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe der Salze der Ameisensäure, wobei die Salze durch Neutralisation von Ameisensäure mit einer entsprechenden Base in situ erzeugt werden. Diese Base ist ausgewählt aus der Gruppe Ammioniak und/oder primären Aminen und/oder sekundä- ren Aminen und/oder tertiären Aminen. Derart generierte Salze der Ameisensäure sind immer dann besonders von Vorteil, wenn die Salzbildung nur langsam erfolgen soll oder wenn Salzverbindungen eingesetzt werden sollen, die nicht ohne weiteres käuflich zu erwerben sind. In einer weiteren Ausführungsform ist das Reduktionsmittel bevorzugt wenigstens eine Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe der Salze der Ameisensäure, wobei die Salze als solche eingesetzt werden. Derartige Salze erweisen sich immer dann als günstig, wenn sie wohl- feil erhältlich und gut lagerbar sind und eine reaktionsabhängige Mindest- oder Maximalkonzentration dieser Salze nicht durch in situ Bildung reguliert werden muss.
Das erfinderische Verfahren wird dadurch weitergeführt, dass das zyklische a-Ketoenol, insbesondere das 6-Hydroxycyclohexadienon mit dem Reduktionsmittel in Gegenwart eines Über- gangsmetallkatalysators, stereounselektiv oder stereoselektiv umgesetzt wird; bevorzugt in Gegenwart eines achiralen oder optisch aktiven Übergangsmetallkatalysators. Dies bedeutet, die weiter oben formulierte Aufgabe wurde in einer weiteren erfinderischen Ausführung durch eine übergangsmetallkatalysierte Hydrierung gelöst, wobei als Katalysatoren wahlweise achirale, enantiomerenangereicherte oder enantiomerenreine Übergangsmetallkatalysatoren eingesetzt werden. Diese Katalysatoren beschleunigen die erfinderische Reduktion deutlich und tragen somit zur Kostenreduktion bei.
Unter einem Übergangsmetallkatalysator versteht man eine Verbindung, die eine Reaktion beschleunigt. Sie enthält wenigstens ein Übergangsmetall, d.h. wenigstens ein Metall der dritten bis zwölften Gruppe des Periodensystems und wenigstens einen Liganden.
Ein optisch aktiver Übergangsmetallkatalysator ist ebenfalls eine Verbindung, die eine Reaktion beschleunigt. Sie enthält wenigstens ein Übergangsmetall der dritten bis zwölften Gruppe des Periodensystems sowie wenigstens einen optisch aktiven Liganden.
Optisch aktive Liganden sind solche Liganden, die in der Lage sind, die Polarisationsebene eines Strahls linear polarisierten Lichts mehr oder weniger zu drehen.
Es hat sich gezeigt, dass der Übergangsmetallkatalysator mit einem Übergangsmetall, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ti, Zr, Hf, V, Nb, Ta, Cr, Mo, W, Mn, Re, Fe, Ru, Os, Co, Rh, Ir, Ni, Pd, Pt, Cu, Ag und Au für das erfinderische Verfahren heranzuziehen ist. Die Übergangsmetalle Zr, Nb, Mo, W, Ru, Co, Rh, Ir, Ni, Pd sind aufgrund ihrer relativen Verfügbarkeit und/oder ihrer Reaktionsfreudigkeit besonders geeignet, insbesondere die Übergangsmetalle Mo, Ru, Co, Rh, Ir, Ni, Pd. Besonders gute Ergebnisse wurden mit den Übergangsmetallen Ru, Ir, Ni, Pd bei entsprechender Ligandenanordnung erhalten. In den durchgeführten Versuchen schließlich hat sich Ruthenium (Ru) als besonders geeignet für das erfinderische Verfahren erwiesen, denn es konnten hohe Ausbeuten an 6-Hydroxycyclohexenon, insbesondere an Verbindung 1 a, 1 b erhalten werden, ohne dass die Carbonylgruppe an Position 1 sowie weitere funktionelle Gruppen der 6-Hydroxycyclohexadienone, insbesondere der Ausgangsverbindun- gen 2a, 2b dabei merklich mit umgesetzt wurden, nach Möglichkeit überhaupt nicht mit umgesetzt wurden. Bevorzugt enthält der Übergangsmetallkatalysator, der zur Reduktion der Doppelbindung an der Position Δ5 6 (äquivalent zu einer Ketogruppe in Position 6) der 6-Hydroxycyclohexadieneone, insbesondere der Verbindungen 2a, 2b zum entsprechenden sekundären Alkohol geeignet ist, ein Übergangsmetallatom und mindestens einen wahlweise achiralen oder optisch aktiven Lig- anden. Als Übergangsmetallatom kommen prinzipiell alle Übergangsmetalle, wie beispielsweise Ti, Zr, Hf, V, Nb, Ta, Cr, Mo, W, Mn, Re, Fe, Ru, Os, Co, Rh, Ir, Ni, Pd, Pt, Cu, Ag oder Au in Frage, die einen geeigneten Übergangsmetallkatalysator bilden können.
Eine Weiterleitung des erfinderischen Verfahrens sieht vor, dass der Übergangsmetallkatalysa- tor wenigstens einen Liganden enthält, der ausgewählt ist aus Aminen und/oder Phosphanen. Insbesondere ist der Ligand ausgewählt aus Aminen und/oder Phosphanen und/oder aromatischen Verbindungen und/oder Halogeniden. Dabei sind die aromatischen Verbindungen komplex an das Übergangsmetall gebunden und optional kovalent an einen Amin- oder Phosphan- liganden. Derartige Spezies haben sich nämlich als besonders geeignet erwiesen, wenn es da- rum geht, mit einem Übergangsmetall zu koordinieren.
Insbesondere wurde festgestellt, dass das zyklische a-Ketoenol, insbesondere das 6-Hydroxy- cyclohexadienon dann besonders mit dem Reduktionsmittel in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators stereounselektiv oder stereoselektiv umgesetzt wird; bevorzugt in Gegenwart eines optisch aktiven Übergangsmetallkatalysators, wenn das Übergangsmetall des Übergangsmetallkatalysators Ruthenium (Ru) ist und der Ligand aus Aminen ausgewählt ist.
Der Ligand Phosphan ist bevorzugt ein Phosphan der allgemeinen Formel 3,
3 wobei R, R' und R" unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einem der Reste C1-C4-Alkyl, Phenyl, ein bis dreifach C1-C4-Alkyl-substituiert.es Aryl; bevorzugt ein Triarylphosphan und ganz besonders bevorzugt Triphenylphosphan.
C1 -C4-Alkyl bedeutet eine Gruppe, die ausgewählt ist aus methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n- butyl, sek.-butyl, isobutyl, tert.-butyl. Aryl umfasst alle aromatischen Grundkörper, insbesondere Phenyl und Benzyl. C1-C4-Alkyl-substituiert.es Aryl steht für ein Aryl, wie vorher definiert, das mit einem, zwei, drei oder vier oder fünf C1-C4-Alkylresten, wie vorher definiert, verknüpft ist.
Einen herausragenden Aspekt stellt folgende Ausgestaltung des erfinderischen Verfahrens unter Schutz. Sie beansprucht, dass der Übergangsmetallkatalysator wenigstens einen Liganden enthält, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H2N-CH2-CH2-OH, MeHN-Ch -CI- - OH, H2N-CH2-CH2-NH2, TSNH-CH2-CH2-NH2, TsNH-CH2-CH2-NH-(CH2)n-Om-(CH2)o-Aryl mit n = 1 - 4, m = 0 oder 1 und o = 1 - 4 und Aryl = Phenyl oder Mono-, Di-, Tri-C1 - C4-Alkylphenyl, optisch aktive Verbindung. Es konnte nämlich, wie weiter unten in Beispiel 1 gezeigt wird, mit diesem Typ von Liganden eine Ausbeute von 6-Hydroxycyclohexenonen, insbesondere der Verbindungen 1 a, 1 b aus den entsprechenden 6-Hydroxycyclohexadienonen, insbesondere den Verbindungen 2a, 2b von 85 % erzielt werden.
Deshalb sieht eine besondere Weiterleitung der Erfindung für ein Verfahren zur Herstellung eines zyklischen a-Ketoalkohols, insbesondere eines 6-Hydroxycyclohexenons, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 6-Hydroxy-3-[(1 E/Z)-3-Hydroxy-3-methyl-penta-1 ,4-dienyl]- 2,4,4-trimethyl-cyclohex-2-en-1 -on der Formel 1 a und 6-Hydroxy-3-[(1 E/Z,3E/Z)-5-hydroxy-3- methyl-penta-1 ,3-dienyl]-2,4,4-trimethyl-cyclohex-2-en-1 -on der Formel 1 b
wobei das Asymmetriezentrum in Position 6 racemisch, oder (S)- oder (R)- konfiguriert ist, vor, dass ein zyklisches a-Ketoenol, insbesondere ein 6-Hydroxycyclohexadienon, welches ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 6-Hydroxy-3-[(1 E/Z)-3-hydroxy-3-methyl-penta-1 ,4- dienyl]-2,4,4-trimethyl-cyclohexa-2,5-dien-1 -on der Formel 2a und 6-Hydroxy-3-[(1 E/Z,3E/Z)-5- hydroxy-3-methyl-penta-1 ,3-dienyl]-2,4,4-trimethyl-cyclohexa-2,5-dien-1 -on der Formel 2b
mit einem Reduktionsmittel, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ameisensäure und/oder den Salzen der Ameisensäure, Isopropanol, Butan-2-ol, in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators stereounselektiv oder stereoselektiv umgesetzt wird, wobei der Über- gangsmetallkatalysator als Übergangsmetall Ruthenium (Ru) enthält und wenigstens einen Liganden, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H2N-CH2-CH2-OH, MeHN-CH2-CH2- OH, H2N-CH2-CH2-NH2, TSNH-CH2-CH2-NH2, TsNH-CH2-CH2-NH-(CH2)n-Om-(CH2)o-Aryl mit n = 1 - 4, m = 0 oder 1 und o = 1 - 4 und Aryl = Phenyl oder Mono-, Di-, Tri-C1 - C4-Alkylphenyl, optisch aktive Verbindung.
Nach diesem erfindungsgemäßen Verfahren, welches eine stereounselektive und im Falle der optisch aktiven Verbindung entweder eine stereounselektive oder eine stereoselektive Redukti- on beschreibt, stellt man racemische Gemische von zyklischen α-Ketoalkoholen, insbesondere von 6-Hydroxycyclohexenonen her, die für viele Anwendungen hinreichend sind.
Die für die racemischen Gemische erforderlichen Übergangsmetallkatalysatoren lassen sich beispielsweise durch Umsetzung einer geeigneten Rutheniumverbindung wie beispielsweise [RuX2(n6-Ar)]2 mit einem geeigneten Liganden erzeugen, wobei X ein Halogenatom wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod bedeutet, und Ar für Benzol oder ein substituiertes Benzolderivat, insbesondere ein mit C1 -C4-Alkylresten substituiertes Benzolderivat steht. C1 -C4-Alkyl besitzt die weiter oben bereits angegebene Bedeutung.
Jedoch besteht auch Bedarf an optisch aktiven α-Ketoalkoholen, im Besonderen an 6-Hydroxycyclohexenonen.
Besonders bevorzugt wird deshalb in dem erfindungsgemäßen Verfahren ein optisch aktiver Übergangsmetallkatalysator eingesetzt, der ein Übergangsmetallatom und mindestens einen optisch aktiven Liganden enthält, wobei das Übergangsmetallatom Ruthenium (Ru) ist. Dies bedeutet, dass das zyklische α-Ketoenol, insbesondere das 6-Hydroxycyclohexadienon mit dem Reduktionsmittel in Gegenwart eines optisch aktiven Übergangsmetallkatalysators, stereoselektiv umgesetzt wird, wobei der Übergangsmetallkatalysator ein Übergangsmetallatom und min- destens einen optisch aktiven Liganden enthält und das Übergangsmetallatom Ruthenium (Ru) ist.
Bevorzugte chirale, insbesndere optisch aktive Rutheniumkatalysatoren lassen sich beispielsweise durch Umsetzung einer geeigneten Rutheniumverbindung wie beispielsweise [RuX2(n6- Ar)]2 mit einem geeigneten chiralen, insbesondere optisch aktiven Liganden erzeugen, wobei X ein Halogenatom wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod bedeutet, und Ar für Benzol oder ein substituiertes Benzolderivat, insbesondere ein mit C1 -C4-Alkylresten substituiertes Benzolderivat steht. C1 -C4-Alkyl besitzt die weiter oben bereits angegebene Bedeutung. Der chirale, insbesondere optisch aktive Rutheniumkatalysator zeichnet sich bevorzugt dadurch aus, dass der optisch aktive Ligand ein optisch aktives Amin oder eine optisch aktive Aminosäure ist. Beispiele für optisch aktive Amine, die mit einer geeigneten Rutheniumverbindung, insbesondere [RuX2(n6-Ar)]2 zum katalytisch aktiven Komplex umgesetzt werden können, sind H2IM- CHPh-CHPh-OH, H2N-CHMe-CHPh-OH, MeHN-CHMe-CHPh-OH, TsNH-CHPh-CHPh-NH2, (1 S,2S)-N-p-Touluolsulfonyl-1 ,2-diphenylethylendiamin, (1 R,2R)- N-p-Touluolsulfonyl-1 ,2- diphenylethylendiamin, N-[(1 S,2S)-1 ,2-Diphenyl-2-(2-(4-methylbenzyloxy)ethylamino)-ethyl]-4- methylbenzol Sulfonamid oder N-[(1 R,2R)-1 ,2-Diphenyl-2-(2-(4-methylbenzyloxy)ethylamino)- ethyl]-4-methylbenzol Sulfonamid insbesondere (1 S,2S)-N-p-Toluolsulfonyl-1 ,2-diphenylethylendiamin, (1 R,2R)-N-p-Toluolsulfonyl-1 ,2-diphenylethylendiamin, N-[(1 S,2S)-1 ,2-Diphenyl-2-(2-(4- methylbenzyloxy)ethylamino)-ethyl]-4-methylbenzol Sulfonamid oder N-[(1 R,2R)-1 ,2-Diphenyl-2- (2-(4-methylbenzyloxy)ethylamino)-ethyl]-4-methylbenzol Sulfonamid. Mithin sieht eine weitere wichtige erfinderische Ausgestaltung vor, dass der Übergangsmetallkatalysator wenigstens einen Liganden enthält, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem optisch aktiven Amin, insbesondere H2N-CHPh-CHPh-OH, H2N-CHMe-CHPh-OH, MeHN-CHMe-CHPh-OH, TsNH-CHPh-CHPh-NH2, (1 S,2S)-N-p-Touluolsulfonyl-1 ,2-diphenyl- ethylendiamin, (1 R,2R)- N-p-Touluolsulfonyl-1 ,2-diphenylethylendiamin, N-[(1 S,2S)-1 ,2-
Diphenyl-2-(2-(4-methylbenzyloxy)ethylamino)-ethyl]-4-methylbenzol Sulfonamid, N-[(1 R,2R)- 1 ,2-Diphenyl-2-(2-(4-methylbenzyloxy)ethylamino)-ethyl]-4-methylbenzol Sulfonamid, einer optisch aktiven Aminosäure; und der bevorzugt ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H2N-CHPh-CHPh-OH, H2N-CHMe-CHPh-OH, MeHN-CHMe-CHPh-OH, TsNH-CHPh-CHPh- NH2, (1 S,2S)-N-p-Touluolsulfonyl-1 ,2- diphenylethylendiamin, (1 R,2R)- N-p-Touluolsulfonyl-1 ,2- diphenylethylendiamin, N-[(1 S,2S)-1 ,2-Diphenyl-2-(2-(4-methylbenzyloxy)ethylamino)-ethyl]-4- methylbenzol Sulfonamid, N-[(1 R,2R)-1 ,2-Diphenyl-2-(2-(4-methylbenzyloxy)ethylamino)-ethyl]- 4-methylbenzol Sulfonamid. Die bevorzugten Liganden zeichnen sich dadurch aus, dass sie besonders bereitwillig einen Komplex mit dem Übergangsmetall bilden. Dieser Übergangsme- tallkomplex ist unter den Bedingungen des erfinderischen Verfahrens sehr stabil.
Enthält der Übergangsmetallkatalysator nach der Erfindung die im letzten Absatz genannten Liganden, wird eine einfache und effiziente Route eingeschlagen, stark stereoisomerenangerei- cherte oder gar stereoisomerenreine, zyklische a-Ketoalkohole, insbesondere 6-Hydroxycyclo- hexenone in guten Ausbeuten aus den entsprechenden zyklischen α-Ketoenolen, insbesondere den entsprechenden 6-Hydroxycyclohexadienonen herzustellen, wie weiter unten gezeigt.
Deshalb ist auch eine besonders wichtige Weiterleitung erfindungswesentlich. Sie umfasst ein Verfahren zur Herstellung eines zyklischen a-Ketoalkohols, insbesondere eines 6-Hydroxy- cyclohexenons, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 6-Hydroxy-3-[(1 E/Z)-3- hydroxy-3-methyl-penta-1 ,4-dienyl]-2,4,4-trimethyl-cyclohex-2-en-1 -on der Formel 1 a und 6- Hydroxy-3-[(1 E/Z,3E/Z)-5-hydroxy-3-methyl-penta-1 ,3-dienyl]-2,4,4-trimethyl-cyclohex-2-en-1 - on der Formel 1 b
1a 1 b wobei das Asymmetriezentrum in Position 6 (S)- oder (R)- konfiguriert ist, bei dem man erfindungsgemäß ein zyklisches α-Ketoenol, insbesondere ein 6-Hydroxycyclohexadienon, welches ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 6-Hydroxy-3-[(1 E/Z)-3-hydroxy-3-methyl-penta- 1 ,4-dienyl]-2,4,4-trimethyl-cyclohexa-2,5-dien-1 -on der Formel 2a und 6-Hydroxy-3-[(1 E/Z,- 3E/Z)-5-hydroxy-3-methyl-penta-1 ,3-dienyl]-2,4,4-trimethyl-cyclohexa-2,5-dien-1 -on der Formel 2b mit einem Reduktionsmittel, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ameisensäure, den Salzen der Ameisensäure, Isopropanol oder Butan-2-ol, in Gegenwart eines optisch akti- ven, vorzugsweise eines enantiomerenreinen Übergangsmetallkatalysators stereoselektiv umsetzt, wobei der optisch aktive, vorzugsweise der enantiomerenreine Übergangsmetallkatalysator als Übergangsmetall Ruthenium (Ru) enthält und wenigstens einen Liganden, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H2N-CHPh-CHPh-OH, H2N-CHMe-CHPh-OH, MeHN- CHMe-CHPh-OH, TsNH-CHPh-CHPh-NH2, (1 S,2S)-N-p-Touluolsulfonyl-1 ,2- diphenylethylendiamin, (1 R,2R)- N-p-Touluolsulfonyl-1 ,2-diphenylethylendiamin, N-[(1 S,2S)-1 ,2- Diphenyl-2-(2-(4-methylbenzyloxy)ethylamino)-ethyl]-4-methylbenzol Sulfonamid, N-[(1 R,2R)- 1 ,2-Diphenyl-2-(2-(4-methylbenzyloxy)ethylamino)-ethyl]-4-methylbenzol Sulfonamid, einer optisch aktiven Aminosäure. Die jeweils anderen Stereoisomeren, sprich das jeweils andere Enantiomer oder die Diastere- omeren des a-Ketoalkohols, insbesondere die Stereoisomeren des 6-Hydroxycyclohexenons, fallen bei diesem Verfahren nur in sehr geringen Mengen und bevorzugt überhaupt nicht an.
Wird beispielsweise in dem erfindungsgemäßen Verfahren (1 S,2S)-N-p-Toluolsulfonyl-1 ,2- diphenylethylendiamin als optisch aktiver Ligand eingesetzt, so erhält man in hoher Enantiome- renreinheit die Verbindung der Formel (6S-1 a/b), während man bei Einsatz von (1 R,2R)-N-p- Toluolsulfonyl-1 ,2-diphenylethylendiamin als optisch aktivem Ligand die Verbindung der Formel (6R-1 a/b) erzeugt. Es hat sich beim erfindungsgemäßen Verfahren herausgestellt, dass die meisten der Übergangsmetallkatalysatoren inklusive der meisten der chiralen Übergangsmetallkatalysatoren besonders effizient sind, wenn wenigstens einer ihrer Liganden einfach deprotoniert ist.
Besonders bevorzugt ist auch ein chiraler Rutheniumkatalysator, worin der optisch aktive Lig- and durch einfache Deprotonierung von H2N-CHPh-CHPh-OH, H2N-CHMe-CHPh-OH, MeHN- CHMe-CHPh-OH oder TsNH-CHPh-CHPh-NH2, insbesondere durch einfache Deprotonierung von (1 S,2S)-N-p-Toluolsulfonyl-1 ,2-diphenylethylendiamin oder (1 R,2R)-N-p-Toluolsulfonyl-1 ,2- diphenylethylendiamin erhältlich ist. Deshalb sieht eine Ausgestaltung des Verfahrens nach der Erfindung vor, dass der Ligand, insbesondere der aus Aminen ausgewählte Ligand deprotoniert wird, vorzugsweise einmal deprotoniert wird. In einer abgewandelten Ausführung sieht das erfinderische Verfahren vor, dass der Übergangsmetallkatalysator wenigstens einen Liganden enthält, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H2N-CH2-CH2-OH, MeHN-CH2-CH2-OH, H2N-CH2-CH2-NH2, TsNH-CH2-CH2- NH2, TsNH-CH2-CH2-NH-(CH2)n-Om-(CH2)o-Aryl mit n = 1 - 4, m = 0 oder 1 und o = 1 - 4 und Aryl = Phenyl oder Mono-, Di-, Tri-C1 - C4-Alkylphenyl, optisch aktiver chiraler Baustein, wobei dieser Ligand optional über einen Linker mit einem Aromaten verbunden ist.
Eine noch andere Ausgestaltung des erfinderischen Verfahrens bestimmt, dass der Übergangsmetallkatalysator wenigstens einen Liganden enthält, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem optisch aktiven Amin, insbesondere H2N-CHPh-CHPh-OH, H2N-CHMe- CHPh-OH, MeHN-CHMe-CHPh-OH, TsNH-CHPh-CHPh-NH2, (1 S,2S)-N-p-Touluolsulfonyl-1 ,2- diphenylethylendiamin, (1 R,2R)- N-p-Touluolsulfonyl-1 ,2-diphenylethylendiamin, N-[(1 S,2S)-1 ,2- Diphenyl-2-(2-(4-methylbenzyloxy)ethylamino)-ethyl]-4-methylbenzol Sulfonamid, N-[(1 R,2R)- 1 ,2-Diphenyl-2-(2-(4-methylbenzyloxy)ethylamino)-ethyl]-4-methylbenzol Sulfonamid, einer op- tisch aktiven Aminosäure; und der bevorzugt ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H2N-CHPh-CHPh-OH, H2N-CHMe-CHPh-OH, MeHN-CHMe-CHPh-OH, TsNH-CHPh-CHPh- NH2, (1 S,2S)-N-p-Touluolsulfonyl-1 ,2- diphenylethylendiamin, (1 R,2R)- N-p-Touluolsulfonyl-1 ,2- diphenylethylendiamin, N-[(1 S,2S)-1 ,2-Diphenyl-2-(2-(4-methylbenzyloxy)ethylamino)-ethyl]-4- methylbenzol Sulfonamid, N-[(1 R,2R)-1 ,2-Diphenyl-2-(2-(4-methylbenzyloxy)ethylamino)-ethyl]- 4-methylbenzol Sulfonamid, wobei dieser Ligand optional über einen Linker mit einem Aromaten verbunden ist.
Übergangsmetallkatalysatoren von einem Reaktionsgemisch abzutrennen, bedeutet einen zusätzlichen Filtrations- oder Extraktionsschritt. Dieser Schritt ist bei vielen dieser Übergangsme- tallkatalysatoren unabdingbar, weil sie bei jedweder Fixierung oder Immobilisierung ihre kataly- tische Aktivität teilweise oder vollständig verlieren würden. Einigen Übergangsmetallkatalysatoren macht eine solche Fixierung jedoch nichts aus.
Deshalb sieht eine sehr ökonomisch ausgelegte Variante des erfinderischen Verfahrens vor, dass das Übergangsmetall auf einem festen Träger aufgebracht ist; bevorzugt auf einem festen Träger, der wenigstens einen Stoff enthält, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Kohlenstoff, Aluminiumoxid und Siliziumdioxid; und am bevorzugtesten auf einem festen Träger, der aus wenigstens einem Stoff aufgebaut ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Kohlenstoff, Aluminiumoxid und Siliziumdioxid.
Mit dieser Ausführung wird eine Abtrennung des Übergangsmetallkatalysators vom Reaktionsprodukt α-Ketoalkohol, insbesondere vom 6-Hydroxycyclohexenon und im Besonderen von den Verbindungen 1 a, 1 b im Sinn eines separaten Verfahrensschritts vermieden. Die Reduktion von a-Ketoenolen, insbesondere von 6-Hydroxycyclohexadienonen wie die Verbindungen 2a, 2b wurde bei sehr unterschiedlichen pH-Werten versucht mit dem Ergebnis, dass eine vollständige oder nahezu vollständige Umsetzung zum entsprechenden a-Ketoalko- hol nur in einem basischen Milieu möglich ist.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung sieht deshalb vor, dass a-Ketoenole insbesondere ein 6- Hydroxycyclohexadienon im Basischen, bevorzugt in einem pH-Bereich von 8 bis 12, mit einem Reduktionsmittel stereounselektiv oder stereoselektiv umgesetzt wird.
Als Basen dienen entweder die bereits oben angegebenen Amin Liganden und/oder es wird zusätzlich Base zugegeben.
Als Base, insbesondere als zusätzliche Base verwendet man Ammoniak, Trimethylamin, Triethylamin, Tri-n-propylamin, Tri-n-butylamin, Diisopropylethylamin oder eine Mischung von wenigstens zweier dieser Verbindungen. Deshalb bestimmt eine weiter präzisierte Ausführung der Erfindung, dass α-Ketoenole insbesondere ein 6-Hydroxycyclohexadienon im Basischen, bevorzugt in einem pH-Bereich von 8 bis 12, mit einem Reduktionsmittel stereounselektiv oder stereoselektiv umgesetzt wird, wobei hierzu Basen eingesetzt werden die aus der Gruppe bestehend aus Ammoniak, Trimethylamin, Triethylamin, Tri-n-propylamin, Tri-n-butylamin, Diisopropylethylamin oder einer Mischung von wenigstens zweier dieser Verbindungen ausgewählt sind.
Im Besonderen bedeutet dies ein Verfahren bereitzustellen zur Herstellung eines zyklischen o Ketoalkohols, insbesondere eines 6-Hydroxycyclohexenons, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 6-Hydroxy-3-[(1 E/Z)-3-Hydroxy-3-methyl-penta-1 ,4-dienyl]-2,4,4-trimethyl- cyclohex-2-en-1 -on der Formel 1 a und 6-Hydroxy-3-[(1 E/Z,3E/Z)-5-hydroxy-3-methyl-penta-1 ,3- dienyl]-2,4,4-trimethyl-cyclohex-2-en-1 -on der Formel 1 b
wobei das Asymmetriezentrum in Position 6 racemisch, oder (S)- oder (R)- konfiguriert ist, bei dem erfindungsgemäß ein zyklisches a-Ketoenol, insbesondere ein 6-Hydroxycyclohexadienon, welches ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 6-Hydroxy-3-[(1 E/Z)-3-hydroxy-3- methyl-penta-1 ,4-dienyl]-2,4,4-trimethyl-cyclohexa-2,5-dien-1 -on der Formel 2a und 6-Hydroxy- 3-[(1 E/Z,3E/Z)-5-hydroxy-3-methyl-penta-1 ,3-dienyl]-2,4,4-trimethyl-cyclohexa-2,5-dien-1 -on der Formel 2b im Basischen, bevorzugt in einem pH-Bereich von 8 bis 12, mit einem Reduktionsmittel, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ameisensäure und/oder den Salzen der Amei- sensäure, Isopropanol, Butan-2-ol, in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators stereoun- selektiv oder stereoselektiv umgesetzt wird, wobei der Übergangsmetallkatalysator als Übergangsmetall Ruthenium (Ru) enthält und wenigstens einen Liganden, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H2N-CH2-CH2-OH, MeHN-CH2-CH2-OH, H2N-CH2-CH2-NH2, TsNH- CH2-CH2-NH2, TsNH-CH2-CH2-NH-(CH2)n-Om-(CH2)o-Aryl mit n = 1 - 4, m = 0 oder 1 und o = 1 - 4 und Aryl = Phenyl oder Mono-, Di-, Tri-C1 - C4-Alkylphenyl, optisch aktive Verbindung.
Eine Variante zum Hervorbringen enantiomeren-/ respektive diastereomerenangereicherter o- der enantiomeren-/ respektive diastereomerenreiner Verbindungen sieht ein Verfahren zur Herstellung eines zyklischen α-Ketoalkohols vor, insbesondere eines 6-Hydroxycyclohexenons, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 6-Hydroxy-3-[(1 E/Z)-3-Hydroxy-3-methyl-penta- 1 ,4-dienyl]-2,4,4-trimethyl-cyclohex-2-en-1 -on der Formel 1 a und 6-Hydroxy-3-[(1 E/Z,3E/Z)-5- hydroxy-3-methyl-penta-1 ,3-dienyl]-2,4,4-trimethyl-cyclohex-2-en-1 -on der Formel 1 b
1a 1 b wobei das Asymmetriezentrum in Position 6 (S)- oder (R)- konfiguriert ist, bei dem man erfindungsgemäß ein zyklisches α-Ketoenol, insbesondere ein 6-Hydroxycyclohexadienon, welches ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 6-Hydroxy-3-[(1 E/Z)-3-hydroxy-3-methyl-penta- 1 ,4-dienyl]-2,4,4-trimethyl-cyclohexa-2,5-dien-1 -on der Formel 2a und 6-Hydroxy-3-[(1 E/Z,- 3E/Z)-5-hydroxy-3-methyl-penta-1 ,3-dienyl]-2,4,4-trimethyl-cyclohexa-2,5-dien-1 -on der Formel 2b H im Basischen, bevorzugt in einem pH-Bereich von 8 bis 12, mit einem Reduktionsmittel, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ameisensäure, den Salzen der Ameisensäure, Isopropanol oder Butan-2-ol, in Gegenwart eines optisch aktiven Übergangsmetallkatalysators stereoselektiv umsetzt, wobei der optisch aktive Übergangsmetallkatalysator als Übergangsme- tall Ruthenium (Ru) enthält und wenigstens einen Liganden, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H2N-CHPh-CHPh-OH, H2N-CHMe-CHPh-OH, MeHN-CHMe-CHPh-OH, TsNH- CHPh-CHPh-Nh , (1 S,2S)-N-p-Touluolsulfonyl-1 ,2-diphenylethylendiamin, (1 R.2R)- N-p- Touluolsulfonyl-1 ,2-diphenylethylendiamin, N-[(1 S,2S)-1 ,2-Diphenyl-2-(2-(4-methylbenzyl- oxy)ethylamino)-ethyl]-4-methylbenzol Sulfonamid, N-[(1 R,2R)-1 ,2-Diphenyl-2-(2-(4- methylbenzyloxy)ethylamino)-ethyl]-4-methylbenzol Sulfonamid, einer optisch aktiven Aminosäure.
Sollte ein erfinderischer Übergangsmetallkatalysator nicht in der Lage sein, in geträgerter Form seine Aktivität beizubehalten, muss in flüssiger Phase gearbeitet werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird deshalb in vielen Fällen üblicherweise in flüssiger Phase, das heißt in mindestens einem Lösemittel oder Lösemittelgemisch durchgeführt. Bevorzugt enthält die flüssige Phase mindestens ein organisches Lösemittel, wobei die flüssige Phase üblicherweise zu mehr als 50 Volumen-% aus organischen Lösemitteln besteht
Eine weiter ausgestaltete Variante der Erfindung sieht deshalb vor, dass das zyklische o Ketoenol, insbesondere das 6-Hydroxycyclohexadienon in einem flüssigen Medium mit einem Reduktionsmittel stereounselektiv oder stereoselektiv umgesetzt wird, bevorzugt in einem flüssigen Medium, das zu mehr als 50 Volumen-% aus wenigstens einem organischen Lösemittel besteht.
Unter einem flüssigen Medium versteht man jede ein- oder mehrphasige flüssige Zusammensetzung aus einem Lösemittel oder einem Lösemittelgemisch. Das flüssige Medium ist deshalb ausgewählt aus der Gruppe Dichlormethan, Ethylenglycoldimethylether, Diethylenglycoldime- thylether, Tetra hydrofu ran, Acetonitril, Ethylencarbonat, Propylencarbonat, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Ethylacetat, n-Propylacetat, Toluol, Xylol, Heptan, Hexan, Pentan, N-Methyl- 2-pyrrolidon, Dioxan, 2-Methyl-Tetrahydrofuran, Methyl-tert.-butylether, Diisopropylether, Diet- hylether, Di-n-butylether, Wasser oder aus einer Mischung wenigstens zweier dieser Lösemittel. Wenn der Anteil an organischem Lösemittel größer als 50 Volumen-% gewählt wird, lösen sich Reaktionsedukte und Reaktionsprodukte relativ gut.
Bei der Umsetzung des 6-Hydroxycyclohexadienons mit dem Reduktionsmittel in Gegenwart des Übergangsmetallkatalysators fallen oft Salze an, gerade bei einer Umsetzung im Basi- sehen. Diese lösen sich meist gut in Wasser und lassen sich dann leicht abtrennen. Als anorganisches Lösemittel kann das flüssige Medium deshalb insbesondere Wasser enthalten. Eine noch andere Variante des erfinderischen Verfahrens bestimmt mithin, dass das zyklische α-Ketoenol, insbesondere das 6-Hydroxycyclohexadienon in einem flüssigen Medium mit einem Reduktionsmittel stereounselektiv oder stereoselektiv umgesetzt wird, bevorzugt in einem flüssigen Medium, das zu mehr als 50 Volumen-% aus wenigstens einem organischen Lösemittel besteht und als anorganisches Lösemittel Wasser enthält.
Je nach Zusammensetzung des flüssigen Mediums aus unterschiedlichen Lösemitteln kann das flüssige Medium ein 1 -Phasen-, 2-Phasen- oder auch Mehrphasensystem darstellen. Löslichkeiten und mithin Reaktionsgeschwindigkeiten unterscheiden sich von Ausgangsverbindung zu Ausgangsverbindung. Bei vielfältigen Versuchen haben sich jedoch einige Lösemittel oder Mischungen von ihnen als besonders geeignet herausgestellt. Als Lösemittel werden insbesondere Gemische aus Dichlormethan, Ethylenglycoldimethylether, Diethylenglycoldimethyl- ether, sowie THF und Wasser eingesetzt.
Eine Weiterleitung der Erfindung stellt deshalb unter Schutz, dass das organische Lösemittel wenigstens eine Verbindung enthält, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Dichlormethan, Ethylenglycoldimethylether, Diethylenglycoldimethylether, Tetra hydrofu ran, Ethylen- carbonat, Propylencarbonat, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Ethylacetat, n-Propylacetat, Toluol, Xylol, Heptan, Hexan, Pentan, N-Methyl-2-pyrrolidon, Dioxan, 2-Methyl-tetrahydrofuran, Methyl-tert.-butylether, Diisopropylether, Diethylether, Di-n-butylether, Acetonitril und bevorzugt aus der Gruppe bestehend aus Dichlormethan, Ethylenglycoldimethylether, Diethylenglycoldimethylether, Tetra hydrofu ran, Acetonitril, Ethylencarbonat, Propylencarbonat. Bei vielfältigen Tests hat sich nachfolgende Ausführung als besonders geeignet in Bezug auf Ausbeute und Reinheit des erhaltenen zyklischen α-Ketoalkohols erwiesen. Sie bestimmt, dass das zyklische a-Ketoenol, insbesondere das 6-Hydroxycyclohexadienon in einem flüssigen Medium mit einem Reduktionsmittel stereounselektiv oder stereoselektiv umgesetzt wird, bevorzugt in einem flüssigen Medium, das zu mehr als 50 Volumen-% aus wenigstens einem organi- sehen Lösemittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dichlormethan, Ethylenglycoldimethylether, Diethylenglycoldimethylether, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Propylencarbonat, Ethylencarbonat besteht und als anorganisches Lösemittel Wasser enthält.
Eine weitere Fortführung der Erfindung führt nach kurzer Reaktionszeit zu hohen Ausbeuten. Sie umfasst ein Verfahren zur Herstellung eines zyklischen α-Ketoalkohols, insbesondere eines 6-Hydroxycyclohexenons, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 6-Hydroxy-3- [(1 E/Z)-3-Hydroxy-3-methyl-penta-1 ,4-dienyl]-2,4,4-trimethyl-cyclohex-2-en-1 -on der Formel 1 a und 6-Hydroxy-3-[(1 E/Z,3E/Z)-5-hydroxy-3-methyl-penta-1 ,3-dienyl]-2,4,4-trimethyl-cyclohex-2- en-1 -οη der Formel 1 b wobei das Asymmetriezentrum in Position 6 racemisch, oder (S)- oder (R)- konfiguriert ist, bei dem erfindungsgemäß ein zyklisches a-Ketoenol, insbesondere ein 6-Hydroxycyclohexadienon, welches ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 6-Hydroxy-3-[(1 E/Z)-3-hydroxy-3- methyl-penta-1 ,4-dienyl]-2,4,4-trimethyl-cyclohexa-2,5-dien-1 -on der Formel 2a und 6-Hydroxy- 3-[(1 E/Z,3E/Z)-5-hydroxy-3-methyl-penta-1 ,3-dienyl]-2,4,4-trimethyl-cyclohexa-2,5-dien-1 -on der Formel 2b
im Basischen, bevorzugt in einem pH-Bereich von 8 bis 12, in einem flüssigen Medium, mit einem Reduktionsmittel, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ameisensäure und/oder den Salzen der Ameisensäure, Isopropanol, Butan-2-ol, in Gegenwart eines Über- gangsmetallkatalysators stereounselektiv oder stereoselektiv umgesetzt wird, wobei der Übergangsmetallkatalysator als Übergangsmetall Ruthenium (Ru) enthält und wenigstens einen Liganden, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H2N-CH2-CH2-OH, MeHN-CH2-CH2- OH, H2N-CH2-CH2-NH2, TsNH-CH2-CH2-NH2, TsNH-CH2-CH2-NH-(CH2)n-Om-(CH2)o-Aryl mit n = 1 - 4, m = 0 oder 1 und o = 1 - 4 und Aryl = Phenyl oder Mono-, Di-, Tri-C1 - C4-Alkylphenyl, optisch aktive Verbindung und wobei das flüssige Medium zu mehr als 50 Volumen % aus wenigstens einem organischen Lösemittel besteht, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Dichlormethan, Ethylenglycoldimethylether, Diethylenglycoldimethylether, Tetra hydrofu ran, Acetonitril, Propylencarbonat, Ethylencarbonat. Dies gilt auch für die Variante zur Erzeugung hoch enantiomeren-/ respektive diastereomeren- angereicherter oder entantiomeren-/ respektive diastereomerenreiner Verbindungen. Sie beschreibt ein Verfahren zur Herstellung eines zyklischen a-Ketoalkohols, insbesondere eines 6- Hydroxycyclohexenons, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 6-Hydroxy-3- [(1 E/Z)-3-Hydroxy-3-methyl-penta-1 ,4-dienyl]-2,4,4-trimethyl-cyclohex-2-en-1 -on der Formel 1 a und 6-Hydroxy-3-[(1 E/Z,3E/Z)-5-hydroxy-3-methyl-penta-1 ,3-dienyl]-2,4,4-trimethyl-cyclohex-2- en-1 -οη der Formel 1 b wobei das Asymmetriezentrum in Position 6 (S)- oder (R)- konfiguriert ist, bei dem man erfindungsgemäß ein zyklisches a-Ketoenol, insbesondere ein 6-Hydroxycyclohexadienon, welches ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 6-Hydroxy-3-[(1 E/Z)-3-hydroxy-3-methyl-penta- 1 ,4-dienyl]-2,4,4-trimethyl-cyclohexa-2,5-dien-1 -on der Formel 2a und 6-Hydroxy-3-[(1 E/Z,- 3E/Z)-5-hydroxy-3-methyl-penta-1 ,3-dienyl]-2,4,4-trimethyl-cyclohexa-2,5-dien-1 -on der Formel 2b
im Basischen, bevorzugt in einem pH-Bereich von 8 bis 12, in einem flüssigen Medium mit einem Reduktionsmittel, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ameisensäure, den Salzen der Ameisensäure, Isopropanol oder Butan-2-ol, in Gegenwart eines optisch aktiven Übergangsmetallkatalysators stereoselektiv umsetzt, wobei der optisch aktive Übergangsmetallkatalysator als Übergangsmetall Ruthenium (Ru) enthält und wenigstens einen Liganden, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H2N-CHPh-CHPh-OH, H2N-CHMe-CHPh-OH, MeHN-CHMe-CHPh-OH, TsNH-CHPh-CHPh-NH2, (1 S,2S)-N-p-Touluolsulfonyl-1 ,2- diphenylethylendiamin, (1 R,2R)- N-p-Touluolsulfonyl-1 ,2-diphenylethylendiamin, N-[(1 S,2S)-1 ,2- Diphenyl-2-(2-(4-methylbenzyloxy)ethylamino)-ethyl]-4-methylbenzol Sulfonamid, N-[(1 R,2R)- 1 ,2-Diphenyl-2-(2-(4-methylbenzyloxy)ethylamino)-ethyl]-4-methylbenzol Sulfonamid, einer optisch aktiven Aminosäure und wobei das flüssige Medium zu mehr als 50 Volumen-% aus wenigstens einem organischen Lösemittel besteht, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Dichlormethan, Ethylenglycoldimethylether, Diethylenglycoldimethylether, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Propylencarbonat, Ethylencarbonat.
Ein weiterer Vorteil des erfinderischen Verfahrens ist, dass es auch bei niedrigen Temperaturen in angemessener Zeit hohe Ausbeuten an zyklischem a-Ketoalkohol respektive 6-Hydroxy- cyclohexenon hervorbringt. Deshalb ist Gegenstand einer weiteren erfinderischen Abwandlung, dass man das zyklische α-Ketoenol, insbesondere das 6-Hydroxycyclohexadienon bei einer Temperatur von 10 °C bis 85 °C; bevorzugt von 20 °C bis 60 °C, mit einem Reduktionsmittel stereounselektiv oder stereoselektiv umsetzt. Selbstverständlich kann das erfinderische Verfahren auch unter Druck durchgeführt werden. Der bevorzugte Druckbereich liegt zwischen 0 und 10 bar. Auch unter Druck liegt der besonders bevorzugte Temperaturbereich bei 20 bis 60 °C. Die Reaktion kann diskontinuierlich in der batch- oder semi-batch-Fahrweise oder kontinuierlich in den für den Fachmann üblichen Apparaten durchgeführt werden. Als Beispiel seien genannt, Rührkessel, Rührkesselkaskade und Rohrreaktor.
Die Aufarbeitung erfolgt ebenfalls unter den üblichen Methoden. Bevorzugt ist die der Extraktion und Kristallisation.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von (3S, 3'S)-Astaxanthin, wobei in einem Reaktionsschritt der Gesamtsynthese von (3S, 3'S)-Astaxan- thin die oben beschriebeneVerbindung der Formel (6S-1 a/b) gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt wird. Analog kann (3R,3'R)-Astaxanthin unter Verwendung einer Verbindung der Formel (6R-1 a/b) hergestellt werden. Der Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt in der vereinfachten Gewinnung von Verbindungen der Formeln (6S-1 a/b) und (6R-1 a/b) mit hoher Enantiomerenreinheit verbunden mit guten Ausbeuten an diesen Verbindungen. Während bei den Verbindungen mit den Formeln 1 a/b, 2a/b also 1 a, 1 b, 2a und 2b die Zählweise so ist, dass die zyklische OH-Gruppe sich in Position 6 befindet, ist die Zählweise bei den Verbindungen des Astaxanthins 4a, 4b und 4c so, dass sich die zyklische OH-Gruppe an Position 3 bzw. 3' im jeweiligen Astaxanthin Molekül befindet.
Die nach dem erfinderischen Verfahren erzeugten Verbindungen lassen sich als Vorläufermole- küle für unterschiedliche Carotinoide einsetzen, u.a. auch für die Synthese von Astaxanthin, wobei unter den Begriff Astaxanthin sowohl racemische Gemische, als auch Mesoformen und alle enantiomerenreinen Vertreter des Astaxanthins fallen.
Deshalb ist auch die Verwendung des 6-Hydroxycyclohexadienons, welches ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus der Verbindung 6-Hydroxy-3-[(1 E/Z)-3-hydroxy-3-methyl-penta-1 ,4- dienyl]-2,4,4-trimethyl-cyclohexa-2,5-dien-1 -on der Formel 2a und 6-Hydroxy-3-[(1 E/Z,3E/Z)-5- hydroxy-3-methyl-penta-1 ,3-dienyl]-2,4,4-trimethyl-cyclohexa-2,5-dien-1 -on der Formel 2b als Intermediat zur Herstellung von (3R/S, 3'R/S)-Astaxanthin 4a,
und/oder von (3S, 3'S)-Astaxanthin 4b, und/oder von (3R, 3'R)-Astaxanthin
4c
Gegenstand der Erfindung.
Weitere Merkmale, Einzelheiten und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus dem Wortlaut der Ansprüche sowie aus der folgenden Beschreibung von Ausführungsbeispielen.
Beispiele
Beispiel 1 : Synthese von (6R/S)-Hydroxy-3-[(1 E/Z)-3-hydroxy-3-methyl-penta-1 ,4-dienyl]-2,4,4- trimethyl-cyclohex-2-en-1 -on (rac-1 a)
2,5 g (9,77 mmol) 6-Hydroxy^-[(1 tE/Z)-3-hydroxy-3-methyl-penta-1 ,4-dienyl]-2,4,4-trimethyl- cyclohexa-2,5-dien-1 -on 2a werden in 13,36 g entgastem Dichlormethan bei 20 °C vorgelegt und 7,42 g (73,3 mmol) Triethylamin zugegeben. Der Katalysator 47,41 mg (0,1 mmol) Chlor{[2- aminoethyl](4-toluolsulfonyl)amido}(p-cymol)ruthenium(ll) wird in 1 ml Dichlormethan gelöst und bei 22 °C zur Reaktionsmischung zugegeben. Anschließend werden 2,25 g (48,87 mmol) Ameisensäure in 12 min bei 20 - 27 °C zugetropft. Der Ansatz wird über Nacht bei 20 °C gerührt. Nach der Zugabe von 10 ml Wasser werden die Phasen getrennt. Die organische Phase wird 2mal mit 10 ml Wasser gewaschen und am Rotationsverdampfer eingeengt. Es werden 2,45 g (84,87 %ig, Ausbeute: 85 %) racemisches 6-Hydroxy-3-[(1 E/Z)-3-hydroxy-3-methyl-penta-1 ,4- dienyl]-2,4,4-trimethyl-cyclohex-2-en-1 -on (rac-1 a) erhalten.
Beispiel 2: Synthese von (6S)-Hydroxy-3-[(1 E/Z)-3-hydroxy-3-methyl-penta-1 ,4-dienyl]-2,4,4- trimethyl-cyclohex-2-en-1 -on (6S-1 a) mit DIGLYME und Kaliumformiat In einem 100 ml 3-Halskolben werden unter Argon 7,97 g einer 10 %igen Natronlauge und 10 ml Wasser, sowie 8,38 g (99,57 mmol) Kaliumformiat vorgelegt und 30,5 g gesättigte Natri- umhydrogencarbonat-Lösung zugegeben. Zu dieser Lösung gibt man 2,5 g (9,96 mmmol) 6- Hydroxy-3-[(1 E/Z)-3-hydroxy-3-methyl-penta-1 ,4-dienyl]-2,4,4-trimethyl-cyclohexa-2,5-dien-1 -on 2a und 5 ml Diethylenglycoldimethylether (DIGLYME) und erwärmt auf 40 °C. Hierzu gibt man 2,88 g Katalysator-Lösung, bestehend aus 36,49 mg (0,1 mmol) (1 S,2S)-(+)-N-p-Tosyl-1 ,2- diphenylethylenediamin und 30,49 mg (0,05 mmol) Dichlor(p-cymol)ruthenium(ll)-dimer in Diethylenglycoldimethylether (DIGLYME) und rührt 135 min bei 40 °C. Nach dem Abkühlen auf 20 °C gibt man 20 ml Dichlormethan dazu und trennt die Phasen. Die wässrige Phase wird 2mal mit je 10 ml Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen anschließend mit 20 ml Wasser gewaschen. Das Produkt wird durch Verdampfen des Lösemittels erhalten. Es werden 8,6 g (Ausbeute 76,9 %) (6S)-Hydroxy-3-[(1 E/Z)-3-hydroxy-3-methyl-penta-1 ,4- dienyl]-2,4,4-trimethyl-cyclohex-2-en-1 -on (6S-1 a) erhalten. Der Enantiomerenüberschuss wird durch chirale HPLC bestimmt. Er liegt bei 95 % zu Gunsten des (S)-Enantiomeren.
Beispiel 3: Synthese von (6S)-Hydroxy-3-[(1 E/Z)-3-hydroxy-3-methyl-penta-1 ,4-dienyl]-2,4,4- trimethyl-cyclohex-2-en-1 -on (6S-1 a) mit Dichlormethan und Triethylammoniumformiat
In einem 250 ml 3-Halskolben werden unter Argon 126,06 g (1 ,25 mol) Triethylamin und 100 ml Wasser vorgelegt und anschließend bei 20 - 40 °C 45,87 g (1 mol) Ameisensäure in 20 min zugetropft. Nach der Zugabe von 25 g (99,66 mmol) 6-Hydroxy-3-[(1 E/Z)-3-hydroxy-3-methyl- penta-1 ,4-dienyl]-2,4,4-trimethyl-cyclohexa-2,5-dien-1 -on 2a und 50 ml Dichlormethan wird der Ansatz auf 30 °C erwärmt und 634,05 mg (1 mmol) Chlor{[(1 S,2S)-(+)-2-amino-1 ,2-diphenyl- ethyl](4-toluolsulfonyl)amido}(p-cymol)ruthenium(ll) gelöst in 10 ml Dichlormethan zugetropft. Der Ansatz rührt 195 min bei 30 °C und wird dann auf 20 °C abgekühlt. Die Phasen werden getrennt, die wässrige Phase wird mit 50 ml Dichlormethan extrahiert. Anschließend werden die vereinigten organischen Phasen mit 100 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird mit 100 ml Wasser versetzt und mit 10,3 g Ameisensäure ein pH-Wert von 6,6 eingestellt. Nach der Phasentrennung wird die organische Phase einrotiert. Es werden 24,4 g (83,6 %ig, Ausbeute: 81 ,8 %) (6S)-Hydroxy-3-[(1 E/Z)-3-hydroxy-3-methyl-penta-1 ,4-dienyl]-2,4,4-trimethyl-cyclohex- 2-en-1 -on (6S-1 a) mit einem Enantiomerenüberschuss von 96,7 % erhalten.
Beispiel 4: Synthese von (6S)-Hydroxy-3-[(1 E/Z)-3-hydroxy-3-methyl-penta-1 ,4-dienyl]-2,4,4- trimethyl-cyclohex-2-en-1 -on (6S-1 a) mit Dichlormethan und Triethylammoniumformiat und einem Viertel der Katalysatormenge 2,5 g (9,77 mmol) 6-Hydroxy-3-[(1 E/Z)-3-hydroxy-3-methyl-penta-1 ,4-dienyl]-2,4,4-trimethyl- cyclohexa-2,5-dien-1 -on 2a werden in 13,36 g Dichlormethan gelöst, mit 7,42 g (73,3 mmol) Triethylamin versetzt und 15.55 mg (0,02 mmol) Chlor{[(1 S,2S)-(+)-2-amino-1 ,2-diphenyl- ethyl](4-toluolsulfonyl)amido}(p-cymol)ruthenium(ll) gelöst in 0,5 ml Dichlormethan zugetropft. Nachdem man den Ansatz auf 40 °C erwärmt hat, werden 2,25 g (48,87 mmol) Ameisensäure innerhalb von 8 min zugetropft. Der Ansatz rührt 27 h bei 40 °C. Anschließend kühlt man auf 20 °C ab, gibt 10 ml Wasser zu, trennt die Phasen und wäscht die organische Phase 2mal mit 10 ml Wasser. Die organische Phase wird eingeengt. Es werden 2,7 g (73,7 %ig, Ausbeute: 81 ,3 %) (6S)-Hydroxy-3-[(1 E/Z)-3-hydroxy-3-methyl-penta-1 ,4-dienyl]-2,4,4-trimethyl-cyclohex- 2-en-1 -on (6S-1 a) mit einem Enantiomerenüberschuss von 93,9 % erhalten.
Beispiel 5: Synthese von (6S)-Hydroxy-3-[(1 E/Z)-3-hydroxy-3-methyl-penta-1 ,4-dienyl]-2,4,4- trimethyl-cyclohex-2-en-1 -on (6S-1 a) mit N-[(1 S,2S)-1 ,2-Diphenyl-2-(2-(4-methylbenzyl- oxy)ethylamino)-ethyl]-4-methylbenzol sulfonamid(chlor)ruthenium(ll) als Katalysator
2,5 g (9,96 mmol) 6-Hydroxy-3-[(1 E/Z)-3-hydroxy-3-methyl-penta-1 ,4-dienyl]-2,4,4-trimethyl- cyclohexa-2,5-dien-1 -on 2a werden in 13,36 g Dichlormethan gelöst, mit 7,56 g (74,7 mmol) Triethylamin versetzt und 2,29 g (49,8 mmol) Ameisensäure zugetropft. Anschließend gibt man 64,74 mg (0,1 mmol) N-[(1 S,2S)-1 ,2-Diphenyl-2-(2-(4-methylbenzyloxy)ethylamino)-ethyl]-4- methylbenzol sulfonamid(chlor)ruthenium(ll) der Formel 5 gelöst in 1 ml Dichlormethan zu und rührt 17 h bei 25 °C. Dann gibt man 20 ml Wasser zu, trennt die Phasen, wäscht die organische Phase 2mal mit je 10 ml Wasser und engt ein. Es werden 2,44 g (80,55 %ig, Ausbeute: 78,9 %) (6S)-Hydroxy-3-[(1 E/Z)-3-hydroxy-3-methyl-penta-1 ,4-dienyl]-2,4,4-trimethyl-cyclohex-2-en-1 -on (6S-1 a) mit einem Enantiomerenüberschuss von 98,9 % erhalten.
Beispiel 6: Synthese von (6R)-Hydroxy-3-[(1 E/Z)-3-hydroxy-3-methyl-penta-1 ,4-dienyl]-2,4,4- trimethyl-cyclohex-2-en-1 -on (6R-1 a) mit Dichlormethan und Triethylammoniumformiat
24,29 g (0,24 mol) Triethylamin werden mit 20 ml Wasser emulgiert und anschließend 8,92 g (0,19 mol) Ameisensäure zugetropft. Nach der Zugabe von 10 ml Dichlormethan und 5 g (19,37 mmol) 6-Hydroxy-3-[(1 E/Z)-3-hydroxy-3-methyl-penta-1 ,4-dienyl]-2,4,4-trimethyl-cyclohexa-2,5- dien-1 -οη 2a wird bei 30 °C 123,26 mg (0,19 mmol) Chlor{[(1 R,2R)-(+)-2-amino-1 ,2- diphenylethyl](4-toluolsulfonyl)amido}(p-cymol)ruthenium(ll) gelöst in 1 ml Dichlormethan zugetropft und 205 min gerührt. Der Katalysator wird durch die Zugabe von 60,13 mg 2- Mercaptonicotinsäure deaktiviert, und die Phasen bei 20 °C getrennt. Die wässrige Phase wird zweimal mit je 30 ml Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit 50 ml einer 10 %igen Essigsäure und anschließend mit 50 ml einer gesättigten Natriumhydrogen- carbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird bei 40 °C einrotiert. Es werden 5,1 g (85,2 %ig, Ausbeute: 89,6 %) (6R)-Hydroxy-3-[(1 E/Z)-3-hydroxy-3-methyl-penta-1 ,4-dienyl]- 2,4,4-trimethyl-cyclohex-2-en-1 -on (6R-1 a) mit einem Enantiomerenüberschuss von 96,5 % erhalten. Man erkennt, dass die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines zyklischen a-Ketoalkohols, insbesondere eines 6-Hydroxycyclohexenons aus einem zyklischen a-Ketoenol, insbesondere einem 6-Hydroxycyclohexadienon unter Verwendung eines Reduktionsmittels betrifft. Dieses Reduktionsmittel ist ausgewählt aus Wasserstoffgas; einem sekundären Alkohol, Ameisensäure und den Salzen der Ameisensäure oder einer Mischung aus wenigstens zwei Vertretern dieser Verbindungsklassen. Ferner umfasst die Erfindung die Verwendung eines a-Ketoenols, insbesondere eines 6-Hydroxycyclohexadienons als Intermediat zur Herstellung von Astaxanthin.

Claims

Pate nta nsprüche
1 . Verfahren zur Herstellung eines 6-Hydroxycyclohexenons, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 6-Hydroxy-3-[(1 E/Z)-3-Hydroxy-3-methyl-penta-1 ,4-dienyl]-2,4,4- trimethyl-cyclohex-2-en-1 -on der Formel (1 a) und 6-Hydroxy-3-[(1 E/Z,3E/Z)-5-hydroxy-3- methyl-penta-1 ,3-dienyl]-2,4,4-trimethyl-cyclohex-2-en-1 -on der Formel (1 b)
wobei das Asymmetriezentrum in Position 6 racemisch, oder (S)- oder (R)- konfiguriert ist, dad u rch geke n nzeich net, dass ein 6-Hydroxycyclohexadienon, welches ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 6-Hydroxy-3-[(1 E/Z)-3-hydroxy-3-methyl-penta- 1 ,4-dienyl]-2,4,4-trimethyl-cyclohexa-2,5-dien-1 -on der Formel (2a) und 6-Hydroxy-3- [(1 E/Z,3E/Z)-5-hydroxy-3-methyl-penta-1 ,3-dienyl]-2,4,4-trimethyl-cyclohexa-2,5-dien-1 -on der Formel (2b)
mit einem Reduktionsmittel stereounselektiv oder stereoselektiv umgesetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dad u rch geke n nzeich net, dass das Reduktionsmittel wenigstens eine Verbindung ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffgas; einem sekundären Alkohol, vorzugsweise Isopropanol oder Butan-2-ol; Ameisensäure, den Salzen der Ameisensäure, insbesondere einem Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumformiat oder einem Mono-, Di-, Tri- oder Tetra(C1 - C4)-Alkylammonium- formiat.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dad u rch ge ken nze ich net, dass das 6-Hydroxycyclohexadienon mit dem Reduktionsmittel in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators, stereounselektiv oder stereoselektiv umgesetzt wird; bevorzugt in Gegenwart eines achiralen oder optisch aktiven Übergangsmetallkatalysators.
WH N/TB 26.06.2015 0 Fig/0 Seq Verfahren nach Anspruch 3, dad u rch geke n nzeich net, dass der Übergangsmetallkatalysator ein Übergangsmetall enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ti, Zr, Hf, V, Nb, Ta, Cr, Mo, W, Mn, Re, Fe, Ru, Os, Co, Rh, Ir, Ni, Pd, Pt, Cu, Ag und Au; bevorzugt aus Zr, Nb, Mo, W, Ru, Co, Rh, Ir, Ni, Pd; weiter bevorzugt aus Mo, Ru, Co, Rh, Ir, Ni, Pd; und am bevorzugtesten aus Ru, Ir, Ni, Pd.
Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dad u rch ge ken nze ich net, dass der Übergangsmetallkatalysator wenigstens einen Liganden enthält, der ausgewählt ist aus Aminen und/oder Phosphanen.
Verfahren nach Anspruch 5, dad u rch geke n nzeich net, dass der Ligand ein Phos- phan der allgemeinen Formel (3) ist,
3 wobei R, R' und R" unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus wenigstens einem der Reste C1-C4-Alkyl, Phenyl, ein bis dreifach C1 - C4-Alkyl- substituiertes Aryl; bevorzugt ein Triarylphosphan und ganz besonders bevorzugt Triphe- nylphosphan.
Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 6, dad u rch geke n nzeich net, dass der Übergangsmetallkatalysator wenigstens einen Liganden enthält, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H2N-CH2-CH2-OH, MeHN-CH2-CH2-OH, H2N-CH2-CH2-NH2, TsNH-CH2-CH2-NH2, TsNH-CH2-CH2-NH-(CH2)n-Om-(CH2)0-Aryl mit n = 1 - 4, m = 0 oder 1 und o = 1 - 4 und Aryl = Phenyl oder Mono-, Di-, Tri-C1 - C4-Alkylphenyl, optisch aktiver Verbindung.
Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 6, dad u rch geke n nzeich net, dass der Übergangsmetallkatalysator wenigstens einen Liganden enthält, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem optisch aktiven Amin, insbesondere H2N-CHPh-CHPh- OH, H2N-CHMe-CHPh-OH, MeHN-CHMe-CHPh-OH, TsNH-CHPh-CHPh-NH2, (1 S,2S)-N- p-Touluolsulfonyl-1 ,2-diphenylethylendiamin, (1 R,2R)- N-p-Touluolsulfonyl-1 ,2-diphenyl- ethylendiamin, N-[(1 S,2S)-1 ,2-Diphenyl-2-(2-(4-methylbenzyloxy)ethylamino)-ethyl]-4- methylbenzol Sulfonamid, N-[(1 R,2R)-1 ,2-Diphenyl-2-(2-(4-methylbenzyloxy)ethylamino)- ethyl]-4-methylbenzol Sulfonamid, einer optisch aktiven Aminosäure; und der bevorzugt ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H2N-CHPh-CHPh-OH, H2N-CHMe-CHPh- OH, MeHN-CHMe-CHPh-OH, TsNH-CHPh-CHPh-NH2, (1 S,2S)-N-p-Touluolsulfonyl-1 ,2- diphenylethylendiamin, (1 R,2R)- N-p-Touluolsulfonyl-1 ,2- diphenylethylendiamin, N- [(1 S,2S)-1 ,2-Diphenyl-2-(2-(4-methylbenzyloxy)ethylamino)-ethyl]-4-methylbenzol Sulfonamid, N-[(1 R,2R)-1 ,2-Diphenyl-2-(2-(4-methylbenzyloxy)ethylamino)-ethyl]-4- methylbenzol Sulfonamid.
9. Verfahren nach Anspruch 5, 7 oder 8, dad u rch geke n nzeich net, dass der Ligand deprotoniert wird, vorzugsweise einmal deprotoniert wird.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 9, dad u rch geke n nzeich net, dass das Übergangsmetall auf einem festen Träger aufgebracht ist; bevorzugt auf einem festen Träger, der wenigstens einen Stoff enthält, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Kohlenstoff, Aluminiumoxid und Siliziumdioxid; und am bevorzugtesten auf einem festen Träger, der aus wenigstens einem Stoff aufgebaut ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Kohlenstoff, Aluminiumoxid und Siliziumdioxid.
1 1 . Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dad u rch geke n nzeich net, dass das 6-Hydroxycyclohexadienon im Basischen, bevorzugt in einem pH-Bereich von 8 bis 12, mit einem Reduktionsmittel stereounselektiv oder stereoselektiv umgesetzt wird. 12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 1 1 , dad u rch geke n nzeich net, dass das 6-Hydroxycyclohexadienon in einem flüssigen Medium mit einem Reduktionsmittel stereounselektiv oder stereoselektiv umgesetzt wird, bevorzugt in einem flüssigen Medium, das zu mehr als 50 Volumen-% aus wenigstens einem organischen Lösemittel besteht. 13. Verfahren nach Anspruch 12, dad u rch geke n nzeich net, dass das organische Lösemittel wenigstens eine Verbindung enthält, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Dichlormethan, Ethylenglycoldimethylether, Diethylenglycoldimethylether, Tet- rahydrofuran, Ethylencarbonat, Propylencarbonat, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Ethylacetat, n-Propylacetat, Toluol, Xylol, Heptan, Hexan, Pentan, N-Methyl-2-pyrrolidon, Dioxan, 2-Methyl-tetrahydrofuran, Methyl-tert.-butylether, Diisopropylether, Diethylether,
Di-n-butylether, Acetonitril und bevorzugt aus der Gruppe bestehend aus Dichlormethan, Ethylenglycoldimethylether, Diethylenglycoldimethylether, Tetra hydrofu ran, Acetonitril, Ethylencarbonat und Propylencarbonat. 14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dad u rch geke n nzeich net, dass das 6-Hydroxycyclohexadienon bei einer Temperatur von 10 °C bis 85 °C; bevorzugt von 20 °C bis 60 °C, mit einem Reduktionsmittel stereounselektiv oder stereoselektiv umgesetzt wird.
15. Verwendung des 6-Hydroxycyclohexadienons, welches ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus der Verbindung 6-Hydroxy-3-[(1 E/Z)-3-hydroxy-3-methyl-penta-1 ,4-dienyl]- 2,4,4-trimethyl-cyclohexa-2,5-dien-1 -on der Formel (2a) und 6-Hydroxy-3-[(1 E/Z,3E/Z)-5- hydroxy-3-methyl-penta-1 ,3-dienyl]-2,4,4-trimethyl-cyclohexa-2,5-dien-1 -on der Formel (2b) als Intermediat zur Herstellung von (3R/S, 3'R/S)-Astaxanthin (4a),
und/oder von (3S, 3'S)-Astaxanthin (4b),
und/oder von (3R, 3'R)-Astaxanthin
(4c).
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