WO2008122555A1 - 2-nitro-5-fluor-3',4'-dichlorbiphenyl sowie ein verfahren zu dessen herstellung - Google Patents

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Abstract

Es wird ein Verfahren zur Herstellung von 2-Nitro-5-fluor-3',4'-dichlorbiphenyl durch decarboxylierende C-C-Verknüpfung beansprucht. Das Verfahren stellt eine decarboxylierende Kreuzkupplung von 2-Nitro-5-fluorbenzoesäuresalzen mit 1-Brom-3,4-dichlorbenzol dar, worin der Katalysator zwei Übergangsmetalle bzw. Übergangsmetallverbindungen enthält, von denen eine bevorzugt in Oxidationsstufen vorliegt, die sich um eine Einheit voneinander unterschieden und somit eine radikalische Decarboxylierung katalysiert, während das zweite bevorzugt Oxidationsstufen annimmt, die sich um zwei Einheiten voneinander unterschieden und somit die Zweielektronenprozesse einer Kreuzkupphingsreaktion katalysiert.

Description

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2-Nitro-5-fluor-3'.4'-dichlorbiphenyl sowie ein Verfahren zu dessen Hersteilung
Die Erfindung betrifft 2-Nitro-5-fluor-3',4'-dichlorbiphenyl sowie ein Verfahren zu dessen Herstellung durch C-C -Verknüpfung eines Kohlenstoffnucleophils, das durch Decarboxylierung aus 2-Nitro-5-fluorbenzoesäure gebildet wird, mit l-Brom-3,4-dichlorbenzol in Gegenwart von Übergangsmetallkatalysatoren.
2-Arnino-5-fiuor-3',4'-dichlorbiphenyI ist ein Schlüsselzwischenprodukt für die Herstellung von fungizid wirksamen Pflanzenschutzpräparaten. Zur Synthese dieser Verbindungen wird insbesondere die Suzuki-Kupplung von Arylhalogeniden mit Boronsäuren genutzt, da sie einfach und in hervorragenden Ausbeuten durchführbar ist, und viele funktionelle Gruppen und Substitutions- muster toleriert werden, (vgl. WO 01/42223, WO 02/064562, WO 03/070705)
Figure imgf000002_0001
Schema 1: Suzuki Kupplung
Insbesondere für industrielle Anwendungen hat diese Vorgehensweise jedoch aufgrund der schwierigen Zugänglichkeit und dem daraus resultierenden hohen Preis von Boronsäuren gravie- rende Nachteile. Ihre Synthese durch Metallierung von Arylhalogeniden und nachfolgende Umsetzung mit Triaϊkylboraten ist aufwendig und nicht mit allen funktionellen Gruppen verträglich. Außerdem entstehen bei der Suzuki-Kupplung nicht unbeträchtliche Mengen an Homokupplungsprodukten, die im Falle von l-Brom-4,3-dichiorbenzoesäure als Elektrophil zu arbeitshygienisch und umweit-bedenklichen polychlorierten Biphenylen führen.
Andere Biarylsynthesen sind der Suzuki-Kupplung hinsichtlich Ausbeute, Durchführbarkeit und Anwendungsbreite in der Regel deutlich unterlegen. Beispielsweise liefert die Scholl-Reaktion, bei der zwei Arene in Gegenwart einer Lewis- und einer Brönstedt-Säure miteinander umgesetzt werden, in der Regel nur unbefriedigende Ausbeuten und ist nur mit wenigen funktionellen Gruppen verträglich. Ahnliches gilt für die Gomberg-Bachmann-Reaktion. Breiter einsetzbar ist die UH- mann-Reaktion, bei der zwei Aryliodide in Gegenwart von Kupferverbindungen miteinander gekuppelt werden, jedoch gelingt nur die Synthese symmetrischer Verbindungen in befriedigender Ausbeute. - -
Katalytische Kreuzkupplungsreaktionen mit Mg-, Zn- oder Li-Arylen sind aufgrund der schwierigen Handhabung dieser Verbindungen und ihrer geringen Verträglichkeit mit funktionellen Gruppen weniger vorteilhaft als die Suzuki-Reaktion. Lediglich Arylsiloxane und die toxischen Arylstannane zeigen ähnlich gute Eigenschaften wie Arylboronsäuren, allerdings ergeben sich bei der Darstellung dieser Verbindungen auch die gleichen Probleme.
In der WO 2006/024388 ist zur Vermeidung der Bildung von Homokupplungsprodukten bei der Synthese der Biphenylamine der vollständige Aufbau des einen Aromaten beschrieben.
Hier wird zunächst im Sinne einer Sonogashira-Kupplung das substituierte N-acylierte 2-Amino- arylhalogenid mit einem Acetylen umgesetzt und das so erhaltene Arylacetylen mit 3,4-Dihalo- genthiophendioxiden umgesetzt .
Schema 2: Diese Synthesekette der Sonogashira-Kupplung lässt sich durch das folgende Formelschema darstellen.
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000003_0002
Dieses Verfahren ist vierstufig und enthält im ersten Schritt, der Sonogashira-Kupplung wiederum einen metallorganischen Reaktionspartner mit all den oben beschriebenen Nachteilen.
In der WO 2006/236139 ist als Verfahren die decarboxylierende C-C-Verknüpfung von Salzen substituierter 2-Nitrobenzoesäuren mit Kohlenstoffelektrophilen unter Übergangsmetallkatalyse beschrieben. Dieses Verfahren erlaubt zwar eine breite Auswahl an Substituenten in der Arylcar- bonsäurekomponente, ist aber für Arylverbindugnen mit aktivierten Halogenen z. B. 5-Fluor-2- nitrobenzoesäure nicht verwendbar, da hier das Fluor durch Nucleophile z. B. schon von wässriger Natronlauge bei Raumtemperatur substituiert wird.
Die dort beschriebenen Bedingungen zur Herstellung (Präformierung) der Nitro-arylcarbonsäure- salze, die hohen Reaktionstemperaturen und die langen Reaktionszeiten lassen sich nicht auf den Einsatz von 5-Fluor-2-nitrobenzesäure übertragen.
Es bestand somit Bedarf an einer neuen Kreuzkupplungsreaktion ausgehend von Kohϊenstoffhuc- leophilen, die sich durch gute Verfügbarkeit und Handhabbarkeit sowie einen niedrigen Preis auszeichnen. Metallsalze von Carbonsäuren sind vielfältig verfügbar und stellen daher ideale Startmaterialien dar. Eine Kupplungsreaktion, bei der Organometallspezies durch Decarboxylie- rung von Carbonsäuresalzen in situ erzeugt und mit Kohlenstoffelektrophilen gekuppelt werden, ist daher von hohem Interesse, insbesondere, wenn sie sich auch zur Erzeugung von Biarylen nutzen lässt.
Bisher gibt es nur ein Beispiel für eine artverwandte Reaktion, in welcher sich bei der Pyrolyse von Kupfercarboxylaten in Gegenwart von überschüssigem Arylhalogenid als Bestandteil eines komplexen Reaktionsgemisches unter anderem auch das entsprechende Biaryl bildet. Die extremen Temperaturen (240 0C), die niedrigen Ausbeuten, die großen Mengen an Kupfersalzen und die beschränkte Substratbreite machen diese Reaktion jedoch für eine kommerzielle Nutzung ungeeignet.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, ein katalytisches Verfahren zur Kreuzkupplung von Kohlenstoffnucleophilen mit Kohlenstoffelektrophilen zu entwickeln, in dem die Kohlenstoff- nucleophile in situ durch Decarboxylierung von Metallcarboxylaten gebildet werden. Die besondere Schwierigkeit bestand in der Auffindung eines geeigneten Katalysator Systems, da eine Decarboxylierung von Carbonsäuren üblicherweise über einen radikalischen Mechanismus erfolgt, wäh- rend die Effizienz von Kreuzkupplungskatalysatoren darin begründet ist, dass sie selektiv nur Zweielektronenprozesse fördern und radikalische Reaktionsschritte zurückdrängen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-Nϊtro-5-fluor-3'4'- dichlorbiphenyl durch decarboxylterende C-C -Verknüpfung durch Umsetzung von 5-Fluor-2- nitrobenzoeäsuresalzen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000005_0001
wobei
n, m, q und p Zahlen zwischen 1 undö und
r eine Zahl zwischen 0 und 6 und
Mιm→ ein Kation und Y*H ein Anion ist,
mit l-Brom-3,4-dichlorbenzol in Gegenwart von Übergangsmetallen oder - Verbindungen als Ka- talysatoren.
Schema 3: Schema der erfindungsgemäßen decarboxylierenden Kreuzkupplung zur Herstellung von 5-Fluor-2-nitro-3'-4'-dichiorbiphenyl
Figure imgf000005_0002
Vorzugsweise enthält das Katalysatorsystem zwei verschiedene Übergangsmetallverbindungen. Besonders geeignet sind solche Systeme, in denen das erste Übergangsmetall bzw. Übergangsme- taüverbindung Oxidationsstufen annehmen kann, die sich um eine Einheit unterscheiden und das zweite Übergangsmetall bzw. Übergangsmetallverbindung Oxidationsstufen annehmen kann, die sich um zwei Einheiten voneinander unterscheiden. Es wird angenommen, dass das erste Übergangsmetall eine radikalische Decarboxylierung katalysiert, während das zweite die Zweielektro- nenprozesse einer Kreuzkupplungsreaktion katalysiert. Überraschenderweise stören sich diese simultan ablaufenden katalytischen Prozesse nicht, es wird vermutet, dass die Katalysatorkomponenten sich in der Wirkung gegenseitig verstärken, so dass der Decarboxylierungsschritt auch bei extrem niedrigen Katalysatormengen schon bei beispiellos niedrigen Temperaturen erfolgt.
Sofern zwei oder mehr unterschiedliche Übergangsmetalle oder -metallverbindungen eingesetzt werden, können in Abhängigkeit vom eingesetzten Substrat die erste Metallverbindung als erste Katalysatorkomponente in stöchiometrischen Mengen und das zweite Metall bzw. Metall Verbindung als zweite Katalysatorkomponente in katalytischen Mengen eingesetzt werden.
Weiterhin wurde ein Verfahren gefunden, in dem dieses Katalysatorsystem zum Einsatz kommt, dass dadurch gekennzeichnet ist, dass Carbonsäuresalze unter Extrusion von Kohlendioxid in Kohlenstoffnucleophile überführt werden und mit Kohlenstoffelektrophilen unter Ausbildung einer C-C-Bindung verknüpft werden.
Vorteilhaft gegenüber dem beschriebenen Stand der Technik ist, dass Carbonsäuresalze wesentlich preisgünstiger, einfacher verfügbar und besser handhabbar sind als metailorganische Verbindungen, beispielsweise Boronsäuren. Die Vorteile des neuen Katalysators ergeben sich daraus, dass zur Bildung des erfindungsgemäßen Katalysatorsystems eine zweite Metallkomponente zugesetzt wird, die speziell die Kreuzkupplung katalysiert. Auf diese Weise kann eine weitaus größere Substratbreite bei weitaus niedrigeren Temperaturen in beispiellos hohen Selektivitäten und Ausbeuten umgesetzt werden. Zudem werden nur katalytische Mengen an Übergangsmetallen benötigt, währen das Verfahren nach dem Stand der Technik unbedingt stöchiometrische Mengen an Kupfer erfordert.
Das erfindungsgemäße Katalysatorsystem enthält vorzugsweise zwei Metallkomponenten. Die erste Komponente enthält bevorzugt Metall, das zwei Oxidationsstufen einnehmen kann, die sich um eine Einheit unterscheiden, bevorzugt aus der Reihe Ag(0,I), Cu (0, I, II), Mn (II, III), Fe (II, III), Co (H, HI), Ni (II, III), Mo (IV, V), Ru (II, III) (in Klammern beispielhaft geeignete Kombi- nationen von Oxidationsstufen). Das Metall kann wahlweise in elementarer Form, als Komplex oder als Salz eingesetzt werden. Besonders bevorzugt werden Kupfer- oder Silberverbindungen eingesetzt, und ganz besonders bevorzugt werden Kupfer(I)verbindungen, insbesondere Kup- fer(I)salze eingesetzt.
Die zweite Komponente ist dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Metall enthält, das zwei Oxida- tionsstufen einnehmen kann, die sich um zwei Einheiten unterscheiden, bevorzugt aus der Reihe Pd (0, II), Ni (0, II), Fe (-II, 0,11), Au (I, DI), Rh (I, III), Pt (0, II, IV), Ru (0, II), Ir (I, IH) (in Klammern beispielhaft geeignete Kombinationen von Oxidationsstufen). Das Metall kann wahlweise in elementarer Form, als Komplex oder als Salz eingesetzt werden. Besonders - - bevorzugt werden Platinmetalle, ganz besonders bevorzugt werden Palladiumverbindungen und noch weiter bevorzugt wird Palladium(II)acetylacetonat eingesetzt.
Beide Metalle können unabhängig voneinander wahlweise durch weitere Liganden, bevorzugt aus der Reihe Amine, Phosphine, N-heterocyclische Carbene, Nitrile oder Olefme stabilisiert werden. Besonders bevorzugt werden als Liganden cyclische Amine und Trialkylphosphine verwendet, ganz besonders bevorzugt werden chelatisierende cyclische Amine aus der Reihe Phenanthrolin, Bipyridin und Terpyridin oder ihre substituierten Derivate und Triphenylphosphin verwendet.
Wahlweise können die eigentlichen Katalysatoren aus geeigneten Metallvorstufen durch den Zusatz der oben aufgeführten Komponenten im Reaktionsgemisch erzeugt werden.
Im erfindungsgemäßen Verfahren können 5-Huor-2-nitrobenzoate der allgemeinen Formel 1 eingesetzt werden, wobei n, m, q, p Zahlen zwischen 1 und 6 sind und r eine Zahl zwischen 0 und 6 ist.
Das Gegenion M(n+) in der Formel (I) ist dabei wahlweise ein Metallkation, bevorzugt aus der Reihe der Metalle Li, Na, K, Mg, Ca, B, Al, Ag, Cu, Mn, Fe, Co, Ni, Mo, Ru oder ein organisches Kation, bevorzugt aus der Reihe Ammonium, Pyridinium, Phosphonium. Wahlweise kann zusätzlich zum Carboxylat noch ein weiteres Anion Y^ koordiniert sein, vorzugsweise aus der Reihe I", Br", Cr, F", CO3 ", CN", OH", OAlkyl , HCO3 ", BO4 3", HPO4 2", H2PO4 "
Die Carbonsäuresalze werden wahlweise in präformierter Form zugesetzt oder in situ aus den Carbonsäuren und geeigneten Basen erzeugt.
Figure imgf000007_0001
Beim Kohlenstoffelektrophil der Formel (IT) ist der Substituent X eine gängige Abgangsgruppe, bevorzugt aus der Reihe: Halogenide sowie Pseudohalogenide aus der Reihe Toluolsulfonat, Me- thylsulfonat, Trifluorsulfonat, Trifluoracetat, Carboxylat und [N2]+
Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren werden beide Katalysatoren unabhängig voneinander in Mengen von 0,001 mol% bis 100 mol% bezogen auf das Kohlenstoffelektrophil eingesetzt, bevorzugt werden Mengen von 0,001 mol% bis 10 mol% eingesetzt und besonders bevorzugt Mengen von 0,01 mol% bis 5 mol%. Das erfindungsgemäße Verfahren wird bei Temperaturen von 20 0C bis 220 0C, vorzugsweise bei 80 0C bis 200 0C und besonders bevorzugt bei 120 0C bis 160 0C durchgeführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann in Gegenwart eines Lösungsmittels oder in Substanz ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Beispielsweise können als Lösungsmittel einer der Einsatz- Stoffe, lineare, zyklische und verzweigte Kohlenwasserstoffe (beispielsweise Hexane, Heptane und Octane), aromatische Kohlenwasserstoffe (beispielsweise Benzol, Toluol, XyIoIe5 Ethylbenzol, Mesitylen), Ether (beispielsweise 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Methyltetrahydrofuran, Dibuty- lether, Methyl-t-buty lether, Diisopropylether, Diethylenglycol-dtmethylether), Ester (beispielsweise Ethyϊacetat, Butylacetat), Amide (beispielsweise Dimethylformamid, Diethylformamid, N- Methylpyrrolidon, Dimethylacetamid), Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Acetonitril, Isobutyronitril, Propionitril, Propylencarbonat und chlorierte aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe eingesetzt werden.
Bevorzugt werden leicht wieder gewinnbare Lösungsmittel wie aromatische Kohlensäurewasserstoffe (beispielsweise Toluol, Xylole, Ethylbenzol, Di-/Triisopropylbenzol-Mesitylen) eingesetzt. Zur Erreichung der erforderlichen Reaktionstemperatur kann unter Druck gearbeitet werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise so durchgeführt, das Spuren von Wasser während der Reaktion durch übliche Methoden entfernt werden, beispielsweise durch Destillation oder durch Zusatz von Wasser bindenden Mitteln.
Die Ausgangsmaterialien 5-Fhior-2-nitrobenzoesäure und 3,4- Dichlorbrombenzol sind nach lite- raturbekanntem Verfahren herstellbar, 5-Fluor-2-nitrobenzoesäure z. B, durch Nitrierung von 3- Fluorbenzoesäure, die wiederum durch Oxidation von 3-Fluortoluol gewonnen werden kann. 3,4- Dichlornitrobenzol durch Bromierung von 1,2-Dichlorbenzol oder durch Sandmeyerreaktion von diazotiertem 3,4-Dichloranilin.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Substanz 2-Nitro-5-fluor-3',4'-dichlorbiphenyl selbst, sowie deren Verwendung zur Herstellung von 5-Fluor-2-Amino-3 \4'-dichlorbiphenyI.
Das erfmdungsgemäße 2-Nitro-5-fluor-3',4'-dichlorbiphenyl kann z. B. durch katalytische Hydrierung in das 5-Fluor-2-amino-3',4'-dichlorbiphenyl überführt werden, das als Aminkomponente für den neuen fungiziden Wirkstoff Bixafen eingesetzt wird.
Figure imgf000009_0001
Beispiel 1
23,2 g (100 mmol) Kaliumsalz der 5-Fluor-2-nitrobenzoesäure, 254,2 mg, 0,3 mmol 1,10-Phe- nantroline bis(triphenylphosphine)copper(I)nitrat und 9,23 mg, 0,03 mmol Palla- dium(H)acetylacetonat wurden vorgelegt und in 150 mL Mesitylen suspendiert. Zu dieser Mi- schung wurden 23,05 g, 100 mmol l-Brom-3,4-dichlorbenzol zugegeben. Diese Reaktions¬ mischung wurde für 24 h bei 160 0C unter Rückfluss gerührt. Die kalte Reaktionsmischung wurde über 28g Celite filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Auswaage: 32 g Rohprodukt
HPLC: 77,5 % Nitrobiaryl
Ausbeute: 87 %
Beispiel 2
275,9 g (1,24 mol) Kaliumsalz der 5-Fluor-2-nitrobenzoesäure in 1930 g Mesitylen wurden vorgelegt, dann wurden 2,1 g (11,5 mmol) 1,10-Phenanthrolin, 6,09 g (23 mmol) Triphenylphosphin, 1,62 g (11,2 mmol) Kupfer(I)bromid und 0,207 g (0,68 mmol) Palladium(II)acetylacetonat zugegeben. Zu dieser Mischung wurden 259,4 g (1,13 mol) 1-Brom- 2,4-dichlorbenzol zugegeben. Diese Reaktionsmischung wurde für 24 h bei 1600C gerührt. Die kalte Reaktionsmischung wurde über Celite filtriert und zweimal mit jeweils 225,0 g Mesitylen nachgewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Auswaage: 340 g Rohprodukt
HPLC: 72 % Nitrobiaryl
Ausbeute: 76 % d. Th.

Claims

- -
Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von 5- Fluor-2-nitro-3',4'-dichlorbiphenyl durch decarboxylie- rende C-C-Verknüpfung von 5-Fluor-2-nitrobenzoaten der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000011_0001
wobei
n, m, q und p Zahlen zwischen 1 und 6 und
eine Zahl zwischen 0 und 6,
M(nH ein Kation und
γ(p-) ein weiteres Anion ist,
mit 3,4-Dichlorbrombenzol in Gegenwart von Übergangsmetallen oder -Verbindungen als Katalysator.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Katalysator zwei unterschiedliche Übergangsmetalle und/oder Übergangsmetallverbindungen enthält, dadurch gekennzeichnet, dass eine Übergangsmetallverbindung ausgewählt ist aus solchen, die Oxidationsstufen einnehmen können, welche sich um eine Einheit voneinander unterscheiden, und die andere Übergangsmetallverbindung aus solchen ausgewählt ist, die Oxidationsstufen einnehmen können, die sich um zwei Einheiten voneinander unterscheiden.
3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei die eine Übergangsmetallverbindung aus der Reihe Ag, Cu, Mn, Fe, Co, Ni, Mo, Ru und die andere Übergangsmetall Verbindung aus der Reihe der Metalle Pd, Ni, Fe, Au, Rh, Pt, Ru, Ir ausgewählt ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei mindestens eines der Metalle durch weitere Liganden aus der Reihe Amine, Phosphine, N-heterocyclische Carbene, Nitrile, Olefine stabilisiert ist.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei von beiden Katalysatoren unabhängig voneinander Mengen von 0,001 mol% bis 100 mol% bezogen auf das 4,5-Dichlor-brom- benzol eingesetzt werden.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Gegenion M(m~} ein Kation eines Metalls aus der Reihe Li, Na, K, Mg, Ca, B, Al, Ag, Cu, Mn, Fe, Co, Ni, Mo, Ru ist.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Reaktionstemperatur 80 0C bis 200 0C beträgt
8. 5-Fluor-2-nitro-3 \4'-dichlorbiphenyl
9. Verwendung von 5-Fluor-2-nitro-3',4'-dichlorbiphenyl zur Herstellung von 5-Fluor-2- amino-3 ' ,4 ' -dichlorbiphenyl durch katalytische Hydrierung
10. Katalysatorsystem zur decarboxylierenden C-C Verknüpfung von Carbonsäuresalzen mit Kohlenstoffelektrophilen, bestehend aus einer Palladiumverbinddung und einer Kupferverbindung und einem wahlweise substituierten, chelatisierenden cyclischen Amin aus der Reihe Phenanthrolin, Bipyridin und Terpyridin und Phosphenen.
PCT/EP2008/053934 2007-04-10 2008-04-02 2-nitro-5-fluor-3',4'-dichlorbiphenyl sowie ein verfahren zu dessen herstellung WO2008122555A1 (de)

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