CN109476592B - 6-羟基-3-[3-羟基-3-甲基-戊-1,4-二烯基]-2,4,4-三甲基-环己-2,5-二烯-1-酮 - Google Patents
6-羟基-3-[3-羟基-3-甲基-戊-1,4-二烯基]-2,4,4-三甲基-环己-2,5-二烯-1-酮 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及制备式(I)的6‑羟基‑3‑[3‑羟基‑3‑甲基‑戊‑1,4‑二烯基]‑2,4,4‑三甲基‑环己‑2,5‑二烯‑1‑酮的方法。本发明还涉及具有至少80:20的高E/Z‑比率的6‑羟基‑3‑[3‑羟基‑3‑甲基‑戊‑1,4‑二烯基]‑2,4,4‑三甲基‑环己‑2,5‑二烯‑1‑酮，及其作为原料用于制备虾青素(I)或虾红素(II)的用途。此方法包括式(II)化合物、即6‑羟基‑3‑[3‑羟基‑3‑甲基‑戊‑4‑烯‑1‑炔基]‑2,4,4‑三甲基‑环己‑2‑烯‑1‑酮与碱反应。在此方法中，以高选择性形成1E异构体，使得式(I)化合物具有至少80:20、尤其至少90:10的高E/Z‑比率。
Description
本发明涉及制备式(I)的6-羟基-3-[3-羟基-3-甲基-戊-1,4-二烯基]-2,4,4-三甲基-环己-2,5-二烯-1-酮的方法。本发明还涉及具有至少80:20的高E/Z-比率的6-羟基-3-[3-羟基-3-甲基-戊-1,4-二烯基]-2,4,4-三甲基-环己-2,5-二烯-1-酮，及其作为原料用于制备虾青素或虾红素的用途。
虾青素(3,3'-二羟基-β,β-胡萝卜素-4,4'-二酮)及其脱氢类似物虾红素是天然存在的红色类胡萝卜素颜料，其由下式表示(仅仅显示全反式异构体)。
虾青素在下文中称为AXT，用作各种动物的饲料组分，尤其是用于龙虾、鲑鱼和鳟鱼。AXT具有类似维生素的活性作用，所以有益于在养殖场中鱼类的繁殖和免疫保护。AXT可以在可食用鱼的养殖期间作为饲料添加剂用于鱼食。AXT也用作食品染料，用作营养添加剂或具有抗氧化剂性能的化妆品添加剂。AXT可以保护皮肤免受由UV辐射引起的应力的影响，并在此功能方面显著高于维生素E。AXT补充了防晒剂的保护作用，并且不能被洗掉。对于动物的研究允许这样的假设：AXT降低了血糖水平并改进新陈代谢综合征的各种参数。另外，在高血压模型中，AXT导致血流和血管调节的增加。另外，发现AXT能促进形成Connexin 43，所以对于癌症具有化学防护作用(参见A.L.Vine等,Nutr.Cancer 52(1)(2005),105-113)。对于大多数目的，希望虾青素具有高含量的全反式异构体。
合成虾青素的工业生产已经广泛描述在文献中，例如专著G.Britton,S.Liaanen-Jensen,H.Pfander(编辑),类胡萝卜素(Carotenoids)，第2卷,
Verlag,Basle,1996,尤其是第11页、第267页起和第281页起，以及其中引用的文献；各种教科书，例如B.
Natural Products inChemical Industry,Springer,Heidelberg,2014,626ff.以及其中引用的文献；以及专利文献，例如EP 1197483或EP 1285912。虾青素也可以在工业规模上从雨生红球藻(Haematococcus pluvialis)得到或从甲壳类的壳得到。虾青素通常通过用二氯甲烷提取得到(参见例如CN 102106448)。
虾红素是在1930年代当从生物质分离类胡萝卜素时发现的。P.Karrer等,Helv.Chim.Acta 17,745(1934)和Helv.Chim.Acta 18,96(1935)描述了其组成。Widmer等,Helv.Chim.Acta 65,671(1982)描述了从6-氧代异佛尔酮有效合成虾红素的方法。2003年确认了其在生物物质中的存在(J,Phycol.Suppl.1,39,36(2003)，从绿藻Palmellococcusminiatus分离)。虾红素作为用于虾青素的原料已经引起一定的关注，其中虾青素应当是通过氢化获得的。
在虾青素和虾红素两者的合成中，中间的关键步骤是式(III)化合物以其C15-
盐(IIIa)或其苯基磺酰基类似物(IIIb)的形式与C10-二醛(IV)、即式(IV)的2,7-二甲基辛三烯二醛进行偶合，如以下路线1所示。化合物(IIIa)和(IIIb)可以从合适的前体得到，其中X是OH(化合物(IIIc))或卤素，例如Br(化合物(IIId))。
路线1：
其中X是P(苯基)3Br(IIIa)或苯基-SO2(IIIb)，
…·表示单键或双键，
类胡萝卜素：如果…·表示单键，则类胡萝卜素是虾青素，或
如果…·表示双键，则类胡萝卜素是虾红素。
显然，为了获得高品质的类胡萝卜素，在(III)中的环外双键的E/Z-比率应当尽可能地高。不幸的是，难以获得具有与碳环相邻的双键相关的高E/Z-比率的式(III)化合物或合适的前体，例如其中X是OH或Br的化合物。
E.Widmer等,Helv.Chim.Acta.,65(1982)671-685描述了经由式(III)化合物制备虾红素，其中X是OH，并且…·表示双键，在下文中称为化合物(IIIc)。关键步骤是式(V)的炔属C15前体化合物在氢氧化钾的甲醇溶液中进行碱诱导的异构化反应，如路线2所示。不幸的是，仅仅得到1-E-异构体(IIIc-E)和其1-Z-异构体(IIIc-Z)的混合物，其中Z-异构体(IIIc-Z)是主产物。虽然E.Widmer等建议使用(IIIc-E)和(IIIc-Z)的混合物制备
化合物(IIIa)，并然后将其E-异构体(IIIa-E)和Z-异构体(IIIa-Z)的混合物经由在乙酸乙酯中热处理而异构化成所需的E-异构体(IIIa-E)，但是此步骤要求额外的努力并可能导致产率损失。此外，Z-异构体(IIIc-Z)倾向于发生副反应，导致产率明显损失(参见路线2a)和需要费力地额外提纯。
路线2：
路线2a:
WO 2016/023772描述了式(I)化合物的选择性氢化方法，得到高产率的6-羟基-3-[(1E/Z)-3-羟基-3-甲基-戊-1,4-二烯基]-2,4,4-三甲基-环己-2-烯-1-酮，在下文中称为化合物(VII)。建议式(VII)化合物作为合适的C15-前体用于制备虾青素。
但是，WO 2016/023772没有描述如何制备式(I)化合物，更不用说如何制备具有与在3-羟基-3-甲基戊-1,3-二烯基侧链的1-位上的环外双键相关的高E/Z-比率的式(I)化合物。
所以，本发明的一个目的是提供制备式(I)的6-羟基-3-[(1E/Z)-3-羟基-3-甲基-戊-1,4-二烯基]-2,4,4-三甲基-环己-2,5-二烯-1-酮的方法，尤其是其E-异构体、即式(I-E)的6-羟基-3-[(1E)-3-羟基-3-甲基-戊-1,4-二烯基]-2,4,4-三甲基-环己-2,5-二烯-1-酮，或者具有E/Z-比率为至少80:20、尤其至少90:10的其E-和Z-异构体的混合物。此方法还应当以至少可接受的产率提供所需的式(I)化合物，尤其是式(I-E)化合物。
惊人地发现，炔属C15-化合物，即式(II)的6-羟基-3-(3-羟基-3-甲基-戊-4-烯-1-炔基)-2,4,4-三甲基-环己-2-烯-1-酮，可以在碱的作用下按照从可接受到优良的产率被异构化成式(I)化合物。另外发现，式(I-E)的E-异构体是以高选择性形成，这获得具有E/Z-比率为至少80:20、尤其至少90:10的式(I)化合物。实际上，在大多数情况下，完全未观察到Z-异构体(I-Z)。
所以，本发明涉及制备式(I)化合物、尤其是式(I-E)化合物的方法，此方法包括式(II)化合物与碱反应。
本发明也涉及(I)的E-异构体，即式(I-E)化合物，和涉及其E-异构体和其Z-异构体的混合物，即式(I-E)化合物和式(I-Z)化合物的混合物，其中E/Z-比率是至少80:20，尤其是至少90:10。
式(I)化合物，尤其是式(I-E)化合物的形式，以及式(I-E)化合物和式(I-Z)化合物的混合物的形式，其中E/Z-比率是至少80:20、尤其是至少90:10，尤其作为C15前体用于合成虾红素以及用于合成虾青素。所以，本发明也涉及式(I)化合物作为中间体用于制备虾红素或虾青素的用途，所述式(I)化合物具有与其1E-异构体I-E和其1Z-异构体I-Z相关的E/Z-比率为至少80:20，尤其是至少90:10。
还发现，式(I)化合物、尤其是式(I-E)化合物以及式(I-E)化合物和式(I-Z)化合物的混合物，其中E/Z-比率是至少80:20、尤其是至少90:10，可以通过WO 2016/023772所述的方法被选择性地还原成式(VII)化合物，其具有与环内双键相关的选择性，且没有明显出现E/Z-异构化。
所以，本发明也涉及制备式(VII)化合物的方法，尤其是具有与其1E-异构体VII-E和其1Z-异构体VII-Z相关的E/Z-比率为至少80:20、尤其至少90:10的式(VII)化合物，此方法包括：
i)通过本文所述制备式(I)化合物的方法从式(II)化合物制备式(I)化合物，所述式(I)化合物尤其是具有与其1E-异构体I-E和其1Z-异构体I-Z相关的E/Z-比率为至少80:20、尤其是至少90:10；
ii)使式(I)化合物与还原剂反应，这得到氢气，即通过WO 2016/023772所述的方法进行。
在这里和下文中，术语烷基和环烷基理解为表示用于各基团成员的列表的统称。前缀Cn-Cm表示在每种情况下在基团中的可能的碳原子数目。
本文中的术语"烷基"在每种情况下表示直链或支化的饱和脂族基团，其通常具有1-6个碳原子，尤其是1-4个碳原子。C1-C4烷基的例子是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，2-丁基(仲丁基)，异丁基和叔丁基。C1-C6烷基的例子是上述对于C1-C4烷基所述的那些基团，以及正戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，2,2-二甲基丙基，1-乙基丙基，正己基，1,1-二甲基丙基，1,2-二甲基丙基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1,1-二甲基丁基，1,2-二甲基丁基，1,3-二甲基丁基，2,2-二甲基丁基，2,3-二甲基丁基，3,3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1,1,2-三甲基丙基，1,2,2-三甲基丙基，1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。
术语"环烷基"表示单环或双环的脂环族基团，其通常具有3-8个碳原子，尤其是5或6个碳原子，例如包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，双环[2.1.1]己基，双环[2.2.1]庚基，双环[3.1.1]庚基，双环[2.2.1]庚基，双环[2.2.2]辛基和双环[3.2.1]辛基。
术语"链烷醇盐"理解为表示链烷醇的盐，链烷醇例如是甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，2-丁醇，异丁醇，叔丁醇，正戊醇，2-戊醇，2-甲基-1-丁醇，2,2-二甲基丙-1-醇和正己醇。
术语"芳基"理解为表示具有至少一个苯环的不饱和的单环或多环烃基，例如包括苯基、2,3-二氢化茚基和萘基。
根据本发明，式(I)化合物是通过式(II)化合物与碱反应制备的。在本发明中合适的碱包括例如碱金属的含氧碱，碱土金属的含氧碱，碱金属的氨基化物碱，碱土金属的氨基化物碱，以及叔胺。
合适的碱金属的含氧碱和碱土金属的含氧碱例如是：醇盐，尤其是碱金属的C1-C6醇盐和碱土金属的C1-C6醇盐，碱金属氢氧化物，碱土金属氢氧化物，以及碱土金属的氧化物。合适的碱金属的含氧碱和碱土金属的含氧碱包括、但不限于：氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，氢氧化镁，氧化钙，锂的C1-C6醇盐，例如甲醇锂(甲氧基化锂)、乙醇锂、丙醇锂、异丙醇锂、正丁醇锂和叔丁醇锂，钠的C1-C6醇盐，例如甲醇钠(甲氧基化钠)、乙醇钠、丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠和叔丁醇钠，以及钾的C1-C6醇盐，例如甲醇钾(甲氧基化钾)、乙醇钾、丙醇钾、异丙醇钾、正丁醇钾和叔丁醇钾，以及镁的C1-C6醇盐，例如甲醇镁和乙醇镁。
合适的碱金属氨基化物和碱土金属氨基化物例如是氨基化物本身，即带有NH2阴离子的化合物，以及二烷基氨基化物，尤其是碱金属和碱土金属的二-C1-C6烷基氨基化物，尤其是锂、钠或钾的二-C1-C6烷基氨基化物。合适的碱金属氨基化物和碱土金属氨基化物的例子包括、但不限于：氨基化钠，氨基化钾，二乙基氨基化锂，二乙基氨基化钠，二异丙基氨基化锂，二异丙基氨基化钠，二异丙基氨基化钾，等等。
合适的叔胺尤其是式(A)的胺：
NRaRbRc (A)
其中Ra、Rb和Rc各自独立地选自C1-C6烷基，C5-C8环烷基，苯基和被1、2或3个C1-C4烷基取代的苯基；或Ra和Rb形成饱和N-杂环，其中除了叔氮原子之外还可以具有选自O、S和N-Rx的其它杂原子或杂原子基团作为环成员，其中Rx是C1-C6烷基；或Ra、Rb和Rc与氮原子一起形成8-12员的N-杂双环，尤其是8-12员的N-杂双环，其中叔杂原子是环内脒基团的一部分。叔胺的例子包括、但不限于：三-C1-C6烷基胺，例如三甲基胺，甲基二乙基胺，甲基二异丙基胺，乙基二异丙基胺，环己基二甲基胺，环己基二乙基胺，N-甲基哌啶，N-甲基吗啉，N,N-二甲基哌嗪，1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷，1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。
优选的是碱金属的含氧碱，尤其是选自以下的碱金属的含氧碱：碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾，碱金属醇盐，尤其是锂的C1-C4醇盐、钠的C1-C4醇盐和钾的C1-C4醇盐，碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钙和氢氧化镁，以及它们的混合物。其它合适的含氧碱包括碱土金属氧化物和碱土金属醇盐，尤其是碱土金属C1-C4醇盐。
也优选的是碱金属氨基化物，碱金属二-C1-C4烷基氨基化物，例如氨基化钠，氨基化钾，二乙基氨基化锂，二乙基氨基化钠，二异丙基氨基化锂，二异丙基氨基化钠，二异丙基氨基化钾，以及它们的混合物。
尤其优选的是本发明方法，其中碱选自氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾。也尤其优选的是本发明方法，其中碱选自碱金属C1-C4醇盐，尤其是选自甲醇钠、甲醇钾、正丁醇钾和叔丁醇钾。
虽然原则上可以使用催化量的碱，例如0.1摩尔、0.2摩尔或0.5摩尔/每摩尔式(II)化合物，但是发现有利的是碱的用量是至少0.8摩尔、尤其是至少0.9摩尔、尤其是至少1摩尔/每摩尔式(II)化合物。通常，碱的用量是0.8-6摩尔/每摩尔式(II)化合物，尤其是0.9-5摩尔/每摩尔式(II)化合物，尤其是1-3摩尔/每摩尔式(II)化合物。
式(II)化合物与碱的反应优选在有机溶剂或有机溶剂和水的混合物中进行。用于进行本发明方法的合适的有机溶剂包括、但不限于以下溶剂和它们的混合物：
-C5-C8脂族和脂环族烃，例如戊烷、己烷、环己烷和庚烷，
-芳族烃，例如苯、甲苯、二甲苯和异丙基苯，
-具有1-4个碳原子的卤代脂族烃，例如二氯甲烷、三氯甲烷和二氯乙烷，
-具有3-8个碳原子的脂族和脂环族酮，例如丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮和环己酮，
-具有4-6个碳原子的脂族和脂环族醚，例如乙醚、甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、二异丙基醚、四氢呋喃和甲基四氢呋喃，
-具有1-6个碳原子的链烷醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇，和
-环己醇。
优选，式(II)化合物与碱的反应是在含有至少一种选自水和C1-C5链烷醇的溶剂或溶剂混合物中进行。尤其是，溶剂或溶剂混合物含有基于溶剂或溶剂混合物总重量计的至少50重量％的至少一种选自水和C1-C5链烷醇的溶剂。尤其是，如果有的话，在溶剂或溶剂混合物中的水的含量不超过50重量％，尤其不超过20重量％，基于溶剂混合物的总重量计。
尤其是，式(II)化合物与碱的反应是在溶剂或溶剂混合物中进行，溶剂或溶剂混合物是选自至少一种C1-C5链烷醇和至少一种C1-C5链烷醇和水的混合物，其中水的量不超过20体积％，基于溶剂或溶剂混合物的总体积计。
式(II)化合物与碱的反应通常在至少20℃的温度下进行，尤其是至少40℃，尤其是至少60℃。反应温度将通常不超过180℃。尤其是，式(II)化合物与碱的反应是在40-180℃范围内的温度下进行，更尤其是在50-140℃的范围内，尤其是在60-100℃的范围内。
反应压力对反应没有影响或仅仅有很少的影响，所以通常在700-1500毫巴的范围内，更低或更高的压力也是可能的。此反应可以在惰性气氛中进行，例如在惰性气体中，例如氮气或氩气。式(II)化合物与碱反应所需的时间可以由本领域技术人员通过常规措施确定；反应时间通常是30分钟至12小时，尤其是60分钟至4小时。
为了进行反应，式(II)化合物通常与碱在合适的反应容器中接触。此反应可以以间歇、半连续或连续方式进行。为此，例如可以先将式(II)化合物、任选地与上述溶剂或溶剂混合物一起，加入合适的反应容器中，并加入碱。优选，碱，任选地与至少一部分的上述溶剂或溶剂混合物一起，被加入合适的反应容器，并在反应条件下向其中加入式(II)化合物，式(II)化合物任选地溶解在剩余的有机溶剂或溶剂混合物中。也可以将碱和式(II)化合物连续地加入反应容器，它们各自任选地溶解或悬浮在上述溶剂或溶剂混合物中，并在合适的停留时间后从反应容器连续地取出产物。
合适的反应容器将按照公知的方式根据如何进行反应来确定。合适的反应容器包括例如间歇式操作的搅拌釜反应器，连续操作的搅拌釜反应器，串联的连续操作的搅拌釜反应器，和反应管。反应容器可以配备用于控制压力和温度的装置，以及配备用于向反应器计量加入反应物和溶剂的装置和用于从反应容器取出产物的装置。
反应产物通常进行常规后处理，从而从反应物分离式(I)化合物或分离式(I)化合物。合适的后处理方法包括提取和结晶及其组合。尤其是，反应混合物在后处理之前用酸、尤其羧酸中和到<pH 7.5的pH值，尤其是在pH 5至pH 7范围内的pH。由此得到的式(I)化合物具有高E/Z-比率为至少80:20、尤其是至少90:10。尤其是，没有得到明显量的E-异构体，即E/Z-比率是>98:1或>99:1。
除了式(I)化合物之外，还形成少量的式(VIII)螺化合物，这可能是由于不需要的Z-异构体(I-Z)的重排。通常，在本发明方法中形成的化合物(I)与化合物(VII)之间的摩尔比率是至少60:40，通常是至少70:30，尤其是至少80:20，尤其是至少85:15。
化合物(VIII)可以在使用化合物(I)分别制备虾红素或虾青素之前容易地去除。化合物(VIII)的去除可以通过色谱法或通过任何其它常规技术实现。但是，在大多数情况下，不是必须去除式(VIII)化合物。实际上，可以在如下所述式(IIIa)
化合物的制备中使用化合物(I)和化合物(VII)的混合物，并可以在该阶段中从
化合物(IIIa)分离。
已经从反应混合物分离的式(I)化合物可以进一步提纯，例如通过结晶或通过色谱法或两者组合，或可以原样用于制备虾青素或虾红素。
在本发明方法中用作原料的式(II)化合物已经描述在E.Widmer等,Helv.Chim.Acta.,65(1982),671-683中，并可以尤其通过第680页的方式得到。
本发明的另一个方面涉及式(I)化合物在虾红素或虾青素的制备中用作中间体的用途，所述式(I)化合物具有与其1E-异构体I-E及其1Z-异构体I-Z相关的E/Z-比率是至少80:20，尤其是至少90:10。
为了制备虾青素，发现有利的是先通过WO 2016/023772所述的方法将具有与其1E-异构体I-E及其1Z-异构体I-Z相关的E/Z-比率为至少80:20、尤其至少90:10的式(I)化合物还原，从而得到具有与其1E-异构体I-E及其1Z-异构体I-Z相关的E/Z-比率为至少80:20、尤其至少90:10的式(VII)化合物。
所以，本发明的另一个方面涉及制备具有与其1E-异构体I-E及其1Z-异构体I-Z相关的E/Z-比率为至少80:20、尤其至少90:10的式(VII)化合物的方法，其中包括步骤i)：通过上述方法制备式(I)化合物，和步骤ii)：由此得到的式(I)化合物与还原剂反应，得到氢气，这通过WO 2016/023772所述的方法进行，将其内容引入本文以供参考。
尤其是，步骤ii)所用的还原剂是选自氢气，仲C1-C6链烷醇，甲酸和甲酸盐，其中尤其优选甲酸盐，其可以原样使用或通过甲酸与合适胺反应在现场制备，合适的胺例如是上述的式(I)叔胺。
步骤i)的反应优选在过渡金属催化剂的存在下进行，尤其是如果以立体选择性方式进行还原，则在旋光过渡金属催化剂的存在下进行。合适的过渡金属催化剂可以参见WO2016/023772的8-10页和实施例，将其全部内容引入本文以供参考。
用于进行步骤ii)的优选的过渡金属催化剂包含元素周期表(IUPAC)的3-12族的至少一种过渡金属，尤其是选自Ru、Ir、Ni和Pd的至少一种过渡金属，尤其是Ru。
用于进行步骤ii)的优选的过渡金属催化剂具有至少一种胺和/或膦配体。如果配体是手性的，则步骤ii)的还原反应可以立体选择性方式进行。合适的膦配体是式(P)的那些：
PR1R2R3 (P)
其中R1、R2和R3各自独立地选自C1-C6烷基，C5-C6环烷基，苯基和被1、2或3个C1-C4烷基取代的苯基，其中优选三苯基膦。合适的胺配体尤其是式H2N-CH2-CH2-OH，CH3HN-CH2-CH2-OH，H2N-CH2-CH2-NH2，TsNH-CH2-CH2-NH2，TsNH-CH2-CH2-NH-(CH2)n-Om-(CH2)o-芳基，H2NCHPh-CHPh-OH，H2N-CH(CH3)-CHPh-OH，CH3HN-CH(CH3)-CHPh-OH，TsNH-CHPh-CHPh-NH2，(1S,2S)-N-p-甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺，(1R,2R)-N-p-甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺，N-[(1S,2S)-1,2-二苯基-2-(2-(4-甲基苄基氧基)乙基氨基)-乙基]-4-甲基苯磺酰胺，和N-[(1R,2R)-1,2-二苯基-2-(2-(4-甲基苄基氧基)乙基氨基)-乙基]-4-甲基苯磺酰胺。在上述胺配体中，n是1-4的整数，m是0或1，o是1-4的整数，Ph表示苯基，Ts是甲苯磺酰基，芳基表示苯基，其是未取代的或带有1、2或3个C1-C4烷基。
如果过渡金属催化剂具有至少一种胺和/或膦配体，则催化剂可以从合适的前体通过前体与配体反应在现场制备。在含Ru的过渡金属催化剂的情况下，合适的前体是具有式[RuX2(Ar)2]2的化合物，其中Ar表示六配位点(η6)键接的苯基或烷基取代的苯基，X表示卤素，例如氟、氯、溴或碘。
优选，步骤ii)是在pH 8至pH 12范围内的pH下进行。
优选，步骤ii)是在液相中进行，液相含有基于反应混合物总体积计的至少50体积％的惰性有机溶剂。合适的有机溶剂包括二氯甲烷，乙二醇二甲基醚，二甘醇二甲基醚，四氢呋喃，乙腈，碳酸亚乙酯，碳酸亚丙酯，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，乙酸乙酯，乙酸正丙基酯,甲苯，二甲苯，庚烷，己烷，戊烷，N-甲基-2-吡咯烷酮，二
烷，2-甲基四氢呋喃，甲基-叔丁基醚，二异丙基醚，二乙基醚，二-正丁基醚，和它们的混合物。除了有机溶剂外，液相还可以含有水。
优选，步骤ii)在10-85℃的温度下进行，尤其是20-60℃。
式(I)化合物和式(VII)化合物都可以用于制备虾青素。这两种化合物都可以被转化成式(IIIa)的三苯基
化合物，这通过式(I)或式(VII)化合物分别与卤化试剂接连反应进行，卤化试剂尤其是卤化氢HZ(Z＝Br或Cl)，尤其是溴化氢，从而得到化合物(IIId)，然后与三苯基磷烷反应得到式(IIIa)化合物。优选，过量的卤化氢HZ可以在进行反应之前被去除。尤其是，已经证明有利的是在与三苯基磷烷进行反应之前，通过加入氧化烯、例如氧化丁烯除去任何痕量的卤化氢(参见Helv.Chim.Acta 64,2444,1981)。
(I)或(VII)分别与氢溴酸的反应一般使用10-60重量％强度、尤其是20-50重量％强度的溴化氢水溶液进行。一般而言，溴化氢的用量超过化学计算量，例如是1.5-2.5摩尔/每摩尔化合物(I)或(VII)。(I)或(VII)分别与氢溴酸的反应通常在-20℃至+25℃的温度下进行，尤其是-10℃至+10℃。在此反应期间产生的式(IIId)化合物可以在进一步反应之前被分离，但是在大多数情况下这不是必须的。
如路线1中所示，化合物(IIIa)然后与C10-二醛(IV)2,7-二甲基辛三烯二醛进行Wittig反应，从而如果…·表示单键则得到虾青素，或如果…·表示双键则得到虾红素。合适的反应条件可以参见E.Widmer等,Helv.Chim.Acta.,64(1981),2405-2418和2436-2447，和E.Widmer等,Helv.Chim.Acta.,65(1982)671-685。虾红素可以按照E.A.H.Hall等,Chem.Commun.1978,387所述的方法通过还原被转化成虾青素。
以下实施例用于更详细地说明本发明。使用以下缩写：
aq.NaOH:50重量％的氢氧化钠水溶液，
aq.KOH:50重量％的氢氧化钾水溶液，
b.w.:按重量计
DCM:二氯甲烷
HPLC:高效液相色谱，
i-PrOH:异丙醇，
i-BuOH:异丁醇，
n-PrOH:正丙醇，
KOtBu:叔丁醇钾，
MeOH:甲醇。
I.分析
除非另有说明，使用下述方法通过HPLC分析所有反应混合物的组成：
设备:Agilent Series 1100
柱:Zorbax Eclipse XDB-C18 1,8μm 50*4,6mm，来自
检测器:UV检测器，λ＝262nm,BW＝6nm
洗脱剂:-A:水，0.1体积％H3PO4
-B:乙腈，0.1体积％H3PO4
实施例1-19(通用工序)：
将碱和31.4g相应溶剂的混合物加入反应容器并加热到反应温度。在70分钟内在搅拌下向此混合物加入10g(40mmol)的6-羟基-3-(3-羟基-3-甲基戊-4-烯-1-炔基)-2,4,4-三甲基环己-2-烯-1-酮(化合物(II))在20mL相应溶剂中的溶液，且同时保持反应温度。反应温度再保持30分钟，然后将反应混合物冷却到20℃，并用乙酸中和到约pH 6.6。向已被中和的混合物中加入30mL的H2O和50mL甲苯，并分离各层。含水层各自用20mL甲苯提取2次。合并的有机层用40mL的H2O洗涤，并在旋转干燥器上干燥以得到橙色油，并用如上所述通过HPLC进行分析。此油含有下表中所示摩尔比率的式(I-E)和(VIII)化合物：
| 实施例 | 溶剂 | 碱 | 当量<sup>1)</sup> | T[℃] | (I-E)/(VIII)<sup>2)</sup> | 产率[％]<sup>3)</sup> |
| 1 | DCM | aq.NaOH | 1.1 | 25 | 65:19 | 63 |
| 2 | 甲苯 | aq.NaOH | 1.1 | 90 | 72:24 | 57 |
| 3 | i-PrOH | aq.NaOH | 1.0 | 82 | 87:7 | 76 |
| 4 | i-PrOH | aq.NaOH | 2.2 | 83 | 88:7 | 79 |
| 5 | i-PrOH | KOH | 2.2 | 87 | 86:4 | 79 |
| 6 | i-PrOH | KOtBu | 1.1 | 88 | 83:5 | 78 |
| 7 | n-PrOH | aq.NaOH | 0.2 | 96 | 62:32 | 56 |
| 8 | n-PrOH | aq.NaOH | 1.1 | 96 | 82:12 | 74 |
| 9 | i-PrOH | aq.NaOH | 1.1 | 83 | 85:7 | 74 |
| 10 | i-PrOH | aq.KOH | 1.1 | 83 | 83:7 | 78 |
| 11 | i-PrOH | LiOH | 1.1 | 83 | 80:11 | 77 |
| 12 | i-PrOH | KOH | 1.1 | 83 | 85:6 | 75 |
| 13 | i-PrOH | Ca(OH)<sub>2</sub> | 1.1 | 83 | 76:16 | 69 |
| 14 | i-PrOH | NaOH aq<sup>4)</sup> | 1.1 | 81 | 83:9 | 76 |
| 15 | i-PrOH | KOH | 2.2 | 87 | 84:6 | 79 |
| 16 | i-PrOH | KOH | 0.5 | 84 | 71:20 | 65 |
| 17 | i-PrOH | KOtBu | 1.1 | 88 | 83:5 | 78 |
| 18 | i-BuOH | KOtBu | 1.1 | 112 | 80:9 | 78 |
| 19 | MeOH | KOtBu | 1.1 | 72 | 64:27 | 62 |
1)摩尔碱/每摩尔化合物(I)，
2)通过HPLC检测的化合物(I-E)与化合物(VIII)之间的摩尔比率，
3)化合物(I-E)的产率，基于原料(II)计，
4)20重量％的氢氧化钠水溶液。
实施例20:用甲酸在非手性催化剂的存在下还原化合物(I)
来自实施例3的粗产物与甲酸按照WO2016/023772实施例1所示的方式反应。由此得到化合物(6R/S)-羟基-3-[(1E)-3-羟基-3-甲基戊-1,4-二烯基]-2,4,4-三甲基环己-2-烯-1-酮，产率是85％。
实施例21:用甲酸钾在手性催化剂的存在下还原化合物(I)
来自实施例3的粗产物与甲酸按照WO2016/023772实施例2所示的方式反应。由此得到化合物(6S)-羟基-3-[(1E)-3-羟基-3-甲基戊-1,4-二烯基]-2,4,4-三甲基环己-2-烯-1-酮，产率是77％。对映体过量是相对于S-对映体计>95％ee。
Claims (12)
1.一种制备式(I)化合物的方法，
其中包括式(II)化合物与碱反应；
其中式(II)化合物与碱的反应是在溶剂或溶剂混合物中进行，所述溶剂或溶剂混合物含有水和C1-C5链烷醇中的至少一种；
其中碱的用量是至少1摩尔/每摩尔式(II)化合物；
其中式(II)化合物与碱的反应是在40-180℃范围内的温度下进行；和
其中所得的式(I)化合物具有与其1E-异构体I-E及其1Z-异构体I-Z相关的E/Z-比率是至少80:20，
2.根据权利要求1所述的方法，其中碱选自碱金属氢氧化物，碱金属醇盐，碱土金属氢氧化物，碱土金属醇盐，碱金属氨基化物，碱金属二烷基氨基化物和它们的混合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其中碱选自氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，锂的C1-C4醇盐，钠的C1-C4醇盐，钾的C1-C4醇盐，氨基化钠，二-C1-C6烷基氨基化钠，和它们的混合物。
4.根据权利要求3所述的方法，其中碱选自氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾。
5.根据权利要求3所述的方法，其中碱选自甲醇钠、正丁醇钾和叔丁醇钾。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中碱的用量是1-3摩尔/每摩尔式(II)化合物。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中式(II)化合物与碱的反应是在至少一种C1-C5链烷醇中或在至少一种C1-C5链烷醇和水的混合物中进行，其中水的量不超过基于溶剂总体积计的20体积％。
8.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中式(II)化合物与碱的反应是在60-100℃范围内的温度下进行。
9.一种制备式(VII)化合物的方法，
i)通过权利要求1-8中任一项所述的方法制备式(I)化合物，和
ii)式(I)化合物与还原剂反应，其中还原剂是选自氢气、仲C1-C6链烷醇、甲酸和甲酸盐。
10.根据权利要求9所述的方法，其中在步骤i)中制备式(I)化合物，所述式(I)化合物具有与其1E-异构体I-E及其1Z-异构体I-Z相关的E/Z-比率是至少90:10。
11.根据权利要求9或10所述的方法，其中具有以下特征a)至e)中的至少一个：
a)步骤ii)是在过渡金属催化剂的存在下进行；
b)步骤ii)是在具有至少一种胺和/或膦配体的过渡金属催化剂的存在下进行；
c)步骤ii)是在pH 8至pH 12范围内的pH下进行；
d)步骤ii)是在液相中进行，所述液相含有基于反应混合物总体积计的至少50体积％的惰性有机溶剂；
e)步骤ii)是在10-85℃范围内的温度下进行。
12.根据权利要求11所述的方法，其中步骤ii)是在20-60℃范围内的温度下进行。
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