CN110590606A - 用于制备嘧啶基环戊烷化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于制备式(I)化合物的方法，其中R1如本文所定义，所述化合物用作制备活性药物化合物的中间体。

Description

用于制备嘧啶基环戊烷化合物的方法
本申请是中国申请号为201480072954.1、发明名称为“用于制备嘧啶基环戊烷化合物的方法”且申请日为2014年11月13日的专利申请(PCT申请号为PCT/US2014/065567)的分案申请。
相关申请
本申请要求2013年11月15日提交的欧洲专利申请号13193030.7的优先权，所述欧洲专利申请的全部内容以引用的方式并入本文。
发明领域
本发明涉及用于制备用作制备针对诸如癌症的疾病具有治疗活性的AKT蛋白质激酶抑制剂的中间体的嘧啶基环戊烷化合物的方法。
发明背景
蛋白质激酶B/Akt酶是一组在某些人肿瘤中过表达的丝氨酸/苏氨酸激酶。国际专利申请WO 2008/006040和美国专利号8,063,050讨论许多AKT抑制剂，包括正在临床试验中针对治疗各种癌症加以探究的化合物(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮(伊帕斯布(ipatasertib)，GDC-0068)。
尽管WO 2008/006040和US 8,063,050中所述的方法用于提供羟基化的环戊并[d]嘧啶化合物作为AKT蛋白质激酶抑制剂，但需要替代性或改进的方法，包括用于大规模制造这些化合物的方法。
发明概述
本发明提供用于制备式(I)化合物
或其盐的方法，其包括式(II)化合物
与式(III)化合物
的偶联反应，其中R1、R2和M如本文所述。
发明详述
除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语都具有与由本发明所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。尽管与本文所述的那些方法和材料类似或等效的方法和材料可用于实施或测试本发明，但以下描述合适的方法和材料。
除非另外指示，否则用于本申请中的命名法基于IUPAC系统命名法。
除非另外指示，否则出现在本文结构中的碳、氧、硫或氮原子上的任何开放化合价都指示存在氢。
当指示取代基的数目时，术语“一个或多个”是指从一个取代基至最高可能数目的取代的范围，即一个氢由取代基置换直至所有氢都由取代基置换。
术语“任选”或“任选地”表示随后描述的事件或事项可能但无需发生，并且所述描述包括其中所述事件或事项发生的情况以及其中它不发生的情况。
术语“药学上可接受的盐”表示并非在生物学上或在其它方面不合需要的盐。药学上可接受的盐包括酸加成盐与碱加成盐两者。
术语“药学上可接受的酸加成盐”表示用无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸；和选自脂族、环脂族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类别的有机酸的有机酸，诸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、顺丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、双羟萘酸、苯乙酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸形成的那些药学上可接受的盐。
术语“药学上可接受的碱加成盐”表示用有机或无机碱形成的那些药学上可接受的盐。可接受的无机碱的实例包括钠、钾、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰和铝盐。由药学上可接受的有机无毒碱获得的盐包括以下各项的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环胺和碱性离子交换树脂，诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙基氨基乙醇、三甲胺、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海卓胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶和聚胺树脂。
本文所用的立体化学定义和惯例大体上遵循S.P.Parker编,McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；以及Eliel,E.和Wilen,S.,“Stereochemistry of Organic Compounds”,John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或R和S用于表示分子关于它的手性中心的绝对构型。根据Cahn、Ingold和Prelog的顺序规则(Sequence Rule)对连接于所考虑的手性中心的取代基分级。(Cahn等Angew.Chem.Inter.Edit.1966,5,385；勘误511)。前缀D和L或(+)和(-)用于指定由化合物达成的平面偏振光旋转的符号，其中(-)或L指定化合物是左旋的。以(+)或D为前缀的化合物是右旋的。
术语“立体异构体”表示具有相同分子连接性和键合多重性，但在它的原子在空间中的排列方面不同的化合物。
术语“手性中心”表示键合于四个非相同取代基的碳原子。术语“手性”表示不能与镜像具有可重叠性，而术语“无手性”是指实施方案可与它们的镜像重叠。手性分子是光学活性的，即它们能够使平面偏振光的平面旋转。
本发明化合物可具有一个或多个手性中心，并且可以光学纯的对映异构体、对映异构体的混合物(例如像外消旋物)、光学纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构外消旋物或非对映异构外消旋物的混合物形式存在。只要手性中心存在于化学结构中时，意图与那个手性中心相关的所有立体异构体都由本发明涵盖。
术语“对映异构体”表示化合物的是彼此的不可重叠镜像的两个立体异构体。
术语“非对映异构体”表示具有两个或更多个手性中心，并且其分子不是彼此的镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质和反应性。
术语“非对映体过量”(de)表示非对映异构纯度，即(非对映异构体A–非对映异构体B)/(非对映异构体A+非对映异构体B)(以面积％计)。
术语“对映体过量”(ee)表示对映异构纯度，即(对映异构体A–对映异构体B)/(对映异构体A+对映异构体B)(以面积％计)。
术语“卤代基”和“卤素”在本文中可互换使用，并且表示氟代基、氯代基、溴代基或碘代基。
术语“卤离子”表示卤素离子，特别是氟离子、氯离子、溴离子或碘离子。
术语“烷基”表示具有1至12个碳原子的单价直链或支链饱和烃基团。在特定实施方案中，烷基具有1至7个碳原子，并且在更特定实施方案中，具有1至4个碳原子。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
术语“烯基”表示具有2至7个碳原子以及至少一个双键的单价直链或支链烃基团。在特定实施方案中，烯基具有2至4个碳原子以及至少一个双键。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、丙-2-烯基、异丙烯基、正丁烯基和异丁烯基。
术语“炔基”表示具有2至7个碳原子，包含一个、两个或三个三键的单价直链或支链饱和烃基团。在特定实施方案中，炔基具有2至4个碳原子，包含一个或两个三键。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基和正丁炔基。
术语“烷氧基”表示式-O-R’基团，其中R’是烷基。烷氧基部分的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基和叔丁氧基。
术语“卤烷基”表示其中烷基的至少一个氢原子已被相同或不同卤素原子，特别是氟原子置换的烷基。卤烷基的实例包括单氟、二氟或三氟甲基、乙基或丙基，例如3,3,3-三氟丙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氟甲基或三氟甲基。术语“全卤烷基”表示其中烷基的所有氢原子都已被相同或不同卤素原子置换的烷基。
术语“卤烷氧基”表示其中烷氧基的至少一个氢原子已被相同或不同卤素原子，特别是氟原子置换的烷氧基。卤烷氧基的实例包括单氟、二氟或三氟甲氧基、乙氧基或丙氧基，例如3,3,3-三氟丙氧基、2-氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、氟甲氧基或三氟甲氧基。术语“全卤烷氧基”表示其中烷氧基的所有氢原子都已被相同或不同卤素原子置换的烷氧基。
术语“环烷基”表示具有3至10个环碳原子的单价饱和单环或双环烃基团。在特定实施方案中，环烷基表示具有3至8个环碳原子的单价饱和单环烃基团。双环意指由共同具有一个或多个碳原子的两个饱和碳环组成。特定环烷基是单环。单环环烷基的实例是环丙基、环丁烷基、环戊基、环己基或环庚基。双环环烷基的实例是双环[2.2.1]庚烷基或双环[2.2.2]辛烷基。
术语“杂环烷基”表示具有3至9个环原子的单价饱和或部分不饱和单环或双环系统，所述环原子包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其余环原子是碳。在特定实施方案中，杂环烷基是具有4至7个环原子的单价饱和单环系统，所述环原子包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其余环原子是碳。单环饱和杂环烷基的实例是氮丙啶基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢-噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、高哌嗪基或氧杂氮杂环庚烷基(oxazepanyl)。双环饱和杂环烷基的实例是8-氮杂-双环[3.2.1]辛基、奎宁环基、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基、9-氮杂-双环[3.3.1]壬基、3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬基或3-硫杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬基。部分不饱和杂环烷基的实例是二氢呋喃基、咪唑啉基、二氢-噁唑基、四氢-吡啶基或二氢吡喃基。
术语“芳基”表示包含6至10个碳环原子的单价芳族碳环单环或双环环系统。芳基部分的实例包括苯基和萘基。特定芳基是苯基。
术语“杂芳基”表示具有5至12个环原子的单价芳族杂环单环或双环环系统，所述环原子包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，其余环原子是碳。杂芳基部分的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮杂基、二氮杂基、异噁唑基、苯并呋喃基、异噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或喹喔啉基。
“离去基团”是指化学反应中第一反应物的在所述化学反应中被从所述第一反应物移位的部分。离去基团的实例包括但不限于氢、卤素、羟基、硫氢基、氨基(例如-NRR，其中R独立地是烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基或杂环基，并且R独立地任选被取代)、甲硅烷基(例如-SiRRR，其中R独立地是烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基或杂环基，并且R独立地任选被取代)、-N(R)OR(其中R独立地是烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基或杂环基，并且R独立地任选被取代)、烷氧基(例如-OR，其中R独立地是烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基或杂环基，并且R独立地任选被取代)、硫醇基团(例如-SR，其中R独立地是烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基或杂环基，并且R独立地任选被取代)、磺酰基氧基(例如-OS(O)1-2R，其中R独立地是烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基或杂环基，并且R独立地任选被取代)、氨基磺酸酯基团(例如-OS(O)1-2NRR，其中R独立地是烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基或杂环基，并且R独立地任选被取代)、氨基甲酸酯基团(例如-OC(O)2NRR，其中R独立地是烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基或杂环基，并且R独立地任选被取代)和碳酸酯基团(例如-OC(O)2R，其中R独立地是烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基或杂环基，并且R独立地任选被取代)。示例性碳酸酯基团包括碳酸叔丁酯。示例性磺酰基氧基包括但不限于烷基磺酰基氧基(例如甲基磺酰基氧基(甲磺酸酯基团)和三氟甲基磺酰基氧基(三氟甲磺酸酯基团))和芳基磺酰基氧基(例如对甲苯磺酰基氧基(甲苯磺酸酯基团)和对硝基磺酰基氧基(对硝基苯磺酸酯基团))。离去基团的其它实例包括取代和未取代的氨基，诸如氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、N-烷基-N-烷氧基氨基、酰基氨基、磺酰基氨基、叔丁氧基等。
术语“保护基”表示选择性阻断多官能化合物中的反应性位点以使化学反应可在另一未保护的反应性位点处选择性进行的基团，其处于在合成化学中常规与它相关的含义下。可在适当时点移除保护基。示例性保护基是氨基保护基、羧基保护基或羟基保护基。
术语“氨基保护基”表示意图保护氨基的基团，并且包括苯甲基、苯甲基氧基羰基(苄氧羰基，CBZ)、Fmoc(9-芴基甲基氧基羰基)、对甲氧基苯甲基氧基羰基、对硝基苯甲基氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)和三氟乙酰基。这些基团的其它实例见于T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”,第2版,John Wiley&Sons,Inc.,New York,NY,1991,第7章；E.Haslam,“Protective Groups in OrganicChemistry”,J.G.W.McOmie编,Plenum Press,New York,NY,1973,第5章；以及T.W.Greene,“Protective Groups in Organic Synthesis”,John Wiley and Sons,New York,NY,1981中。术语“保护的氨基”是指被氨基保护基取代的氨基。氨基保护基的特定实例是叔丁氧基羰基(BOC)。
术语“脱保护(deprotection/deprotecting)”表示在选择性反应完成之后移除保护基所采用的过程。脱保护试剂包括酸、碱或氢气，特别是碳酸钾或碳酸钠、氢氧化锂于醇溶液中、锌于甲醇中、乙酸、三氟乙酸、钯催化剂或三溴化硼。特定脱保护试剂是盐酸。
术语“缓冲剂”表示使制剂的pH稳定的赋形剂。合适的缓冲剂在本领域中是熟知的，并且可见于文献中。特定药学上可接受的缓冲剂包括组氨酸缓冲剂、精氨酸缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、丁二酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂和磷酸盐缓冲剂。独立于所用缓冲剂，pH可用本领域中已知的酸或碱，例如盐酸、乙酸、磷酸、硫酸和柠檬酸、氢氧化钠和氢氧化钾来调节。
术语“碱金属”是指周期表的第1族的化学元素，即锂(Li)、钠(Na)、钾(K)、铷(Rb)、铯(Cs)和钫(Fr)。碱金属的特定实例是Li、Na和K，最特别是Na。
术语“碱土金属”是指周期表的第2族的化学元素，即铍(Be)、镁(Mg)、钙(Ca)、锶(Sr)、钡(Ba)和镭(Ra)。碱土金属的特定实例是Mg和Ca。
术语“过渡金属”表示其原子具有不完全d亚壳层(d sub-shell)的化学元素。
缩写
Ac 乙酰基
AcOH 乙酸
AN 乙腈
BINAP 2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘
BINAPHANE 1,2-双[4,5-二氢-3H-联萘并(1,2-c:2',1'-e)磷杂庚英并]苯
BIPHEMP (6,6’-二甲基联苯-2,2’-二基)双(二苯基-膦)
BOC 叔丁氧基羰基
(Boc)2O 二碳酸二叔丁酯
CBS 科里-巴克什-柴田(Corey-Bakshi-Shibata)催化剂
CBZ 苯甲基氧基羰基、苄氧羰基
COD 1,5-环辛二烯
CPME 环戊基甲基醚
de 非对映体过量
DIPEA 二异丙基乙胺
DMAP 二甲基氨基吡啶
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DPEN 1,2-二苯基乙二胺
ee 对映体过量
Et 乙基
EtOAc 乙酸乙酯
Fmoc 9-芴基甲基氧基羰基
(2-呋喃基)-MeOBIPHEP (6,6’-二甲氧基联苯-2,2’-二基)双[双(2-呋喃基)-膦]
HAP 有害空气污染物
HBTU 六氟磷酸N,N,N’,N’-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲
iBu 异丁基
ICM 国际协调会议
IPC 过程中控制
iPr 异丙基
iPr-DUPHOS 1,2-双(2,5-二-异丙基磷杂环戊烷基)苯
Me 甲基
MeOBIPHEP (6,6’-二甲氧基联苯-2,2’-二基)双(二苯基-膦)
MES 2-(N-吗啉代)乙烷磺酸
MTBE 甲基叔丁基醚
NAD 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸
NADP 磷酸烟酰胺腺嘌呤二核苷酸
nBu 正丁基
NEM N-乙基吗啉
nPr 正丙基
OAc 乙酸根
PBS 磷酸二氢钾缓冲液
pCym 对聚伞花素
PDE 允许每日暴露量
Ph 苯基
pTol 对甲苯基
pTol-Binap 2,2'-双(二-对甲苯基膦基)-1,1'-联萘
S/C 底物与催化剂摩尔比
T3P 丙基膦酸酐
tBu 叔丁基
t-BuOK 叔丁醇钾
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸根
THF 四氢呋喃
TMBTP 2,2’,5,5’-四甲基-4,4’-双(二苯基膦基)-3,3’-联噻吩
TPA 三(正丙基)胺
Xyl 3,5-二甲基苯基
3,5-Xyl,4-MeO-MeOBIPHEP (6,6’-二甲氧基联苯-2,2’-二基)双[双(3,5-二甲基-4-甲氧基-苯基)膦]
3,5-Xyl-BINAP 2,2’-双[二(3,5-二甲苯基)膦]-1,1’-联萘
3,5-Xyl-MeOBIPHEP (6,6’-二甲氧基联苯-2,2’-二基)双[双(3,5-二甲基苯基)膦]
本发明提供一种用于制备式(I)化合物或其盐的方法，其包括式(II)化合物与式(III)化合物的偶联反应，其中R1、R2和M如本文所述(以下流程1)。
本发明的另一方面涉及用于制造式(II)化合物的方法，其包括使用金属络合物催化剂(C)使式(IV)化合物不对称氢化(以下流程1)。
本发明的一个方面涉及用于制造式(III)化合物的方法，其包括式(V)化合物的由氧化还原酶催化的不对称还原(以下流程1)。
本发明的另一方面涉及用于制造式(VI)化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中将式(I)化合物脱保护(以下流程1)。
流程1
在本发明的一个实施方案中，R1是选自苯甲基、苯甲基氧基羰基(苄氧羰基，CBZ)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)、对甲氧基苯甲基氧基羰基、对硝基苯甲基氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)和三氟乙酰基的列表的氨基保护基。
在本发明的一特定实施方案中，R1是叔丁氧基羰基(BOC)。
在本发明的一个实施方案中，R2是选自苯甲基、苯甲基氧基羰基(苄氧羰基，CBZ)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)、对甲氧基苯甲基氧基羰基、对硝基苯甲基氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)和三氟乙酰基的列表的氨基保护基。
在本发明的一特定实施方案中，R2是叔丁氧基羰基(BOC)。
在本发明的一个实施方案中，M是选自碱金属离子、碱土金属离子和过渡金属离子的列表的金属离子。
在本发明的一特定实施方案中，M是金属离子，特别是碱金属离子、碱土金属离子或过渡金属离子，前提是它不是K+。
在本发明的一特定实施方案中，M是碱金属离子。
在本发明的一特定实施方案中，M是Li+、K+或Na+。
在本发明的一特定实施方案中，M不是K+。
在本发明的最特定实施方案中，M是Na+。
WO 2008/006040公开式(II-pa)氨基酸及其制造方法，其中R6和R9可具有各种替代物，并且t是0至4。
其中公开的用于制造式(II-pa)化合物的方法涉及a)烷基胺与2-芳基丙烯酸酯的非对映选择性反应以产生外消旋混合物或b)将烷氧基甲胺不对称添加至含有适当手性助剂的2-苯基乙酸酯中。两种方法均不涉及不对称氢化，但涉及加成反应。因此，两种方法均需要用于添加、裂解和分离助剂的额外步骤。
根据以上方法a)的合成通过形成外消旋酯中间体而进行，所述中间体被进一步水解成外消旋酸，与手性助剂(仅呈例如S对映异构体形式)偶联以产生非对映异构体R-氨基酸/S-助剂和S-氨基酸/S-助剂的50:50混合物。非对映异构体必须通过色谱法分离。所需S-S中间体的产率仅为38％。另外，S-S中间体必须被水解以提供S-II酸(伴有另一手性组分手性助剂的丧失)。这个程序是冗长且效率不良的，因为在一个步骤中，损失72％的物质。总之，胺和丙烯酸酯的非对映选择性加成展现缺乏立体选择性，并且因此必须通过例如色谱法分离外消旋混合物的固有问题。因此，相较于立体选择性顺序，产率低至少100％。
此外，向含有手性助剂的中间体(以上方法b))的不对称加成需要用于添加、裂解和分离助剂的额外步骤。使所靶向的酸的合成中的前体与手性助剂组合，并且使所得中间体与烷氧基甲胺偶联。产物如果不由1:1混合物组成，那么充其量由非对映异构体R/S和S/S的略微富集的混合物组成，其必须如上所提及加以进一步处理来以充其量适度产率分离式(II-pa)化合物的(S)-异构体。
因此，对用于制备式(II)化合物的提供较好立体选择性，从而使得避免随后手性色谱法；需要较少反应步骤；提供较高产率；以及因此更高效、更绿色且成本更低的改进方法存在未满足的需要。
本发明的发明者已发现一种用于制造式(II)化合物的新型方法，其包括使用金属络合物催化剂(C)使式(IV)化合物不对称氢化。
用于制造式(II)化合物的这个新型方法的特征在于相较于本领域中已知的方法具有许多相关益处：
·在合成中引入高度立体选择性反应；
·避免使用手性色谱法进行随后纯化；
·反应步骤的数目减少；
·总产率提高；
·总反应更高效、更绿色且成本更低。
已发现本发明的特定金属络合物催化剂在以下意义上比其它已知催化剂高效得多且活性和选择性大得多：在类似反应条件(即无添加剂)下，可采用多达10’000的底物与催化剂摩尔比(S/C)，而其它已知催化剂需要在200-250的S/C下使用。因此，催化剂的使用少40-50倍对效率、成本和绿色性具有实质性影响。
某些已知催化剂需要大量LiBF4作为添加剂(相对于氢化底物多达5.8mol％，相对于催化剂多达100摩尔当量)以增加催化剂活性。高量LiBF4对于工业过程是不利的，因为存在这个大量氟离子(多达氢化底物的23.2％)会在按比例扩大时造成关于腐蚀钢压力反应器的问题。另一方面，即使在LiBF4添加剂下，催化剂也达不到我们的新型催化剂的活性(例如多达S/C 10’000)。
例如像如本领域中已知的不对称氢化的均质催化反应需要极其艰巨的处理程序，其包括许多个循环的萃取和浓缩溶液。此外，如本领域中已知的不对称氢化需要用大量(相对于氢化底物多达6重量％；多达催化剂重量的193倍)清除剂(例如硫醇树脂)移除金属催化剂。使用清除剂树脂对钌污染物的此类移除到目前为止不是容易的，并且十分昂贵。此外，钌内含物仅被部分地降低(例如至约50ppm)，并且进行至下一步骤中，因此增加副产物形成的可能性。这增加材料和劳动力成本，并且展开关于潜在杂质的讨论。
总之，从催化剂和添加剂纯化和分离氢化产物的已知方法的效率较低。
相比之下，根据本发明的方法提供式(II)化合物的盐，其从氢化混合物直接沉淀，并且可易于滤除。对氢化产物的此类分离和纯化提供高产率(>94％)，其中ee是100％，并且钌含量低于5ppm的检测限。如由本发明者发现的对不对称氢化反应产物的处理因此比常规方法实质上更简单、更便宜且更适用。
本发明的一个方面涉及一种式(II)化合物
其中R1和M如本文所定义。
本发明的一个方面涉及一种式(II)化合物，其是(S)-3-(叔丁氧基羰基(异丙基)氨基)-2-(4-氯苯基)丙酸钠。
本发明的一个方面涉及用于制造式(II)化合物的方法
其包括使用金属络合物催化剂(C)使式(IV)化合物
不对称氢化，其中R1和M如本文所定义。
在本发明的一个实施方案中，金属络合物催化剂(C)是钌络合物催化剂。
在本发明的一个实施方案中，钌络合物催化剂包含特征在于氧化数是II的钌。
在本发明的一个实施方案中，钌络合物催化剂包含手性膦配体(D)。
在本发明的一个实施方案中，钌络合物催化剂包含配体，特别是中性配体(L)和/或阴离子配体(Z)。
中性配体(L)的实例是烯烃(诸如乙烯或丙烯)、环辛烯、1，3-己二烯、降冰片二烯、1，5-环辛二烯、苯、六甲基苯、1，3，5-三甲基苯和对聚伞花素，或也是溶剂，诸如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙腈、苯甲腈、丙酮、甲苯和甲醇。
阴离子配体(Z)的实例是乙酸根(CH3COO-)、三氟乙酸根(CF3COO-)、η5-2，4-戊二烯基、η5-2，4-二甲基-戊二烯基和卤素离子，诸如氟离子、氯离子、溴离子或碘离子。
如果钌络合物催化剂是带电荷的，那么它还包含非配位阴离子(Y)。非配位阴离子(Y)的实例是卤素离子(诸如氟离子、氯离子、溴离子或碘离子)、BF4 -、ClO4 -、SbF6 -、PF6 -、B(苯基)4 -、B(3，5-二-三氟甲基-苯基)4 -、CF3SO3 -和C6H5SO3 -。
钌络合物催化剂可任选进一步配位于路易斯酸(Lewis acid)，诸如AlCl3。
在本发明的一个实施方案中，钌络合物催化剂选自式(C1)、(C2)或(C3)化合物：
Ru(Z)2D (C1)
[Ru(Z)2-p(D)(L)m](Y)p (C2)
Ru(E)(E’)(D)(F) (C3)
其中：
D是手性膦配体；
L是选自以下的中性配体：C2-7烯、环辛烯、1,3-己二烯、降冰片二烯、1,5-环辛二烯、苯、六甲基苯、1,3,5-三甲基苯、对聚伞花素、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙腈、苯甲腈、丙酮、甲苯和甲醇；
Z是选自以下的阴离子配体：氢阴离子、氟离子、氯离子、溴离子、η5-2,4-戊二烯基、η5-2,4-二甲基-戊二烯基或基团A-COO-，前提是当两个Z连接于Ru原子时，它们可为相同或不同；
A是C1-7烷基、C1-7卤烷基、芳基或卤芳基；
Y是选自以下的非配位阴离子：氟离子、氯离子、溴离子、BF4 -、ClO4 -、SbF6 -、PF6 -、B(苯基)4 -、B(3,5-二-三氟甲基-苯基)4 -、CF3SO3 -和C6H5SO3 -；
F是任选手性二胺；
E与E’均是卤素离子，或E是氢阴离子，并且E’是BH4 -；
m是1、2、3或4：
p是1或2。
在本发明的一特定实施方案中，钌络合物催化剂选自式(C1)或(C2)化合物，其中Z、D、L、Y、m和p如本文所述。
在本发明的一特定实施方案中，钌络合物催化剂选自式(C1)化合物，其中Z和D如本文所述。
在本发明的一特定实施方案中，钌络合物催化剂是Ru(Z)2D，其中Z和D如本文所述。
在本发明的一特定实施方案中，钌络合物催化剂选自式(C2)化合物，其中Z、D、L、Y、m和p如本文所述。
在本发明的一特定实施方案中，钌络合物催化剂选自式(C3)化合物，其中E、E’、D和F如本文所述。
在本发明的一特定实施方案中，阴离子配体(Z)独立地选自氯离子、溴离子、碘离子、OAc和TFA。
在本发明的一特定实施方案中，阴离子配体(Z)是A-COO-。
在本发明的一特定实施方案中，A是-CF3。
在本发明的一特定实施方案中，阴离子配体(Z)是三氟乙酸根(TFA)。
在本发明的一特定实施方案中，中性配体(L)独立地选自苯(C6H6)、对聚伞花素(pCym)和乙腈(AN)。
在本发明的一特定实施方案中，中性配体(L)是苯(C6H6)。
在本发明的一特定实施方案中，非配位阴离子(Y)选自氯离子、溴离子、碘离子和BF4 -。
在本发明的一特定实施方案中，非配位阴离子(Y)是BF4 -。
在本发明的一特定实施方案中，m是1或4。
在本发明的一特定实施方案中，m是1。
在本发明的一特定实施方案中，m是4。
在本发明的一特定实施方案中，p是1。
在本发明的一特定实施方案中，p是2。
在本发明的一特定实施方案中，E与E’均是氯离子；
在本发明的一特定实施方案中，手性二胺F是(1S,2S)-1,2-二苯基乙二胺(S,S-DPEN)。
在本发明的一特定实施方案中，钌络合物催化剂配位于路易斯酸，特别是AlCl3。
在本发明的一个实施方案中，手性膦配体D选自式(D1)至(D12)化合物：
其中：
R11是C1-7烷基、C1-7烷氧基、苯甲基氧基、羟基或C1-7烷基-C(O)O-；
R12和R13各自独立地是氢、C1-7烷基、C1-7烷氧基或二(C1-7烷基)氨基；或
连接于同一苯基的R11和R12或连接于同一苯基的R12和R13一起是-X-(CH2)r-Y-，其中X是-O-或-C(O)O-，Y是-O-、-N(低级烷基)-或-CF2-，并且r是1至6的整数；或
两个R11一起是-O-(CH2)s-O-或O-CH(CH3)-(CH2)s-CH(CH3)-O-，其中s是1至6的整数；或
R11和R12或R12和R13连同它们所连接的碳原子一起形成萘基、四氢萘基或二苯并呋喃环；
R14和R15各自独立地是C1-7烷基、C3-8环烷基、苯基、萘基或杂芳基，任选被1至7个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1-7烷基、C1-7烷氧基、二(C1-7烷基)氨基、吗啉基、苯基、三(C1-7烷基)甲硅烷基、C1-7烷氧基羰基、羟基羰基、羟基磺酰基、(CH2)t-OH和(CH2)t-NH2，其中t是1至6的整数；
R16是C1-7烷基；
R17是C1-7烷基；并且
R18独立地是芳基、杂芳基、C3-8环烷基或C1-7烷基。
在本发明的一特定实施方案中，手性膦配体(D)选自式(D1)化合物，其中R11至R15如本文所述。
在本发明的一特定实施方案中，手性膦配体(D)选自(R)-3,5-Xyl-BINAP、(R)-BINAP、(S)-2-呋喃基-MeOBIPHEP、(S)-BINAP、(S)-BINAPHANE、(S)-BIPHEMP、(S)-MeOBIPHEP、(S)-pTol-BINAP)、(S)-TMBTP和(S,S)-iPr-DUPHOS。
在本发明的一特定实施方案中，手性膦配体(D)选自(S)-BIPHEMP、(S)-BINAP和(S)-MeOBIPHEP。
在本发明的一特定实施方案中，手性膦配体(D)是(S)-BINAP。
在本发明的一特定实施方案中，手性膦配体(D)是(S)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘。
在本发明的一特定实施方案中，手性膦配体(D)是
在本发明的一特定实施方案中，钌络合物催化剂选自以下各项的组：
Ru(TFA)2((R)-3,5-Xyl-BINAP)、
Ru(OAc)2((S)-2-呋喃基-MeOBIPHEP)、
Ru(OAc)2((S)-BINAP)、
[Ru(OAc)2((S)-BINAP)]AlCl3、
Ru(TFA)2((S)-BINAP)、
Ru(TFA)2((S)-BINAPHANE)、
Ru(TFA)2((S)-BIPHEMP)、
Ru(OAc)2((S)-MeOBIPHEP)、
Ru(TFA)2((S)-TMBTP)、
Ru(TFA)2((S,S)-iPr-DUPHOS)、
[Ru((R)-BINAP)(pCym)(AN)](BF4)2、
[RuBr((S)-BINAP)(C6H6)]Br、
[RuCl((S)-BINAP)(C6H6)]BF4、
[RuCl((S)-BINAP)(C6H6)]Cl、
[RuI((S)-BINAP)(C6H6)]I、
[Ru((S)-BINAP)(AN))4](BF4)2和
RuCl2((S)-pTol-BINAP)(S,S-DPEN)。
在本发明的一特定实施方案中，钌络合物催化剂选自以下各项的组：
Ru(TFA)2((R)-3,5-Xyl-BINAP)、
Ru(OAc)2((S)-2-呋喃基-MeOBIPHEP)、
Ru(OAc)2((S)-BINAP)、
[Ru(OAc)2((S)-BINAP)]AlCl3、
Ru(TFA)2((S)-BINAP)、
Ru(TFA)2((S)-BINAPHANE)、
Ru(TFA)2((S)-BIPHEMP)、
Ru(OAc)2((S)-MeOBIPHEP)、
Ru(TFA)2((S)-TMBTP)、
Ru(TFA)2((S,S)-iPr-DUPHOS)、
[Ru((R)-BINAP)(pCym)(AN)](BF4)2、
[RuBr((S)-BINAP)(C6H6)]Br、
[RuCl((S)-BINAP)(C6H6)]BF4、
[RuI((S)-BINAP)(C6H6)]I、
[Ru((S)-BINAP)(AN))4](BF4)2和
RuCl2((S)-pTol-BINAP)(S,S-DPEN)。
在本发明的一特定实施方案中，钌络合物催化剂是选自以下各项的组的式(C1)化合物：
Ru(TFA)2((R)-3,5-Xyl-BINAP)、
Ru(OAc)2((S)-2-呋喃基-MeOBIPHEP)、
Ru(OAc)2((S)-BINAP)、
[Ru(OAc)2((S)-BINAP)]AlCl3、
Ru(TFA)2((S)-BINAP)、
Ru(TFA)2((S)-BINAPHANE)、
Ru(TFA)2((S)-BIPHEMP)、
Ru(OAc)2((S)-MeOBIPHEP)、
Ru(TFA)2((S)-TMBTP)和
Ru(TFA)2((S,S)-iPr-DUPHOS)。
在本发明的一特定实施方案中，钌络合物催化剂是选自以下各项的组的式(C2)化合物：
[Ru((R)-BINAP)(pCym)(AN)](BF4)2、
[RuBr((S)-BINAP)(C6H6)]Br、
[RuCl((S)-BINAP)(C6H6)]BF4、
[RuCl((S)-BINAP)(C6H6)]Cl、
[RuI((S)-BINAP)(C6H6)]I和
[Ru((S)-BINAP)(AN)4](BF4)2。
在本发明的一特定实施方案中，钌络合物催化剂是式(C3)化合物，特别是RuCl2((S)-pTol-BINAP)(S,S-DPEN))。
在本发明的一特定实施方案中，钌络合物催化剂是Ru(TFA)2((S)-BINAP)。
在本发明的一特定实施方案中，钌络合物催化剂是[RuCl(S-BINAP)(C6H6)]Cl。
在本发明的一特定实施方案中，钌络合物催化剂不是[RuCl(S-BINAP)(C6H6)]Cl。
在本发明的一特定实施方案中，在选自醇、烃、氯化烃、氟化和多氟化脂族或芳族烃、超临界或液体二氧化碳、THF、水或其混合物的溶剂中进行式(IV)化合物的不对称氢化。
用于不对称氢化的特定溶剂是醇、氯化烃和THF。
用于不对称氢化的特定溶剂选自MeOH、EtOH、i-PrOH、EtOH/环戊基甲基醚、EtOH/CH2Cl2、EtOH/EtOAc、EtOH/THF、EtOH/H2O、CH2Cl2和THF的列表。
用于不对称氢化的最特定溶剂是乙醇(EtOH)。
溶剂可单独或以以上提及的溶剂的混合物形式使用。
在本发明的一特定实施方案中，在1至50重量％，特别是5重量％、10重量％、20重量％或30重量％的式(IV)化合物浓度下进行式(IV)化合物的不对称氢化。
在本发明的一特定实施方案中，在10至25重量％的式(IV)化合物浓度下进行式(IV)化合物的不对称氢化。
已惊人地发现在特殊情况下，添加某些添加剂会改进式(IV)化合物的不对称氢化。据假设钌催化剂的活性以及稳定性被实质上改进，并且因此所需催化剂的量得以降低。采用较低量的催化剂导致处理简化以及成本降低。
在本发明的一特定实施方案中，式(IV)化合物的不对称氢化还包括一种或多种选自LiBF4、LiPF6、LiO3SCF3、NaCl、NaBr、NaI、KCl、KBr、KI、LiCl、LiBr、LiI、HBF4、HCl、HBr、H2SO4和CH3SO3H的列表的添加剂。
在本发明的一特定实施方案中，式(IV)化合物的不对称氢化不包括LiBF4、LiPF6或LiO3SCF3作为添加剂。鉴于所述含氟离子添加剂的高度腐蚀性特性，它们难以处理，并且因此不是优选的。
在本发明的一特定实施方案中，式(IV)化合物的不对称氢化还包括一种或多种选自NaCl、NaBr、KCl、KBr、HCl和HBr的列表的添加剂。
在本发明的一特定实施方案中，式(IV)化合物的不对称氢化还包括一种或多种选自LiBF4、HBF4、HCl、H2SO4和CH3SO3H的列表的添加剂。
在本发明的一特定实施方案中，式(IV)化合物的不对称氢化还包括一种或多种选自LiBF4、NaCl、NaBr、LiCl、LiBr、LiI、HBF4、HCl、HBr、H2SO4和CH3SO3H的列表的添加剂。
在本发明的一特定实施方案中，以氢气作为氢来源进行式(IV)化合物的不对称氢化。
在本发明的一特定实施方案中，在1至150巴，特别是10至30巴，最特别是17至21巴的氢气压力下进行式(IV)化合物的不对称氢化。
在本发明的一特定实施方案中，在10至120℃，特别是20至90℃的温度下进行式(IV)化合物的不对称氢化。
在本发明的一特定实施方案中，在5至30小时，特别是6至25小时，更特别是6至23小时的时期期间进行式(IV)化合物的不对称氢化。
在本发明的一特定实施方案中，在5至100’000，特别是100至15’000，最特别是100至10’000的底物/催化剂比率(S/C)下进行式(IV)化合物的不对称氢化。
在本发明的一特定实施方案中，分批进行式(IV)化合物的不对称氢化。
在本发明的一特定实施方案中，以连续方式进行式(IV)化合物的不对称氢化。
本发明的一个方面涉及用于制造式(II)化合物的方法
其包括使用金属络合物催化剂(C)使式(IV)化合物
不对称氢化，随后通过向氢化反应混合物中添加式C1-7烷基-OM金属醇盐的醇溶液来形成盐，其中R1和M如本文所定义。
本发明的一个方面涉及用于制造式(II)化合物的方法，其包括使用金属络合物催化剂(C)使式(IV)化合物不对称氢化，随后通过在不先前分离或纯化酸中间体下向氢化反应混合物中添加式C1-7烷基-OM金属醇盐的醇溶液来形成盐，其中R1和M如本文所定义。
在本发明的一特定实施方案中，盐形成步骤中采用的金属醇盐是MeOM、EtOM、iPrOM、nPrOM、nBuOM、iBuOM或tBuOM，最特别是EtOM。
在本发明的一特定实施方案中，在盐形成步骤中用作溶剂的醇是C1-7烷基-OH，更特别是MeOH、EtOH、iPrOH、nPrOH、nBuOH、iBuOH或tBuOH，最特别是EtOH。
本发明的一个方面涉及用于制造式(II)化合物的方法，其包括使用金属络合物催化剂(C)使式(IV)化合物不对称氢化，随后通过向氢化反应混合物中添加乙醇钠的乙醇溶液来形成盐。
可根据为本领域技术人员所知的方法制备式(IV)化合物。一种制备式(IV)化合物的特定一般性方法描绘于流程2中。对于个别反应步骤的更详细描述，参见以下实施例章节。
流程2
使式(IVa)化合物(其中R3是任选取代的C1-7烷基，特别是乙基)与化合物HCO2R4(其中R4是任选取代的C1-7烷基，特别是乙基)在碱性条件下缩合以形成式(IVb)化合物。式(IVb)化合物与胺HN(异丙基)R5(其中R5是氢、C1-7烷基或氨基保护基)进一步缩合形成式(IVc)化合物。当在式(IVc)化合物中R5是氢时，可对胺进行额外保护以形成保护的式(IVc)化合物(例如其中R5是氨基保护基，诸如Boc)。水解化合物(IVc)的酯提供式(IV)化合物。
本发明的钌络合物催化剂在原则上可以本身已知的方式制备。它们可例如根据B.Heiser等,Tetrahedron:Asymmetry 1991,2,51；或N.Feiken等,Organometallics 1997,16,537；或J.-P.Genet,Acc.Chem.Res.2003,36,908；或K.Mashima等,J.Org.Chem.1994,53,3064；Angew.Chem.Int.Ed.1998,37,1703-1707；或M.P.Fleming等,US 6,545,165 B1和其中引用的参考文献；以及具体来说对于基于二茂铁的Ru络合物的O.Briel等,Catalysisof Organic Reactions,CRC Press,Boca Raton,2009直接分离或使用(原位制备)，所有这些文件的公开内容都出于所有目的以引用的方式整体并入本文。
[Ru(TFA)2((S)-BINAP)]的合成公开于B.Heiser等,Tetrahedron:Asymmetry1991,2,51中。
钌络合物催化剂可原位制备，即恰好在使用之前并且在不分离下制备。于其中制备此类催化剂的溶液可已含有用于对映选择性氢化的底物，或可恰好在引发氢化反应之前使溶液与底物混合。
WO 2008/006040公开式(71)的5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-醇及其制造方法，其中R5可具有各种替代物。
特定来说，WO 2008/006040公开使用手性催化剂(在氢气存在下)，科里-巴克什-柴田(CBS)催化剂、硼氢化物还原剂(在手性配体存在下)或非手性还原剂(例如H2、Pd/C)，使5-甲基-5,6-二氢环戊并[d]嘧啶-7-酮不对称还原成(R)或(S)-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-醇。
本领域中已知用以产生式(III)化合物的方法展现固有缺点，即它们需要剧烈反应条件(例如高压)，使用重金属和手性助剂，并且获得的非对映体选择性仅是有限的(即88％de)，因此需要额外纯化步骤。
本发明的发明者已发现用于制造其中R2如本文所述的式(III)化合物的新型酶促方法。
根据本发明的用于制造式(III)化合物的这些新型方法的特征在于相较于如本领域中已知的方法具有许多相关益处。酶促还原的优势是它的催化性质，避免潜在需要随后拆分形成的非对映异构体的极高非对映体选择性和温和反应条件。此外，不需要重金属和手性助剂。
本发明的酶促还原使技术要求简化，降低成分的数目和数量，并且使得空间-时间产率能够较高。本发明的优势被例示为技术相关准则改进，诸如底物浓度增加(多达25％)，产物浓度增加(多达25％)，辅因子装载量降低(降至式(V)化合物的1/3000)以及用2-丙醇作为最终还原剂的辅因子再生系统更简单。用2-丙醇作为最终还原剂的辅因子再生系统避免第二酶，降低粘度，避免连续中和作为氧化共底物的葡萄糖酸，并且允许连续移除形成的丙酮。
本发明的一个方面涉及用于制造式(III)化合物的方法
其包括由氧化还原酶催化的使式(V)化合物
不对称还原，其中R2如本文所定义。
在本发明的一个方面，催化式(V)化合物不对称还原成式(III)化合物的氧化还原酶是酮还原酶。
在本发明的一个方面，氧化还原酶以至少95％非对映体过量(de)的非对映体选择性，特别是以至少98％de的非对映体选择性，更特别是以至少99％de的非对映体选择性催化式(V)化合物不对称还原成式(III)化合物。
在本发明的一个方面，式(V)化合物不对称还原成式(III)化合物由氧化还原酶在辅因子存在下催化。
在本发明的一个方面，在式(V)化合物不对称还原成式(III)化合物中被氧化的辅因子是NADH或NADPH。
在本发明的一个方面，在式(V)化合物不对称还原成式(III)化合物中被氧化的辅因子是应用酶偶联辅因子再生(例如基于作为最终还原剂的葡萄糖和葡萄糖脱氢酶)或底物偶联再生(例如使用仲醇作为共底物)加以原位再生。
在本发明的一个方面，在式(V)化合物不对称还原成式(III)化合物中被氧化的辅因子是通过使用葡萄糖和葡萄糖脱氢酶作为共底物进行酶偶联辅因子再生加以原位再生。
在本发明的一个方面，在式(V)化合物不对称还原成式(III)化合物中被氧化的辅因子是通过使用仲醇作为共底物进行底物偶联再生加以原位再生。
在本发明的一个方面，作为共底物用于底物偶联再生的仲醇选自2-丙醇、2-丁醇、丁-1,4-二醇、2-戊醇、戊-1,5-二醇、4-甲基-2-戊醇、2-己醇、己-1,5-二醇、2-庚醇或2-辛醇，特别是2-丙醇。
特别适用的是2-丙醇用于在也催化靶标反应的相同酶下再生辅因子以及连续移除形成的丙酮。
在本发明的一个方面，催化式(V)化合物不对称还原成式(III)化合物的氧化还原酶是非对映体选择性NADPH依赖性氧化还原酶。
在本发明的一个方面，催化式(V)化合物不对称还原成式(III)化合物的氧化还原酶是选自以下各项的列表的非对映体选择性NADPH依赖性氧化还原酶：
KRED-NADPH-111(来自Codexis Inc.,Redwood City,CA,USA)、
KRED-NADPH-112(来自Codexis Inc.,Redwood City,CA,USA)、
KRED-NADPH-113(来自Codexis Inc.,Redwood City,CA,USA)、
KRED-NADPH-114(来自Codexis Inc.,Redwood City,CA,USA)、
KRED-NADPH-115(来自Codexis Inc.,Redwood City,CA,USA)、
KRED-NADPH-121(来自Codexis Inc.,Redwood City,CA,USA)、
KRED-NADPH-123(来自Codexis Inc.,Redwood City,CA,USA)、
KRED-NADPH-145(来自Codexis Inc.,Redwood City,CA,USA)、
KRED-NADPH-155(来自Codexis Inc.,Redwood City,CA,USA)、
A231(来自Almac Group Ltd.Craigavon,United Kingdom)和
KRED-NADPH-136(来自Enzysource,Hangzhou,China)。
催化式(V)化合物不对称还原成式(III)化合物的其它合适的氧化还原酶是选自以下各项的列表的非对映体选择性NADPH依赖性氧化还原酶：
KRED-X1，一种来自克菲尔乳酸杆菌(Lactobacillus kefir)的工程改造的酮还原酶，如PCT国际公布号WO2010/025238A2中所公开并标识为SEQ.ID.NO.34，和
KRED-X2，一种来自赭色掷孢酵母(Sporobolomyces salmonicolor)的工程改造的酮还原酶，如PCT国际公布号WO2009/029554A2中所公开并标识为SEQ.ID.NO.138。
催化式(V)化合物不对称还原成式(III)化合物的其它合适的氧化还原酶是KRED-X1的可商购获得的变体(来自Codexis Inc.,Redwood City,CA,USA)。
特别适用的是工程改造的酮还原酶“KRED-X1-P1B06”，即一种来自Codexis KRED特种板产品“KRED-X1-SPECIALTY-PLT”的KRED变体“P1B06”。
催化式(V)化合物不对称还原成式(III)化合物的其它合适的氧化还原酶是KRED-X1的可商购获得的变体(来自Codexis Inc.,Redwood City,CA,USA)。特别适用的是来自Codexis KRED特种板产品“KRED-X1.1-B06-SPECIALTY-PLT”的以下工程改造的酮还原酶：
“KRED-X1.1-P1F01”(KRED变体P1F01)、
“KRED-X1.1-P1H10”(KRED变体P1H10)、
“KRED-X1.1-P1G11”(KRED变体P1G11)、
“KRED-X1.1-P1C04”(KRED变体P1C04)、
“KRED-X1.1-P1C11”(KRED变体P1C11)和
“KRED-X1.1-P1C08”(KRED变体P1C08)。
特别适用的是工程改造的酮还原酶“KRED-X1.1-P1C04”和“KRED-X1.1-P1F01”。最特定的酮还原酶是工程改造的酮还原酶“KRED-X1.1-P1F01”。
PCT国际公布号WO2010/025085A2和WO2009/029554A2据此出于所有目的以引用的方式整体并入本文，特别是其中关于制备和使用氧化还原酶的方面。
所有以上提及的酶都也可能使用辅因子NADH。
在本发明的一个特定方面，催化式(V)化合物不对称还原成式(III)化合物的氧化还原酶是选自以下各项的列表的非对映体选择性NADPH依赖性氧化还原酶：KRED-NADPH-111、KRED-NADPH-112、KRED-NADPH-113、KRED-NADPH-114、KRED-NADPH-115、KRED-NADPH-121、KRED-NADPH-123、KRED-NADPH-145、KRED-NADPH-155、A231、KRED-NADPH-136、KRED-X1、KRED-X2、KRED-X1-P1B06、KRED-X1.1-P1F01、KRED-X1.1-P1H10、KRED-X1.1-P1G11、KRED-X1.1-P1C04、KRED-X1.1-P1C11和KRED-X1.1-P1C08。
在本发明的一个特定方面，催化式(V)化合物不对称还原成式(III)化合物的氧化还原酶是选自以下各项的列表的非对映体选择性NADPH依赖性氧化还原酶：KRED-X1、KRED-X2、KRED-X1-P1B06、KRED-X1.1-P1F01、KRED-X1.1-P1H10、KRED-X1.1-P1G11、KRED-X1.1-P1C04、KRED-X1.1-P1C11和KRED-X1.1-P1C08。
在本发明的一个特定方面，催化式(V)化合物不对称还原成式(III)化合物的氧化还原酶是选自以下各项的列表的非对映体选择性NADPH依赖性氧化还原酶：KRED-X1、KRED-X2、KRED-X1-P1B06、KRED-X1.1-P1C04和KRED-X1.1-P1F01。
在本发明的一个特定方面，催化式(V)化合物不对称还原成式(III)化合物的氧化还原酶是选自以下各项的列表的非对映体选择性NADPH依赖性氧化还原酶：KRED-X1、KRED-X1-P1B06、KRED-X1.1-P1C04和KRED-X1.1-P1F01。
在本发明的一个特定方面，催化式(V)化合物不对称还原成式(III)化合物的氧化还原酶是选自以下各项的列表的非对映体选择性NADPH依赖性氧化还原酶：KRED-X1和KRED-X2。
在本发明的一个特定方面，催化式(V)化合物不对称还原成式(III)化合物的氧化还原酶是选自以下各项的列表的非对映体选择性NADPH依赖性氧化还原酶：KRED-X1和KRED-X1-P1B06。
在本发明的一个特定方面，催化式(V)化合物不对称还原成式(III)化合物的氧化还原酶是选自以下各项的列表的非对映体选择性NADPH依赖性氧化还原酶：KRED-X1.1-P1C04和KRED-X1.1-P1F01。
在本发明的一个特定方面，催化式(V)化合物不对称还原成式(III)化合物的氧化还原酶是非对映体选择性NADPH依赖性氧化还原酶KRED-X1.1-P1F01。
在本发明的一个方面，在水性介质中在一种或多种有机共溶剂存在下进行式(V)化合物不对称还原成式(III)化合物。
在本发明的一个方面，在水性介质中在一种或多种有机共溶剂存在下进行式(V)化合物不对称还原成式(III)化合物，其中所述有机共溶剂以1至50V％，特别是4至40V％的总浓度存在。
在本发明的一个方面，式(V)化合物不对称还原成式(III)化合物中存在的共溶剂选自以下各项的列表：甘油、2-丙醇、乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙基醚、二丁醚、甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、庚烷、己烷、环己烯及其混合物；特别是2-丙醇。
2-丙醇特别用作共溶剂，因为它可充当用于底物偶联辅因子再生的最终还原剂。
在本发明的一个方面，在1℃与50℃之间，特别是20℃与45℃之间的反应温度下进行式(V)化合物不对称还原成式(III)化合物。
上限范围内的温度增加反应速率，并且促进丙酮移除。
在本发明的一个方面，在5.5与8.5之间的pH下进行式(V)化合物不对称还原成式(III)化合物。
在本发明的一个方面，在缓冲剂水溶液中进行式(V)化合物不对称还原成式(III)化合物。合适的缓冲剂为本领域中的专家所知。特定缓冲剂是2-(N-吗啉代)乙烷磺酸(MES)或磷酸二氢钾(PBS)。
最优pH范围以及因此任何合适的缓冲剂取决于采用的特定氧化还原酶。
本发明的一个方面涉及式(V)化合物不对称还原成式(III)化合物，其中所述式(V)化合物初始在1至25重量％，特别是10至20重量％的浓度下存在。
本发明的一个方面涉及式(V)化合物不对称还原成式(III)化合物，其中反应浓度(反应混合物中式(V)酮和式(III)手性醇的总浓度)在1与25重量％之间，特别是在10与20重量％之间。
本发明的一个方面涉及用于制造式(III)化合物的方法，其包括由氧化还原酶催化的式(V)化合物的不对称还原，随后通过萃取或通过过滤进行处理。
本发明的一个方面涉及由氧化还原酶催化的使式(V)化合物不对称还原成式(III)化合物，其中产物常规通过萃取或通过过滤加以处理。
粗产物纯度可能通过结晶加以进一步增加，或照原样在随后反应顺序中用于制造式(I)化合物。
本发明的一个方面涉及用于制造式(III)化合物的方法，其包括由氧化还原酶催化的式(V)化合物的不对称还原，随后通过萃取或通过过滤以及进一步通过结晶进行处理。
本发明的一个方面涉及式(V)化合物不对称还原成式(III)化合物，其中产物常规通过萃取或通过过滤以及进一步通过结晶加以处理。
本发明的一个方面涉及用于制造式(IVc)化合物：
或其盐的方法，其中R1和R3在本文中定义，所述方法包括使式(IVd)化合物：
或其盐与R1-X在足以产生式IVc化合物或其盐的条件下接触，其中X是离去基团。
在一个实施方案中，方法包括制造(E)-3-(叔丁氧基羰基(异丙基)-氨基)-2-(4-氯苯基)丙烯酸乙酯或其盐，其中R1是BOC保护基，R3是乙基，并且其中R1-X是(BOC)2O。
在一个特定实施方案中，方法包括使式IVd化合物或其盐与小于约8当量，特别是小于约4当量，更特别是约3当量的(BOC)2O在包含DMF的极性溶剂混合物中，在以大于约50％，特别是约75％或大于75％产率的产率产生式IVc化合物或其盐的条件下接触。
在一个更特定实施方案中，条件包括在包含DMF的极性溶剂混合物中，使式IVd化合物或其盐与约3当量(BOC)2O和包含各自约2当量的三丁胺和二甲基氨基吡啶(DMAP)的碱性混合物接触。在一实施方案中，方法还包括在添加(BOC)2O期间在真空下从反应混合物移除一部分液体。
可根据为本领域技术人员所知的方法制备式(V)化合物。一种制备式(V)化合物的特定一般性方法描绘于流程3中。对于个别反应步骤的更详细描述，参见以下实施例章节。
流程3
式(Va)化合物与碘化剂(例如碘化物盐，诸如NaI，以及任选与酸)反应产生式(Vb)二碘嘧啶，其可进一步与单保护的哌嗪反应以提供式(Vc)化合物。用金属化剂，诸如格氏试剂(Grignard reagent)(例如C1-7烷基卤化镁，诸如iPrMgCl)使式(Vc)化合物金属化以形成式(Vd)化合物，其进一步环化以形成式(V)环戊酮，其中
R2如本文所述，
G是Li或Mg，
R6是Cl或OH，
R7是-CN、-COORa或-CONRaRb，其中Ra和Rb独立地选自氢、-OH、C1-7烷氧基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-8环烷基、苯基或3至12元杂环烷基的列表；或Ra和Rb连同它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环烷基。
WO 2008/006040公开制造式(73)化合物的方法，其中式(71)化合物在使用酸脱保护之后用适当氨基酸酰化，其中R和R5可具有各种替代物。
如先前技术中所述的酰化反应展现以下缺点：
·采用HBTU作为偶联试剂的方法不适于大规模商业制造过程。HBTU产生重度工业卫生问题，因为过敏和职业性过敏性接触性皮炎的病例描述于文献中(Hannu T.等,OccupMed,2006,56(6),430-433以及M.A.Aleer等,Contact Dermatitis,2010 62,2 123)。
·采用二氯甲烷作为溶剂的方法不适于大规模商业制造过程，因为二氯甲烷在美国被分类为有害空气污染物(HAP)。此外，归因于二氯甲烷的固有毒性，它被国际协调会议(ICH)评定为伴有严格的允许每日暴露量(PDE)的2类溶剂。
·归因于色谱法的极高溶剂消耗和低通量，使用色谱法纯化产物不是可为大规模小分子制造所接受的纯化方法。
·在商业大规模反应过程在混合物中涉及超过一种溶剂的情况下，溶剂需要足以达成彼此分开的不同沸点以允许使用蒸馏进行彼此分离和再循环。因为混合物不可分离而不可再循环的在同一步骤中涉及四种溶剂(例如在环戊基甲基醚(CPME)的情况下)的方法不适于大规模制造。
·对产物的处理需要众多(例如六次)水性萃取，它们全都伴有浓缩的无机盐，从而产生大量污染废水。此类工艺条件导致生产过程在环境上不利。
本发明的发明者已发现一种用于制造式(I)化合物的新型改进方法，其包括使作为盐，特别是钠盐的式(II)化合物偶联于式(III)化合物。已发现相较于使用游离氨基酸，使用呈盐，特别是钠盐形式的式(II)化合物实质上促进和简化此类方法。
根据本发明的用于制造式(I)化合物的方法的特征在于相较于本领域中所述的方法具有许多相关优势，尤其例如：
·对式(I)化合物的处理被可观改进。采用仅三种可良好分离的溶剂(异丙醇、甲苯和庚烷)。
·丙基膦酸酐(T3P)是一种不具有过敏原性和致敏性质的无毒偶联剂。
·反应的副产物是水溶性的，并且因此可易于通过例如三倍水性萃取而移除。
本发明的一个方面提供一种用于制备式(I)化合物
或其盐的方法，其包括式(II)化合物
与式(III)化合物
的偶联反应，其中R1、R2和M如本文所定义。
本发明的一个方面提供一种用于制备式(I)化合物或其盐的方法，其包括式(II)化合物与式(III)化合物的偶联反应，其中R1、R2和M如本文所定义，包括以下反应步骤：
a)在溶剂中在酸性条件下将所述式(III)化合物脱保护；
b)使用碱调节至碱性pH；
c)添加在溶剂中包含所述式(II)化合物的溶液；
d)添加在溶剂中包含偶联剂的溶液。
在本发明的一个方面，使用盐酸、硫酸、三氟乙酸或氢溴酸进行步骤a)中的脱保护。
在本发明的一特定方面，使用盐酸进行步骤a)中的脱保护。
在本发明的一个方面，用于步骤a)中脱保护的溶剂选自水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇。
在本发明的一特定方面，用于步骤a)中脱保护的溶剂选自正丙醇或异丙醇。
在本发明的一个方面，在50至100℃的温度下，特别是在80℃下进行步骤a)中的脱保护。
在本发明的一个方面，在0.1至24小时的反应时间期间，特别是在1至2小时的反应时间期间进行步骤a)中的脱保护。
在本发明的一个方面，步骤b)中的碱是选自N-乙基吗啉(NEM)、三乙胺(TEA)、三(正丙基)胺(TPA)、二异丙基乙胺(DIPEA)、吡啶和二甲基吡啶的液体碱。
在本发明的一个方面，步骤b)中的碱是N-乙基吗啉(NEM)。
在本发明的一个方面，在步骤b)中，相对于式(III)化合物添加4至8当量的碱，特别是6至7当量的碱，最特别是6.5当量的碱。
在本发明的一个方面，用于步骤c)中的溶剂与用于步骤a)中的溶剂相同。
在本发明的一个方面，用于步骤c)中的溶剂选自水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇。
在本发明的一特定方面，步骤c)中的溶剂选自正丙醇或异丙醇。
在本发明的一个方面，用于步骤d)中的偶联剂是丙基膦酸酐(T3P)。
在本发明的一个方面，用于步骤d)中的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、丙酮、甲基乙基酮、二甲亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二噁烷、四氢吡喃、吡啶、2-丙酮、2-丁酮、乙二醇二甲基醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯以及以上各项的混合物。
在本发明的一特定方面，用于步骤d)中的溶剂选自正丙醇和甲苯或异丙醇和甲苯的混合物，最特别是正丙醇和甲苯的混合物。
在本发明的一个方面，在-10至50℃，特别是0至25℃的温度下进行步骤d)中的偶联反应。
在本发明的一个方面，在0.1至24小时的反应时间期间，特别是在1至4小时的反应时间期间进行步骤d)中的偶联反应。
本发明的一个方面涉及式(II)化合物与式(III)化合物的偶联反应，其中在步骤d)之后，通过水性萃取来处理产物。
在本发明的一特定方面，在步骤d)之后对产物的处理包括用水萃取1至6次，特别是用水萃取3次。
本发明的一个方面涉及用于制造式(VI)化合物
或其药学上可接受的盐的方法，其中将式(I)化合物
脱保护，其中R1如本文所定义。
本发明的一个方面涉及用于制造式(VI)化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中将式(I)化合物脱保护，其中R1如本文所定义，包括以下反应步骤：
i)在溶剂中在酸性条件下将所述式(I)化合物脱保护；
ii)使用于溶剂中的碱调节pH；
iii)任选使所述式(VI)化合物结晶。
在本发明的一个方面，使用盐酸、硫酸、三氟乙酸或氢溴酸进行步骤i)中的脱保护。
在本发明的一特定方面，使用盐酸进行步骤i)中的脱保护。
在本发明的一个方面，用于步骤i)中脱保护的溶剂选自水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和叔丁醇或其混合物。
在本发明的一特定方面，用于步骤i)中脱保护的溶剂选自正丙醇、异丙醇以及正丙醇/水的1:1混合物。
在本发明的一个方面，在30至100℃的温度下，特别是在80℃下进行步骤i)中的脱保护。
在本发明的一个方面，在1至24小时的反应时间期间，特别是在1至4小时的反应时间期间进行步骤i)中的脱保护。
在本发明的一个方面，步骤ii)中的碱是于正丙醇/水的1:1混合物中的NaOH。
在本发明的一个方面，步骤ii)中的碱是氨。
在本发明的一个方面，用于步骤ii)中的溶剂与用于步骤i)中的溶剂相同。
在本发明的一个方面，用于步骤ii)中的溶剂选自水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇或其混合物。
在本发明的一特定方面，步骤ii)中的溶剂选自正丙醇、异丙醇以及正丙醇/水的1:1混合物。
在本发明的一特定方面，通过逐滴添加氨于异丙醇中的溶液(2-4重量％，特别是3.8重量％)或NaOH于正丙醇/水的1:1混合物中的溶液(5-10M，特别是7M)进行pH调节。
在本发明的一特定方面，在步骤ii)中调节之后的最终pH高于pH6，特别是在pH 6与7之间。
在本发明的一个方面，通过将溶剂转换为适于结晶式(VI)化合物的结晶溶剂来进行步骤iii)中的结晶。
在本发明的一特定方面，步骤iii)中的结晶溶剂选自甲苯、庚烷、四氢呋喃、2-丙酮、2-丁酮、乙二醇二甲基醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯及其混合物。
在本发明的一特定方面，步骤iii)中的结晶溶剂是乙酸乙酯。
本发明的一个方面涉及可通过如本文所述的任何方法获得的化合物。
本发明的一个方面涉及包含可通过如本文所述的任何方法获得的化合物的药物组合物。
本发明的一个方面涉及一种如本文所述的式(VI)化合物，其包含1ppb与100ppm之间的式(I)化合物，其中R1如本文所定义。
本发明的一个方面涉及一种如本文所述的式(VI)化合物，其包含1ppb与1ppm之间的式(I)化合物，其中R1如本文所定义。
本发明的一个方面涉及一种包含如本文所述的式(VI)化合物的药物组合物。
本发明的一个方面涉及一种如本文所述的式(I)化合物，其包含1ppb与100ppm之间的式(II)化合物，其中R1和M如本文所定义。
本发明的一个方面涉及一种如本文所述的式(I)化合物，其包含1ppb与1ppm之间的式(II)化合物，其中R1和M如本文所定义。
本发明的一个方面涉及一种如本文所述的式(I)化合物，其包含1ppb与100ppm之间的式(III)化合物，其中R1和R2如本文所定义。
本发明的一个方面涉及一种如本文所述的式(I)化合物，其包含1ppb与1ppm之间的式(III)化合物，其中R1和R2如本文所定义。
本发明的一个方面涉及一种如本文所述的式(I)化合物，其包含1ppb与100ppm之间的式(II)化合物和1ppb与100ppm之间的式(III)化合物，其中R1、R2和M如本文所定义。
本发明的一个方面涉及一种如本文所述的式(I)化合物，其包含1ppb与1ppm之间的式(II)化合物和1ppb与1ppm之间的式(III)化合物，其中R1、R2和M如本文所定义。
本发明还涉及以下各项：
1.一种用于制备式(I)化合物
或其盐的方法，其包括式(II)化合物
与式(III)化合物
的偶联反应，其中
R1是选自苯甲基、苯甲基氧基羰基(苄氧羰基，CBZ)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)、对甲氧基苯甲基氧基羰基、对硝基苯甲基氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)和三氟乙酰基的列表的氨基保护基。
R2是选自苯甲基、苯甲基氧基羰基(苄氧羰基，CBZ)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)、对甲氧基苯甲基氧基羰基、对硝基苯甲基氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)和三氟乙酰基的列表的氨基保护基。
M是选自碱金属离子、碱土金属离子和过渡金属离子的列表的金属离子。
2.根据项1所述的方法，其中R1是叔丁氧基羰基(BOC)。
3.根据项1或2中任一项所述的方法，其中R2是叔丁氧基羰基(BOC)。
4.根据项1至3中任一项所述的方法，其中M是碱金属离子。
5.根据项1至4中任一项所述的方法，其中M是Na+。
6.根据项1至5中任一项所述的方法，其包括以下反应步骤：
a)在溶剂中在酸性条件下将所述式(III)化合物脱保护；
b)使用碱调节至碱性pH；
c)添加在溶剂中包含所述式(II)化合物的溶液；
d)添加在溶剂中包含偶联剂的溶液。
7.根据项1至6中任一项所述的方法，其中使用盐酸进行步骤a)中的所述脱保护。
8.根据项1至7中任一项所述的方法，其中用于步骤a)中脱保护的所述溶剂选自正丙醇或异丙醇。
9.根据项1至8中任一项所述的方法，其中步骤b)中的所述碱选自N-乙基吗啉(NEM)、三乙胺(TEA)、三(正丙基)胺(TPA)、二异丙基乙胺(DIPEA)、吡啶和二甲基吡啶。
10.根据项1至9中任一项所述的方法，其中步骤b)中的所述碱是N-乙基吗啉(NEM)。
11.根据项1至10中任一项所述的方法，其中步骤c)中的所述溶剂选自正丙醇或异丙醇。
12.根据项1至11中任一项所述的方法，其中用于步骤d)中的所述偶联剂是丙基膦酸酐(T3P)。
13.根据项1至12中任一项所述的方法，其中用于步骤d)中的所述溶剂是正丙醇和甲苯的混合物。
14.根据项1至13中任一项所述的方法，其中在步骤d)之后，通过水性萃取来处理产物。
15.根据项1至14中任一项所述的方法，其还包括用于制造式(II)化合物的方法
其包括使用金属络合物催化剂(C)使式(IV)化合物
不对称氢化，其中R1和M如项1至5中任一项所定义。
16.一种用于制造式(II)化合物的方法
其包括使用金属络合物催化剂(C)使式(IV)化合物
不对称氢化，其中R1和M如项1至5中任一项所定义。
17.根据项15或16所述的方法，其中所述金属络合物催化剂(C)是选自式(C1)、(C2)或(C3)化合物的钌络合物催化剂：
Ru(Z)2D (C1)
[Ru(Z)2-p(D)(L)m](Y)p (C2)
Ru(E)(E’)(D)(F) (C3)
其中：
D是手性膦配体；
L是选自以下的中性配体：C2-7烯、环辛烯、1，3-己二烯、降冰片二烯、1，5-环辛二烯、苯、六甲基苯、1，3，5-三甲基苯、对聚伞花素、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙腈、苯甲腈、丙酮、甲苯和甲醇；
Z是选自以下的阴离子配体：氢阴离子、氟离子、氯离子、溴离子、η5-2，4-戊二烯基、η5-2，4-二甲基-戊二烯基或基团A-COO-，前提是当两个Z连接于Ru原子时，它们可为相同或不同；
A是C1-7烷基、C1-7卤烷基、芳基或卤芳基；
Y是选自以下的非配位阴离子：氟离子、氯离子、溴离子、BF4 -、ClO4 -、SbF6 -、PF6 -、B(苯基)4 -、B(3,5-二-三氟甲基-苯基)4 -、CF3SO3 -和C6H5SO3 -；
F是任选手性二胺；
E与E’均是卤素离子，或E是氢阴离子，并且E’是BH4 -；
m是1、2、3或4；并且
p是1或2。
18.根据项15至17中任一项所述的方法，其中所述钌络合物催化剂是Ru(Z)2D，其中Z和D如项17所定义。
19.根据项15至18中任一项所述的方法，其中所述阴离子配体(Z)独立地选自氯离子、溴离子、碘离子、OAc和TFA。
20.根据项15至19中任一项所述的方法，其中所述阴离子配体(Z)是三氟乙酸根(TFA)。
21.根据项15至17中任一项所述的方法，其中所述中性配体(L)独立地选自苯(C6H6)、对聚伞花素(pCym)和乙腈(AN)。
22.根据项15至17中任一项所述的方法，其中所述中性配体(L)是苯(C6H6)。
23.根据项15至17中任一项所述的方法，其中所述非配位阴离子(Y)选自氯离子、溴离子、碘离子和BF4 -。
24.根据项15至17中任一项所述的方法，其中所述非配位阴离子(Y)是BF4 -。
25.根据项15至17中任一项所述的方法，其中m是1或4。
26.根据项15至17中任一项所述的方法，其中E与E’均是氯离子。
27.根据项15至17中任一项所述的方法，其中所述手性二胺F是(1S,2S)-1,2-二苯基乙二胺(S,S-DPEN)。
28.根据项15至17中任一项所述的方法，其中所述手性膦配体D选自式(D1)至(D12)化合物：
其中：
R11是C1-7烷基、C1-7烷氧基、羟基或C1-7烷基-C(O)O-；
R12和R13各自独立地是氢、C1-7烷基、C1-7烷氧基或二(C1-7烷基)氨基；或
连接于同一苯基的R11和R12或连接于同一苯基的R12和R13一起是-X-(CH2)r-Y-，其中X是-O-或-C(O)O-，Y是-O-、-N(低级烷基)-或-CF2-，并且r是1至6的整数；或
两个R11一起是-O-(CH2)s-O-或O-CH(CH3)-(CH2)s-CH(CH3)-O-，其中s是1至6的整数；或
R11和R12或R12和R13连同它们所连接的碳原子一起形成萘基、四氢萘基或二苯并呋喃环；
R14和R15各自独立地是C1-7烷基、C3-8环烷基、苯基、萘基或杂芳基，任选被1至7个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1-7烷基、C1-7烷氧基、二(C1-7烷基)氨基、吗啉基、苯基、三(C1-7烷基)甲硅烷基、C1-7烷氧基羰基、羟基羰基、羟基磺酰基、(CH2)t-OH和(CH2)t-NH2，其中t是1至6的整数；
R16是C1-7烷基；
R17是C1-7烷基；并且
R18独立地是芳基、杂芳基、C3-8环烷基或C1-7烷基。
29.根据项15至17中任一项所述的方法，其中所述手性膦配体(D)选自所述式(D1)化合物，其中R11至R15如项28中所述。
30.根据项15至17以及28至29中任一项所述的方法，其中所述手性膦配体(D)选自(R)-3,5-Xyl-BINAP、(R)-BINAP、(S)-2-呋喃基-MeOBIPHEP、(S)-BINAP、(S)-BIPHEMP、(S)-MeOBIPHEP、(S)-pTol-BINAP)、(S)-TMBTP和(S,S)-iPr-DUPHOS。
31.根据项15至17以及28至30中任一项所述的方法，其中所述手性膦配体(D)选自(S)-BIPHEMP、(S)-BINAP和(S)-MeOBIPHEP。
32.根据项15至17以及28至31中任一项所述的方法，其中所述手性膦配体(D)是(S)-BINAP。
33.根据项15至17中任一项所述的方法，其中所述钌络合物催化剂选自以下各项的组：
Ru(TFA)2((R)-3,5-Xyl-BINAP)、
Ru(OAc)2((S)-2-呋喃基-MeOBIPHEP)、
Ru(OAc)2((S)-BINAP)、
[Ru(OAc)2((S)-BINAP)]AlCl3、
Ru(TFA)2((S)-BINAP)、
Ru(TFA)2((S)-BINAPHANE)、
Ru(TFA)2((S)-BIPHEMP)、
Ru(OAc)2((S)-MeOBIPHEP)、
Ru(TFA)2((S)-TMBTP)、
Ru(TFA)2((S,S)-iPr-DUPHOS)、
[Ru((R)-BINAP)(pCym)(AN)](BF4)2、
[RuBr((S)-BINAP)(C6H6)]Br、
[RuCl((S)-BINAP)(C6H6)]BF4、
[RuI((S)-BINAP)(C6H6)]I、
[Ru((S)-BINAP)(AN))4](BF4)2和
RuCl2((S)-pTol-BINAP)(S,S-DPEN)。
34.根据项15至17中任一项所述的方法，其中所述钌络合物催化剂是Ru(TFA)2((S)-BINAP)。
35.根据项15至34中任一项所述的方法，其中在选自醇、烃、氯化烃、氟化和多氟化脂族或芳族烃、超临界或液体二氧化碳、THF、水或其混合物的溶剂中进行式(IV)化合物的所述不对称氢化。
36.根据项15至35中任一项所述的方法，其中在选自以下各项的列表的溶剂中进行式(IV)化合物的所述不对称氢化：MeOH、EtOH、i-PrOH、EtOH/环戊基甲基醚、EtOH/CH2Cl2、EtOH/EtOAc、EtOH/THF、EtOH/H2O、CH2Cl2和THF。
37.根据项15至36中任一项所述的方法，其中在乙醇(EtOH)中进行式(IV)化合物的所述不对称氢化。
38.根据项15至37中任一项所述的方法，其中式(IV)化合物的所述不对称氢化还包括一种或多种选自LiBF4、LiPF6、LiO3SCF3、NaCl、NaBr、NaI、KCl、KBr、KI、LiCl、LiBr、LiI、HBF4、HCl、HBr、H2SO4和CH3SO3H的列表的添加剂。
39.根据项15至38中任一项所述的方法，其中在1至150巴的氢气压力下进行式(IV)化合物的所述不对称氢化。
40.根据项15至39中任一项所述的方法，其中在10至30巴的氢气压力下进行式(IV)化合物的所述不对称氢化。
41.根据项15至40中任一项所述的方法，其中在5至100’000的底物/催化剂比率(S/C)下进行式(IV)化合物的所述不对称氢化。
42.根据项15至41中任一项所述的方法，其中在100至15’000的底物/催化剂比率(S/C)下进行式(IV)化合物的所述不对称氢化。
43.根据项15至42中任一项所述的方法，随后通过向氢化反应混合物中添加式C1-7烷基-OM金属醇盐的醇溶液来形成盐，其中R1和M如项1至4所定义。
44.根据任何项43所述的方法，其中盐形成步骤中采用的所述金属醇盐是MeOM、EtOM、iPrOM、nPrOM、nBuOM、iBuOM或tBuOM。
45.根据项43或44中任一项所述的方法，其中盐形成步骤中采用的所述金属醇盐是EtOM。
46.根据项43至45中任一项所述的方法，其中在盐形成步骤中用作溶剂的醇是C1-7烷基-OH，更特别是MeOH、EtOH、iPrOH、nPrOH、nBuOH、iBuOH或tBuOH。
47.根据项43至46中任一项所述的方法，其中在盐形成步骤中用作溶剂的醇是EtOH。
48.根据项1至14中任一项所述的方法，其还包括用于制造式(III)化合物的方法
其包括由氧化还原酶催化的使式(V)化合物
不对称还原，其中R2如项1和3中任一项所定义。49.一种用于制造式(III)化合物的方法
其包括由氧化还原酶催化的使式(V)化合物
不对称还原，其中R2如项1和3中任一项所定义。
50.根据项48或49中任一项所述的方法，其中所述氧化还原酶以至少95％非对映体过量(de)的非对映体选择性催化式(V)化合物不对称还原成式(III)化合物。
51.根据项48至50中任一项所述的方法，其中所述氧化还原酶以至少至少98％de的非对映体选择性催化式(V)化合物不对称还原成式(III)化合物。
52.根据项48至51中任一项所述的方法，其中式(V)化合物至式(III)化合物的所述不对称还原由氧化还原酶在辅因子存在下催化。
53.根据任何项52所述的方法，在式(V)化合物至式(III)化合物的所述不对称还原中被氧化的所述辅因子是NADH或NADPH。
54.根据项52至53中任一项所述的方法，其中所述辅因子通过使用葡萄糖和葡萄糖脱氢酶作为共底物进行酶偶联辅因子再生加以原位再生。
55.根据项52至53中任一项所述的方法，其中所述辅因子通过使用仲醇作为共底物进行底物偶联辅因子再生加以原位再生。
56.根据项55所述的方法，其中作为共底物用于底物偶联再生的所述仲醇选自2-丙醇、2-丁醇、丁-1.4-二醇、2-戊醇、戊-1,5-二醇、4-甲基-2-戊醇、2-己醇、己-1,5-二醇、2-庚醇或2-辛醇。
57.根据项55至56中任一项所述的方法，其中作为共底物用于所述底物偶联辅因子再生的所述仲醇是2-丙醇。
58.根据项48至57中任一项所述的方法，其中所述氧化还原酶是选自以下各项的列表的非对映体选择性NADPH依赖性氧化还原酶：KRED-NADPH-111、KRED-NADPH-112、KRED-NADPH-113、KRED-NADPH-114、KRED-NADPH-115、KRED-NADPH-121、KRED-NADPH-123、KRED-NADPH-145、KRED-NADPH-155、A231、KRED-NADPH-136、KRED-X1、KRED-X2、KRED-X1-P1B06、KRED-X1.1-P1F01、KRED-X1.1-P1H10、KRED-X1.1-P1G11、KRED-X1.1-P1C04、KRED-X1.1-P1C11和KRED-X1.1-P1C08。
59.根据项48至58中任一项所述的方法，其中所述氧化还原酶是选自以下各项的列表的非对映体选择性NADPH依赖性氧化还原酶：KRED-X1、KRED-X2、KRED-X1-P1B06、KRED-X1.1-P1F01、KRED-X1.1-P1H10、KRED-X1.1-P1G11、KRED-X1.1-P1C04、KRED-X1.1-P1C11和KRED-X1.1-P1C08。
60.根据项48至59中任一项所述的方法，其中所述氧化还原酶是选自以下各项的列表的非对映体选择性NADPH依赖性氧化还原酶：KRED-X1、KRED-X2、KRED-X1-P1B06、KRED-X1.1-P1C04和KRED-X1.1-P1F01。
61.根据项48至60中任一项所述的方法，其中所述氧化还原酶是选自以下各项的列表的非对映体选择性NADPH依赖性氧化还原酶：KRED-X1.1-P1C04和KRED-X1.1-P1F01。
62.根据项48至61中任一项所述的方法，其中在水性介质中在一种或多种有机共溶剂存在下进行式(V)化合物至式(III)化合物的所述不对称还原。
63.根据项62所述的方法，其中所述有机共溶剂以1至50V％的总浓度存在。
64.根据项62所述的方法，所述有机共溶剂以5至30V％的总浓度存在。
65.根据项48至64中任一项所述的方法，其中所述有机共溶剂选自以下各项的列表：甘油、2-丙醇、乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙基醚、二丁醚、甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、庚烷、己烷、环己烯及其混合物。
66.根据项48至65中任一项所述的方法，其中所述有机共溶剂是2-丙醇。
67.根据项48至61中任一项所述的方法，其中在缓冲剂水溶液中进行式(V)化合物至式(III)化合物的所述不对称还原。
68.根据任何项67所述的方法，其中所述缓冲剂是2-(N-吗啉代)乙烷磺酸(MES)或磷酸二氢钾(PBS)。
69.根据项50至68中任一项所述的方法，随后通过萃取或通过过滤进行处理。
70.根据项1至14中任一项所述的方法，其还包括用于制造式(VI)化合物
或其药学上可接受的盐的方法，其中将式(I)化合物
脱保护，其中R1如项1至2中任一项所定义。
71.根据项70所述的方法，其包括以下反应步骤：
i)在溶剂中在酸性条件下将所述式(I)化合物脱保护；
ii)使用于溶剂中的碱调节pH；
iii)任选使所述式(VI)化合物结晶。
72.根据项70或71中任一项所述的方法，其中使用盐酸、硫酸、三氟乙酸或氢溴酸进行步骤i)中的所述脱保护。
73.根据项70至72中任一项所述的方法，其中使用盐酸进行步骤i)中的所述脱保护。
74.根据项70至73中任一项所述的方法，其中用于步骤i)中脱保护的所述溶剂选自正丙醇、异丙醇以及正丙醇/水的1:1混合物。
75.根据项70至74中任一项所述的方法，其中步骤ii)中的所述碱是NaOH或氨。
76.根据项70至75中任一项所述的方法，其中步骤ii)中的所述溶剂选自正丙醇、异丙醇以及正丙醇/水的1:1混合物。
77.根据项70至76中任一项所述的方法，其中通过将溶剂转换为适于结晶所述式(VI)化合物的结晶溶剂来进行步骤iii)中的所述结晶。
78.根据项77所述的方法，其中步骤iii)中的所述结晶溶剂选自甲苯、庚烷、四氢呋喃、2-丙酮、2-丁酮、乙二醇二甲基醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯及其混合物。
79.根据项77所述的方法，其中步骤iii)中的所述结晶溶剂是乙酸乙酯。
80.各种化合物，其可通过根据项1至79中任一项所述的方法获得。
81.各种药物组合物，其包含可通过根据项1至79中任一项所述的方法获得的化合物。
82.一种式(II)化合物
其中R1和M如项1至5中任一项所定义。
83.根据项82所述的式(II)化合物，其是(S)-3-(叔丁氧基羰基(异丙基)氨基)-2-(4-氯苯基)丙酸钠。
84.根据项70所述的式(VI)化合物，其包含1ppb与100ppm之间的所述式(I)化合物，其中R1如项1或2中任一项所定义。
85.根据项70所述的式(VI)化合物，其包含1ppb与1ppm之间的所述式(I)化合物，其中R1如项1或2中任一项所定义。
86.一种药物组合物，其包含根据项84或85中任一项所述的式(VI)化合物。
87.根据项1所述的式(I)化合物，其包含1ppb与100ppm之间的所述式(II)化合物，其中R1和M如项1至5中任一项所定义。
88.根据项1所述的式(I)化合物，其包含1ppb与1ppm之间的所述式(II)化合物，其中R1和M如项1至5中任一项所定义。
89.根据项1所述的式(I)化合物，其包含1ppb与100ppm之间的所述式(III)化合物，其中R1和R2如项1至3中任一项所定义。
90.根据项1所述的式(I)化合物，其包含1ppb与1ppm之间的所述式(III)化合物，其中R1和R2如项1至3中任一项所定义。
91.根据项1所述的式(I)化合物，其包含1ppb与100ppm之间的所述式(II)化合物和1ppb与100ppm之间的所述式(III)化合物，其中R1、R2和M如项1至5中任一项所定义。
92.根据项1所述的式(I)化合物，其包含1ppb与1ppm之间的所述式(II)化合物和1ppb与1ppm之间的所述式(III)化合物，其中R1、R2和M如项1至5中任一项所定义。
93.如本文之前所述的本发明。
实施例
提供以下实施例1–15以说明本发明。它们不应被视为限制本发明的范围，而是仅应被视为其代表。
实施例1
(E)-3-(叔丁氧基羰基(异丙基)氨基)-2-(4-氯苯基)丙烯酸
向甲酸乙酯(123.9L，1538.9mol)于MTBE(189L)中的溶液中添加4-氯苯基乙酸乙酯(120kg，604.1mol)。在15-30℃下搅拌混合物30分钟，接着在维持内部温度低于5℃的同时添加t-BuOK(136.8kg，1219.1mol)于MTBE(1215.8L)中的混合物。在0-10℃之间搅拌混合物1.5小时。在维持内部温度低于10℃下添加反应混合物至盐酸的水溶液(35％，99.8L于560L H20中)中。在0-10℃之间搅拌混合物30分钟，直至观察到最终pH＝2。分离各层，并且有机层用25％NaCl溶液(496L)洗涤。
冷却混合物至-5℃，接着在维持温度<10℃下缓慢添加异丙胺(107.2L，1251.9mol)和AcOH(70.5L，1233.3mol)。在0-10℃下搅拌混合物3小时，接着依次用H2O(760L)、15％Na2C03水溶液(424L)和25％NaCl水溶液(650L)洗涤有机层。分离水层，并且添加DMF(443L)和DMAP(14.4kg，117.9mol)至有机溶液中。接着加热混合物至60-65℃，随后在24小时内缓慢添加(Boc)2O(951.6L，4142mol)、DMF(228.6L)和三乙胺(263.0L，1821.8mol)。在搅拌约6小时之后，冷却混合物至室温，并且添加MTBE(1434L)、水(1010L)和10％柠檬酸水溶液(938L)。分离水层，并且混合物用25％NaCl水溶液(984L)洗涤。接着在维持温度低于50℃下通过蒸馏将有机层浓缩至最小工作体积(约240L)。接着在0-5℃下搅拌有机层5小时并过滤。滤饼用庚烷(20.6L)洗涤并干燥以提供呈白色固体状的(E)-3-((叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基)-2-(4-氯苯基)丙烯酸乙酯(148.55kg，63％产率，历经三步)。
添加(E)-3-((叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基)-2-(4-氯苯基)丙烯酸乙酯(133.5kg，362.9mol)至在室温下搅拌的H2O(252L)、NaOH(58.25kg，1456mol)和EtOH(383.5L)的混合物中。使混合物升温至40-45℃，持续2.5小时，直至形成澄清溶液。在维持温度低于50℃下将混合物浓缩至最小工作体积。接着冷却混合物至10-25℃，并且添加HCl的溶液(842L 2N HCl和11L 35％HCl)直至获得最终pH＝2～4。分离水层，并且有机层用25％NaCl水溶液(810L)洗涤。在蒸馏时添加正庚烷以形成混悬液。收集产物并用正庚烷洗涤，并且在40-45℃下干燥约10小时以提供110.7kg(90.5％产率)根据HPLC具有99.9％纯度的(E)-3-(叔丁氧基羰基(异丙基)氨基)-2-(4-氯苯基)丙烯酸。使用单晶x射线分析确认E构型。
实施例1a
(E)-3-((叔丁氧基羰基)-(异丙基)氨基)-2-(4-氯苯基)丙烯酸乙酯
向2-(4-氯苯基)-3-(异丙基氨基)丙烯酸乙酯(如上在实施例1中由120kg 2-(4-氯苯基)乙酸乙酯制备，0.604kmol)的浓缩溶液中添加DMF(354kg)，并且将批料浓缩至3体积。添加DMAP(14.0kg，114.6mol)和n-Bu3N(224.21kg，1.21kmol)并加热混合物至70-75℃，并且在70-75℃下在2小时内添加(BOC)2O(330kg，1.51kmol)于DMF(169kg)溶液中的溶液。在添加完成之后，在低于75℃下在真空下在3小时内移除约200L DMF。在70-75℃下在0.5小时内继续添加含(BOC)2O(68.6kg，0.314kmol)的DMF(32.4kg)溶液。在添加完成之后，在低于75℃的温度下浓缩批料，接着冷却至约23.5℃。装入MTBE(899.6kg)，接着冷却混合物至约12.6℃。在10-20℃下添加含柠檬酸单水合物(197.4kg)的水(702kg)溶液。分离各层，并且有机层用5％NaCl水溶液(582kg)洗涤。分割各层，并且在低于50℃下将有机层浓缩至240-360L。在装入正庚烷(77kg)之后，在低于50℃下将混合物浓缩至240-360L。在装入正庚烷(70kg)之后，在0-10℃下搅拌混悬液4小时，并且通过离心收集产物。饼块用正庚烷(28.2kg)洗涤，并且获得(E)-3-((叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基)-2-(4-氯苯基)丙烯酸乙酯(170.6kg，77％产率，99.8A％HPLC)，其可如上在这个实施例1中用于制备(E)-3-(叔丁氧基羰基(异丙基)氨基)-2-(4-氯苯基)丙烯酸。
实施例2
(S)-3-(叔丁氧基羰基(异丙基)氨基)-2-(4-氯苯基)丙酸钠
在手套箱(O2含量≤2ppm)中，将50ml高压釜装以6.8g(20.0mmol)(E)-2-(4-氯苯基)-3-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基-丙-2-基氨基]丙-2-烯酸、34ml乙醇和4.81mg(0.0051mmol，S/C 4’000)[Ru(TFA)2((S)-BINAP]。在60℃下在18巴氢气下进行不对称氢化7小时。在冷却至室温之后，从高压釜释放压力，并且分析黄色反应溶液的样品以显示>99％转化成(S)-3-(叔丁氧基羰基-异丙基-氨基)-2-(4-氯-苯基)-丙酸，其中S/R对映异构比率是99.3比0.7。在氩气下借助于100ml叔丁基甲基醚将氢化混合物转移至1 1玻璃反应器中，所述混合物含有6个类似氢化实验的粗反应混合物(总计47.9g(E)-2-(4-氯苯基)-3-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基-丙-2-基氨基]丙-2-烯酸)，接着在50℃下在搅拌下逐滴添加乙醇钠的乙醇溶液(52.3ml，140mmol)。形成浅黄色沉淀，其在相同温度下搅拌，接着在室温下搅拌过夜。滤除沉淀的产物，用叔丁基甲基醚/乙醇4:1混合物(300ml)和叔丁基甲基醚(200ml)洗涤，在真空下干燥直至重量恒定来以96.3％产率以及以S/R对映异构比率>99.9比＜0.1％产生呈白色晶体状的(S)-3-(叔丁氧基羰基(异丙基)氨基)-2-(4-氯苯基)丙酸钠(49.03g)。1H-NMR(D2O):δ7.32(d,2H),7.22(d,2H),3.65-3.85两个宽单峰,芳基-CH和N-CH(CH3)2),3.55(m,2H),1.29(s,9H),1.00(d,3H),0.80(bs,3H)。
使用150mm*4.6mm的Chiralpak-AD-3柱，通过HPLC来测定对映异构比率。洗脱剂：A)含0.10％三氟乙酸的正庚烷，B)乙醇，流速：1.25ml/min，25℃，5μl注射体积，220nm。保留时间：(S)-3-(叔丁氧基羰基-异丙基-氨基)-2-(4-氯-苯基)-丙酸2.48分钟，(R)-3-(叔丁氧基羰基-异丙基-氨基)-2-(4-氯-苯基)-丙酸2.77分钟，(E)-2-(4-氯苯基)-3-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基-丙-2-基氨基]丙-2-烯酸3.16分钟。
实施例3
(S)-3-(叔丁氧基羰基(异丙基)氨基)-2-(4-氯苯基)丙酸钠
在手套箱(O2含量≤2ppm)中，将185ml高压釜装以17.0g(50.0mmol)(E)-2-(4-氯苯基)-3-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基-丙-2-基氨基]丙-2-烯酸、70ml乙醇和4.74mg(0.005mmol，S/C 10’000)[Ru(TFA)2((S)-BINAP]。在70℃下在18巴氢气下进行不对称氢化22小时。在冷却至室温之后，从高压釜释放压力，并且分析黄色反应溶液的样品以显示>99％转化成(S)-3-(叔丁氧基羰基-异丙基-氨基)-2-(4-氯-苯基)-丙酸，其中S/R对映异构比率是98.2比1.8。在氩气下借助于200ml叔丁基甲基醚将氢化混合物转移至400ml玻璃反应器中，接着在50℃下在搅拌下逐滴添加乙醇钠的乙醇溶液(18.7ml，50mmol)。形成浅黄色沉淀，将其在相同温度下搅拌，接着在室温下搅拌总计3.5小时。滤除沉淀的产物，用叔丁基甲基醚/乙醇4:1混合物(80ml)和叔丁基甲基醚(20ml)洗涤，在真空下干燥直至重量恒定来以94.6％产率以及以S/R对映异构比率100比0％产生呈白色晶体状的(S)-3-(叔丁氧基羰基(异丙基)氨基)-2-(4-氯苯基)丙酸钠(17.35g)。
实施例3a
(S)-3-(叔丁氧基羰基(异丙基)氨基)-2-(4-氯苯基)丙酸钠
在手套箱(O2含量≤2ppm)中，将185ml高压釜装以10.0g(29.4mmol)(E)-2-(4-氯苯基)-3-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基-丙-2-基氨基]丙-2-烯酸、125ml乙醇、0.118mL NaBr水溶液(1M)和5.77mg(0.006mmol，S/C 5’000)[Ru(TFA)2((S)-BINAP]。在60℃下在18巴氢气下进行不对称氢化22小时。在冷却至室温之后，从高压釜释放压力，并且分析黄色反应溶液的样品以显示>99％转化成(S)-3-(叔丁氧基羰基-异丙基-氨基)-2-(4-氯-苯基)-丙酸，其中S/R对映异构比率是98比2。借助于10mL乙醇将氢化混合物转移至0.5L反应器中。在45℃下在真空中蒸发反应混合物以获得残余体积65mL。
在45℃下添加70ml叔丁基甲基醚。接着在45℃下在搅拌下逐滴添加乙醇钠(11.4g，35mmol)的乙醇溶液。漏斗用1.3g乙醇冲洗。形成浅黄色沉淀，将其在相同温度下搅拌1小时，接着在室温下搅拌1小时。滤除沉淀的产物，用叔丁基甲基醚/乙醇1:1混合物(13.6g)和叔丁基甲基醚(16g)洗涤，在真空下干燥直至重量恒定来以89％产率以及以S/R对映异构比率100比0％产生呈白色晶体状的(S)-3-(叔丁氧基羰基(异丙基)氨基)-2-(4-氯苯基)丙酸钠(9.52g)。
实施例3b
(S)-3-(叔丁氧基羰基(异丙基)氨基)-2-(4-氯苯基)丙酸钠
在手套箱(O2含量≤2ppm)中，将185ml高压釜装以10.0g(29.4mmol)(E)-2-(4-氯苯基)-3-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基-丙-2-基氨基]丙-2-烯酸、120ml乙醇(在Ar下蒸馏)、0.118mL NaCl水溶液(1M)和5.8mg(0.006mmol，S/C 5’000)[Ru(TFA)2((S)-BINAP]。在60℃下在18巴氢气下进行不对称氢化12小时。在冷却至室温之后，从高压釜释放压力，并且分析黄色反应溶液的样品以显示>99％转化成(S)-3-(叔丁氧基羰基-异丙基-氨基)-2-(4-氯-苯基)-丙酸，其中S/R对映异构比率是99比1。借助于10mL乙醇将氢化混合物转移至0.5L反应器中。在45℃下在真空中蒸发反应混合物以获得残余体积65mL。
在20℃下添加70ml叔丁基甲基醚。接着在45℃下在搅拌下逐滴添加乙醇钠于乙醇中的溶液(21％(m/m)，9.5g，29.4mmol)。漏斗用1.3g乙醇冲洗。形成沉淀，将其在相同温度下搅拌1小时，接着在室温下搅拌1小时。滤除沉淀的产物，用叔丁基甲基醚/乙醇1:1混合物(13.6g)和叔丁基甲基醚(16g)洗涤，在真空下干燥直至重量恒定来以89％产率以及以S/R对映异构比率100比0％产生呈白色晶体状的(S)-3-(叔丁氧基羰基(异丙基)氨基)-2-(4-氯苯基)丙酸钠(9.5g)。
实施例3c
(S)-3-(叔丁氧基羰基(异丙基)氨基)-2-(4-氯苯基)-丙酸
在手套箱(O2含量≤2ppm)中，将185ml高压釜装以17.1g(50.0mmol)(E)-2-(4-氯苯基)-3-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基-丙-2-基氨基]丙-2-烯酸和75ml乙醇。在单独烧瓶中，4.79mg(0.005mmol，S/C 10’000)[Ru(TFA)2((S)-BINAP]和8.3ml乙醇的混合物用1.67ml(0.10mmol)60毫摩尔HCl水溶液处理，搅拌所得混悬液30分钟，接着添加至高压釜中。在已密封高压釜之后，在60℃下在18巴氢气下进行不对称氢化12小时。在冷却至室温之后，从高压釜释放压力，并且分析黄色反应溶液的样品以显示99.5％转化成(S)-3-(叔丁氧基羰基-异丙基-氨基)-2-(4-氯-苯基)-丙酸，其中S/R对映异构比率是98.7比1.3。
实施例3d
(S)-3-(叔丁氧基羰基(异丙基)氨基)-2-(4-氯苯基)-丙酸
使用HBr作为添加剂，重复实施例3c的程序。氢化以99.8％转化率进行，以定量产率分离所需(S)-酸，其中S/R对映异构比率是98.7:1.3。
实施例3e
(S)-3-(叔丁氧基羰基(异丙基)氨基)-2-(4-氯苯基)-丙酸
在手套箱(O2含量≤2ppm)中，将185ml高压釜装以17.0g(50.0mmol)(E)-2-(4-氯苯基)-3-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基-丙-2-基氨基]丙-2-烯酸和75ml乙醇。在单独烧瓶中，9.59mg(0.010mmol，S/C5’000)[Ru(TFA)2((S)-BINAP]和9.8ml乙醇的混合物用0.20ml(0.20mmol)1摩尔HCl水溶液处理，搅拌所得混悬液30分钟，接着添加至高压釜中。在已密封高压釜之后，在60℃下在18巴氢气下进行不对称氢化12小时。在冷却至室温之后，从高压釜释放压力，并且分析黄色反应溶液的样品以显示99.7％转化成(S)-3-(叔丁氧基羰基-异丙基-氨基)-2-(4-氯-苯基)-丙酸，其中S/R对映异构比率是99.0比1.0。
实施例3f
(S)-3-(叔丁氧基羰基(异丙基)氨基)-2-(4-氯苯基)-丙酸
使用LiBr作为添加剂，重复实施例3f的程序。氢化以98.9％转化率进行，以定量产率分离所需(S)-酸，其中S/R对映异构比率是98.5:1.5。
实施例4
(S)-3-(叔丁氧基羰基(异丙基)氨基)-2-(4-氯苯基)-丙酸
在手套箱(O2含量≤2ppm)中，将35ml配备有玻璃插入物和磁性搅拌棒的高压釜装以400mg(1.18mmol)(E)-2-(4-氯苯基)-3-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基-丙-2-基氨基]丙-2-烯酸、5.92mg(0.00589mmol)[Ru(TFA)2((S)-BINAP)](S/C 200)和4ml乙醇。密封高压釜，并且用20巴氢气加压，在60℃下在搅拌下进行不对称氢化14小时。在冷却至室温之后，从高压釜释放压力，在真空中蒸发乙醇溶液来以定量产率以及以S/R对映异构比率99:1产生(S)-3-(叔丁氧基羰基-异丙基-氨基)-2-(4-氯-苯基)-丙酸。转化率是>＝99.9％。
实施例5.1至5.17(S)或(R)-3-(叔丁氧基羰基(异丙基)氨基)-2-(4-氯苯基)丙酸
使用不同手性钌催化剂重复实施例4的程序以产生3-(叔丁氧基羰基-异丙基-氨基)-2-(4-氯-苯基)-丙酸的相应(R)和(S)异构体。结果连同催化剂、转化％和S/R对映异构比率一起显示于表1中。在所有实验中(除非在脚注中明确指示)，反应规模都是400mg，温度是60℃，氢气压力是20巴，在S/C比率200下，反应时间是14小时。反应器是35ml高压釜。指示的添加剂量意图相对于金属催化剂的量。
表1
35ml高压釜，1.7g规模；S/C 250，22小时。b)1.7g规模，S/C 250，14小时；c)6.8g底物，在50ml高压釜中，S/C 1500，5小时。d)通过在50℃下在手套箱中在3ml乙醇中搅拌2.56mg[Ru(COD)(TFA)2]2和2.2摩尔当量的手性二膦持续3小时来原位制备催化剂。
实施例6.1至6.8
(S)或(R)-3-(叔丁氧基羰基(异丙基)氨基)-2-(4-氯苯基)丙酸
以类似于实施例5.1-5.16的方式，使用各种物质作为添加剂进行以下氢化来以表2中指示的纯度和对映异构纯度提供3-(叔丁氧基羰基-异丙基-氨基)-2-(4-氯-苯基)-丙酸的(R)和(S)异构体。在所有实验中(除非在脚注中明确指示)，反应规模都是400mg，温度是60℃，氢气压力是18-20巴，在4小时期间，在S/C比率200下。反应器是35ml高压釜。指示的添加剂量意图相对于金属催化剂的量。
表2
对于a)反应时间14小时；b)S/C 4000，18小时，6.8g规模，在185ml高压釜中；c)S/C200，14小时，1.18g规模，30ml高压釜，20巴H2。
实施例7.1至7.11
(S)或(R)-3-(叔丁氧基羰基(异丙基)氨基)-2-(4-氯苯基)丙酸
重复实施例5.1-5.16的程序，但反应条件在氢气压力、浓度和溶剂方面变化以产生3-(叔丁氧基羰基-异丙基-氨基)-2-(4-氯-苯基)-丙酸的相应(R)和(S)异构体。结果显示于表3中。在所有实验中(除非在脚注中明确指示)，反应规模都是400mg，在4ml溶剂中，温度是60℃，在S/C比率200下，反应时间是14小时。反应器是35ml高压釜，催化剂是Ru(TFA)2((S)-BINAP)。
表3
对于a)反应时间4小时；b)200mg底物，在4ml乙醇中；c)600mg底物，在2ml乙醇中；d)通过在50℃下在手套箱中在3ml乙醇中搅拌2.56mg[Ru(COD)(TFA)2]2和4.0mg(S)-BINAP持续3小时来原位制备催化剂。
实施例8
(R)-4-(5-甲基-7-氧代-5,6-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
(R)-3-(4,6-二氯嘧啶-5-基)丁酸甲酯
在50℃下向(R)-3-(4,6-二羟基嘧啶-5-基)丁酸甲酯(1.00kg，4.70mol)、甲苯(4.00L)和2,6-二甲基吡啶(0.550L，4.70mol)的混合物中缓慢添加三氯氧磷(0.960L，10.6mol)。在70℃下搅拌混合物24小时。冷却溶液至0℃。在维持内部温度低于30℃下的同时，向混合物中缓慢添加20％氢氧化钠水溶液(约40.0mol，1.60kg，于8.00L H20中)以获得在5与6之间的最终pH值。添加乙酸乙酯(2.50L)，搅拌0.5小时，接着分离各层。水相用乙酸乙酯(3×1.00L)萃取。合并有机物，并且用1N盐酸(2×2.50L)和盐水(2.50L)洗涤。合并有机层，并且经硫酸钠干燥并经玻璃纤维过滤器过滤。将溶液浓缩至约3.00mL/g，并且用乙腈稀释至约7.00mL/g。重复该顺序两次以移除残余乙酸乙酯和甲苯(通过1H NMR分析确认)。剩余粗溶液不经进一步纯化或分离即直接用于下一步骤。
(R)-3-(4,6-二碘嘧啶-5-基)丁酸甲酯
向(R)-3-(4,6-二氯嘧啶-5-基)丁酸甲酯(36.0g，145mmol)于乙腈(540mL)中的溶液中添加碘化钠(152g，1.02mol)。在25℃下搅拌混合物30分钟，接着冷却至约5℃。在5分钟内添加甲烷磺酸(9.41mL，1.00当量)。在约5℃下搅拌混合物3小时。冷却反应器至约5℃，并且添加N,N-二异丙基乙胺(20.3mL，116mmol)。在使混合物升温至20℃的同时搅拌混合物1小时。添加饱和亚硫酸钠溶液直至不再观察到颜色变化以移除碘。添加水(540mL)，并且将pH调节至约5与7之间。在小于40℃的温度下在减压下浓缩两相混合物以移除乙腈。过滤水性混悬液以产生48.8g(78％产率)灰白色固体产物。
(R)-4-(6-碘-5-(4-甲氧基-4-氧代丁-2-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向(R)-3-(4,6-二碘嘧啶-5-基)丁酸甲酯(212g，491mmol)和Boc-哌嗪(101g，540mmol)于甲醇(424mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(94.3mL，540mmol)。在60℃下加热混合物24小时。在低于40℃下在减压下蒸馏出甲醇。向混合物中添加318mL四氢呋喃。重复以上溶剂交换过程两次。向混合物中添加424mL四氢呋喃、212mL饱和氯化铵水溶液和21.2mL水。有机层用212mL(1.00体积)饱和氯化铵水溶液洗涤。这个四氢呋喃溶液不经进一步纯化即用于下一步骤(91％重量测定产率)。
(R)-3-(4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-6-碘-嘧啶-5-基)丁酸
在25℃下，向(R)-4-(6-碘-5-(4-甲氧基-4-氧代丁-2-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(219g，0.447mol)于四氢呋喃(657mL)中的溶液中添加氢氧化锂单水合物(56.2g，1.34mol)于329mL水中的溶液。在25℃下搅拌混合物5小时。丢弃底部水层。在5℃下用1N盐酸酸化混合物以产生在约1至2之间的最终pH值。分离各层。顶层接着用乙酸异丙酯(440mL×3)萃取，与底层合并，并且用水(220mL×2)洗涤。在低于50℃下在减压下蒸馏出溶剂。在低于50℃下在减压下使残余乙酸异丙酯与庚烷共沸去除。产物逐渐沉淀析出，并且被过滤以产生灰白色至淡黄色粉末(196g，84％产率)。
(R)-4-(6-碘-5-(4-(甲氧基(甲基)氨基)-4-氧代丁-2-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲 酸叔丁酯
分批向(R)-3-(4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-6-碘-嘧啶-5-基)丁酸(100g，210mmol)于四氢呋喃(700mL)中的溶液中添加1,1’-羰基二咪唑(40.9g，252mmol)。在20℃下搅拌反应混合物1小时，并且冷却至5℃。分批添加N,O-二甲基羟胺盐酸盐(41.0g，420mmol)，随后添加N-甲基吗啉(6.94mL，63.0mmol)。在5℃下搅拌混合物约1小时，缓慢升温至室温，并且搅拌24小时。添加饱和氯化铵水溶液(500mL)和水(150mL)以得到明显相分离。有机层用饱和氯化铵水溶液(500mL)和盐水(200mL)洗涤。通过与四氢呋喃共同蒸发来使残余水共沸去除以达到小于500ppm。呈于四氢呋喃中的溶液形式的产物不经进一步纯化或分离即用于下一步骤(重量测定产率：>99％。
(R)-4-(5-甲基-7-氧代-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将(R)-4-(6-碘-5-(4-(甲氧基(甲基)氨基)-4-氧代丁-2-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(109g，210mmol)于四氢呋喃(600mL)中的溶液用氮气净化30分钟。在-15℃下逐滴添加异丙基氯化镁溶液(159mL，210mmol，1.32M，于四氢呋喃中)。在-10℃下搅拌混合物1小时，并且在维持内部温度低于10℃下的同时，在搅拌下缓慢转移至20重量％冷氯化铵水溶液(600mL)中。接着用饱和氯化铵水溶液(500mL)洗涤有机层。在低于40℃下在减压下蒸馏出四氢呋喃。在维持内部温度在35℃与40℃之间的同时缓慢添加甲基叔丁基醚(350mL)，随后添加庚烷(350mL)。使混合物缓慢冷却至20℃，并且产物在过程期间逐渐沉淀析出。过滤浆液，并且滤饼在40℃下在真空下干燥以产生灰色固体(52.3g，75％产率，历经两步)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.73(s,IH),3.92-3.83(m,2H),3.73-3.49(m,7H),2.96(dd,J＝16.5,7.2Hz,1H),2.33(dd,J＝16.5,1.8Hz,IH),1.50(s,9H),1.32(d,J＝6.9Hz,3H)。C17H25N403的HRMS计算值：[M+H]+:333.1921,实测值：333.1924。
实施例9
4-[(5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢环戊并[d]嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在剧烈搅拌下形成3g 4-[(5R)-5-甲基-7-氧代-5,6-二氢环戊并[d]嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯于21ml缓冲剂水溶液(100mM 2-(N-吗啉代)乙烷磺酸，pH 5.8)、6ml 2-丙醇和3mg氧化辅因子NADP[Roche]中的减弱黄色混悬液。加热反应溶液至40℃并搅拌5分钟，并且随后，通过添加30mg KRED-X1-P1B06来开始还原。将pH从5.6调节至5.8。在40℃下在21.5小时内实现几乎完全转化(IPC：0.6面积％的离析物)的反应的过程期间，pH增加至6.4。向反应中添加30ml乙酸异丙酯，并且剧烈搅拌15分钟。自发发生相分裂。分离的水相用50ml乙酸异丙酯萃取两次，总计100ml乙酸异丙酯。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并在50℃下在真空下蒸发，从而以3.07g(102％)产生淡红色泡沫状物作为标题化合物的含有约4％乙酸异丙酯的粗产物。GC-EI-MS：334.2(M+H)+；手性HPLC：99.88％(R,R)，0.12％(R,S)[254nm；Chiralpak IC-3；150*4.6mm，3μm，流速0.8ml，30℃，A：60％正庚烷，B：40％EtOH+0.1DEA，0-15分钟100％B，15-17分钟100％B，17.1分钟40％B]；化学纯度HPLC：99.2面积％(含有0.6面积％的离析物)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δppm 1.17-1.22(m,3H)1.45-1.51(m,9H)2.02(s,1H)2.12-2.24(m,2H)3.43-3.83(m,9H)3.85-4.08(m,1H)5.12(t,J＝7.2Hz,1H)8.53(s,1H)(含有约4％乙酸异丙酯)。
实施例10.1-10.6
4-[(5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢环戊并[d]嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
对于实施例9.1-9.6，重复实施例9的程序，但如下表中所指示变化辅因子(NADP[Roche])比率，并且施加不同酮还原酶变体，即施加KRED-X1。
表4
实施例11
4-[(5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢环戊并[d]嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在剧烈搅拌下形成6g 4-[(5R)-5-甲基-7-氧代-5,6-二氢环戊并[d]嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯于18ml缓冲剂水溶液(100mM 2-(N-吗啉代)乙烷磺酸，pH 5.8)、6ml 2-丙醇和6mg氧化辅因子NADP[Roche]中的减弱黄色混悬液。加热反应溶液至40℃并搅拌5分钟，并且随后，通过添加60mg KRED-X1-P1B06来开始还原。将pH从5.5调节至5.8。在40℃下在2天内实现几乎完全转化(IPC：1天1.3面积％离析物，2天1.2面积％离析物)的反应的过程期间，pH增加至6.0。向反应中添加30ml乙酸异丙酯，并且剧烈搅拌15分钟。自发发生相分裂。分离的水相用50ml乙酸异丙酯萃取两次，总计100ml乙酸异丙酯。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并在50℃下在真空下蒸发，从而以6.02g(99.7％)产生淡红色泡沫状物作为标题化合物的含有约4％乙酸异丙酯的粗产物。GC-EI-MS：334.2(M+H)+；手性HPLC：99.88％(R,R)，0.12％(R,S)[254nm；Chirapakl IC-3；150*4.6mm，3μm，流速0.8ml，30℃，A：60％正庚烷，B：40％EtOH+0.1DEA，0-15分钟100％B，15-17分钟100％B，17.1分钟40％B]；化学纯度HPLC：98.4面积％(含有1.3面积％离析物)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δppm 1.2(d,J＝7.1Hz3H)1.49(s,9H)2.14-2.23(m,2H)3.46-3.59(m,5H)3.64(ddd,J＝13.1,6.9,3.3Hz,2H)3.78(ddd J＝13.1,7.2,3.3Hz,2H)5.12(t,J＝7.2Hz,1H)8.53(s,1H)(含有约4％乙酸异丙酯)。
实施例12
4-[(5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢环戊并[d]嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在剧烈搅拌下形成3g 4-[(5R)-5-甲基-7-氧代-5,6-二氢环戊并[d]嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯于21ml缓冲剂水溶液(100mM磷酸二氢钾，pH 7.2；2mM氯化镁)、6ml 2-丙醇和3mg氧化辅因子NADP[Roche]中的减弱黄色混悬液。加热反应溶液至40℃并搅拌5分钟，并且随后，通过添加30mg KRED-X1-P1B06来开始还原。将pH从7.5调节至7.2。在40℃下在18.5小时内实现几乎完全转化(IPC：0.8面积％离析物)的反应的过程期间，pH降低至7.15。向反应中添加30ml乙酸异丙酯，并且剧烈搅拌15分钟。自发发生相分裂。分离的水相用50ml乙酸异丙酯萃取两次，总计100ml乙酸异丙酯。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并在50℃下在真空下蒸发，从而以3.06g(102％)产生淡红色泡沫状物作为标题化合物的含有约4％乙酸异丙酯的粗产物。GC-EI-MS：334.2(M+H)+；手性HPLC：99.76％(R,R)，0.24％(R,S)[254nm；Chirapakl IC-3；150*4.6mm，3μm，流速0.8ml，30℃，A：60％正庚烷，B：40％EtOH+0.1DEA，0-15分钟100％B，15-17分钟100％B，17.1分钟40％B]；化学纯度HPLC：98.9面积％(含有0.8面积％离析物)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δppm 1.16-1.22(m,3H)1.45-1.53(m,9H)2.12-2.25(m,2H)3.42-3.86(m,9H)4.13(br.s.,1H)5.12(t,J＝7.2Hz,1H)8.44–8.59(m,1H)(含有约4％乙酸异丙酯)。
实施例13.1–13.7
4-[(5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢环戊并[d]嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
添加溶解于50μl DMSO和50μl 2-丙醇的混合物中的10mg 4-[(5R)-5-甲基-7-氧代-5,6-二氢环戊并[d]嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯至深孔板的含有300μl缓冲液(100mM MES、2mM MgCl2；pH5.8)、1mg NADP和KRED-X1的变体的各孔中。在室温下振荡1.5小时之后，向各孔中添加0.5ml MeOH，并且通过HPLC加以分析。最佳变体的结果列于下表中。
表5
实施例 酮还原酶变体 产物(R,S):(R,R)
13.1 KRED-X1.1-P1F01 0.00:85:96
13.2 KRED-X1.1-P1H10 0.00:81.87
13.3 KRED-X1.1-P1C08 0.00:78.20
13.4 KRED-X1.1-P1C04 0.03:94.83
13.5 KRED-X1.1-P1G11 0.03:94.06
13.6 KRED-X1.1-P1C11 0.04:86.69
13.7 KRED-X1-P1B06 0.08:79.80
实施例13a
4-[(5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢环戊并[d]嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在剧烈搅拌下形成50g(150mmol)4-[(5R)-5-甲基-7-氧代-5,6-二氢环戊并[d]-嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯于100ml缓冲剂水溶液(100mM磷酸二氢钾，pH 7.2)、78g 2-丙醇和50mg NAD(75μmol)中的混悬液。通过添加500mg KRED-X1.1-P1F01来开始还原。反应混合物用氮气喷射并加热至40℃，持续22小时。在反应完成之后，添加174g乙酸异丙酯，搅拌，分裂各相并移除水相。水相用174g乙酸异丙酯再次萃取。移除水相并合并有机相，并且在35℃下在真空中浓缩至最终体积115mL。在相同温度下，在1小时内添加212g庚烷，使混悬液老化1小时并在6小时内冷却至10℃。过滤混悬液并用68g庚烷洗涤。在50℃下干燥滤饼4小时之后，获得41.1g(82％产率，纯度100％面积)白色晶体。
实施例13b
4-[(5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢环戊并[d]嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在剧烈搅拌下形成40g(150mmol)4-[(5R)-5-甲基-7-氧代-5,6-二氢环戊并[d]-嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯于240ml缓冲剂水溶液(含有3.3g KH2PO4和8.4g K2HPO4)、26g葡萄糖和40mg NAD中的混悬液。使还原升温至35℃，并且通过添加400mg KRED-X1.1-P1F01和400mg GDH-101来开始。历经反应过程(26小时)，使用58.8mL KOH水溶液(10％(m/m))使pH保持在7.0。在反应完成之后，添加290g乙酸异丙酯和117g NaSCN，搅拌，分裂各相并移除水相。有机相用200g水洗涤并使用filtrox过滤板过滤，水相用175g乙酸异丙酯洗涤。在25℃下在真空中浓缩合并的有机相至最终体积100mL。在25℃下，在1小时内添加383g庚烷。在30分钟内使混悬液冷却至0℃并老化30分钟。过滤混悬液并用91g庚烷洗涤。在50℃下干燥滤饼16小时之后，获得30.9g(76％产率，纯度100％面积)白色晶体。
实施例14
((S)-2-(4-氯苯基)-3-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)(异丙基)氨基甲酸叔丁酯
向配备有机械搅拌器、氮气进口和温度计的三颈500mL反应器中装入4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(16.7g，52.5mmol)和2-丙醇(65mL)。加热溶液至55℃。接着在55℃下在10分钟内添加含20.8％(m/m)HCl的2-丙醇(24.6g，140mmol)。搅拌混悬液直至反应完成。冷却反应混合物至10℃，并且添加4-甲基吗啉(32.9g，325mmol)。在15℃下搅拌混合物30分钟。添加(S)-3-((叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基)-2-(4-氯苯基)丙酸钠盐(19.1g，52.5mmol)和2-丙醇(73g)，并且冷却反应混合物至5℃。在维持温度在5℃的速率下添加丙烷膦酸酐(T3P)(50w％(m/m)于甲苯中)(35g，57.3mmol)。
在反应完成后，添加20g水。通过在45℃和150毫巴下蒸馏来浓缩溶液直至最终体积100mL。添加甲苯(260g)。通过在45℃和150毫巴下蒸馏来再次浓缩溶液直至最终体积300mL。添加水(150g)，并且搅拌混悬液15分钟。分离各相15分钟并移除水相。添加水(100g)，并且搅拌混悬液15分钟。分离各相15分钟并移除水相。再次添加水(100g)，并且搅拌混悬液15分钟。分离各相15分钟并移除水相。通过在45℃和150毫巴下蒸馏来浓缩溶液直至最终体积100mL。添加正庚烷(34g)，在1小时内冷却溶液至0℃以使((S)-2-(4-氯苯基)-3-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)(异丙基)氨基甲酸叔丁酯结晶。再添加正庚烷(170g)。使混悬液老化2小时，过滤并用甲苯(6.4g)和正庚烷(29.2g)的混合物洗涤，随后用庚烷洗涤两次(每次68.4g)。在≤55℃下干燥滤饼以产生呈灰白色固体状的((S)-2-(4-氯苯基)-3-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)(异丙基)氨基甲酸叔丁酯，分离23.9g，86％产率。(1H NMR(600MHz,CDCl3)δppm 0.68(br.s.,3H)0.94-1.08(m,3H)1.14(d,J＝7.0Hz,3H)1.47(s,10H)2.06-2.27(m,2H)3.30(br.s.,1H)3.38-3.53(m,5H)3.56-3.73(m,4H)3.78(br.s.,3H)4.62(br.s.,1H)5.10(t,J＝7.1Hz,1H)7.24(s,1H)8.49(s,1H)。
实施例15
(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮单盐酸盐
向配备有机械搅拌器、氮气进口、温度计和pH计的500mL反应器中添加((S)-2-(4-氯苯基)-3-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)(异丙基)氨基甲酸叔丁酯(50g)和2-丙醇(128g)。加热溶液至50℃。在50℃下添加HCl于2-丙醇中的溶液(21重量％(m/m)，46.7g)。使溶液维持在50℃下直至反应完成，并且冷却混合物至25℃。在约1小时内添加氨于2-丙醇中的溶液(2M，66.6g，1.66当量)直至达到pH 6.7。冷却混悬液至0℃并过滤。滤饼用2-丙醇(39g)洗涤。通过在50℃和150毫巴下蒸馏来浓缩滤液直至最终体积100mL。添加乙酸乙酯(130g)至溶液中。在40℃下在恒定体积(300mL)下使用乙酸乙酯(670g)对浆液进行溶剂转换。冷却混悬液至5℃并过滤浆液。滤饼用EtOAc(105mL)洗涤并在100℃下在真空下干燥16小时以提供呈灰白色固体状的(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮单盐酸盐：36.4g(82％产率)。(1HNMR(600MHz,D2O)δppm0.92(d,J＝7.1Hz,3H)1.23(t,J＝6.4Hz,6H)1.89-2.15(m,2H)2.85-3.06(m,1H)3.17-3.59(m,10H)3.83(d,J＝10.5Hz,2H)4.33(dd,J＝8.5,4.9Hz,1H)4.98(t,J＝7.0Hz,1H)7.23(d,J＝8.5Hz,2H)7.36(d,J＝8.7Hz,2H)8.10-8.35(m,1H).LCMS[M+H]+458.2)。
实施例16
(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮单盐酸盐
向配备有机械搅拌器、氮气进口、温度计和pH计的500mL反应器中添加((S)-2-(4-氯苯基)-3-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)(异丙基)氨基甲酸叔丁酯(50g)和1-丙醇(131g)。加热溶液至60℃。在60℃下添加HCl于1-丙醇中的溶液(22重量％(m/m)，38.0g)。使溶液维持在50℃下直至反应完成，并且冷却混合物至25℃。添加NaOH水溶液(28％)(16g)直至达到pH 6。在60℃下在真空中浓缩混悬液直至达到最终体积100mL。冷却混悬液至20℃，添加90g乙酸乙酯并用filtrox板过滤。反应器和过滤装置用41g 1-丙醇/乙酸乙酯洗涤。在20℃下经木炭过滤垫过滤溶液。反应器和过滤器用82g 1-丙醇/乙酸乙酯冲洗。在60℃下，在真空中浓缩溶液直至最终体积300mL。在60℃下继续蒸馏，并且同时在保持体积恒定下添加1260g乙酸乙酯。
冷却混悬液至5℃并过滤浆液。滤饼用EtOAc(105mL)洗涤并在60℃下在真空下干燥16小时以提供呈灰白色固体状的(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮单盐酸盐：36.5g(81％产率，91.4％(m/m)纯度，99.9％(面积)测定)。

Claims (10)

1.一种用于制备式(I)化合物
或其盐的方法，其包括式(II)化合物
与式(III)化合物
的偶联反应，其中
R1是选自苯甲基、苯甲基氧基羰基(苄氧羰基，CBZ)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)、对甲氧基苯甲基氧基羰基、对硝基苯甲基氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)和三氟乙酰基的列表的氨基保护基。
R2是选自苯甲基、苯甲基氧基羰基(苄氧羰基，CBZ)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)、对甲氧基苯甲基氧基羰基、对硝基苯甲基氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)和三氟乙酰基的列表的氨基保护基。
M是选自碱金属离子、碱土金属离子和过渡金属离子的列表的金属离子。
2.根据权利要求1所述的方法，其中R1是叔丁氧基羰基(BOC)。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的方法，其中R2是叔丁氧基羰基(BOC)。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中M是碱金属离子。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中M是Na+。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其包括以下反应步骤：
a)在溶剂中在酸性条件下将所述式(III)化合物脱保护；
b)使用碱调节至碱性pH；
c)添加在溶剂中包含所述式(II)化合物的溶液；
d)添加在溶剂中包含偶联剂的溶液。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中使用盐酸进行步骤a)中的所述脱保护。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中用于步骤a)中脱保护的所述溶剂选自正丙醇或异丙醇。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中步骤b)中的所述碱选自N-乙基吗啉(NEM)、三乙胺(TEA)、三(正丙基)胺(TPA)、二异丙基乙胺(DIPEA)、吡啶和二甲基吡啶。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中步骤b)中的所述碱是N-乙基吗啉(NEM)。
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