BR122023011034B1 - Processo para fabricar compostos pirimidinilciclopentano - Google Patents

Abstract

A presente invenção refere-se a um processo para preparar um composto de fórmula (I) em que R1 é como definido aqui, que é útil como um intermediário na preparação de compostos farmacêuticos ativos.

Description

DIVIDIDO DO BR 11 2016 011048-0, DEPOSITADO EM 13/11/2014 PEDIDO RELACIONADO

[001] Este pedido reivindica prioridade do Pedido de Patente Europeia 13193030.7 depositado em 15 de novembro de 2013, cuja totalidade é aqui incorporada por referência.

CAMPO DE INVENÇÃO

[002] A presente invenção se refere aos processos para a preparação de compostos pirimidinilciclopentano que são úteis como intermediários na preparação de inibidores de proteína quinase AKT com atividade terapêutica contra doenças tais como o câncer.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[003] As enzimas proteína quinase B/Akt são um grupo de serina/treonina quinases que são sobre expressas em certos tumores humanos. O Pedido de Patente Internacional WO 2008/006040 e Patente US 8.063.050 discutem um número de inibidores de AKT, incluindo o composto (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)propan-1-ona (ipatasertib, GDC-0068), que está sendo investigado em ensaios clínicos para o tratamento de vários cânceres.

[004] Embora os processos descritos em WO 2008/006040 e US 8.063.050 sejam úteis no fornecimento de compostos ciclopenta[d]pirimidina hidroxilados como inibidores da proteína quinase AKT, são necessários processos alternativos ou melhorados, incluindo para a fabricação em grande escala destes compostos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[005] A presente invenção proporciona processos para a preparação de um composto de fórmula (I): ou os sais dos mesmos, os quais compreendem a reação de acoplamento de um composto de fórmula (II): com um composto de fórmula (III):em que R1, R2 e M são tal como aqui descritos.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[006] A menos que de outro modo definido, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados têm o mesmo significado que o normalmente entendido por um especialista na técnica à qual esta invenção pertence. Embora métodos e materiais semelhantes ou equivalentes aos aqui descritos possam ser utilizados na prática ou testes da invenção, os métodos e materiais adequados são descritos abaixo.

[007] A nomenclatura utilizada neste Pedido é baseada na nomenclatura sistemática IUPAC, salvo indicação em contrário.

[008] Qualquer valência aberta aparecendo em um carbono, oxigênio, enxofre ou nitrogênio nas estruturas aqui indica a presença de um átomo de hidrogênio, a menos que indicado de outra forma.

[009] Quando indicando o número de substituintes, o termo “um ou mais” se refere ao intervalo de um substituinte para o maior número possível de substituição, isto é, substituição de um átomo de hidrogênio até a substituição de todos os hidrogênios por substituintes.

[010] O termo “opcional” ou “opcionalmente” significa que um evento ou circunstância descrito subsequentemente pode, mas não precisa ocorrer, e que a descrição inclui casos onde o evento ou circunstância ocorrem e exemplos em que isso não acontece.

[011] O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” significa sais que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem ambos os sais de adição de ácido e de base.

[012] O termo “sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável” significa aqueles sais farmaceuticamente aceitáveis formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido carbônico, ácido fosfórico, e ácidos orgânicos selecionados a partir de classes alifática, cicloalifática, aromática, aralifática, heterocíclica, carboxílica e sulfônica de ácidos orgânicos tal como o ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido glucônico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido maleico, ácido malônioc, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido aspártico, ácido ascórbico, ácido glutâmico, ácido antranílico, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido embônico, ácido fenilacético, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, e ácido salicílico.

[013] O termo “sal de adição de base farmaceuticamente aceitável” significa aqueles sais farmaceuticamente aceitáveis formados com uma base orgânica ou inorgânica. Exemplos de bases inorgânicas aceitáveis incluem sódio, potássio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês e sais de alumínio. Os sais derivados a partir de bases não tóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias, e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas de ocorrência natural substituídas, aminas cíclicas e resinas básicas de troca iônica, tais como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dietilaminoetanol, resinas trimetamina, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilenodiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperizina, piperidina, N-etilpiperidina, e poliamina.

[014] As definições estereoquímicas e convenções aqui utilizadas seguem geralmente S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; e Eliel, E. and Wilen, S., “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Ao descrever um composto opticamente ativo, os prefixos D e L ou R e S, são utilizados para designar a configuração absoluta da molécula em torno do seu centro quiral. Os substituintes ligados ao centro quiral em consideração são classificados de acordo com a Regra de Sequência de Cahn, Ingold e Prelog. (Cahn et al. Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511). Os prefixos D e L ou (+) e (-) são empregados para designar o sinal de rotação da luz no plano polarizado pelo composto, com (-) ou L designando que o composto é levorrotatório. Um composto com o prefixo (+) ou D é dextrorrotatório.

[015] O termo “estereoisômero” designa um composto que possui a conectividade molecular idêntica e multiplicidade de ligação, mas que difere no arranjo dos seus átomos no espaço.

[016] O termo “centro quiral” indica um átomo de carbono ligado a quatro substituintes não idênticos. O termo “quiral” designa a capacidade de não superposição com a imagem especular, enquanto que o termo “aquiral” se refere às modalidades que são sobrepostas com a sua imagem especular. As moléculas quirais são opticamente ativas, ou seja, elas têm a capacidade de girar o plano da luz polarizada no plano.

[017] Os compostos da presente invenção podem ter um ou mais centros quirais e podem existir sob a forma de enantiômeros opticamente puros, misturas de enantiômeros tais como, por exemplo, racematos, diastereoisômeros opticamente puros, misturas de diastereoisômeros, racematos diastereoisoméricos ou misturas de racematos diastereoisoméricos. Sempre que um centro quiral está presente em uma estrutura química, pretende-se que todos os estereoisômeros associados com aquele centro quiral sejam englobados pela presente invenção.

[018] O termo “enantiômeros” designa dois estereoisômeros de um composto que são imagens especulares não sobreponíveis uma da outra.

[019] O termo “diastereômero” designa um estereoisômero com dois ou mais centros de quiralidade e cujas moléculas não são imagens especulares uma da outra. Os diastereoisômeros têm propriedades físicas diferentes, por exemplo pontos de fusão, pontos de ebulição, propriedades espectrais, e reatividades.

[020] O termo “excesso diastereoisomérico” (de) indica a pureza diastereoisomérica, ou seja, (diastereoisômero A - diastereoisômero B)/(diastereoisômero A + diastereoisômero B) (% em área).

[021] O termo “excesso enantiomérico” (ee) indica a pureza enantiomérica, isto é, (enantiômero A - enantiômero B)/(enantiômero A + enantiômero B) (% em área).

[022] O termo “halo” e “halogênio” são aqui utilizados indiferentemente e denotam flúor, cloro, bromo, ou iodo.

[023] O termo “haleto” representa um íon de halogênio, especialmente fluoreto, cloreto, brometo ou iodeto.

[024] O termo “alquil” denota um grupo hidrocarboneto saturado ramificado de 1 a 12 átomos de carbono linear ou monovalente. Em modalidades particulares, alquil tem 1 a 7 átomos de carbono, e em mais modalidades particulares de 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de alquil incluem metil, etil, propil, isopropil, n-butil, iso-butil, sec-butil ou terc-butil.

[025] O termo “alquenil” denota um grupo hidrocarboneto ramificado de 2 a 7 átomos de carbono com pelo menos uma ligação dupla ou linear monovalente. Em modalidades particulares, alquenil tem 2 a 4 átomos de carbono com pelo menos uma ligação dupla. Exemplos de alquenil incluem etenil, propenil, prop-2-enil, isopropenil, n-butenil, e iso-butenil.

[026] O termo “alquinil” denota um grupo hidrocarboneto saturado ramificado de 2 a 7 átomos de carbono, compreendendo uma, duas ou três ligações triplas lineares ou monovalente. Em modalidades particulares alquinil tem de 2 a 4 átomos de carbono compreendendo uma ou duas ligações triplas. Exemplos de alquinil incluem etinil, propinil e n-butinil.

[027] O termo “alcoxi” denota um grupo de fórmula geral -O-R', em que R' é um grupo alquil. Exemplos de radicais alcoxi incluem metoxi, etoxi, isopropoxi e terc-butoxi.

[028] O termo “haloalquil” denota um grupo alquil em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquil foi substituído por átomos de halogêneo iguais ou diferentes, em particular átomos de flúor. Exemplos de haloalquil incluem monofluoro-, difluoro- ou trifluoro-metil, -etil ou -propil, por exemplo, 3,3,3-trifluoropropil, 2-fluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil, fluorometil ou trifluorometil. O termo “perhaloalquil” denota um grupo alquil em que todos os átomos de hidrogênio do grupo alquil foram substituídos pelos mesmos ou diferentes átomos de halogêneo.

[029] O termo “haloalcoxi” significa um grupo alcoxi em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alcoxi foi substituído por átomos de halogêneo iguais ou diferentes, em particular átomos de flúor. Exemplos de haloalcoxil incluem monofluoro-, difluoro- ou trifluoro-metoxi, etoxi ou propoxi, por exemplo, 3,3,3-trifluoropropoxi, 2-fluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi,fluorometoxi, ou trifluorometoxi. O termo “perhaloalcoxi” significa um grupo alcoxi em que todos os átomos de hidrogênio do grupo alcoxi foram substituídos pelos mesmos ou diferentes átomos de halogêneo.

[030] O termo “cicloalquil” denota um grupo hidrocarboneto monovalente saturado monocíclico ou bicíclico de 3 a 10 átomos de carbono no anel. Em modalidades particulares cicloalquil designa um grupo hidrocarboneto monovalente saturado monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono no anel. Bicíclico significa consistindo em dois carbociclos saturados com um ou mais átomos de carbono em comum. Grupos cicloalquil particulares são monocíclicos. Exemplos de cicloalquil monocíclicos são ciclopropil, ciclobutanil, ciclopentil, ciclohexil ou cicloheptil. Exemplos de cicloalquil bicíclico são biciclo[2.2.1]heptanil, ou biciclo[2.2.2]octanil.

[031] O termo “heterocicloalquil” indica um sistema de anel mono ou bicíclico monovalente saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 9 átomos no anel, que compreende 1, 2 ou 3 heteroátomos de anel selecionados a partir de N, O e S, os demais átomos do anel sendo carbono. Em modalidades particulares, heterocicloalquil é um sistema de anel monocíclico monovalente saturado de 4 a 7 átomos no anel, que compreende 1, 2, ou 3 heteroátomos no anel selecionados a partir de N, O e S, os demais átomos do anel sendo carbono. Exemplos de heterocicloalquil monocíclico saturado são aziridinil, oxiranil, azetidinil, oxetanil, pirrolidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidro-tienil, pirazolidinil, imidazolidinil, oxazolidinil, isoxazolidinil, tiazolidinil, piperidinil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, 1,1- dioxo- tiomorfolin-4-il, azepanil, diazepanil, homopiperazinil, ou oxazepanil. Exemplos de heterocicloalquil bicíclico saturado são 8-aza-biciclo[3.2.1]octil, quinuclidinil, 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octil, 9-aza-biciclo[3.3.1]nonil, 3-oxa-9- aza-biciclo[3.3.1]nonil, ou 3-tia-9-aza-biciclo[3.3.1]nonil. Exemplos de heterocicloalquil parcialmente insaturado são di-hidrofuril, imidazolinil, di-hidro- oxazolil, tetra-hidro-piridinil, ou di-hidropiranil.

[032] O termo “aril” indica um sistema de anel carbocíclico aromático monovalente mono ou bicíclico compreendendo 6 a 10 átomos de carbono no anel. Exemplos de radicais aril incluem fenil e naftil. Em particular aril é fenil.

[033] O termo “heteroaril” denota um sistema de anel monovalente aromático heterocíclico mono ou bicíclico de 5 a 12 átomos no anel, compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados de entre N, O e S, os demais átomos do anel sendo carbono. Exemplos de radicais heteroaril incluem pirrolil, furanil, tienil, imidazolil, oxazolil, tiazolil, triazolil, oxadiazolil, tiadiazolil, tetrazolil, piridinil, pirazinil, pirazolil, piridazinil, pirimidinil, triazinil, azepinil, diazepinil, isoxazolil, benzofuranil, isotiazolil, benzotienil, indolil, isoindolil, isobenzofuranil, benzimidazolil, benzoxazolil, benzoisoxazolil, benzotiazolil, benzoisotiazolil, benzooxadiazolil, benzotiadiazolil, benzotriazolil, purinil, quinolinil, isoquinolinil, quinazolinil, ou quinoxalinil.

[034] “Grupo de saída” se refere a uma porção de um primeiro reagente em uma reação química que é deslocado a partir do primeiro reagente na reação química. Exemplos de grupos de saída incluem, mas não estão limitados a, hidrogênio, halogênio, grupos hidroxil, grupos sulfidril, grupos amino (por exemplo, -NRR, em que R é independentemente alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, fenil ou heterociclil e R é, independentemente opcionalmente substituído), grupos silil (por exemplo -SiRRR, em que R é independentemente alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, fenil ou heterociclil e R é independentemente opcionalmente substituído), -N(R)OR (em que R é independentemente alquil, alquenil, alquinil , cicloalquil, fenil ou heterociclil e R é independentemente opcionalmente substituído), grupos alcoxi (por exemplo - OR, em que R é independentemente alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, fenil ou heterociclil e R é independentemente opcionalmente substituído), grupos tiol (por exemplo, -SR, em que R é independentemente alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, fenil ou heterociclil e R é independentemente opcionalmente substituído), grupos sulfoniloxi (por exemplo, -OS(O)1-2R, em que R é independentemente alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, fenil ou heterociclil e R é independentemente opcionalmente substituído), grupos de sulfamato (por exemplo, -OS(O)1-2NRR, em que R é independentemente alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, fenil ou heterociclil e R é independentemente opcionalmente substituído), grupos de carbamato (por exemplo -OC(O)2NRR, em que R é independentemente alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, fenil ou heterociclil e R é independentemente opcionalmente substituído), e grupos carbonato (por exemplo -OC(O)2R, em que R é independentemente alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, fenil ou heterociclil e R é independentemente opcionalmente substituído). Exemplos de grupos carbonato incluem carbonato de terc-butil. Exemplos de grupos sulfoniloxi incluem, mas não estão limitados a, grupos alquilsulfoniloxi (por exemplo, metil sulfoniloxi (grupo mesilato) e trifluorometilsulfoniloxi (grupo triflato)) e grupos arilsulfoniloxi (por exemplo, p- tolueno-sulfoniloxi (grupo tosilato) e p-nitrosulfoniloxi (grupo nosilato)). Outros exemplos de grupos de saída incluem grupos amino substituídos e não substituídos, tais como amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxilamino, alcoxilamino, N-alquil-N-alcoxiamino, acilamino, sulfonilamino, t-butiloxi e semelhantes.

[035] O termo “grupo de proteção” significa o grupo que bloqueia seletivamente um sítio reativo em um composto multifuncional tal que uma reação química pode ser realizada seletivamente em outro sítio reativo não protegido no significado convencionalmente associado com este química de síntese. Os grupos de proteção podem ser removidos no ponto apropriado. Exemplos de grupos de proteção são grupos de proteção de amino, grupos de proteção de carboxi ou grupos de proteção do radical hidroxi.

[036] O termo “grupo de proteção de amino” denota grupos destinados a proteger um grupo amino e inclui benzil, benziloxicarbonil (carbobenziloxi, CBZ), Fmoc(9-fluorenilmetiloxicarbonil), p-metoxibenziloxicarbonil, p-nitrobenziloxicarbonil, terc-butoxicarbonil (BOC), e trifluoroacetil. Outros exemplos destes grupos são encontrados em T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, chapter 7; E. Haslam, “Protective Groups in Organic Chemistry”, J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5, e T.W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, New York, NY, 1981. O termo “grupo amino protegido” se refere a um grupo amino substituído por um grupo de proteção de amino. Exemplo particular de um grupo de proteção de amino é terc-butoxicarbonil (BOC).

[037] O termo “desproteção” ou “desproteger” designa o processo pelo qual um grupo de proteção é removido depois da reação seletiva ser concluída. Reagentes de desproteção incluem ácidos, bases ou hidrogênio, em particular carbonatos de potássio ou sódio, hidróxido de lítio em soluções alcoólicas, zinco em metanol, ácido acético, ácido trifluoroacético, catalisadores de paládio ou tribrometo de boro. Reagente de desproteção particular é o ácido clorídrico.

[038] O termo “tampão” significa um excipiente, o qual estabiliza o pH de uma preparação. Os tampões adequados são bem conhecidos na técnica e podem ser encontrados na literatura. Tampões farmaceuticamente aceitáveis compreendem nomeadamente tampões de histidina, tampões de arginina, tampões de citrato, tampões de succinato, tampões de acetato e tampões de fosfato. Independentemente do tampão usado, o pH pode ser ajustado com um ácido ou uma base conhecida na técnica, por exemplo, ácido clorídrico, ácido acético, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido cítrico, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio.

[039] O termo “metal alcalino” se refere aos elementos químicos de Grupo 1 da Tabela Periódica, isto é, lítio (Li), sódio (Na), potássio (K), rubídio (Rb), césio (Cs), e frâncio (Fr). Os exemplos particulares de metais alcalinos são Li, Na e K, mais particularmente Na.

[040] O termo “metal alcalino-terroso” se refere aos elementos químicos de Grupo 2 da Tabela Periódica, isto é, berílio (Be), magnésio (Mg), cálcio (Ca), estrôncio (Sr), bário (Ba) e rádio (Ra). Os exemplos particulares de metais alcalino-terrosos são Mg e Ca.

[041] O termo “metal de transição” denota elementos químicos cujos átomos têm uma subcamada d incompleta.

[042] A presente invenção proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) ou os sais dos mesmos, os quais compreendem a reação de acoplamento de um composto de fórmula (II) com um composto de fórmula (III), em que R1, R2 e M são tal como aqui descrito (Esquema 1 abaixo).

[043] Um aspecto adicional da presente invenção se refere ao processo para a fabricação de compostos de fórmula (II) que compreende a hidrogenação assimétrica de um composto de fórmula (IV) utilizando um catalisador de metal complexo (C) (Esquema 1 abaixo).

[044] Um aspecto da presente invenção se refere ao processo para a fabricação de compostos de fórmula (III) que compreende a redução assimétrica do composto de fórmula (V) catalisada por uma oxidorredutase (Esquema 1 abaixo).

[045] Um aspecto adicional da presente invenção se refere ao processo para a fabricação de compostos de fórmula (VI) ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que um composto de fórmula (I) é desprotegido (Esquema 1 abaixo).ESQUEMA 1

[046] Em uma modalidade da invenção, R1 é um grupo de proteção de amino selecionado a partir da lista de benzil, benziloxicarbonil (carbobenziloxi, CBZ), 9-fluorenilmetiloxicarbonil (Fmoc), p- metoxibenziloxicarbonil, p-nitrobenziloxicarbonil, terc-butoxicarbonil (BOC) e trifluoroacetil.

[047] Em uma modalidade particular da invenção, R1 é terc-butoxicarbonil (BOC).

[048] Em uma modalidade da invenção, R2 é um grupo de proteção de amino selecionado a partir da lista de benzil, benziloxicarbonil (carbobenziloxi, CBZ), 9-fluorenilmetiloxicarbonil (Fmoc), p- metoxibenziloxicarbonil, p-nitrobenziloxicarbonil, terc-butoxicarbonil (BOC), e trifluoroacetil.

[049] Em uma modalidade particular da invenção, R2 é terc- butoxicarbonil (BOC).

[050] Em uma modalidade da invenção, M é um íon de metal selecionado a partir da lista de íon de metal alcalino, íon de metal alcalino- terroso e de íons de metal de transição.

[051] Em uma modalidade particular da invenção, M é um íon de metal, em especial um íon de metal alcalino, íon de metal alcalino-terroso ou íon de metal de transição com a condição de que não seja K+.

[052] Em uma modalidade particular da invenção, M é um íon de metal alcalino.

[053] Em uma modalidade particular da invenção, M é Li+, K+ ou Na+.

[054] Em uma modalidade particular da invenção, M não é K+.

[055] Na modalidade mais particular da invenção, M é Na+.

[056] WO 2008/006040 divulga aminoácidos de fórmula (II-pa) e os métodos de fabricação dos mesmos, em que R6 e R9 podem ter várias alternativas e t é 0 a 4.

[057] Neste são revelados processos para a preparação de compostos de fórmula (II-pa), envolvendo a) a reação não enantiosseletiva de uma alquilamina com 2-arilacrilato para produzir uma mistura racêmica, ou b) a adição assimétrica de uma alcoximetanamina a 2-fenilacetato contendo um auxiliar quiral apropriado. Ambos os processos não envolvem uma hidrogenação assimétrica, mas uma reação de adição. Por conseguinte, ambos os processos requerem etapas adicionais para adição, a clivagem e separação do auxiliar.

[058] A síntese de acordo com o método a) acima prossegue através da formação de um éster racêmico intermediário que é ainda hidrolisado ao ácido racêmico, acoplado com um auxiliar quiral (por exemplo, apenas como enantiômero S) para gerar uma mistura 50:50 de diastereoisômeros R-aminoácido/S-auxiliar e S-aminoácido/S-auxiliar. Os diastereoisômeros deve ser separados por cromatografia. O rendimento do intermediário S-S desejado é de apenas 38%. Além disso, o intermediário S-S deve ser hidrolisado para se obter o ácido S-II (com perda do outro componente quiral, o auxiliar quiral). Este procedimento é moroso e pouco eficiente, uma vez em uma etapa 72% do material se perde. Em resumo, a adição não enantiosseletiva de amina e de acrilato apresenta o problema intrínseco da falta de estereosseletividade e, assim, separação obrigatória da mistura racêmica por, por exemplo, cromatografia. Consequentemente, o rendimento é de pelo menos 100% mais baixo, em comparação com uma sequência estereosseletiva.

[059] Além disso, a adição assimétrica de um intermediário contendo um auxiliar quiral (método b) acima) requer etapas adicionais para adição, clivagem e separação do auxiliar. Um precursor para a síntese do ácido alvo é combinado com um auxiliar quiral e o intermediário resultante é acoplado com uma alcoximetanamina. O produto consiste, em seguida, na melhor das hipóteses uma mistura ligeiramente enriquecida de diastereoisômeros R/S e S/S, se não de uma mistura 1:1, que deve ser tratada ainda, como mencionado acima, para isolar o isômero-(S) do composto de fórmula (II-pa) em rendimento modesto melhor.

[060] Existe, portanto, uma necessidade não satisfeita de processos melhorados para a preparação de compostos de fórmula (II) que proporcionam uma estereosseletividade melhor criando um vazio de cromatografia quiral subsequente, o qual requer menos etapas de reação, que proporcionam um rendimento mais elevado e que são, portanto, mais eficientes, mais ecológico e menos dispendioso.

[061] Os inventores da presente invenção descobriram um novo processo para a fabricação de compostos de fórmula (II) que compreende a hidrogenação assimétrica de um composto de fórmula (IV) usando um catalisador de complexo metálico (C).

[062] Este novo processo para a fabricação de compostos de fórmula (II) apresenta uma série de vantagens pertinentes em relação aos processos conhecidos na técnica: • Uma reação altamente estereosseletiva é introduzida na síntese; • Subsequente purificação utilizando cromatografia quiral é nula; • O número de etapas da reação é reduzido; • O rendimento global é melhorado; • A reação global é mais eficiente, mais ecológica e menos dispendiosa.

[063] Os catalisadores de complexos metálicos particulares da presente invenção demonstraram ser muito mais eficientes e muito mais ativos e seletivos do que outros catalisadores conhecidos, no sentido de que, sob condições de reação semelhantes (isto é, sem aditivos) em uma razão molar de substrato para catalisador (S/C) até 10.000 pode ser empregada enquanto que outros catalisadores conhecidos precisam de ser utilizados em uma S/C de 200-250. Assim, o uso de 40-50 vezes menos catalisador tem um impacto substancial na eficiência, custos e sustentabilidade.

[064] Certos catalisadores conhecidos requerem uma grande quantidade de LiBF4 como aditivo (até 5,8% em moles para o substrato de hidrogenação, até 100 equivalentes molares em relação ao catalisador) para aumentar a atividade de catalisadores. Quantidades elevadas de LiBF4 são desvantajosas para um processo industrial, porque a presença desta grande quantidade de íons de fluoreto (até 23,2% do substrato de hidrogenação) coloca um problema quanto à corrosão dos reatores de pressão de aço em aumento de escala. Por outro lado, mesmo com aditivo LiBF4 o catalisador não atinge a atividade dos nossos novos catalisadores (por exemplo, até S/C 10.000).

[065] As reações homogeneamente catalisadas como, por exemplo, hidrogenações assimétricas conhecidas na técnica requerem procedimentos de processamento muito trabalhosos, que compreendem diversos ciclos de extração e de concentração de soluções. Além disso, hidrogenações assimétricas como conhecidas na técnica requerem a remoção de catalisadores de metal com um sequestrante (por exemplo, resinas de tiol) em grandes quantidades (até 6% em peso em relação ao substrato de hidrogenação; até 193 vezes o peso do catalisador). Tal remoção de contaminantes de rutênio que utilizam resinas sequestrantes é, de longe, não fácil e bastante cara. Além disso, o teor de rutênio é reduzido apenas em parte (por exemplo, a cerca de 50 ppm) e é realizada por meio da etapa seguinte, aumentando assim o potencial para a formação de subprodutos. Isso adiciona custos de material e mão de obra e abre a discussão sobre possíveis impurezas.

[066] Em conclusão, a eficácia dos processos de purificação e de isolamento conhecidos do produto de hidrogenação a partir dos catalisadores e aditivos é baixa.

[067] Em contraste, o processo de acordo com a invenção fornece sais do composto de fórmula (II), que são precipitados diretamente a partir da mistura de hidrogenação e que podem ser facilmente removidos por filtração. Um referido isolamento e purificação do produto de hidrogenação proporciona rendimentos elevados (> 94%) com 100% de ee e de rutênio com teor abaixo do limite de detecção de 5 ppm. O processamento do produto de reação da hidrogenação assimétrica como encontrado pelos presentes inventores é, portanto, substancialmente mais simples, mais barato e mais útil do que os processos convencionais.

[068] Um aspecto da presente invenção se refere a um composto de fórmula (II):em que R1 e M são como aqui definidos.

[069] Um aspecto da presente invenção se refere a um composto de fórmula (II) que é (S)-3-(terc-butoxicarbonil(isopropil)amino)-2-(4-clorofenil)propanoato de sódio.

[070] Um aspecto da presente invenção se refere ao processo para a fabricação de compostos de fórmula (II):que compreende a hidrogenação assimétrica de um composto de fórmula (IV):utilizando um catalisador de complexo metálico (C) em que R1 e M são como aqui definidos.

[071] Em uma modalidade da invenção, o catalisador de complexo metálico (C) é um catalisador de complexo de rutênio.

[072] Em uma modalidade da invenção, o catalisador de complexo de rutênio compreende rutênio caracterizado pelo número de oxidação II.

[073] Em uma modalidade da invenção, o catalisador de complexo de rutênio compreende um ligante de fosfina quiral (D).

[074] Em uma modalidade da invenção, o catalisador de complexo de rutênio compreende ligantes, particularmente ligantes neutros (L) e/ou ligantes aniônicos (Z).

[075] Exemplos de ligantes neutros (L) são olefinas, tais como etileno ou propileno, ciclo-octeno, 1,3-hexadieno, norbornadieno, 1,5-ciclo- octadieno, benzeno, hexametilbenzeno, 1,3,5-trimetilbenzeno, e p-cimeno ou também solventes tais como tetrahidrofurano, dimetilformamida, acetonitrila, benzonitrila, acetona, tolueno e metanol.

[076] Exemplos de ligantes aniônicos (Z) são acetato (CH3COO-), trifluoroacetato (CF3COO-), n5-2,4-pentadienil, n5-2,4-dimetil-pentadienil, e halogênio, tais como flúor, cloreto, brometo, ou iodeto.

[077] Se o catalisador de complexo de rutênio é carregado, este compreende ainda ânions de não coordenação (Y). Exemplos de ânions de não coordenação (Y) são íons de halogênio como fluoreto, cloreto, brometo, ou iodeto, BF4-, ClO4-, SbF6-, PF6-, B(fenil)4-, B(3,5-di-trifluorometil-fenil)4-, CF3SO3-, e C6H5SO3-.

[078] O catalisador de complexo de rutênio pode ainda opcionalmente ser coordenado com um ácido de Lewis, como AlCl3.

[079] Em uma modalidade da invenção, o catalisador de complexo de rutênio é selecionado a partir de um composto de fórmula (C1), (C2) ou (C3): Ru(Z)2D (C1) [Ru(Z)2-p(D)(L)m](Y)p (C2) Ru(E)(E’)(D)(F) (C3) em que: D é um ligante quiral de fosfina; L é um ligante neutro selecionado a partir de C2-7 alqueno, ciclo- octeno, 1,3-hexadieno, norbornadieno, 1,5-ciclo-octadieno, benzeno, hexametilbenzeno, 1,3,5-trimetilbenzeno, p-cimeno, tetra-hidrofurano, dimetilformamida, acetonitrila, benzonitrila, acetona, tolueno e metanol; Z é um ligante aniônico selecionado de entre hidreto, fluoreto, cloreto, brometo, n5-2,4-pentadienil, n5-2,4-dimetil-pentadienil ou o grupo A- COO-, com a condição de que quando dois Z estão ligados ao átomo de Ru podem ser o mesmo ou diferente; A é C1-7 alquil, C1-7 haloalquil, aril, ou haloaril; Y é um ânion de não coordenação selecionado de entre fluoreto, cloreto, brometo, BF4-, ClO4-, SbF6-, PF6-, B(fenil)4-, B(3,5-di-trifluorometil-fenil)4- , CF3SO3-, e C6H5SO3-; F é uma diamina opcionalmente quiral; E e E’são ambos íons de halogênio, ou E é hidreto e E’ é BH4-; m é 1, 2, 3 ou 4; p é 1 ou 2.

[080] Em uma modalidade particular da invenção, o catalisador de complexo de rutênio é selecionado a partir de um composto de fórmula (C1) ou (C2) em que Z, D, L, Y, m e p são tal como aqui descritos.

[081] Em uma modalidade particular da invenção, o catalisador de complexo de rutênio é selecionado a partir de um composto de fórmula (C1), em que Z e D são como aqui descritos.

[082] Em uma modalidade particular da invenção, o catalisador de complexo de rutênio é Ru(Z)2D, em que Z e D são como aqui descritos.

[083] Em uma modalidade particular da invenção, o catalisador de complexo de rutênio é selecionado a partir de um composto de fórmula (C2), em que Z, D, L, Y, m e p são como aqui descritos.

[084] Em uma modalidade particular da invenção, o catalisador de complexo de rutênio é selecionado a partir de um composto de fórmula (C3), em que E, E’, D e F são como aqui descritos.

[085] Em uma modalidade particular da invenção, o ligante aniônico (Z) é independentemente selecionado a partir de cloreto, brometo, iodeto, OAc, e TFA.

[086] Em uma modalidade particular da invenção, o ligante aniônico (Z) é A-COO-.

[087] Em uma modalidade particular da invenção, A é -CF3.

[088] Em uma modalidade particular da invenção, o ligante aniônico (Z) é trifluoroacetato (TFA).

[089] Em uma modalidade particular da invenção, o ligante neutro (L) é independentemente selecionado a partir de benzeno (C6H6), p-cimeno (pCym), e acetonitrila (AN).

[090] Em uma modalidade particular da invenção, o ligante neutro (L) é benzeno (C6H6).

[091] Em uma modalidade particular da invenção, o ânion de não coordenação (Y) é selecionado de entre cloreto, brometo, iodeto e BF4-.

[092] Em uma modalidade particular da invenção, o ânion de não coordenação (Y) é BF4-.

[093] Em uma modalidade particular da invenção, m é 1 ou 4.

[094] Em uma modalidade particular da invenção, m é 1.

[095] Em uma modalidade particular da invenção, m é 4.

[096] Em uma modalidade particular da invenção, p é 1.

[097] Em uma modalidade particular da invenção, p é 2.

[098] Em uma modalidade particular da invenção, E e E’ são ambos cloreto.

[099] Em uma modalidade particular da invenção, a diamina F quiral é (1S,2S)-1,2 difeniletilenodiamina (S,S-DPEN).

[0100] Em uma modalidade particular da invenção, o catalisador de complexo de rutênio é coordenado a um ácido de Lewis, especialmente AlCl3.

[0101] Em uma modalidade da invenção, o ligante fosfina quiral D é selecionado a partir de um composto de fórmula (D1) a (D12): em que: R11 é C1-7 alquil, C1-7 alcoxi, benziloxi, hidroxi ou C1-7 alquil-C(O)O- ; R12 e R13 são cada um independentemente hidrogênio, C1-7 alquil, C1-7 alcoxi ou di(C1-7 alquil)amino; ou R11 e R12 que são fixados ao mesmo grupo fenil, ou R12 e R13 que são fixados ao mesmo grupo fenil tomados juntos são -X-(CH2)r-Y-, em que X é -O-, ou -C(O)O-, Y é -O-, -N(alquil inferior)-, ou -CF2- e r é é um inteiro de 1 a 6; ou dois R11 tomados juntos são -O-(CH2)s-O- ou O-CH(CH3)-(CH2)s- CH(CH3)-O-, em que s é é um inteiro de 1 a 6; ou R11 e R12, ou R12 e R13, juntos com os átomos de carbono aos quais são ligados, formam um anel naftil, tetrahidronaftil ou dibenzofurano; R14 e R15 são cada um independentemente C1-7 alquil, C3-8 cicloalquil, fenil, naftil ou heteroaril, opcionalmente substituído com 1 a 7 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em C1-7 alquil, C1-7 alcoxi, di(C1-7 alquil)amino, morfolinil, fenil, tri(C1-7 alquil)silil, C1-7 alcoxicarbonil, hidroxicarbonil, hidroxisulfonil, (CH2)t-OH e (CH2)t-NH2, em que t é um inteiro de 1 a 6; R16 é C1-7 alquil; R17 é C1-7 alquil; e R18 independentemente é aril, heteroaril, C3-8 cicloalquil ou C1-7 alquil.

[0102] Em uma modalidade particular da invenção, o ligante de fosfina quiral (D) é selecionado a partir do composto de fórmula (D1), em que R11 a R15 são como aqui descritos.

[0103] Em uma modalidade particular da invenção, o ligante de fosfina quiral (D) é selecionado a partir de (R)-3,5-Xyl-BINAP, (R)-BINAP, (S)-2-Furil-MeOBIPHEP, (S)-BINAP, (S)-BINAPHANE, (S)-BIPHEMP, (S)-MeOBIPHEP, (S)-pTol-BINAP), (S)-TMBTP e (S,S)-iPr-DUPHOS.

[0104] Em uma modalidade particular da invenção, o ligante de fosfina quiral (D) é selecionado a partir de (S)-BIPHEMP, (S)-BINAP, e (S)- MeOBIPHEP.

[0105] Em uma modalidade particular da invenção, o ligante de fosfina quiral (D) é (S)-BINAP.

[0106] Em uma modalidade particular da invenção, o ligante de fosfina quiral (D) é (S)-2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftil.

[0107] Em uma modalidade particular da invenção, o ligante de fosfina quiral (D) é:

[0108] Em uma modalidade particular da invenção, o catalisador de complexo de rutênio é selecionado a partir do grupo de: Ru(TFA)2((R)-3,5-Xyl-BINAP), Ru(OAc)2((S)-2-Furil-MeOBIPHEP), Ru(OAc)2((S)-BINAP), [Ru(OAc)2((S)-BINAP)]AlCl3, Ru(TFA)2((S)-BINAP), Ru(TFA)2((S)-BINAPHANE), Ru(TFA)2((S)-BIPHEMP), Ru(OAc)2((S)-MeOBIPHEP), Ru(TFA)2((S)-TMBTP), Ru(TFA)2((S,S)-iPr-DUPHOS), [Ru((R)-BINAP)(pCym)(AN)](BF4)2, [RuBr((S)-BINAP)(C6H6)]Br, [RuCl((S)-BINAP)(C6H6)]BF4, [RuCl((S)-BINAP)(C6H6)]Cl, [RuI((S)-BINAP)(C6H6)]I, [Ru((S)-BINAP)(AN))4](BF4)2, e RuCl2((S)-pTol-BINAP)(S,S-DPEN).

[0109] Em uma modalidade particular da invenção, o catalisador de complexo de rutênio é selecionado a partir do grupo de: Ru(TFA)2((R)-3,5-Xyl-BINAP), Ru(OAc)2((S)-2-Furil-MeOBIPHEP), Ru(OAc)2((S)-BINAP), [Ru(OAc)2((S)-BINAP)]AlCl3, Ru(TFA)2((S)-BINAP), Ru(TFA)2((S)-BINAPHANE), Ru(TFA)2((S)-BIPHEMP), Ru(OAc)2((S)-MeOBIPHEP), Ru(TFA)2((S)-TMBTP), Ru(TFA)2((S,S)-iPr-DUPHOS), [Ru((R)-BINAP)(pCym)(AN)](BF4)2, [RuBr((S)-BINAP)(C6H6)]Br, [RuCl((S)-BINAP)(C6H6)]BF4, [RuI((S)-BINAP)(C6H6)]I, [Ru((S)-BINAP)(AN))4](BF4)2, e RuCl2((S)-pTol-BINAP)(S,S-DPEN).

[0110] Em uma modalidade particular da invenção, o catalisador de complexo de rutênio é um composto de fórmula (C1) selecionado a partir do grupo de: Ru(TFA)2((R)-3,5-Xyl-BINAP), Ru(OAc)2((S)-2-Furil-MeOBIPHEP), Ru(OAc)2((S)-BINAP), [Ru(OAc)2((S)-BINAP)]AlCl3, Ru(TFA)2((S)-BINAP), Ru(TFA)2((S)-BINAPHANE), Ru(TFA)2((S)-BIPHEMP), Ru(OAc)2((S)-MeOBIPHEP), Ru(TFA)2((S)-TMBTP), e Ru(TFA)2((S,S)-iPr-DUPHOS).

[0111] Em uma modalidade particular da invenção, o catalisador de complexo de rutênio é um composto de fórmula (C2) selecionado a partir do grupo de: [Ru((R)-BINAP)(pCym)(AN)](BF4)2, [RuBr((S)-BINAP)(C6H6)]Br, [RuCl((S)-BINAP)(C6H6)]BF4, [RuCl((S)-BINAP)(C6H6)]Cl, [RuI((S)-BINAP)(C6H6)]I, e [Ru((S)-BINAP)(AN)4](BF4)2.

[0112] Em uma modalidade particular da invenção, o catalisador de complexo de rutênio é um composto de fórmula (C3), particularmente RuCl2((S)-pTol-BINAP)(S,S-DPEN)).

[0113] Em uma modalidade particular da invenção, o catalisador de complexo de rutênio é Ru(TFA)2((S)-BINAP).

[0114] Em uma modalidade particular da invenção, o catalisador de complexo de rutênio é [RuCl(S-BINAP)(C6H6)]Cl.

[0115] Em uma modalidade particular da invenção, o catalisador de complexo de rutênio não é [RuCl(S-BINAP)(C6H6)]Cl.

[0116] Em uma modalidade particular da invenção, a hidrogenação assimétrica de um composto de fórmula (IV) é realizada em um solvente selecionado de entre álcoois, hidrocarbonetos, hidrocarbonetos clorados, fluorados e hidrocarbonetos polifluorados alifáticos ou aromáticos, dióxido de carbono supercrítico ou líquido, THF, água ou misturas dos mesmos.

[0117] Os solventes particulares para a hidrogenação assimétrica são álcoois, hidrocarbonetos clorados e THF.

[0118] Solventes particulares para a hidrogenação assimétrica são selecionados a partir da lista de MeOH, EtOH, i-PrOH, EtOH/ciclopentil metil éter, EtOH/CH2Cl2, EtOH/EtOAc, EtOH/THF, EtOH/H2O, CH2Cl2 e THF.

[0119] Solvente mais particular para a hidrogenação assimétrica é o etanol (EtOH).

[0120] Os solventes podem ser utilizados isoladamente ou como mistura de solventes acima mencionados.

[0121] Em uma modalidade particular da invenção, a hidrogenação assimétrica de um composto de fórmula (IV) é realizada a uma concentração do composto de fórmula (IV) da % em peso de 1 a 50, em especial 5% em peso, 10% em peso, 20% em peso ou 30% em peso.

[0122] Em uma modalidade particular da invenção, a hidrogenação assimétrica de um composto de fórmula (IV) é realizada em uma concentração de 10 a 25% em peso do composto de fórmula (IV).

[0123] Foi surpreendentemente verificado que, em casos especiais, a adição de certos aditivos melhora a hidrogenação assimétrica de um composto de fórmula (IV). Supõe-se que a atividade bem como a estabilidade do catalisador de rutênio sejam substancialmente melhoradas e, portanto, a quantidade de catalisador requerida é reduzida. Menores quantidades de catalisador empregados resulta em trabalho simplificado e custos reduzidos.

[0124] Em uma modalidade particular da invenção, a hidrogenação assimétrica de um composto de fórmula (IV) compreende adicionalmente um ou mais aditivos selecionados a partir da lista de LiBF4, LiPF6, LiO3SCF3, NaCl, NaBr, NaI, KCl, KBr, KI, LiCl, LiBr, LiI, HBF4, HCl, HBr, H2SO4, e CH3SO3H.

[0125] Em uma modalidade particular da invenção, a hidrogenação assimétrica de um composto de fórmula (IV) não compreende LiBF4, LiPF6 ou LiO3SCF3 como aditivo. Em virtude do seu caráter altamente corrosivo, tais aditivos contendo flúor são difíceis de manusear e, assim, não são preferidos.

[0126] Em uma modalidade particular da invenção, a hidrogenação assimétrica de um composto de fórmula (IV) compreende adicionalmente um ou mais aditivos selecionados a partir da lista de NaCl, NaBr, KCl, KBr, HCl e HBr.

[0127] Em uma modalidade particular da invenção, a hidrogenação assimétrica de um composto de fórmula (IV) compreende adicionalmente um ou mais aditivos selecionados a partir da lista de LiBF4, HBF4, HCl, H2SO4, e CH3SO3H.

[0128] Em uma modalidade particular da invenção, a hidrogenação assimétrica de um composto de fórmula (IV) compreende adicionalmente um ou mais aditivos selecionados a partir da lista de LiBF4, NaCl, NaBr, LiCl, LiBr, LiI, HBF4, HCl, HBr, H2SO4, e CH3SO3H.

[0129] Em uma modalidade particular da invenção, a hidrogenação assimétrica de um composto de fórmula (IV) é realizada com hidrogênio como fonte de hidrogênio.

[0130] Em uma modalidade particular da invenção, a hidrogenação assimétrica de um composto de fórmula (IV) é realizada sob pressão de hidrogênio de 1 a 150 bar, particularmente de 10 a 30 bar, mais particularmente 17 a 21 bar.

[0131] Em uma modalidade particular da invenção, a hidrogenação assimétrica de um composto de fórmula (IV) é realizada a uma temperatura de 10 a 120°C, particularmente de 20 a 90°C.

[0132] Em uma modalidade particular da invenção, a hidrogenação assimétrica de um composto de fórmula (IV) é realizada durante um período de tempo de 5 a 30 h, particularmente de 6 a 25 h, mais particularmente, de 6 a 23 h.

[0133] Em uma modalidade particular da invenção, a hidrogenação assimétrica de um composto de fórmula (IV) é realizada a uma proporção substrato/catalisador (S/C) de 5 a 100’000, particularmente 100 a 15’000, mais particularmente 100 a 10’000.

[0134] Em uma modalidade particular da invenção, a hidrogenação assimétrica de um composto de fórmula (IV) é realizada em lotes.

[0135] Em uma modalidade particular da invenção, a hidrogenação assimétrica de um composto de fórmula (IV) é realizada de um modo contínuo.

[0136] Um aspecto da presente invenção se refere ao processo para a fabricação de compostos de fórmula (II):que compreende a hidrogenação assimétrica de um composto de fórmula (IV):utilizando um catalisador de complexo metálico (C), seguido pela formação de um sal por adição à mistura de reação de hidrogenação de uma solução alcoólica de um alcóxido de metal de fórmula C1-7 alquil-OM, em que R1 e M são como aqui definidos.

[0137] Um aspecto da presente invenção se refere ao processo para a fabricação de compostos de fórmula (II) que compreende a hidrogenação assimétrica de um composto de fórmula (IV) utilizando um catalisador de metal complexo (C), seguido pela formação de um sal por adição à mistura de reação de hidrogenação de uma solução alcoólica de um alcóxido de metal de fórmula C1-7 alquil-OM, sem isolamento ou purificação prévia do intermediário ácido, em que R1 e M são como aqui definidos.

[0138] Em uma modalidade particular da invenção, o alcóxido de metal empregado na etapa de formação de sal é MeOM, Etom, iPrOM, nPrOM, nBuOM, iBuOM tBuOM ou, mais particularmente EtOM.

[0139] Em uma modalidade particular da invenção, o álcool utilizado como solvente na etapa de formação de sal é C1-7 alquil-OH, mais particularmente, MeOH, EtOH, iPrOH, nPrOH, nBuOH, iBuOH ou tBuOH, mais particularmente EtOH.

[0140] Um aspecto da presente invenção se refere ao processo para a fabricação de compostos de fórmula (II) que compreende a hidrogenação assimétrica de um composto de fórmula (IV) utilizando um catalisador de metal complexo (C), seguido pela formação de um sal por adição à mistura de reação de hidrogenação de uma solução etanólica de etóxido de sódio.

[0141] Os compostos de fórmula (IV) podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos dos especialistas na técnica. Um método geral de preparação específico de compostos de fórmula (IV) é descrito no Esquema 2. Para obter uma descrição mais detalhada das etapas de reação individuais, ver a seção de Exemplos abaixo.ESQUEMA 2

[0142] Um composto de fórmula (IVa), em que R3 é C1-7 alquil opcionalmente substituído, em particular etil, é condensado sob condições básicas com um composto HCO2R4, em que R4 é C 1-7 alquil opcionalmente substituído, particularmente etil, para formar um composto de fórmula (IVb). Além disso, a condensação de compostos de fórmula (IVb) com uma amina HN(isopropil)R5, em que R5 é hidrogênio, C 1-7 alquil ou um grupo de proteção de amino, forma compostos de fórmula (IVc). Quando R5 é hidrogênio, nos compostos de fórmula (IVc), a proteção adicional da amina pode ser feita de modo a formar compostos protegidos de fórmula (IVc) (por exemplo, em que R5 é um grupo de proteção de amino, como Boc). A hidrólise do éster do composto (IVc) fornece compostos de fórmula (IV).

[0143] Os catalisadores de complexo de rutênio da invenção podem, em princípio, ser preparados de um modo conhecido per se. Eles podem ser isolados ou utilizados diretamente (na preparação in situ), por exemplo de acordo com B. Heiser et al., Tetrahedron: Asymmetry 1991, 2, 51; ou N. Feiken et al., Organometallics 1997, 16, 537; ou J.-P. Genet, Acc. Chem. Res. 2003, 36, 908; ou K. Mashima et al., J. Org. Chem. 1994, 53, 3064; Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1703-1707; ou M.P. Fleming et al., US 6,545,165 B1, e referências citadas nestes; bem como O. Briel et al. in Catalysis of Organic Reactions, CRC Press, Boca Raton, 2009 especificamente para complexos de Ru baseados em ferroceno, as revelações de todos estes documentos são aqui incorporadas por referência na sua totalidade para todos os propósitos.

[0144] A síntese de [Ru(TFA)2((S)-BINAP)]é divulgada em B. Heiser et al, Tetrahedron: Asymmetry 1991, 2, 51.

[0145] Os catalisadores de complexo de rutênio podem ser preparados in situ, isto é, imediatamente antes da utilização e sem isolamento. A solução em que um tal catalisador é preparado já pode conter o substrato para a hidrogenação enantiosseletiva ou a solução pode ser misturada com o substrato imediatamente antes da reação de hidrogenação ser iniciada.

[0146] WO 2008/006040 divulga 5-metil-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-7-óis de fórmula (71) e os métodos de fabricação dos mesmos, em que R5 pode ter várias alternativas.

[0147] Em particular, WO 2008/006040 divulga a redução assimétrica de 5-metil-5,6-di-hidrociclopenta[d]pirimidin-7-onas para (R) ou (S)- 5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-óis usando um catalisador quiral na presença de hidrogênio, um catalisador de Corey-Bakshi-Shibata (CBS), um agente redutor borohidreto na presença de um ligante quiral, ou um agente redutor não quiral (por exemplo, H2, Pd/C).

[0148] Os métodos conhecidos na técnica para produzir compostos de fórmula (III) exibem as desvantagens intrínsecas que requerem condições de reação drásticas (por exemplo, pressões elevadas), o uso de metais pesados e de auxiliares quirais, e a diastereosseletividade obtida é apenas limitada (ou seja, 88% de) requerendo assim etapas de purificação adicionais.

[0149] Os inventores da presente invenção descobriram novos processos enzimáticos para a preparação de compostos de fórmula (III), em que R2 é como aqui descrito.

[0150] Estes novos processos para a fabricação de compostos de fórmula (III) de acordo com a presente invenção apresentam um número de vantagens relevantes, em comparação com o processo como é conhecido na técnica. As vantagens da redução enzimática são a sua natureza catalítica, a diastereosseletividade muito alta evitando a necessidade potencial de resolução subsequente dos diastereoisômeros formados e as condições de reação brandas. Além disso, nenhum auxiliar de metal pesado e auxiliares quirais é necessário.

[0151] A redução enzimática da presente invenção simplifica os requisitos técnicos, reduz o número e as quantidades de ingredientes e permite um maior rendimento espaço-tempo. As vantagens da presente invenção são exemplificadas como os critérios técnicos pertinentes melhorados, como o aumento da concentração de substrato (até 25%), o aumento da concentração do produto (até 25%), diminuição da carga de cofator (até 1/3000 do composto de fórmula (V)) e um sistema de regeneração de cofator mais simples com um 2-propanol como redutor final. O sistema de regeneração de cofator com 2- propanol como redutor final evita uma segunda enzima, reduz a viscosidade, evita a neutralização contínua do ácido glucônico como o co-substrato oxidado e permite a remoção contínua da acetona formada.

[0152] Um aspecto da presente invenção se refere ao processo para a fabricação de compostos de fórmula (III):compreendendo a redução assimétrica do composto de fórmula (V):catalisado por uma oxidorredutase, em que R2 é como aqui definido.

[0153] Em um aspecto da invenção, a oxidorredutase que catalisa a redução assimétrica de um composto de fórmula (V) a um composto de fórmula (III) é uma cetorredutase.

[0154] Em um aspecto da invenção, a oxidoredutase catalisa a redução assimétrica de um composto de fórmula (V) a um composto de fórmula (III) com uma diastereosseletividade de pelo menos um excesso diastereoisomérico de pelo menos 95% (de), particularmente com uma diastereosseletividade de pelo menos 98% de, mais particularmente, com uma diastereosseletividade de pelo menos 99% de.

[0155] Em um aspecto da invenção, a redução assimétrica de um composto de fórmula (V) com um composto de fórmula (III) é catalisada por uma oxidorredutase na presença de um cofator.

[0156] Em um aspecto da invenção, o cofator que é oxidado na redução assimétrica de um composto de fórmula (V) com um composto de fórmula (III) é o NADH ou NADPH.

[0157] Em um aspecto da invenção, o cofator que é oxidado na redução assimétrica de um composto de fórmula (V) com um composto de fórmula (III) in situ regenerado aplicando a regeneração de cofator acoplado à enzima (por exemplo, com base em glicose como redutor final e glicose desidrogenase) ou a regeneração acoplada ao substrato (por exemplo, usando um álcool secundário como cossubstrato).

[0158] Em um aspecto da invenção, o cofator que é oxidado na redução assimétrica de um composto de fórmula (V) a um composto de fórmula (III) in situ é regenerado por regeneração de cofator acoplado à enzima utilizando glicose e glicose desidrogenase como cossubstrato.

[0159] Em um aspecto da invenção, o cofator que é oxidado na redução assimétrica de um composto de fórmula (V) com um composto de fórmula (III) é regenerado in situ por regeneração acoplada ao substrato utilizando um álcool secundário como cossubstrato.

[0160] Em um aspecto da invenção, o álcool secundário como cossubstrato para a regeneração acoplada ao substrato é selecionado a partir de 2-propanol, 2-butanol, butan-1,4-diol, 2-pentanol, pentan-1,5-diol, 4-metil-2- pentanol, 2-hexanol, hexan-1,5-diol, 2-heptanol ou 2-octanol, particularmente 2- propanol.

[0161] Particularmente útil é o 2-propanol para a regeneração do cofator na mesma enzima também catalisa a reação alvo e a remoção contínua da acetona formada.

[0162] Em um aspecto da invenção, a oxidorredutase que catalisa a redução assimétrica de um composto de fórmula (V) a um composto de fórmula (III) é uma oxidorredutase dependente de NADPH diastereosseletiva.

[0163] Em um aspecto da invenção, a oxidorredutase que catalisa a redução assimétrica de um composto de fórmula (V) a um composto de fórmula (III) é uma oxidorredutase dependente de NADPH diastereosseletiva selecionada a partir da lista de: KRED-NADPH-111 (da Codexis Inc., Redwood City, CA, EUA), KRED-NADPH-112 (da Codexis Inc., Redwood City, CA, EUA), KRED-NADPH-113 (da Codexis Inc., Redwood City, CA, EUA), KRED-NADPH-114 (da Codexis Inc., Redwood City, CA, EUA), KRED-NADPH-115 (da Codexis Inc., Redwood City, CA, EUA), KRED-NADPH-121 (da Codexis Inc., Redwood City, CA, EUA), KRED-NADPH-123 (da Codexis Inc., Redwood City, CA, EUA), KRED-NADPH-145 (da Codexis Inc., Redwood City, CA, EUA), KRED-NADPH-155 (da Codexis Inc., Redwood City, CA, EUA),A231 (de Almac Group Ltd. Craigavon, Reino Unido), e KRED-NADPH-136 (de Enzysource, Hangzhou, China).

[0164] Outra oxidorredutase adequada que catalisa a redução assimétrica de um composto de fórmula (V) a um composto de fórmula (III) são oxidorredutase dependentes de NADPH diastereosseletivas selecionadas a partir da lista de:KRED-X1, uma cetorredutase modificada a partir de Lactobacillus kefir como divulgado em Publicação PCT Int. WO2010/025238 A2 e identificada como SEQ. ID. NO. 34, e KRED-X2, uma cetorredutase modificara a partir de Sporobolomyces salmonicolor como divulgado em Publicação PCT Int. WO2009/029554A2 e identificada como SEQ. ID. NO. 138.

[0165] Outra oxidorredutase adequada que catalisa a redução assimétrica de um composto de fórmula (V) a um composto de fórmula (III) são variantes de KRED-X1, que estão disponíveis comercialmente (a partir de Codexis Inc., Redwood City, CA, EUA).

[0166] Particularmente útil é a cetorredutase modificada “KRED- X1-P1B06”, uma variante KRED “P1B06” de Codexis KRED, um produto de speciality plate “KRED-X1-SPECIALTY-PLT”.

[0167] Outra oxidorredutase adequada que catalisa a redução assimétrica de um composto de fórmula (V) a um composto de fórmula (III) são variantes de KRED-X1, que estão disponíveis comercialmente (a partir de Codexis Inc., Redwood City, CA, EUA). Particularmente útil são as seguintes cetorredutases modificadas de Codexis KRED, um produto specialty plate “KRED-X1.1-B06-SPECIALTY-PLT”:“KRED-X1.1-P1F01” (variante KRED P1F01),“KRED-X1.1-P1H10” (variante KRED P1H10),“KRED-X1.1-P1G11” (variante KRED P1G11), “KRED-X1.1-P1C04” (variante KRED P1C04), “KRED-X1.1-P1C11” (variante KRED P1C11), e “KRED-X1.1-P1C08” (variante KRED P1C08).

[0168] Particularmente úteis são as cetorredutases modificadas “KRED-X1.1-P1C04” e “KRED-X1.1-P1F01”. Mais particular cetorredutase é a cetorredutase modificada “KRED-X1.1-P1F01”.

[0169] Publicações PCT Int. WO2010/025085A2 e WO2009/029554A2 são aqui incorporadas por referência na sua totalidade para todos os fins, em particular os aspectos nelas relacionados com a preparação e utilização de oxidorredutases.

[0170] Todas as enzimas acima mencionadas podem usar também o cofator NADH.

[0171] Em um aspecto particular da invenção, a oxidorredutase que catalisa a redução assimétrica de um composto de fórmula (V) a um composto de fórmula (III) é uma oxidorredutase dependente de NADPH diastereosseletiva selecionada a partir da lista de KRED-NADPH-111, KRED- NADPH-112, KRED-NADPH-113, KRED-NADPH-114, KRED-NADPH-115, KRED-NADPH-121, KRED-NADPH-123, KRED-NADPH-145, KRED-NADPH- 155, A231, KRED-NADPH-136, KRED-X1, KRED-X2, KRED-X1-P1B06, KRED- X1.1-P1F01, KRED-X1.1-P1H10, KRED-X1.1-P1G11, KRED-X1.1-P1C04,KRED-X1.1-P1C11, e KRED-X1.1-P1C08.

[0172] Em um aspecto particular da invenção, a oxidorredutase que catalisa a redução assimétrica de um composto de fórmula (V) a um composto de fórmula (III) é uma oxidorredutase dependente de NADPH diastereosseletiva selecionada a partir da lista de KRED-X1, KRED-X2, KRED- X1-P1B06, KRED-X1.1-P1F01, KRED-X1.1-P1H10, KRED-X1.1-P1G11,KRED-X1.1-P1C04, KRED-X1.1-P1C11, e KRED-X1.1-P1C08.

[0173] Em um aspecto particular da invenção, a oxidorredutase que catalisa a redução assimétrica de um composto de fórmula (V) a um composto de fórmula (III) é uma oxidorredutase dependente de NADPH diastereosseletiva selecionada a partir da lista de KRED-X1, KRED-X2, KRED- X1-P1B06, KRED-X1.1-P1C04 e KRED-X1.1-P1F01.

[0174] Em um aspecto particular da invenção, a oxidorredutase que catalisa a redução assimétrica de um composto de fórmula (V) a um composto de fórmula (III) é uma oxidorredutase dependente de NADPH diastereosseletiva selecionada a partir da lista de KRED-X1, KRED-X1-P1B06, KRED-X1.1-P1C04 e KRED-X1.1-P1F01.

[0175] Em um aspecto particular da invenção, a oxidorredutase que catalisa a redução assimétrica de um composto de fórmula (V) a um composto de fórmula (III) é uma oxidorredutase dependente de NADPH diastereosseletiva selecionada a partir da lista de KRED-X1 e KRED-X2.

[0176] Em um aspecto particular da invenção, a oxidorredutase que catalisa a redução assimétrica de um composto de fórmula (V) a um composto de fórmula (III) é uma oxidorredutase dependente de NADPH diastereosseletiva selecionada a partir da lista de KRED-X1 e KRED-X1- P1B06.

[0177] Em um aspecto particular da invenção, a oxidorredutase que catalisa a redução assimétrica de um composto de fórmula (V) a um composto de fórmula (III) é uma oxidorredutase dependente de NADPH diastereosseletiva selecionada a partir da lista de KRED-X1.1-P1C04 e KRED- X1.1-P1F01.

[0178] Em um aspecto particular da invenção, a oxidorredutase que catalisa a redução assimétrica de um composto de fórmula (V) a um composto de fórmula (III) é a oxidorredutase dependente de NADPH diastereosseletiva KRED-X1.1-P1F01.

[0179] Em um aspecto da invenção, a redução assimétrica de um composto de fórmula (V) a um composto de fórmula (III) é realizada em um meio aquoso na presença de um ou mais co-solventes orgânicos.

[0180] Em um aspecto da invenção, a redução assimétrica de um composto de fórmula (V) a um composto de fórmula (III) é realizada em um meio aquoso na presença de um ou mais cossolventes orgânicos, em que os co-solventes orgânicos estão presentes em uma concentração total de 1 a 50%V, particularmente 4 a 40%V.

[0181] Em um aspecto da invenção, os cossolventes presentes na redução assimétrica de um composto de fórmula (V) a um composto de fórmula (III) são selecionados a partir da lista de glicerol, 2-propanol, dietiléter, terc- butilmetiléter, di-isopropiléter, dibutiléter, metil tetrahidrofurano, acetato de etila, butilacetato, tolueno, heptano, hexano, ciclohexeno e misturas dos mesmos; particularmente 2-propanol.

[0182] 2-propanol é particularmente útil como co-solvente, uma vez que podem servir como redutor final para a regeneração de cofator acoplada ao substrato.

[0183] Em um aspecto da invenção, a redução assimétrica de um composto de fórmula (V) a um composto de fórmula (III) é realizada a uma temperatura de reação entre 1°C e 50°C, particularmente entre 20°C e 45°C.

[0184] As temperaturas na faixa superior aumentam a velocidade de reação e facilitam a remoção de acetona.

[0185] Em um aspecto da invenção, a redução assimétrica de um composto de fórmula (V) a um composto de fórmula (III) é realizada a um pH entre 5,5 e 8,5.

[0186] Em um aspecto da invenção, a redução assimétrica de um composto de fórmula (V) a um composto de fórmula (III) é realizada em um tampão aquoso. Os tampões adequados são conhecidos do especialista na técnica. Os tampões particulares são ácido 2-(N-morfolino)etanossulfônico (MES) ou o di-hidrogênio fosfato de potássio (PBS).

[0187] A faixa de pH ideal e, portanto, quaisquer tampões adequados são, dependentes da oxidorredutase particular empregada.

[0188] Um aspecto da invenção se refere à redução assimétrica de um composto de fórmula (V) a um composto de fórmula (III), em que o composto de fórmula (V) está presente inicialmente a uma concentração de 1 a 25% em peso, particularmente 10 a 20% em peso.

[0189] Um aspecto da invenção se refere à redução assimétrica de um composto de fórmula (V) a um composto de fórmula (III), em que a concentração da reação (concentração total de cetona de fórmula (V) e o álcool quiral de fórmula (III) na mistura de reação) é entre 1 e 25% em peso, particularmente entre 10 e 20% em peso.

[0190] Um aspecto da presente invenção se refere ao processo para a fabricação de compostos de fórmula (III) que compreende a redução assimétrica do composto de fórmula (V) catalisada por uma oxidorredutase seguida por processamento por extração ou filtração.

[0191] Um aspecto da invenção se refere à redução assimétrica de um composto de fórmula (V) a um composto de fórmula (III) catalisada por uma oxidorredutase, em que o produto é convencionalmente processado por extração ou filtração.

[0192] A pureza do produto bruto pode ser ainda aumentada por meio de cristalização ou utilizado como tal na sequência da reação subsequente para a fabricação de compostos de fórmula (I).

[0193] Um aspecto da presente invenção se refere ao processo para a fabricação de compostos de fórmula (III) que compreende a redução assimétrica do composto de fórmula (V) catalisada por uma oxidorredutase, seguido por processamento por extração ou por filtração e adicionalmente por cristalização.

[0194] Um aspecto da invenção se refere à redução assimétrica de um composto de fórmula (V) a um composto de fórmula (III), em que o produto é convencionalmente processado por extração ou por filtração e ainda por cristalização.

[0195] Um aspecto da presente invenção se refere ao processo para a fabricação de compostos de fórmula (IVc):ou um sal do mesmo, em que R1 e R3 são como aqui definidos, compreendendo o contato de um composto de fórmula (IVd):ou um sal do mesmo, com R1-X, em que X é um grupo de saída, sob condições suficientes para gerar um composto de fórmula IVc ou um sal do mesmo.

[0196] Em uma modalidade, o processo compreende a fabricação de etil (E)-3-(terc-butoxicarbonil(isopropil)amino)-2-(4-clorofenil)acrilato, ou um sal do mesmo, em que R 1 é grupo de proteção BOC, R3 é etil, e em que R1-X é (BOC)2O.

[0197] Em uma modalidade particular, o processo compreende o contato de um composto de fórmula IVd ou um sal do mesmo, com menos do que cerca de 8 equivalentes de (Boc)2O, particularmente menos do que cerca de 4 equivalentes, mais particularmente cerca de 3 equivalentes, sob condições que geram um composto de fórmula IVc ou um sal do mesmo, com rendimentos superiores a cerca de 50%, particularmente cerca de 75% ou mais de rendimento, em uma mistura de solvente polar compreendendo DMF.

[0198] Em uma modalidade mais particular, as condições compreendem o contato de um composto de fórmula IVd ou um sal do mesmo, com cerca de 3 equivalentes de (Boc)2O, e uma mistura básica que compreende cerca de 2 equivalentes cada de tributilamina e dimetilaminopiridina (DMAP), em uma mistura de solvente polar compreendendo DMF. Em uma modalidade, o processo compreende ainda a remoção de uma porção do líquido a partir da mistura de reação sob vácuo, durante a adição do (Boc)2O.

[0199] Os compostos de fórmula (V) podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos dos especialistas na técnica. Um método geral de preparação específico de compostos de fórmula (V) é descrito no Esquema 3. Para uma descrição mais detalhada das etapas de reação individuais, ver a seção de Exemplos abaixo.ESQUEMA 3

[0200] A reação de um composto de fórmula (Va) com um agente de iodinação (por exemplo sal iodeto, como NaI e, opcionalmente, com um ácido) gera uma di-iodopirimidina de fórmula (Vb), o qual pode ser adicionalmente reagido com uma piperazina monoprotegida, para gerar um composto de fórmula (Vc). O composto de fórmula (Vc) é metalado com um agente de metalação, como um reagente de Grignard (por exemplo, um haleto C1-7alquilmagnésio, como iPrMgCl) para formar um composto de fórmula (Vd), que é ainda ciclizado para formar uma cetona ciclopentil de fórmula (V), em que R2 é como aqui descrito, G é Li ou Mg, R6 é Cl ou OH, R7 é -CN, -COORa ou -CONRaRb, em que Ra e Rb são independentemente selecionados da lista de hidrogênio, -OH, C1-7 alcoxi, C1-7 alquil, C2-7 alquenil, C2-7 alquinil, C3-8 cicloalquil, fenil ou heterocicloalquil de 3 a 12 membros; ou Ra e Rb são tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados para formar um heterocicloalquil de 3-7 membros.

[0201] WO 2008/006040 divulga métodos de fabricação de compostos da fórmula (73, em que os compostos de fórmula (71) após desproteção utilizando um ácido são acilados com o aminoácido apropriado, em que R e R5 podem ter várias alternativas.

[0202] As reações de acilação como descritas na técnica anterior apresentam os seguintes inconvenientes: • Um processo utilizando HBTU como agente de acoplamento não é adequado para um processo de fabricação em larga escala comercial. HBTU levanta graves preocupações de higiene industrial como casos de anafilaxia e dermatite de contato alérgica ocupacional são descritas na literatura (Hannu T. et al, Occup Med, 2006, 56 (6), 430-433 e M. A. Aleer et al, Contact Dermatitis, 2010 62, 2 123); • Um processo empregando diclorometano como solvente não é adequado para um processo de produção comercial em larga escala, uma vez que é classificado como perigoso poluente do ar (HAP) nos EUA. Além disso, dicolorometano é avaliado pela Conferência Internacional de Harmonização (ICH) como solvente classe 2 com uma exposição diária permitida justa (PDE), devido à sua toxicidade inerente; • Purificação de um produto utilizando cromatografia não é um método de purificação aceitável para a fabricação pequena molécula em escala de granel de devido ao seu elevado consumo de solventes e baixo rendimento; • No caso um processo de reação em escala de granel comercial envolve mais do que um solvente em uma mistura, os solventes necessitam de pontos de ebulição suficientemente distintos separados um do outro, a fim de permitir a separação um do outro e reciclando usando destilação. Processos que envolvem na mesmo etapa quatro solventes (por exemplo, com ciclopentil metil éter (PCEM)), que não são recicláveis, porque a mistura é inseparável, não são adequados para produção em larga escala; • Processamento de produtos que exigem numerosas extrações aquosas (por exemplo, seis), todos eles com sais inorgânicos concentrados, resulta em quantidades significativas de águas residuais contaminadas. Tais condições de processo resultam em processo de produção ambientalmente desvantajoso.

[0203] Os inventores da presente invenção descobriram um novo processo melhorado para a fabricação de um composto de fórmula (I), que compreende o acoplamento de um composto de fórmula (II), que é um sal particularmente um sal de sódio, a um composto de fórmula (III). Verificou-se, que a utilização do composto de fórmula (II) como o sal, particularmente um sal de sódio, facilita e simplifica substancialmente tal processo, em comparação com a utilização de um aminoácido livre.

[0204] O processo para a fabricação de compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção apresenta uma série de vantagens relevantes, como comparado com os processos descritos na técnica, por exemplo, entre outros: • O processamento do composto de fórmula (I) é consideravelmente melhorado. Apenas três solventes (isopropanol, tolueno e heptano) são empregados que são bem separáveis; • Anidrido propilfosfínico (T3P) é um agente de acoplamento não tóxico, sem propriedades alergênicas e sensibilizantes; • Os subprodutos da reação são solúveis em água e podem, portanto, ser facilmente removidos, por exemplo, por extração em fase aquosa de três vezes.

[0205] Um aspecto da presente invenção proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula (I):ou os sais dos mesmos, que compreende a reação de acoplamento de um composto de fórmula (II):com um composto de fórmula (III):em que R1, R2 e M são como aqui definidos.

[0206] Um aspecto da presente invenção proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) ou os sais do mesmo, que compreende a reação de acoplamento de um composto de fórmula (II) com um composto de fórmula (III) em que R1, R2 e M são como aqui definidos, que compreende os seguintes etapas de reação: a) A desproteção do composto de fórmula (III) em um solvente sob condições ácidas; b) ajuste a um pH alcalino utilizando uma base; c) adição de uma solução compreendendo o composto de fórmula (II) em um solvente; d) adição de uma solução compreendendo um agente de acoplamento em um solvente.

[0207] Em um aspecto da invenção, a desproteção na etapa a) é realizada utilizando ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido trifluoro acético ou o ácido bromídrico.

[0208] Em um aspecto particular da invenção, a desproteção na etapa a) é realizada utilizando ácido clorídrico.

[0209] Em um aspecto da invenção, o solvente utilizado para a desproteção na etapa a) é selecionado de entre água, metanol, etanol, n- propanol, isopropanol, n-butanol e terc-butanol.

[0210] Em um aspecto particular da invenção, o solvente utilizado para a desproteção na etapa a) é selecionado a partir de n-propanol ou isopropanol.

[0211] Em um aspecto da invenção, a desproteção na etapa a) é realizada a uma temperatura de 50 a 100°C, particularmente a 80°C.

[0212] Em um aspecto da invenção, a desproteção na etapa a) é realizada durante um tempo de reação de 0,1 a 24 horas, particularmente durante um tempo de reação de 1 a 2 horas.

[0213] Em um aspecto da invenção, a base na etapa b) é uma base de líquido selecionada a partir de N-etilmorfolina (NEM), trietilamina (TEA), tri(n-propil)amina (TPA), di-isopropiletilamina (DIPEA), piridina e lutidina.

[0214] Em um aspecto da invenção, a base na etapa b) é N- etilmorfolina (NEM).

[0215] Em um aspecto da invenção, na etapa b) 4 a 8 equivalentes de base são adicionados, em relação ao composto de fórmula (III), particularmente de 6 a 7 equivalentes de base, mais particularmente de 6,5 equivalentes de base.

[0216] Em um aspecto da invenção, o solvente utilizado na etapa c) é idêntico ao solvente utilizado na etapa a).

[0217] Em um aspecto da invenção, o solvente utilizado na etapa c) é selecionado de entre água, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n- butanol e terc-butanol.

[0218] Em um aspecto particular da invenção, o solvente na etapa c) é selecionado a partir de n-propanol ou isopropanol.

[0219] Em um aspecto da invenção, o agente de acoplamento utilizado na etapa d) é o anidrido propilfosfônico (T3P).

[0220] Em um aspecto da invenção, o solvente usado na etapa d) é selecionado de entre metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, terc-butanol, tolueno, acetonitrila, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, clorofórmio, cloreto de metileno, diclorometano, dicloroetano, éter dietílico, acetona, metil etil cetona, dimetilsulfóxido, N,N-dimetil acetamida, N-metil pirrolidona, dioxano, tetrahidropirano, piridina, 2-propanona, 2-butanona, éter dimetílico de etilenoglicol, acetato de etila, acetato de butil, acetato de isopropil, e misturas dos acima.

[0221] Em um aspecto particular da invenção, o solvente utilizado na etapa d) é selecionado a partir de uma mistura de propanol e n-tolueno ou isopropanol e tolueno, mais particularmente uma mistura de n-propanol e tolueno.

[0222] Em um aspecto da invenção, a reação de acoplamento na etapa d) é realizada a uma temperatura de -10 a 50°C, particularmente de 0 a 25°C.

[0223] Em um aspecto da invenção, a reação de acoplamento na etapa d) é realizada durante um tempo de reação de 0,1 a 24 horas, particularmente durante um tempo de reação de 1 a 4 horas.

[0224] Um aspecto da presente invenção se refere à reação de acoplamento de um composto de fórmula (II) com um composto de fórmula (III), em que após a etapa d), o produto é processado por extração aquosa.

[0225] Em um aspecto particular da invenção, o processamento acima do produto após a etapa d) compreende um a seis extrações com água, particularmente três extrações com água.

[0226] Um aspecto da presente invenção se refere ao processo para a fabricação de compostos de fórmula (VI):ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que um composto de fórmula (I) é desprotegido:em que R1 é como aqui definido.

[0227] Um aspecto da presente invenção se refere ao processo para a fabricação de compostos de fórmula (VI) ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que um composto de fórmula (I) é desprotegido, em que R1 é como aqui definido, que compreende as seguintes etapas de reação: i) A desproteção do composto de fórmula (I) em um solvente em condições ácidas; ii) ajuste do pH, utilizando uma base em um solvente; iii) opcionalmente, a cristalização do composto de fórmula (VI).

[0228] Em um aspecto da invenção, a desproteção na etapa i) é realizada usando ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido trifluoro acético ou ácido bromídrico.

[0229] Em um aspecto particular da invenção, a desproteção na etapa i) é realizada usando ácido clorídrico.

[0230] Em um aspecto da invenção, o solvente utilizado para a desproteção na etapa i) é selecionado de entre água, metanol, etanol, n- propanol, isopropanol e terc-butanol ou misturas dos mesmos.

[0231] Em um aspecto particular da invenção, o solvente utilizado para a desproteção na etapa i) é selecionado a partir de n-propanol, isopropanol e uma mistura 1: 1 de n-propanol/água.

[0232] Em um aspecto da invenção, a desproteção na etapa i) é realizada a uma temperatura de 30 a 100°C, particularmente a 80°C.

[0233] Em um aspecto da invenção, a desproteção na etapa i) é realizada durante um tempo de reação de 1 a 24 horas, particularmente durante um tempo de reação de 1 a 4 horas.

[0234] Em um aspecto da invenção, a base na etapa ii) é de NaOH em uma mistura 1:1 de n-propanol/água.

[0235] Em um aspecto da invenção, a base na etapa ii) é amônia.

[0236] Em um aspecto da invenção, o solvente usado na etapa ii) é idêntico ao solvente utilizado na etapa i).

[0237] Em um aspecto da invenção, o solvente usado na etapa ii) é selecionado de entre água, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n- butanol e terc-butanol ou misturas dos mesmos.

[0238] Em um aspecto particular da invenção, o solvente na etapa ii) é selecionado a partir de n-propanol, isopropanol e uma mistura 1: 1 de n-propanol/água.

[0239] Em um aspecto particular da invenção, o ajuste do pH é realizado por adição gota a gota de uma solução de amônia (2-4% em peso, particularmente 3,8% em peso) em isopropanol ou de uma solução de NaOH (5-10M, particularmente 7M) em uma mistura 1: 1 de n-propanol/água.

[0240] Em um aspecto particular da invenção, o pH final depois do ajuste na etapa ii) é acima de pH 6, especialmente entre pH 6 e 7.

[0241]Em um aspecto da invenção, a cristalização na etapa iii) é realizada por uma mudança de solvente para um solvente adequado de cristalização para a cristalização do composto de fórmula (VI).

[0242] Em um aspecto particular da invenção, o solvente de cristalização na etapa iii) é selecionado a partir de tolueno, heptano, tetrahidrofurano, 2-propanona, 2-butanona, éter dimetílico de etileno glicol, acetato de etila, acetato de butil, acetato de isopropil e misturas dos mesmos.

[0243] Em um aspecto particular da invenção, o solvente de cristalização na etapa iii) é acetato de etila.

[0244] Um aspecto da invenção se refere a compostos obtidos por qualquer processo como aqui descrito.

[0245] Um aspecto da invenção se refere às composições farmacêuticas que compreendem compostos que podem ser obtidos por qualquer processo como aqui descrito.

[0246] Um aspecto da invenção se refere a um composto de fórmula (VI) como aqui descrito compreendendo entre 1 ppb e 100 ppm do composto de fórmula (I), em que R1 é como aqui definido.

[0247] Um aspecto da invenção se refere a um composto de fórmula (VI) como aqui descrito compreendendo entre 1 ppb a 1 ppm e do composto de fórmula (I), em que R1 é como aqui definido.

[0248] Um aspecto da invenção se refere à uma composição farmacêutica que compreende compostos de fórmula (VI) como aqui descrito.

[0249] Um aspecto da invenção se refere a um composto de fórmula (I) como aqui descrito compreendendo entre 1 ppb e 100 ppm do composto de fórmula (II), em que R1 e M são como aqui definidos.

[0250] Um aspecto da invenção se refere a um composto de fórmula (I) como aqui descrito compreendendo entre 1 ppb a 1 ppm e do composto de fórmula (II), em que R1 e M são como aqui definidos.

[0251]Um aspecto da invenção se refere a um composto de fórmula (I) como aqui descrito compreendendo entre 1 ppb e 100 ppm do composto de fórmula (III), em que R1 e R2 são como aqui definidos.

[0252] Um aspecto da invenção se refere a um composto de fórmula (I) como aqui descrito compreendendo entre 1 ppb a 1 ppm e de o composto de fórmula (III), em que R1 e R2 são como aqui definidos.

[0253] Um aspecto da invenção se refere a um composto de fórmula (I) como aqui descrito compreendendo entre 1 ppb e 100 ppm do composto de fórmula (II) e entre 1 ppb e 100 ppm do composto de fórmula (III), em que R1, R2 e M são como aqui definidos.

[0254] Um aspecto da invenção se refere a um composto de fórmula (I) como aqui descrito compreendendo entre 1 ppb e 1 ppm do composto de fórmula (II) e entre 1 ppb e 1 ppm do composto de fórmula (III), em que R1, R2 e M são como aqui definidos.

EXEMPLOS

[0255]Os exemplos seguintes 1-15 são proporcionados para ilustração da invenção. Eles não devem ser considerados como limitativos do escopo da invenção, mas meramente como sendo representativos da mesma.EXEMPLO 1 ÁCIDO (E)-3-(TERC-BUTOXICARBONIL(ISOPROPIL)AMINO)-2-(4-CLOROFENIL)ACRÍLICO

[0256] Em uma solução de etil formato (123,9 L, 1538,9 mol) em MTBE (189 L) foi adicionado etil 4-cclorofenilacetato (120 kg, 604,1 mol). A mistura foi agitada a 15-30°C durante 30 min e, em seguida, uma mistura de t-BuOK (136,8 kg, 1219,1 mol) em MTBE (1215,8 L) foi adicionada enquanto mantendo a temperatura interna abaixo de 5°C. A mistura foi agitada entre 0-10°C durante 1,5 h. A mistura de reação foi adicionada a uma solução aquosa de ácido clorídrico (35%, 99,8 L em 560 L H2O) mantendo a temperatura interna abaixo de 10°C. A mistura foi agitada durante 30 min entre 0-10°C, até um pH final = 2 ser observado. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com solução de NaCl a 25% (496 L).

[0257] A mistura foi resfriada até -5°C e depois isopropilamina (107,2 L, 1251,9 mol) e AcOH (70,5L, 1233,3mol) foram adicionados lentamente mantendo a temperatura <10°C. A mistura foi agitada durante 3 horas a 0-10°C e, em seguida, a camada orgânica foi lavada com H2O (760 L), 15% solução aquosa de Na2C03 (424 L) e, em seguida, 25% de NaCl aquoso (650 L). A camada aquosa foi separada e DMF (443 L) e DMAP (14,4 kg, 117,9 mol) foram adicionados à solução orgânica. A mistura foi então aquecida a 60-65°C, seguido por adição lenta de (Boc)2O (951,6 L, 4,142 mol), DMF (228,6 L) e trietilamina (263,0 L, 1821,8 mol) ao longo de 24 h. Depois da agitação ~ 6 h, a mistura foi resfriada até temperatura ambiente e MTBE (1434 L), água (1010 L) e ácido cítrico aquoso a 10% (938 L) foram adicionados. A camada aquosa foi separada e a mistura foi lavada com NaCl aquoso a 25% (984 L). A camada orgânica foi então concentrada por destilação até um volume de trabalho mínimo (~240 L), mantendo a temperatura abaixo de 50°C. A camada orgânica foi, em seguida, agitada durante 5 h a 0-5°C e filtrada. O bolo de filtração foi lavado com heptano (20,6 L) e seco para se obter (E)-etil 3-((terc- butoxicarbonil)(isopropil)amino)-2-(4-clorofenil)acrilato (148,55 kg, rendimento de 63% ao longo três etapas) como um sólido branco.

[0258] (E)-etil 3-((terc-butoxicarbonil)(isopropil)amino)-2-(4-clorofenil)acrilato (133,5 kg, 362,9 mol) foi adicionado a uma mistura de H2O (252 L), NaOH (58,25 kg, 1456 mol) e EtOH (383,5 L), agitada em temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 40-45°C durante 2,5 horas até que uma solução límpida se formasse. A mistura foi concentrada a um volume mínimo de trabalho, mantendo a temperatura abaixo de 50°C. A mistura foi então resfriada a 10-25°C e uma solução de HCl foi adicionada (842 L de HCl 2N e 11 L de HCl a 35%) até um pH final = ~2- 4 ser obtido. A camada aquosa foi separada e a camada orgânica foi lavada com NaCl aquoso a 25% (810 L). n-Heptano foi adicionado durante a destilação para formar uma suspensão. O produto foi coletado e lavado com n-heptano e seco a 4045°C durante ~10 horas para se obter 110,7 kg (rendimento de 90,5%) de ácido (E)- 3-(terc-butoxicarbonil(isopropil)amino)-2-(4-clorofenil)acrílico com 99,9% de pureza por HPLC. A configuração E foi confirmada utilizando análise de raios-X de cristal único.EXEMPLO 1A (E)-ETIL 3-((TERC-BUTOXICARBONIL)-(ISOPROPIL)AMINO)-2-(4- CLOROFENIL)ACRILATO

[0259] A uma solução concentrada de etil 2-(4-clorofenil)-3- (isopropilamino)acrilatos (preparada como acima no Exemplo 1 a partir de 120 kg de etil 2-(4-clorofenil)acetato, 0,604 kmol) foi adicionado DMF (354 kg) e o lote foi concentrado até se obter 3 volumes. DMAP (14,0 kg, 114,6 mol) e n-Bu3N (224,21 kg, 1,21 kmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida a 70-75°C e uma solução de (Boc)2O (330 kg, 1,51 kmol) em DMF (169 kg) foi adicionada solução ao longo de 2 h a 70-75°C. Depois da adição estar completa cerca de 200 L de DMF foram removidos sob vácuo ao longo de 3 h abaixo de 75°C. A adição de (Boc)2O (68,6 kg, 0,314 kmol) em solução de DMF (32,4 kg) foi mantida ao longo de 0,5 h a 7075°C. Depois da adição estar completa, o lote foi concentrado a uma temperatura abaixo de 75°C e, em seguida, resfriada até cerca de 23,5°C. MTBE (899,6 kg) foi carregado e, em seguida, a mistura foi resfriada até cerca de 12,6°C. Mono-hidrato de ácido cítrico (197,4 kg) em uma solução de água (702 kg) foi adicionado a 1020°C. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com NaCl aquoso a 5% (582 kg). As camadas foram cortadas e a camada orgânica foi concentrada para 240-360 L a menos de 50°C. Depois n-heptano (77 kg) foi carregado, a mistura foi concentrada a 240-360 L abaixo de 50°C. Depois n-heptano (70 kg) foi carregado, a suspensão foi agitada durante 4 horas a 0-10°C e o produto foi coletado por centrifugação. O bolo foi lavado com n-heptano (28,2 kg) e (E)-etil 3- (amino(terc-butoxicarbonil)(isopropil))-2-(4-clorofenil)acrilato foi obtido (170,6 kg, 77% de rendimento, 99,8%A HPLC), o qual pode ser usado como acima neste Exemplo 1 para preparar ácido (E)-3-(terc-butoxicarbonil(isopropil)amino)-2-(4- clorofenil) acrílico.EXEMPLO 2 (S)-3-(TERC-BUTOXICARBONIL(ISOPROPIL)AMINO)-2-(4-CLOROFENIL)PROPANOATO DE SÓDIO

[0260]Em uma capela com luvas (teor de O2 <2 ppm), em uma autoclave de 50 ml foi carregado com 6,8 g (20,0 mmol) de ácido (E)-2-(4- clorofenil)-3-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil-propan-2-ilamino]prop-2- enoico, 34 ml de etanol e 4,81 mg (0,0051 mmol, S/C 4’000) de [Ru(TFA)2((S)-BINAP]. A hidrogenação assimétrica foi realizada durante 7 h a 60°C sob 18 bar de hidrogênio. Após resfriamento até temperatura ambiente, a pressão foi liberada a partir da autoclave e uma amostra da solução de reação amarela foi analisada para mostrar > 99% de conversão de ácido (S)-3-(terc-butoxicarbonil-isopropil-amino)-2-(4-cloro-fenil)-propiônico com uma razão enantiomérica S/R de 99,3 a 0,7. A mistura de hidrogenação foi transferida com a ajuda de 100 ml de terc-butil metil éter em um reator de vidro de 1 L, sob argônio, o qual continha a mistura de reação em bruto de 6 experiências análogas de hidrogenação (no total 47,9 g de ácido (E)-2-(4-clorofenil)-3-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil-propan-2- ilamino]prop-2-enoico), em seguida, uma solução em etanol de etóxido de sódio (52,3 ml, 140 mmol) foi adicionada gota a gota a 50°C sob agitação. Um precipitado amarelado se formou, que foi agitado na mesma temperatura e, em seguida, em temperatura ambiente durante a noite. O produto precipitado foi filtrado, lavado com uma mistura de t-butil metil éter/etanol 4: 1 (300 ml) e com t-butil metil éter (200 ml), seco sob vácuo até constância de peso para gerar (S)-3-(terc-butoxicarbonil(isopropil)amino)-2-(4-clorofenil)propanoato de sódio com um rendimento de 96,3% (49,03 g) e com uma razão enantiomérica S/R de > 99,9 a <0,1%, como cristais brancos. 1H-NMR (D2O): δ 7,32 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 3,65-3,85 dois bs, aril-CH e N-CH(CH3)2), 3,55 (m, 2H), 1,29 (s, 9H), 1,00 (d, 3H), 0,80 (bs, 3H).

[0261]A razão enantiomérica foi determinada por HPLC utilizando uma coluna Chiralpak-AD-3, 150 milímetros*4,6 mm. Eluentes: A) n-heptano com 0,10% de ácido trifluoroacético, B) etanol, fluxo: 1,25 mL/min, 25°C, volume de injeção 5 μl, 220 nm. Tempos de retenção: ácido (S)-3-(terc-Butoxicarbonil-isopropil-amino)-2-(4-cloro-fenil)-propiônico 2,48 min, ácido (R)-3-(terc-Butoxicarbonil-isopropil-amino)-2-(4-cloro-fenil)- propiônico 2,77 min, ácido (E)-2-(4-clorofenil)-3-[(2-metilpropan-2-il) oxicarbonil-propan-2-ilamino]prop-2-enoico 3,16 min.EXEMPLO 3 (S)-3-(TERC-BUTOXICARBONIL(ISOPROPIL)AMINO)-2-(4-CLOROFENIL) PROPANOATO DE SÓDIO

[0262]Em uma capela com luvas (teor de O2 <2 ppm), em uma autoclave de 185 ml foi carregado com 17,0 g (50,0 mmol) de ácido (E)-2- (4-clorofenil)-3-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil-propan-2-ilamino]prop-2- enoico, 70 ml de etanol e 4,74 mg (0,005 mmol, S/C 10’000) de [Ru(TFA)2((S)-BINAP]. A hidrogenação assimétrica foi executada durante 22 h a 70°C sob 18 bar de hidrogênio. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a pressão foi liberada a partir da autoclave e uma amostra da solução de reação amarela foi analisada para mostrar > 99% de conversão a ácido (S)-3-(terc-butoxicarbonil-isopropil-amino)-2-(4-cloro-fenil)-propiônico com uma razão enantiomérica S/R de 98,2 a 1,8. A mistura de hidrogenação foi transferida com a ajuda de 200 ml de terc-butil metil éter em um reator de vidro de 400 ml sob atmosfera de argônio, em seguida, uma solução em etanol de etóxido de sódio (18,7 ml, 50 mmol) foi adicionada gota a gota a 50°C sob agitação. Um precipitado amarelado se formou, que foi agitado na mesma temperatura e, em seguida, em temperatura ambiente durante um total de 3,5 h. O produto precipitado foi filtrado, lavado com uma mistura de t-butil metil éter/etanol 4: 1 (80 ml) e com t-butil metil éter (20 ml), seco sob vácuo até constância de peso para gerar (S)-3-(terc-butoxicarbonil(isopropil)amino)-2-(4-clorofenil)propanoato de sódio com um rendimento de 94,6% (17,35 g) e com uma razão enantiomérica S/R de 100 a 0% na forma de cristais brancos.EXEMPLO 3A (S)-3-(TERC-BUTOXICARBONIL(ISOPROPIL)AMINO)-2-(4-CLOROFENIL)PROPANOATO DE SÓDIO

[0263]Em uma capela com luvas (teor de O2 <2 ppm), uma autoclave de 185 ml foi carregada com 10,0 g (29,4 mmol) de ácido (E)-2- (4-clorofenil)-3-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil-propan-2-ilamino]prop-2- enoico, 125 ml de etanol, 0,118 mL de uma solução de NaBr em água (1 M) e 5,77 mg (0,006 mmol, S/C 5’000) de [Ru(TFA)2((S)-BINAP]. A hidrogenação assimétrica foi realizada durante 22 h a 60°C sob 18 bar de hidrogênio. Após resfriamento até temperatura ambiente, a pressão foi liberada a partir da autoclave e uma amostra da solução de reação amarela foi analisada para mostrar > 99% conversão de ácido (S)-3-(terc-butoxicarbonil-isopropil-amino)-2-(4-cloro-fenil)-propiônico com uma razão enantiomérica S/R de 98 para 2. A mistura de hidrogenação foi transferida com auxílio de 10 mL de etanol a um reator de 0,5 L. A mistura de reação foi evaporada a 45°C em vácuo para um volume residual de 65 mL.

[0264]70 ml de terc-butil metil éter foram adicionados, a 45°C. Em seguida, uma solução em etanol de etóxido de sódio (11,4 g, 35 mmol) foi adicionado gota a gota a 45°C sob agitação. O funil foi lavado com 1,3 g de etanol. Um precipitado amarelado se formou, que foi agitada na mesma temperatura durante 1 h e em seguida em temperatura ambiente durante 1 h. O produto precipitado foi filtrado, lavado com uma mistura t-butil metil éter/etanol 1: 1 (13,6 g) e com t-butil metil éter (16 g), seco sob vácuo até constância de peso para gerar (S)-3-(terc-butoxicarbonil(isopropil)amino)-2- (4-clorofenil)propanoato de sódio com um rendimento de 89% (9,52 g) e com uma razão enantiomérica S/R de 100 a 0% na forma de cristais brancos. EXEMPLO 3B (S)-3-(TERC-BUTOXICARBONIL(ISOPROPIL)AMINO)-2-(4-CLOROFENIL) PROPANOATO DE SÓDIO

[0265] Em uma capela com luvas (teor de O2 <2 ppm), uma autoclave de 185 ml foi carregada com 10,0 g (29,4 mmol) de ácido (E)-2-(4- clorofenil)-3-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil-propan-2-ilamino]prop-2-enoico, 120 ml de etanol (destilado sob Ar), 0,118 mL de solução de NaCl em água (1 M) e 5,8 mg (0,006 mmol, S/C 5’000) de [Ru(TFA)2((S)-BINAP]. A hidrogenação assimétrica foi realizada durante 12 h a 60°C sob 18 bar de hidrogênio. Após resfriamento até temperatura ambiente, a pressão foi liberada a partir da autoclave e uma amostra da solução da reação amarela foi analisada para mostrar > 99% de conversão a ácido (S)-3-(terc-butoxicarbonil-isopropil-amino)-2-(4-cloro-fenil)-propiônico com uma razão enantiomérica S/R de 99 a 1. A mistura de hidrogenação foi transferida com a ajuda de 10 ml de etanol a um reator de 0,5 L. a mistura de reação foi evaporada a 45°C em vácuo para um volume residual de 65 mL.

[0266] 70 ml de terc-butil metil éter foram adicionados a 20°C. Em seguida, uma solução de etóxido de sódio (21% (m/m), 9,5 g, 29,4 mmol) em etanol foi adicionada gota a gota a 45°C sob agitação. O funil foi lavado com 1,3 g de etanol. Formou-se um precipitado, que foi agitado na mesma temperatura durante 1 h e em seguida em temperatura ambiente durante 1 h. O produto precipitado foi filtrado, lavado com uma mistura t-butil metil éter/etanol 1: 1 (13,6 g) e com t-butil metil éter (16 g), seco sob vácuo até constância de peso para gerar (S)-3-(terc-butoxicarbonil(isopropil)amino)-2-(4-clorofenil)propanoato de sódio com um rendimento de 89% (9,5 g) e com uma razão enantiomérica S/R de 100 a 0% na forma de cristais brancos. EXEMPLO 3C ÁCIDO (S)-3-(TERC-BUTOXICARBONIL(ISOPROPIL)AMINO)-2-(4-CLOROFENIL)- PROPIÔNICO

[0267] Em uma capela com luvas (teor de O2 <2 ppm), em uma autoclave de 185 ml foi carregado com 17,1 g (50,0 mmol) de ácido (E)-2-(4- clorofenil)-3-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil-propan-2-ilamino]prop-2-enoico e 75 ml de etanol. Em um frasco separado uma mistura de 4,79 mg (0,005 mmol, S/C 10’000) de [Ru(TFA)2((S)-BINAP]e 8,3 ml de etanol foi tratada com 1,67 ml (0,10 mmol) de uma solução de HCl 60 milimolar em água, a suspensão resultante foi agitada durante 30 min e, em seguida, adicionada à autoclave. Após ter vedado a autoclave a hidrogenação assimétrica foi realizada durante 12 h a 60°C sob 18 bar de hidrogênio. Após resfriamento até temperatura ambiente, a pressão foi liberada a partir da autoclave e uma amostra da solução de reação amarela foi analisada para mostrar conversão de 99,5% de ácido (S)-3-(terc-butoxicarbonil-isopropil-amino)-2-(4-cloro-fenil)-propiônico com um razão enantiomérica de 98,7-1,3 S/R.EXEMPLO 3D ÁCIDO (S)-3-(TERC-BUTOXICARBONIL(ISOPROPIL)AMINO)-2-(4-CLOROFENIL)- PROPIÔNICO

[0268] O procedimento do Exemplo 3c foi repetido utilizando HBr como aditivo. A hidrogenação prosseguiu com a conversão de 99,8%, o ácido (S) desejado foi isolado com um rendimento quantitativo com uma razão enantiomérica S/R de 98,7: 1,3.EXEMPLO 3E ÁCIDO (S)-3-(TERC-BUTOXICARBONIL(ISOPROPIL)AMINO)-2-(4-CLOROFENIL)- PROPIÔNICO

[0269] Em uma capela com luvas (teor de O2 <2 ppm), uma autoclave de 185 ml foi carregada com 17,0 g (50,0 mmol) de ácido (E)-2-(4- clorofenil)-3-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil-propan-2-ilamino]prop-2-enoico e 75 ml de etanol. Em um frasco separado uma mistura de 9,59 mg (0,010 mmol, S/C 5’000) de [Ru(TFA)2((S)-BINAP]e 9,8 ml de etanol foi tratada com 0,20 ml (0,20 mmol) de uma solução 1 molar solução de HCl em água, a suspensão resultante foi agitada durante 30 min e, em seguida, adicionada à autoclave. Após ter vedado a autoclave a hidrogenação assimétrica foi realizada durante 12 h a 60°C sob 18 bar de hidrogênio. Após resfriamento até temperatura ambiente, a pressão foi liberada a partir da autoclave e de uma amostra da solução de reação amarela foi analisada para mostrar conversão de 99,7% de ácido (S)-3-(terc-butoxicarbonil-isopropil-amino)-2-(4-cloro-fenil)-propiônico com um razão enantiomérica de 99,0-1,0 S/R.EXEMPLO 3F ÁCIDO (S)-3-(TERC-BUTOXICARBONIL(ISOPROPIL)AMINO)-2-(4-CLOROFENIL)- PROPIÔNICO

[0270] O procedimento do exemplo 3f foi repetido utilizando o LiBr como aditivo. A hidrogenação prosseguiu com a conversão de 98,9%, o ácido (S) desejado foi isolado com um rendimento quantitativo, com uma razão enantiomérica S/R de 98,5: 1,5.EXEMPLO 4 ÁCIDO (S)-3-(TERC-BUTOXICARBONIL(ISOPROPIL)AMINO)-2-(4-CLOROFENIL)- PROPIÔNICO

[0271] Em uma capela com luvas (teor de O2 <2 ppm), uma autoclave de 35 mL, equipada com uma inserção de vidro e uma barra de agitação magnética foi carregada com 400 mg (1,18 mmol) de ácido (E)-2-(4-clorofenil)-3-[(2- metilpropan-2-il)oxicarbonil-propan-2-ilamino]prop-2-enoico, 5,92 mg (0,00589 mmol) de [Ru(TFA)2((S)-BINAP)](S/C 200) e 4 ml de etanol. A autoclave foi vedada e pressurizada com 20 bar de hidrogênio, a hidrogenação assimétrica foi realizada sob agitação durante 14 horas a 60°C. Após resfriamento até temperatura ambiente, a pressão foi liberada a partir da autoclave, a solução de etanol foi evaporada em vácuo para gerar ácido (S)-3-(terc-butoxicarbonil-isopropil-amino)-2- (4-cloro-fenil)-propiônico com um rendimento quantitativo e com uma razão enantiomérica S/R de 99:1. A conversão foi de > = 99,9%.EXEMPLO 5,1 A 5,17 ÁCIDO (S) OU (R)-3-(TERC-BUTOXICARBONIL(ISOPROPIL)AMINO)-2- (4-CLOROFENIL)PROPIÔNICO

[0272] O procedimento do Exemplo 4 foi repetido utilizando diferentes catalisadores de rutênio quiral para produzir correspondentes isômeros (R) e (S) de ácido 3-(terc-Butoxicarbonil-isopropil-amino)-2-(4-cloro-fenil)-propiônico. Os resultados são mostrados na Tabela 1, em conjunto com o catalisador, a % de conversão e razão enantiomérica S/R. A escala da reação foi, em todos os experimentos (exceto se especificamente indicado na nota de rodapé) de 400 mg, a temperatura foi de 60°C, a pressão de hidrogênio foi de 20 bar em razão S/C de 200, o tempo de reação foi de 14 h. O reator foi uma autoclave de 35 ml. A quantidade indicada de aditivo se destina em relação à quantidade de catalisador de metal.TABELA 1 35 ml autoclave, escala 1,7 g; S/C 250, 22 h. b) escala 1,7 g, S/C 250,14 h; c) 6,8 g de substrato em 50 ml de autoclave, S/C 1500, 5 h. d) Catalisador preparado in situ por agitação de 2,56 mg de [Ru(COD)(TFA)2]2 e 2,2 equivalentes molares de difosfina quiral em uma capela com luvas em 3 ml de etanol durante 3 h a 50°C.EXEMPLO 6.1 A 6.8 ÁCIDO (S) OU (R)-3-(TERC-BUTOXICARBONIL(ISOPROPIL)AMINO)-2-(4- CLOROFENIL)PROPIÔNICO

[0273] De um modo análogo ao dos Exemplos 5.1-5.16 as seguintes hidrogenações foram realizadas utilizando várias substâncias como aditivos para gerar os isômeros (R) e (S) de ácido 3-(terc-Butoxicarbonil- isopropil-amino)-2-(4-cloro-fenil)-propiônico na pureza e pureza enantiomérica indicada na Tabela 2. A escala da reação foi em todos os experimentos (exceto se especificamente indicado na nota de rodapé) 400 mg, a temperatura foi de 60°C, a pressão de hidrogênio foi de 18 a 20 bar durante 4 h a razão S/C de 200. O reator foi uma autoclave de 35 ml. A quantidade indicada de aditivo se destina em relação à quantidade de catalisador de metal.TABELA 2 Para a) tempo de reação 14 h; b) S/C 4000, 18 h, escala 6,8 g em uma autoclave de 185 ml; c) S/C 200, 14 h, escala 1,18 g, 30 ml de autoclave, 20 bar H2.EXEMPLO 7,1-7,11 ÁCIDO (S) OU (R)-3-(TERC-BUTOXICARBONIL(ISOPROPIL)AMINO)-2-(4- CLOROFENIL)PROPIÔNICO

[0274] O procedimento dos Exemplos 5.1-5.16 foi repetido, mas as condições de reação foram variadas em termos de pressão de hidrogênio, concentração e solvente para produzir correspondentes isômeros de ácido (R) e (S) de 3-(terc-Butoxicarbonil-isopropil-amino)-2-(4-cloro-fenil)-propiônico. Os resultados são mostrados na Tabela 3, escala da reação foi, em todos os experimentos (exceto se especificamente indicado na nota de rodapé) de 400 mg em 4 ml de solvente, a temperatura foi de 60°C à razão S/C de 200, o tempo de reação foi de 14 h. O reator foi uma autoclave de 35 ml, o catalisador foi Ru(TFA)2((S)-BINAP).TABELA 3 Para a) tempo de reação 4 h; b) 200 mg de substrato em 4 ml de etanol; c) 600 mg de substrato em 2 ml de etanol; d) catalisador preparado in situ por agitação 2,56 mg de [Ru(COD)(TFA)2]2 e 4,0 mg de (S)-BINAP em uma caixa com luvas, em 3 ml de etanol durante 3 h a 50°C.EXEMPLO 8 (R)-TER-BUTIL-4-(5-METIL-7-OXO-5,6-DI-HIDRO-5H-CICLOPENTA[D] PIRIMIDIN-4-IL)PIPERAZINA-1-CARBOXILATO (R)-METIL3-(4,6-DICLOROPIRIMIDIN-5-IL)BUTANOATO

[0275] Em uma mistura de (R)-metil 3-(4,6-di-hidroxipirimidin-5- il)butanoato (1,00 kg, 4,70 mol), tolueno (4,00 L), e 2,6-lutidina (0,550 L, 4,70 mol) foi adicionado oxicloreto de fósforo (0,960 L, 10,6 mol) a 50°C lentamente. A mistura foi agitada a 70°C durante 24 h. A solução foi resfriada a 0°C. À mistura foi adicionado lentamente hidróxido de sódio aquoso a 20% (cerca de 40,0 mol, 1,60 kg de 8,00 L H2O), mantendo a temperatura interna abaixo de 30°C, para obter um valor final de pH entre 5 e 6. Acetato de etila (2,50 L) foi adicionado, e agitado durante 0,5 h, e, em seguida, as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com acetato de etil (3 x 1,00 L). Os produtos orgânicos foram combinados e lavados com ácido clorídrico 1 N (2 x 2,50 L), e salmoura (2,50 L). As camadas orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de sódio e filtradas através de um filtro de fibra de vidro. A solução foi concentrada até cerca de 3,00 ml/g, e diluída com acetonitrila a cerca de 7,00 ml/g. A sequência foi repetida duas vezes para remover o acetato de etila e tolueno residuais (confirmado por análise 1H NMR). A solução em bruto remanescente foi utilizada diretamente na etapa seguinte sem purificação ou isolamento adicional.(R)-METIL 3-(4,6-DIIODOPIRIMIDIN-5-IL)BUTANOATO

[0276] A uma solução de (R)-metil 3-(4,6-dicloropirimidin-5- il)butanoato (36,0 g, 145 mmol) em acetonitrila (540 mL) foi adicionado iodeto de sódio (152 g, 1,02 mol). A mistura foi agitada a 25°C durante 30 min e, em seguida, resfriada até cerca de 5°C. O ácido metanossulfônico (9,41 mL, 1,00 equiv) foi adicionado ao longo de 5 min. A mistura foi agitada a cerca de 5°C durante 3 h. O reator foi resfriado até cerca de 5°C e N,N-di-isopropiletilamina (20,3 mL, 116 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 1 h enquanto se aquecia a mistura a 20°C. Solução saturada de sulfito de sódio foi adicionada até que nenhuma alteração de cor foi observada para remover o iodo. Água (540 mL) foi adicionada e o pH foi ajustado para entre cerca de 5 e 7. A mistura bifásica foi concentrada sob pressão reduzida a uma temperatura inferior a 40°C para remover a acetonitrila. A suspensão aquosa foi filtrada para gerar 48,8 g (rendimento de 78%) de um produto sólido quase branco.(R)-TER-BUTIL 4-(6-IODO-5-(4-METOXI-4-OXOBUTAN-2-IL)PIRIMIDIN-4-IL)PIPERAZINA- 1-CARBOXILATO

[0277] A uma solução de (R)-metil 3-(4,6-diiodopirimidin-5- il)butanoato (212 g, 491 mmol) e Boc-piperazina (101 g, 540 mmol) em metanol (424 mL) foi adicionada N,N-diisopropiletilamina (94,3 mL, 540 mmol). A mistura foi aquecida a 60°C durante 24 h. O metanol foi removido por destilação sob pressão reduzida abaixo de 40°C. À mistura foi adicionado 318 ml de tetrahidrofurano. O processo de troca de solvente acima foi repetido duas vezes. À mistura foram adicionados 424 mL de tetrahidrofurano, 212 mL de cloreto de amônio aquoso saturado, e 21,2 ml de água. A camada orgânica foi lavada com 212 ml (1,00 vol.) de cloreto de amônio aquoso saturado. Esta solução de tetrahidrofurano foi utilizada na etapa seguinte sem purificação adicional (91% de peso de rendimento do ensaio).ÁCIDO (R)-3-(4-(4-(TERC-BUTOXICARBONIL)PIPERAZIN-1-IL-6-IODO-PIRIMIDIN-5- IL)BUTANOICO

[0278] A uma solução de (R)-ter-butil 4-(6-iodo-5-(4-metoxi-4- oxobutan-2-il) pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato (219 g, foi adicionado 0,447 mol) em tetra-hidrofurano (657 mL) foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado (56,2 g, 1,34 mol) em 329 mL de água a 25°C. A mistura foi agitada a 25°C durante 5 h. A camada aquosa inferior foi descartada. A mistura foi acidificada com ácido clorídrico 1 N, a 5°C para gerar um valor final de pH de entre cerca de 1 a 2. As camadas foram separadas. A camada superior foi, em seguida, extraída com acetato de isopropil (440 ml x 3), combinada com a camada inferior, e lavada com água (220 mL x 2). O solvente foi removido por destilação a pressão reduzida abaixo de 50°C. O acetato de isopropil residual foi submetido a destilação azeotrópica com heptano sob pressão reduzida abaixo de 50°C. Produto gradualmente precipitou e foi filtrado para gerar um pó quase branco a amarelo claro (196 g, 84% de rendimento).(R)-TERC-BUTIL-4-(6-IODO-5-(4-(METOXI(METIL)AMINO)-4-OXOBUTAN-2-IL)PIRIMIDIN- 4-IL)PIPERAZINA-1 -CARBOXILATO

[0279] A uma solução de ácido (R)-3-(4-(4-(terc-butoxicarbonil) piperazin-1-il)-6-iodo-pirimidin-5-il)butanoico (100 g, 210 mmol) em tetrahidrofurano (700 mL) foi adicionado 1,1 ’-carbonildiimidazol (40,9 g, 252 mmol) em porções. A mistura de reação foi agitada a 20°C durante 1 h e resfriada para 5°C. N,O-dimetilhidroxiamina cloridrato (41,0 g, 420 mmol) foi adicionado, em porções, seguido por N-metilmorfolina (6,94 mL, 63,0 mmol). A mistura foi agitada a 5°C durante cerca de 1 h, aquecida lentamente até temperatura ambiente, e agitada durante 24 h. Cloreto de amônio aquoso saturado (500 mL) e água (150 mL) foram adicionados para obter uma separação de fases claras. A camada orgânica foi lavada com cloreto de amônio aquoso saturado (500 mL) e salmoura (200 mL). A água residual foi submetida a destilação azeotrópica a menos de 500 ppm por co-evaporação com tetrahidrofurano. O produto, como uma solução em tetrahidrofurano, foi utilizado para a etapa seguinte sem purificação ou isolamento adicionais (rendimento em peso do ensaio: > 99%).(R)-TERC-BUTIL 4-(5-METIL-7-OXO-6,7-DI-HIDRO-5H-CICLOPENTA[D] PIRIMIDIN-4- IL)PIPERAZINA-1 -CARBOXILATO

[0280] Uma solução de (R)-terc-butil 4-(6-iodo-5-(4-(metoxi(metil)amino)-4-oxobutan-2-il)pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato (109 g, 210 mmol) em tetra-hidrofurano (600 mL) foi purgada com nitrogênio durante 30 min. Solução de cloreto de magnésio isopropil (159 mL, 210 mmol, 1,32 M em tetra-hidrofurano) foi adicionada gota a gota a -15°C. A mistura foi agitada a -10°C durante 1 h e lentamente transferida para uma solução fria de cloreto de amônio aquoso a 20% em peso (600 mL) com agitação, mantendo a temperatura interna abaixo de 10°C. A camada orgânica foi então lavada com cloreto de amônio aquoso saturado (500 mL). O tetra-hidrofurano foi removido por destilação em pressão reduzida abaixo de 40°C. Metil terc-butil éter (350 mL) foi lentamente adicionado enquanto mantendo a temperatura interna entre 35°C e 40°C, seguido por heptano (350 mL). A mistura foi lentamente resfriada até 20°C e o produto precipitou gradualmente durante o processo. A pasta foi filtrada e o bolo foi seco a 40°C sob vácuo para gerar um sólido cinza (52,3 g, 75% de rendimento em duas etapas). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,73 (s, 1H), 3,92-3,83 (m, 2H), 3,73-3,49 (m, 7H), 2,96 (dd, J= 16,5, 7,2 Hz, 1H), 2,33 (dd, J = 16,5, 1,8 Hz, 1H), 1,50 (s, 9H), 1,32 (d, J = 6,9 Hz, 3H), HRMS calculado para C17H25N403 [M+H]+: 333,1921, encontrado 333,1924.EXEMPLO 9 TERC-BUTIL-4-[(5R,7R)-7HIDROXI-5-METIL-6,7-DI-HIDROCICLOPENTA[D]PIRIMIDIN-4- IL]PIPERAZINA-1 –CARBOXILATO

[0281] Uma suspensão amarela fraca de 3 g de terc-butil-4-[(5R)- 5-metil-7-oxo-5,6-di-hidrociclopenta[d]pirimidin-4-il]piperazina-l-carboxilato em 21 ml de tampão aquoso (100 mM de ácido 2-(N-morfolino)etanossulfônico, pH 5,8), 6 mL de 2-propanol e 3 mg de cofator NADP oxidado [Roche] formado sob agitação vigorosa. A solução de reação foi aquecida a 40°C e agitada durante 5 min. e, subsequentemente, a redução iniciada com a adição de 30 mg KRED- X1--P1B06. O pH foi ajustado para 5,6 a 5,8. Durante o curso da reação a 40°C dentro de 21,5 h alcançando a conversão quase completa (IPC: 0,6% da área de educto), o pH subiu para 6,4. Na reação 30 ml de acetato de isopropil foram adicionados e agitados vigorosamente durante 15 min. A separação de fase ocorreu espontaneamente. A fase aquosa separada foi extraída duas vezes com 50 ml de acetato de isopropil, total de 100 ml de acetato de isopropil. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas sob vácuo a 50°C obtendo-se 3,07 g (102%) de espuma vermelha clara como um produto bruto do composto título contendo cerca de 4% de acetato de isopropil. GC-EI-MS: 334,2 (M+H)+; HPLC quiral: 99,88% (R,R), 0,12% (R,S) [254 nm; Chiralpak IC-3; 150*4,6 mm, 3μm, fluxo 0,8 ml, 30°C, A: 60% de n- heptano, B: 40% de EtOH + 0,1 DEA, 0-15 min 100% de B, 15-17 min 100% B, 17,1 min 40% de B]; Pureza química por HPLC: 99,2% de área (contém 0,6% em área de educto). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1,17-1,22 (m, 3H) 1,45-1,51 (m, 9 H) 2,02 (s, 1H), 2,12-2,24 (m, 2H) 3,43-3,83 (m, 9H) 3,85-4,08 (m, 1H) 5,12 (t, J = 7,2Hz, 1H) 8,53 (s, 1H) (contém ~4% de acetato de isopropil). EXEMPLO 10.1-10.6 TERC-BUTIL 4-[(5R,7R)-7-HIDROXI-5-METIL-6,7-DI-HIDROCICLOPENTA[D]PIRIMIDIN-4- IL]PIPERAZINA-1 -CARBOXILATO

[0282] Para exemplos 9.1-9.6, o procedimento do Exemplo 9 foi repetido, mas a razão do cofator (NADP [Roche]) foi variada como indicado na tabela abaixo e uma variante diferente da cetorredutase foi aplicada, ou seja, KRED-X1 foi aplicada.TABELA 4EXEMPLO 11 TERC-BUTIL 4-[(5R,7R)-7-HIDROXI-5-METIL-6,7-DI-HIDROCICLOPENTA[D]PIRIMIDIN-4-IL]-PIPERAZINA-1 -CARBOXILATO

[0283] Uma suspensão amarela fraca de 6 g de terc-butil-4-[(5R)- 5-metil-7-oxo-5,6-hidrociclopenta[d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato em 18 ml de tampão aquoso (100 mM de ácido 2-(N-morfolino)etanossulfônico, pH 5,8), 6 mL de 2-propanol e 6 mg de cofator NADP oxidado [Roche] foi formada sob agitação vigorosa. A solução de reação foi aquecida a 40°C e agitada durante 5 min. e, subsequentemente, a redução iniciada com a adição de 60 mg de KRED-X1-P1B06. O pH foi ajustado de 5,5 para 5,8. Durante o curso da reação a 40°C dentro de 2 d alcançando a conversão quase completa (IPC: 1d de 1,3% em área de educto, 2d 1,2% em área de educto), o pH subiu para 6,0. Na reação 30 ml de acetato de isopropil foi adicionado e agitado vigorosamente durante 15 min. A separação de fase ocorreu espontaneamente. A fase aquosa separada foi extraída duas vezes com 50 ml de acetato de isopropil, total de 100 ml de acetato de isopropil. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas sob vácuo a 50°C obtendo-se 6,02 g (99,7%) de espuma vermelha clara como um produto bruto do composto título contendo cerca de 4% de acetato de isopropil. GC-EI-MS: 334,2 (M+H)+; HPLC quiral: 99,88% (R,R), 0,12% (R,S) [254 nm; Chirapakl IC-3; 150*4,6 mm, 3μm, fluxo 0,8 ml, 30°C, A: 60% n-heptano, B: 40 % EtOH + 0,1 DEA, 0-15 min 100% B, 15-17 min 100% B, 17,1 min 40% B]; pureza química por HPLC: 98,4 % em área (contém 1,3 % em área de educto), 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1,2 (d, J=7,1 Hz 3 H) 1,49 (s, 9 H) 2,14 - 2,23 (m, 2 H) 3,46 - 3,59 (m, 5 H) 3,64 (ddd, J=13,1, 6,9, 3,3 Hz, 2 H) 3,78 (ddd J=13,1, 7,2, 3,3 Hz, 2H) 5,12 (t, J=7,2 Hz, 1 H) 8,53(s, 1 H) (contém ~4% acetato de isopropil).EXEMPLO 12 TERC-BUTIL 4-[(5R,7R)-7-HIDROXI-5-METIL-6,7-DI-HIDROCICLOPENTA[D]PIRIMIDIN-4- IL]PIPERAZINA-1 -CARBOXILATO

[0284] Uma suspensão amarela fraca de 3 g de terc-butil-4-[(5R)- 5-metil-7-oxo-5,6-di-hidrociclopenta[d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato em 21 ml de tampão aquoso (100 mM de di-hidrogeno fosfato de potássio pH 7,2; 2 mM de cloreto de magnésio), 6 ml de 2-propanol e 3 mg cofator NADP oxidado [Roche] se formou sob agitação vigorosa. A solução de reação foi aquecida a 40°C e agitada durante 5 min. e, subsequentemente, a redução iniciada com a adição de 30 mg KRED-X1-P1B06. O pH foi ajustado de 7,5 a 7,2. Durante o curso da reação a 40°C dentro de 18,5 h alcançando a conversão quase completa (IPC: 0,8% em área de educto) o pH diminuiu para 7,15. Na reação 30 ml de acetato de isopropil foi adicionado e agitado vigorosamente durante 15 min. A separação de fase ocorreu espontaneamente. A fase aquosa separada foi extraída duas vezes com 50 ml de acetato de isopropil, total de 100 ml de acetato de isopropil. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas sob vácuo a 50°C obtendo-se 3,06 g (102%) de espuma vermelha clara como um produto bruto do composto título contendo cerca de 4% de acetato de isopropil. GC-EI-MS: 334,2 (M+H)+; HPLC quiral: 99,76% (R,R), 0,24% (R,S) [254 nm; Chirapakl IC-3; 150*4,6 mm, 3μm, fluxo 0,8 ml, 30°C, A: 60% n- heptano, B: 40 % EtOH + 0,1 DEA, 0-15 min 100% B, 15-17 min 100% B, 17,1 min 40% B]; pureza química por HPLC: 98,9 % em área (contém 0,8 % em área de educto), 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1,16-1,22 (m, 3 H) 1,451,53 (m, 9H) 2,12 - 2,25 (m, 2 H) 3,42 - 3,86 (m, 9 H) 4,13 (br. s., 1 H) 5,12 (t, J=7,2 Hz, 1H) 8,44 - 8,59 (m, 1 H) (contém ~4% acetato isopropil).EXEMPLO 13.1-13.7 TERC-BUTIL 4-[(5R,7R)-7HIDROXI-5-METIL-6,7-DI-HIDROCICLOPENTA[D]PIRIMIDIN-4- IL]PIPERAZINA-1 -CARBOXILATO

[0285] 10 mg de terc-butil-4-[(5R)-5-metil-7-oxo-5,6-di-hidrociclopenta[d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato dissolvido em uma mistura de 50 μl DMSO e 50 μl de 2-propanol foram adicionados em cada poço de uma placa de poços fundos contendo 300 μl de tampão MES (100 mM, MgCl2 2 mM; pH 5,8) 1 mg de NADP e variantes de KRED-X1. Após agitação durante 1,5 h em temperatura ambiente a cada poço 0,5 ml de MeOH foi adicionado e analisado por HPLC. Os resultados das melhores variantes estão listados na tabela a seguir.TABELA 5EXEMPLO 13A TERC-BUTIL 4-[(5R,7R)-7-HIDROXI-5-METIL-6,7-DI-HIDROCICLOPENTA[D]PIRIMIDIN-4- IL]PIPERAZINA-1 -CARBOXILATO

[0286] Uma suspensão de 50 g (150 mmol) de terc-butil-4-[(5R)-5- metil-7-oxo-5,6-hidrociclopenta[d]-pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato em 100 ml tampão aquoso (100 mM fosfato di-hidrogênio de potássio pH 7,2), 78 g de 2- propanol e 50 mg de NAD (75μmol) formou-se sob agitação vigorosa. A redução iniciou com a adição de 500 mg KRED-X1.1-P1F01. A mistura de reação é aspergida com nitrogênio e aquecida a 40°C durante 22 horas. Após conclusão da reação 174 g de acetato de isopropil são adicionados, agitados, as fases foram separadas e a fase aquosa removida. A fase aquosa foi extraída novamente com 174 g de acetato de isopropil. A fase aquosa foi removida e as fases orgânicas foram combinadas e concentradas a 35°C em vácuo para um volume final de 115 mL. Na mesma temperatura 212 g de heptano são adicionados dentro de 1 hora, a suspensão é envelhecida durante 1 hora e resfriada até 10°C no prazo de 6 horas. A suspensão é filtrada e lavada com 68g de heptano. Após a secagem do bolo de filtração durante 4 horas a 50°C e 41,1 g (rendimento de 82%, pureza de área de 100%) cristais brancos são obtidos. EXEMPLO 13B TERC-BUTIL 4-[(5R,7R)-7-HIDROXI-5-METIL-6,7-DI-HIDROCICLOPENTA[D]PIRIMIDIN-4- IL]PIPERAZINA-1 -CARBOXILATO

[0287] Uma suspensão de 40 g (150 mmol) de terc-butil-4-[(5R)-5- metil-7-oxo-5,6-di-hidrociclopenta[d]-pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato em 240 ml tampão aquoso (contendo 3,3 g KH2PO4 e 8,4 g K2HPO4), 26 g de glicose e 40 mg NAD foi formada sob agitação vigorosa. A redução aquecida a 35°C e iniciada pela adição de 400 mg KRED-X1.1-P1F01 e 400 mg de GDH-101. Durante o decurso da reação (26 horas) o pH foi mantido a 7,0 utilizando 58,8 mL de uma solução aquosa de KOH (10% (m/m)). Após a conclusão da reação 290 g de acetato de isopropil e 117 g de NaSCN são adicionados, agitados, as fases foram separadas e a fase aquosa removida. A fase orgânica é lavada com 200 g de água e filtrada utilizando uma placa de filtro Filtrox, a fase aquosa foi lavada com 175 g de acetato de isopropil. As fases orgânicas combinadas são concentradas a 25°C em vácuo para um volume final de 100 mL. A 25°C 383 g de heptano são adicionados e dentro de 1 hora. A suspensão é resfriada a 0°C no decurso de 30 minutos e envelhecida durante 30 minutos, a suspensão é filtrada e lavada com 91 g de heptano. Após a secagem do bolo de filtração durante 16 horas a 50°C e 30,9 g (rendimento de 76%, pureza de área de 100%) cristais brancos são obtidos.EXEMPLO 14 TERC-BUTIL ((S)-2-(4-CLOROFENIL)-3-(4-((5R,7R)-7HIDROXI-5-METIL-6,7-DI-DI- HIDROCICLOPENTA[D]PIRIMIDIN-4-IL)PIPERAZIN-1-IL)-3- OXOPROPIL)(ISOPROPIL)CARBAMATO

[0288] A um reator de 500 mL de três pescoços, equipado com um agitador mecânico, uma entrada de nitrogênio, e um termômetro foi carregado terc-butil 4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato (16,7 g, 52,5 mmol) e 2-propanol (65 mL). A solução foi aquecida a 55°C. Em seguida, 20,8% (m/m) de HCl em 2-propanol (24,6 g, 140 mmol) foi adicionado em 10 minutos a 55°C. A suspensão foi agitada até conclusão da reação. A mistura de reação foi resfriada até 10°C e 4- metilmorfolina (32,9 g, 325 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada a 15°C durante 30 min. Sal sódico do ácido (S)-3-((terc-butoxicarbonil)(isopropil)amino)-2-(4-clorofenil)propanoico (19,1 g, 52,5 mmol) e 2-propanol (73 g) foram adicionados e a mistura de reação foi resfriada a 5°C. Anidrido propano fosfônico (T3P) (50% em peso (m/m) em tolueno) (35 g, 57,3 mmol) foi adicionado a uma velocidade mantendo a temperatura a 5°C. Após a conclusão da reação, foram adicionados 20 g de água. A solução foi concentrada por destilação a 45°C e 150 mbar, até um volume final de 100 mL. Foi adicionado tolueno (260 g). A solução foi de novo concentrada por destilação a 45°C e 150 mbar, até um volume final de 300 mL. Água (150 g) foi adicionada e a suspensão foi agitada durante 15 minutos. As fases foram separadas durante 15 minutos e a fase aquosa foi removida. Água (100 g) foi adicionada e a suspensão foi agitada durante 15 minutos. As fases foram separadas durante 15 minutos e a fase aquosa foi removida. Mais uma vez foi adicionada água (100 g) e a suspensão foi agitada durante 15 minutos. As fases foram separadas durante 15 minutos e a fase aquosa foi removida. A solução foi concentrada por destilação a 45°C e 150 mbar, até um volume final de 100 mL. n-Heptano (34 g) foi adicionado, a solução foi resfriada até 0°C dentro de 1 hora para permitir a cristalização de terc-butil ((S)-2-(4-clorofenil)-3- (4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4- il)piperazin-1-il)-3-oxopropil)(isopropil)carbamato. Mais n-heptano (170 g) foi adicionado. A suspensão foi deixada em repouso durante 2 horas, filtrada e lavada com uma mistura de tolueno (6,4 g) e n-heptano (29,2 g), seguido duas vezes por heptano (68,4 g cada). O bolo de filtração foi seco a <55°C para gerar terc-butil ((S)-2-(4-clorofenil)-3-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-di-hidro- 5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-oxopropil)(isopropil)carbamato como um sólido quase branco, isolados 23,9 g, 86% de rendimento. (1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0,68 (br, s,, 3 H) 0,94 - 1,08 (m, 3 H) 1,14 (d, J=7,0 Hz, 3 H) 1,47 (s, 10 H) 2,06 - 2,27 (m, 2 H) 3,30 (br, s,, 1 H) 3,38 - 3,53 (m, 5 H) 3,56 -3,73 (m, 4 H) 3,78 (br, s,, 3 H) 4,62 (br, s,, 1 H) 5,10 (t, J=7,1 Hz, 1 H) 7,24 (s, 1 H) 8,49 (s, 1H).EXEMPLO 15 (S)-2-(4-CLOROFENIL)-1 -(4-((5R,7R)-7-HIDROXI-5-METIL-6,7-DI-HIDRO-5H- CICLOPENTA[D]PIRIMIDIN-4-IL)PIPERAZIN-1-IL)-3-(ISOPROPILAMINO)PROPAN-L-ONA MONOCLORIDRATO

[0289] A um reator de 500 mL, equipado com um agitador mecânico, uma entrada de nitrogênio, um termômetro e um medidor de pH foi adicionado terc-butil ((S)-2-(4-clorofenil)-3-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-oxopropil)(isopropil) carbamato (50 g) e 2-propanol (128 g). A solução foi aquecida a 50°C. Uma solução de HCl em 2-propanol (21% em peso (m/m), 46,7 g) foi adicionada a 50°C. A solução foi mantida a 50°C até a conclusão da reação e a mistura foi resfriada a 25°C. Solução de amônia em 2-propanol (2 M, 66,6 g, 1,66 eq) foi adicionada dentro de aprox. 1 hora até pH 6,7 ser atingido. A suspensão foi resfriada a 0°C e filtrada. O bolo foi lavado com 2-propanol (39 g). O filtrado foi concentrado por destilação a 50°C e 150 mbar, até um volume final de 100 mL. Acetato de etila (130 g) foi adicionado à solução. A pasta foi trocada de solvente a 40°C, a volume constante (300 ml) usando acetato de etila (670 g). A suspensão foi resfriada a 5°C e a pasta filtrada. O bolo de filtração foi lavado com EtOAc (105 mL) e seco sob vácuo a 100°C durante 16 horas para proporcionar (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)propan-1-ona monocloridrato como um sólido quase branco: (rendimento de 82%) 36,4 g. (1H NMR (600 MHz, D2O) δ ppm 0,92 (d, J=7,1 Hz, 3 H) 1,23 (t, J=6,4 Hz, 6H) 1,89 - 2,15 (m, 2 H) 2,85 - 3,06 (m, 1 H) 3,17 - 3,59 (m, 10 H) 3,83 (d, J=10,5 Hz, 2 H) 4,33(dd, J=8,5, 4,9 Hz, 1 H) 4,98 (t, J=7,0 Hz, 1 H) 7,23 (d, J=8,5 Hz, 2 H) 7,36 (d, J=8,7 Hz, 2 H) 8,10 - 8,35 (m, 1 H), LCMS [M+H]+ 458,2).EXEMPLO 16 (S)-2-(4-CLOROFENIL)-1 -(4-((5R,7R)-7HIDROXI-5-METIL-6,7-DI-HIDRO-5H- CICLOPENTA[D]PIRIMIDIN-4-IL)PIPERAZIN-1-IL)-3-(ISOPROPILAMINO)PROPAN-1-ONA MONOCLORIDRATO

[0290] A um reator de 500 mL, equipado com um agitador mecânico, uma entrada de nitrogênio, um termômetro e um medidor de pH foi adicionado terc-butil ((S)-2-(4-clorofenil)-3-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3- oxopropil)(isopropil)carbamato (50 g) e 1-propanol (131 g). A solução foi aquecida a 60°C. A solução de HCl em 1-propanol (22% em peso (m/m), 38,0 g) foi adicionada a 60°C. A solução foi mantida a 50°C até a conclusão da reação e a mistura foi resfriada a 25°C. NaOH aq. (28%) (16 g) foi adicionada até um pH de 6 ser atingido. A suspensão foi concentrada a 60°C em vácuo até um volume final de 100 ml ser atingido. A suspensão é resfriada até 20°C, 90 g de acetato de etila são adicionados e filtrada com uma placa Filtrox. Reator e a unidade de filtro são lavados com 41 g de 1-propanol/acetato de etila. A solução é filtrada a 20°C através de almofadas de filtro de carvão vegetal, o reator e o filtro são lavados com 82 g de 1-propanol/acetato de etila. A 60°C, a solução é concentrada sob vácuo até um volume final de 300 mL. A destilação é continuada a 60°C e, simultaneamente, 1,260 g de acetato de etila são adicionados mantendo o volume constante.

[0291] A suspensão foi resfriada a 5°C e a pasta filtrada. O bolo de filtração foi lavado com EtOAc (105 mL) e seco sob vácuo a 60°C durante 16 horas para gerar (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R, 7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)propan-1- ona como um sólido quase branco: 36,5 g (rendimento de 81%, pureza 91,4% (m/m), ensaio 99,9% (área))

Claims (12)

1. PROCESSO PARA FABRICAR COMPOSTOS, de fórmula (III): caracterizado por compreender a redução assimétrica do composto de fórmula (V): catalisado por uma oxidorredutase, em que R2 é um grupo de proteção amino selecionado a partir da lista de benzil, benziloxicarbonil (carbobenziloxi, CBZ), 9-Fluorenilmetiloxicarbonil (Fmoc), p-metoxibenziloxicarbonil, p-nitrobenziloxicarbonil, terc-butoxicarbonil (BOC) e trifluoroacetil, em que a oxidorredutase é uma oxidorredutase dependente de NADPH diastereosseletiva selecionada da lista de KRED-X1, KRED-X1-P1B06, KRED-X1.1-P1F01, KRED-X1.1-P1H10, KRED-X1.1-P1G11, KRED-X1.1- P1C04, KRED-X1.1-P1C11 e KRED-X1.1-P1C08.

2. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R2 ser terc-butoxicarbonil (BOC).

3. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pela oxidorredutase catalisar a redução assimétrica de um composto de fórmula (V) para um composto de fórmula (III) com uma diastereosseletividade de pelo menos 95% de excesso diastereomérico (de).

4. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela redução assimétrica de um composto de fórmula (V) para um composto de fórmula (III) ser catalisada por uma oxidorredutase na presença de um cofator.

5. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo cofator que é oxidado na redução assimétrica de um composto de fórmula (V) para um composto de fórmula (III) ser NADH ou NADPH.

6. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 4,caracterizado por: (a) a regeneração do cofator acoplada à enzima usar glicose e glicose desidrogenase como cossubstrato ou (b) a regeneração do cofator acoplada à enzima usar um álcool secundário como cossubstrato.

7. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 6,caracterizado pelo álcool secundário como cossubstrato para a regeneração acoplada ao substrato ser selecionado a partir de 2-propanol, 2-butanol, butan- 1,4-diol, 2-pentanol, pentan-1,5-diol, 4-metil-2-pentanol, 2-hexanol, hexan-1,5- diol, 2-heptanol ou 2-octanol.

8. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pela redução assimétrica de um composto de fórmula (V) para um composto de fórmula (III) ser realizada em um meio aquoso na presença de um ou mais cossolventes orgânicos.

9. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 8,caracterizado pelos cossolventes orgânicos estarem presentes em uma concentração total de 1 a 50 %V.

10. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelos cossolventes orgânicos serem selecionados da lista de glicerol, 2-propanol, éter dietílico, terc-butilmetiléter, di-isopropiléter, dibutiléter, tetra-hidrofurano de metil, etilacetato, butilacetato, tolueno, heptano, hexano, cicloexeno e misturas dos mesmos.

11. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pela redução assimétrica de um composto de fórmula (V) para um composto de fórmula (III) ser realizada em um tampão aquoso.

12. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 11,caracterizado pelo tampão ser ácido 2-(N-morfolino)etanossulfônico (MES) ou dihidrogenofosfato de potássio (PBS).