RU2019130505A - Способ получения пиримидинилциклопентановых соединений - Google Patents

Способ получения пиримидинилциклопентановых соединений Download PDF

Info

Publication number
RU2019130505A
RU2019130505A RU2019130505A RU2019130505A RU2019130505A RU 2019130505 A RU2019130505 A RU 2019130505A RU 2019130505 A RU2019130505 A RU 2019130505A RU 2019130505 A RU2019130505 A RU 2019130505A RU 2019130505 A RU2019130505 A RU 2019130505A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
compound
kred
compounds
iii
Prior art date
Application number
RU2019130505A
Other languages
English (en)
Inventor
Ханс ИДИНГ
Райнхард РЕЕНТС
Микеланджело Скалоне
Франсис ГОССЕЛЭН
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Дженентек, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг, Дженентек, Инк. filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of RU2019130505A publication Critical patent/RU2019130505A/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/02—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups from isocyanates with formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/16—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing two or more hetero rings
    • C12P17/165—Heterorings having nitrogen atoms as the only ring heteroatoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Claims (182)

1. Способ получения соединения формулы (I)
Figure 00000001
(I)
или его солей, включающий реакцию сочетания соединения формулы (II)
Figure 00000002
(II)
с соединением формулы (III),
Figure 00000003
(III)
где
R1 представляет собой амино-защитную группу, выбранную из списка: бензил, бензилоксикарбонил (карбобензилокси, CBZ), 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc), п-метоксибензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (BOC) и трифтороацетил,
R2 представляет собой амино-защитную группу, выбранную из списка: бензил, бензилоксикарбонил (карбобензилокси, CBZ), 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc), п-метоксибензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (BOC) и трифтороацетил,
M представляет собой ион металла, выбранный из списка: ион щелочного металла, ион щелочноземельного металла и ион переходного металла;
дополнительно включающий следующие стадии реакции:
a) снятие защиты с соединения формулы (III) в растворителе в кислотных условиях;
b) доведение до щелочного pH при помощи основания;
c) добавление раствора, содержащего соединение формулы (II), в растворитель;
d) добавление раствора, содержащего агент сочетания, в растворитель.
2. Способ по п.1, где R1 представляет собой трет-бутоксикарбонил (BOC).
3. Способ по п.1, где R2 представляет собой трет-бутоксикарбонил (BOC).
4. Способ по п.1, где M представляет собой ион щелочного металла.
5. Способ по п.1, где снятие защиты на стадии a) выполняют при помощи соляной кислоты.
6. Способ по п.1, где растворитель, используемый для снятия защиты на стадии a) выбирают из н-пропанoла или изопропанoла.
7. Способ по п.1, где основание на стадии b) выбирают из N-этилморфолина (NEM), триэтиламин (TEA), три(н-пропил)амина (TPA), диизопропилэтиламина (DIPEA), пиридина и лутидина.
8. Способ по п.1, где основание на стадии b) представляет собой N-этилморфолин (NEM).
9. Способ по п.1, где растворитель на стадии c) выбирают из н-пропанoла или изопропанoла.
10. Способ по п.1, где агент сочетания, используемый на стадии d), представляет собой пропилфосфониевый ангидрид (T3P).
11. Способ по п.1, где растворитель, используемый на стадии d), представляет собой смесь н-пропанoла и толуола.
12. Способ по п.1, где после стадии d) продукт обрабатывают путем водной экстракции.
13. Способ по п.1, дополнительно включающий процесс получения соединений формулы (II),
Figure 00000004
(II)
включающий ассиметричную гидрогенизацию соединения формулы (IV)
Figure 00000005
(IV)
с использованием катализатора на основе металлокомплексов (C), где
катализатор на основе металлокомплекса (C) представляет собой катализатор на основе комплекса рутения, выбранный из соединений формул (C1), (C2) или (C3):
Ru(Z)2D (C1)
[Ru(Z)2-p(D)(L)m](Y)p (C2)
Ru(E)(E')(D)(F) (C3)
где:
D представляет собой хиральный фосфиновый лиганд;
L представляет собой нейтральный лиганд, выбранный из C2-7 алкена, циклооктена, 1,3-гексадиена, норборнадиена, 1,5-циклооктадиена, бензола, гексаметилбензола, 1,3,5-триметилбензола, п-кумола, тетрагидрофурана, диметилформамида, ацетонитрила, бензонитрила, ацетона, толуола и метанола;
Z представляет собой анионный лиганд, выбранный из гидрида, фторида, хлорида, бромида, η5-2,4-пентадиенила, η5-2,4-диметил-пентадиенила или группы A-COO-, при условии, что если две группы Z присоединены к атому Ru, то они могут быть одинаковыми или различными;
A представляет собой C1-7 алкил, C1-7 галоалкил, арил, или галоарил;
Y представляет собой некоординирующийся анион, выбранный из фторида, хлорида, бромида, BF4 -, ClO4 -, SbF6 -, PF6 -, B(фенил)4 -, B(3,5-ди-трифторометил-фенил)4 -, CF3SO3 - и C6H5SO3 -;
F представляет собой необязательно хиральный диамин;
E и E' оба представляют собой галоген-ионы, или E представляет собой гидрид и E' представляет собой BH4 -;
m равно 1, 2, 3 или 4; и
p равно 1 или 2.
14. Способ получения соединений формулы (II),
Figure 00000004
(II)
включающий ассиметричную гидрогенизацию соединения формулы (IV)
Figure 00000005
(IV)
с использованием катализатора на основе металлокомплексов (C), где
R1 представляет собой амино-защитную группу, выбранную из списка: бензил, бензилоксикарбонил (карбобензилокси, CBZ), 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc), п-метоксибензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (BOC) и трифтороацетил,
M представляет собой ион металла, выбранный из списка: ион щелочного металла, ион щелочноземельного металла и ион переходного металла; где
катализатор на основе металлокомплекса (C) представляет собой катализатор на основе комплекса рутения, выбранный из соединений формул (C1), (C2) или (C3):
Ru(Z)2D (C1)
[Ru(Z)2-p(D)(L)m](Y)p (C2)
Ru(E)(E')(D)(F) (C3)
где:
D представляет собой хиральный фосфиновый лиганд;
L представляет собой нейтральный лиганд, выбранный из C2-7 алкена, циклооктена, 1,3-гексадиена, норборнадиена, 1,5-циклооктадиена, бензола, гексаметилбензола, 1,3,5-триметилбензола, п-кумола, тетрагидрофурана, диметилформамида, ацетонитрила, бензонитрила, ацетона, толуола и метанола;
Z представляет собой анионный лиганд, выбранный из гидрида, фторида, хлорида, бромида, η5-2,4-пентадиенила, η5-2,4-диметил-пентадиенила или группы A-COO-, при условии, что если две группы Z присоединены к атому Ru, то они могут быть одинаковыми или различными;
A представляет собой C1-7 алкил, C1-7 галоалкил, арил или галоарил;
Y представляет собой некоординирующийся анион, выбранный из фторида, хлорида, бромида, BF4 -, ClO4 -, SbF6 -, PF6 -, B(фенил)4 -, B(3,5-ди-трифторометил-фенил)4 -, CF3SO3 - и C6H5SO3 -;
F представляет собой необязательно хиральный диамин;
E и E' оба представляют собой галоген-ионы, или E представляет собой гидрид и E' представляет собой BH4 -;
m равно 1, 2, 3 или 4; и
p равно 1 или 2.
15. Способ по п. 13 или 14, где M представляет собой ион щелочного металла.
16. Способ по п. 13 или 14, где катализатор на основе рутения представляет собой Ru(Z)2D, где Z и D являются такими, как определено в п.15.
17. Способ по п. 13 или 14, где анионный лиганд (Z) независимо выбирают из хлорида, бромида, йодида, OAc и TFA.
18. Способ по п. 13 или 14, где анионный лиганд (Z) представляет собой трифтороацетат (TFA).
19. Способ по п. 13 или 14, где нейтральный лиганд (L) независимо выбирают из бензола (C6H6), п-кумола (pCym) и ацетонитрила (AN).
20. Способ по п. 13 или 14, где нейтральный лиганд (L) представляет собой бензол (C6H6).
21. Способ по п. 13 или 14, где некоординирующийся анион (Y) выбирают из хлорида, бромида, йодида и BF4 -.
22. Способ по п. 13 или 14, где некоординирующийся анион (Y) представляет собой BF4 -.
23. Способ по п. 13 или 14, где m равно 1 или 4.
24. Способ по п. 13 или 14, где E и E' оба представляют собой хлорид.
25. Способ по п. 13 или 14, где хиральный диамин F представляет собой (1S,2S)-1,2-дифенилэтилендиамин (S,S-DPEN).
26. Способ по п.17, где хиральный фосфиновый лиганд D выбирают из соединений формул (D1)-(D12):
Figure 00000006
где:
R11 представляет собой C1-7 алкил, C1-7 алкокси, гидрокси или C1-7 алкил-C(O)O-;
R12 и R13 каждый независимо представляет собой водород, C1-7 алкил, C1-7 алкокси или ди(C1-7 алкил)амино; или
R11 и R12, присоединенные к той же самой фенильной группе, или R12 и R13, присоединенные к той же самой фенильной группе, взятые вместе, представляют собой -X-(CH2)r-Y-, где X представляет собой -O-, или -C(O)O-, Y представляет собой -O-, -N(низший-алкил)- или -CF2-, и r представляет собой целое число от 1 до 6; или
два R11 взятые вместе, представляют собой -O-(CH2)s-O- или O-CH(CH3)-(CH2)s-CH(CH3)-O-, где s представляет собой целое число от 1 до 6; или
R11 и R12, или R12 и R13, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют нафтильное, тетрагидронафтильное или дибензофуранильное кольцо;
R14 и R15 каждый независимо представляет собой C1-7 алкил, C3-8 циклоалкил, фенил, нафтил или гетероарил, необязательно замещенный 1-7 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-7 алкила, C1-7 алкокси, ди(C1-7 алкил)амино, морфолинила, фенила, три(C1-7 алкил)силила, C1-7 алкоксикарбонила, гидроксикарбонила, гидроксисульфонила, (CH2)t-OH и (CH2)t-NH2, где t представляет собой целое число от 1 до 6;
R16 представляет собой C1-7 алкил;
R17 представляет собой C1-7 алкил; и
R18 независимо представляет собой арил, гетерoарил, C3-8 циклоалкил или C1-7 алкил.
27. Способ по п.26, где хиральный фосфиновый лиганд (D) выбирают из соединений формулы (D1).
28. Способ по п. 13 или 14, где хиральный фосфиновый лиганд (D) выбирают из (R)-3,5-Xyl-BINAP, (R)-BINAP, (S)-2-фурил-MeOBIPHEP, (S)-BINAP, (S)-BIPHEMP, (S)-MeOBIPHEP, (S)-pTol-BINAP), (S)-TMBTP и (S,S)-iPr-DUPHOS.
29. Способ по п. 13 или 14, где хиральный фосфиновый лиганд (D) выбирают из (S)-BIPHEMP, (S)-BINAP и (S)-MeOBIPHEP.
30. Способ по п. 13 или 14, где хиральный фосфиновый лиганд (D) представляет собой (S)-BINAP.
31. Способ по п. 13 или 14, где катализатор на основе комплексов рутения выбирают из группы:
Ru(TFA)2((R)-3,5-Xyl-BINAP),
Ru(OAc)2((S)-2-Фурил-MeOBIPHEP),
Ru(OAc)2((S)-BINAP),
[Ru(OAc)2((S)-BINAP)]AlCl3,
Ru(TFA)2((S)-BINAP),
Ru(TFA)2((S)-BINAPHANE),
Ru(TFA)2((S)-BIPHEMP),
Ru(OAc)2((S)-MeOBIPHEP),
Ru(TFA)2((S)-TMBTP),
Ru(TFA)2((S,S)-iPr-DUPHOS),
[Ru((R)-BINAP)(pCym)(AN)](BF4)2,
[RuBr((S)-BINAP)(C6H6)]Br,
[RuCl((S)-BINAP)(C6H6)]BF4,
[RuI((S)-BINAP)(C6H6)]I,
[Ru((S)-BINAP)(AN))4](BF4)2, и
RuCl2((S)-pTol-BINAP)(S,S-DPEN).
32. Способ по п. 13 или 14, где катализатор на основе комплексов рутения представляет собой Ru(TFA)2((S)-BINAP).
33. Способ по п. 13 или 14, где ассиметричную гидрогенизацию соединения формулы (IV) проводят в растворителе, выбранном из спиртов, углеводородов, хлорированных углеводородов, фторированных и полифторированных алифатических или ароматических углеводородов, надкритического или жидкого диоксида углерода, ТГФ, воды или их смесей.
34. Способ по п.33, где ассиметричную гидрогенизацию соединения формулы (IV) проводят в растворителе, выбранном из списка: MeOH, EtOH, i-PrOH, EtOH/циклопентил метиловый эфир, EtOH/CH2Cl2, EtOH/EtOAc, EtOH/ТГФ, EtOH/H2O, CH2Cl2 и ТГФ.
35. Способ по п.34, где ассиметричную гидрогенизацию соединения формулы (IV) проводят в этаноле (EtOH).
36. Способ по п. 13 или 14, где ассиметричная гидрогенизация соединения формулы (IV) дополнительно включает использование одной или нескольких добавок, выбранных из списка: LiBF4, LiPF6, LiO3SCF3, NaCl, NaBr, NaI, KCl, KBr, KI, LiCl, LiBr, LiI, HBF4, HCl, HBr, H2SO4 и CH3SO3H.
37. Способ по п. 13 или 14, где ассиметричную гидрогенизацию соединения формулы (IV) проводят при давлении водорода 1-150 бар.
38. Способ по п. 13 или 14, где ассиметричную гидрогенизацию соединения формулы (IV) проводят при давлении водорода 10-30 бар.
39. Способ по п. 13 или 14, где ассиметричную гидрогенизацию соединения формулы (IV) проводят при соотношении субстрат IV/катализатор на основе металлокомплекса (S/C) 5-100000.
40. Способ по п. 13 или 14, где ассиметричную гидрогенизацию соединения формулы (IV) проводят при соотношении субстрат/катализатор на основе металлокомплекса (S/C) 100-15000.
41. Способ по п. 13 или 14, выполняемый с последующим образованием соли путем добавления к гидрогенизационной смеси соединения формулы (IV) и катализатора на основе металлокомплекса спиртового раствора алкоксида металла формулы C1-7 алкил-OM, где R1 и M представляет собой Na+.
42. Способ по п.41, где алкоксид металла, используемый на стадии образования соли, представляет собой MeOM, EtOM, iPrOM, nPrOM, nBuOM, iBuOM или tBuOM.
43. Способ по п.41, где алкоксид металла, используемый на стадии образования соли, представляет собой EtOM.
44. Способ по п.41, где спирт, используемый в качестве растворителя на стадии образования соли, представляет собой C1-7 алкил-OH, в частности, MeOH, EtOH, iPrOH, nPrOH, nBuOH, iBuOH или tBuOH.
45. Способ по п.41, где спирт, используемый в качестве растворителя на стадии образования соли, представляет собой EtOH.
46. Способ по п.1, дополнительно включающий процесс получения соединения формулы (III)
Figure 00000007
(III)
включающий ассиметричное восстановление соединения формулы (V)
Figure 00000008
(V)
катализируемое оксидоредуктазой;
где оксидоредуктаза представляет собой диастереоселективную NADPH-зависимую оксидоредуктазу, выбранную из списка: KRED-NADPH-111, KRED-NADPH-112, KRED-NADPH-113, KRED-NADPH-114, KRED-NADPH-115, KRED-NADPH-121, KRED-NADPH-123, KRED-NADPH-145, KRED-NADPH-155, A231, KRED-NADPH-136, KRED-X1, KRED-X2, KRED-X1-P1B06, KRED-X1.1-P1F01, KRED-X1.1-P1H10, KRED-X1.1-P1G11, KRED-X1.1-P1C04, KRED-X1.1-P1C11 и KRED-X1.1-P1C08.
47. Способ по п.46, где оксидоредуктаза катализирует ассиметричное восстановление соединения формулы (V) в соединение формулы (III) с диастереоселективностью по меньшей мере 95% диастереомерного избытка (ДИ).
48. Способ по п.46, где оксидоредуктаза катализирует ассиметричное восстановление соединения формулы (V) в соединение формулы (III) с диастереоселективностью по меньшей мере 98% ДИ.
49. Способ по п.46, где ассиметричное восстановление соединения формулы (V) в соединение формулы (III) катализируется оксидоредуктазой в присутствии кофактора.
50. Способ по п.49, где кофактор, который окисляется в ассиметричном восстановленим соединения формулы (V) в соединение формулы (III), представляет собой NADH или NADPH.
51. Способ по п.49, где кофактор регенерируется in situ путем кофакторной регенерации в сочетании с ферментом с использованием глюкозы и глюкозодегидрогеназы в качестве ко-субстрата.
52. Способ по п.49, где кофактор регенерируется in situ путем кофакторной регенерации в сочетании с субстратом с использованием вторичного спирта в качестве ко-субстрата.
53. Способ по п.52, где вторичный спирт, используемый в качестве ко-субстрата для регенерации в сочетании с субстратом, выбирают из 2-пропанoла, 2-бутанола, бутан-1,4-диола, 2-пентанола, пентан-1,5-диола, 4-метил-2-пентанола, 2-гексанола, гексан-1,5-диола, 2-гепатнола или 2-октанола.
54. Способ по п.52, где вторичный спирт, используемый в качестве ко-субстата для кофакторной регенерации в сочетании с субстратом, представляет собой 2-пропанoл.
55. Способ по п.46, где оксидоредуктаза представляет собой диастереоселективную NADPH-зависимую оксидоредуктазу, выбранную из списка: KRED-X1, KRED-X2, KRED-X1-P1B06, KRED-X1.1-P1F01, KRED-X1.1-P1H10, KRED-X1.1-P1G11, KRED-X1.1-P1C04, KRED-X1.1-P1C11 и KRED-X1.1-P1C08.
56. Способ по п.46, где оксидоредуктаза представляет собой диастереоселективную NADPH-зависимую оксидоредуктазу, выбранную из списка: KRED-X1, KRED-X2, KRED-X1-P1B06, KRED-X1.1-P1C04 и KRED-X1.1-P1F01.
57. Способ по п.46, где оксидоредуктаза представляет собой диастереоселективную NADPH-зависимую оксидоредуктазу, выбранную из списка: KRED-X1.1-P1C04 и KRED-X1.1-P1F01.
58. Способ по п.49, где ассиметричное восстановление соединения формулы (V) в соединение формулы (III) выполняют в водной среде в присутствии одного или нескольких органических сорастворителей.
59. Способ по п.58, где органические сорастворители присутствуют в общей концентрации от 1 до 50 %об.
60. Способ по п.58, где органические сорастворители присутствуют в общей концентрации от 5 до 30 %об.
61. Способ по п.58, где органические сорастворители выбирают из списка: глицерин, 2-пропанoл, диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, диизопропиловый эфир, дибутиловый эфир, метил тетрагидрофуран, этилацетат, бутилацетат, толуол, гептан, гексан, циклогексан и их смеси.
62. Способ по п.58, где органический сорастворитель представляет собой 2-пропанoл.
63. Способ по п.46, где ассиметричное восстановление соединения формулы (V) в соединение формулы (III) выполняют в водном буфере.
64. Способ по п.63, где буфер представляет собой 2-(N-морфолино)этансульфоновую кислоту (MES) или первичный кислый фосфат калия (PBS).
65. Способ по п.46, выполняемый с последующей обработкой экстракцией или фильтрованием.
66. Способ по п.1, дополнительно включающий процесс получения соединения формулы (VI)
Figure 00000009
(VI)
или его фармацевтически приемлемых солей, где с соединения формулы (I)
Figure 00000010
(I)
снимают защитную группу.
67. Способ по п.66, включающий следующие стадии реакции:
i) снятие защиты с соединения формулы (I) в растворителе в кислотных условиях;
ii) регулирование pH с использованием основания в растворителе;
iii) необязательную кристаллизацию соединения формулы (VI).
68. Способ по п.67, где снятие защиты на стадии i) выполняют с использованием соляной кислоты, серной кислоты, трифтороуксусной кислоты или бромистоводородной кислоты.
69. Способ по п.67, где снятие защиты на стадии i) выполняют с использованием соляной кислоты.
70. Способ по п.67, где растворитель, используемый для снятия защиты на стадии i), выбирают из н-пропанoла, изопропанола и смеси 1:1 н-пропанoл/вода.
71. Способ по п.67, где основание, используемое на стадии ii), представляет собой NaOH или аммиак.
72. Способ по п.67, где растворитель, используемый на стадии ii), выбирают из н-пропанoла, изопропанoла и смеси 1:1 н-пропанoл/вода.
73. Способ по п.67, где кристаллизацию на стадии iii) выполняют при помощи смены растворителя на растворитель для кристаллизации, приемлемый для кристаллизации соединения формулы (VI).
74. Способ по п.73, где растворитель для кристаллизации, используемый на стадии iii), выбирают из толуола, гептана, тетрагидрофурана, 2-пропанoна, 2-бутанона, диметилового эфира этилeнгликоля, этилацетата, бутилацетата, изопропилацетата и их смесей.
75. Способ по п.73, где растворитель для кристаллизации, используемый на стадии iii), представляет собой этилацетат.
76. Соединение, полученное способом по п.66.
77. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, полученное способом по п.66.
78. Соединение формулы (II)
Figure 00000004
(II)
где
R1 представляет собой амино-защитную группу, выбранную из списка: бензил, бензилоксикарбонил (карбобензилокси, CBZ), 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc), п-метоксибензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (BOC) и трифтороацетил,
M представляет собой ион металла, выбранный из списка: ион щелочного металла, ион щелочноземельного металла и ион переходного металла.
79. Соединение по п.78, где M представляет собой ион щелочного металла.
80. Смесь соединения формулы (VI) по п.66 и от 1 ppb (ч/млрд) до 100 ppm (ч/млн) соединения формулы (I).
81. Смесь соединения формулы (VI) по п.66 и от 1 ppb до 1 ppm соединения формулы (I).
82. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (VI) по п.66.
83. Смесь соединения формулы (I) по п.1 и от 1 ppb до 100 ppm соединения формулы (II).
84. Смесь соединения формулы (I) по п.1 и от 1 ppb до 1 ppm соединения формулы (II).
85. Смесь соединения формулы (I) по п.1 и от 1 ppb до 100 ppm соединения формулы (III).
86. Смесь соединения формулы (I) по п.1 и от 1 ppb до 1 ppm соединения формулы (III).
87. Смесь соединения формулы (I) по п.1 и от 1 ppb до 100 ppm соединения формулы (II) и от 1 ppb до 100 ppm соединения формулы (III).
RU2019130505A 2013-11-15 2014-11-13 Способ получения пиримидинилциклопентановых соединений RU2019130505A (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13193030.7 2013-11-15
EP13193030 2013-11-15

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016123365A Division RU2702355C1 (ru) 2013-11-15 2014-11-13 Способ получения пиримидинилциклопентановых соединений

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2019130505A true RU2019130505A (ru) 2020-02-18

Family

ID=49582648

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016123365A RU2702355C1 (ru) 2013-11-15 2014-11-13 Способ получения пиримидинилциклопентановых соединений
RU2019130505A RU2019130505A (ru) 2013-11-15 2014-11-13 Способ получения пиримидинилциклопентановых соединений

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016123365A RU2702355C1 (ru) 2013-11-15 2014-11-13 Способ получения пиримидинилциклопентановых соединений

Country Status (22)

Country Link
US (3) US9862689B2 (ru)
EP (3) EP4282973A3 (ru)
JP (4) JP6374503B2 (ru)
KR (2) KR20220139440A (ru)
CN (3) CN105899492B (ru)
AR (1) AR098427A1 (ru)
AU (4) AU2014348570B2 (ru)
CA (2) CA2930870C (ru)
ES (2) ES2957314T3 (ru)
HK (1) HK1223102A1 (ru)
HR (2) HRP20231100T1 (ru)
HU (1) HUE063095T2 (ru)
IL (3) IL245636B (ru)
MX (3) MX367620B (ru)
MY (2) MY191759A (ru)
NZ (1) NZ720805A (ru)
PL (2) PL3656764T3 (ru)
RU (2) RU2702355C1 (ru)
SG (1) SG10201901578UA (ru)
SI (1) SI3068770T1 (ru)
WO (1) WO2015073739A1 (ru)
ZA (2) ZA201603434B (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL3656764T3 (pl) 2013-11-15 2024-01-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Sposoby przygotowania związków pirymidynylocyklopentanu
WO2016049414A1 (en) 2014-09-26 2016-03-31 F. Hoffmann-La Roche Ag PROCESSES FOR PREPARING (CYCLOPENTYL[d]PYRIMIDIN-4-YL)PIPERAZINE COMPOUNDS
CN115350192A (zh) 2016-08-10 2022-11-18 豪夫迈·罗氏有限公司 包含Akt蛋白激酶抑制剂的药物组合物
GB201802383D0 (en) * 2018-02-14 2018-03-28 Givaudan Sa Process

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6545165B1 (en) 2000-02-04 2003-04-08 Roche Colorado Corporation Synthesis of 3,6-dialkyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-pyran-2-one
ES2313672T3 (es) * 2005-05-24 2009-03-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Praparacion de (s)-4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona.
CN101198594A (zh) * 2005-06-22 2008-06-11 尼科梅德有限责任公司 用于制备生产三环苯并咪唑类的中间体的方法
US8063050B2 (en) 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
CN103288753A (zh) * 2006-07-06 2013-09-11 阵列生物制药公司 作为akt蛋白激酶抑制剂的环戊二烯并[d]嘧啶
UA95641C2 (en) * 2006-07-06 2011-08-25 Эррей Биофарма Инк. Hydroxylated cyclopenta [d] pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
US7977078B2 (en) 2007-08-24 2011-07-12 Codexis, Inc. Ketoreductase polypeptides for the production of (R)-3-hydroxythiolane
AU2009204025B2 (en) * 2008-01-09 2014-02-20 Array Biopharma Inc. Hydroxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
NZ586720A (en) 2008-01-09 2012-11-30 Array Biopharma Inc Hydroxylated pyrimidyl cyclopentane as akt protein kinase inhibitor
PE20091364A1 (es) * 2008-01-17 2009-10-13 Novartis Ag Proceso para la preparacion de inhibidores de nep
EP2329013B1 (en) 2008-08-27 2015-10-28 Codexis, Inc. Ketoreductase polypeptides for the production of a 3-aryl-3-hydroxypropanamine from a 3-aryl-3-ketopropanamine
CN102186972B (zh) 2008-08-29 2014-08-20 科德克希思公司 用于立体选择性生产(4s)-3-[(5s)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮的酮还原酶多肽
US20110054174A1 (en) * 2009-08-28 2011-03-03 Stephan Bachmann Process for the preparation of a glucokinase activator compound
RU2012148699A (ru) * 2010-04-16 2014-05-27 Дженентек, Инк. Foxo3a как прогностический биомаркер для эффективности ингибитора пути киназы pi3k/акт
PT2694072T (pt) 2011-04-01 2018-02-26 Genentech Inc Combinação de composto inibidor de akt e abiraterona para utilização em tratamentos terapêuticos
BR112014028593A2 (pt) * 2012-05-17 2017-12-19 Genentech Inc forma amorfa de um composto de pirimidinil-ciclopentano inibidor de akt, composições e métodos dos mesmos"
CN104487430B (zh) 2012-05-17 2016-08-24 阵列生物制药公司 用于制造羟基化的环戊基嘧啶化合物的方法
NZ702950A (en) * 2012-05-17 2016-09-30 Genentech Inc Process of making hydroxylated cyclopentapyrimidine compounds and salts thereof
US9278917B2 (en) * 2012-05-17 2016-03-08 Genentech, Inc. Process for making amino acid compounds
RU2643811C2 (ru) * 2012-05-17 2018-02-06 Аррэй Байофарма Инк. Способ получения гидроксилированных циклопентилпиримидиновых соединений
PL3656764T3 (pl) 2013-11-15 2024-01-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Sposoby przygotowania związków pirymidynylocyklopentanu
WO2016049414A1 (en) 2014-09-26 2016-03-31 F. Hoffmann-La Roche Ag PROCESSES FOR PREPARING (CYCLOPENTYL[d]PYRIMIDIN-4-YL)PIPERAZINE COMPOUNDS

Also Published As

Publication number Publication date
EP4282973A2 (en) 2023-11-29
MX2019006959A (es) 2019-08-01
KR102493603B1 (ko) 2023-01-31
CN110590606A (zh) 2019-12-20
JP6374503B2 (ja) 2018-08-15
AU2019202461A1 (en) 2019-05-02
US20160297773A1 (en) 2016-10-13
JP6857219B2 (ja) 2021-04-14
AU2019202461B2 (en) 2021-01-14
KR20220139440A (ko) 2022-10-14
ES2765511T3 (es) 2020-06-09
PL3068770T3 (pl) 2020-04-30
SG10201901578UA (en) 2019-03-28
EP3068770A1 (en) 2016-09-21
CN105899492B (zh) 2021-08-24
MX2020009462A (es) 2021-08-31
KR20160075816A (ko) 2016-06-29
NZ720805A (en) 2022-01-28
US10858324B2 (en) 2020-12-08
CN110590606B (zh) 2023-02-17
EP3656764B1 (en) 2023-07-05
RU2016123365A (ru) 2017-12-18
JP6634428B2 (ja) 2020-01-22
HRP20192340T1 (hr) 2020-04-03
AU2021202196A1 (en) 2021-05-06
RU2702355C1 (ru) 2019-10-08
ZA201603434B (en) 2020-08-26
JP2021100953A (ja) 2021-07-08
AU2014348570A1 (en) 2016-06-09
IL271331A (en) 2020-01-30
US9862689B2 (en) 2018-01-09
EP3656764A1 (en) 2020-05-27
SI3068770T1 (sl) 2020-02-28
US20200062717A1 (en) 2020-02-27
JP2016539939A (ja) 2016-12-22
CN112898210A (zh) 2021-06-04
CA2930870A1 (en) 2015-05-21
AU2022275477A1 (en) 2023-01-05
HUE063095T2 (hu) 2023-12-28
IL245636A0 (en) 2016-06-30
MX2016006299A (es) 2017-02-22
ZA202002611B (en) 2023-10-25
CN105899492A (zh) 2016-08-24
US10435378B2 (en) 2019-10-08
US20180086722A1 (en) 2018-03-29
WO2015073739A1 (en) 2015-05-21
IL281072A (en) 2021-04-29
PL3656764T3 (pl) 2024-01-22
ES2957314T3 (es) 2024-01-17
EP3068770B1 (en) 2019-10-23
JP2019218384A (ja) 2019-12-26
IL281072B (en) 2022-05-01
EP4282973A3 (en) 2024-03-27
JP2018052966A (ja) 2018-04-05
MY174153A (en) 2020-03-11
CA3207199A1 (en) 2015-05-21
EP3656764C0 (en) 2023-07-05
AR098427A1 (es) 2016-05-26
CA2930870C (en) 2023-09-19
AU2014348570B2 (en) 2019-02-28
HRP20231100T1 (hr) 2023-12-22
IL271331B (en) 2021-03-25
JP7377828B2 (ja) 2023-11-10
HK1223102A1 (zh) 2017-07-21
IL245636B (en) 2019-12-31
MY191759A (en) 2022-07-14
BR112016011048A2 (pt) 2017-08-08
EP3068770A4 (en) 2017-04-19
MX367620B (es) 2019-08-28
BR112016011048A8 (pt) 2020-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2805765B1 (en) PROCESS FOR HYDROGENATING KETONES IN THE PRESENCE OF Ru (II) CATALYSTS
RU2019130505A (ru) Способ получения пиримидинилциклопентановых соединений
JP5685071B2 (ja) 新規ルテニウム錯体及びこれを触媒とする光学活性アルコール化合物の製造方法
ES2339073T3 (es) Hidrogenacion de esteres con complejos de ru/ligandos bidentados.
US9315381B2 (en) Dehydrogenation catalyst for formic acid, method for producing hydrogen, and method for producing heavy-hydrogen gas or heavy-hydrogenated hydrogen
CZ304071B6 (cs) Katalyzátor pro asymetrickou hydrogenaci a asymetrickou prenosovou hydrogenaci
JP2019218384A5 (ru)
EP3301087A1 (en) Process for preparing chiral amines
US9255049B2 (en) Ruthenium complex and method for preparing optically active alcohol compounds using the same as a catalyst
Remete et al. Synthesis of Fluorine‐Containing Molecular Entities Through Fluoride Ring Opening of Oxiranes and Aziridines
EP3045459B1 (en) Method for preparing intermediate compound of sitagliptin
JP4649645B2 (ja) 光学活性アルコール化合物の製法
JP2010064011A (ja) 重水素化化合物製造用触媒及びそれを用いた重水素化化合物の製造方法
US9745229B2 (en) Method for producing optically active compound, and novel metal-diamine complex
JP5655404B2 (ja) 保存安定性に優れる塩基性イミノホスファゼニウム塩溶液
AU2018260727B2 (en) Process for the preparation of deuterated ethanol from D2O
CN105111134A (zh) 一种制备(r)-或(s)-3-氨基哌啶双盐酸盐的方法
ES2746841T3 (es) Procedimiento de producción de un derivado de ácido valérico ópticamente activo
JP2017014109A (ja) 光学活性２，６−ジメチルチロシン誘導体の製造法
WO2015011474A1 (en) Preparation of saturated ketone morphinan compounds by catalytic isomerisation
US9382280B2 (en) Diamine compound and metal complexes, and method for producing optically active compounds
EP3042902B1 (en) Method for producing endo-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-ol derivative
EP3205656A1 (en) Solid-supported ruthenium-diamine complex, and method for manufacturing optically active compound
CN110709407B (zh) 具有光学活性的2，3－双膦基吡嗪衍生物的制造方法、以及具有光学活性的膦过渡金属配位化合物的制造方法
WO2017137343A1 (en) Sustainable synthesis of carbamate compounds