CN114105781A - 一种中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了一种中间体的制备方法，所述方法包括：(1)在密闭压力条件下，将式2所示化合物与式3所示化合物进行第一接触，以便得到第一接触产物，其中所述压力为0.15MPa～0.70Mpa，(2)将所述第一接触产物与盐酸进行第二接触，获得式1所示化合物。所述方法产品收率、纯度高，副产物少，工业三废容易处理，安全环保，有利于该化合物的工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成领域，具体而言，本发明涉及式1所示化合物的制备方法。
背景技术
近年来，式1所示化合物在医药行业中得到越来越多的应用。其作为一种重要中间体，利用此中间体为原料，可以同一些活性高的药物结合，制备成能口服的、非吸收性聚合体药物。该药物作为传递介质进入到人体内，旨在结合胃肠道中过多的酸类物质，以高容量和特异性地将其从体内移除，从而发挥药效作用。目的是通过增加血液碳酸氢盐水平来治疗与慢性肾脏病相关的慢性代谢性酸中毒。由于是非吸收性聚合物，颗粒小，因此十分容易被人体排出体外，对人体毒副作用小、安全性高。
专利文献TW201132615报道了一种制备1,3-二烯丙基丙二胺或其酸加成盐的方法；具体是以1,3-丙二胺和甲醛为原料，合成六氢嘧啶；进一步在碱的作用下与卤代烯丙基反应生成1,3-二烯丙基六氢嘧啶；得到的粗品经过蒸馏纯化后，进一步在酸的作用下分解得到1,3-二烯丙基丙二胺；最后酸化成盐能得到式1所示化合物。工艺分四步进行，操作步骤多，后处理过程复杂，从而导致工艺操作繁琐，使用原料多，能耗多，副产物多，三废多，增加了工艺成本。最终造成产品损失大，影响产品收率和质量，不利于大规模工业化生产。
专利文献CN101687961中参考例2提出以1,3-二氯丙烷和3-氨基丙烯合成N,N’-二烯丙基1,3-丙二胺中间体，再进一步酸化成盐的方案。虽然步骤简化，但由于采用回流条件反应，1,3-二烯丙基丙二胺收率仅为62.3％。同时反应后处理工艺复杂，需要用到大量的萃取溶剂，增加了生产成本，后处理过程中又有大量的无机盐副产物生成，需要进一步处理，原子利用率低下，不符合绿色化学理念。
非专利文献Anita H.Lewin et al.,J.Med.Chem.,1998,41,988-995报道了选用1，3-二溴丙烷作为胺化底物合成化合物1，虽然胺化反应容易进行，但含溴试剂价格昂贵，对环境及人体危害大，采用萃取——浓缩——成盐方式后处理，复杂繁琐，实施例收率仅为37％。
因此，目前制备式1所示化合物的方法，仍有待改进。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。
现有技术中生产式1所示化合物的方法存在工艺操作操作繁琐，使用原料多，能耗多，副产物多，三废多，工艺成本高，产品损失大，产品收率低质量纯度低，对环境及人体危害大，也不适于工业化生产等问题。基于上述问题的发现，发明人开发了一种产品收率、纯度高，副产物少，工业三废容易处理，安全环保，有利于该化合物的工业化生产的新方法。
在本发明的第一方面，本发明提出了一种制备式1所示化合物的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：(1)在密闭压力条件下，将式2所示化合物与式3所示化合物进行第一接触，以便得到第一接触产物，其中所述压力为0.15MPa～0.70Mpa，(2)将所述第一接触产物与盐酸进行第二接触，获得式1所示化合物，、
根据本发明的实施例，所述第一接触后不需要分离出式1所示化合物的游离碱形式，而直接将第一接触后的产物与盐酸进行反应，得到式1所示化合物。根据本发明的实施例，本发明采用的起始原料廉价易得(式2和式3所示化合物均为市售可得的)，并且步骤少，合成工艺简洁。根据本发明的实施例，反应设置在带压密闭容器中进行。极大简化了工艺操作，提高生产效率，成本低。另外，根据本发明的实施例，产品收率、纯度高，副产物少，工业三废容易处理，安全环保，有利于该化合物的工业化生产。根据本发明实施例的方法，制备式1所示化合物的收率可以达到80％，产品纯度可以达到99.5％以上。相比之下，远高于现有技术中能够达到的收率。
根据本发明的实施例，上述方法进一步包括如下附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，在所述第一接触后、第二接触前进一步包括分离处理。根据本发明的实施例所述分离处理是为了去除第一接触后剩余的化合物3，由此可以保证步骤(1)反应体系中不至于将过量的式化合物3带入步骤(2)的反应过程中，而引起化合物3在下一步盐酸环境下反应，生成杂质，导致产品收率和纯度不高。
根据本发明的实施例，所述分离处理是通过蒸馏方式进行的。需要说明的是，在本文中所指的“蒸馏方式”既包括常压蒸馏，又包括减压蒸馏。通过常压蒸馏能分离绝大部分过量的化合物3，而分离得到的化合物3经过精馏纯化后又可以重新利用于化合物1的制备，提高了原料利用率，节省生产成本。
根据本发明的实施例，所述分离处理是在30～110摄氏度的温度下进行的。发明人发现，控制蒸馏温度在所述温度范围内，既能高效地蒸馏除去反应液中过量的化合物3，同时能避免新的杂质生成，对最终式1所示化合物产品纯度造成影响。
根据本发明的实施例，所述蒸馏分离是第一溶剂条件下进行的。根据本发明的实施例，常压蒸馏之后，会有大量的固体从反应液中析出。为保证反应体系的均一性，需要引入新的溶剂以分散析出的固体产物，同时进一步减压蒸馏除去体系中残余的化合物3。根据本发明的实施例，可以用于本发明的溶剂的实例包括但不限于：甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、异丙醇、1,4-二氧六环、四氢呋喃、正己烷、环己烷、庚烷、石油醚、甲苯、DMF、DMSO。
根据本发明的实施例，所述第一溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇。根据本发明的实施例，发明人经过大量的筛选工作，发现优选用于本发明的溶剂为选自甲醇、乙醇和异丙醇中的至少一种，更优选异丙醇。发明人发现，通过加入这些溶剂进行减压蒸馏可以进一步分离体系中残余的化合物3，并且不会对后续反应造成不利影响，直接可以将减压蒸馏后的产物用于后续反应。由此可以保证在经济的条件下，高效制备式1所示化合物。
根据本发明的实施例，所述式2所示化合物与所述第一溶剂的重量比为1：(3～4)。根据本发明的实施例，既能保证减压蒸馏效率，又能使反应体系均一稳定，避免杂质析出。可以进一步提高制备式1所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，所述压力为0.15MPa～0.35MPa。根据本发明的实施例，发明人发现，该压力在安全可靠的范围内。
根据本发明的实施例，所述式2所示化合物与所述式3所示化合物的重量比为1：(3.0～10.0)。根据本发明的实施例，发明人发现，当化合物3的量过量时，副产物会大大的减少，可以提高式1所示化合物的生成效率，但当化合物3的量过高时，会造成成本提高，而式1所示化合物的生成效率并未再有显著的提高。经过大量筛选工作，发明人发现，所述化合物2与所述化合物3的重量比为1：(3.0～10.0)时，可以保证在经济的条件下，高效制备式1所示化合物。
根据本发明的实施例，所述式2所示化合物与所述式3所示化合物的重量比为1：5.0。根据本发明的实施例，发明人发现，当化合物3的量过量时，副产物会大大的减少，可以提高式1所示化合物的生成效率，但当化合物3的量过高时，会造成成本提高，而式1所示化合物的生成效率并未再有显著的提高。经过大量筛选工作，发明人发现，所述化合物2与所述化合物3的重量比为1：5.0时，可以保证在经济的条件下，更加高效制备式1所示化合物。
根据本发明的实施例，所述第一接触是通过如下方式进行的：1-1)在氮气气氛下，降温至0～15摄氏度，加入所述式3所示化合物；1-2)在氮气气氛下，升温至30～80摄氏度，优选50～60摄氏度，加入所述式2所示化合物，所述加入的时间为4～8小时；1-3)控制反应体系的温度在75～140摄氏度反应，优选75～85摄氏度。发明人发现，通过该步骤能显著提高反应的效率。
根据本发明的实施例，所述第二接触是在0～15摄氏度的温度进行的。
根据本发明的实施例，所述式2所示化合物与所述盐酸的重量比为1：(1～1.2)。
根据本发明的实施例，所述第二接触是在第二溶剂中进行的。处溶剂是为了防止反应过程中，盐酸局部浓度过高或者发生明显的放热反应。
根据本发明的实施例，所述第二溶剂选自异丙醇。发明人经过大量筛选工作，发现采用异丙醇作为分散溶剂，能够有效地提高制备式1所示化合物的效率，同时不会降低最终式1所示化合物纯品纯度。
根据本发明的实施例，所述式2所示化合物与所述第二溶剂的重量比为1：(3～4)。
在本发明的另一方面，本发明还提出了一种制备式1所示化合物的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：
1)在氮气气氛下，降温至0～15摄氏度，加入所述式3所示化合物，2)在氮气气氛下，升温至30～80摄氏度，优选50～60摄氏度，向步骤1)中所述式3所示化合物中加入所述式2所示化合物，所述加入的时间为4～8小时，3)所述式2所示化合物加入完成后，控制反应体系的温度在75～140摄氏度，优选为75～85摄氏度、密闭压力为0.15MPa～0.70Mpa，优选为0.15MPa～0.35MPa、密闭条件，4)在30～110摄氏度，直接将步骤(1)的反应产物中过量的式3所示化合物蒸馏分离，所述蒸馏分离是在甲醇、乙醇或异丙醇中进行的，5)在温度为0～15摄氏度、溶剂为异丙醇时，直接将步骤4)获得的产物与盐酸进行接触2～4小时，所述接触在异丙醇中进行，分离得到式1所示化合物，所述式2所示化合物与所述异丙醇的重量比为1：3～4；所述式2所示化合物与所述盐酸的重量比为1：1～1.2。
根据本发明的实施例，上述方法进一步包括如下附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，所述式1所示化合物的纯度为60％～90％。
根据本发明的实施例，进一步包括对式1所示化合物进行纯化处理。根据本发明的实施例，由此，能有效地除去式1所示化合物粗品中少量的反应副产物(为N,N-二(3-烯丙胺基丙基)烯丙胺三盐酸盐，BAPAH)。
根据本发明的实施例，所述纯化处理是通过第三溶剂打浆处理进行的。
根据本发明的实施例，所述第三溶剂选自异丙醇。
根据本发明的实施例，根据本发明的实施例，上述式2所示化合物与所述第三溶剂的重量比为1：2.0～4.0，根据本发明的实施例，溶剂的用量不能过高，否则会造成纯化效率会降低。
根据本发明的实施例，在所述打浆处理之后，进一步包括真空干燥处理。
在本发明的再一方面，本发明还提出了根据前面所述的方法制备获得的式1所示化合物。根据本发明的实施例的化合物能用于制备相应的活性药物。
根据本发明的实施例，本发明至少可以取得如下技术效果至少之一：
1、根据本发明实施例的制备式1所示化合物的方法，通过采用压力密闭的反应方式可以高效制备式1所示化合物。产品收率(80％左右)、纯度(99.5％以上)大大提高，副产物极少，有利于该产品的工业化生产。
2、根据本发明实施例的制备式1所示化合物的方法的合成工艺简洁，起始原料廉价易得，反应后处理和纯化工艺简单，极大简化了工艺操作，易控制，过量原料易于回收利用，降低了生产成本，提高了生产效率，有利于工业化大批量生产。
3、根据本发明实施例的制备式1所示化合物的方法提供了非常高纯度的目标产品，为其作为医药中间体生产新药时，减少产品杂质，控制药物质量提供保障。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例其中自始至终相同或类似的标号表示相同或类似的元件或具有相同或类似功能的元件。下面的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
定义和一般术语
本发明中“室温”指的是温度由大约10℃到大约40℃。在一些实施例中，“室温”指的是温度由大约20℃到大约30℃；在另外一些实施例中，“室温”指的是20℃，22.5℃，25℃，27.5℃等等。
在本发明的上下文中，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％、2％、5％、7％、8％或10％等差异。每当公开一个具有N值的数字时，任何具有N+/-1％，N+/-2％，N+/-3％，N+/-5％，N+/-7％，N+/-8％或N+/-10％值以内的数字会被明确地公开，其中“+/-”是指加或减。每当公开一个数值范围中的一个下限，DL，和一个上限，DU，时，任何处于该公开了的范围之内的数值会被明确地公开。
本发明所述的所有反应步骤反应到一定程度如原料消耗大约大于70％，大于80％，大于90％，大于95％，或经检测反应原料已经消耗完毕后进行后处理，如冷却，收集，提取，过滤，分离，净化处理或其组合。可以通过常规的方法如薄层层析法(TLC)、高效液相色谱法(HPLC)、气相色谱法(GC)等方法检测反应程度。可以采用常规的方法对反应溶液进行后处理，例如，通过减压蒸发或常规蒸馏反应溶剂后收集粗产物，直接投入下一步反应；或直接过滤得到粗产物，直接投入下一步反应；或静置后，倾倒出上层清液得到粗产物，直接投入下一步反应；或选择适当的有机溶剂或其组合进行萃取，蒸馏，结晶，柱层析，润洗，打浆等纯化步骤。
本发明所述的各滴加过程以及所述的各步反应均在一定温度条件下进行，任何适合使用于各滴加过程或各反应过程的温度均包含在本发明中。另外，本领域的许多类似改动，等同替换，或等同于本发明所描述的温度及温度范围，均视为本发明的包含范围。本发明给出了各滴加过程较佳的温度或温度范围，以及各反应较佳的反应温度。
除非另有规定，本发明所述的各反应步骤所使用的溶剂没有特别限制，任何在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应的溶剂均包含在本发明中。另外，本领域的许多类似改动，等同替换，或等同于本发明所描述的溶剂，溶剂组合，及溶剂组合的不同比例，均视为本发明的包含范围。本发明给出了各反应步骤所使用的较佳的溶剂。
本发明所述的溶剂中水分的含量，没有特别的限制。任何在一定程度上能在本发明中使用的溶剂含量，均视为本发明所述的溶剂。如溶剂中水分的含量大约小于0.05％，小于0.1％，小于0.2％，小于0.5％，小于5％，小于10％，小于25％，小于30％，或为0％。
本发明中，“第一”、“第二”等类似术语仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括至少一个该特征。在本发明的描述中，除非另有明确具体的限定，“多个”的含义是至少两个，例如两个，三个等。
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
一般方法
化学反应方程式：
可能发生的副反应：
(1)合成N,N’-二烯丙基1,3-丙二胺二盐酸盐
在氮气保护下反应釜降温至0～15摄氏度，加入3-氨基丙烯(MAA)，向滴加罐中加入1,3-二氯丙烷(DCP)。反应釜升温至30～60摄氏度，滴加1,3-二氯丙烷，根据温度/压力调整加入1，3-二氯丙烷的速度。加入完成后，控制反应体系的温度在75～140摄氏度反应。通过调整滴加速度和控制加热温度保证反应压力不高于0.75MPa，反应至原料1,3-二氯丙烷GC纯度不超过0.5％。待反应合格后，降温至40摄氏度以下，通过氮气压料方式将反应液压到浓缩釜中蒸馏，常压蒸馏分离出绝大部分3-氨基丙烯后降温,向反应体系中加入异丙醇，升温减压蒸馏残余3-氨基丙烯。减压蒸馏结束后降温,将蒸馏残余物转移至析晶釜，在0～15摄氏度下，向析晶釜中缓慢滴加盐酸-异丙醇溶液，调节体系pH至1～3，保温析晶2～4小时。析晶结束后，过滤得到N,N’-二烯丙基1,3-丙二胺二盐酸盐粗品。
(2)纯化
将上述得到的N,N’-二烯丙基1,3-丙二胺二盐酸盐粗品，加入异丙醇分散后，常温搅拌打浆2～4小时，析晶结束后，过滤得到N,N’-二烯丙基1,3-丙二胺二盐酸盐湿品，将湿品放入真空干燥器内干燥，干燥后得到高纯度的合格产品。
分析测试：
仪器：Agilent7890B型气相色谱仪
色谱柱：RTx-5amine 30m×0.32mm×1.50um
进样口温度：250℃进样量：2ul载气：N2流速：2.0ml/min分流比：10：1
柱温：50℃保持5min，30℃/min升至290℃保持5min。(运行时间18min)
FID检测器温度：320℃空气：300ml/min氢气：30ml/min尾吹氮气：30ml/min
实施例1
a、合成N,N’-二烯丙基1,3-丙二胺二盐酸盐
2L反应釜在氮气保护下降温至5摄氏度，向反应釜中加入3-氨基丙烯800.8g，向滴加罐中加入1,3-二氯丙烷160.2g。将反应釜升温至50摄氏度，向反应釜中滴加1,3-二氯丙烷，加入完成后，控制反应体系的温度在80摄氏度反应。滴加和反应过程中反应压力不高于0.35MPa，反应至原料1,3-二氯丙烷GC纯度为0。降温至40摄氏度以下，通过氮气压料方式将反应液压到浓缩釜中蒸馏，30～80摄氏度内常压蒸馏分离出3-氨基丙烯馏分525.1g，降温向反应体系中加入异丙醇640.0g，升温减压蒸馏残余3-氨基丙烯。减压蒸馏结束后降温，将蒸馏残余物转移至析晶釜，在5摄氏度以内，向析晶釜中缓慢滴加提前配置好的盐酸-异丙醇溶液(盐酸：异丙醇＝160.0g：480.0g)，调节体系pH至1.2，保温析晶2小时。析晶结束后，过滤分离得到N,N’-二烯丙基1,3-丙二胺二盐酸盐粗品。
b、纯化
将上述得到的N,N’-二烯丙基1,3-丙二胺二盐酸盐粗品，加入异丙醇480.0g分散后，常温搅拌打浆2小时，析晶结束后，过滤分离得到N,N’-二烯丙基1,3-丙二胺二盐酸盐湿品，将湿品放入真空干燥器内干燥，干燥后得到高纯度的合格产品260.1g，GC纯度99.9％，收率80.7％。
实施例2
a、合成N,N’-二烯丙基1,3-丙二胺二盐酸盐
2L反应釜在氮气保护下降温至5摄氏度，向反应釜中加入3-氨基丙烯600.6g，向滴加罐中加入1,3-二氯丙烷200.1g。将反应釜升温至50摄氏度，向反应釜中滴加1,3-二氯丙烷，加入完成后，控制反应体系的温度在85摄氏度反应。滴加和反应过程中反应压力不高于0.30MPa，反应至原料1,3-二氯丙烷GC纯度为0。降温至40摄氏度以下，通过氮气压料方式将反应液压到浓缩釜中蒸馏，30～80摄氏度内常压蒸馏分离出3-氨基丙烯馏分330.3g，降温向反应体系中加入异丙醇600.0g，升温减压蒸馏残余3-氨基丙烯。减压蒸馏结束后降温，将蒸馏残余物转移至析晶釜，在5摄氏度以内，向析晶釜中缓慢滴加提前配置好的盐酸-异丙醇溶液(盐酸：异丙醇＝200.0g：600.0g)，调节体系pH至2.1，保温析晶2小时。析晶结束后，过滤分离得到N,N’-二烯丙基1,3-丙二胺二盐酸盐粗品。
b、纯化
将上述得到的N,N’-二烯丙基1,3-丙二胺二盐酸盐粗品，加入异丙醇600.0g分散后，常温搅拌打浆2小时，析晶结束后，过滤分离得到N,N’-二烯丙基1,3-丙二胺二盐酸盐湿品，将湿品放入真空干燥器内干燥，干燥后得到高纯度的合格产品241.7g，GC纯度99.6％，收率60.1％。
c、副产物纯化
向步骤a的析晶离心母液中慢慢滴加氢氧化钠溶液至pH为7～8，用乙酸乙酯萃取水相三遍，合并有机相；用饱和食盐水洗涤一遍，分层；再用无水硫酸钠干燥有机相；过滤后，减压浓缩除去溶剂；常压精馏浓缩液，得副产物馏分42.3g，GC纯度96.4％。
实施例3
a、合成N,N’-二烯丙基1,3-丙二胺二盐酸盐
2L反应釜在氮气保护下降温至5摄氏度，向反应釜中加入3-氨基丙烯800.6g，向滴加罐中加入1,3-二氯丙烷200.1g。将反应釜升温至50摄氏度，向反应釜中滴加1,3-二氯丙烷，加入完成后，控制反应体系的温度在85摄氏度反应。滴加和反应过程中反应压力不高于0.35MPa，反应至原料1,3-二氯丙烷GC纯度为0。降温至40摄氏度以下，通过氮气压料方式将反应液压到浓缩釜中蒸馏，30～80摄氏度内常压蒸馏分离出3-氨基丙烯馏分502.1g，降温向反应体系中加入异丙醇800.0g，升温减压蒸馏残余3-氨基丙烯。减压蒸馏结束后降温，将蒸馏残余物转移至析晶釜，在5摄氏度以内，向析晶釜中缓慢滴加提前配置好的盐酸-异丙醇溶液(盐酸：异丙醇＝200.0g：600.0g)，调节体系pH至1.6，保温析晶2小时。析晶结束后，过滤分离得到N,N’-二烯丙基1,3-丙二胺二盐酸盐粗品。
b、纯化
将上述得到的N,N’-二烯丙基1,3-丙二胺二盐酸盐粗品，加入异丙醇600.0g分散后，常温搅拌打浆2小时，析晶结束后，过滤分离得到N,N’-二烯丙基1,3-丙二胺二盐酸盐湿品，将湿品放入真空干燥器内干燥，干燥后得到高纯度的合格产品308.8g，GC纯度99.8％，收率73.1％。
实施例4
a、合成N,N’-二烯丙基1,3-丙二胺二盐酸盐
2L反应釜在氮气保护下降温至5摄氏度，向反应釜中加入3-氨基丙烯1501.8g，向滴加罐中加入1,3-二氯丙烷150.1g。将反应釜升温至50摄氏度，向反应釜中滴加1,3-二氯丙烷，加入完成后，控制反应体系的温度在85摄氏度反应。滴加和反应过程中反应压力不高于0.40MPa，反应至原料1,3-二氯丙烷GC纯度为0。降温至40摄氏度以下，通过氮气压料方式将反应液压到浓缩釜中蒸馏，30～80摄氏度内常压蒸馏分离出3-氨基丙烯馏分1216.5g，降温向反应体系中加入异丙醇450.0g，升温减压蒸馏残余3-氨基丙烯。减压蒸馏结束后降温，将蒸馏残余物转移至析晶釜，在5摄氏度以内，向析晶釜中缓慢滴加提前配置好的盐酸-异丙醇溶液(盐酸：异丙醇＝150.0g：450.0g)，调节体系pH至1.2，保温析晶2小时。析晶结束后，过滤分离得到N,N’-二烯丙基1,3-丙二胺二盐酸盐粗品。
b、纯化
将上述得到的N,N’-二烯丙基1,3-丙二胺二盐酸盐粗品，加入异丙醇450.0g分散后，常温搅拌打浆2小时，析晶结束后，过滤分离得到N,N’-二烯丙基1,3-丙二胺二盐酸盐湿品，将湿品放入真空干燥器内干燥，干燥后得到高纯度的合格产品270.7g，GC纯度99.9％，收率89.7％。
实施例5
a、合成N,N’-二烯丙基1,3-丙二胺二盐酸盐
2L反应釜在氮气保护下降温至15摄氏度，向反应釜中加入3-氨基丙烯800.7g，向滴加罐中加入1,3-二氯丙烷160.1g。将反应釜升温至80摄氏度，向反应釜中滴加1,3-二氯丙烷，加入完成后，控制反应体系的温度在140摄氏度反应。滴加和反应过程中反应压力不高于0.70MPa，反应至原料1,3-二氯丙烷GC纯度为0。降温至40摄氏度以下，通过氮气压料方式将反应液压到浓缩釜中蒸馏，30～80摄氏度内常压蒸馏分离出3-氨基丙烯馏分520.5g，降温向反应体系中加入异丙醇480.0g，升温减压蒸馏残余3-氨基丙烯。减压蒸馏结束后降温，将蒸馏残余物转移至析晶釜，在5摄氏度以内，向析晶釜中缓慢滴加提前配置好的盐酸-异丙醇溶液(盐酸：异丙醇＝160.0g：480.0g)，调节体系pH至1.8，保温析晶2小时。析晶结束后，过滤分离得到N,N’-二烯丙基1,3-丙二胺二盐酸盐粗品。
b、纯化
将上述得到的N,N’-二烯丙基1,3-丙二胺二盐酸盐粗品，加入异丙醇480.0g分散后，常温搅拌打浆2小时，析晶结束后，过滤分离得到N,N’-二烯丙基1,3-丙二胺二盐酸盐湿品，将湿品放入真空干燥器内干燥，干燥后得到高纯度的合格产品257.9g，GC纯度99.9％，收率80.1％。
实施例6
a、合成N,N’-二烯丙基1,3-丙二胺二盐酸盐
2L反应釜在氮气保护下降温至0摄氏度，向反应釜中加入3-氨基丙烯800.8g，向滴加罐中加入1,3-二氯丙烷160.4g。将反应釜升温至30摄氏度，向反应釜中滴加1,3-二氯丙烷，加入完成后，控制反应体系的温度在75摄氏度反应。滴加和反应过程中反应压力不高于0.15MPa，反应至原料1,3-二氯丙烷GC纯度为0。降温至40摄氏度以下，通过氮气压料方式将反应液压到浓缩釜中蒸馏，30～80摄氏度内常压蒸馏分离出3-氨基丙烯馏分521.8g，降温向反应体系中加入异丙醇480.0g，升温减压蒸馏残余3-氨基丙烯。减压蒸馏结束后降温，将蒸馏残余物转移至析晶釜，在0～2摄氏度下，向析晶釜中缓慢滴加提前配置好的盐酸-异丙醇溶液(盐酸：异丙醇＝160.0g：480.0g)，调节体系pH至1.3，保温析晶2小时。析晶结束后，过滤分离得到N,N’-二烯丙基1,3-丙二胺二盐酸盐粗品。
b、纯化
将上述得到的N,N’-二烯丙基1,3-丙二胺二盐酸盐粗品，加入异丙醇480.0g分散后，常温搅拌打浆2小时，析晶结束后，过滤分离得到N,N’-二烯丙基1,3-丙二胺二盐酸盐湿品，将湿品放入真空干燥器内干燥，干燥后得到高纯度的合格产品256.7g，GC纯度99.9％，收率79.6％。
实施例1-6试验结果见下表1。
表1
综合对比以上实施例，可以看到当反应物3-氨基丙烯与1,3-二氯丙烷投料质量比从3：1逐步增大到10：1时，最终收率由60.1％增大到89.7％。考虑到生产原料成本和3-氨基丙烯的回收成本，最终确定最优投料比为1,3-二氯丙烷：3-氨基丙烯＝1：5。对比实施例1、5、6，发现反应保温反应温度对反应中控纯度及产物最终收率影响不大，但工业生产中高温反应需要更高的能耗，因此确定最优反应温度为75～80摄氏度。所对应压力为0.15～0.35MPa。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
Claims (10)
1.一种制备式1所示化合物的方法，其特征在于，包括：
(1)在密闭压力条件下，将式2所示化合物与式3所示化合物进行第一接触，以便得到第一接触产物，其中所述压力为0.15MPa～0.70Mpa，
(2)将所述第一接触产物与盐酸进行第二接触，获得式1所示化合物，
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述第一接触后、第二接触前进一步包括分离处理；
任选地，所述分离处理是通过蒸馏方式进行的；
任选地，所述分离处理是在30～110摄氏度的温度下进行的；
任选地，所述蒸馏分离是第一溶剂条件下进行的；
任选地，所述第一溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇；
任选地，所述式2所示化合物与所述第一溶剂的重量比为1：(3～4)。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述压力为0.15MPa～0.35MPa。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式2所示化合物与所述式3所示化合物的重量比为1：(3.0～10.0)，优选为1：5.0。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一接触是通过如下方式进行的：
1-1)在氮气气氛下，降温至0～15摄氏度，加入所述式3所示化合物；
1-2)在氮气气氛下，升温至30～80摄氏度，优选50～60摄氏度，加入所述式2所示化合物，所述加入的时间为4～8小时；
1-3)控制反应体系的温度在75～140摄氏度反应，优选75～85摄氏度。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第二接触是在0～15摄氏度的温度进行的；
任选地，所述式2所示化合物与所述盐酸的重量比为1：(1～1.2)；
任选地，所述第二接触是在第二溶剂中进行的；
任选地，所述第二溶剂选自异丙醇；
任选地，所述式2所示化合物与所述第二溶剂的重量比为1：(3～4)。
7.一种制备式1所示化合物的方法，其特征在于，包括：
1)在氮气气氛下，降温至0～15摄氏度，加入所述式3所示化合物，
2)在氮气气氛下，升温至30～80摄氏度，优选50～60摄氏度，向步骤1)中所述式3所示化合物中加入所述式2所示化合物，所述加入的时间为4～8小时，
3)所述式2所示化合物加入完成后，控制反应体系的温度在75～140摄氏度，优选为75～85摄氏度、密闭压力为0.15MPa～0.70Mpa，优选为0.15MPa～0.35MPa、密闭条件，
4)在30～110摄氏度，直接将步骤(1)的反应产物中过量的式3所示化合物蒸馏分离，所述蒸馏分离是在甲醇、乙醇或异丙醇中进行的，
5)在温度为0～15摄氏度、溶剂为异丙醇时，直接将步骤4)获得的产物与盐酸进行接触2～4小时，分离得到式1所示化合物，所述式2所示化合物与所述异丙醇的重量比为1：3～4；所述式2所示化合物与所述盐酸的重量比为1：1～1.2。
8.根据权利要求1-7任一项所述的方法，其特征在于，所述式1所示化合物的纯度为60％～90％。
9.根据权利要求1-7任一项所述的方法，其特征在于，进一步包括对式1所示化合物进行纯化处理；
任选地，所述纯化处理是通过第三溶剂打浆处理进行的；
任选地，所述第三溶剂选自异丙醇；
任选地，所述式2所示化合物与所述第三溶剂的重量比为1：2.0～4.0。
任选地，在所述打浆处理之后，进一步包括真空干燥处理。
10.根据权利要求1-9任一项所述的方法制备获得的式1所示化合物。
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