JP2005526773A - Ccr−3レセプターアンタゴニストとしてのアゼチジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
Arは、所望によりハロゲン、C1−C8−アルキル、シアノまたはニトロから選択される1またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいフェニルであり;
R1は、水素、あるいは、所望によりヒドロキシ、C1−C8−アルコキシ、アシルオキシ、ハロゲン、カルボキシ、C1−C8−アルコキシカルボニル、−N(R4)R5、−CON(R6)R7により、または環系内に3〜15個の原子を有する一価環状有機基により置換されていてもよいC1−C8−アルキルであり;
R2は、水素、C1−C8−アルキルまたはC3−C10−シクロアルキルであり、そしてR3は、フェニル、フェノキシ、アシルオキシまたはナフチルにより置換されたC1−C8−アルキルであるか、あるいはR3は、所望によりベンゾ基が縮合していてもよいC3−C10−シクロアルキル、5〜11個の環原子(そのうちの1〜4個は、ヘテロ原子である。)を有する複素環基、フェニルまたはナフチルであり、当該フェニル、フェノキシまたはナフチル基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アシル、ニトロ、−SO2NH2、所望によりC1−C8−アルコキシにより置換されていてもよいC1−C8−アルキル、C1−C8−ハロアルキル、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−ハロアルコキシ、C1−C8−アルキルチオ、−SO2−C1−C8−アルキル、C1−C8−アルコキシカルボニル、所望により窒素原子上でC1−C8−アルキルにより置換されていてもよいC1−C8−アシルアミノ、C1−C8−アルキルアミノ、アミノカルボニル、C1−C8−アルキルアミノ−カルボニル、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノカルボニル、ジ(C1−C8−アルキル)アミノカルボニル−メトキシから選択される1またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいか、
あるいはR2およびR3は、それらが結合している窒素原子と一体となって、5〜10個の環原子(そのうちの1、2または3個は、ヘテロ原子である。)を有する複素環基を示し;
R4およびR5は、それぞれ独立して、水素またはC1−C8−アルキルであるか、あるいはR4は水素であり、そしてR5はヒドロキシ−C1−C8−アルキル、アシル、−SO2R8または−CON(R6)R7であるか、あるいはR4およびR5はそれらが結合している窒素原子と一体となって、5−または6−員の複素環基を示し;
R6およびR7は、それぞれ独立して、水素またはC1−C8−アルキルであるか、あるいはR6およびR7は、それらが結合している窒素原子と一体となって、5−または6−員の複素環基を示し;
R8は、C1−C8−アルキル、C1−C8−ハロアルキル、または所望によりC1−C8−アルキルにより置換されていてもよいフェニルであり;
Xは、−C(=O)−、−O−、−CH2−、またはCH(OH)であり;
Yは、酸素または硫黄であり;
mは、1、2、3または4であり;そして
n、pおよびqは、それぞれ、0または1であり、n+p+q=1または2、n+q=1、p+q=1であり、そしてnが0である場合、pは0である。〕
で示される化合物を提供する。
本明細書において使用される「C1−C8−アルキル」は、直鎖または分枝鎖C1−C8−アルキルを示し、これは、たとえば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、直鎖または分枝鎖ペンチル、直鎖または分枝鎖ヘキシル、直鎖または分枝鎖ヘプチル、あるいは直鎖または分枝鎖オクチルであり得る。好ましくは、C1−C8−アルキルは、C1−C4−アルキルである。
Arが、ハロゲンおよびC1−C8−アルキルから選択される1または2個の置換基により置換されたフェニルであり;
R1は、水素、所望によりヒドロキシもしくはC1−C8−アルコキシにより置換されていてもよいC1−C4−アルキル、アシルオキシ、ベンゾイルオキシまたはフェノキシ−C1−C4−アルキルカルボニルオキシ[これらは、所望によりベンゼン環がC1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルキルカルボニルおよびアミノスルホニルから選択される少なくとも1つの置換基により置換されていてもよい。]により置換されたC1−C8−アルキル、あるいはナフチルにより置換されたC1−C8−アルキルであり;
R2は水素またはC1−C8−アルキルであり、そしてR3はフェニルもしくはフェノキシにより置換されたC1−C8−アルキル、またはベンゾイルオキシもしくはフェノキシ−C1−C8−アルキルカルボニルオキシ[これらは、所望によりベンゼン環がC1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルキルカルボニルおよびアミノスルホニルから選択される少なくとも1つの置換基により置換されていてもよい。]により置換されたC1−C8−アルキル、またはナフチルにより置換されたC1−C8−アルキルであるか、あるいはR3は、所望によりベンゾ基が縮合していてもよいC3−C8−シクロアルキル、5〜11個の環原子(そのうちの1または2個は、窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子である。)を有する複素環基、あるいはフェニル、ベンジルまたはナフチルであり、当該フェニル、フェノキシおよびナフチル基は、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−ハロアルコキシ、C1−C8−アルキル、C1−C8−アルキルカルボニル、C1−C8−アルキルチオ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノまたはC1−C8−アルキルカルボニルアミノから選択される1、2または3個の置換基により置換されていてもよく、
あるいはR2およびR3は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりベンゼン環が縮合していてもよいN−複素環を有する複素環基を示し;
Xは、−O−、−C(=O)−または−CH2−であり;
Yは、酸素または硫黄であり;そして
mは、1、2、3または4である。〕
で示される化合物が含まれる。
Arが、ハロゲンおよびC1−C4−アルキルから選択される1または2個の置換基により置換されたフェニルであり;
R1は、水素、所望によりヒドロキシもしくはC1−C4−アルコキシにより置換されていてもよいC1−C4−アルキル、アシルオキシ、ベンゾイルオキシもしくはフェノキシ−C1−C4−アルキルカルボニルオキシ[これらは、所望によりベンゼン環がC1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルカルボニルおよびアミノスルホニルから選択される少なくとも1つの置換基により置換されていてもよい。]により置換されたC1−C4−アルキル、またはナフチルにより置換されたC1−C4−アルキルであり;
R2は、水素またはC1−C4−アルキルであり、そしてR3は、フェニルもしくはフェノキシにより置換されたC1−C4−アルキル、またはベンゾイルオキシもしくはフェノキシ−C1−C4−アルキルカルボニルオキシ[これらは、所望によりベンゼン環がC1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルカルボニルおよびアミノスルホニルから選択される少なくとも1つの置換基により置換されていてもよい。]により置換されたC1−C4−アルキル、またはナフチルにより置換されたC1−C4−アルキルであるか、あるいはR3は、所望によりベンゾ基が縮合していてもよいC5−C8−シクロアルキル、5〜11個の環原子(そのうちの1または2個は、窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子である。)を有する複素環基、あるいはフェニル、ベンジルまたはナフチルであり、当該フェニル、フェノキシおよびナフチル基は、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−ハロアルコキシ、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルキルカルボニル、C1−C4−アルキルチオ、ジ(C1−C4−アルキル)アミノまたはC1−C4−アルキルカルボニルアミノから選択される1、2または3個の置換基により置換されていてもよく、
あるいはR2およびR3は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりベンゼン環が縮合していてもよいN−複素環を有する複素環基を示し;
Xは、−O−、−C(=O)−または−CH2−であり;
Yは、酸素または硫黄であり;そして
mは、1、2、3または4である。〕
で示される化合物が含まれる。
Arが、所望によりハロゲン、C1−C8−アルキル、シアノまたはニトロから選択される1またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいフェニルであり;
R1は、水素、あるいは所望によりヒドロキシ、C1−C8−アルコキシ、アシルオキシ、ハロゲン、カルボキシ、C1−C8−アルコキシカルボニル、−N(R4)R5、−CON(R6)R7により、または環系内に3〜15個の原子を有する一価環状有機基により置換されていてもよいC1−C8−アルキルであり;
R2は水素またはC1−C8−アルキルであり、そしてR3はフェニル、フェノキシ、アシルオキシまたはナフチルにより置換されたC1−C8−アルキルであるか、あるいはR3は、所望によりベンゾ基に縮合していてもよいC3−C10−シクロアルキル、5〜11個の環原子(そのうちの1〜4個は、ヘテロ原子である。)を有する複素環基、フェニルまたはナフチルであり、当該フェニル、フェノキシまたはナフチル基は、所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アシル、ニトロ、−SO2NH2、所望によりC1−C8−アルコキシにより置換されていてもよいC1−C8−アルキル、C1−C8−ハロアルキル、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−ハロアルコキシ、C1−C8−アルキルチオ、−SO2−C1−C8−アルキル、C1−C8−アルコキシカルボニル、所望により窒素原子上でC1−C8−アルキルにより置換されていてもよいC1−C8−アシルアミノ、C1−C8−アルキルアミノ、アミノカルボニル、C1−C8−アルキルアミノ−カルボニル、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノカルボニル、ジ(C1−C8−アルキル)アミノカルボニル−メトキシから選択される1またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、
あるいはR2およびR3は、それらが結合している窒素原子と一体となって、5〜10個の環原子(そのうちの1、2または3個は、ヘテロ原子である。)を有する複素環基を示し;
R4およびR5は、それぞれ独立して、水素またはC1−C8−アルキルであるか、あるいはR4は水素であり、そしてR5はヒドロキシ−C1−C8−アルキル、アシル、−SO2R8または−CON(R6)R7であるか、あるいはR4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一体となって、5−または6−員の複素環基を示し;
R6およびR7は、それぞれ独立して、水素またはC1−C8−アルキルであるか、
あるいはR6およびR7は、それらが結合している窒素原子と一体となって、5−または6−員の複素環基を示し;
R8は、C1−C8−アルキル、C1−C8−ハロアルキル、または所望によりC1−C8−アルキルにより置換されていてもよいフェニルであり;
Xは、−C(=O)−、−O−、−CH2−、またはCH(OH)であり;
Yは、酸素または硫黄であり;
mは、1、2、3または4であり、そして
n、pおよびqは、それぞれ、0または1であり、n+p+q=1または2、n+q=1、p+q=1であり、そしてnが0である場合、pは0である。〕
で示される化合物を提供する。
Arは、フッ素および塩素から選択される1または2個の置換基により置換されたフェニルであり;
R1は、水素、ヒドロキシもしくはC1−C4−アルコキシにより置換されたC1−C4−アルキル、アシルオキシ、ベンゾイルオキシまたはフェノキシ−C1−C4−アルキルカルボニルオキシ[これらは、所望によりベンゼン環がC1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルカルボニルおよびアミノスルホニルから選択される少なくとも1つの置換基により置換されていてもよい。]により置換されたC1−C4−アルキル、あるいはナフチルにより置換されたC1−C4−アルキルであり;
R2は、水素またはC1−C4−アルキルであり、そしてR3は、フェニルまたはフェノキシにより置換されたC1−C4−アルキル、あるいはベンゾイルオキシまたはフェノキシ−C1−C4−アルキルカルボニルオキシ[これらは、所望によりベンゼン環がC1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルカルボニルおよびアミノスルホニルから選択される少なくとも1つの置換基により置換されていてもよい。]により置換されたC1−C4−アルキル、あるいはナフチルにより置換されたC1−C4−アルキルであるか、あるいはR3は、所望によりベンゾ基に縮合していてもよいC5−C8−シクロアルキル、5〜11個の環原子(そのうちの1または2個は、窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子である。)を有する複素環基、あるいはフェニル、ベンジルまたはナフチルであり、当該フェニル、フェノキシおよびナフチル基は、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−ハロアルコキシ、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルキルカルボニル、C1−C4−アルキルチオ、ジ(C1−C4−アルキル)アミノまたはC1−C4−アルキルカルボニルアミノから選択される1、2または3個の置換基により置換されていてもよく、
あるいはR2およびR3は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりベンゼン環が縮合していてもよいN−複素環を有する複素環基を示し;
Xは、−O−、−C(=O)−または−CH2−であり;
Yは、酸素であり;そして
mは、2、3または4である、
化合物が含まれる。
Arが、所望によりハロゲン、C1−C8−アルキル、シアノまたはニトロから選択される1またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいフェニルであり;
R1は、水素、または所望によりヒドロキシ、C1−C8−アルコキシ、アシルオキシ、ハロゲン、カルボキシ、C1−C8−アルコキシカルボニル、−N(R4)R5、−CON(R6)R7により、もしくは環系内に3〜15個の原子を有する一価環状有機基により置換されていてもよいC1−C8−アルキルであり;
R2は水素またはC1−C8−アルキルであり、そしてR3はフェニル、フェノキシ、アシルオキシまたはナフチルにより置換されたC1−C8−アルキルであるか、あるいはR3は、所望によりベンゾ基に縮合していてもよいC3−C10−シクロアルキル、5〜11個の環原子(そのうちの1〜4個は、ヘテロ原子である。)を有する複素環基、フェニルまたはナフチルであり、当該フェニル、フェノキシまたはナフチル基は、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アシル、ニトロ、C1−C8−アルキル、C1−C8−ハロアルキル、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−ハロアルコキシ、C1−C8−アルキルチオ、C1−C8−アルコキシカルボニル、アシルアミノ、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノまたはジ(C1−C8−アルキル)アミノカルボニルメトキシから選択される1またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいか、あるいはR2およびR3は、それらが結合している窒素原子と一体となって、5〜10個の環原子(そのうちの1、2または3個は、ヘテロ原子である。)を有する複素環基を示し;
R4およびR5は、それぞれ独立して、水素またはC1−C8−アルキルであるか、あるいはR4は水素であり、そしてR5はヒドロキシ−C1−C8−アルキル、アシル、−SO2R8または−CON(R6)R7であるか、あるいはR4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一体となって、5−または6−員の複素環基を示し;
R6およびR7は、それぞれ独立して、水素またはC1−C8−アルキルであるか、あるいはR6およびR7は、それらが結合している窒素原子と一体となって、5−または6−員の複素環基を示し;
R8は、C1−C8−アルキル、C1−C8−ハロアルキル、または所望によりC1−C8−アルキルにより置換されていてもよいフェニルであり;
Xは、−C(=O)−、−O−、−CH2−、またはCH(OH)であり;
Yは、酸素または硫黄であり;
mは、1、2、3または4であり;そして
n、pおよびqは、それぞれ、0または1であり、n+p+q=1または2であり、n+q=1、p+q=1であり、そしてnが0である場合、pは0である。〕
で示される化合物を提供する。
Arが、フッ素および塩素から選択される1または2個の置換基により置換されたフェニルであり;
R1は、水素、ヒドロキシもしくはC1−C4−アルコキシにより置換されたC1−C4−アルキル、ベンゾイルオキシまたはフェノキシ−C1−C4−アルキルカルボニルオキシ[これらは、所望によりベンゼン環がC1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルカルボニルおよびアミノスルホニルから選択される少なくとも1つの置換基により置換されていてもよい。]により置換されたC1−C4−アルキル、あるいはナフチルにより置換されたC1−C4−アルキルであり;
R2は、水素またはC1−C4−アルキルであり、そしてR3は、フェニルまたはフェノキシにより置換されたC1−C4−アルキル、あるいはベンゾイルオキシまたはフェノキシ−C1−C4−アルキルカルボニルオキシ[これらは、所望によりベンゼン環がC1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルカルボニルおよびアミノスルホニルから選択される少なくとも1つの置換基により置換されていてもよい。]により置換されたC1−C4−アルキル、あるいはナフチルにより置換されたC1−C4−アルキルであるか、あるいはR3は、所望によりベンゾ基に縮合していてもよいC5−C8−シクロアルキル、5〜11個の環原子(そのうちの1または2個は、窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子である。)を有する複素環基、あるいはフェニル、ベンジルまたはナフチルであり、当該フェニル、フェノキシおよびナフチル基は、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−ハロアルコキシ、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルキルカルボニル、C1−C4−アルキルチオ、ジ(C1−C4−アルキル)アミノまたはC1−C4−アルキルカルボニルアミノから選択される1、2または3個の置換基により置換されていてもよく、
あるいはR2およびR3は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりベンゼン環が縮合していてもよいN−複素環を有する複素環基を示し;
Xは、−O−、−C(=O)−または−CH2−であり;
Yは、酸素であり;そして
mは、2、3または4である、
化合物が含まれる。
(1)式II
Arは、フッ素および塩素から選択される1または2個の置換基により置換されたフェニルであり、当該置換基の1つは、Xで示される基のパラ位であり;
R1は、水素、ヒドロキシもしくはC1−C4−アルコキシにより置換されたC1−C4−アルキル、ベンゾイルオキシもしくはフェノキシ−C1−C4−アルキルカルボニルオキシ[これらは、所望によりベンゼン環がC1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルカルボニルおよびアミノスルホニルから選択される少なくとも1つの置換基により置換されていてもよい。]により置換されたC1−C4−アルキル、あるいはナフチルにより置換されたC1−C4−アルキルであり;
R3は、ハロゲン、シアノ、ジ(C1−C4−アルキル)アミノ、C1−C4−アルキルカルボニルアミノまたはC1−C4−アルコキシから選択される1、2または3個の置換基により置換されたフェニルであるか、あるいはR3は、所望によりフッ素により置換されていてもよいナフチルであるか、あるいはR3は、所望によりハロゲン、シアノ、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシまたはC1−C4−アルキルカルボニルから選択される1または2個の置換基により置換されていてもよいフェノキシにより置換されたC1−C4−アルキルであるか、あるいはR3は、ベンゾイルオキシまたはフェノキシ−C1−C4−アルキルカルボニルオキシ[これらは、所望によりベンゼン環がC1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルカルボニルおよびアミノスルホニルから選択される少なくとも1つの置換基により置換されていてもよい。]により置換されたC1−C4−アルキルであるか、あるいはR3は、所望によりハロゲン、C1−C4−アルコキシおよびC1−C4−アルキルカルボニルから選択される1または2個の置換基により置換されていてもよいベンゼン環に所望より縮合していてもよい5−または6−員の複素環[該複素環において、1または2個の環原子が窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である。]を有する複素環基であり;
Xは、−O−であり;そして
mは、2または3である。〕
で示される化合物。
Arは、フッ素および塩素から選択される1または2個の置換基により置換されたフェニルであり、当該置換基の1つは、Xで示される基のパラ位であり;
R1は、水素、ヒドロキシもしくはC1−C4−アルコキシにより置換されたC1−C4−アルキルであり、
R2は、水素またはC1−C4−アルキルであり、そしてR3は、C5−C9−シクロアルキル、5〜11個の環原子(そのうちの1もしくは2個は、窒素もしくは酸素原子である。)を有する複素環基、所望によりフッ素、塩素、ヒドロキシ、ニトロ、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルキルカルボニルもしくはC1−C4−アルコキシから選択される1、2もしくは3個の置換基により置換されていてもよいフェニル、フェニル基がハロゲンおよびC1−C4−アルキルから選択される1もしくは2個の置換基により置換されたフェニル−C1−C4−アルキル、ナフチルにより置換されたC1−C4−アルキル、またはベンゾ基に縮合したC5−C6−シクロアルキルであるか、あるいはR2およびR3は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により2までのC1−C4−アルコキシ基により置換されていてもよいベンゼン環に縮合した6−員のN−複素環を有する複素環基を示し;
Xは、−O−または−C(=O)−であり;そして
mは、2または3である。〕
で示される化合物。
〔式中、
Arは、Xで示される基のパラ位が塩素により置換され、そして所望によりXで示される基のメタ位も塩素により置換されていてもよいフェニルであり;
R1は、水素、またはヒドロキシ、C1−C4−アルコキシもしくはC1−C4−アシルオキシにより置換されたC1−C4−アルキルであり;
R2は、水素であり;
R3は、5〜11個の環原子(そのうちの1〜4個は、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である。)または原子を有する複素環基、好ましくは5個の原子(そのうちの1〜4個は、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である。)を有し、そしてC1−C4−アルキル、C3−C6−シクロアルキルおよび−SO2−C1−C4−アルキルから選択される1または2個の置換基により置換された複素環基であるか、あるいは、R3は、所望により、ハロゲン、シアノ、所望によりC1−C4−アルコキシにより置換されていてもよいC1−C4−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルコキシカルボニル、(C1−C4−アルキル)アミノカルボニル、ジ(C1−C4−アルキル)アミノカルボニル、アミノカルボニル、−SO2NH2、−SO2−C1−C4−アルキル、および所望により窒素原子上でC1−C4−アルキルにより置換されていてもよいC1−C4−アシルアミノから選択される1、2または3個の置換基により置換されていてもよいフェニルであり;
Xは、−O−、−CH2−または−C(=O)−であり;そして
mは、2である。〕
で示される化合物。
Arは、所望によりXで示される基のパラ位がフッ素もしくは塩素により置換されていてもよい、そして/または所望によりXで示される基のメタ位がフッ素、塩素もしくはC1−C4−アルキルにより置換されていてもよいフェニルであり;
R1は、水素、または所望によりヒドロキシにより置換されていてもよいC1−C4−アルキルであり;
R2は、水素またはC1−C4−アルキルであり;
R3は、C3−C6−シクロアルキルであるか、あるいはR3は、5〜11個の環原子(そのうちの1〜4個は、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である。)または原子を有する複素環基、好ましくは5個の原子(そのうちの1〜4個は、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である。)を有し、そしてC1−C4−アルキルおよびC3−C6−シクロアルキルから選択される1または2個の置換基により置換された複素環であるか、あるいはR3は、C1−C4−アルコキシにより置換されたフェニルであり;
Xは、−O−、−CH2−または−C(=O)−であり;
Yは、OまたはSであり;そして
mは、1または2である。〕
で示される化合物。
Arは、フッ素および塩素から選択される1または2個の置換基により置換されたフェニルであり、当該置換基の1つは、Xで示される基のパラ位であり;
R1は、水素、またはヒドロキシもしくはC1−C4−アルコキシにより置換されたC1−C4−アルキルであり;
R3は、所望によりハロゲン、C1−C4−アルキルまたはシアノにより置換されていてもよいフェニルであるか、あるいはR3は、5〜10個の環原子を有する芳香族N−またはS−複素環基であるか、あるいはR3は、フェニル−C1−C4−アルキルであり;
Xは、−O−であり;そして
mは、2または3である。〕
で示される化合物。
(i)(A) nが1であり、pが1であり、qが0であり、そしてR2が水素である式Iの化合物の製造のために、式V:
で示される化合物を、式VI:
で示される化合物と、R1が反応性官能基を含む場合には、それは保護された形態であってもよいことを条件として反応させること、ならびに生成物中のR1が、保護された官能基を含む場合、当該保護基を水素により置換すること;
(B) nが1であり、pが1であり、qが0であり、そしてR2が水素またはC1−C8−アルキルである式Iの化合物の製造のために、式VII:
で示される化合物を、式VIII:
で示される化合物と反応させること、
またはならびに、生成物中のR1が、保護された官能基を含む場合、当該保護基を水素により置換すること;
(C) nが1であり、pが1であり、qが0であり、そしてR2およびR3は、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環基を示す式Iの化合物の製造のために、式IX:
で示される化合物を、式X:
で示される化合物と反応させること;
(D) nが1であり、pが0であり、qが0であり、そしてYが酸素である式Iの化合物の製造のために、ArおよびXが上で定義したとおりである式IXの化合物を、式XI:
で示される化合物と反応させること;
(E) nが1であり、pが0であり、qが0であり、そしてYが酸素である式Iの化合物の製造のために、Ar、X、mおよびR1が上で定義したとおりである式Vの化合物を、式XII:
で示される化合物と反応させ、そして、生成物中のR1が、保護された官能基を含む場合、当該保護基を水素により置換すること;
(F) nが1であり、pが0であり、qが0であり、R2が水素であり、そしてYが酸素である式Iの化合物の製造のために、Ar、X、mおよびR1が上で定義したとおりである式Vの化合物を、式XIII:
で示される化合物と反応させること、ならびに、生成物中のR1が、保護された官能基を含む場合、当該保護基を水素により置換すること;
(G) nが0であり、pが0であり、そしてqが1である式Iの化合物の製造のために、ArおよびXが塩酸塩の形態で上で定義された式IXの化合物を、式XIV:
で示される化合物と反応させること;
(H) nが1であり、pが1であり、qが0であり、そしてYが酸素である式Iの化合物の製造のために、Ar、X、mおよびR1は、上で定義したとおりである式Vの化合物を、式XV:
で示される化合物と反応させること;あるいは
(I) nが1であり、pが0であり、qが0であり、Yが酸素であり、そしてR2がC1−C8−アルキルまたはC3−C10−シクロアルキルである式Iの化合物の製造のために、Ar、X、mおよびR1は、上で定義したとおりである式Vの化合物を、式XVI:
で示される化合物と、R1が反応性官能基を含む場合には、それは保護された形態であってもよいことを条件として反応させること、ならびに生成物中のR1が、保護された官能基を含む場合、当該保護基を水素により置換すること;ならびに
(ii)遊離または塩の形態で生成物を回収すること、
を含んでなる方法を提供する。
で示される化合物と、R1がヒドロキシ基のような反応性官能基を含む場合に、当該反応基は、保護された形態、たとえばtert−ブトキシ基のように保護されたヒドロキシ基であり得、そしてR9は、水素またはアミン−保護基、たとえばtert−ブトキシカルボニル基であることを条件として反応させること、ならびに、R9が保護基である場合に、生成物中のR9を水素により置換すること、ならびに、生成物中のR1が、保護された官能基を含む場合、当該保護基を水素により置換することにより製造され得る。R9が水素である場合、式XVIIの化合物と式IXの化合物の塩との間の反応は、US 4559349に記載された手順により行われ得る。R9が保護基である場合、式XVIIの化合物と式IXの化合物との間の反応は、既知の方法を用いて、たとえば第3級有機塩基、たとえばトリエチルアミンまたは1,8−ジアザ−ビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)の存在下にて、簡便には不活性有機溶媒、たとえば極性溶媒、たとえばジメチルホルムアミド中で行われ得る。反応温度は、適当には、0〜40℃、好ましくは周囲温度である。水素による保護基R9の置換は、既知の手順を用いて;たとえば、R9がtert−ブトキシカルボニルである場合には、カルボン酸、たとえばトリフルオロ酢酸での処理により行われ得る。R1における保護基の置換は、既知の手順を用いて、たとえば、R1がエーテル基のように保護されたヒドロキシ基、たとえばtert−ブトキシを含む場合に、カルボン酸、たとえば酢酸中のHBrでの処置により行われ得る;R9が保護基である場合、この処理は、またはR9を水素により置き換える。
で示される化合物と反応させること、ならびに生成物中のR10を水素により置換することにより製造され得る。式XIXa/bの化合物と式XXの化合物との反応は、不活性有機溶媒、たとえばエーテル、たとえばTHFおよび/またはジエチルエーテル中で行われ得る;適当な反応温度は、−10℃〜10℃、簡便には−5〜5℃であり得る。水素による生成物中のR10の置換は、前記のように行われ得る。
〔式中、L、R1、R2およびR3は、式Xにおいて定義したとおりである。〕
で示される化合物と反応させることにより、たとえば実施例において後記したように製造され得る。
本アッセイにおいて、ヒトCCR−3に対するヒトエオタキシンの結合に関する本発明の剤の効果が測定される。ヒトCCR−3を発現している組換え細胞を、WGAと細胞表面上の糖タンパク質の炭水化物残基との間の特異的な相互作用を介して、小麦麦芽(WGA) ポリビニルトルイデン(PVT) SPA ビーズ(Amershamから入手可能)に結合させる。[125I]−ヒトエオタキシン(Amershamから入手可能)は、該SPAビーズに近接して[125I]−ヒトエオタキシンを保持しているCCR−3レセプターに特異的に結合する。[125I]−ヒトエオタキシンから放出された粒子は、近接しているビーズ中のフルオロフォア(fluorophore)を励起し、そして光を産生する。溶液中の遊離の[125I]−ヒトエオタキシンは、シンチラント(scintillant)に接近していないので、光を産生しない。したがって、シンチレーション・カウントは、試験化合物がCCR−3へのエオタキシンの結合を阻害する程度の測定である。
式IIの化合物を以下の表において示し、その製造方法を以下に記載する。該表は、また、特徴的な質量分析データも示している。実施例7以外では、XはOであり、実施例7においては、XはC=Oである。式IIにおけるmの値は2である。化合物は、すべて遊離の形態である。
式IIIの化合物を以下の表において示し、その製造方法を以下に記載する。該表は、また、特徴的な質量分析データも示している。実施例34、37および49を除いてXはOであり、実施例34、37および49においては、XはC=Oである。実施例54以外においては、R2は水素であり、実施例54においては、R2はCH3であり、そして実施例55において、R2およびR3は窒素原子と一体となって、R3の欄に記載された基を示す。式IIIにおけるmの値は、実施例20〜56に関して2であり、そして実施例57に関して3である。実施例24〜25、27、29〜33および36は、トリフルオロ酢酸塩の形態であり;他のものは遊離の形態である。
式IVの化合物を以下の表において示し、その製造方法を以下に記載する。該表は、また、特徴的な融点および/または質量分析データを示している。式IVにおけるmの値は、これらすべての実施例において2であり、R1は水素であり、そしてXはOである。これらの化合物は、すべて遊離の形態である。
R2が水素であり、そしてmが2である式IIIの化合物を以下の表において示し、その製造方法を以下に記載する。該表は、また、特徴的な融点および/または質量分析データを示している。実施例77および92は、トリフルオロ酢酸塩の形態であり、他のものは遊離の形態である。
式IIIa
の化合物を以下の表において示し、その製造方法を以下に記載する。該表は、また、特徴的な融点および/または質量分析データを示している。すべての化合物は遊離の形態である。
(S)−2−アミノ−4−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−ブタン−1−オール
{(S)−3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−1−ヒドロキシメチル−プロピル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.46g、1.24mmol)のジクロロメタン(6ml)溶液をトリフルオロ酢酸(2ml)で処理し、そして反応混合物を周囲温度にて1時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして残渣を水に溶かす。得られた水溶液を、飽和水性NaHCO3で塩基性化し、そしてジクロロメタンで抽出する。そのジクロロメタンをMgSO4で乾燥し、そして蒸発させると、透明のオイルとして(S)−2−アミノ−4−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−ブタン−1−オールを得る。[MH]+ 271.0。
{(S)−1−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−3−[3−(4−フルオロ−ベンゾイル)−アゼチジン−1−イル]−プロピル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.188g、0.321mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液を、トリフルオロ酢酸で処理し、そして周囲温度にて0.5時間撹拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして水および飽和水性NaHCO3で洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥し、そして蒸発させると、{1−[(S)−3−アミノ−4−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−ブチル]−アゼチジン−3−イル}−(4−フルオロ−フェニル)−メタノンを得る。[MH]+ 505.2。
−4℃に冷却した(1−ベンズヒドリル−アゼチジン−3−イル)−(4−クロロ−フェニル)−メタノン(19.8g、54.8mmol)のジクロロメタン(250ml)溶液を、1−クロロエチルクロロホルメート(8.0ml、73.8mmol)で処理し、そして周囲温度まで加温する。反応混合物を18時間撹拌し、次いで蒸発させる。残渣をメタノール(220ml)に溶かし、そして周囲温度にて3.5時間撹拌する。溶液をメタノール濃縮し、そして生成物をジエチルエーテルの添加により沈澱させる。沈澱を濾過により集め、そして高度の真空下で乾燥すると、アゼチジン−3−イル−(4−クロロ−フェニル)−メタノン塩酸塩を得る。[MH]+ 195.95。
1−ベンズヒドリル−アゼチジン−3−カルボニトリル(23.6g、95mmol)のクロロベンゼン(250ml)溶液を、窒素下で、温度が30℃を超えないことを確実にしながら、ジエチルエーテル中1.0M4−クロロフェニルマグネシウムブロマイドの溶液(100ml、100mmol)で1時間かけて処理する。撹拌された反応混合物を60℃で1時間加熱し、次いで周囲温度に戻し、そして塩化アンモニアの飽和水溶液(250ml)でクエンチする。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させると黄色のオイルとなる。このオイルをメタノール(300ml)に溶かし、濃塩酸(25ml)で処理し、そして周囲温度にて18時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして残渣を酢酸エチル(250ml)および飽和炭酸水素ナトリウム溶液(250ml)の間で分液する。水相をさらなる酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機層を硫酸マグネシウムおよび木炭(charcoal)で処理し、濾過し、そして蒸発させると、(1−ベンズヒドリル−アゼチジン−3−イル)−(4−クロロ−フェニル)−メタノンを得る。[MH]+ 361.99。
3,4−ジクロロフェノール(4.12g、25.3mmol)のDMF(150ml)溶液を、アルゴン下で、鉱物油中60%分散水素化ナトリウム(40.4mmol)で処理し、そして反応混合物を10分間撹拌する。メタンスルホン酸 1−ベンズヒドリル−アゼチジン−3−イルエステル(7.27g、22.96mmol)のDMF(50ml)溶液を添加し、そして反応混合物を60℃にて20時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルおよび水の間で分液する。有機相を水(×2)で洗浄し、硫酸マグネシウムを乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(1:4 酢酸エチル/イソヘキサンで溶出)により精製すると、1−ベンズヒドリル−3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−アゼチジンを得る。[M+H] 383.8。
ブロモプロピルアミン 臭化水素酸塩(0.219g、1mmol)のジクロロメタン(2ml)懸濁液を、ジメチルアミノピリジン(0.004g)のジクロロメタン(0.5ml)溶液で処理し、続いて3−シアノ−ベンゼンスルホニルクロライド(0.2g、1.0mmol)のジクロロ−メタン(0.5ml)溶液を添加する。トリエチルアミン(0.3ml、2.16mmol)を添加し、そして反応混合物を周囲温度にて2時間撹拌し、次いで水および飽和水性NaHCO3でクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出する。有機相を水性1M HCl溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして蒸発させると、粗製N−(3−ブロモ−プロピル)−3−シアノ−ベンゼンスルホンアミドを得る(13C NMR,100MHz,CDCl3,30.2,32.6,41.9,114.3,117.5,130.7,130.9,131.1,136.3,142.1)。
(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−コハク酸 1−ベンジルエステル(5.0g、13.99mmol)のジクロロメタン(50ml)溶液を、ジイソプロピルエチルアミン(7.51ml、41.97mmol)および2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチル−ウロニウム テトラフルオロボレート(4.49g、13.99mmol)で処理する。反応混合物に、3−(4−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン塩酸塩(3.06g、13.99mmol)を添加し、そして撹拌を3時間継続する。ジクロロメタンを蒸発させ、そして残渣を酢酸エチルおよび飽和NaHCO3溶液の間で分液する。酢酸エチル相を1M HCl溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(1:1 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)により精製し、(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−4−オキソ−酪酸 ベンジルエステルを得る。[M−BOC] 389.0。
ポリマー結合トリフェニルホスフィン(18.25g、54.76mmol)のDCM(100ml)懸濁液を、ヨウ素(12.2g、48.1mmol)で処理し、そして反応混合物を周囲温度にて15分間撹拌する。イミダゾール(3.72g、54.7mmol)を添加し、そして反応混合物をさらに15分間撹拌する。(S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−ヒドロキシ−酪酸 ベンジルエステル(6.76g、21.9mmol)のDCM(100ml)溶液を添加する。懸濁液を加熱還流しながら1.5時間撹拌し、次いでセライト(Celite)(商標)フィルター材を通して濾過し、DCMで洗浄する。合わせた有機相を10%チオ硫酸ナトリウムの水溶液、水およびブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物を、溶離液としてイソヘキサン中8%酢酸エチルを用いるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製すると、(S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−ヨード−酪酸 ベンジルエステルを得る。[M−BOC] 320.12。
(S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−ヒドロキシ−酪酸 ベンジルエステル(31.4g、101mmol)(Rodriguez,Marc;Linares,Muriel;Doulut,Sylvie;Heitz,Annie;Martinez,Jean ;Tetrahedron Lett. (1991), 32(7), 923−6の方法を用いて製造した)のジクロロメタン(280ml)溶液を、−20℃に冷却し、そしてテトラフルオロホウ酸の48%水溶液(13.3ml、101mmol)を添加する。激しく撹拌しながら、ヘキサン中の2.0Mトリメチルシリル−ジアゾメタン(50.8ml、101mmol)の溶液を35分かけて滴下する。さらに30分間撹拌後、トリメチルシリルジアゾメタンの第2のアリコート(12.7ml、25mmol)をゆっくりと10分間かけて添加する。−20℃にてさらに30分間撹拌後、トリメチルシリル−ジアゾメタン(12.7ml、25mmol)のさらなるアリコートを10分間かけて添加する。総計127mlのトリメチルシリルジアゾメタン溶液(254mmol)が添加されるまで、このパターンを繰り返す。最後の添加後、反応混合物を−20℃にて1.5時間撹拌する。次いで、反応混合物を水でクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー(2:8 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)により精製すると、透明のオイルとして(S)−3−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−4−メトキシ−酪酸 ベンジルエステルを得る。[M−BOC] 224.19。
(S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−ヒドロキシ−酪酸 ベンジルエステル(1.34g、4.37mmol)(Rodriguez,Marc;Linares,Muriel;Doulut,Sylvie;Heitz,Annie;Martinez,Jean;Tetrahedron Lett. (1991), 32(7), 923−6の方法を用いて製造した)およびイミダゾール(0.88g、13.01mmol)のジメチルホルムアミド(7ml)溶液を、tert−ブチルジフェニルシリル クロライド(1.69ml、6.5mmol)で処理する。反応混合物を、室温にて1時間撹拌し、次いで水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル相をMgSO4で乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(1:1 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)により精製すると、(S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−酪酸 ベンジルエステルを得る。[M−BOC] 448.0。
炭素担持10%パラジウム(66mg)を含有する{(S)−1−tert−ブトキシメチル−3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−プロピル}−カルバミン酸 ベンジルエステル(0.2g、0.45mmol)のメタノール溶液を水素雰囲気下で3時間撹拌し、次いでセライト(celite)(商標)フィルターを通して濾過する。濾液を蒸発させ、そして残渣を酢酸エチルに溶かし、水性NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして蒸発させると、(S)−1−tert−ブトキシメチル−3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−プロピルアミンを得る。
4−フルオロベンゾイル−アゼチジン塩酸塩(0.192g、0.892mmol)、トリエチルアミン(0.252ml、3.24mmol)および[(S)−1−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−3−ヨード−プロピル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.448g、0.811mmol)のジメチルホルムアミド(3ml)溶液を、周囲温度にて18時間撹拌し、次いで、酢酸エチルおよび水の間で分液する。酢酸エチル相をMgSO4で乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(1:99 メタノール/ジクロロメタンで溶出)により精製すると、{(S)−1−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−3−[3−(4−フルオロ−ベンゾイル)−アゼチジン−1−イル]−プロピル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを得る。[MH]+ 605.2。
1−[(S)−3−アミノ−4−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−ブチル]−アゼチジン−3−イル}−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン(0.152g、0.301mmol)および3,5−ジメトキシフェニルイソシアナート(0.054g、0.301mmol)のジクロロメタン(3ml)溶液を、周囲温度にて18時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(2:98 メタノール/ジクロロメタンで溶出)により精製すると、1−{(S)−1−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−3−[3−(4−フルオロ−ベンゾイル)−アゼチジン−1−イル]−プロピル}−3−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−ウレアを得る。[MH]+ 684.1。
(S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−酪酸 ベンジルエステル(2.37g、4.33mmol)の乾燥ジエチルエーテル(25ml)溶液を、0℃にてTHF中2M水素化ホウ素リチウムの溶液(4.33ml)で処理する。反応混合物を周囲温度まで加温し、そしてアルゴン下で3時間撹拌し、次いで水(10ml)および0.5M水性クエン酸溶液(20ml)の添加によりクエンチする。このエーテルを分離し、そして水相をさらなるエーテルで抽出する。合わせたエーテル層をMgSO4で乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物を、バイオタージ(biotage)カラム(90g)でのフラッシュシリカクロマトグラフィー(1:3 酢酸エチル/ヘキサン、次いでメタノールで溶出)により精製すると、[(S)−1−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−3−ヒドロキシ−プロピル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを得る。[M−BOC] 344.1。
ポリスチレン樹脂結合トリフェニルホスフィン(2.33g、3mmol/g)の乾燥ジクロロメタン(25ml)の懸濁液を、ヨウ素(1.56g、6.16mmol)で処理し、そしてアルゴン下で15分間撹拌する。イミダゾール(0.477g、7.0mmol)を添加し、そして反応混合物を室温にてさらに15分間撹拌する。次いで、反応混合物を[(S)−1−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−3−ヒドロキシ−プロピル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(1.24g、2.8mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液で処理する。反応混合物を、アルゴン下で2時間加熱還流し、次いでセライト(celite)(商標)フィルターパッドを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄する。濾液を5%水性チオ硫酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(1:99 メタノール/ジクロロメタンで溶出)により精製すると、[(S)−1−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−3−ヨード−プロピル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを得る。[M−BOC] 453.9。
アゼチジン−3−イル−(4−クロロ−フェニル)−メタノン塩酸塩(50g、210mmol)のジオキサン:水 1:1溶液(800ml)に、粉末炭酸水素ナトリウム(61.7g、730mmol)を添加し、そして反応混合物10℃にまで冷却する。ジ−tert−ブチル−ジカーボネート(52.6g、240mmol)を分割して添加し、そして反応混合物を1.5時間撹拌しながら室温まで加温する。反応混合物を水(1500ml)に注ぎ、そして得られた白色の沈澱を濾取し、そして真空下で乾燥すると、3−(4−クロロ−ベンゾイル)−アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得る。
1H NMR 400MHz,CDCl3,δ 1.45(9H),4.10(1H),4.20(4H),7.47(2H),7.80(2H)。
3−[(4−クロロ−フェニル)−ヨード−メチル]−アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(58g、140mmol)のジメチルスルホキシド(450ml)溶液を、冷却しながら水素化ホウ素ナトリウムで処理する。反応混合物を室温にて20時間撹拌し、次いで水(1000ml)のゆっくりとした添加によりクエンチする。水性混合物を、酢酸エチルで抽出し、そして酢酸エチル相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物を、バイオタージ(biotage)75カラム(溶出液、グラジエント イソヘキサン:酢酸エチル 9:1から85:15)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、3−(4−クロロ−ベンジル)−アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得る。
1H NMR 400MHz,CDCl3,δ 1.35(9H),2.70(1H),2.80(2H),3.55(2H),3.90(2H),6.97(2H),7.17(2H)。
3−(4−クロロ−ベンジル)−アゼチジン(1.0g、5.50mmol)、(3−ブロモ−プロピル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(1.31g、5.50mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1.91ml、11.0mmol)の乾燥ジメチルホルムアミド(20ml)溶液を、周囲温度にて18時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルおよび水の間で分液する。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物を、溶出液としてジクロロメタン中5%メタノールを用いるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製すると、{3−[3−(4−クロロ−ベンジル)−アゼチジン−1−イル]−プロピル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを得る。[M+H] 339.15。
{3−[3−(4−クロロ−ベンジル)−アゼチジン−1−イル]−プロピル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.48g、1.43mmol)のDCM(5ml)溶液を、トリフルオロ酢酸(2ml)で処理し、そして反応混合物を1.25時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物を1M水酸化ナトリウム溶液およびDCM中20%イソプロパノールの間で分液する。有機相を蒸発させると、3−[3−(4−クロロ−ベンジル)−アゼチジン−1−イル]−プロピルアミンを得る。[M+H] 239.13。
3−(4−クロロ−ベンジル)−アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(1.61g、5.71mmol)のジクロロメタン(20ml)溶液をトリフルオロ酢酸(20ml)で処理し、そして周囲温度にて1時間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、次いでトルエンに再懸濁させ、そして蒸発乾固させると3−(4−クロロ−ベンジル)−アゼチジニウム トリフルオロ酢酸塩を得る。[MH]+ 182.12(遊離塩基)。
(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−4−オキソ−酪酸 ベンジルエステル(1.0g、2.04mmol)の乾燥THF(10ml)溶液を、氷−水浴を用いて、20〜30℃の間の温度を維持しながら、水素化リチウムアルミニウム(5.1ml)の1M溶液で処理する。反応混合物を、周囲温度にてアルゴン下で2時間撹拌し、次いで飽和水性Na2SO4の添加によりクエンチし、そしてセライト(celite)(商標)フィルターを通して濾過する。濾液を酢酸エチルおよび飽和ブラインの間で分液する。酢酸エチル相をMgSO4で乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー(5:95 メタノール/ジクロロメタンで溶出)により精製すると、{(S)−3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−1−ヒドロキシメチル−プロピル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを得る。[MH]+ 371.0。
3−(4−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン塩酸塩(0.669g、3.04mmol)、トリエチルアミン(1.7ml、12.16mmol)および((S)−3−ヨード−1−メトキシメチル−プロピル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(1.0g、3.04mmol)のジメチルホルムアミド(10ml)溶液を、周囲温度にて18時間撹拌し、次いで酢酸エチルおよび水の間で分液する。酢酸エチル相を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー(5:95 メタノール/ジクロロメタンで溶出)により精製すると、透明のオイルとして{(S)−3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−1−メトキシメチル−プロピル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを得る。[MH]+ 385.25。
{(S)−3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−1−メトキシメチル−プロピル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.87g、2.26mmol)のジクロロメタン(7ml)溶液をトリフルオロ酢酸(2ml)で処理し、そして周囲温度にて18時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして残渣を水に溶かし、4.0M水性水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、そしてジクロロメタンで抽出する。有機相をMgSO4で乾燥し、そして蒸発させると(S)−3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−1−メトキシメチル−プロピルアミンを得る。[MH]+ 285.20。
((R)−3−ヨード−1−メチル−プロピル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.038mg、0.13mmol)、3−(4−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン塩酸塩(0.030g、0.13mmol)およびトリエチルアミン(0.073ml、0.52mmol)のDMF(1ml)溶液を、室温にて18時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウムの飽和溶液の間で分液する。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物を、溶出液として1:1 酢酸エチル:ヘキサンを用いるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製すると、{(R)−3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−1−メチル−プロピル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを得る。[M+H] 355.33。
{(R)−3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−1−メチル−プロピル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.019mg、0.053mmol)のDCM(1ml)溶液を、トリフルオロ酢酸(0.042ml)で処理し、そして室温にて一夜撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして残渣をDCMおよび1M水酸化ナトリウム溶液の間で分液する。水相をさらなるDCM(×3)で抽出し、そして合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させると、(R)−3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−1−メチル−プロピルアミンを得る。[M+H] 255.22。
10℃に冷却した3−(4−クロロ−ベンゾイル)−アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(62.5g、210mmol)のエタノール(1000ml)を、水素化ホウ素ナトリウム(9.5g、250mmol)で処理する。反応混合物を室温まで加温し、そして2時間撹拌する。反応混合物を水に加え、そして沈澱を濾過により集め、そして真空下で乾燥すると、3−[(4−クロロ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル]−アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得る。融点 123〜125℃。
3−[(4−クロロ−フェニル)−ヨード−メチル]−アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
1H NMR 400MHz,CDCl3,δ 1.35(9H),3.21(1H),3.37(1H),3.60(2H),4.05(1H),5.12(1H),7.20(4H)。
0℃に冷却した5−シクロブチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミン(0.156g、1.03mmol)のジメチルホルムアミド(3ml)溶液を、フェニルクロロホルメート(0.13ml、1.03mmol)の滴下により処理し、そして0℃にて1時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルおよび1.0M塩酸溶液の間で分液し、そして有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させると、(5−シクロブチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−カルバミン酸 フェニルエステルを得る。[M+H] 272.22。
これは、3−オキソ−ペンタンニトリルの代わりに3−シクロブチル−3−オキソプロピオニトリルを用いること以外は、5−エチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミンと同様の方法で合成される。
5−シクロプロピル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミン(3.0g、22mmol)(65ml)および炭酸水素ナトリウム(2g、24mmol)のTHF溶液を0℃に冷却する。フェニルクロロホルメート(3.4g、22mmol)を15分間かけて滴下する。反応混合物を周囲温度まで加温し、そして5時間撹拌し、次いで濾過し、そして濾液を酢酸エチルおよび水との間で分液する。有機相を水、5%水性クエン酸溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして蒸発させると、(5−シクロプロピル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−カルバミン酸 フェニルエステルを得る。[M+H] 258.17。
1−ベンズヒドリル−3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−アゼチジン(2.14g、6.4mmol)の乾燥ジクロロメタン(20ml)溶液を、撹拌しながら、1−クロロエチルクロロホルメート(0.832ml、7.7mmol)で4時間処理する。溶媒を蒸発させ、そして残渣をメタノールに溶かし、そして18時間加熱還流する。メタノールを飽和溶液となるまで蒸発させ、次いでジエチルエーテルで処理する。得られる沈澱を濾過し、そして真空下で乾燥すると、3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−アゼチジン塩酸塩を得る。
1H NMR(D6 DMSO,400Mhz) δ 9.5(2H,brS)、7.6(1H,d),7.2(1H,s),6.9(1H,d),5.1(1H,m),4.4(2H,m),3.95(2H,m)。
ホスゲン(11.6mmol)のトルエン(6ml)溶液をジクロロメタン(15ml)で希釈し、そして0℃に冷却する。これに、(3,5−ジメトキシ−フェニル)−メチル−アミン(1.67g、10mmol)およびトリエチルアミン(1.78ml、14.0mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液を30分間かけてゆっくりと加え、そして反応混合物を撹拌しながら2時間かけて周囲温度まで加温する。周囲温度にてさらに2時間撹拌後、反応混合物をエーテルおよび1M塩酸溶液の間で分液する。エーテル相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させると、白色の固体として(3,5−ジメトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイルクロライドを得る。
3−オキソ−ペンタンニトリル(1.582g、16.49mmol)、エチレングリコール(1.026ml、84.59mmol)および触媒量のp−トルエンスルホン酸(8mg)のトルエン(10ml)溶液を、Dean−Stark装置を用いて、150℃にて2日間加熱還流する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させると、(2−エチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−アセトニトリルを得る。
1H NMR(400MHz,CDCl3) d 4.15(2H,m),4.05(2H,m),2.65(2H,s),1.80(2H,q),0.95(3H,t)。
氷浴中で0℃に冷却したNaOH(1.17g、29.3mmol)の水/メタノール(1:1)(18ml)溶液を、撹拌しながらヒドロキシルアミン塩酸塩(1.58g、22.78mmol)で5分間処理する。(2−エチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)−アセトニトリル(1.42g、10.125mmol)を添加し、そして反応混合物を室温にて18時間撹拌し、次いでさらに2時間加熱還流する。反応混合物を冷却し、そして酢酸エチルおよび水の間で分液する。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させると、2−(2−エチル [1,3]ジオキソラン−2−イル)−N−ヒドロキシ−アセトアミジンを得る。[M+H] 175.21。
濃塩酸溶液でpH1にまで酸性化した2−(2−エチル [1,3]ジオキソラン−2−イル)−N−ヒドロキシ−アセトアミジン(1.49g、8.564mmol)のエタノール(49ml)溶液を、50℃にて3日間加熱還流する。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物を水に溶かし、そして酢酸エチル(×2)で抽出する。有機相をMgSO4で乾燥し、そして蒸発させると、5−エチル−イソキサゾール−3−イルアミンを得る。[M+H] 113.02。
5−エチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミン(10g、79.8mmol)(500ml)および炭酸カリウムのTHF(12.14g、87.8mmol)溶液を0℃に冷却する。フェニルクロロホルメート(10.15ml、80.6mmol)を20分間かけて滴下する。反応混合物を0℃にて40分間撹拌し、次いで周囲温度にまで加温し、そしてさらに2.5時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルおよび水の間で分液する。有機相を5%水性クエン酸溶液およびブラインで洗浄する。有機相をMgSO4で処理し、次いで木炭(charcoal)で濾過し、そして蒸発させると(5−シクロプロピル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−カルバミン酸 フェニルエステルを得る。[M+H] 246.21。
3−オキソ−ペンタンニトリル(0.5g、5.15mmol)およびメチルヒドラジン(0.24g、5.15mmol)のエタノール(5ml)溶液を1.5時間加熱還流する。溶媒を蒸発させ、そして残渣を酢酸エチルおよびブラインの間で分液する。有機相をMgSO4で乾燥し、そして蒸発させると、5−エチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミンを得る。
2−エチル−2H−テトラゾール−5−イルアミン(0.1g、0.88mmol)の乾燥THF(2ml)溶液を、ピリジン(0.09ml、1.10mmol)、続いてフェニルクロロホルメート(0.11ml、0.911mmol)のTHF(1ml)溶液で処理する。反応混合物を周囲温度にて1.5時間撹拌し、次いで酢酸エチルおよび水の間で分液する。酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させると、白色の固体として(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)−カルバミン酸 フェニルエステルを得る。
1H NMR(CDCl3,400MHz) δ,7.90(1H,brs),7.30(2H,m),7.15(3H,m),4.60(2H,q),1.60(3H,t)。
5−エチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルアミン(2.5g、19.4mmol)およびピリジン(1.72ml、21.3mmol)のジクロロメタン(70ml)の溶液を、−70℃に冷却し、そしてフェニルクロロホルメート(2.45ml、19.6mmol)のジクロロメタン(10ml)溶液の滴下で処理する。反応混合物を周囲温度にまで加温し、そして3時間撹拌すると、沈澱が形成される。沈澱を濾過により集め、そして真空下で乾燥すると、白色の固体として(5−エチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−カルバミン酸 フェニルエステルを得る。[M+H] 250.15。
3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−プロピルアミン(0.05g、0.223mmol)、フェニルクロロホルメート(0.056ml、0.446mmol)およびジメチルアミノピリジン(0.027g、0.223mmol)のジクロロメタン(4ml)溶液を周囲温度にて24時間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、そして粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(溶出液 5:95 メタノール/ジクロロメタン)により精製すると、3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−プロピル}−カルバミン酸 フェニルエステルを得る。[MH]+ 344.9。
3−(4−フルオロ−フェノキシ)−アゼチジン塩酸塩(2.0g、9.85mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(4.28ml、24mmol)および(3−ブロモ−プロピル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(2.84g、12mmol)のアセトニトリル(20ml)溶液を、周囲温度にて3日間撹拌する。反応混合物をジクロロメタンおよび水の間で分液し、有機相をMgSO4で乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(5:95 メタノール/ジクロロメタンで溶出)により精製すると、3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−プロピル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを得る。[MH]+ 325.1。
3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−プロピル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(2.4g、7.4mmol)のジクロロメタン(10ml)溶液を、撹拌しながら、周囲温度にてジオキサン中4M HCl(5.7ml)で処理する。溶媒を蒸発させ、そして残渣をジクロロメタンおよび4M NaOH溶液の間で分液する。ジクロロメタン相をMgSO4で乾燥し、そして蒸発させると、3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−プロピルアミンを得る。[MH]+ 225.0。
0℃に冷却した(S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−メトキシ−酪酸 ベンジルエステル(10.4g、32.3mmol)の乾燥ジエチルエーテル(70ml)溶液をゆっくりとTHF中2.0M LiBH4溶液(32.2ml、64.4mmol)で処理する。反応混合物を周囲温度にまで加温し、次いで撹拌する。6時間後、反応混合物を0.5Mクエン酸水溶液の添加によりクエンチし、そしてエーテルで抽出する。エーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(グラジエント3:7から6:4 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)により精製すると、透明のオイルとして((S)−3−ヒドロキシ−1−メトキシメチル−プロピル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを得る。[M−BOC] 120.13。
0℃に冷却した(S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−ヨード−酪酸 ベンジルエステル(0.2g、0.477mmol)の乾燥ジエチルエーテル(3ml)溶液を、アルゴン下で、THF中2.0M水素化ホウ素リチウムの溶液(0.95ml、1.9mmol)で処理する。反応混合物を、撹拌しながら周囲温度まで18時間加温する。反応を、水の添加によりクエンチし、そして酢酸エチルおよび10%クエン酸溶液の間で分液する。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物を、溶出液としてDCM中1%メタノールを用いて、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製すると、((R)−3−ヒドロキシ−1−メチル−プロピル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを得る。
ポリスチレン樹脂結合トリフェニルホスフィン(18.645g、3mmol/g)の乾燥ジクロロメタン(250ml)懸濁液をヨウ素(12.5g、49.22mmol)で処理し、そしてアルゴン下で15分間撹拌する。イミダゾール(3.87g、55.94mmol)を添加し、そして反応混合物を室温にてさらに15分間撹拌する。次いで、反応混合物を((S)−3−ヒドロキシ−1−メトキシメチル−プロピル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(4.9g、22.37mmol)のジクロロメタン(30ml)溶液で処理し、そしてアルゴン下で1.5時間加熱還流する。樹脂を、ジクロロメタンで洗浄しながら、セライト(celite)パッドを通過させる濾過により除去する。濾液を5%水性チオ硫酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして蒸発させると、粗製オイルとして((S)−3−ヨード−1−メトキシメチル−プロピル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを得る。[M−BOC] 230.06。
ポリマー結合トリフェニルホスフィン(0.200g、0.595mmol)のDCM(2ml)懸濁液をヨウ素(0.133g、0.523mmol)で処理し、そして反応混合物を周囲温度にて15分間撹拌する。イミダゾール(39mg、0.57mmol)を添加し、そして反応混合物をさらに15分間撹拌する。((R)−3−ヒドロキシ−1−メチル−プロピル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.045g、0.238mmol)のDCM(2ml)溶液を添加する。懸濁液を撹拌しながら2.5時間加熱還流し、次いでDCMで洗浄しながら、セライト(Celite)(商標)フィルター材を通過させて濾過する。合わせた有機相を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させると、((R)−3−ヨード−1−メチル−プロピル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを得る。[M+H] 285.05。
4−アミノピリジン(0.6g、6.37mmol)のジクロロメタン(15ml)溶液を、トリエチルアミン(0.89ml、6.37mmol)、続いてフェニルクロロホルメート(0.80ml、6.37mmol)で処理し、次いで室温にて3日間撹拌する。反応混合物をジクロロメタンおよび水性炭酸水素ナトリウムの間で分液する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させると、ピリジン−4−イル−カルバミン酸 フェニルエステルを得る。
キノリン−3−カルボン酸(0.1g、0.57mmol)のジクロロメタン(1.5ml)懸濁液をジメチルホルムアミド(0.02ml)、次いで塩化オキサリル(0.1ml、1.15mmol)で処理する。反応混合物をアルゴン下で周囲温度にて1.6時間撹拌し、次いで蒸発させると、粗製淡黄色固体としてキノリン−3−カルボニル クロライドを得る。粗製物質をジクロロメタン(2.0ml)に懸濁させ、そしてブロモプロピルアミン塩酸塩(0.125g、0.57mmol)およびトリエチルアミン(0.42ml、3mmol)で処理する。反応混合物を、周囲温度にて3.25時間撹拌し、次いで水でクエンチし、そして水性NaHCO3溶液およびジクロロメタンの間で分液する。有機相をNaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー(溶出液 酢酸エチル)により精製すると、キノリン−3−カルボン酸(3−ブロモ−プロピル)−アミドを得る。[MH]+ 292.9。
N−{(S)−1−tert−ブトキシメチル−3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−プロピル}−3,4,5−トリメトキシ−ベンズアミド − 実施例1
3,4,5−トリメトキシ−安息香酸(0.246g、1.16mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.62ml、3.47mmol)の乾燥ジメチルホルムアミド(10ml)溶液を、[(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)−ジメチルアミノ メチレン]−ジメチル−アンモニウム;テトラフルオロボレート(0.32g、1.0mmol)で処理する。反応混合物を周囲温度にて5分間撹拌し、次いで(S)−1−tert−ブトキシメチル−3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−プロピルアミン(0.968mmol)を添加し、そして反応混合物を20時間撹拌する。ジメチルホルムアミドを蒸発させ、そして残渣を酢酸エチルおよび飽和水性NaHCO3の間で分液する。酢酸エチル相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(溶出液 50%酢酸エチル/ヘキサンから100%酢酸エチル)により精製すると、N−{(S)−1−tert−ブトキシメチル−3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−プロピル}−3,4,5−トリメトキシ−ベンズアミドを得る。[MH]+ 505.3。
N−{(S)−1−tert−ブトキシメチル−3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−プロピル}−3,4,5−トリメトキシ−ベンズアミド(実施例1、0.066g、0.130mmol)のジクロロメタン(2ml)溶液をトリフルオロ酢酸(0.11ml、0.65mmol)で処理し、そして反応混合物を20時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして残渣を酢酸エチルおよび飽和水性NaHCO3の間で分液する。酢酸エチル相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(溶出液 100%酢酸エチル、次いで5:95 メタノール/ジクロロメタン)により精製すると、N−{(S)−3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−1−ヒドロキシメチル−プロピル}−3,4,5−トリメトキシ−ベンズアミドを得る。[MH]+ 449.1。
これは、2−(3−アセチル−フェノキシ)−N−(3−ブロモプロピル)−アセトアミドの代わりにキノリン−3−カルボン酸(3−ブロモ−プロピル)−アミドを用いて、以下の実施例10と同様に製造される。
(3−アセチル−フェノキシ)−酢酸(0.194g、1.0mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.38g、3mmol)の乾燥DMF(3ml)溶液を[ジメチルアミノ−([1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)−メチレン]−ジメチル−アンモニウム ヘキサフルオロホスフェート(0.38g、1.0mmol)で処理する。5分間の撹拌後、3−ブロモ−プロピルアミン臭化水素酸塩(0.26g、1.2mmol)を添加し、そしてさらに40分間撹拌を継続する。溶媒を蒸発させ、そして粗製混合物を酢酸エチルおよび飽和水性NaHCO3の間で分液する。酢酸エチル相をMgSO4で乾燥し、そして蒸発させると、2−(3−アセチル−フェノキシ)−N−(3−ブロモ−プロピル)−アセトアミドを得る。この粗製物質をアセトニトリル(3ml)に溶かし、そしてトリエチルアミン(0.38g、3mmol)および3−(4−フルオロ−フェノキシ)−アゼチジン塩酸塩(0.11g、1.2mmol)で処理する。反応混合物を周囲温度にて20時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、そして粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(溶出液 10:90 メタノール/ジクロロメタン)により精製すると、2−(3−アセチル−フェノキシ)−N−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−プロピル}−アセトアミドを得る。[MH]+ 401.14。
3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−プロピルアミン(0.04g、0.178mmol)および3,4−ジフルオロフェニルイソシアナート(0.020ml、0.178mmol)のジクロロメタン(1ml)溶液を室温にて5時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(溶出液 グラジエント3:97から5:95 メタノール/ジクロロメタン)により精製すると、1−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−3−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−プロピル}−ウレアを得る。[MH]+ 379.9。
(S)−2−アミノ−4−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−ブタン−1−オール(0.2g、0.74mmol)のジクロロメタン(6ml)溶液を、3,5−ジメトキシ−フェニル−イソシアナート(0.12g、0.667mmol)で処理する。反応混合物を周囲温度にて24時間撹拌し、次いで蒸発させる。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(溶出液 グラジエント3:97から7:93 メタノール/ジクロロメタン)により精製すると、1−{(S)−3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−1−ヒドロキシメチル−プロピル}−3−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−ウレアを得る。[MH]+ 449.9。
1−{(S)−1−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−3−[3−(4−フルオロ−ベンゾイル)−アゼチジン−1−イル]−プロピル}−3−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−ウレア(0.862g、0.126mmol)のTHF(3ml)溶液を、テトラブチル アンモニウムフルオライドの1M溶液(TBAF、0.126ml)で処理し、そして反応混合物を周囲温度にて2時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルおよび飽和NaHCO3溶液の間で分液する。酢酸エチル相を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(5:95 メタノール/ジクロロメタンで溶出)により精製すると、1−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−3−{(S)−3−[3−(4−フルオロ−ベンゾイル)−アゼチジン−1−イル]−1−ヒドロキシメチル−プロピル}−ウレアを得る。
3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−プロピル}−カルバミン酸 フェニルエステル(0.035g、0.101mmol)およびN−メチルシクロヘキシルアミン(0.02ml、0.15mmol)のジメチルスルホキシド(1ml)溶液を、周囲温度にて2日間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルおよび水の間で分液し、有機相をMgSO4で乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(溶出液 5:95 メタノール/ジクロロメタン)により精製すると、1−シクロヘキシル−3−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−プロピル}−1−メチル−ウレアを得る。
1−ブロモ−3−イソシアナート−プロパン(0.164g、1.0mmol)のアセトニトリル溶液を1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン(0.133g、1.0mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.2ml、1.2mmol)とともに撹拌する。反応混合物を周囲温度にて2時間撹拌し、次いで溶媒を除去する。粗生成物をアセトニトリル(4ml)に溶かし、そしてジイソプロピルエチルアミン(0.2ml、1.2mmol)および3−(4−フルオロ−フェノキシ)−アゼチジン塩酸塩(0.11g、1.0mmol)を添加する。反応混合物を周囲温度にて18時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、そして粗生成物を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分液する。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(溶出液 グラジエント酢酸エチル、次いで5:95 メタノール/ジクロロメタン)により精製すると、3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 {3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−プロピル}−アミドを得る。[MH]+ 444.2。
3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−プロピルアミン(0.07g、0.31mmol)および1−イソシアナート−3−メトキシ−ベンゼン(0.041g、0.31mmol)のジオキサン(15ml)溶液を100℃で3時間加熱する。反応混合物を蒸発させ、そして粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(1:9 メタノール/ジクロロメタンで溶出)により精製すると、1−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−プロピル}−3−(3メトキシ−フェニル)−ウレアを得る。[MH]+ 374.0。
3−(4−フルオロ−フェノキシ)−アゼチジン塩酸塩(0.049g、0.24mmol)のアセトニトリル(1.0ml)懸濁液をアセトニトリル(1.0ml)およびトリエチルアミン(0.1ml、0.72mmol)中の粗製N−(3−ブロモ−プロピル)−3−シアノ−ベンゼンスルホンアミド(0.072g)で処理する。得られる均一な反応混合物を周囲温度にて70時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、そして残渣を酢酸エチルおよび水性NaHCO3溶液の間で分液する。酢酸エチル相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー(溶出液 酢酸エチル)により精製すると、3−シアノ−N−{3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−プロピル}−ベンゼンスルホンアミドを得る。[MH]+ 390。
(S)−3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−1−メトキシメチル−プロピルアミン(1.6g、5.6mmol)および(5−エチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−カルバミン酸 フェニルエステル(1.65g、6.7mmol、以下の製造を参照)のDMSO(7ml)溶液を周囲温度にて4時間撹拌し、次いで水および酢酸エチルの間で分液する。有機相を水で再び洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(5:95 メタノール/ジクロロメタンで溶出)により精製すると、1−{(S)−3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−1−メトキシメチル−プロピル}−3−(5−エチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−ウレアを得る。[M+H] 436.37。
(S)−2−アミノ−4−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−ブタン−1−オール(0.158g、0.58mmol)および(5−シクロプロピル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−カルバミン酸 フェニルエステル(0.150g、0.58mmol)のDMSO(3ml)溶液を、周囲温度にて6時間撹拌し、次いで水および酢酸エチルの間で分液する。有機相を水で再び洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(10:90 メタノール/ジクロロメタンで溶出)により精製すると、1−{(S)−3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−1−ヒドロキシメチル−プロピル}−3−(5−シクロプロピル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−ウレアを得る。[M+H] 434.33。
(S)−2−アミノ−4−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−ブタン−1−オール(0.45g、2mmol)および(5−エチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−カルバミン酸 フェニルエステル(0.49g、1.66mmol)のDMSO(5ml)溶液を周囲温度にて1時間撹拌し、次いで水および酢酸エチルの間で分液する。有機相をMgSO4で乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物を熱い酢酸エチルからの再結晶により精製すると、1−{(S)−3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−1−ヒドロキシメチル−プロピル}−3−(5−エチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−ウレアを得る。
(S)−2−アミノ−4−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−ブタン−1−オール塩酸塩(1.04g、2.82mmol)、(5−エチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−カルバミン酸 フェニルエステル(0.70g、2.82mmol)およびトリエチルアミン(1.6ml、11.28mmol)のDMSO(70ml)溶液を、周囲温度にて18時間撹拌し、次いで酢酸エチルおよび飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液の間で分液する。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物を熱い酢酸エチルからの再結晶により精製すると、1−{(S)−3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−1−ヒドロキシメチル−プロピル}−3−(5−エチル−[1,3,4]−チアジアゾール−2−イル)−ウレアを得る。[M+H] 426.18。
1−{(S)−3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−1−ヒドロキシメチル−プロピル}−3−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−ウレア(0.05g、0.111mmol)およびトリエチルアミン(0.031ml、0.222mmol)のDCM(3ml)溶液を、無水酢酸で処理し、そして室温にて3時間撹拌する。反応混合物をDCMおよび水の間で分液する。有機相を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させると、酢酸(S)−4−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−2−[3−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−ウレイド]−ブチルエステルを得る。[M+H] 492.08。
(S)−1−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−プロピルアミン(0.1g、0.196mmol)、(3,5−ジメトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイルクロライド(45mg、0.19mmol)およびトリエチルアミン(0.027ml、0.19mmol)のジクロロメタン(2ml)の溶液を室温にて2日間撹拌する。反応混合物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させる。溶出液として酢酸エチルを用いて、粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにかけると、1−{(S)−1−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−プロピル}−3−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−メチル−ウレアを得る。[M+H] 702.3。
1−{(S)−1−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−プロピル}−3−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−メチル−ウレアを、実施例34における1−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−3−{(S)−3−[3−(4−フルオロ−ベンゾイル)−アゼチジン−1−イル]−1−ヒドロキシメチル−プロピル}−ウレアと同じ方法で脱保護すると、3−{(S)−3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−1−ヒドロキシメチル−プロピル}−1−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−メチル−ウレアを得る。[M+H] 463.5。
この化合物は、最終工程においてイソシアナートが適当なイソチオシアナートと置き換えられること以外は、実施例26において1−{(S)−3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−1−ヒドロキシメチル−プロピル}−3−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−ウレアを製造するために使用したのと同様の方法で製造される。
この化合物は、(S)−2−アミノ−4−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−ブタン−1−オールの代わりに(S)−2−アミノ−4−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−ブタン−1−オールを用いること以外は、実施例83における1−{(S)−3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−1−ヒドロキシメチル−プロピル}−3−(5−シクロプロピル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−ウレアと同様に製造される。
この化合物は、(S)−2−アミノ−4−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−ブタン−1−オール塩酸塩の代わりに(S)−2−アミノ−4−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−ブタン−1−オール塩酸塩を用いること以外は実施例88において1−{(S)−3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−1−ヒドロキシメチル−プロピル}−3−(5−エチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−ウレアを製造するために使用したのと同様の方法で製造される。
この化合物は、(S)−2−アミノ−4−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−ブタン−1−オール塩酸塩の代わりに(S)−2−アミノ−4−[3−(4−クロロ−3−フルオロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−ブタン−1−オール塩酸塩を用いること以外は、実施例99における1−{(S)−3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−1−ヒドロキシメチル−プロピル}−3−(5−エチル−[1,3,4]−チアジアゾール−2−イル)−ウレアと同様に製造される。
この化合物は、(S)−2−アミノ−4−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−ブタン−1−オールの代わりに(S)−2−アミノ−4−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−アゼチジン−1−イル]−ブタン−1−オールを用いること以外は、実施例83において1−{(S)−3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−1−ヒドロキシメチル−プロピル}−3−(5−シクロプロピル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−ウレアを製造するために使用したのと同様の方法で製造される。
この化合物は、(S)−2−アミノ−4−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−ブタン−1−オール塩酸塩の代わりに(S)−2−アミノ−4−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−アゼチジン−1−イル]−ブタン−1−オール塩酸塩を用いること以外は、実施例88における1−{(S)−3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−1−ヒドロキシメチル−プロピル}−3−(5−エチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−ウレアと同様に製造される。
この化合物は、(S)−2−アミノ−4−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−ブタン−1−オール塩酸塩の代わりに(S)−2−アミノ−4−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−アゼチジン−1−イル]−ブタン−1−オール塩酸塩を用いること以外は、実施例99における1−{(S)−3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−1−ヒドロキシメチル−プロピル}−3−(5−エチル−[1,3,4]−チアジアゾール−2−イル)−ウレアと同様に製造される。
この化合物は、(S)−2−アミノ−4−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−ブタン−1−オールの代わりに(S)−2−アミノ−4−[3−(4−クロロ−3−フルオロ−ベンジル)−アゼチジン−1−イル]−ブタン−1−オールを用いること以外は、実施例83における1−{(S)−3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−1−ヒドロキシメチル−プロピル}−3−(5−シクロプロピル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−ウレアと同様に製造される。
1−{(S)−3−[3−(4−クロロ−3−フルオロ−ベンゾイル)−アゼチジン−1−イル]−1−ヒドロキシメチル−プロピル}−3−(5−エチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−ウレア − 実施例163
この化合物は、(S)−2−アミノ−4−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−ブタン−1−オール塩酸塩の代わりに(S)−2−アミノ−4−[3−(4−クロロ−3−フルオロ−ベンゾイル)−アゼチジン−1−イル]−ブタン−1−オール塩酸塩を用いること以外は、実施例88における1−{(S)−3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−1−ヒドロキシメチル−プロピル}−3−(5−エチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−ウレアと同様に製造される。
この化合物は、(S)−2−アミノ−4−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−ブタン−1−オール塩酸塩の代わりに(S)−2−アミノ−4−[3−(4−クロロ−3−フルオロ−ベンゾイル)−アゼチジン−1−イル]−ブタン−1−オール塩酸塩を用いること以外は、実施例99における1−{(S)−3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−1−ヒドロキシメチル−プロピル}−3−(5−エチル−[1,3,4]−チアジアゾール−2−イル)−ウレアと同様に製造される。
この化合物は、(S)−2−アミノ−4−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−ブタン−1−オール塩酸塩の代わりに(S)−2−アミノ−4−[3−フェノキシ−アゼチジン−1−イル]−ブタン−1−オール塩酸塩を用いること以外は、1−{(S)−3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−1−ヒドロキシメチル−プロピル}−3−(5−エチル−[1,3,4]−チアジアゾール−2−イル)−ウレアと同様に製造される。
この化合物は、(S)−2−アミノ−4−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−ブタン−1−オール塩酸塩の代わりに(S)−2−アミノ−4−[3−(3−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−ブタン−1−オール塩酸塩を用いること以外は、実施例99における1−{(S)−3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−1−ヒドロキシメチル−プロピル}−3−(5−エチル−[1,3,4]−チアジアゾール−2−イル)−ウレアと同様に製造される。
この化合物は、(S)−2−アミノ−4−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−ブタン−1−オールの代わりに(S)−2−アミノ−4−[3−(4−クロロ−3−メチル−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−ブタン−1−オールを用いること以外は、実施例83における1−{(S)−3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−1−ヒドロキシメチル−プロピル}−3−(5−シクロプロピル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−ウレアと同様に製造される。
この化合物は、(S)−2−アミノ−4−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−ブタン−1−オール塩酸塩の代わりに(S)−2−アミノ−4−[3−(4−クロロ−3−メチル−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−ブタン−1−オール塩酸塩を用いること以外は、実施例88における1−{(S)−3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−1−ヒドロキシメチル−プロピル}−3−(5−エチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−ウレアと同様に製造される。
この化合物は、(S)−2−アミノ−4−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−ブタン−1−オール塩酸塩の代わりに(S)−2−アミノ−4−[3−(4−クロロ−3−メチル−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−ブタン−1−オール塩酸塩を用いること以外は、実施例99における1−{(S)−3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−1−ヒドロキシメチル−プロピル}−3−(5−エチル−[1,3,4]−チアジアゾール−2−イル)−ウレアと同様に製造される。
3−[3−(4−クロロ−ベンジル)−アゼチジン−1−イル]−プロピルアミン(0.100mg、0.418mmol)および(5−エチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−カルバミン酸 フェニルエステル(0.11mg、0.439mmol)のDMSO溶液を室温にて18時間撹拌し、次いで、酢酸エチルおよび水で分液する。有機相をブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物を、溶出液としてDCM中5%メタノールを用いて、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製すると、1−{3−[3−(4−クロロ−ベンジル)−アゼチジン−1−イル]−プロピル}−3−(5−エチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−ウレアを得る。[M+H] 394.1。
(R)−3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−1−メチル−プロピルアミン(0.145mg、0.569mmol)および(5−エチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−カルバミン酸 フェニルエステル(0.142mg、0.569mmol)のDMSO溶液を室温にて4時間撹拌し、次いで酢酸エチルおよび水の間で分液する。有機相をブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物を熱い酢酸エチルから再結晶すると、1−{(R)−3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−1−メチル−プロピル}−3−(5−エチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−ウレアを得る。[M+H] 410.14。
この化合物は、(5−エチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル))−カルバミン酸 フェニルエステルの代わりに(5−エチル−イソキサゾール−3−イル)−カルバミン酸 フェニルエステルを用いること以外は、実施例88と同様に製造される。
この化合物は、実施例26と同様に製造される。
この化合物は、(S)−2−アミノ−4−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−ブタン−1−オール塩酸塩の代わりに(S)−2−アミノ−4−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−ブタン−1−オール塩酸塩を用いること以外は、実施例99における1−{(S)−3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−1−ヒドロキシメチル−プロピル}−3−(5−エチル−[1,3,4]−チアジアゾール−2−イル)−ウレアと同様に製造される。
この化合物は、(S)−2−アミノ−4−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−ブタン−1−オールの代わりに(S)−2−アミノ−4−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−ブタン−1−オールを用いること以外は、実施例83における1−{(S)−3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−1−ヒドロキシメチル−プロピル}−3−(5−シクロプロピル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−ウレアと同様に製造される。
この化合物は、(S)−2−アミノ−4−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−ブタン−1−オール塩酸塩の代わりに(S)−2−アミノ−4−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−ブタン−1−オール塩酸塩を用いること以外は、実施例88における1−{(S)−3−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−1−ヒドロキシメチル−プロピル}−3−(5−エチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−ウレアと同様に製造される。
この実施例の化合物は、3−[3−(4−クロロ−ベンジル)−アゼチジン−1−イル]−プロピルアミンの代わりに3−[3−(4−クロロ−3−メチル−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−プロピルアミンを用いること以外は、実施例192において1−{(S)−3−[3−(4−クロロ−ベンジル)−アゼチジン−1−イル]−プロピル}−3−(5−エチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−ウレアを製造するために使用したのと同様の方法で製造される。[M+H] 410.2。
この化合物は、3−[3−(4−クロロ−ベンジル)−アゼチジン−1−イル]−プロピルアミンの代わりに3−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−イル]−プロピルアミンを用いること以外は、実施例192における{(S)−3−[3−(4−クロロ−ベンジル)−アゼチジン−1−イル]−プロピル}−3−(5−エチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−ウレアと同様に製造される。[M+H] 430.1。
この化合物は、(5−エチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル))−カルバミン酸 フェニルエステルの代わりに(5−メチル−イソキサゾール−3−イル−メチル)−カルバミン酸 フェニルエステルを用いること以外は、実施例88と同様に製造される。
この化合物は、実施例26と同様に製造される。
Claims (17)
- 遊離または塩の形態の、式I
Arは、所望によりハロゲン、C1−C8−アルキル、シアノまたはニトロから選択される1またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいフェニルであり;
R1は、水素、あるいは、所望によりヒドロキシ、C1−C8−アルコキシ、アシルオキシ、ハロゲン、カルボキシ、C1−C8−アルコキシカルボニル、−N(R4)R5、−CON(R6)R7により、または環系内に3〜15個の原子を有する一価環状有機基により置換されていてもよいC1−C8−アルキルであり;
R2は、水素、C1−C8−アルキルまたはC3−C10−シクロアルキルであり、そしてR3は、フェニル、フェノキシ、アシルオキシまたはナフチルにより置換されたC1−C8−アルキルであるか、あるいはR3は、所望によりベンゾ基が縮合していてもよいC3−C10−シクロアルキル、5〜11個の環原子(そのうちの1〜4個は、ヘテロ原子である。)を有する複素環基、フェニルまたはナフチルであり、当該フェニル、フェノキシまたはナフチル基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アシル、ニトロ、−SO2NH2、所望によりC1−C8−アルコキシにより置換されていてもよいC1−C8−アルキル、C1−C8−ハロアルキル、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−ハロアルコキシ、C1−C8−アルキルチオ、−SO2−C1−C8−アルキル、C1−C8−アルコキシカルボニル、所望により窒素原子上でC1−C8−アルキルにより置換されていてもよいC1−C8−アシルアミノ、C1−C8−アルキルアミノ、アミノカルボニル、C1−C8−アルキルアミノ−カルボニル、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノカルボニル、ジ(C1−C8−アルキル)アミノカルボニル−メトキシから選択される1またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいか、
あるいはR2およびR3は、それらが結合している窒素原子と一体となって、5〜10個の環原子(そのうちの1、2または3個は、ヘテロ原子である。)を有する複素環基を示し;
R4およびR5は、それぞれ独立して、水素またはC1−C8−アルキルであるか、あるいはR4は水素であり、そしてR5はヒドロキシ−C1−C8−アルキル、アシル、−SO2R8または−CON(R6)R7であるか、あるいはR4およびR5はそれらが結合している窒素原子と一体となって、5−または6−員の複素環基を示し;
R6およびR7は、それぞれ独立して、水素またはC1−C8−アルキルであるか、あるいはR6およびR7は、それらが結合している窒素原子と一体となって、5−または6−員の複素環基を示し;
R8は、C1−C8−アルキル、C1−C8−ハロアルキル、または所望によりC1−C8−アルキルにより置換されていてもよいフェニルであり;
Xは、−C(=O)−、−O−、−CH2−、またはCH(OH)であり;
Yは、酸素または硫黄であり;
mは、1、2、3または4であり;そして
n、pおよびqは、それぞれ、0または1であり、n+p+q=1または2、n+q=1、p+q=1であり、そしてnが0である場合、pは0である。〕
で示される化合物。 - Arが、ハロゲンおよびC1−C8−アルキルから選択される1または2個の置換基により置換されたフェニルであり;
R1が、水素、所望によりヒドロキシもしくはC1−C8−アルコキシにより置換されていてもよいC1−C4−アルキル、アシルオキシ、ベンゾイルオキシまたはフェノキシ−C1−C4−アルキルカルボニルオキシ[これらは、所望によりベンゼン環がC1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルキルカルボニルおよびアミノスルホニルから選択される少なくとも1つの置換基により置換されていてもよい。]により置換されたC1−C8−アルキル、あるいはナフチルにより置換されたC1−C8−アルキルであり;
R2が水素またはC1−C8−アルキルであり、そしてR3がフェニルもしくはフェノキシにより置換されたC1−C8−アルキル、またはベンゾイルオキシもしくはフェノキシ−C1−C8−アルキルカルボニルオキシ[これらは、所望によりベンゼン環がC1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルキルカルボニルおよびアミノスルホニルから選択される少なくとも1つの置換基により置換されていてもよい。]により置換されたC1−C8−アルキル、またはナフチルにより置換されたC1−C8−アルキルであるか、あるいはR3が、所望によりベンゾ基が縮合していてもよいC3−C8−シクロアルキル、5〜11個の環原子(そのうちの1または2個は、窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子である。)を有する複素環基、あるいはフェニル、ベンジルまたはナフチルであり、当該フェニル、フェノキシおよびナフチル基は、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−ハロアルコキシ、C1−C8−アルキル、C1−C8−アルキルカルボニル、C1−C8−アルキルチオ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノまたはC1−C8−アルキルカルボニルアミノから選択される1、2または3個の置換基により置換されていてもよく、
あるいはR2およびR3が、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりベンゼン環が縮合していてもよいN−複素環を有する複素環基を示し;
Xが、−O−、−C(=O)−または−CH2−であり;
Yが、酸素または硫黄であり;そして
mが、1、2、3または4である、
請求項1に記載の化合物。 - Arが、ハロゲンおよびC1−C4−アルキルから選択される1または2個の置換基により置換されたフェニルであり;
R1が、水素、所望によりヒドロキシもしくはC1−C4−アルコキシにより置換されていてもよいC1−C4−アルキル、アシルオキシ、ベンゾイルオキシもしくはフェノキシ−C1−C4−アルキルカルボニルオキシ[これらは、所望によりベンゼン環がC1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルカルボニルおよびアミノスルホニルから選択される少なくとも1つの置換基により置換されていてもよい。]により置換されたC1−C4−アルキル、またはナフチルにより置換されたC1−C4−アルキルであり;
R2が、水素またはC1−C4−アルキルであり、そしてR3が、フェニルもしくはフェノキシにより置換されたC1−C4−アルキル、またはベンゾイルオキシもしくはフェノキシ−C1−C4−アルキルカルボニルオキシ[これらは、所望によりベンゼン環がC1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルカルボニルおよびアミノスルホニルから選択される少なくとも1つの置換基により置換されていてもよい。]により置換されたC1−C4−アルキル、またはナフチルにより置換されたC1−C4−アルキルであるか、あるいはR3が、所望によりベンゾ基が縮合していてもよいC5−C8−シクロアルキル、5〜11個の環原子(そのうちの1または2個は、窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子である。)を有する複素環基、あるいはフェニル、ベンジルまたはナフチルであり、当該フェニル、フェノキシおよびナフチル基は、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−ハロアルコキシ、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルキルカルボニル、C1−C4−アルキルチオ、ジ(C1−C4−アルキル)アミノまたはC1−C4−アルキルカルボニルアミノから選択される1、2または3個の置換基により置換されていてもよく、
あるいはR2およびR3が、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりベンゼン環が縮合していてもよいN−複素環を有する複素環基を示し;
Xが、−O−、−C(=O)−または−CH2−であり;
Yが、酸素または硫黄であり;そして
mが、1、2、3または4である、
請求項1に記載の化合物。 - 式II
Arは、フッ素および塩素から選択される1または2個の置換基により置換されたフェニルであり、当該置換基の1つは、Xで示される基のパラ位であり、
R1は、水素、ヒドロキシもしくはC1−C4−アルコキシにより置換されたC1−C4−アルキル、ベンゾイルオキシもしくはフェノキシ−C1−C4−アルキルカルボニルオキシ[これらは、所望によりベンゼン環がC1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルカルボニルおよびアミノスルホニルから選択される少なくとも1つの置換基により置換されていてもよい。]により置換されたC1−C4−アルキル、あるいはナフチルにより置換されたC1−C4−アルキルであり、
R3は、ハロゲン、シアノ、ジ(C1−C4−アルキル)アミノ、C1−C4−アルキルカルボニルアミノ、C1−C4−アルコキシから選択される1、2または3個の置換基により置換されたフェニルであるか、あるいはR3は、所望によりフッ素により置換されていてもよいナフチルであるか、あるいはR3は、所望によりハロゲン、シアノ、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシまたはC1−C4−アルキルカルボニルから選択される1または2個の置換基により置換されていてもよいフェノキシにより置換されたC1−C4−アルキルであるか、あるいはR3は、ベンゾイルオキシまたはフェノキシ−C1−C4−アルキルカルボニルオキシ[これらは、所望によりベンゼン環がC1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルカルボニルおよびアミノスルホニルから選択される少なくとも1つの置換基により置換されていてもよい。]により置換されたC1−C4−アルキルであるか、あるいはR3は、所望によりハロゲン、C1−C4−アルコキシおよびC1−C4−アルキルカルボニルから選択される1または2個の置換基により置換されていてもよいベンゼン環に所望より縮合していてもよい5−または6−員の複素環[該複素環において、1または2個の環原子が窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である。]を有する複素環基であり、
Xは、−O−であり、そして
mは、2または3である。〕
で示される、請求項1に記載の化合物。 - 式III
Arは、フッ素および塩素から選択される1または2個の置換基により置換されたフェニルであり、当該置換基の1つは、Xで示される基のパラ位であり、
R1は、水素、ヒドロキシもしくはC1−C4−アルコキシにより置換されたC1−C4−アルキルであり、
R2は、水素またはC1−C4−アルキルであり、そしてR3は、C5−C9−シクロアルキル、5〜11個の環原子(そのうちの1もしくは2個は、窒素もしくは酸素原子である。)を有する複素環基、所望によりフッ素、塩素、ヒドロキシ、ニトロ、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルキルカルボニルもしくはC1−C4−アルコキシから選択される1、2もしくは3個の置換基により置換されていてもよいフェニル、フェニル基がハロゲンおよびC1−C4−アルキルから選択される1もしくは2個の置換基により置換されたフェニル−C1−C4−アルキル、ナフチルにより置換されたC1−C4−アルキル、またはベンゾ基に縮合したC5−C6−シクロアルキルであるか、あるいはR2およびR3は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により2までのC1−C4−アルコキシ基により置換されていてもよいベンゼン環に縮合した6−員のN−複素環を有する複素環基を示し、
Xは、−O−または−C(=O)−であり、そして
mは、2または3である。〕
で示される、請求項1に記載の化合物。 - 式III
〔式中、
Arが、Xで示される基のパラ位が塩素により置換され、そして所望によりXで示される基のメタ位も塩素により置換されていてもよいフェニルであり、
R1が、水素、またはヒドロキシ、C1−C4−アルコキシもしくはC1−C4−アシルオキシにより置換されたC1−C4−アルキルであり、
R2が、水素であり、
R3が、5〜11個の環原子(そのうちの1〜4個は、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である。)または原子を有する複素環基であるか、あるいは、R3が、所望により、ハロゲン、シアノ、所望によりC1−C4−アルコキシにより置換されていてもよいC1−C4−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルコキシカルボニル、(C1−C4−アルキル)アミノ−カルボニル、ジ(C1−C4−アルキル)アミノカルボニル、アミノカルボニル、−SO2NH2、−SO2−C1−C4−アルキル、および所望により窒素原子上でC1−C4−アルキルにより置換されていてもよいC1−C4−アシルアミノから選択される1、2または3個の置換基により置換されていてもよいフェニルであり、
Xが、−O−、−CH2−または−C(=O)−であり、そして
mが、2である。〕
で示される、請求項1に記載の化合物。 - 式IIIa
Arは、所望によりXで示される基のパラ位がフッ素もしくは塩素により置換されていてもよい、そして/または所望によりXで示される基のメタ位がフッ素、塩素もしくはC1−C4−アルキルにより置換されていてもよいフェニルであり;
R1は、水素、または所望によりヒドロキシにより置換されていてもよいC1−C4−アルキルであり;
R2は、水素またはC1−C4−アルキルであり;
R3は、C3−C6−シクロアルキルであるか、あるいはR3は、5〜11個の環原子(そのうちの1〜4個は、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である。)または原子を有する複素環基、好ましくは5個の原子(そのうちの1〜4個は、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である。)を有し、そしてC1−C4−アルキルおよびC3−C6−シクロアルキルから選択される1または2個の置換基により置換された複素環であるか、あるいはR3は、C1−C4−アルコキシにより置換されたフェニルであり;
Xは、−O−、−CH2−または−C(=O)−であり;
Yは、OまたはSであり;そして
mは、1または2である。〕
で示される、請求項1に記載の化合物。 - Arが、所望によりハロゲン、C1−C8−アルキル、シアノまたはニトロから選択される1またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいフェニルであり、
R1が、水素、またはヒドロキシ、C1−C8−アルコキシ、アシルオキシ、ハロゲン、カルボキシ、C1−C8−アルコキシカルボニル、−N(R4)R5、−CON(R6)R7により、もしくは環系内に3〜15個の原子を有する一価環状有機基により置換されていてもよいC1−C8−アルキルであり、
R2が水素またはC1−C8−アルキルであり、そしてR3がフェニル、フェノキシ、アシルオキシまたはナフチルにより置換されたC1−C8−アルキルであるか、あるいはR3は、所望によりベンゾ基に縮合していてもよいC3−C10−シクロアルキル、5〜11個の環原子(そのうちの1〜4個は、ヘテロ原子である。)を有する複素環基、フェニルまたはナフチルであり、当該フェニル、フェノキシまたはナフチル基は、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アシル、ニトロ、−SO2NH2、所望によりC1−C8−アルコキシにより置換されていてもよいC1−C8−アルキル、C1−C8−ハロアルキル、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−ハロアルコキシ、C1−C8−アルキルチオ、−SO2−C1−C8−アルキル、C1−C8−アルコキシカルボニル、所望により窒素原子上でC1−C8−アルキルにより置換されていてもよいC1−C8−アシルアミノ、C1−C8−アルキルアミノ、アミノカルボニル、C1−C8−アルキルアミノ−カルボニル、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノカルボニル、ジ(C1−C8−アルキル)アミノカルボニル−メトキシから選択される1またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいか、あるいはR2およびR3が、それらが結合している窒素原子と一体となって、5〜10個の環原子(そのうちの1、2または3個は、ヘテロ原子である。)を有する複素環基を示し、
R4およびR5が、それぞれ独立して、水素またはC1−C8−アルキルであるか、あるいはR4が水素であり、そしてR5がヒドロキシ−C1−C8−アルキル、アシル、−SO2R8または−CON(R6)R7であるか、あるいはR4およびR5が、それらが結合している窒素原子と一体となって、5−または6−員の複素環基を示し、
R6およびR7が、それぞれ独立して、水素またはC1−C8−アルキルであるか、あるいはR6およびR7が、それらが結合している窒素原子と一体となって、5−または6−員の複素環基を示し、
R8が、C1−C8−アルキル、C1−C8−ハロアルキル、または所望によりC1−C8−アルキルにより置換されていてもよいフェニルであり、
Xが、−C(=O)−、−O−、−CH2−、またはCH(OH)であり、
Yが、酸素または硫黄であり、
mが、1、2、3または4であり、そして
n、pおよびqが、それぞれ、0または1であり、n+p+q=1または2、n+q=1、p+q=1であり、そしてnが0である場合、pが0である、
請求項1に記載の化合物。 - Arが、所望によりハロゲン、C1−C8−アルキル、シアノまたはニトロから選択される1またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいフェニルであり、
R1が、水素、または所望によりヒドロキシ、C1−C8−アルコキシ、アシルオキシ、ハロゲン、カルボキシ、C1−C8−アルコキシカルボニル、−N(R4)R5、−CON(R6)R7により、もしくは環系内に3〜15個の原子を有する一価環状有機基により置換されていてもよいC1−C8−アルキルであり、
R2が水素またはC1−C8−アルキルであり、そしてR3がフェニル、フェノキシ、アシルオキシまたはナフチルにより置換されたC1−C8−アルキルであるか、あるいはR3が、所望によりベンゾ基に縮合していてもよいC3−C10−シクロアルキル、5〜11個の環原子(そのうちの1〜4個は、ヘテロ原子である。)を有する複素環基、フェニルまたはナフチルであり、当該フェニル、フェノキシまたはナフチル基は、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アシル、ニトロ、C1−C8−アルキル、C1−C8−ハロアルキル、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−ハロアルコキシ、C1−C8−アルキルチオ、C1−C8−アルコキシカルボニル、アシルアミノ、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノまたはジ(C1−C8−アルキル)アミノカルボニルメトキシから選択される1またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいか、あるいはR2およびR3が、それらが結合している窒素原子と一体となって、5〜10個の環原子(そのうちの1、2または3個は、ヘテロ原子である。)を有する複素環基を示し、
R4およびR5が、それぞれ独立して、水素またはC1−C8−アルキルであるか、あるいはR4が水素であり、そしてR5がヒドロキシ−C1−C8−アルキル、アシル、−SO2R8または−CON(R6)R7であるか、あるいはR4およびR5が、それらが結合している窒素原子と一体となって、5−または6−員の複素環基を示し、
R6およびR7が、それぞれ独立して、水素またはC1−C8−アルキルであるか、あるいはR6およびR7が、それらが結合している窒素原子と一体となって、5−または6−員の複素環基を示し、
R8が、C1−C8−アルキル、C1−C8−ハロアルキル、またはC1−C8−アルキルにより置換されていてもよい所望によりフェニルであり、
Xが、−C(=O)−、−O−、−CH2−、またはCH(OH)であり、
Yがは、酸素または硫黄であり、
mがは、1、2、3または4であり、そして
n、pおよびqが、それぞれ、0または1であり、n+p+q=1または2であり、n+q=1、p+q=1であり、そしてnが0である場合、pが0である、
請求項1に記載の化合物。 - 実施例のいずれか1つに実質的に記載された、請求項1に記載の化合物。
- 抗炎症薬、気管支拡張薬または抗ヒスタミン薬である、別の医薬物質と組合せた、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- 医薬として使用するための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- 活性成分として請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
- CCR−3により介在される病状の処置用医薬の製造のための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 病状が炎症またはアレルギー病状、特に炎症性または閉塞性気道疾患である、請求項15に記載の使用。
- 請求項1に記載の式Iの化合物の製造方法であって、
(i)(A) nが1であり、pが1であり、qが0であり、そしてR2が水素である式Iの化合物の製造のために、式V:
で示される化合物を、式VI:
で示される化合物と、R1が反応性官能基を含む場合には、それは保護された形態であってもよいことを条件として反応させること、ならびに生成物中のR1が、保護された官能基を含む場合、当該保護基を水素により置換すること;
(B) nが1であり、pが1であり、qが0であり、そしてR2が水素またはC1−C8−アルキルである式Iの化合物の製造のために、式VII:
で示される化合物を、式VIII:
で示される化合物と反応させること、
またはならびに、生成物中のR1が、保護された官能基を含む場合、当該保護基を水素により置換すること;
(C) nが1であり、pが1であり、qが0であり、そしてR2およびR3は、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環基を示す式Iの化合物の製造のために、式IX:
で示される化合物を、式X:
で示される化合物と反応させること;
(D) nが1であり、pが0であり、qが0であり、そしてYが酸素である式Iの化合物の製造のために、ArおよびXが上で定義したとおりである式IXの化合物を、式XI:
で示される化合物と反応させること;
(E) nが1であり、pが0であり、qが0であり、そしてYが酸素である式Iの化合物の製造のために、Ar、X、mおよびR1が上で定義したとおりである式Vの化合物を、式XII:
で示される化合物と反応させ、そして、生成物中のR1が、保護された官能基を含む場合、当該保護基を水素により置換すること;
(F) nが1であり、pが0であり、qが0であり、R2が水素であり、そしてYが酸素である式Iの化合物の製造のために、Ar、X、mおよびR1が上で定義したとおりである式Vの化合物を、式XIII:
で示される化合物と反応させること、ならびに、生成物中のR1が、保護された官能基を含む場合、当該保護基を水素により置換すること;
(G) nが0であり、pが0であり、そしてqが1である式Iの化合物の製造のために、ArおよびXが塩酸塩の形態で上で定義された式IXの化合物を、式XIV:
で示される化合物と反応させること;
(H) nが1であり、pが1であり、qが0であり、そしてYが酸素である式Iの化合物の製造のために、Ar、X、mおよびR1が、上で定義したとおりである式Vの化合物を、式XV:
で示される化合物と反応させること;あるいは
(I) nが1であり、pが0であり、qが0であり、Yが酸素であり、そしてR2がC1−C8−アルキルまたはC3−C10−シクロアルキルである式Iの化合物の製造のために、Ar、X、mおよびR1が、上で定義したとおりである式Vの化合物を、式XVI:
で示される化合物と、R1が反応性官能基を含む場合には、それは保護された形態であってもよいことを条件として反応させること、ならびに生成物中のR1が、保護された官能基を含む場合、当該保護基を水素により置換すること;ならびに
(ii)遊離または塩の形態で生成物を回収すること、
を含んでなる方法。
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