MXPA04009057A - Derivados de azetidina como antagonistas del receptor ccr-3. - Google Patents

Derivados de azetidina como antagonistas del receptor ccr-3.

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Abstract

Los compuestos de la Formula I en forma de sal o libre, donde Ae, X, Y, R1, R2, R3, R5, m, n, p y q tienen los significados indicados en la especificacion, son utiles para tratar condiciones mediadas por CCR3. Tambien se describen las composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos y procesos para preparar los compuestos.(ver formula I).

Description

DERIVADOS DE AZETIDINA COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR CCR-3 CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere a compuestos orgánicos, su preparación y su uso como farmacéuticos.
COMPENDIO DE LA INVENCION En un aspecto la invención proporciona compuestos de la Fórmula I en forma de sal o libre, donde Ar es un fenilo opcionalmente substituido por uno o más substitutos seleccionados a partir de halógeno, d-Ca-alquilo, ciano o nitro; R1 es hidrógeno, o d-Cs-alquilo, opcionalmente substituido por hidroxi, d-Ce-alquilo, aciloxi, halógeno, carboxi, d-Cs-alcoxicarbonilo, -N(R4)R5, -CON(R6)R7 o por un grupo orgánico cíclico monovalente que tiene de 3 a 15 átomos en el sistema de anillo; R2 es hidrógeno, Ci-C8-alquilo, o C3-C10-cicloalquilo, y R3 es d-Cs-alquilo substituido por fenilo, fenoxi, aciloxi o naftilo, o R3 es C3-C10-c¡cloalquilo, que tiene opcionalmente un grupo benzo fusionado al mismo, un grupo heterocíclico que tiene 5 a 11 átomos de anillo de los cuales 1 a 4 son heteroátomos, fenilo o naftilo, substituyéndose opcionalmente dichos grupos fenilo, fenoxi o naftilo por uno o más substitutos seleccionados a partir de halógeno, ciano, hidroxi, acilo, nitro, -S02NH2, Ci-C8-alquilo opcionalmente substituido por Ci-C8-alcoxi, Ci-C8-haloalquilo, C,- C8-alcoxi, C^Ce-haloalcoxi, C^Ce-alquiltio, -S02-C1-C8-alquilo, C,- C8-alcoxicarbonilo, Ct-Ca-acilamino opcionalmente substituidos en el átomo de nitrógeno por C-i-Ce-alquilo, C^-Ce-alquilamino, aminocarbonilo, d¡(C]-C8- alquil)amino, d CT-Ce-alquiOaminocarbonilo, di(Ci-C8- alquil)aminocarbonil-metox¡, o R2 o R3 junto con el átomo de nitrógeno al cual se ' unen denotan un grupo heterocíclico que tiene de 5 a 10 átomos de anillo de los cuales 1, 2 o 3 son heteroátomos; R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o Ci-C8-alquilo, o R4 es hidrógeno y R5 es hidroxi-C!-Cs-alquilo, acilo, -S02R8 o -CON(R6)R7, o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen denotan un grupo heterocíclico integrado por 5 o 6 miembros; R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o d-Ce-alquilo, o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen denotan un grupo heterocíclico integrado por 5 o 6 miembros; R8 es Ci-C8-alqu¡lo, d-Ce-haloalquilo, o fenilo opcionalmente substituido por d -C8-alquilo; X es -C( = 0)-, -O-, -CH2-, o CH(OH); Y es oxígeno o azufre; m es 1 , 2, 3 o 4; y n, p y q son cada uno 0 o 1, n+p+q=1 o 2, n+q=1, p + q=1, y cuando n es 0, p es 0. Los términos utilizados en la especificación tienen los siguientes significados: "C^-Ce-alquilo" como se utiliza en la presente denota un CVCe-alquilo de cadena recta o ramificado, el cual puede ser, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, ¡sopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo recto o ramificado, hexilo recto o ramificado, heptilo recto o ramificado, u octilo recto o ramificado. Preferentemente, C^-Ce-alquilo es C -C4-alquilo. "C3-Ci0-cicloalquilo" como se utiliza en la presente puede ser, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, metilciclopentilo, ciclohexilo, metilciclohexilo, dimetilciclohexilo, cicloheptilo, bicicloheptilo, ciclooctilo, biciclooctilo, biciclononilo, triciclononilo o triciclodecilo. "Ci-C8-alcoxi" como se utiliza en la presente denota un d-Ce-alcoxi de cadena recta o ramificado el cual puede ser, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sex-butoxi, tert-butoxi, pentoxi recto o ramificado, hexiloxi recto o ramificado, heptiloxi recto o ramificado, u octiloxi recto o ramificado. Preferentemente, d-Ce-alcoxi es Ci-C4-alcoxi.
"Ci-Cs- aloalquilo" como se utiliza en la presente denota C^-Cs-alquilo como se define con anterioridad substituido por uno o más átomos halógenos, preferentemente uno, dos o tres átomos halógenos. "C-i -C8-haloalcoxi" como se utiliza en la presente denota Ci-Ce-alcoxi como se define con anterioridad substituido por uno o más átomos halógenos, preferentemente uno, dos o tres átomos halógenos. "Aminocarbonilo" como se utiliza en la presente denota amino unido a través del átomo de nitrógeno a un grupo carbonilo. "C^Ce-alquilamino" y "di(Ci-C8-alquil)amino" como se utilizan en la presente denotan un amino substituido respectivamente por uno o dos grupos C^-Cs-alquilo como se definió con anterioridad, los cuales pueden ser iguales o diferentes. Preferentemente, Ci-C8-alquilamino y di(Ci-C8-alquil)amino son respectivamente C1-C4-alquilamino y di(C1-C4-alquil)amino. "d-Cs-alquilaminocarbonilo" y "di(Ci-C8-alquil)aminocarbonilo" como se utilizan en la presente denotan aminocarbonilo como se definió con anterioridad substituidos respectivamente en el átomo de nitrógeno por uno o dos grupos Ci-Cs-alquilo como se definió con anterioridad, los cuales pueden ser iguales o diferentes. Preferentemente, C^-Ce-alquilaminocarbonilo y diíCi-Ce-alqui aminocarbonilo son respectivamente C1-C4-alquilaminocarbonilo y di(C,-C4- alquil)aminocarbonilo. "C!-Ce-alquiltio" como se utiliza en la presente denota CT-Ce-alquilo, como se definió con anterioridad unido a -S-. "Acilo" como se utiliza en la presente denota alquilcarbonilo, por ejemplo, Ci-C8-alquilcarbonilo, donde d-C8-alquilo puede ser uno de entre los grupos Ci-Ca-alquilo anteriormente mencionados, opcionalmente substituidos por uno o más átomos halógenos; cicloalquilcarbonilo, por ejemplo, C3-C8-cicloalquilcarbonilo donde C3-C8-cicloalquilo puede ser, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; heterociclilcarbonilo integrado por 5 o 6 miembros que tiene uno o dos. heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre en el anillo, tal como furilcarbonilo o piridilcarbonilo; arilcarbonilo, por ejemplo, C6-C10-arilcarbonilo tal como benzoílo; o ara'lquilcarbonilo, por ejemplo, C6 a C10-arilo-C1-C4-alquilcarbonilo tal como bencilcarbonilo o feniletilcarbonilo. Preferentemente, el acilo es C-i-C4-alquilcarbonilo. "Aciloxi" como se utiliza en la presente denota alquilcarboniloxi, por ejemplo, C^-Cs-alquilcarboniloxi, donde C-,-C8-alquilo puede ser uno de los grupos d-Ca-alquilo anteriormente mencionados, opcionalmente substituidos por uno o más átomos halógenos; cicloalquilcarboniloxi, por ejemplo, C3-C8-cicloalquilcarboniloxi donde el C3-C8-cicloalquilo puede ser, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; heterociclilcarboniloxi integrado por 5 o 6 miembros que tienen uno o dos heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre en el anillo, tal como furilcarboniloxi o piridilcarboniloxi; arilcarboniloxi, por ejemplo, C6-C10-arilcarboniloxi tal como benciloxi; o aralquilcarboniloxi, por ejemplo, C6 a C10-arilo-C -C4-alquilcarboniloxi tal como bencilcarboniloxi o feniletilcarboniloxi , o ariloxialquilcarboniloxi, por ejemplo, Ce-C^-ariloxi-Ci-Ca-alquilcarboniloxi, cualquiera de los cuales se substituye opcionalmente en la mitad de arilo por al menos un substituto seleccionado a partir de Ci-Cs-alquilo, halógeno, Ci-Cs-alquilcarbonilo, aminosulfonilo, Ci-C8-alquilaminosulfonilo y di(Ci-C8-alquil)aminosulfonilo.
Preferentemente, el aciloxi es C -C4-alquilcarboniloxi, o benzoiloxi o fenoxi-Ci-48-alquilcarboniloxi opcionalmente substituido en el anillo de benceno del mismo por al menos un substituto seleccionado a partir de C1-C4-alcoxi, Ci-C4-alquilcarbon ilo o aminosulfonilo. "Acilamino" como se utiliza en la presente denota amino substituido por acilo como se definió en la presente con anterioridad. "Halógeno" como se utiliza en la presente puede ser flúor, cloro, bromo o yodo; preferentemente es flúor, cloro o bromo. "d-Ca-alcoxicarbonilo" como se utiliza en la presente denota Ci-C8-alcoxi como se definió en la presente unido a través del átomo de oxígeno a un grupo carbonilo.
"Di-id-Cs-alqui aminocarbonilmetoxi" como se utiliza en la presente denota aminocarbonilmetoxi disubstituido en el átomo de nitrógeno amino por d-Cs-alquilo como se definió en la presente con anterioridad, siendo los dos grupos C^Cs-alquilo iguales o diferentes. "Opcionalmente substituido" significa que el grupo referido puede substituirse en una o más posiciones por cualquier combinación de los radicales listados anteriormente. En Ar, el grupo fenilo puede substituirse, por ejemplo, por uno, dos o tres, preferentemente uno o dos átomos halógenos, preferentemente seleccionados a partir de átomos de flúor y cloro, o por uno o dos grupos Ci-C8-alquilo, ciano o nitro, o por C,-Ce-al uilo, y uno o dos átomos halógenos, preferentemente flúor o cloro. Cuando existe un substituto halógeno, es preferentemente para para el grupo X indicado. Cuándo existen dos o tres substitutos halógenos, preferentemente uno es para para el grupo X indicado y al menos uno de los otros es orto para el substituto para-halógeno. R3 como fenilo substituido, por ejemplo, puede substituirse por uno, dos, tres, cuatro o cinco, preferentemente por uno, dos o tres, de los substitutos anteriormente mencionados. R3, por ejemplo, puede ser fenilo substituido por uno, dos o tres substitutos seleccionados a partir de halógeno, ciano, hidroxi, nitro, C1-C4-alcoxi, C1-C -alcoxicarbonilo, Ci-C4-haloalcoxi , -CO-NH2, di(Ci-C -alqu¡l)aminocarbonilmetoxi, C1-C4-alquilo opcionalmente substituido por C1-C4-alcoxi, C1-C4-haloalquilo, C^-C4-alquilcarbonilo, C1-C4-alquiltio, -S02-NH2, -S02-C -C -alquilo, di(C -C4-alquil)amino, C1-C -alquilaminocarbonilo o C -C -alquil-carbonilamino. R3 como fenilo substituido es preferentemente fenilo substituido por uno o más substitutos seleccionados a partir de ciano, halógeno, C1-C4-alquilo opcionalmente substituido por C1-C4-alcoxi, C-i-C4-alqu¡lcarbon¡lo, C-i-C4-alcoxi, C -C4-alcoxicarbonilo, -CO-NH2, -S02-NH2, -S02-C1-C4-alquilo, C -CA-alquilo-aminocarbonilo, di(C1-C4-alquil)aminocarbonil-metoxi o Ci-C4-alquil-carbonilamino, especialmente cianofenilo, particularmente meta-cianofenilo, y fenilo disubstituido donde un substituto es Ci-C4-alcox¡ o di(C1-C4-alquil)aminocarbonilmetoxi, preferentemente orto para el enlace que une R3 al resto de la molécula mostrada en la Fórmula I, y el otro, preferentemente para para el grupo C1-C4-al,coxi, es Ci -C4-alcoxi, halógeno, ciano , o C-i-C -alquilo. Cuando R3 es C1-C -alquilo substituido por fenoxi opcionalmente substituido, el(los) substituto(s) en fenoxi puede(n) ser, por ejemplo, uno, dos o tres substitutos seleccionados a partir de halógeno, ciano, d-C8-alquilo, d-Ce-alcoxi o CVC8-alquilcarbonilo. R3 como grupo heterocíclico puede ser, por ejemplo, un grupo que tiene de 5 a 11 átomos de anillo de los cuales uno, dos, tres o cuatro, preferentemente uno o dos, son heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxigeno o azufre, tal como pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piranilo, piracinilo, o un anillo heterocíclico integrado por 5, 6 o 7 miembros que tiene preferentemente uno o dos átomos de anillo de oxígeno o nitrógeno, fusionados a un anillo de benceno, substituyéndose opcionalmente dicho grupo heterocíclico por substitutos que incluyan halógeno, Ci-C4-alquilo substituido opcionalmente por C1-C4-alcoxi, C1-C4-alcoxi, -SO2-C1-C8-alquilo, C3-C10-c¡cloalquilo, fenilo, fenil-C -C4-alquilo y C2-C4-alquinilo. R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen como grupo heterocíclico pueden ser, por ejemplo, un grupo que tiene un anillo integrado por 5 o 6 miembros de los cuales uno, dos o tres son heteroátomos, opcionalmente fusionados a un anillo de benceno, tal como piperidilo, piperacinilo, morfolino o benzopiperid Wo, opcionalmente substituido por uno o más substitutos que incluyen C^-Ca-alquilo, d-Ce-alcoxi, C3-C10-cicloalquilo y halógeno. R como Cí-Cs-alquilo opcionalmente substituido es preferentemente C1-C4-alquilo opcionalmente substituido, especialmente C1-C4-alquilo o metilo o etilo substituido. Cuando se substituye R por un grupo orgánico cíclico, este último puede ser un grupo carbocíclico o heterocíclico, por ejemplo, un grupo C3-C 5-carbocíclico o un grupo heterocíclico integrado por 5 a 7 miembros que tiene uno o más, preferentemente uno, dos o tres, heteroátomos de anillo seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre. El grupo C3-C15-carbocíclico puede ser, por ejemplo, un grupo cicloalifático que tenga de 3 a 8 átomos de carbono, preferentemente, un C5 o C6-cicloalquilo tal como ciclopentilo, metilciclopentilo o ciclohexilo. El grupo C3-C15-carbocíclico puede ser alternativamente, por ejemplo, un grupo C6-Ci5 aromático, tal como fenilo, el cual es no substituido o substituido por C^-Ca-alquilo, C-i-Cs-alcoxi, halógeno, ciano, -CON(R4)R5, -S02N(R4)R5 o d-Ce-alquilsulfonilamino donde R4 y R5 son como se definió con anterioridad. El grupo heterocíclico puede tener un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo o puede tener dos nitrógenos, o un oxígeno y uno o dos nitrógenos, o un azufre y uno o dos nitrógenos en el anillo. El grupo heterocíclico es preferentemente un grupo aromático heterocíclico, especialmente un grupo heterocíclico integrado por 5 o 6 miembros tal como furilo, imidazolilo, tiazolilo, o piridilo. Las modalidades preferidas incluyen aquellas en las cuales R es hidrógeno, o ^-C4-alquilo substituido por hidroxi o C!-C4-alcoxi. A lo largo de esta especificación y en las reivindicaciones que siguen, amenos que el contexto lo requiera de otro modo, la palabra "comprender", o variaciones tales como "comprende" o "que comprende", implicará la inclusión de un entero indicado o paso o grupo de enteros o pasos pero no la exclusión de cualquier otro entero o paso o grupo de enteros o pasos.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los compuestos preferidos incluyen aquellos de la Fórmula I en forma de sal o libre, donde Ar es un fenilo opcionalmente substituido por uno o dos substitutos seleccionados a partir de halógeno y Ci-Cs-alquilo; R es hidrógeno, o d -C -alq uilo opcionalmente substituido por hidroxi, d-Ce-alquilo, aciloxi, d-C8-alquilo substituido por benzoiloxi o fenoxi-d-d-alquilcarboniloxi los cuales se substituyen opcionalmente en el anillo de benceno por al menos un substituto seleccionado a partir de Ci-C8-alcoxi, d-C8-alquilcarbonilo y ami nosulfonilo, o d-C8-alquilo substituido por naftilo; R2 es hidrógeno o d-Ca-alquilo, y R3 es d-C8-alquilo substituido por fenilo o fenoxi, o Ci-C8-alquilo substituido por benzoiloxi o fenoxi-d-C6-alquilcarbonilox¡ los cuales se substituyen opcionalmente en el anillo de benceno por al menos un substituto seleccionado a partir de Ci-C8-alcoxi, d-C8-alquilcarbonilo y aminosulfonilo, o C,-C8-alquilo substituido por naftilo, o R3 es C3-C8-cicloalquilo que tiene opcionalmente un grupo benzo fusionado al mismo, un grupo heterocíclico que tiene 5 a 11 átomos de anillo de los cuales uno o dos son heteroátomos, seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o fenilo, bencilo o naftilo, substituyéndose opcionalmente dichos grupos fenilo, fenoxi y naftilo por uno, dos o tres substitutos seleccionados a partir de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, d-C8- alcoxi, d-Ce-haloalcoxi, d-Ce-alquilo, d-Ce-alquilcarbonilo, d-Cs-alquiltio, di(Ci-C8-alquil)amino o Ci-C8-alquilcarbonilamino, o R2 o R3, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, denotan un grupo heterocíclico que tiene un anillo N-heterocíclico opcionalmente fusionado a un anillo de benceno; X es -O-, -C( = 0)-, o -CH2-; Y es oxígeno o azufre; y m es 1 , 2, 3 o 4. Los compuestos especialmente preferidos incluyen aquellos de la Fórmula I en forma de sal o libre, donde Ar es un fenilo opcionalmente substituido por uno o dos substitutos seleccionados a partir de halógeno y C1-C4-alqullo; R es hidrógeno, C1-C4-alquilo opcionalmente substituido por hidroxi, o C1-C4-aciloxi, aciloxi, C1-C4-alquilo substituido por benzoiloxi o fenoxi-Ci-C -alquilcarbonilox¡ los cuales se substituyen opcionalmente en el anillo de benceno por al menos un substituto seleccionado a partir de d -C4-alcoxi , C1-C -alquilcarbonilo y aminosulfonilo, o C1-C -alquilo substituido por naftilo; · R2 es hidrógeno o C1-C4-alquilo, y R3 es d-d-a Iquilo substituido por fenilo o fenoxi, o d-d-alquilo substituido por benzoiloxi o fenoxi-C1-C4-alquilcarboniloxi los cuales se substituyen opcionalmente en el anillo de benceno por al menos un substituto seleccionado a partir de Ci-C4-alcoxi, Ci-C4-alquilcarbonilo y aminosulfonilo, o d-d-alquilo substituido por naftilo, o R3 es C5-C8-cicloalqu¡lo que tiene opcionalmente un grupo benzo fusionado al mismo, un grupo heterociclico que tiene 5 a 11 átomos de anillo de los cuales uno o dos son heteroátomos, seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o fenilo, bencilo o naftilo, substituyéndose opcionalmente dichos grupos fenilo, fenoxi y naftilo por uno, dos o tres substitutos seleccionados a partir de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, C -C4-alcoxi, C1-C4-haloalcoxi, C1-C4-alquilcarbonilo, Ci-C4-alquiltio, di(C1-C4-alquil)amino o C1-C4-alquilcarbonilam¡no, o R2 o R3, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, denotan un grupo heterociclico que tiene un anillo N-heterocíclico opcionalmente fusionado a un anillo de benceno; X es -O-, -C( = 0)-, o -CH2-; Y es oxígeno o azufre; y m es 1 , 2, 3 o 4. En un segundo aspecto, la presente invención proporciona los compuestos de ¡a Fórmula I en forma de sal o libre, donde Ar es un fenilo opcionalmente substituido por uno o más substitutos seleccionados a partir de halógeno, d-C8-alquilo, ciano o nitro; R1 es hidrógeno, o Ci-C8-alquilo opcionalmente substituido por hidroxi, Ci-Ce-alcoxi, aciloxi, halógeno, carboxi, d-Cs-alcoxicarbonilo, -N(R4)R5, -CON(R6)R7 o por un grupo orgánico cíclico monovalente que tiene de 3 a 15 átomos en el sistema de anillo; R2 es hidrógeno, d-C8-alquilo, y R3 es d-C8-alquilo substituido por fenilo, fenoxi, aciloxi o naftilo, o R3 es C3-C10-cicloalquilo, que tiene opcionalmente un grupo benzo fusionado al mismo, un grupo heterocíclico que tiene 5 a 11 átomos de anillo de los cuales 1 a 4 son heteroátomos, fenilo o naftilo, substituyéndose opcionalmente dichos grupos fenilo, fenoxi o naftilo por uno o más substitutos seleccionados a partir de halógeno, ciano, hidroxi, acilo, nitro, -S02NH2, d-C8-alquilo opcionalmente substituido por d-C8-alcoxi, d-C8-haloalquilo, d-Ce-alcoxi, d-Ce-haloalcoxi, Ci-C8-alquiltio, -S02-Ci-C8-alquilo, d-C8-alcoxicarbonilo, d -C3-acilamino opcionalmente substituidos en el átomo de nitrógeno por Ci -C8-alquilo, d-d-alquilamino, aminocarbonilo, d-d-alquilamino-carbonilo, di(d-C8-alquil)amino, di(d-C8-alquil)aminocarbonilo, di(Ci-C8-alquil)aminocarbonil-metoxi, o R2 o R3 junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen denotan un grupo heterocíclico que tiene de 5 a 10 átomos de anillo de los cuales 1, 2 o 3 son heteroátomos; ¦ R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o d-Cs-alquilo, o R4 es hidrógeno y R5 es h¡droxi-d-C8-alquilo, acilo, -S02R8 o -CON(R6)R7, o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen denotan un grupo heterocíclico integrado por 5 o 6 miembros; R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o C^-Ce-alquilo, o o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen denotan un grupo heterocíclico integrado por 5 o 6 miembros; R8 es d-Ce-alquilo, d-Cs-haloalq uilo, o fenilo opcionalmente substituido por Ci-C8-alquilo; X es -C( = 0)-, -O-, -CH2-, o CH(OH); Y es oxígeno o azufre; m es 1 , 2, 3 o 4; y n, p y q son cada uno 0 o 1, n+p+q=1 o 2, n+q=1, p + q = 1, y cuando n es 0, p es 0. Los compuestos preferidos de la Fórmula I en forma de sal o libre incluyen aquellos en los cuales Ar es un fenilo opcionalmente substituido por uno o dos substitutos seleccionados a partir de halógeno y C1-C4-alquilo; R1 es hidrógeno, C1-C4-alquilo opcionalmente substituido por hidroxi, o C1-C4-acilo'x¡, aciloxi, d-C4-alquilo substituido por benzoiloxi o fenoxi-d-d-alquilcarboniloxi los cuales se substituyen opcionalmente en el anillo de benceno por al menos un substituto seleccionado a partir de C1-C4-alcoxi, d-d-alquilcarbonilo y aminosulfonilo, o Ci-C4-alquilo substituido por naftilo; R2 es hidrógeno o C1-C4-alquilo, y R3 es Ci-C4-alquilo substituido por fenilo o fenoxi, o d-d-alquilo substituido por benzoiloxi o fenoxi-C1-C4-alquilcarboniloxi los cuales se substituyen opcionalmente en el anillo de benceno por al menos un substituto seleccionado a partir de Ci-C4-alcoxi, d-d-alquilcarbonilo y aminosulfonilo, o d-d-alquilo substituido por naftilo, o R3 es C5-C8-cicloalquilo que tiene opcionalmente un grupo benzo fusionado al mismo, un grupo heterocíclico que tiene 5 a 11 átomos de anillo de los cuales uno o dos son heteroátomos, seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o fenilo, bencilo o naftilo, substituyéndose opcionalmente dichos grupos fenilo, fenoxi y naftilo por uno, dos o tres substitutos seleccionados a partir de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, d-d-alcoxi, Ci-C4-haloalcoxi, d-C4-alquilo, Ci-C4-alquilcarbonilo, d-C4-alquiltio, di(Ci-C4-alquil)amino o d-d-alquilcarbonilamino, o R2 o R3, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, denotan un grupo heterocíclico que tiene un anillo N-heterocíclico opcionalmente fusionado a un anillo de benceno; X es -O-, -C( = 0)-, o -CH2-; Y es oxígeno; y m es 2, 3 o 4. En un tercer aspecto la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula I en forma libre o de sal, donde Ar es un fenilo opcionalmente substituido por uno o más substitutos seleccionados a partir de halógeno, d-Cs-alquilo, ciano o nitro; R1 es hidrógeno, o d-d-alquilo opcionalmente substituido por hidroxi, d-Ca-alcoxi, aciloxi, halógeno, carboxi, d-Ce-alcoxicarbonilo, -N(R4)R5, -CON(R6)R7 o por un grupo orgánico cíclico monovalente que tiene de 3 a 15 átomos en el sistema de anillo; R2 es hidrógeno, o d -C8-alquilo, y R3 es Ct-Ce-alquilo substituido por fenilo, fenoxi, aciloxi o naftilo, o R3 es C3-C10-cicloalquilo, que tiene opcíonalmente un grupo benzo fusionado al mismo, un grupo heterocíclico que tiene 5 a 11 átomos de anillo de los cuales 1 a 4 son heteroátomos, fenilo o naftilo, substituyéndose opcíonalmente dichos grupos fenilo, fenoxi o naftilo por uno o más substitutos seleccionados a partir de halógeno, ciano, hidroxi, acilo, nitro, Ci-C8-alquilo, Ci-Ce-haloalquilo, Ci-C8-alcox¡, C,-C8-haloalcoxi, Ci-C8-alquiltio, Ci-C8-alcoxicarbonilo, acilamino, d-Cs-alq uilamino, di(d-C8-alquíl)amíno, o di(C1-C8-alquil)aminocarbonilmetoxi, o R2 o R3 junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen denotan un grupo heterocíclico que tiene de 5 a 10 átomos de anillo de los cuales 1, 2 o 3 son heteroátomos; R4 y Rñ son cada uno independientemente hidrógeno o d-Cs-alquilo, o R4 es hidrógeno y R5 es hidroxi-d-C8-alquilo, acilo, -S02R8 o -CON(R6)R7, o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen denotan un grupo heterocíclico integrado por 5 o 6 miembros; ·' R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o Ci-C8-alquilo, o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen denotan un grupo heterocíclico integrado por 5 o 6 miembros; R8 es Ci-C8-alquilo, d-C8-haloalquilo, o fenilo opcionalmente substituido por Ci-C8-alquilo; X es -C( = 0)-, -O-, -CH2-, o CH(OH); Y es oxígeno o azufre; m es 1 , 2, 3 o 4; y n, p y q son cada uno 0 o 1, n+p+q=1 o 2, n+q=1, p + q = 1, y cuando n es 0, p es 0. Los compuestos preferidos de la Fórmula I en forma de sal o libre incluyen aquellos en los cuales Ar es un fenilo opcionalmente substituido por uno o dos substitutos seleccionados a partir de flúor y cloro; R1 es hidrógeno, C -C4-alquilo substituido por hidroxi, o C1-C -alquilo substituido por benzoiloxi o fenoxi-CV C4-alquilcarboniloxi los cuales se substituyen opcionalmente en el anillo de benceno por al menos un substituto seleccionado a partir de C1-C4-alcoxi, C1-C4-alquilcarbonilo y aminosulfonilo, o C1-C4-alquilo substituido por naftilo; R2 es hidrógeno o Ci-C4-alquilo, y R3 es Ci-C4-alquilo substituido por fenilo o fenoxi, o Ci-C4-alquilo substituido por benzoiloxi o fenoxi-C1-C4-alquilcarboniloxi los cuales se substituyen opcionalmente en el anillo de benceno por al menos un substituto seleccionado a partir de C1-C4-alcox¡, Ci-C4-alquilcarbonilo y aminosulfonilo, o Ci-C4-alquilo substituido por naftilo, o R3 es C5-C8-cicloalquilo que tiene opcionalmente un grupo benzo fusionado al mismo, un grupo heterocíclico que tiene 5 a 11 átomos de anillo de los cuales uno o dos son heteroátomos, seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o fenilo, bencilo o naftilo, substituyéndose opcionalmente dichos grupos fenilo, fenoxi y naftilo por uno, dos o tres substitutos seleccionados a partir de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, d-C4-alcoxi, C -C -haloalcoxi, Ci-C4-alquilo, Ci-C4-alquilcarbonilo, Ci-C4-a Iq u i Itio , di(C -C4-alquil)amino o Ci-C4-alquilcarbonilamino, o R2 o R3, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, denotan un grupo heterocíclico que tiene un anillo N-heterocíclico opcionalmente fusionado a un anillo de benceno; X es -O-, -C( = 0)-, o -CH2-; Y es oxígeno; y m es 2, 3 o 4. Los compuestos especialmente preferidos de la Fórmula I en forma de sal o libre incluyen: (1) Compuestos de la Fórmula II donde Ar es un fenilo substituido por uno o dos substitutos seleccionados a partir de flúor y cloro, siendo uno de dichos substitutos, para para el grupo X indicado; R1 es hidrógeno, Ci -C4-alquilo substituido por hidroxi, o Ci-C4-alcoxi, Ci-C4-alquilo substituido por benzoiloxi o fenoxi-C!- C4-alquilcarboniloxi los cuales se substituyen opcionalmente en el anillo de benceno por al menos un substituto seleccionado a partir de C1-C4-alcoxi, Ci-C4-alquilcarbonilo y aminosulfonilo, o C1-C4-alquilo substituido por naftilo; R3 es fenilo substituido por uno, dos, o tres substitutos seleccionados a partir de halógeno, ciano, di(C -C4-alquil)amino, C -C4-alquilcarbonilamino, o C^-C^alcoxi, o R3 es naftilo opcionalmente substituido por flúor, o R3 es C1-C -alquilo substituido por fenoxi el cual es opcionalmente substituido por uno o dos substitutos seleccionados a partir de halógeno, ciano, C1-C4-alquilo, Ci-C4-alcoxi, o C1-C4-alquilcarbonilo, o R3 es C-i-C4-alquilo substituido por benzoiloixi o fenoxi-C1-C4-alquilcarboniloxi los cuales se substituyen opcionalmente en el anillo de benceno por al menos un substituto seleccionado a partir de C|-C4-alcoxi, C1-C4-alquilcarbonilo, y aminosulfonilo, o R3 es un grupo heterocíclico que tiene un anillo heterocíclico integrado por 5 o 6 miembros en el cual uno o dos átomos de anillo son heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre opcionalmente fusionados a un anillo de benceno el cual se substituye opcionalmente por uno o dos substitutos seleccionados a partir de halógeno, C1-C4-alcoxi, y C1-C4-alquilcarbonilo; X es -O-; y m es 2, o 3. (2) Los compuestos de la Fórmula III donde Ar es un fenilo substituido por uno o dos substitutos seleccionados a partir de flúor y cloro, siendo uno de dichos substitutos para para el grupo X indicado; R es hidrógeno, -C4-alquilo substituido por hidroxi, o C1-C4-alcoxi; R2 es hidrógeno, o Ci-C -alquilo, y R3 es C5-C9-cicloalquilo, un grupo heterociclico que tiene 5 a 11 átomos de anillo de los cuales uno o dos son átomos de nitrógeno u oxígeno, fenilo opcionalmente substituido por uno, dos, o tres substitutos seleccionados a partir de flúor, cloro, hidroxl, nitro, C1-C4-alquMo, C -C4-alquilcarbonilo o C1-C4-alcoxi, fenil-C1-C4-alquilo substituido en el grupo fenilo por uno o dos substitutos seleccionados a partir de halógeno, y Ci-C -alquilo, C1-C -alquilo substituido por naftilo, o C5-C6-cicloalquilo que tiene un grupo benzo fusionado al mismo, o R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen denotan un grupo heterociclico que tiene un anillo N-heterociclico integrado por 6 miembros fusionados a un anillo de benceno el cual se substituye opcionalmente hasta por 2 grupos C1-C4-alcoxi; X es -O- o -C( = 0)-; y m es 2, o 3. (3) Compuestos de la Fórmula III donde Ar es un fenilo substituido por cloro para para el grupo X indicado y se substituye opcionalmente también por cloro meta para el grupo X indicado; R1 es hidrógeno o C1-C4-alquilo substituido por hidroxi, C1-C4-alcoxi o C1-C4-alcox¡; R2 es hidrógeno; R3 es un grupo heterocíclico que tiene de 5 a 11 átomos de anillo de los cuales 1 a 4 son heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno o azufre o átomos, preferentemente un anillo heterocíclico que tiene por 5 átomos de los cuales 1 a 4 son heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre substituidos por uno o dos substitutos seleccionados a partir de C1-C4-alquilo, C3-C6-cicloalquilo y -S02-C1-C4-alquilo, o R3 es fenilo opcionalmente substituido por uno, dos, o tres substitutos seleccionados a partir de halógeno, ciano, d-C4-alquilo opcionalmente substituido por Ci-C4-alcoxi, C3-C6-cicloalquilo, Ci-C4-alcoxi, d-d-alcoxicarbonilo, (C1-C4-alquil)aminocarbonilo, di(C1-C4-alquil)aminocarbonilo, aminocarbonilo, -S02NH2, -S02-C1-C4-alquilo y C1-C4-acilamino opcionalmente substituidos en el átomo de nitrógeno por C1-C4-alquilo; X es -O-, -CH2-, o -C( = 0)-; y m es 2. (4) Los compuestos de la Fórmula a donde Ar es fenilo opcionalmente substituido por fluoro o cloro para para el grupo X indicado y/o se substituye opcionalmente por fluoro, cloro o C1-C4-alquilo meta para el grupo X indicado; R es hidrógeno o C1-C4-alquilo opcionalmente substituido por hidroxi; R2 es hidrógeno o C -C4-alquilo; R3 es C3-C6-cicloalquilo, o R3 es un grupo heterocíclico que tiene de 5 a 11 átomos de anillo de los cuales 1 a 4 son heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre o átomos, preferentemente un anillo heterocíclico que tiene por 5 átomos de los cuales 1 a 4 son heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre substituidos por uno o dos substitutos seleccionados a partir de C -C4-alquilo y C3-C6-cicloalquiJo, o R3 es fenilo substituido por C1-C4-alcoxi; X es -O-, -CH2-, o -C( = 0)-; y Y es O o S; y m es 1 o 2.
Los compuestos de la Fórmula IV donde Ar es fenilo substituido por uno o dos substitutos seleccionados a partir de flúor y cloro, siendo uno de dichos substitutos para para el grupo X indicado; R1 es hidrógeno o C1-C4-alquilo substituido por hidroxi o C -C4-alcoxi; R3 es fenilo opcionalmente substituido por halógeno, C1-C4-alquilo, o ciano, o R3 es un grupo N- o S-heterocíclico aromático que tiene de 5 a 10 átomos de anillo, o R3 es fenilo-Ci-C4-alquilo; X es -O-; y m es 2 o 3. Los compuestos representados por la Fórmula I son capaces de formar sales de adición ácida, particularmente sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables del compuesto de la Fórmula I incluyen aquellas de ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos hidrohálicos tales como ácido hidrof luórico, ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico o ácido hidroyódico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; y ácidos orgánicos, por ejemplo, ácidos monocarboxílicos alifáticos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trif luoroacético, ácido propiónico y ácido butírico, ácidos hidroxi alifáticos tales como ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido málico, ácidos dicarboxílicos tales como ácido maléico o ácido succínico, ácidos carboxílicos aromáticos tales como ácido benzoico, ácido p-clorobenzóico, ácido difenilacético o ácido trifenilacético, ácidos hidroxi aromáticos tales como ácido o-hidroxibenzóico, ácido p-hidroxibenzóico, ácido 1 -hidroxinaftaleno-2-carboxílíco o ácido 3-hidroxinaftalen-2-carboxílico, y ácidos sulfonicos tales como ácido metanosulfónico o ácido bencenosulfónico. Estas sales pueden prepararse a partir de los compuestos de la Fórmula I por procedimientos de formación de sal conocidos. Los compuestos de la Fórmula I que contienen grupos acídicos, por ejemplo, carboxilo, también son capaces de formar sales con bases, en particular bases farmacéuticamente aceptables tales como aquellas conocidas en la materia; tales sales adecuadas incluyen sales metálicas, particularmente sales de metal de tierra alcalina o de metal álcali tales como sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales con amoniaco o aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables o bases heterocíclicas tales como etanolaminas, bencilaminas o piridina. Estas sales pueden prepararse a partir de compuestos de la Fórmula I por los procedimientos de formación de sal conocidos. Cuando R1 sea diferente al hidrógeno, el átomo de carbono al cual se une R1 en la Fórmula I es asimétrico, en cuyo caso los compuestos existen en formas isoméricas ópticamente activas individuales o como mezclas de las mismas, por ejemplo, como mezclas racémicas o diaestereoméricas. La invención abarca tanto los isómeros R y S ópticamente activos individuales así como también las mezclas, por ejemplo, mezclas racémicas o diaestereoméricas, de las mismas. Los compuestos específicos especialmente preferidos de la invención son aquellos descritos en lo sucesivo en los Ejemplos. La invención proporciona también un proceso para la preparación de compuestos de la Fórmula I la cual comprende (i) (A) para la preparación de compuestos de la Fórmula I donde n es 1 , p es 1 , q es 0 y R2 es hidrógeno, hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula V donde Ar, X, m y R1 son como se definió con anterioridad, con un compuesto de la Fórmula VI Y=C=N— R VI donde Y y R3 son como se definió con anterioridad, con condición de que cuando R1 contiene un grupo funcional reactivo puede encontrarse en forma protegida, y, donde R1 en el producto contiene un grupo funcional protegido, que reemplaza el grupo protector por hidrógeno; (B) para la preparación de compuestos de la Fórmula I donde n es 1 , p es 1 , q es 0 y R2 es hidrógeno, o C¡-Ca- alquilo, hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula VII donde Ar, X, m y R son como se definió con anterioridad, con un compuesto de la Fórmula VIII R*— y N— ?1 VIH donde R2 y R3 son como se definió con anterioridad, o y, donde R en el producto contiene un grupo funcional protegido, que reemplaza el grupo protector por hidrógeno; (C) para la preparación de compuestos de la Fórmula I donde n es 1, p es 1, q es 0, y R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen denotan un grupo heterocíclico, hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula IX donde Ar y X son como se definió con anterioridad, compuesto de la Fórmula X donde m, R1 y Y son como se definió con anterioridad, R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen denotan un grupo heterocíclico que tiene 5 a 10 átomos de anillo de los cuales uno, dos, o tres son heteroátomos , y L es halógeno, preferentemente bromo; (D) para la preparación de compuestos de la Fórmula I cuando n es 1 , p es 0, q es 0 y Y es oxígeno, hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula IX donde Ar y X son como se definió con anterioridad, con un compuesto de la Fórmula XI donde L, m, R1 y R3 son como se definió con anterioridad; (E) para la preparación de compuestos de la Fórmula I donde n es 1 , p es 0, q es 0 y Y es oxígeno, hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula V donde Ar, X, m y R1 son como se definió con anterioridad, con un compuesto de la Fórmula XII CI__C_-R3 xii O donde R3 es como se definió con anterioridad, y, donde R en el producto contiene un grupo funcional protegido, que reemplaza el grupo protector por hidrógeno; (F) para la preparación de compuestos de la Fórmula I donde n es 1 , p es 0, q es 0, R2 es hidrógeno y Y es oxígeno, hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula V donde Ar, X, m y R son como se definió con anterioridad, con un compuesto dé la Fórmula XIII HO— XIII O donde R3 es como se definió con anterioridad, y, donde R1 en el producto contiene un grupo funcional protegido, reemplazar el grupo protector por hidrógeno; (G) para la preparación de compuestos de la Fórmula I donde n es 0, p es 0, y q es 1, hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula IX donde Ar y X son como se definió con anterioridad en forma de sal de hidrohaluro con un compuesto de Fórmula XIV donde L, m, R1 y R3 son como se definió con anterioridad; (H) para la preparación de compuestos de la Fórmula I donde n es 1 , p es 1 , q es 0 y Y es oxígeno, hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula V donde Ar, X, m y R son como se definió con anterioridad, con un compuesto de la Fórmula XV donde R2 y R3 son como se definió con anterioridad; o (I) para la preparación de compuestos de la Fórmula I donde n es 1, p es 0, q es 0, Y es oxigeno y R2 es Ci-C8-alquilo, o C3-Ci0-cicloalquilo, hacer reaccionar un compuesto de la Fórmuja V donde Ar, X, m y R1 son como se definió con anterioridad, con un compuesto de la Fórmula XVI P R Z — C — — XVI donde R2 es d-Ce-alquilo o C3-C10-cicloalquilo, R3 es como se definió con anterioridad y Z es un halógeno, con la condición de que cuando R1 contiene un grupo funcional reactivo puede encontrarse en forma protegida, y, donde R1 en el producto contiene un grupo funcional protegido, reemplazar el grupo protector por hidrógeno; y (ii) recuperar el producto en forma de sal o libre. La variante de proceso (A) puede efectuarse utilizando procedimientos conocidos para la reacción de aminas con isocianatos o análogamente, por ejemplo, como se describe a continuación en los Ejemplos. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un solvente orgánico, por ejemplo, un halohidrocarburo tal como diclorometano (DCM) o un éter tal como dioxano. La temperatura de reacción puede ser, por ejemplo, desde 0 °C hasta 100 °C, convenientemente a temperatura ambiente. La variante de proceso (B) puede efectuarse utilizando procedimientos conocidos para la reacción de ésteres de fenilo de ácido carbámico con aminas o análogamente, por ejemplo, como se describe a continuación en los Ejemplos. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un solvente orgánico tal como sulfóxido de dimetilo (DMSO). La temperatura de reacción puede ser, por ejemplo, desde 0 °C hasta 100 °C, convenientemente a temperatura ambiente. La variante de proceso (C) puede efectuarse utilizando procedimientos conocidos para la reacción de aminas secundarias heterocíclicas con haloalquilureas o análogamente, por ejemplo, como se describe a continuación en los Ejemplos. La reacción se efectúa generalmente entre la sal de hidrocloruro del compuesto de la Fórmula IX y el compuesto de la Fórmula X en presencia de una amina terciaria. La reacción se efectúa convenientemente en un solvente orgánico, por ejemplo, un halohidrocarburo tal como DCM. La temperatura de reacción puede ser, por ejemplo, desde 0 hasta 100 °C, convenientemente a temperatura ambiente. La variante de proceso (D) puede efectuarse utilizando procedimientos conocidos para la reacción de aminas secundarias heterocíclicas con amidas de N-(haloalquil) o análogamente, por ejemplo, como se describe a continuación en los Ejemplos. Se efectúa generalmente entre la sal de hidrocloruro del compuesto de la Fórmula IX y el compuesto de la Fórmula XI en presencia de una amina terciaria. La reacción se efectúa convenientemente en un solvente orgánico tal acetonitrilo. La temperatura de reacción puede ser, por ejemplo, desde 0 hasta 100 °C, convenientemente a temperatura ambiente. La variante de proceso (E) puede efectuarse utilizando procedimientos conocidos para la reacción de formación de amidas de aminas con haluros ácidos o análogamente. .La variante de proceso (F) puede efectuarse utilizando procedimientos conocidos para la formación de amidas, por ejemplo, por reacción en presencia de una amina terciaria y un agente de acoplamiento de péptido, convenientemente en un solvente orgánico, por ejemplo, un halohidrocarburo tal como DCM. La temperatura de reacción puede ser, por ejemplo, desde 0 hasta 40 °C, convenientemente a temperatura ambiente. La variante de proceso (G) puede efectuarse utilizando procedimientos conocidos para la reacción de aminas secundarias heterocíclicas con sulfonamidas de N-(haloalquil) o análogamente, por ejemplo, como se describe a continuación en los Ejemplos. Se efectúa generalmente en presencia de una amina terciaria, convenientemente en un solvente orgánico tal como aceton itrilo. La temperatura de reacción puede ser, por ejemplo, desde 0 hasta 100 °C, convenientemente a temperatura ambiente. La variante de proceso (H) puede efectuarse utilizando procedimientos conocidos para la reacción de aminas con ésteres de fenilo de ácido carbámico o análogamente, por ejemplo, como se describe a continuación en los Ejemplos. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un solvente orgánico tal como sulfóxido de dimetilo (DMSO). La temperatura de reacción puede ser, por ejemplo, desde 20 °C hasta 100 °C, convenientemente a temperatura ambiente. La variante de proceso (I) puede efectuarse utilizando procedimientos conocidos para la reacción de formación de amidas de aminas con halo-formamidas o análogamente, por ejemplo, como se describe a continuación en los Ejemplos. La temperatura de reacción puede ser, por ejemplo, desde 0 °C hasta 40 °C, convenientemente a temperatura ambiente.
Los compuestos de la Fórmula V pueden prepararse al hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula IX con un compuesto dé la Fórmula XVI I donde R1, L y m son como se definió con anterioridad, con la condición de que cuando R1 contiene un grupo funcional reactivo tal como un grupo hidroxi, el grupo reactivo puede encontrarse en forma protegida, por ejemplo, un grupo hidroxi protegido como un grupo tert-butoxi, y R9 es hidrógeno o un grupo protector amina, por ejemplo, un grupo tert-butoxicarbonilo, y, donde R9 es un grupo protector, reemplazar R9 en el producto por hidrógeno, y, donde R1 en el producto contiene un grupo funcional protegido, reemplazar el grupo protector por hidrógeno. Cuando R9 es hidrógeno, la reacción entre un compuesto de la Fórmula XVII y una sal de un compuesto de la Fórmula IX puede efectuarse por los procedimientos descritos en US 4559349. Cuando R9 es un grupo protector, la reacción entre los compuestos de las Fórmulas XVII y IX puede efectuarse utilizando métodos conocidos, por ejemplo, en presencia de una base orgánica terciaria tal como trietilamina o 1 ,8-diaza-biciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), convenientemente en un solvente orgánico inerte, por ejemplo, un solvente polar tal como dimetilformamida, siendo adecuadamente la temperatura de reacción desde O hasta 40°C, preferentemente a temperatura ambiente. El reemplazo de un grupo protector R9 por hidrógeno puede efectuarse utilizando procedimientos conocidos, por ejemplo, donde R9 es tert-butoxicarbonilo, por el tratamiento con un ácido carboxílico tal como ácido trif luoroacétlco. El reemplazo de un grupo protector en R1 puede efectuarse utilizando procedimientos conocidos, por ejemplo, cuando R1 contiene un grupo hidroxi protegido como un grupo éter, tal como tert-butoxi, por tratamiento con HBr en un ácido carboxílico tal como ácido acético; cuando R9 es un grupo protector, este tratamiento reemplaza también R9 por hidrógeno. Donde se hace referencia en la presente a grupos funcionales protegidos o a grupos protegidos, los grupos protectores pueden seleccionarse de acuerdo con la naturaleza del grupo funcional, por ejemplo, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., Segunda Edición, 1991, cuya referencia describe también los procedimientos adecuados para el reemplazo de los grupos protectores por hidrógeno. Los compuestos de las Fórmulas VI se encuentran comercialmente disponibles o pueden prepararse por métodos conocidos. Los compuestos de la Fórmula Vil pueden prepararse al hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula V con cloroformato de fenilo en presencia de una base tal como una amina terciaria, por ejemplo, como se describe a continuación en los Ejemplos. Los compuestos de las Fórmulas VIII se encuentran comercialmente disponibles o pueden prepararse por métodos conocidos. Los compuestos de la Fórmula IX donde X es -O-pueden prepararse al hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula XVIII con un compuesto de la Fórmula Ar-OH en presencia de hidruro de sodio, donde Ar es como se definió con anterioridad y R10 es un grupo protector, y reemplazando R10 en el producto por hidrógeno. La reacción puede llevarse a cabo en un solvente orgánico inerte tal como DMF. Las temperaturas de reacción adecuadas pueden encontrarse desde 20 °C hasta 150°C, convenientemente desde 50 hasta 70°C. El reemplazo de R10 por hidrógeno puede efectuarse utilizando procedimientos conocidos, por ejemplo, donde R10 es benzhidrilo al hacer reaccionar el producto de la reacción del compuesto de la Fórmula XVII y Ar1-OH con cloroformato de 1-cloroetilo, siendo una temperatura de reacción adecuada 10-30 °C, convenientemente a temperatura ambiente. Los compuestos de la Fórmula IX donde X es -C( = 0)-pueden prepararse al hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula XlXa o la Fórmula XlXb con un compuesto de la fórmula XX Ar=MgBr XX donde Ar y R 0 son como se definió con anterioridad, y reemplazando R10 en el producto por hidrógeno. La reacción de compuestos de las Fórmulas XIXa/b y XX puede efectuarse en un solvente orgánico inerte, por ejemplo, un éter tal como THF y/o éter de dietilo; las temperaturas de reacción adecuadas pueden ser desde -10°C hasta 10°C, convenientemente desde -5 hasta 5°C. El reemplazo de R1C en el producto por hidrógeno puede efectuarse como se describió con anterioridad. Los compuestos de la Fórmula IX donde X es -CH2- son novedosos y pueden prepararse por la reducción de los compuestos de la Fórmula IX donde X es -C( = 0)-, por ejemplo, utilizando procedimientos de reducción conocidos. Esto involucra preferentemente la reducción al alcohol correspondiente, la conversión en yodo y luego la reducción. Los compuestos de la Fórmula X pueden prepararse por la reacción de un compuesto de la Fórmula XXI con un compuesto de la Fórmula H-N(R2)R3 donde L, R1, R2 y R3 son como se define en la Fórmula X, por ejemplo, como se describe a continuación en los Ejemplos. Los compuestos de la Fórmula XI pueden prepararse por la reacción de un compuesto de la Fórmula XXII con un compuesto de la Fórmula XIII, por ejemplo, como se describe a continuación en los Ejemplos. Se conocen los compuestos de las Fórmulas XII y XIII o pueden prepararse por procedimientos conocidos. Los compuestos de la Fórmula XIV pueden prepararse al hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula XXII con un compuesto de la Fórmula R3S02CI, por ejemplo, como se describe a continuación en los Ejemplos. Los compuestos de las Fórmulas XV, XVI, XVII, XVIII son conocidos o pueden prepararse por los procedimientos conocidos. ' Los compuestos de la Fórmula XlXa pueden prepararse al hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula XXIII con O, hidrocloruro de N-dimetilhidroxilamina en presencia de un agente de acoplamiento de péptido tal como di-imidazol-1 -il-metanona, convenientemente en un solvente orgánico inerte tal como THF, adecuadamente a temperatura de reflujo. Los compuestos de las Fórmulas XlXb, XX, XXI, XXII y XXIII son conocidos o pueden prepararse utilizando procedimientos conocidos. Los compuestos de la Fórmula I en forma libre pueden convertirse en forma de sal, y viceversa, de manera convencional. Los compuestos en forma de sal o libre pueden obtenerse en forma de hidratos o solvatos que contienen un solvente utilizado para la cristalización. Los compuestos de la Fórmula I pueden recuperarse a partir de las mezclas de reacción y purificarse de manera convencional. Los isómeros, tales como los enantiómeros, pueden obtenerse de manera convencional, por ejemplo, por cristalización fraccional o síntesis asimétricas a partir de materias primas correspondientemente substituidas asimétricamente, por ejemplo, ópticamente activas. Los compuestos de la Fórmula I en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, en lo sucesivo referidos alternativamente como agentes de la invención, son útiles como farmacéuticos. De acuerdo con lo anterior, la invención proporciona también un compuesto de la Fórmula I en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable para su uso como farmacéutico. Los agentes de la invención actúan como antagonistas receptores de CCR-3, inhibiendo así la infiltración y activación de las células inflamatorias, particularmente eosinófilas, e inhibiendo la respuesta alérgica. Las propiedades inhibidoras de los agentes de la invención pueden demostrarse en la siguiente prueba: Prueba de Unión de CCR-3 En esta prueba, se determina el efecto de los agentes de la invención en la unión de la eotaxina humana a CCR-3 humana. Las células recombinantes que expresan la CCR-3 humana se capturan por cuentas SPA (disponibles por Amersham) de poliviniltoluideno (PVT) de aglutinina de germen de trigo (WGA), a través de una interacción específica entre la WGA y los residuos de carbohidrato de las glicoproteínas en la superficie de las células. La eotaxina [125l]-humana (disponible por Amersham) se une específicamente a los receptores CCR-3 que ponen la eotaxina [125l]-humana en estrecha proximidad a las cuentas SPA. Las partículas á emitidas por la eotaxina [125l]-humana excitan, por su proximidad, el fluoróforo en las cuentas y producen luz. La eotaxina [125l]-humana libre en solución no se encuentra en estrecha proximidad con el escintilante y por ende no produce luz. Por lo tanto, la cuenta de escintilación es una medición del grado al cual inhibe el compuesto prueba la unión de la eotaxina al CCR-3. La preparación del Regulador Prueba: se disuelven 5.96 g de HEPES y 7.0 g de cloruro de sodio en agua destilada y se agregan 1 M de CaCI2 acuoso (1 mi) y 1 M de MgCI2 acuoso (5 mi). El pH se ajusta con 7.6 con NaOH y la solución se elabora a un volumen final de 1 L utilizando agua destilada. Después se disuelven 5 g de albúmina de suero y 0.1 g de azida de sodio en la solución y el regulador resultante almacenó a 4°C. Se agrega una tableta de cóctel inhibidor de proteasa Complete™ (disponible de Boehringer) por 50 mi en el regulador el día del uso. Preparación de Regulador Homogenización: se disuelve base de Tris (2.42 g) en agua destilada, el pH de la solución se ajusta a 7.6 con ácido hidroclórico y la solución se diluye con agua destilada a un volumen final de 1 I. El regulador resultante se almacena a 4 °C. Se agrega una tableta de cóctel inhibidor de proteasa Complete™ por 50 mi del regulador el día del uso. Preparación de membranas: las células confluentes de leucemia basófilas (RBL-2H3) de rata que expresan establemente CCR3 se eliminan de los frascos de cultivo de tejido utilizando regulador de disociación celular libre de enzimas y se vuelven a suspender en salmuera regulada con fosfato. Las células se centrifugan (800 g, 5 minutos), el comprimido se vuelve a suspender en regulador de homogenización helado utilizando 1 mi de regulador de homogenización por gramo de células y se incuba en hielo durante 30 minutos. Las células se homogenizan en hielo con 10 carreras en un mortero de vidrio y triturador. El homogenizado se centrífuga (800 g, 5 minutos, 4°C), el sobrenadante se centrifuga ad icionalmente (48,000 g, 30 minutos, 4°C) y el comprimido se vuelve a disolver en el Regulador de Homogenización con contenido de glicerol al 10% (v/v). El contenido de proteína de la preparación de membrana se calcula por el método de Bradford (Anal. Bíochem. (1976) 72:248) y los alícuotas se congelan y almacenan a -80°C. La prueba se realiza en un volumen final de 250 µ\ por cavidad de microplaca de Optiplate™ (ex Canberra Packard). A las cavidades seleccionadas del Optiplate™ se agregan 50 µ\ de soluciones de un compuesto prueba en Regulador de Prueba con contenido de DMSO al 5% (concentraciones desde 0.01 nM hasta 10 µ?). Para determinar la unión total, se agregan 50 µ\ del Regulador de Prueba con contenido de DMSO al 5% a otras cavidades seleccionadas. Para determinar la unión no específica, se agregan 50 µ\ de 100 nM de eotaxina humana (ex R&D Systems) en Regulador de Prueba con contenido de DMSO al 5% a cavidades seleccionadas adicionales. A todas las cavidades se les agregan 50 µ\ de eotaxina [125l]-humana (ex Amersham) en Regulador de Prueba con contenido de DMSO al 5% con una concentración de 250 pM (para entregar una concentración final de 50 pM por cavidad), 50 µ\ de cuentas SPA de WGA-PVT en Regulador de Prueba (para entregar una concentración final de 1.0 mg de cuentas por cavidad) y 100 µ\ de preparación de membrana a una concentración de 100 /vg de proteína en Regulador de Prueba (para entregar una concentración final de 10 vg de proteína por cavidad). La placa se incuba después durante 4 horas a temperatura ambiente. La placa se sella utilizando la cinta de sellado TopSeal-S™ (ex Canberra Packard) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se cuentan las escintilaciones resultantes utilizando un contador de escintilación Canberra Packard TopCount™, contándose cada cavidad durante 1 minuto. La concentración del compuesto prueba en el cual ocurre la inhibición al 50% (IC5o) se determina a partir de as curvas de concentración-inhibición de manera convencional. Los compuestos de los Ejemplos a continuación descritos tienen generalmente valores IC50 por debajo de 1 µ? en la prueba anterior. Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 16, 26, 37, 45, 83, 88, 99, 122, 134, 190 y 195 tienen valores IC50 de 0.103 µ?, 0.007 µ?, 0.018 µ?, 0.011 µ?, 0.005 µ?, 0.006 Mm, 0.007 Mm, 0.022 µ?, 0.012 µ?, 0.011 µ?, y 0.002 µ? respectivamente. La mayoría de los compuestos de los Ejemplos exhiben selectividad para la inhibición de unión de CCR-3 con relación a la inhibición de la unión del receptor adrenérgico alfa-1. Algunos de los compuestos, por ejemplo, el del Ejemplo 190, son también antagonistas H1 de histamina. Las propiedades inhibidoras de los agentes de la invención en la unión del receptor adrenérgico alfa-1 pueden determinarse en la siguiente prueba: Los córtices cerebrales derivados de ratas Sprague-Dawley (175-200 g) se disecan y homogenizan en 10 volúmenes de 0.32 M de sacarosa helada (conteniendo 1 mM de dihidrato de MgCI2 y 1mM de K2HP0 ) con un homogenizador de vidrio/teflón. Las membranas se centrifugan a 1000 * g durante 15 minutos, se descarta el comprimido y se repite la centrifugación. Los sobrenadantes se depositan y se centrifugan a 18,000 * g durante 15 minutos. El comprimido se choca osmóticamente en 10 volúmenes de agua y se mantiene en hielo durante 30 minutos. La suspensión se centrífuga a 39,000 * g durante 20 minutos, se vuelve a suspender en regulador de Krebs-Henseleit pH de 7.4 (1.17 mM de MgS04 anhidro, 4.69 mM de KCI, 0.7 mM de K2HP04 anhidro, 0.11 M de NaCI, 11 mM de D-glucosa y 25 mM de NaHC03) con contenido de 20 mM de Tris, y se mantiene durante 2 días a -20°C. Las membranas se descongelan después a 20-23°C, se enjuagan tres veces con regulador de Krebs-Henseleit por centrifugación a 18,000 * g durante 15 minutos, se dejan durante toda la noche a 4°C y se enjuagan nuevamente tres veces. El comprimido final se vuelve a suspender con un homogenizador de vidrio/teflón en 125 ml/100 membranas en el mismo regulador. Se toma una muestra para determinar la concentración proteínica (utilizando la Prueba de Bradford con globulina de gama como norma) y el resto se divide en partes alícuotas y se almacena a -80°C. Las membranas resultantes se someten a una prueba de unión radioligante. La prueba se lleva a cabo por triplicado utilizando placas de 96 cavidades con contenido de [125I]-HEAT (Amersham) (40 pM, Kd: 58.9±18.7 pM), compuesto de prueba no etiquetado y membrana (57.1 //g/ml) para entregar un volumen final de 250 µ\ (regulador de prueba con contenido de 50 mM de base de Tris y 0.9% (p/v) de NaCI, pH de 7.4). Las placas se incuban a 37°C durante 60 minutos, tras lo cual se lleva a cabo una filtración rápida al vacío en placas de filtro de 96 cavidades GF/C de Whatman™. Cada placa se enjuaga después tres veces con 10 mi de regulador de prueba helado utilizando un cosechador Brandel Cell (Gaithersburg , MD). Después de secar las placas durante 3 horas a 50°C, se agregan 40 µ? de Microscint 20 a cada cavidad, se incuban las placas a temperatura ambiente durante 20 minutos adicionales y la radioactividad retenida se cuantifica en un contador de escintilación Packard TopCount NXT™ Las soluciones base de los compuestos prueba se disuel.ven inicialmente en DMSO al 100% y se diluyen con regulador de prueba a las concentraciones requeridas para entregar DMSO al 1% (v/v). La concentración del compuesto prueba a la cual ocurre 50% de la inhibición (IC50) se determina a partir de las curvas de concentración-inhibición de manera convencional.
Habiendo estimado su inhibición de unión de CCR-3, los agentes de la invención son útiles en el tratamiento de condiciones mediadas por CCR-3, condiciones particularmente inflamatorias o alérgicas. El tratamiento de acuerdo con la invención puede ser sintomático o profiláctico. De acuerdo con lo anterior, los agentes de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias, dando como resultado, por ejemplo, la reducción del daño del tejido, hiperreactividad bronquial, remodeleo o progresión de la enfermedad. Las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias para las cuales es aplicable la presente invención incluyen asma de cualquier tipo o génesis, incluyendo tanto asma intrínseco (no alérgico) como extrínseco (alérgico), asma suave, asma moderado, asma severo, asma bronquítico, asma inducido por ejercicio, asma ocupacional y asma inducido después de la infección bacterial o viral. El tratamiento del asma se comprende también por abarcar el tratamiento de pacientes, por ejemplo, menores de 4 o 5 años de edad, que exhiben síntomas de respiración dificultosa, y a los que se les ha diagnosticado o son propensos a que se les diagnostique como "niños con respiración dificultosa", una categoría de pacientes establecida de gran preocupación médica y ahora frecuentemente identificada como asmáticos incipientes o de fase precoz. (Por con eniencia, esta condición asmática particular es referida como "síndrome del niño con respiración dificultosa".) La eficacia profiláctica en el tratamiento de asma se evidenciará por la frecuencia reducida o la severidad del ataque sintomático, por ejemplo, de un ataque asmático o broncoconstrictor agudo, mejora en la función pulmonar o hiperreactividad mejorada de vías respiratorias. Además, puede evidenciarse por el requisito reducido de otra terapia sintomática, es decir, terapia para o destinada a restringir o abortar el ataque sintomático de aborto cuando ocurre, por ejemplo anti-inflamatorio (por ejemplo, corticosteroide) o broncod ilatador. El beneficio profiláctico en el asma puede ser aparente en particular en pacientes propensos a "inmersión matinal". La "inmersión matinal" es un síndrome asmático reconocido, común a un porcentaje substancial de los asmáticos y caracterizada por ataques asmáticos, por ejemplo, entre las horas de aproximadamente 4 a 6 a.m., es decir, una hora normalmente substancialmente distante de cualquier terapia de asma sintomático anteriormente administrada. Otras enfermedades y condiciones inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias para las cuales es aplicable la presente invención incluyen daño agudo al pulmón (ALI), síndrome de diestrés respiratorio agudo/de adulto (ARDS), enfermedad pulmonar obstructiva crónica, de las vías respiratorias o de pulmón (COPD, COAD o COLD), que incluye bronquitis crónica o disnea asociada con la misma, enfisema, así como también exacerbación de hiperreactividad de las vías respiratorias consecuente con otra terapia de droga, en particular otra terapia de droga inhalada. La invención es aplicable también al tratamiento de la bronquitis de cualquier tipo o génesis incluyendo, por ejemplo, bronquitis aguda, araquídica, de catarro, croupus, crónica o ftinoide. Las enfermedades adicionales inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias para las cuales es aplicable la presente invención incluyen neumoconiosis (una enfermedad inflamatoria, comúnmente ocupacional, de los pulmones, frecuentemente acompañada por obstrucción de las vías respiratorias, sea crónica o aguda, y ocasionada por la inhalación repetida de polvos) de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, chalicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis y bisinosis. Habiendo estimado su actividad anti-inflamatoria, en particular con relación a la inhibición de la activación eosinófila, los agentes de la invención son también útiles en el tratamiento de padecimientos relacionados eosinófilos, por ejemplo, eosinofilia, en particular padecimientos relacionados eosinófilos particulares de la vías respiratorias (por ejemplo, los que implican infiltración eosinofílica mórbida de los tejidos pulmonares) que incluyen hipereosinofilia a medida que .afecta las vías respiratorias y/o pulmones así como también, por ejemplo, padecimientos relacionados eosinófilos de las vías respiratorias consecuenciales o concomitantes al síndrome de Lóffler, neumonía eosinofílica, plaga parásita (en particular, metazoo) (incluyendo eosinofilia tropical), aspergilosis broncopulmonar, nodosa poliartrítica (incluyendo síndrome de Churg-Strauss), granuloma eosinofílico y padecimientos relacionados eosinófilos que afectan las vías respiratorias ocasionadas por la reacción a las drogas. Los agentes de la invención son también útiles en el tratamiento de condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel, por ejemplo soriasis, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, alopecia areata, erythema multiforma, fermatitis herpetiformis, escleroderma , vitíligo, hipersensibilidad a la angitis, urticaria, ampollado penfigoide, lupus eritomatoso, pemphisus, epidermolisis bullosa acquisita, y otras condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel. Los agentes de la invención pueden utilizarse también para el tratamiento de otras enfermedades o condiciones, en particular, enfermedades o condiciones que tienen un componente antiinflamatorio, por ejemplo, tratamiento de enfermedades y condiciones del ojo tales como conjuntivitis, queratoconjuntivitis sicca, y conjuntivitis vernal, enfermedades que afectan la nariz incluyendo rinitis alérgica, por ejemplo, retinitis atrófica, crónica o de temporada, condiciones inflamatorias del tracto gastrointestinal, por ejemplo, enfermedad de intestinito inflamado tal como colitis ulcerante y mal de Crohn, enfermedades de huesos y articulaciones que incluyen artritis reumatoide, artritis soriática, espondilitis anquilosante, y esclerosis sistémica, y otras enfermedades tales como aterosclerosis, esclerosis múltiple, diabetes (tipo I), myasthenia gravis, síndrome de hiper IgE y rechazo crónico al aloinjerto, por ejemplo, después del transplante de corazón, riñon, hígado, pulmón o médula ósea. La efectividad de un agente de la invención para inhibir condiciones inflamatorias, por ejemplo, en enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias, puede demostrarse en un modelo animal, por ejemplo, un modelo de ratón o de rata, de la inflamación de la vías respiratorias u otras condiciones inflamatorias, por ejemplo, como se describe por Szarka et al., J. Immunol. ethods (1997) 202:49-57; Renzi et al., Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939; Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931; y Cernadas et al (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8. Los agentes de la invención son también útiles como agentes co-terapéuticos para su uso en combinación con otras substancias de drogas tales como substancias de drogas antiinflamatorias, broncodilatadoras, o antihistam ínicas, particularmente en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias tales como aquellas mencionadas con anterioridad, por ejemplo, como potenciadores de la actividad terapéutica de tales drogas o como medio para reducir la dosificación requerida o efectos colaterales potenciales de tales drogas. Un agente de la invención puede mezclarse con la otra sustancia de droga en una composición farmacéutica fija o puede administrarse separadamente, antes, simultáneamente con o después de la otra sustancia de droga. Tales drogas anti- inflamatorias incluyen esteroides, en particular, glucocorticosteroides tales como budesonida, beclametasona, fluticasona, ciclosonida o mometasona, antagonistas de LTB4 tales como los descritos en US 5451700, antagonistas de LTD4 tales como montelukast y zafirlukast, antagonistas receptores de dopamina tales como cabergolina, bromocriptina, ropinirola y 4-hidroxi-7-[2-[[2-[[3-(2-feniletoxi)propil]sulfonil]etil]-amino]etil]-2(3H )-benzotiazolona y sales terapéuticamente aceptables de las mismas (siendo el hidrocloruro Viozan® - AstraZeneca), e inhibidores de PDE4 tales como Ariflo® (GlaxoSmith Kline), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofylline (Almlrall Prodesfarma) y PD189659 (Parke-Davis). Tales drogas broncodilatadoras incluyen agentes anticolinérgicos o antimusicarínicos, en particular agonistas de bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio y bromuro de tiotropio, y de adrenoreceptores beta-2 tales como salbutamol, terbutalina, salmeterol, y especialmente, formoterol y sales terapéuticamente aceptables de las mismas, y compuestos (en forma de solvato o sal o libre) de la Fórmula I de la Publicación Internacional PCT No. WO 00/75114, cuyo documento se incorpora en la presente para referencia, preferentemente los compuestos de los Ejemplos de la misma, especialmente un compuesto de la fórmula y sales terapéuticamente aceptables de la misma. Las substancias de droga antihistamínicas co-terapéuticas incluyen hidrocloruro de cetiricina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometacina, loratidina, desloratidina, difenhidramina e hidrocloruro de fexofenadina. Pueden utilizarse combinaciones de agentes de la invención y esteroides, agonistas beta-2, inhibidores de PDE4 o antagonistas de LTD4, por ejemplo, en el tratamiento de COPD, o particularmente, de asma. Pueden utilizar combinaciones de agentes de la invención y agentes anticolinérgicos o antimusarínicos, inhibidores de PDE4, agonistas receptores de dopamina o antagonistas de LTB4, por ejemplo, en el tratamiento de asma, o particularmente, COPD. Otras combinaciones útiles de agentes de la invención con drogas anti-inflamatorias son aquellas con otros antagonistas de receptores de quimioquina, por ejemplo, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 y CCR10, CXCR1 , CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, particularmente los antagonistas CCR-5 tales como los antagonistas de Schering-Plough SC- 351125, SCH-55700 y SCH-D, los antagonistas de Takeda tales como cloruro de N-[[4-[[[6,7-dihidro-2-(4-metilfenil)-5H- benzociclohepten-8-il]carbonM]amino]fenil]-metM]tetrahidro-N,N-d¡metil-2H-piran-4-amino (TAK-770), los antagonistas de CCR-5 descritos en US 6166037 (particularmente las reivindicaciones 18 y 19), WO 00/66558 (particularmente la reivindicación 8), y WO 00/66559 (particularmente la reivindicación 9). De acuerdo con lo anterior, la invención proporciona también un método para el tratamiento de una condición mediada por CCR-3, por ejemplo, una condición inflamatoria o alérgica, particularmente una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias, la cual comprende administrarle al paciente, particularmente a un paciente humano, en necesidad de la misma, una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula I en forma de sal farmacéuticamente aceptable o libre como se describió con anterioridad. En otro aspecto la invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, en forma de sal farmacéuticamente aceptable o libre, como se describió con anterioridad para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una condición mediada por CCR-3, por ejemplo una condición inflamatoria o alérgica, particularmente una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias. Los agentes de la invención pueden administrarse por una ruta apropiada, por ejemplo, oralmente, por ejemplo, en forma de tableta o cápsula; parenteralmente, por ejemplo, intravenosamente; por inhalación, por ejemplo en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias; intranasalmente, por ejemplo, en el tratamiento de rinitis alérgica; tópicamente a la piel, por ejemplo, en el tratamiento de dermatitis atópica; o rectalmente, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedad del intestino inflamado. En un aspecto adicional, la invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo un compuesto de la Fórmula I en forma de sal farmacéuticamente aceptable o libre, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para la misma. La composición puede contener un agente co-terapéutico tal como una droga antihistamínica o broncodilatadora antiinflamatoria como se describió con anterioridad. Tales composiciones pueden prepararse utilizando diluyentes o excipientes convencionales y técnicas conocidas en la materia galénica. Consecuentemente, las formas de dosis oral pueden incluir tabletas y cápsulas. Las formulaciones para la administración tópica pueden tomar la forma de cremas, ungüentos, geles o sistemas de suministro transdérmicos, por ejemplo, parches. Las composiciones para inhalación pueden comprender aerosol u otras formulaciones atomizables o formulaciones de polvo seco. Cuando la composición comprende una formulación de aerosol, contiene preferentemente, por ejemplo, un propelente de hidro-fluoro-alcano (HFA) tal como HFA134a o HFA227 o una mezcla de estos, y puede contener uno o más co-solventes conocidos en la materia tales como etanol (hasta 20% en peso), y/o uno o más agentes tensioactivos tales como ácido oleico o trioleato de sorbitano, y/o uno o más agentes masivos tales como la lactosa. Cuando la composición comprende una formulación de polvo seco, contiene preferentemente, por ejemplo, el compuesto de la Fórmula I que tiene un diámetro de partícula de hasta 10 micrones, opcionalmente junto con un diluyente o portador, tal como la lactosa, de la granulometría de la partícula deseada y un compuesto que ayuda a proteger contra el deterioro de rendimiento del producto debido a la humedad. Cuando la composición comprende una formulación nebulizada, contiene preferentemente, por ejemplo, el compuesto de la Fórmula I sea disuelto, o suspendido, en un vehículo que contiene agua, un co-solvente tal como etanol o propilenglicol y un estabilizador, el cual puede ser un agente tensioactivo. La invención incluye (A) un agente de la invención en forma inhalable, por ejemplo, en un aerosol u otra composición atomizable o en un particulado inhalable, por ejemplo, forma micronizada, (B) un medicamento inhalable que comprende un agente de la invención en forma inhalable; (C) un producto farmacéutico que comprende un agente de la invención en forma inhalable en asociación con un dispositivo de inhalación; y (D) un dispositivo de inhalación que contiene un agente de la invención en forma inhalable. Las dosis de agentes de la invención empleadas para practicar la presente invención variarán, por supuesto, dependiendo de, por ejemplo, la condición particular a tratarse, el efecto deseado y el modo de administración. En general, las dosis diarias adecuadas para la administración por inhalación se encuentran en el orden de 0.01 a 30 mg/kg mientras que para las dosis diarias adecuadas de administración oral se encuentran en el orden de 0.01 a 100 mg/kg.
La invención se ilustra por los siguientes Ejemplos. Ejemplos 1-19 Los compuestos de la Fórmula II se muestran en la siguiente tabla, describiéndose los métodos de preparación en lo sucesivo. La tabla muestra también datos característicos de espectrometría de masa. X es O excepto en el Ejemplo 7 donde es C = 0. El valor de m en la Fórmula II es 2. Todos los compuestos se encuentran en forma libre.
Ejemplos 20-57 Los compuestos de la Fórmula III se muestran en la siguiente tabla, describiéndose los métodos de preparación en lo sucesivo. La tabla muestra también datos característicos de espectrometría de masa. X es O excepto en los Ejemplos 34, 37 y 49, donde es C = 0. R2 es hidrógeno excepto en el Ejemplo 54 donde es CH3, y en el Ejemplo 55 donde R2 y R3 conjuntamente unidos con un átomo de nitrógeno denotan el grupo mostrado en la columna de R3. El valor de m en la Fórmula III es 2 para los Ejemplos 20-56 y 3 para el Ejemplo 57. Los Ejemplos 24-25, 27, 29-33 y 36 se encuentra en forma de sal de trifluoroacetato; los otros se encuentran en forma libre. 25 25 - - Ejemplos 58-65 Los compuestos de la Fórmula IV se muestran en la siguiente tabla, describiéndose los métodos de preparación en lo sucesivo. La tabla muestra, también datos característicos del punto de fusión y/o espectrometría de masa. El valor de m en la Fórmula IV es 2 en todos estos Ejemplos, R1 es hidrógeno y X es O. Los compuestos se encuentran todos en forma libre.
Ejemplos 66 al 128 Los compuestos de la Fórmula III se muestran en la siguiente tabla, donde R2 es hidrógeno y m es 2, describiéndose los métodos de preparación en lo sucesivo. La tabla muestra también datos característicos del punto de fusión y/o espectrometría de masa. Los Ejemplos 77 y 92 se encuentran en forma de sal de trifluoroacetato, los otros se encuentran en forma libre. 25 donde m es 2 (excepto para el Ejemplo 129 donde m es 1) se muestran en la tabla siguiente, describiéndose los métodos de preparación en lo sucesivo. La tabla también muestra datos característicos del punto de fusión y/o espectrometría de masa. Todos los compuestos se encuentran en forma libre. 25 Preparación de compuestos iniciales (S)-2-Amino-4-r3-(4-cloro-fenox¡)-acet¡din-1 -ill-butan-1 -ol Se trata una solución de éster de tert-butilo de ácido {(S)-3-[3-(4-cloro-fenoxi)-acetidin-1-il]-1-hidroximetil-propil}-carbámico (0.46 g, 1.24 mmol) en diclorometano (6 mi) con ácido trifluoroacético (2 mi) y la mezcla de reacción se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. El solvente se evapora y el residuo se disuelve en agua. La solución acuosa resultante se basifica con NaHC03 acuoso saturado y se extrae en diclorometano. El diclorometano se seca sobre MgS04 y se evapora para entregar (S)-2-amino-4-[3-(4-clorofenoxi)-acetidin-1-il]-butan-1-ol como un aceite claro. [MH] + 271.0. (1 - r(S)-3-Am¡no-4-(tert-butil-d¡fenil-silaniloxi)-butil1-acetidin-3-il)-(4-fluoro-fenil)-metanona Se trata una solución de éster tert-butilo de ácido {(S)-1-(tert-butil-difenil-silaniloximetil)-3-[3-(4-fluoro-benzoil)-acetidin-1 -il]-propil}-carbámico (0.188 g, 0.321 mmol) en diclorometano (5 mi) con ácido trifluoroacético, y se agita a temperatura ambiente durante 0.5 hora. La mezcla de reacción se diluye con diclorometano y se enjuaga con agua y con NaHC03 acuoso saturado. La fase orgánica se seca sobre MgS04 y se evapora para entregar {1 -[(S)-3-Amino-4-(tert-butil-difenil-silaniloxi)-butil]-acetidin-3-il}-(4-fluoro-fenil)-metanona. [MH]+ 505.2.
Hidrocloruro de Acetid ¡n-3-il-(4-cloro-feníl)-metanona. Se enfría a -4 °C una solución de (1 -Benzhidril-acetidin-3-il)-(4-cloro-fenil)-metanona (19.8 g, 54.8 mmol) en diclorometano, se trata con 1 -cloroetilcloroformato (8.0 mi, 73.8 mmol) y se deja calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 18 horas y luego se evapora. El residuo se disuelve en metanol (220 mi) y se agita a temperatura ambiente durante 3.5 horas. La solución de metanol se concentra y el producto se precipita por adición de dietiléter. El precipitado se recoge por filtración y se seca al vacío para entregar hidrocloruro de acetidin-3-il-(4-cloro-fenil)-metanona [MH]+ 195.95. Otros compuestos de acetidina de benzoílo substituidos se elaboran análogamente. (1-Benzh¡dril-acetid¡n-3-il)-(4-cloro-fe ni P-met anona Se trata una solución de 1 -Benzhidril-acetidin-3-carbonitrilo (23.6 g, 95 mmol) en clorobenceno (250 mi) bajo nitrógeno con una solución de 1.0 M de bromuro de 4-clorofenilmagnesio en dietiléter (100 mi, 100 mmol) durante una hora, asegurándose que la temperatura no exceda los 30 °C. La mezcla agitada se calienta a 60 °C durante 1 hora, después se enfría nuevamente a temperatura ambiente y se extingue con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (250 mi). La fase orgánica se enjuaga con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, y se evapora entregando un aceite amarillo. El aceite se disuelve en metanol (300 mi), se trata con ácido hidroclórico concentrado (25 mi), y se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se evapora y el residuo se particiona entre etilacetato (250 mi) y una solución de bicarbonato de sodio saturado (250 mi). La fase acuosa se extrae con mas etilacetato y la fase orgánica combinada se trata con sulfato de magnesio y carbón vegetal, se filtra y se evapora para entregar (1-Benzhidril- acetidin-3-il)-(4-cloro-fenil)-metanona. [MH]+ 361.99 1-Benzhidril-3-(3,4-d ¡cloro -fenoxp-acetidina Se trata una solución de 3,4 diclorofenol (4.12 g, 25.3 mmol) en DMF (150 mi) bajo argón con una dispersión al 60% de hidruro de sodio en aceite mineral (40.4 mmol) y la mezcla de , reacción se agita durante 10 minutos. Se agrega una solución de éster de ácido metanosulfónico 1 -Benzhidril-acetidin-3-ilo (7.27 g, 22.96 mmol) en DMF (50 mi) y la mezcla de reacción remanente se agita a 60 °C durante 20 horas. La mezcla de reacción se particiona entre etilacetato y agua. La fase orgánica se enjuaga con agua (x2), se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El producto crudo se purifica por cromatografía de sílice instantánea (elusión con etilacetato/isohexano 1:4) para entregar 1 -Benzhidril- 3-(3,4-dicloro-fenoxi)-acetidina. [M + H] 383.8 N-(3-Bromo-propil)-3-ciano-bencenosulfonamida Se trata una suspensión de bromuro de hidrógeno de bromopropilamina (0.219 g, 1 mmol) en diclorometano (2 mi) con una solución de dimetilaminopiridina (0.004 g) en diclorometano (0.5 mi) seguido por una solución de cloruro de 3-ciano-bencenosulfonilo (0.2 g, 1.0 mmol) en diclorometano (0.5 mi). Se agrega trietilamina (0.3 mi, 2.16 mmol) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, después se extingue con agua y NaHC03 acuoso saturado, y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se enjuaga con 1 M de una solución acuosa de HCI y salmuera, se seca sobre MgS04 y se evapora para entregar N-(3-bromo-propil)-3-ciano-bencenosulfonamida cruda. (13CNMR, 100 MHz, CDCI3, 30.2, 32.6, 41.9, 114.3, 117.5, 130.7, 130.9, 131.1, 136.3, 142.1).
Ester de bencilo de ácido (S)-2-tert-Butoxicarbonilamino-4-f3-(4-cl oro-fe noxi)-acetid i n-1 - in-4-oxo-butírico Se trata una solución de éster de 1-bencilo de ácido (S)-2-tert-butoxicarbonilamino-succínico (5.0 g, 13.99 mmol) en diclorometano (50 mi) con diisopropiletilamino (7.5 mi, 41.97 mmol) y tetraf luoroborato de 2-(1 H-benzotriazol-1 -il)-1 ,1 ,3,3-tetrametil-uronio (4.49 g, 13.99 mmol). Se agrega a la mezcla de reacción hidrocloruro de 3-(4-cloro-fenoxi)-acetidina (3.06 g, 13.99 mmol) y se agita continuamente durante 3 horas. El diclorometano se evapora y el residuo se particiona entre etilacetato y una solución de NaHC03 saturado. La fase del etilacetato se enjuaga con una solución de 1M de HCI y salmuera, se seca sobre MgS04 y se evapora. El producto crudo se purifica por cromatografía de sílice instantánea (elusión con etilacetato/hexano 1:1) para entregar éster de bencilo de ácido (S)-2-tert-butoxicarbonilamino-4-[3-(4-cloro-fenoxi)-acetidin-1 - il]-4-oxo-butír¡co. [M-BOC] 389.0. Éster de bencilo de ácido (S)-3-tert-Butoxicarbonilamino-4-yodo-butírico Se trata una suspensión de trifenilfosfina unida por polímero (18.25 g, 54.76 mmol) en DMC (100 mi) con yodo (12.2 g, 48.1 mmol) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agrega imidazola (3.72 g, 54.7 mmol) y la mezcla de reacción se agita durante más de 15 minutos. Se agrega una solución de éster de bencilo de ácido (S)-3-tert-butoxicarbonilamino-4-hidroxibutírico (6.76 g, 21.9 mmol) en DMC (100 mi). La suspensión se agita hasta el reflujo durante 1.5 horas, después se filtra a través del material para filtrar Celite™, se enjuaga con DMC. La fase orgánica combinada se enjuaga con una solución acuosa de tiosulfato de sodio al 10%, agua y salmuera, después se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice instantánea utilizando etilacetato al 8% en iso-hexano. .como eluyente, para entregar éster de bencilo de ácido (S)-3-tert-butoxicarbonilamino-4-yodo-butírico. [M-BOC] 320.12 Ester de bencilo de ácido (S)-3-tert-Butoxicarbonilamino-4-metoxi-butírico Se enfria a -20 °C una solución de éster de bencilo de ácido (S)-3-tert-butoxicarbonilamino-4-hidroxi-butírico (31.4 g, 101 mmol) (preparada utilizando el método de Rodríguez, Marc; Linares, Muriel; Doulut, Sylvie; Heitz, Annie; Martínez, Jean; Tetrahedron Lett (1991), 32 (7), 923-6.) en diclorometano (280 ml) y se agrega una solución acuosa de ácido tetrafluorobórico al 48% (13.3 ml, 101 mmol). Se agita vigorosamente y se agrega gota a gota una solución de 2.0 M de trimetilsilil-diazometano (50.8 ml, 101 mmol) en hexano durante 35 minutos. Después de agitarlo durante más de 30 minutos, se agrega lentamente una segunda alícuota de trimetilsilidiazometano (12.7 ml, 25 mmol) durante 10 minutos. Después de agitar durante más de 30 minutos a -20 °C se agrega una alícuota adicional de trimetilsilil-diazometano (12.7 ml, 25 mmol) durante 10 minutos. Se agrega este patrón continuamente hasta un total de 127 ml de una solución de trimetilsilildiazometano (254 mmol). Después de la última adición la mezcla de reacción se deja agitar durante 1.5 horas a -20°C. La mezcla de reacción se enfría después con agua y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca---sobre.-sulfato . de magnesio y se evapora. El producto crudo se purifica por cromatografía de sílice instantánea (elusión con etílacetato/hexano 2:8) para entregar éster de bencilo de ácido (S)-3-tert- Butoxicarbonil-amino-4-metoxi-butírico como un aceite claro. [M-BOC] 224.19. Éster de bencilo de ácido (S)-3-tert-Butoxicarbonilamino-4-(tert-butil-difenil-silaniloxp-butírico Se trata una solución de éster de bencilo de ácido (S)-3-tert-butoxicarbonilamino-4-hidroxi-butírico (1.34 g, 4.37 mmol) (preparado utilizando el método de Rodríguez, Marc; Linares, Muriel; Doulut, Sylvie; Heitz, Annie; Martínez, Jean; Tetrahedron Lett (1991), 32 (7), 923-6.) e imidazola (0.88 g, 13.01 mmol) en dimetilformamido (7 mi) con cloruro de tertbutildifenilsilil (1.69 mi, 6.5 mmol). La mezcla de reacción se agita conjuntamente a temperatura ambiente durante 1 hora, después se diluye en agua y se extrae en etilacetato. La fase del etilacetato se seca sobre MgS04 y se evapora. El producto crudo se purifica por cromatografía de sílice instantánea (elusión con 1:1 etilacetato/hexano) para entregar éster de bencilo de ácido (S)-3-tert-butoxicarbonilamino-4-(tert-butil-difenil-silaniloxi)-butírico. [M-BOC] 448.0.
(S)-1 -tert-Butoximetil-3-r3-(4-fluoro-fenox'i)-acetidin-1 - ill-propilamina Se agita una solución de éster de bencilo de ácido {(S)-1-tert-butoximetil-3-[3-(4-fluoro-fenoxi)-acetidin-1-il]-pro il}-carbámico (0.2 g, 0.45 mmol) en metanol con contenido de paladio al 10% en carbono (66 mg) bajo una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas, después se filtra a través de un filtro celite™. El filtrado se evapora y el residuo se toma en acetato de etilo, se enjuaga con una solución acuosa de NaHC03 y salmuera, se seca sobre MgS04 y se evapora para entregar (S)- 1 -tert-butoximetil-3-[3-(4-fluoro-fenoxi)-acetidin-1-il]propilamina.
Ester de tert-butilo de ácido S)-1 -(tert-Butil-difenil-silaniloximetin-3-[3-(4-fluoro-ben2oil)-acetidin-1-ill-propil)-carbámico. Se agita una solución de hidrocloruro de 4-fluorobenzoil-acetidina (0.192 g, 0.892 mmol), trietilamina (0.252 mi, 3.24 mmol) y éster de tert-butilo de ácido [(S)-1 -(tert-butil-difenil-silaniloximetil)-3-yodo-propil]-carbámico (0.448 g, 0.811 mmol) en dimetilformamida (3 mi) a temperatura ambiente durante 18 horas, después se particiona entre etilacetato y agua. La fase de etilacetato se seca sobre MgS04 y se evapora. El producto crudo se purifica por cromatografía de sílice instantánea (elusión con metanol/diclorometanol :99) para entregar éster de tert-butilo de ácido {(S)-1 -(tert-butil-difenil-silaniloximetil)-3-[3-(4-fluoro-benzoil)-acetidin-1-il]-propil}- carbámico. [MH] + 605.2. 1 -l(S)-1 - (tert-Butil-difenil-silaniloximetil)-3-f3-(4-fluoro-benzoil-acetidin-1-il1-pro il}-3-(3,5-dimetoxi-fenil)-urea Se agita una solución de 1 -[(S)-3-amino-4-(tert-butil- d¡fenil-s¡laniloxi)-butil]-acetidin-3-¡lo}-(4-fluoro-fenil)-metanona (0.152 g, 0.301 mmol) y 3,5-dimetoxifnilisocianato (0.054 g, 0.301 mmol) en diclorometano (3 mi) a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se evapora y el producto crudo se purifica por cromatografía de sílice instantánea (elusión con metanol/diclorometano2:98) para entregar 1 -{(S)-1 -(tert-butil-difenil-silaniloximetil)-3-[3-(4-fluoro-benzoil)-acetidin-1-il]-3-(3,5-dimetoxi-fenil)-urea. [MH] + 684.1.
Ester de tert-butilo de ácido f(S)-1-(tert-Butil-difenil-silaniloximetil)-3-hidroxi-propin-carbámico Se trata una solución de éster de bencilo de ácido (S)-3-tert-butoxicarbonilamino-4-(tert-butil-difenil-silaniloxi)-butírico en (2.37 g, 4.33 mmol) en dietiléter seco (25 mi) a 0 °C con una solución de 2M de borohidruro de litio en THF (4.33 mi). La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 3 horas bajo argón, después se extingue por adición de agua (10 mi) y 0.5 M de una solución ácida cítrica acuosa (20 mi). Se separa el éter y la fase acuosa se extrae con mas éter. Las fases de éter combinado se secan en MgS04 y se evapora. El producto crudo se purifica por cromatografía de- sílice instantánea en una columna de biotage (90 g) (elusión con etilacetato/hexano 1:3 después metanol) para entregar éster de tert-butilo de ácido [(S)-1-(tert-butil-difenil-silaniloximetil)-3-hidroxi-propil]-carbámico [M-BOC] 344.1.
Ester de tert-butilo de ácido f(S)-1 -(tert-Butil-difenil-silaniloximetil)-3-yodo-propill-carbámico Se trata una suspensión de trifenilfosfina unida por una resina de poliestireno (2.33 g, 3 mmol/g) en d iclorometano seco (25 mi) con yodo (1.56 g, 6.16 mmol) y se agita durante 15 minutos bajo argón. Se agrega imidazola (0.477 g, 7.0 mmol) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante más de 15 minutos. La mezcla de reacción se trata después con una solución de éster de tert-butilo de ácido [(S)-1 -(tert-butil-difenil-silaniloximetil)-3-hidroxi-propil]-carbámico (1.24 g, 2.8 mmol) en diclorometano (5 mi). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 2 horas bajo argón, después se filtró a través de una almohadilla de filtro Celite™ y se enjuaga con diclorometano. El filtrado se enjuaga con una solución de tiosulfato de sodio acuoso al 5% y agua, se seca sobre MgS04 y se evapora. El producto crudo se purifica por cromatografía de sílice instantánea (elusión con metanol/diclorometano 1:99) para entregar éster de tert-butilo de ácido [(S)-1-(tert-butil-difenil-silaniloximetil)-3-yodo-propil]-carbámico. [M-BOC] 453.9. Éster de tert-butilo de ácido 3-(4-Cloro-benzoil)-acétidin-1-carboxílico A una solución de hidrocloruro de acetidin-3-il-(4-cloro-f enil)-metanona (50 g, 210 mmol) en dioxano:agua 1:1 (800 mi) se le agrega bicarbonato de sodio en polvo (61.7 g, 730 mmol) y la mezcla de reacción se enfría a 10 °C. Se agrega di-tbutil-dicarbonato (52.6 g, 240 mmol) a manera de porciones y la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente agitando durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se vierte en agua (1500 mi) y el precipitado blanco resultante se filtra y se seca al vacío para entregar éster de tert-butílo de ácido 3-(4-Cloro-benzoil)-acetidin-1 -carboxílico. 1H NMR 400 MHz, CDCI3, d 1.45 (9H), 4.10 (1H), 4.20 (4H), 7.47 (2H), 7.80 (2H). Éster de tert-butilo de ácido 3-(4-Cloro-bencil)-acetidin-1 -carboxílico Se trata una solución de éster de tert-butilo de ácido 3-[(4-Cloro-fenil)-yodo-metil]-acetidin-1 -carboxílico (58 g, 140 mmol) en dimetilsulfóxido (450 mi) con borohidruro de sodio con enfriamiento. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 horas, después se extingue por una adición lenta de agua (1000 mi). La mezcla acuosa se extrae en etilacetato, y la fase de etilacetato se enjuaga con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El producto crudo se purifica por cromatografía instantánea utilizando una columna de biotage 75 (gradiente de- eluyente isohexano:etilacetato 9:1 a 85:15) para entregar éster de tert-butílo de ácido 3-(4-Cloro-bencil)-acetidin-1 -carboxílico. 1H NMR 400 MHz, CDCI3, d 1.35 (9H), 2.70 (1H), 2.80 (2H), 3.55 (2H), 3.90 (2H), 6.97 (2H), 7.17 (2H).
Ester de tert-butilo de ácido (3-r3-(4-Cloro-bencil)-acetidin-1 -ill-propiD-carbámico Se agita una solución de 3-(4-cloro-bencil)-acetidina (1.0 g, 5.50 mmol), éster de tert-butilo de ácido (3-bromo-propil)-carbámico (1.31 g, 5.50 mmol) y diisopropiletilamina (1.91 mi, 11.0 mmol) en dimetilformamida seca (20 mi) a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se particiona entre etilacetato y agua. La fase orgánica se enjuaga con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El producto crudo se purifica por cromatografía de sílice instantánea utilizando metanol al 5% en d ¡clorometano como eluyente para entregar éster de tert-butilo de ácido {3-[3-(4-Cloro-bencil)-acetidin-1 -il]-propil}-carbámico [M + H] 339.15. 3-r3-(4-Cloro -bencil) -a cetidin-1-ill-propi lamina Se trata una solución de éster de tert-butilo de ácido {3-[3-(4-cloro-bencil)-acetíd¡n-1 -il]-propil}-carbámico. (0.48 g, 1.43 mmol) en DMC (5 mi) con ácido trifluoroacético (2 mi) y la mezcla de reacción se agita durante 1.25 horas. El solvente se evapora y el producto crudo se particiona en una solución de 1M de hidróxido de sodio e isopropanol al 20% en DCM. La fase orgánica- se -evapora para entregar 3-[3-(4-cloro-bencil)-acetidin-1 -il]-propilamina. [M + H] 239.13.
Sal de trifluoracetato de 3-(4-Cloro-bencil)-acet¡dinio Se trata una solución de éster de tert-butilo de ácido 3-(4-Cloro-bencil)-acetidin-1 -carboxílico (1.61 g, 5.71 mmol) en diclorometano (20 mi) con ácido trifluoracético (20 mi) y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se evapora y después se vuelve a suspender en tolueno y se evapora hasta secarse para entregar sal de trifluoracetato de 3-(4-Cloro-bencil)-acetidinio. [MH]+ de base libre "182.12. Todos los demás compuestos de acetidina de bencilo substituidos se elaboran análogamente. Éster de tert-butilo de ácido {(S)-3-í3-(4-Cloro-fenoxi)-acetidin-1 -¡?-1-hidroximetil-propill-carbámico Se trata una solución de éster de bencil de ácido (S)-2-tert-butoxicarbonilamino-4-[3-(4-cloro-fenoxi)-acetidin-1 - il]-4-oxo-butírico (1.0 g, 2.04 mmol) en THF seco (10 mi) con una solución de 1 M de hidruro de aluminio de litio (5.1 mi) manteniendo la temperatura entre 20-30 °C utilizando un baño de agua helada. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente bajo argón durante 2 horas, después se extingue por adición de Na2S04 acuoso saturado y se filtra a través de un filtro c'elite™ -.- El filtrado se particiona entre etilacetato y salmuera saturada. La fase del etilacetato se seca sobre MgS0 y se evapora. El producto crudo se purifica por cromatografía de sílice instantánea (elusión con metanol/diclorometano5:95) para entregar éster de tert-butilo de ácido {(S)-3-3-(4-cloro-fenoxi)-acetidin-1-il]-1-hidroximetil-propil}-carbámico. [MH] + 371.0 Ester de tert-butilo de ácido (S)-3-[3-(4-Cloro-fenoxi)-acetidin-1-il1-1-metoximetil-pro il)-carbámico Se agita una solución de hidrocloruro de 3-(4-Cloro-fenoxi)-acetidina (0.669 g, 3.04 mmol), trietilamina (1.7 ml, 12.16 mmol) y éster de tert-butilo de ácido ((S)-3-Yodo-1 -metoxi metil-propil)-carbámico (1.0 g, 3.04 mmol) en d imetilformamida (10 ml) a temperatura ambiente durante 18 horas, después se particiona en etilacetato y agua. La fase de etilacetato se enjuaga con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se seca sobre MgS04 y se evapora. El producto crudo se purifica por cromatografía de sílice instantánea (elusión con metanol/diclorometano 5:95) para entregar éster de tert-butilo de ácido {(S)-3-[4-Cloro-fenoxi)-acetidin-1-il]-1-metoximetil-pro il}-carbámico como un aceite claro. [ H]+ 385.25.
(S)-3-r3-(4-Cloro-fenoxi)-acetidin-1-in-1-metox¡metmet¡l-propilamina Se trata una solución de éster de tert-butilo- de -ácido de {(S)-3[3-(4-Cloro-fenoxi)-acetidin-1 -il]-1 -metoximetil-propil}-carbámico (0.87 g, 2.26 mmol) en diclorometano (7 ml) con ácido trifluoracético (2 ml), y se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se evapora y el residuo se toma en agua, se ha,ce álcali con 4.0M de solución de hidróxido de sodio acuoso y se extrae en diclorometano. La fase orgánica se seca sobre MgS04 y se evapora para entregar (S)-3-[3-(4-Cloro-fenoxi)-acetidin-1-¡l]-1- metoximetil-propilamina. [MH]+ 285.20. 5 Ester de tert-butilo de ácido {(R)-3-r3-(4-Cloro-fenoxi)-acetid in-1 - ill-1-metil-propil)-carbámico Se agita una solución de éster de tert-butilo de ácido de ((R)-3-yodo-1 -metil-propil)-carbámico (0.038 mg, 0.13 mmol), ,10 hidrocloruro de 3-(4-cloro-fenoxi)-acetidina (0.030 g, 0.13 mmol) y trietilamina (0.073 mi, 0.52 mmol) en DMF (1 mi) a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se particiona entre etilacetato y una solución saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se enjuaga con agua y salmuera, se seca sobre "15 sulfato de magnesio y se evapora. El producto crudo se purifica por cromatografía de sílice instantánea utilizando etilacetato:hexano 1:1 como eluyente para entregar éster de tert- butilo de ácido {(R)-3-[3-(4-cloro-fenoxi)-acetidin-1 -il]-1 -metil- propil}-carbámico. (M + H] 355.33. 20 (R)-3-[3-(4-Cloro-fenoxi)-acetid¡n-1 í-ill-1 -met ¡l-pro pila mi da Se trata una solución de éster de tert-butilo de ácido {(R)-3-[3-(4-cloro-fenoxi)-acetidin-1-il]-1-metil-pro il}-carbám¡co (0.019 mg, 0.053 mmol) en DCM (1 mi) con ácido trifluoracético 25 (0.042 mi) y se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se evapora y el residuo se particiona entre DMC y una solución de 1 M de hidróxido de sodio. La fase acuosa se extrae con más DCM (x3) y las fases orgánica combinadas se enjuagan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan para entregar (R)-3-[3-(4-Cloro-fenoxi)-acetidin-1 -il]-1 -metil-propilamida. [M + H] 255.22.
Ester de tert-butilo de ácido 3-í(4-Cloro-fenil)-hidroxi-metill-acetidin-1-carboxílico Se trata una solución de éster de tert-butilo de ácido 3- (4-Cloro-bencil)acetidlna-1 -carboxílico (62.5 g, 210 mmol) en etanol (1000 mi) enfriado a 10 °C con borohidruro de sodio (9.5 g, 250 mmol). La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 2 horas. Se agrega la mezcla de reacción en agua y el precipitado se recoge por filtración, y se seca al vacío para entregar éster de tert-butilo de ácido 3-[(4-Cloro-fenil)-hidroxi-metil]-acetidin-1-carboxílico. Mpt 123-125 °C. Éster de tert-butilo de ácido 3-f(4-Cloro-fen¡l)-vodo-met¡n-acetidin-1 -carboxílico La trifenilfosfina soportada por polímero (125 "g, '370' mmol) se suspende en tetrahidrofurano:acetonitrilo 9:1 (1000 mi) y se trata con Yodo (95.2 g, 370 mmol), seguidamente se agita durante 15 minutos. Se agrega ¡midazola (25.5 g, 370 mmol) seguido por una solución de éster de tert-butilo de ácido 3-[(4- cloro-fenil)-h¡droxi-metil]-acetidin-1 -carboxílico (44.7 g, 150 mmol) en tetrahidrofurano (150 mi) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se filtra a través del material de filtro celite™ y el filtrado se evapora. Se toma el residuo en cloroformo y se enjuaga con una solución de tiosulfato de sodio, agua y salmuera. La solución se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora para entregar éster de tert-butilo de ácido 3-[(4-Cloro-fenil)-yodo-metil]-acetidin-1 -carboxílico. 1H NMR 400 MHz, CDCI3, d 1.35 (9H), 3.21 (1H), 3.37 (1H), 3.60 (2H), 4.05 (1 H), 5.12 (1H), 5.12 (1H), 7.20 (4H). Éster de fenilo de ácido (5-Ciclobutil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-carbámico Se trata una solución de 5 ciclobutil-2-metil-2H-pirazol-3-¡lamina (0.156 g, 1.03 mmol) en dimetilformamida (3 mi) enfriada a 0 °C, con fenilcloroformato (0.13 mi, 1.3 mmol) gota a gota y se deja agitar a 0 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se particiona entre etilacetato y una solución de 1.0 M de ácido hidroclorhídrico, y se enjuaga la fase orgánica con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora para entregar éster de fenilo de ácido (5-ciclobutil-2-métil-2H-pirazol-3-il)-carbámico.-[M+H]272.22 Éster de fenilo de ácido (5-Etil-2-isopropil-2H-pirazol-3-il)-carbámico, éster de fenilo de ácido (2-tert-Butil-5-etil-2H- pirazol-3-il)-carbámico y ester de fenilo de ácido (2,5-D¡etil-2H- pirazol-3-il)-carbámico se preparan análogamente utilizando las materias primas apropiadas. 5-Ciclobutil-2-metil-2H-pirazol-3-ilamina Esta se sintetiza de forma análoga en 5-etil-2-metil-2H-pirazol-3-ilamina excepto que utiliza 3-ciclobutil-3-oxopropionitrilo en lugar de 3-oxo-pentanonitrilo.
Ester de fenilo de ácido (5-Ciclopropil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-carbámico Se enfría una solución de 5-Ciclopropil-2-metil-2H-pirazol-3-ilamina (3.0 g, 22 mmol) (65 mi) y bicarbonato de sodio (2g, 24 mmol) en THF a 0 °C. Se agrega gota a gota fenilcloroformato (3.4 g, 22 mmol) durante 15 minutos. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 5 horas, después el filtrado se particiona entre etilacetato y agua. La fase orgánica se enjuaga con agua, una solución de ácido cítrico acuoso al 5% y salmuera, se seca sobre MgS04 y se evapora para entregar éster de fenil de ácido (5-Ciclopropil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-carbámico. [M + H]258.17.
Hidrocloruro de 3-(3,4-Dicloro-fenoxi)-acetidina Se trata una solución de 1 -Benzhidril-3-(3,4-dicloro-fenoxi)-acetidina (2.14 g, 6.4 mmol) en diclorometano seco (20 mi) con 1 -cloroetilcloroformato (0.832 mi, 7.7 mmol) con agitación durante 4 horas. El solvente se evapora y el residuo se disuelve en metanol y se somete en reflujo durante 18 horas. El metanol se evapora en una solución saturada, y después se trata con dietiléter. El precipitado resultante se filtra y se seca al vacío para entregar hidrocloruro de 3-(3,4-Dicloro-fenoxi)-acetidina. 1H NMR (D6 DMSO, 400 MHz) d 9.5 (2H, brS), 7.6 (1H, d), 7.2 (1H, s), 6.9 (1H, d), 5.1 (1H, m), 4.4 (2H, m), 3.95 (2H, m). Todos los demás compuestos de hidrocloruro de acetidina de fenoxi substituidos se elaboran análogamente.
Cloruro de (3,5-Dimetoxi-fenil)-metil-carbamoílo Se diluye una solución de fosgeno (11.6 mmol) en tolueno (6 mi) con diclorometano (15 mi) y se enfría a 0 °C. A ésta se agrega lentamente una solución de (3,5-Dimetoxi-fenil)-met¡l-amina (1.67 g, 10 mmol) y trietilamina (1.78 mi, 14.0 mmol) en dicloroetano (5 mi) durante 30 minutos, y la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente con agitación durante 2 horas. Después de agitar a temperatura ambiente durante más de 2 horas, la mezcla de reacción se particiona entre éter y una solución de 1 M de ácido hidrclorhíd rico . La fase de éter se enjuaga con salmuera, se seca sobre sulfato de" magnesio y se evapora para entregar cloruro de (3,5-Dimetoxi-fenil)-metil-carbamoílo como un sólido blanco. (2-Etil-f 1.31dioxolan-2-in-acetonitrilo Se somete a reflujo una solución de 3-oxo-pentanitrilo (1.582 g, 16.49 mmol), glicol de etileno (1.026 mi, 84.59 mmol) y una cantidad catalítica de ácido Sulfónico de p-Tolueno (8 mg) en Tolueno (10 mi) a 150 °C durante 2 días utilizando un aparato Dean-Stark. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se enjuaga con una solución de bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se seca sobre MgS04, se filtra, y el solvente se evapora para entregar ( 2-et i I - [ 1 ,3]dioxalan-2-il)-ácetonitrilo. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 4.15 (2H, m), 4.05 (2H, m), 2.65 (2H, s), 1.80 (2H, q), 0.95 (3H, t). 2-(2-Etil-f1,31dioxolari-2-il)-N-hidroxi-acetamidina Se enfría una solución de NaOH (1.17 g, 29.3 mmol) en agua/metanol (1:1) (18 mi) a 0 °C en un baño de hielo, se trata con hidrocloruro de hidroxilamina (1.58 g, 22.78 mmol), con agitación durante 5 minutos. Se agrega (2-Etil-[1 ,3]dioxolan-2-il)-acetonitrilo (1.42 g, 10.125 mmol) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas, después se somete a reflujo durante más de 2 horas. La mezcla de reacción se enfría y se particiona entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se seca sobre MgS04, se filtra, y el solvente se evapora para entregar 2-(2-Etil[1,3]dioxolan-2-il)-N-hidroxi-acetamidina. [M + H] 175.21 5-Etil-isoxazol-3-ilamina Una solución de 2-(2-etil[1 ,3]dioxolan-2-il)-N-hidrox¡-acetamidina (1.49 g, 8.564 mmol) en etanol (49 ml), se acidifica a pH1 con una solución de ácido hidroclorhídrico concentrado, se somete a reflujo a 50 °C durante 3 días. El solvente se evapora y el producto crudo se disuelve en agua y se extrae en acetato de etilo (x2). La fase orgánica se seca sobre gS04 y se evapora para entregar 5-etil-isoxazol-3-ilamina. [ + H] 113.02 Ester de fenilo de ácido (5-Etil-2-metíl-2H-pirazol-3-il)-carbámico Se enfría una solución de 5-Etil-2-metil-2H-pirazol-3-ilamina (10 g, 79.8 mmol) (500 ml) y carbonato de potasio en THF (12.14 g, 87.8 mmol) a 0 °C. Se agrega fenilcloroformato gota a gota (10.15 ml, 80.6 mmol) durante 20 minutos. La mezcla de reacción se agita durante 40 minutos a 0 °C, después se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante más de 2.5 horas. La mezcla de reacción se particiona entre etilacetato y agua. La fase orgánica se enjuaga con una solución de ácido cítrico acuoso al 5% y salmuera. La fase orgánica se trata con MgS04 y carbón vegetal, después se filtra y se evapora para entregar éster de fenilo de ácido (5-Ciclopro"pil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-carbámico. [M + H] 246.21 5-Etil-2-metil-2H-pirazol-3-ilamina Se calienta una solución de 3-oxo-pentanitrilo (0.5g, 5.15 mmol) y metilhidracina (0.24 g, 5.15 mmol) en etanol (5 mi) hasta reflujo durante 1.5 horas. El solvente se evapora y el residuo se particiona entre etilacetato y salmuera. La fase orgánica se seca sobre MgS04 y se evapora para entregar 5 - E t i I -2 -metil-2H-pirazol-3-ilam¡na. Éster de fenilo de ácido (2-Etil-2H-tetrazol-5-il)-carbámico Se trata una solución de 2-etil-2H-tetrazol-5-¡lam¡na (0.1 g, 0.88 mmol) en THF seco (2 mi) con piridina (0.09 mi, 1.10 mmol) seguido por una solución de fenilcloroformato (0.11 mi, 0.911 mmol) en THF (1 mi). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas, después se particiona entre etilacetato y agua. La fase de etilacetato se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora para entregar éster de fenilo de ácido (2-Etil-2H-tetrazol-5-il)-carbámico como un sólido blanco. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) d, 7.90 (1H,brs), 7.30 (2H,m), 7.15, (3H, m), 4.60 (2H, q) 1.60 (3H,t). Éster de fenilo de ácido (3-Etinil-fenil)-carbámico, éster de fenilo de ácido (3-dimetilcarbamoil-fenil)-carbámico, éster de fenilo de ácido (3-metilcarbamoil-fenil)-carbámico, éster de fenilo de ácido benzotiazol-2-il-carbámico, éster' dé fenilo de- ácido (4-metanosulfonil-fenil)-carbám¡co, éster de fenilo de ácido (5-propil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-il)-carbámico, éster de fenilo de ácido (2-etil-2H-tetrazol-5-il)-carbámico, éster de fenilo de ácido (3-sulfamoil-fenil)-carbámico, éster de fenilo de ácido (1-metanosulfonil-2,3- dihidrol H-indol-5-il)-carbám¡co, éster de fenilo de ácido quinolin-6-il-carbámico, éster de fenilo de ácido (5-ciclopropil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-il)-carbámico, éster de fenilo de ácido (2,4-dimetoxi-fenil)-carbámico, éster de fenilo de ácido (4-metoximetil-fenil)-carbámico, éster de fenilo de ácido (4-carbamoil-fenil)-carbámico, éster de fenilo de ácido [4-(acetil-metil-amino)-fenil]-carbámico, éster de fenilo de ácido (3-isopropil-[1 ,2,4]tiadiazol-5-il)-carbámico, éster de fenilo de ácido (3-tert-butil-isoxazol-5-il)-carbámico, éster de fenilo de ácido (5-metil-isoxazol-3-il)-carbámico, éster de fenilo de ácido (3-metil-[1 ,2,4]tiadizol-5-il)-carbámico, éster de fenilo de ácido (2-ciano-4,5-dimetoxi-fenil)-carbámico, éster de fenilo de ácido (4-f luoro-2-metoxi-fenil)-carbámico y éster de fenilo de ácido (2-Fluoro-4-metoxi-fenil)-carbámico, se elaboran todos análogamente utilizando las materias primas adecuadas. Éster de fenilo de ácido (5 Etil-M ,3,41tiadiazol-2-il)-carbámico Se enfria una solución de 5-Etil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilamina (2.5 g, 19.4 mmol) y piridina (1.72 mi, 21.3 mmol) en diclorometano (70 mi) a -70 °C y se trata con una solución de fenilcloroformato (2.45 mi, 19.6 mmol) en diclorometano (10-ml) gota a gota. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 3 horas en el transcurso del cual se forma un precipitado. El precipitado se recoge por filtración, y se seca al vacío para entregar éster de fenilo de ácido (5-Etil- [1 ,3,4]tiadiazol-2-il)-carbám¡co como un sólido blanco. [M+H] 250.15.
Ester de fenilo de ácido (3-í3-(4-fluoro-fenoxi)-acetid in-1 -ill-propilj-carbámico Se agita una solución de 3-[3-(4-fluoro-fenoxi)-acetidin-1 -il]-propilam¡na (0.05 g, 0.223 mmol), fenilcloroformato (0.056 mi, 0.446 mmol) y d imetilami nopirid ina (0.027 g, 0.223 mmol) en diclorometa no (4 mi) a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se evapora y el producto crudo se purifica por cromatografía de sílice instantánea (elusión metanol/diclorometano 5:95) para entregar éster de fenilo de ácido 3-[3-(4-fluoro-fenox¡)-acetidin-1 -il]-propil}-carbámico. [MH]+ 344.9. Éster de tert-butilo de ácido {3-r3-(4-Fluoro-fenoxi)-acetidin-1 -ill-propiD-carbámico Se agita una solución de hidrocloruro de 3-(4-fluoro-fenoxi)-acetidina (2.0 g, 9.85 mmol) y diisopropiletilamina (4.28 mi, 24 mmol) y éster de tert-butilo de ácido (3-bromo-propil)-carbámico (2.84 g, 12 mmol) en acetonitrilo (20 mi) a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se particiona entre diclorometano y agua, la fase orgánica se seca sobre MgS04 y se evapora. El producto crudo se purifica por cromatografía de sílice instantánea (elusión con un metanol/diclorometano 5:95) para entregar éster de tert-butilo de ácido 3-[3-(4-fluoro-fenoxi)- acetidin-1-il]-propil}-carbámico. [MH] + 325.1 3-r3-(4-Fluoro-fenoxi)acetidin-1-ill-propilamina Se trata una solución de éster de tert-butilo de ácido 3-[3-(4-fluoro-fenoxi)-acetidin-1-il]propil}-carbámico (2.4 g, 7.4 mmol) en diclorometano (10 mi) con 4M de HCI en dioxano (5.7 mi), con agitación a temperatura ambiente. El solvente se evapora y el residuo se particiona entre diclorometano y una solución de 4M de NaOH. La fase del diclorometano se seca sobre MgS04 y se evapora para entregar 3-[3-(4-fluoro-fenoxi)-acetidin- 1 -il]propilamina. [MH] + 225.0. Éster de tert-butilo de ácido ((S)-3-Hidrox¡-1 -metoximetil-propil)-carbámico Se enfría una solución de éster de bencilo de ácido (S)- 3-tert-Butoxicarbonilamino-4-metoxi-butírico (10.4 g, 32.3 mmol) en dietiléter seco (70 mi) a 0 °C, se trata lentamente con una solución de 2.0 M de LiBH4 en THF (32.2 mi, 64.4 mmol). La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se deja agitar. Después de 6 horas se extingue lentamente la mezcla de reacción con una solución de 0.5 M de ácido cítrico acuoso con éter. La fase de éter se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El producto crudo se purifica por cromatografía de sílice instantánea (elusión con un gradiente de etilacetato/hexano 3:7 a 6:4) para entregar éster de tert-butilo de ácido ((S)-3-H idroxi-1 - metoximetil-propil)-carbámico como un aceite claro. [M-BOC] 120.13. Éster de tert-butilo de ácido ((R)-3-Hidroxi-1-metil-propil)-carbámico Se enfría una solución de éster de bencilo de ácido (S)-3-tert-butoxícarbonilamino-4-yodo-butírico (0.2 g, 0.477 mmol) en dietiléter (3 mi) a 0 °C bajo argón, se trata con una solución de 2M de borohídruro de litio en THF (0.95 mi, 1.9 mmol). La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente agitando durante 18 horas. La reacción se extingue por adición de agua y se particiona entre etilacetato y una solución de ácido cítrico al 10%. La fase orgánica se enjuaga con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El producto crudo se purifica por cromatografía de sílice instantánea utilizando metanol al 1% en DMC como eluyente para entregar éster de tert-butilo de ácido ((R)-3-hidroxi-1-metil-propil)-carbámico. Éster de tert-butilo de ácido ((S)-3-Yodo-1 -metoximetil-propil)-carbámico Se trata una suspensión de tr fenilfosfato unido por resina de poliestireno (18.645 g, 3 mmol/g) en diclorometano seco (250 mi) con yodo (12.5 g, 49.22 mmol) y se agita durante 15 minutos bajo argón. Se agrega ¡midazola (3.87 g, 55.94 mmol) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante más de 15 minutos. La mezcla de reacción es después tratada con una solución de éster de tert-butilo de ácido ((S)-3-Hidroxi-1 -metoximetil-propil)-carbámico (4.9 g, 22.37 mmol) en diclorometano (30 mi), y se somete a reflujo durante 1.5 horas bajo argón. Se elimina la resina por filtración a través de una almohadilla de Celite™, se enjuaga con diclorometano. El filtrado se enjuaga con una solución de tiosulfato de sodio acuoso al 5% y agua, se seca sobre MgS04 y se evapora para entregare éster de tert-butilo de ácido ((S)-3-Yodo-1 -metoximetil-propil)-carbámico como un aceite crudo. [M-BOC] 230.06. Éster de tert-butilo de ácido ((R)-3-Yodo-1 -metil-propiP-carbámico Se trata una suspensión de fosfina trifenil unido por polímero (0.200 g, 0.595 mmol) en DMC (2 mi) con yodo (0.133 g, 0.523 mmol) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agrega imidazola (39 mg, 0.57 mmol) y la mezcla de reacción se agita durante 15 minutos. Se agrega una solución de éster de tert-butilo de ácido ((R)-3-Hidroxi-1 -metil-propil)-carbámico (0.045 g, 0.238 mmol) en DCM (2 mi). La suspensión se agita a reflujo durante 2.5 horas, después se filtra a través de material de filtro Celite™, se enjuaga a conciencia con DCM. La fase orgánica combinada se enjuaga con una solución acuosa de tiosulfato de sodio al 10%, agua y salmuera, después se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora para entregar éster de tert-butilo de ácido ((R)-3-yodo-1 -metil-propil)-carbámico. [M + H] 285.05.
Ester de fenilo de ácido piridin-4-il-carbámico Se trata una solución de 4 aminopiridina (0.6 g, 6.37 mmol) en d iclorometano (15 mi) con tietilamina (0.89 mi, 6.37 mmol) seguido por fenilcloroformato (0.80 mi, 6.37 mmol) y después se agita a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se particiona entre diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora para entregar éster de fenilo de ácido piridin-4-il-carbámico. Éster de fenilo de ácido (5-Metil-[ 1 , 3 ,4]tiad iazol-2-il)-carbámico, éster de fenilo de ácido (2-metil-tiazol-5-il)-carbámico, éster de fenilo de ácido (3-metil-isoxazol-5-il)-carbámico, éster de fenilo de ácido piridin-3-il-carbámico y éster de fenilo de ácido (3-isopropil-isoxazol-5-il)-carbámico se elaboran todos análogamente utilizando materias primas apropiadas. (3-bromo-propil)-amida de ácido quinolina-3-carboxilico Se trata una suspensión de ácido " quinolina-3-carboxílico (0.1 g, 0.57 mmol) en diclorometano (1.5 mi) con dimetilformamida (0.02 mi) y después oxalilcloruro (0.1 mi, 1.15 mmol). La mezcla de reacción se agita bajo argón a temperatura ambiente durante 1.6 horas, se evapora después para entregar cloruro de quinolina-3-carbonilo como un sólido amarillo pálido crudo. El material crudo se suspende en diclorometano (2.0 mi) y se trata con hidrobromuro de bromopropilamina (0.125 g, 0.57 mmol) y trietilamina (0.42 mi, 3 mmol). La mezcla de reacción se 5 agita a temperatura ambiente durante 3.25 horas, se extingue después con agua y se particiona entre la solución de NaHC03 acuoso y diclorometano. Se enjuaga la fase orgánica con solución de NaHC03 y salmuera, se seca sobre MgS04 y se evapora. El producto crudo se purifica por cromatografía de sílice instantánea 10 (elusión de acetato de etil) para entregar (3-bromo-propil)-amida de ácido quinolina-3-carboxílico. [MH]' 292.9.
Preparación de los compuestos finales 15 N-((S)-1 - tert-Butoximetil-3-r3-(4-fluoro-fenoxi)-acetid¡n-1 -ill- propil)-3,4,5-trimetoxi-benzamida - Ejemplo 1 Se trata una solución de ácido 3,4,5-trimetoxi-benzóico (0.246 g, 1.16 mmol) y diisopropiletilamina (0.62 mi, 3.47 mmol) en dimetilformamida seca (10 mi) se trata con [(benzotriazol- -iloxi)- 20 dimetilamino metilenoj-dimetil-amonio; borato de tetrafluoro (0.32 - — g, -1-.? mmol). Se ag¡ta„ la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 5 minutos, después se agrega (S)-1-tert- butoximetilo-3-[3-(4-fluoro-fenoxi)-acetidin-1-il]-propilamina (0.968 mmol) y se agita la mezcla de reacción durante 20 horas. La 25 dimetilformamida se evapora y el residuo se particiona entre etilacetato y NaHC03 acuoso saturado. La fase de etilacetato se enjuaga con salmuera, se seca sobre MgS04 y se evapora. El producto crudo se purifica por cromatografía de sílice instantánea (elusión al 50% de etilacetato/hexano para etilacetato al 100%) a fin de entregar N-{(S)-1 -tert-butoximetil-3-[3-(4-fluoro-fenoxi)-acetidin-1 -il]-propil}-3,4,5-trimetoxi-benzamida [MH]+ 505.3.
N-((S)-3-r3-(4-Fluoro-fenoxi)-acetidin-1-ill-1-hidroximet¡l-pro il>-3,4,5-trimetoxi-benzamida - Ejemplo 2 Se trata una solución de N-{(S)-1 -tert-butoximetil-3-[3- (4-fluoro-fenoxi)-acetidin-1 - il]-propil}-3,4,5-trimetoxi-benzamida (Ejemplo 1, 0.066g, 0.130 mmol) en diclorometano (2 mi) se trata con ácido trifluoroacético (0.11 mi, 0.65 mmol) y se agita la mezcla de reacción durante 20 horas. Se evapora el solvente y se particiona el residuo entre etilacetato y NaHC03 acuoso saturado. La fase de etilacetato se enjuaga con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El producto crudo se purifica por cromatografía de sílice instantánea (elusión al 100% de etilacetato después 5:95 de metanol/diclorometano) para entregar N-{(S)-3-[3-(4-fluoro-fenoxi)-acetidin-1-il]-1-hidroximetil-pro il}-3,4,5-trimetoxi-benzamida [MH]+ 449.1. El Ejemplo 3 se prepara análogamente. Los compuestos de los Ejemplos 14, 15, 17 y 18 se preparan análogamente excepto que la cadena de hidroxi no se encuentra protegida y para los Ejemplos 17 y 18 se segmenta el éster resultante con tratamiento con álcali, por ejemplo, solución de hidróxido de sodio. {3-[3-(4-fluoro-fenoxi)-acetidin-1-ill-pro il)-amida de ácido quinolina-3-carboxilico - Ejemplo 5 Este se prepara análogamente al Ejemplo 10 a continuación mostrado, utilizando (3-bromo-propil)-am¡da de ácido quinolina-3-carboxílico en lugar de 2-(3-acetil-fenoxi)-N-(3-bromoprop¡l)-acetamida. 2-(3-Acetil-fenoxi)-N-{3-í3-(4-fluoro-fenoxi)-acetidin-1 - ill-propil}-acetamida - Ejemplo 10 Se trata una solución de ácido (3-acetil-fenoxi)-acético (0.194 g, 1.0 mmol) y diisopropiletilamina (0.38 mi, 3 mmol) en DMF seca (3 mi) con fosfato de hexafluoro de [dimetilamino-([1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)-metileno]-dimetil-amonio (0.38 g, 1.0 mmol). Después de agitar durante 5 minutos, se agrega hidrobromuro de 3.-bromo-propilamino (0.26 g, 1.2 mmol) y se agita continuamente durante 40 minutos adicionales. Se evapora el solvente y se particiona la mezcla cruda entre etilacetato y el NaHC03 acuoso saturado. La fase de etilacetato se~sec ' sobre MgS04 y se evapora para entregar 2-(3-acetil-fenoxi)-N-(3-bromo-propil)-acetamida. Este material crudo se toma en acetonitrilo (3 mi) y se trata con trietilamina (0.38 g, 3 mmol) e hidrocloruro de 3-(4-fluoro-fenoxi)-acetidina (0.11 g, 1.2 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 horas, se evapora el solvente y se purifica el producto crudo por cromatografía de sílice instantánea (elusión de metanol/diclorometano 10:90) para entregar 2-(3-acetil-fenoxi)-N-{3-[3-(4-fluoro-fenoxi)-acetidin-1-il]-prop¡l}-acetamida [MH] + 401.14. Los Ejemplos 4, 6 a 13, 16 y 19 se preparan análogamente. 1 -(3,4-D¡fluoro-fenil)-3-{3-í3-(4-fluoro-fenoxi)-acetidin-1-il1-propil)-urea - Ejemplo 23 Se agita una solución de 3-[3-(4-fluoro-fenoxi)-acetidin-1 -il]-propilamina (0.04 g, 0.178 mmol) y 3,4-difluorofenilisocianato (0.020 mi, 0.178 mmol) en diclorometano (1 mi) a temperatura ambiente durante 5 horas. El solvente se evapora y el producto crudo se purifica por cromatografía de sílice instantánea (gradiente de elusión de metanol/diclorometano desde 3:97 hasta 5:95) para entregar 1 -(3,4-difluoro-fenil)-3-{3-[3-(4-fluoro-fenoxi)-acetidin-1 -il]-propil}-urea. [MH]+ 379.9. El Ejemplo 22 se prepara análogamente. 1-{(S)-3-r3-(4-Cloro-fenoxi)-acetidin-1-ill-1-hidroximetil-propil)-3-(3,5-dimetoxi-feniQ-urea - Ejemplo 26 Se trata una solución de (S)-2-amino-4-[3-(4-cloro-fenoxi)-acetidin-1 -il]-butan-1-ol (0.2 g, 0.74 mmol) en diclorometano (6 mi) con 3,5-dimetoxi-fenil-isocianato (0.12 g, 0.667 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 24 horas y después se evapora. El producto crudo se purifica por cromatografía de sílice instantánea (gradiente de elusión de metanol/diclorometano desde 3:97 hasta 7:93) para entregar 1 -{(S)-3-[3-(4-Cloro-fenoxi)-acetidin-1 -il]-1 -hidroximetil-propil}-3-(3,5-dimetoxi-fenil)-urea. [MH]+ 449.9. Los Ejemplos 21, 24, 25, 27 a 33, 36, 38 a 42, 44 a 48, 50 a 53, 57, 96, 101, 105, 112, 196 y 203 se preparan análogamente. El Ejemplo 43 se elabora análogamente excepto que se desprotege el grupo bencilo. 1 - (3.5-Dimetoxi-fen¡n-3-{(S)-3-r3-(4-fluoro-benzoíl)-acet¡d¡n-1-ill-1-hidroximetil-propill-urea - Ejemplo 34 Se trata una solución de 1 -{(S)-1 -(tert-butil-difenil-silaniloximetil)-3-[3-(4-fluoro-benzoíl)-acetidin-1-il]-propil}-3-(3,5-dimetoxi-fenil)-urea (0.862 g, 0.126 mmol) en THF (3 mi) con 1 M de solución de fluoruro de amonio de tetrabutllo (TBAF, 0.126 mi), y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se particiona entre etilacetato y solución de NaHC03 saturado. La fase de etilacetato se enjuaga con agua y salmuera, se seca sobre MgS04 y se evapora. El producto crudo se purifica por cromatografía de sílice instantánea (elusión de metanol/diclorometano de 5:95) para entregar 1-(3,5-dimetoxi-fenil)-3-{(S)-3-[3-(4-fluoro-benzoil)-acet¡din-1 - il]-1 - hidrox¡met¡l-propil}-urea. Los Ejemplos 35, 37, 49, 90, 114 y 120 se preparan análogamente. 1-Ciclohexil-3-{3-r3-(4-fluoro-fenoxi)-acetidin-1-il1-propil}-1-metil-urea - Ejemplo 54 Se agita una solución de éster de fenilo de ácido 3-[3-(4-fluoro-fenoxi)-acetidin-1 -¡l]-propil}-carbámico (0.035 g, 0.101 mmol) y N-met¡lciclohexilamina (0.02 mi, 0.15 mmol) en dimetilsulfóxido (1 mi) a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se particiona entre etilacetato y agua, se seca la fase orgánica sobre MgS04 y se evapora. El producto crudo se purifica por cromatografía de sílice instantánea (elusión de metanol/diclorometano 5:95) para entregar 1 -ciclohexil-3-{3-[3-(4-fluoro-fenoxi)-acetidin-1-il]-propil}-1-metil-urea. {3-[3-(4-fluoro-fenoxi)-acetidin-1 -ill-propil)-amida de ácido 3,4-Dihidro-2H-quinolina-1 -carboxílico - Ejemplo 55 Se agita una solución de 1 -Bromo-3-isocianato-propano (0.164 g, 1.0 mmol) en acetonitrilo con 1 ,2,3,4-Tetrahidro-quinolina (0.133 g, 1.0 mmol) y diisopropiletilamina (0.2 mi, 1.2 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y después se extrae el solvente. El producto crudo se toma en acetonitrilo (4 mi) y diisopropiletilamina (0.2 mi, 1.2 mmol) y se agrega hidrocloruro de 3-(4-Fluoro-fenox¡)- acetidina (0.11 g, 1.0 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas, se evapora el solvente y se particiona el crudo entre etilacetato y solución saturada de bicarbonato de sodio. Se enjuaga la fase orgánica con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El producto crudo se purifica por cromatografía de sílice instantánea (gradiente de elusión de etilacetato después metanol/diclorometano 5:95) para entregar {3-[3-(4-fluoro-fenoxi)-acetidin- 1 -il]-propil}-amida de ácido 3,4-Dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico. [MH]+ 444.2 1 -(3-í3-(4-Fluoro-fenoxi)-acetidin-1 - ill-propil}-3-(3-metoxi-fenil)-urea - Ejemplo 56 Se calienta una solución de 3-[3-(4-fluoro-fenoxi)-acetidin-1 -il]-propilamina (0.07 g, 0.31 mmol) y 1 -isocianato-3-metoxi-benceno (0.041 g, 0.31 mmol) en dioxano (15 mi) a 100 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se evapora y el producto crudo se purifica por cromatografía de sílice instantánea (elusión con un metanol/diclorometano 1:9) para entregar 1 -{3-[3-(4-f luoro-fenox¡)-acetidin-1-il]-propil}-3-(3-metoxi-fenil)-urea [ H]+ 374.0. El Ejemplo 20 se prepara análogamente. 3-Ciano-N-{3-f3-(4-fluoro-fenoxi)-acetidin-1-ill-propil)-bencenosulfonamida - Ejemplo 58 Se trata una suspensión de hidrocloruro de 3-(4-fluoro- fenoxi)-acetidina (0.049 g, 0.24 mmol) en acetonitrilo (1.0 mi) con el N-(3-bromo-propil)-3-ciano-bencenosulfonamida cruda (0.072 g) en acetonitrilo (1.0 mi) y trietilamina (0.1 mi, 0.72 mmol). La mezcla de reacción homogénea resultante se agita a temperatura ambiente durante 70 horas, se evapora el solvente y se particiona el residuo entre etilacetato y la solución de NaHC03 acuosa. La fase de etilacetato se enjuaga con salmuera, se seca sobre MgS04 y se evapora. El producto crudo se purifica por cromatografía de sílice instantánea (etilacetato de elusión) para entregar 3-ciano-N-{3-[3-(4-fluoro-feno i )-acetid in- - il]-propil}-bencenosulfonamida [MH]+ 390. Los Ejemplos 59 a 65 se preparan análogamente. 1-{(S)-3-f3-(4-Cloro-fenoxi)-acet¡din-1 - ill-1 - meto ximetil-pro piü-3-(5-etil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-urea - Ejemplo 78 Se agita una solución de (S)-3-[3-(4-Cloro-f enoxl)-acetidin-1 -il]-1 -metoximetil-propilamina (1.6 g, 5.6 mmol) y éster de fenilo de ácido (5-Etil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-carbámico (1.65 g, 6.7 mmol, ver la preparación a continuación) en DIVISO (7 mi) a temperatura ambiente durante 4 horas, después se particiona entre agua y etilacetato. La fase orgánica se enjuaga nuevamente con agua, se seca sobre MgS04 y se evapora. El producto crudo se purifica por cromatografía de sílice instantánea (elusión con metanol/diclorometano 5:95) para entregar 1 -{(S)-3-[3-(4-Cloro- fenoxi)-acetidin-1 -il]-1 - metoximetil-propil}-3-(5-etil-2-metil-2H-p¡razol-3-il)-urea. [M + H] 436.37. Los Ejemplos 69, 70, 75, 76, 80, 89, 93 y 116 se preparan análogamente. 1 -{(S)-3-r3-(4-Cloro-fenoxi)-acetidin-1 -ill-1 - hidroximetil-prop¡l}-3-(5-etil-2-metil-2H-p¡razol-3-il)-urea - Ejemplo 83 Se agita una solución de (S)-2-amino-4-[3-(4-cloro-fenoxi)-acetidin-1 -il]-butan-1 -ol (0.158 g, 0.58 mmol) y éster de fenilo de ácido (5-Ciclopropil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-carbámico (0.150 g, 0.58 mmol) en DMSO (3 mi) a temperatura ambiente durante 6 horas, después se particiona entre agua y etilacetato. La fase orgánica se enjuaga nuevamente con agua, se seca sobre MgS04 y se evapora. El producto crudo se purifica por cromatografía de sílice instantánea (elusión con metanol/diclorometano 10:90) para entregar 1 -{(S)-3-[3-(4-Cloro-fenoxi)-acetidin-1-il]-1-hidroximetil-propil}-3-(5-ciclopropil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-urea. [M + H] 434.33. Los compuestos de los Ejemplos 66, 67, 71 a 74, 77, 79, 81 a 88, 91, 92, 94, 95, 97, 98, 100, 102, 103, 104, 106 a 111, 113, 115, 117 a 119, 121 y 123 a 128 se preparan análogamente utilizando un éster de fenilo de ácido carbámico apropiado. 1-{(S)-3-í3-(4-Cloro-fenoxi)-acetidin-1-ill-1-hidroximetil-propil)-3-(5-etil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-urea - Ejemplo 88 Se agita una solución de (S)-2-amino-4-[3-(4-cloro-fenoxi)-acetidin-1 -il]-butan-1 -ol (0.45 g, 2 mmol) y éster de fenilo de ácido (5-Etil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-carbámico (0.49 g, 1.66 mmol) en DMSO (5 mi) a temperatura ambiente durante 1 hora, después se particiona entre agua y etilacetato. La fase orgánica se seca sobre MgS04 y se evapora. El producto crudo se purifica por recristalización a partir de etilacetato caliente para entregar 1-{(S)-3-[3-(4-Cloro-fenoxi)-acetidin-1-il]-1 -hidroximetil-propil}-3-(5-etil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-urea. 1-{(S)-3-[3-(4-Cloro-fenoxi)-acetidin-1-in-1-hidroximetil-propil)-3-(5-etil-M ,3,41tiadiazol-2-il)-urea - Ejemplo 99 Se agita una solución de hidrocloruro de (S)-2-amino-4- [3-(4-cloro-fenoxi)-acetidin-1 -il]-butan-1 -ol (1.04 g, 2.82 mmol), éster de fenilo de ácido (5-Eti ,3,4]tiadiazol-2-il)-carbám¡co (0.70 g, 2.82 mmol) y trietilamina (1.6 mi, 11.28 mmol) en DMSO (70 mi) a temperatura ambiente durante 18 horas, después se particiona entre etilacetato y solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se enjuaga con salmuera, se seca sobre MgS04 y se evapora. El producto crudo se purifica por recristalización a partir de etilacetato caliente para entregar 1-{(S)-3-[3-(4-Cloro-fenoxi)-acetidin-1-il]-1-hidroximetil-propil}-3-(5-etil-[1 ,3,4]-tiadiazol-2-il)-urea. [M + H] 426.18.
El compuesto del Ejemplo 129 se prepara análogamente utilizando (S)-2-amino-4-[3-(4-cloro-fenoxi)-acetidin-1-il]-propan-1-ol en lugar de (S)-2-amino-4-[3-(4-cloro-fenoxi)-acetidin-1-il]-butan-1-ol. Donde (S)-2-Amino-4-[3-(4-cloro-fenoxi)-acet¡din-1 -il]-propan-1-ol se prepara análogamente a (S)-2-amino-4-[3-(4-cloro-fenoxi)-acetidin-1 -i l]-b uta n- 1 -ol excepto que se utiliza serina de NBOC-D en lugar de ácido (S)-2-tert-butoxicarbonilamino-succínico Ester de (S)-4-r3-(4-cloro-fenoxil-acetidin-1-il1-2-f3-(3,5-dimetoxi-feniD-ureidol-butilo de ácido acético - Ejemplo 122 Se trata una solución de 1 -{(S)-3-[3-(4-cloro-fenoxi)-acetidin-1-il]-1-hidroximetil-pro il}-3-(3,5-dimetoxi-fenil)-urea (0.05 g, 0.111 mmol) y trietilamina (0.031 mi, 0.222 mmol) en DCM (3 mi) con anhídrido acético y se deja agitar a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se particiona entre DCM yagua. La fase orgánica se enjuaga con solución de bicarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora para entregar éster de (s)-4-[3-(4-cloro-fenoxi)-acetidin-1-il]-2-[3-(3,5-dimetoxi-fenil)-ureido]-butilo de ácido acético. [M + H] 492.08. 3-f(S)-3-f3-(4-cloro-fenoxi)-acetidin-1-ill-1-hidroximetil-pro il)-1-(3.5-d¡metox¡-fenil)-1 -metil-urea - Ejemplo 130 1-f(S)-1-(tert-Butil-difenil-silaniloximetil)-3-f3-(4-cloro-fenox¡)-a ce tidin-1-in-propil>-3-(3,5-dimetoxi-fenil)-1 - metil-urea Se agita una solución de (S)-1 -(tert-Butil-difenil-silaniloximetil)-3-[3-(4-cloro-fenox¡)-acetidin-1-il]-propilamina (0.1 g, 0.196 mmol), Cloruro de (3,5-Dimetoxi-fenil)-metil-carbamoílo (45 mg, 0.19 mmol) y trietilamina (0.027 mi, 0.19 mmol) en diclorometano (2 mi) a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se enjuaga con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. EL producto crudo se cromatografía sobre sílice instantánea utilizando acetato de etilo como eluyente para entregar 1-{(S)-1-(tert-Butil-difenil-silanilox¡metil)-3-[3-(4-cloro-fenoxi)-acetidin-1-il]-propil}-3-(3,5-dimetoxi-fenil)-1-metil-urea. [M + H] 702.3 3-{(S)-3-f3-(4-Cloro-fenoxi)-acetidin-1-ill-1-hidrox¡metil-propil -(3,5-dimetoxi-fenil)-1-metil-urea Se desprotege 1 -{(S)-1 -(tert-Butil-difenil-silaniloximetil)-3-[3-(4-cloro-fenoxi)-acetidin-1-il]-propil}-3-(3,5-dimetoxi-fenil)-1 -metil-urea de la misma manera que 1 -(3,5-Dimetoxi-fenil)-3-{(S)-3-[3-(4-fluoro-benzoíl)-acetidin-1-il]-1 -hidroximetil-propil}-urea en el Ejemplo 34 para entregar 3-{(S)-3-[3-(4-Cloro-fenoxi)-acetid in-1 - il]-1 - hidroximetil-propil}-1-(3,5-dimetoxi-fenil)-1 -metil-urea. [M + H] 463.5 1-((S)-3-r3-(4-Cloro-fenoxi)-acetidin-1-ill-1-hidroximetil-propil)-3-(3-metoxi-fenil)-tiourea - Ejemplo 131 Este compuesto se prepara de manera análoga a la utilizada para preparar 1 -{(S)-3-[3-(4-Cloro-fenoxi)-actidin-1 -il]-1 -hidroximetil-propil}-3-(3,5-dimetoxi-fenil)-urea en el Ejemplo 26 excepto que en el paso final se reemplaza el isocianato con el isotiocianato apropiado. Los compuestos de los Ejemplos 132 y 133 se preparan análogamente. 1 - {(S)-3-f3-(3,4-dicloro-fenoxi )-acetidin-1 - ill-1 - hid roximetil-propil}-3-(5-ciclo-propíl-2-metil-2H-pirazol-3-il)-urea - Ejemplo 134 Este compuesto se prepara análogamente a 1-{(S)-3-[3- (4-cloro-fenoxi)-acetidin-1-il]-1-hidroximetil-propil}-3-(5-ciclopropil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-urea en el Ejemplo 83 excepto que utiliza (S)-2-amino-4-[3-(3,4-dicloro-fenoxi)-acetidin-1-il]-butan-1-ol en lugar de (S)-2-amino-4-[3-(4-cloro-fenoxi)-acetidin-1-il]-butan-1-ol. Los compuestos de los Ejemplos 135 a 137 se preparan análogamente utilizando el compuesto de fenoxi-acetidina halo-substituido apropiado. 1 - { (S)-3-f 3-(3,4-dicloro-fenoxi)-acetidin-1 - ¡11-1 - hidroximetil-propil}-3-(5-etil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-urea - Ejemplo 138 Este- compuesto se prepara -de- manera análoga a-Ja utilizada para preparar 1 -{(S)-3-[3-(4-cloro-fenoxi)-acetidin-1-il]-1 -hidroximetil-propil}-3-(5-etil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-urea en el Ejemplo 88 excepto que utiliza hidrocloruro de (S)-2-amino-4-[3-(3,4-dicloro-fenoxi)-acetidin- -il]-butan-1 -ol en lugar de hidro cloruro de (S)-2-amino-4-[3-(4-cloro-fenoxi)-acetidin-1 -il]-butan-1 -ol. Los compuestos de los Ejemplos 139 a 141 se preparan análogamente utilizando el compuesto de fenoxi-acetidina alo-substituido apropiado. 1 - {(S)-3-í3-(4-cloro-3-fluoro-fenoxi)-acetid in-1 - ??-1-hidroximetil-propil)-3-(5-etil-f 1 ,3.41tiadiazol-2-il)-urea - Ejemplo 142 Este compuesto se prepara análogamente a 1-{(S)-3-[3-(4-cloro-fenoxi)-acetidin-1-il]-1-hidroximetil-prop¡l}-3-(5-etil- [1 ,3,4]-tiadiazol-2-il)-urea en el Ejemplo 99 excepto que utiliza hidro cloruro de (S)-2-amino-4-[3-(4-cloro-3-fluoro-fenoxi)-acetidin-1 -il]-butan-1 -ol en lugar de hidrocloruro de (S)-2-amino-4-[3-(4-cloro-fenoxi)-acetidin-1-il]-butan-1-ol. Los compuestos de los Ejemplos 143 y 144 se preparan análogamente utilizando el compuesto de fenoxi-acetidina halo-substituido apropiado. 1-{(S)-3-r3-(4-fluoro-bencil)-acetidin-1-ill-1-hidroximetil-propil>-3-(5-ciclo-propil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-urea - Ejemplo 145 - - Este compuesto .se prepara de manera análoga a la utilizada para preparar 1-{(S)-3-[3-(4-Cloro-fenoxi)-acetidin-1-il]-1-hidroximetil-propil}-3-(5-ciclopropil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-urea en el Ejemplo 83 excepto que utiliza (S)-2-amino-4-[3-(4-fluoro-bencil)-acetidin-1 -il]-butan-1 -ol en lugar de (S)-2-amino-4-[3-(4- fluoro-fenoxi)-acet¡din-1 - il]-butan-1 - ol. Los compuestos de los Ejemplos 146 a 149 se preparan análogamente utilizando el compuesto de bencil-acetidina halo-substituido apropiado. 1-((S)-3-r3-(4-fluoro-bencin-acetidin-1-in-1-hidroximetil-propill-3-(5-etil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-urea - Ejemplo 150 Este compuesto se prepara análogamente a 1-{(S)-3-[3-(4-C loro-fe noxi)-acetidin - 1 -il]-1 -hidroxi metil-pro pil}-3-(5-etil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-urea en el Ejemplo 88 excepto que utiliza hidro cloruro de (S)-2-amino-4-[3-(4-fluoro-bencil)-acetidin-1 - il]-butan-1-ol en lugar de hidrocloruro de (S)-2-amino-4-[3-(4-cloro-fenoxi)-acetidin-1-il]-butan-1-ol. Los compuestos de los Ejemplos 151 a 154 se preparan análogamente utilizando el compuesto de bencil-acetidina halo-substituido apropiado. 1-{(S)-3-f3-(4-fluOro-bencil)-acet¡din-1-¡n-1-hidroximetil-propil>-3-(5-etil-H ,3,4 iadiazol-2-iQ-urea - Ejemplo 155 Este compuesto se prepara análogamente a 1-{(S)-3-[3- (4-cloro-fenoxi)-acetidin-1.-il]r1jhidr xjmet¡l-propil}-3-(5-etil-[1 ,3,4]-tiadiazol-2-il)-urea en el Ejemplo 99 excepto que utiliza hidrocloruro de (S)-2-amino-4-[3-(4-fluoro-bencil)-acetidin-1-il]-butan-1-ol en lugar de hidrocloruro de (S)-2-amino-4-[3-(4-cloro-fenoxi)-acetidin-1-il]-butan-1-ol.
Los compuestos de los Ejemplos 156 a 159 se preparan análogamente utilizando el compuesto de bencil-acetidina halo-substituido apropiado. 1-(fS)-3-r3-(4-cloro-3-fluoro-benzoil)-acetidin-1-ill-1-hidroximetil-propil)-3-(5-ciclo-prop¡l-2-met¡l-2H-pirazol-3-il)-urea - Ejemplo 160 Este compuesto se prepara análogamente a 1-{(S)-3-[3-(4-Cloro-fenoxi)-acetidin-1 - il]-1-hidroximetil-propil}-3-(5-ciclopropil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-urea en el Ejemplo 83 excepto que utiliza (S)-2-amino-4-[3-(4-cloro-3-fluoro-bencil)-acetidin-1-il]-butan-1-ol en lugar de (S)-2-amino-4-[3-(4-cloro-fenoxi)-acetid ¡n-1 -il]-butan-1 -ol. Los compuestos de los Ejemplos 161 a 162 se preparan análogamente utilizando el compuesto de benzoil-acetidina halo-substituido apropiado. 1-((S)-3-f3-(4-cloro-3-fluoro-benzoil)-acetidin-1-ill-1-hidroximetil-prop¡l}-3-(5-etil-2-metíl-2H-pirazol-3-il)-urea - Ejemplo 163 Este compuesto se prepara análogamente a 1-{(S)-3-[3-(4-Cloro-fenoxi)-acetidin-1-il]-1-hidroximetil-propil}-3-(5-etil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-urea en el Ejemplo 88 exceptó que" utiliza " hidrocloruro de (S)-2-amino-4-[3-(4-cloro-3-fluoro-benzoil)-acetidin-1 -il]-butan-1 -ol en lugar de hidrocloruro de (S)-2-amino-4-[3-(4-cloro-fenoxi)-acetidin-1-il]-butan-1-ol.
Los compuestos de los Ejemplos 164 y 165 se preparan análogamente utilizando el compuesto de benzoil-acetidina halo-substituido apropiado. 1-((S)-3-f3-f4-cloro-3-fluoro-benzoin-acetidin-1-in-1-hidroximet¡l-propilV-3-(5-etil-ri.3.41tiadiazol-2-il)-urea - Ejemplo 166 Este compuesto se prepara análogamente a 1-{(S)-3-[3-(4-cloro-fenoxi)-acetidin-1 - il]-1 - hidroximetil- ropil}-3-(5-etil-[1 ,3,4]-tiadiazol-2-il)-urea en el Ejemplo 99 excepto que utiliza hidrocloruro de (S)-2-amino-4-[3-(4-cloro-3-fluoro-benzoil)-acetidin-1 -il]-butan-1 -ol en lugar de hidrocloruro de (S)-2-amino-4-[3-(4-cloro-fenoxi)-acetidin-1 - il]-butan-1-ol. Los compuestos de los Ejemplos 167 y 168 se preparan análogamente utilizando el compuesto de benzoil-acetidina halo-substituido apropiado. 1 - S)-3-f3-fenoxi-acetidin-1 - i ? - - hidrox¡metil- ro il)-3-(5-etil-M,3.41tiadiazol-2-il)-urea - Ejemplo 169 Este compuesto se prepara análogamente a 1-{(S)-3-[3-(4-cloro-fenoxi)-acetidin-1-il]-1-hidroximetil-propil}-3-(5-etil-[1 ,3,4]-tiadiazol-2-il)-urea en el Ejemplo 99 excepto que" utiliza hidrocloruro de (S)-2-amino-4-[3-fenoxi-acetidin-1 -il]-butan-1 -ol en lugar de hidrocloruro de (S)-2-amino-4-[3-(4-cloro-fenoxi)-acetidin-1 -il]-butan-1-ol. 1 -{(S)-3-r3-(3-clorQ-fenoxi)-acetidin-1-in-1-hiclroximetil-propil>-3-(5-etil-[1 ,3,41tiadiazol-2-il)-urea - Ejemplo 170 Este compuesto se prepara análogamente a 1-{(S)-3-[3-(4-cloro-fenoxi)-acetidin-1 -il]-1 -hidroximetil-prop¡l}-3-(5-etil-[1 ,3,4]-tiadiazol-2-¡l)-urea en el Ejemplo 99 excepto que utiliza hidrocloruro de (S)-2-am¡no-4-[3-(3-cloro-fenox¡)-acetidin-1-M]-butan-1-ol en lugar de hidrocloruro de (S)-2-amino-4-[3-(4-cloro-fenoxi)-acetidin-1-il]-butan-1-ol. El compuesto del Ejemplo 171 se prepara análogamente utilizando hidrocloruro de (S)-2-amino-4-[3-(3-fluoro-fenoxi)-acetidin-1 -il]-butan-1 -ol en lugar de hidrocloruro de (S)-2-amino-4-[3-(4-cloro-fenox¡)-acetidin-1 - il]-butan-1-ol. 1 -{(S)-3-r3-(4-cloro-3-metil-fenoxi)-acetid in-1 - i 11-1 - hidroximetil-propil)-3-(5-c¡clo-propil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-urea - Ejemplo 172 Este compuesto se prepara análogamente a 1-{(S)-3-[3-(4-Cloro-fenoxi)-acet¡d in - 1 -il]-1 - hidroximetil-propil}-3-(5-ciclopropil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-urea en el Ejemplo 83 excepto que utiliza (S)-2-amino-4-[3-(4-cloro-3-metil-fenoxi)-acetid¡n-1-il]-butan-1-ol en lugar de (S)-2-amino-4-[3-(4-cloro-fenoxi)-acetidin-1 -il]-butan- 1 -ol . Los compuestos de los Ejemplos 173 a 177 se preparan análogamente utilizando el metilo apropiado y el compuesto de fenoxi/bencilo/benzoil-acetidina halo-substituido. 1-((S)-3-r3-(4-cloro-3-metil-fenoxi)-acetidin-1-ill-1-hidroximetil-propil)-3-(5-etil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-urea - Ejemplo 178 Este compuesto se prepara análogamente a 1-{(S)-3-[3-(4-cloro-fenox¡)-acetidin-1-il]-1-hidrox¡metil-propil}-3-(5-etil-2-metil-2H-pirazol-3-¡l)-urea en el Ejemplo 88 excepto que utiliza hidro cloruro de (S)-2-amino-4-[3-(4-cloro-3-metil-fenoxi)-acet¡din-1 -il]-butan-1 -ol en lugar de hidrocloruro de (S)-2-amino-4-[3-(4-cloro-fenoxi)-acetidin-1-il]-butan-1-ol. Los compuestos de los Ejemplos 179 a 183 se preparan análogamente utilizando el metilo apropiado y el compuesto de fenoxi/bencilo/benzoil-acetidina halo-substituido. 1-((S)-3-[3-(4-cloro-3-metil-fenoxi)-acetidin-1-il1-1-hidroximetil-propil}-3-(5-etil-[1 ,3,41tíadiazol-2-il)-urea - Ejemplo 184 Este compuesto se prepara análogamente a 1-{(S)-3-[3-(4 -cloro-fe noxi)-acetidin-1-il]-1 -hidro ximet i l-propi l}-3-(5-etil-[1 ,3,4]-tiadiazol-2-il )-urea en el Ejemplo 99 excepto que utiliza hidrocloruro de (S)-2-amino-4-[3-(4-cloro-3-metil-fenoxi)-acetidin-1 -il]-butan-1 -ol en lugar de hidrocloruro de (S)-2-amino-4-[3-(4-c loro-fe noxi)-acet id i n-1 - il]-butan - 1 - ol. Los compuestos de ios Ejemplos 185 a 189 se' preparan- -análogamente utilizando el metilo apropiado y el compuesto de fenoxi/bencilo/benzoil-acetidina halo-substituido. 1-((S)-3-r3-(4-cloro-bencin-acetidin-1-ill-propin-3-(5-etil-n .3.41-tiadiazol-2-il)-urea - Ejemplo 190 Se agita una solución de 3-[3-(4-cloro-bencil)-acetidin-1 -il]-propilamina (0.100 mg, 0.418 mmol) y éster de fenilo de ácido (5-etil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-il)-carbámico (0.11 mg, 0.439 mmol) en DMSO a temperatura ambiente durante 18 horas, después se particiona entre etilacetato y agua. La fase orgánica se enjuaga con salmuera y se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El producto crudo se purifica por cromatografía de sílice instantánea utilizando metanol al 5% en DCM como eluyente para entregar 1 -{3-[3-(4-cloro-bencil)-acetidin - 1 - il]-propil}-3-(5-etil- [1 ,3,4]tiadiazol-2-il)-urea. [MH]+ 394.1 1 -((R)-3-r3-(4-Cloro-fenoxi)-acetidin-1 - i 11-1 -metil-propil}-3-(5-etil-? ,3,41tiadiazol-2-il)-urea - Ejemplo 191 Se agita una solución de (R)-3-[3-(4-cloro-fenox¡)-acetidin-1 -il]-1 -metil-propilamina (0.145 mg, 0.569 mmol) y éster de fenilo de ácido (5-etil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-il)-carbámico (0.142 mg, 0.569 mmol) en DMSO a temperatura ambiente durante 4 horas, después se particiona entre etilacetato y agua. La fase orgánica se enjuaga con salmuera y se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El producto crudo se recristaliza a partir de etilacetato caliente para entregar 1 -{(R)-3-[3-(4-Cloro-fenox¡)-acetidín-1 - il]-1 - metí l-propil}-3-(5-etil-[1 ,3,4] tiadiazol-2-il)-urea. [MH]+ 410.41 1-((S)-3-r3-(4-Cloro-fenoxi)-acetidin-1-ill-1-hidroximetil-propil}-3-(5-etil-isoxazol-3-¡n-urea - Ejemplo 192 Este compuesto se prepara análogamente al Ejemplo 88 pero utiliza éster de fenilo de ácido (5-etil-isoxazol-3-il)-carbámico en lugar de éster de fenilo de ácido (5-etil-2-metil-2H-pirazol-3-il))-carbámico. Los compuestos de los Ejemplos 193 a 195 se preparan análogamente utilizando el éster de fenilo de ácido carbámico apropiado. En cada caso, el heterociclo relevante se elabora de manera análoga a la utilizada para preparar 5-etil-2-metil-2H-3-ilamina excepto que se reemplaza hidracina de metilo con la alquil-hidracina apropiada. 1 -((S)-3-í3-(4-Cloro-fenoxi)-acetidin-1 - iH-1-hidroximetil-propil)-3-cicloheptil-urea - Ejemplo 196 Este compuesto se prepara análogamente al Ejemplo 26. 1-{(S)-3-r3-(4-fluoro-fenoxi)-acetidin-1-il1-1-hidroximetil-propil)-3-(5-etil-M ,3.41tiadiazol-2-il)-urea - Ejemplo 197 Este compuesto se prepara análogamente a 1-{(S)-3-[3-(4 -cloro-fe noxi)-acetid in-1 -il]-1 -hid roximetil-pro pil}-3-(5-etil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-il)-urea en el Ejemplo 99 excepto que utiliza hidrocloruro de (S)-2-amino-4-[3-(4-fluoro-fenoxi)-acetidin-1 - il]- butan-1-ol en lugar de hidrocloruro de (S)-2-amino-4-[3-(4-cloro-fenoxi)-acet¡din-1-M]-butan-1-ol. 1 -((S)-3-r3-(4-fluoro-fenoxi)-acetidin-1 - iM-1 - h¡droximetil-propil)-3-(5-ciclo-propil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-urea - Ejemplo 198 Este compuesto se prepara análogamente a 1-{(S)-3-[3-(4-cloro-fenoxi)-acet¡d in-1 - il]-1 - hid roxi metí l-prop¡l}-3-(5-ci cío propil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-urea en el Ejemplo 83 excepto que utiliza (S)-2-amino-4-[3-(4-fluoro-fenoxi)-acetidin-1-il]-butan-1-ol en lugar de (S)-2-amino-4-[3-(4-cloro-fenoxi)-acetidin-1-il]-butan-1-ol. 1-((S)-3-í3-(4-fluoro-fenoxi)-acetidin-1-ill-1-hidroximetil-propil)-3-(5-etil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-urea - Ejemplo 199 Este compuesto se prepara análogamente a 1-{(S)-3-[3-(4-cloro-fenoxi)-acetidin-1 -il]-1 - hidroximetil-propil}-3-(5-etil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-urea en el Ejemplo 88 excepto que utiliza hidrocloruro de (S)-2-amino-4-[3-(4-fluoro-fenoxi)-acetidin-1 -il]-butan-1-ol en lugar de hidrocloruro de (S)-2-amino-4-[3-(4-cloro-fenoxi)-acetidin-1-il]-butan-1-ol. 1 -((S)-3-r3-(4-cloro-3-metil-fenoxi)-acetidin-1-¡ll-prop¡l)-3-(5-etil-? .3.41t¡adiazol-2-¡n-urea - Ejemplo 200 El compuesto de este Ejemplo se elabora de manera análoga al utilizado para preparar 1 -{(S)-3-[3-(4-cloro-bencil)-acetidin-1-il]-propil}-3-(5-etil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-il)-urea en el Ejemplo 192 pero utiliza 3-[3-(4-cloro-3-metil-fenoxi)-acetidin-1 -il]-propilamina en lugar de 3-[3-(4-cloro-bencil)-acetidin-1 -il]-propilamina. [M + H] 410.2 1-((S)-3-f3-(3,4-dicloro-fenoxi)-acetidin-1-in-propil>-3-(5-etil- ? .3.41tiadiazol-2-il)-urea - Ejemplo 201 Este compuesto se prepara análogamente a {(S)-3-[3- (4-cloro-bencil)-acetidin-1-il]-propil}-3-(5-etil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-urea en el Ejemplo 192 pero utiliza 3-[3-(3,4-dicloro-fenoxi)-acetidin-1 -il]-propilamina en lugar de 3-[3-(4-cloro-bencil)-acetidin- 1 -il]-propilamina. [M + H] 430.1 1 - {(S)-3-[3-(4-Cloro-fenoxi)-acet¡din-1 - ill-1 -hidroximetil- ropi l)-3-(5-metil-isoxazol-3-il-metil)-urea - Ejemplo 202 Este compuesto se prepara análogamente al Ejemplo 88 pero utilizando éster de fenilo de ácido (5-metil-isoxazol-3-il-metil)-carbámico en lugar de éster de fenilo de ácido (5-eti 1-2-metil-2H-pirazol-3-il))-carbámico. 1 -((S)-3-r3-(4-Cloro-fenoxi)-acetidin-1-in-1 -hidroximetil-propi D-3-ciclopentil-urea - Ejemplo 203 Este compuesto se prepara análogamente al Ejemplo 26.

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto según la Fórmula I en forma de sal o libre, donde Ar es un fenilo opcionalmente substituido por uno o más substitutos seleccionados a partir de halógeno, d -C3-alqu¡lo, ciano o nitro; R es hidrógeno, o d-d-alquilo, opcionalmente substituido por hidroxi, d-C8-alquilo, aciloxi, halógeno, carboxi, Ci-C8-alcoxicarbonilo, -N(R4)R5, -CON(R6)R7 o por un grupo orgánico cíclico monovalente que tiene de 3 a 15 átomos en el sistema de anillo; R2 es hidrógeno, d-d-alquilo, o C3-C10-cicloalquilo, y R3 es d-d-alquilo substituido por fenilo, fenoxi, aciloxi o naftilo, o R3 es C3-C10-cicloalquilo que tiene opcionalmente un grupo benzo fusionado al mismo, un grupo heterocíclico que tiene 5 a 11 átomos de anillo de los cuales 1 a 4 son- heteroátomos, fenilo o naftilo, substituyéndose opcionalmente dichos grupos fenilo, fenoxi o naftilo por uno o más substitutos seleccionados a partir de halógeno, ciano, hidroxi, acilo, nitro, -S02NH2, d-Ce-alquilo opcionalmente substituido por d-C8-alcoxi , d-C8-haloalquilo, d- C8-alcoxi, C!-Ce-haloalcoxi, Ci-C8-alquiltio, -S02-C1-C8-alquilo, Cr C8-alcoxicarbon¡lo, Ci -C8-acilamino opcionalmente substituidos en el átomo de nitrógeno por d-Ce-alquilo, d-d-alquilamino, aminocarbonilo, d-d-alquilamino-carbonilo, dj(Ci-C8-alquil)amino, diíd-d-alquiOaminocarbonilo, di(Ci-C8-alquil)am¡nocarbonil-metoxi, o o R2 o R3 junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen denotan un grupo heterocícl ico que tiene de 5 a 10 átomos de anillo de los cuales 1, 2 o 3 son heteroátomos; R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o d-Ce-alquilo, o R4 es hidrógeno y R5 es hidroxi-d-C8-alquilo, acilo, -S02R8 o -CON(R6)R7, o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen denotan un grupo heterocíclico integrado por 5 o 6 miembros; R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o d-Ce-alquilo, o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen denotan un grupo heterocíclico integrado por 5 o 6 miembros; R8 es d-C8-alquilo, d-C8-haloalquilo, o fenilo opcionalmente substituido por d-C8-alquilo; X es -C( = 0)-, -O-, -CH2-, o CH(OH); Y es oxígeno o azufre; · · m es 1 , 2, 3 o 4; y n, p y q son cada uno 0 o 1, n+p+q=1 o 2, n+q=1, p + q = 1, y cuando n es 0, p es 0. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Ar es un fenilo substituido por uno o dos substitutos seleccionados a partir de halógeno y Ci-C8-alquilo; R1 es hidrógeno, C -C4-alquilo opcionalmente substituido por hidroxi, o d-Ca-alquilo, aciloxi, C1-C8-alquilo substituido por benzoiloxi o fenoxi-C1-C4-alquilcarboniloxi los cuales se substituyen opcionalmente en el anillo de benceno por al menos un substituto seleccionado a partir de C^-Ce-alcoxi, C^-Ce-alquilcarbonilo y aminosulfonilo, o d-Cs-alquilo substituido por naftilo; R2 es hidrógeno o d-Ce-alquilo, y R3 es Ci-Co-alquilo substituido por fenilo o fenoxi, o C^-Ce-alquilo substituido por benzoiloxi o fenoxi-Ci-C8-alquilcarbonilox¡ los cuales se substituyen opcionalmente en el anillo de benceno por al menos un substituto seleccionado a partir de Ci-C8-alcoxi, Ci-C8-alquilcarbonilo y aminosulfonilo, o Ci-C8-alquilo substituido por naftilo, o R3 es C3-C8-cicloalquilo que tiene opcionalmente un grupo benzo fusionado al mismo, un grupo heterocíclico que tiene 5 a 11 átomos de anillo de los cuales uno o dos son heteroátomos, seleccionados a partir de- nitrógeno, oxígeno, o azufre, o fenilo, bencilo o naftilo, substituyéndose opcionalmente dichos grupos fenilo, fenoxi y naftilo por uno, dos o tres substitutos seleccionados a partir de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, C -C6-alcoxi, Ci-Cg-haloalcoxi, d-Cs-alquilo, C!-Ce-alquilcarbonilo, C^- Cs-alquiltio, diCCi-Cs-alqui amino o Ci-C8-alquilcarbonilamino, o R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, denotan un grupo heterocíclico que tiene un anillo N-heterocíclico opcionalmente fusionado a un anillo de benceno; X es -O-, -C( = 0)-, o -CH2-; Y es oxígeno o azufre; y m es 1 , 2, 3 o 4. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Ar es un fenilo substituido por uno o dos substitutos seleccionados a partir de halógeno y C1-C4-alquilo; R1 es hidrógeno, C1-C4-alquilo opcionalmente substituido por hidroxi, o Ci -C4-aciloxi , aciloxi, C -C -alquilo substituido por benzoiloxi o fenoxi-Ci-C -alquilcarboniloxi los cuales se substituyen opcionalmente en el anillo de benceno por al menos un substituto seleccionado a partir de C1-C4-alcoxi, d-C^-alquilcarbonilo y aminosulfonilo, o d -C4-alquilo substituido por naftilo; R2 es hidrógeno o C1-C4-alquilo, y R3 es C1-C4-alqu¡lo substituido por fenilo o fenoxi, o d-C4-alquilo substituido por benzoiloxi o fenoxi-Ci-C4-alquilcarboniloxi los cuales se substituyen opcionalmente en el anillo de benceno por al menos un substituto seleccionado a partir de C1-C4-alcoxi, Ci-C4-alquilcarboni'lo y aminosulfonilo, o substituido por naftilo, o R3 es C5-C8-cicloalquilo que tiene opcionalmente un grupo benzo fusionado al mismo, un grupo heterocíclico que tiene 5 a 11 átomos de anillo de los cuales uno o dos son heteroátomos, seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o fenilo, bencilo o naftilo, substituyéndose opcionalmente dichos grupos fenilo, fenoxi y naftilo por uno, dos o tres substitutos seleccionados a partir de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, C^-C^-alcoxi, C -C4-haloalcoxi, C -C4-alquilo, C1-C4-alquilcarbonilo, d-C4-alquiltio, di(C1-C4-alquil)amino o C1-C4-alquilcarbonilamino, o R2 o R3, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, denotan un grupo heterocíclico que tiene un anillo N-heterocícl ico opcionalmente fusionado a un anillo de benceno; X es -O-, ~C( = 0)-, o -CH2-; Y es oxígeno o azufre; y m es 1 , 2, 3 o 4. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por la Fórmula II donde Ar es un fenilo substituido por uno o dos substitutos seleccionados a partir de flúor y cloro, siendo uno de dichos substitutos para para el grupo X indicado; R es hidrógeno, C1-C4-alquilo substituido por hidroxi, o Ci-C4-alcox¡, Ci-C4-alqu¡lo substituido por benzoiloxi o fenoxi-C.,- C4-alquilcarboniloxi los cuales se substituyen opcionalmente en el anillo de benceno por al menos un substituto seleccionado a partir de C-|-C4-alcoxi, C1-C4-alquilcarbonilo y aminosulfonilo, o Ci-C4- 5 alquilo substituido por naftilo; R3 es fenilo substituido por uno, dos, o tres substitutos seleccionados a partir de halógeno, ciano, di(C1-C4-alquil)amino, C1-C4-alquilcarbonilamino, C1-C -alcoxi, o R3 es naftilo opcionalmente substituido por flúor, o R3 es C-i-C -alquilo 10 substituido por fenoxi el cual es opcionalmente substituido por uno o dos substitutos seleccionados a partjr de halógeno, ciano, C,-C4- alquilo, C1-C4-alpoxi, o C1-C4-alquilcarbonilo, o R3 es C.,-C4-alquilo substituido por benzoiloixi o fenoxi-C1-C4-alquilcarboniloxi los cuales se substituyen opcionalmente en el anillo de benceno por al ¦15 menos un substituto seleccionado a partir de d-C4-alcoxi, d-C4- alquilcarbonilo, y aminosulfonilo, o R3 es un grupo heterocíclico que tiene un anillo heterocíclico integrado por 5 o 6 miembros en el cual uno o dos átomos de anillo son heteroatomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre opcionalmente fusionados a 20 un anillo de benceno el cual se substituye opcionalmente por uno o dos substitutos seleccionados a partir de halógeno, C1-C -alcoxi, y C1-C4-alquilcarbonilo; X es -O-; y m es 2, o 3. 25 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por ia Fórmula III donde Ar es un fenilo substituido por uno o dos substitutos seleccionados a partir de flúor y cloro, siendo uno de dichos substitutos para para el grupo X indicado; R es hidrógeno, C1-C4-alquilo substituido por hidroxi, o Ci-C -alcoxi; es hidrógeno, C1-C4-alquilo, y R3 es C5-C9-cicloalquilo, un grupo heterocíclico que tiene 5 a 11 átomos de anillo de los cuales uno o dos son átomos de nitrógeno u oxígeno, fenilo opcionalmente substituido por uno, dos, o tres substitutos seleccionados a partir de flúor, cloro, hidroxi, nitro, d-C4-alquilo, Ci-C4-alquilcarbonilo o Ci-C4-alcoxi, fenil-Ci-C4-alqullo substituido en el grupo fenilo por uno o dos substitutos seleccionados a partir de halógeno, y Ci-C4-alquilo, Ci-C4-alquilo substituido por naftilo, o C5-C6-cicloalquilo que tiene un grupo benzo fusionado al mismo, o R-2 y R3 junto con el átomo, de nitrógeno al cual se unen denotan un grupo heterocíclico que tiene un anillo N-heterocíclico integrado por 6 miembros fusionado a un anillo de benceno el cual se substituye opcionalmente hasta por 2 grupos Ci-C4-alcoxi; X es -O- o -C( = 0)-; y m es 2, o 3. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es también de la Fórmula III, donde Ar es un fenilo substituido por cloro para para el grupo X indicado y se substituye opcionalmente también por cloro meta para el grupo X indicado; R1 es hidrógeno o C1-C4-alquilo substituido por hidroxi, C1-C -alcoxi o C -C -alcoxi; R2 es hidrógeno; R3 es un grupo heterocíclico que tiene de 5 a 11 átomos de anillo de los cuales 1 a 4 son heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre o átomos, o R3 es fenilo opcionalmente substituido por uno, dos o tres substitutos seleccionados a partir de halógeno, ciano, Ci-C4-alquilo opcionalmente substituido por d-C4-alcoxí, C3-C6-cicloalquilo, Ci-C4-alcoxi, C1-C4-alcoxicarbonilo, (C1-C4-alquil)aminocarbonilo, di(Ci-C4-alquil)aminocarbonilo, aminocarbonilo, -S02NH2, -S02-C!-C -alquilo y Ci -C -acilamino opcionalmente substituidos en el átomo de nitrógeno por C -C4-alquilo, X es -O-, - CH2-, o -C( = 0)-, y m es 2. 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es también de la Fórmula Illa donde Ar es fenilo opcionalmente substituido por fluoro o cloro para para el grupo X indicado y/o se substituye opcionalmente por fluoro, cloro o C1-C4-alquilo meta para el grupo X indicado; R hidrógeno o -C4-alquilo opcionalmente substituido por hidroxi; R2 es hidrógeno o C1-C4-alquilo; R3 es C3-C6-cicloalquilo, o R3 es un grupo heterocíclico que tiene de 5 a 11 átomos de anillo de los cuales 1 a 4 son heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre o átomos, preferentemente un anillo heterocíclico que tiene por 5 átomos de los cuales 1 a 4 son heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre substituidos por uno o dos substitutos seleccionados a partir de C-i-C4-alq uilo y C3-C6-cicloalquilo, o R3 es fenilo substituido por d-C4-alcoxi; X es -O-, -CH2-, o -C( = 0)-; Y es O o S; y m es 1 o 2. 8. compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es de la fórmula IV donde Ar es fenilo substituido por uno o dos substitutos seleccionados a partir de flúor y cloro, siendo uno de dichos substitutos para para el grupo X indicado; R1 es hidrógeno o C1-C4-alquilo substituido por hidroxi o Ci-C -alcox¡; R3 es fenilo opcionalmente substituido por halógeno, C1-C4-alquilo, o ciano, o R3 es un grupo N- o S-heterocíclico aromático que tiene de 5 a 10 átomos de anillo, o R3 es fenilo-d-C4-alquilo; X es -O- y m es 2 o 3. 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Ar es un fenilo opcionalmente substituido por uno o más substitutos seleccionados a partir de halógeno, d-Ce-alquilo, ciano o nitro, R1 es hidrógeno, o Ci-C8-alquilo opcionalmente substituido por hidroxi, Ci-C8-alquilo, aciloxi, halógeno, carboxi, d-Cs-alcoxicarbonilo, -N(R4)R5, -CON(R6)R7 o por un grupo orgánico cíclico monovalente que tiene de 3 a 15 átomos en el sistema de anillo; „ R2 es hidrógeno o d-Cg-alquilo, y R3 es d-Cs-alquilo substituido por fenilo, fenoxi, aciloxi o naftilo, o R3 es C3-C10-cicloalquilo que tiene opcionalmente un grupo benzo fusionado al mismo, un grupo heterocíclico que tiene 5 a 11 átomos de anillo de los cuales 1 a 4 son heteroátomos, fenilo o naftilo, substituyéndose opcionalmente dichos grupos fenilo, fenoxi o naftilo por uno o más substitutos seleccionados a partir de halógeno, ciano, hidroxi, acilo, nitro, -S02NH2, d-d-alquilo opcionalmente substituido por d-d-alcoxi, d-C8-haloalquilo, d-C8-alcoxi, d-C8-haloalcoxi, Ci-C8-alquiltio, -S02-Ci-C8-alquilo, Cr C8-alcoxicarbonilo, d-d-acilamino opcionalmente substituidos en el átomo de nitrógeno por Ci-C8-alquilo, d-C8-alquilam¡no, aminocarbonilo, d-d-alquilamino-carbonilo, di(d-C8-alquil)amino, di(d-d-alquil)aminocarbonilo, di(C1-C8-alquil)aminocarbonil-metoxi, o R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen denotan un grupo heterocíclico que tiene de 5 a 10 átomos de anillo de los cuales 1, 2 o 3 son heteroátomos, R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o d-Ca-alquilo, o R4 es hidrógeno y R5 es hidroxi-d-d-alquilo, acilo, -S02R8 o -CON(R6)R7, o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen denotan un grupo heterocíclico integrado por 5 o 6 miembros, R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o d-C8-alquilo, o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen denotan un grupo heterocíclico integrado por 5 o 6 miembros, R8 es d-d-alquilo, d-C8-haloalqu¡lo, o fenilo opcionalmente substituido por d-C8-alquilo, X es -C( = 0)-, -O-, -CH2-, o CH(OH), Y es oxigeno o azufre, m es 1 , 2, 3 o 4, y n, p y q son cada uno 0 o 1, n+p+q=1 o 2, n+q=1, p + q = 1, y cuando n es 0, p es 0. 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Ar es fenilo opcionalmente substituido por uno o más substitutos seleccionados a partir de halógeno, Ci-Ca-alquilo, ciano o nitro; R1 es hidrógeno, o (^-Ce-alquilo opcionalmente substituido por hidroxi, Ci-C8-alcox¡, aciloxi, halógeno, carboxi, CVCe-alcoxicarbonilo, -N(R4)R5, -CON(R6)R7 o por un grupo orgánico cíclico monovalente que tiene de 3 a 15 átomos en el sistema de anillo, R2 es hidrógeno, C!-Ce-alquilo, y R3 es Ci-Ce-alquilo substituido por fenilo, fenoxi, aciloxi o naftilo, o R3 es C3-C 0-cicloalquilo, que tiene opcionalmente un grupo benzo fusionado al mismo, un grupo heterocíciico que tiene 5 a 11 átomos de anillo de los cuales 1 a 4 son heteroátomos, fenilo o naftilo, substituyéndose opcionalmente dichos grupos fenilo, fenoxi o naftilo por uno o más substitutos seleccionados a partir de halógeno, ciano, hidroxi, acilo, nitro, Ci -C8-alcoxi , d-C8-haloalquilo, Ci-C8-alcoxi, Ci-C8-haloalcoxi, Ci-C8-alquiltio, Ci-Ca-alcoxicarbonilo, acilamino, Ci-C8-alquilamino, di(Ci-C8-alquil)amino, o diíC^-Cs-alquiOaminocarbonilmetoxi, o R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen denotan un grupo heterocíclico que tiene de 5 a 10 átomos de anillo de los cuales 1, 2 o 3 son heteroátomos, R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o Ci-C8-alquilo, o R4 es hidrógeno y R5 es hidroxi-d-Ce-alquilo, acilo, -S02R8 o -CON(R6)R7, o R* y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen denotan un grupo heterocíclico integrado por 5 o 6 miembros, R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o d-Cs-alquilo, o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen denotan un grupo heterocíclico integrado por 5 o 6 miembros; R8 es d-Ce-a.lquilo, d-Cs-haloalquilo, o fenilo opcionalmente substituido por d-Ce-alquilo, X es -C( = 0)-, -O-, -CH2-, o CH(OH), Y es oxígeno o azufre, m es 1 , 2, 3 o 4, y n, p y q son cada uno 0 o 1, n+p+q=1 o 2, n+q=1, p+q = 1, y cuando n es 0, p es 0. 11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque se describe substancialmente en cualquiera - de los Ejemplos.. . _ 12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en combinación con otra sustancia de droga que sea anti-inflamatoria, o un broncodilatador o un anti- histamínico. 13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes para su uso como farmacéutico. 14. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende como ingrediente activo un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12. 15. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una condición mediada por CCR-3. 16. El uso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la condición es una condición inflamatoria o alérgica, particularmente una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias. 17. Un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula I según la reivindicación 1, caracterizado porque comprende (i) para la preparación de compuestos Fórmula I donde n es 1 , p es 1 , q es 0 y R2 es hidrógeno, hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula V donde Ar, X, m y R1 son como se definió con anterioridad, con un compuesto de la Fórmula VI Y— C= N— R3 VI donde Y y R3 son como se definió con anterioridad, con la condición de que cuando R1 contiene un grupo funcional reactivo puede encontrarse en forma protegida, y, donde R1 en el producto contiene un grupo funcional protegido, que reemplaza el grupo protector por hidrógeno; (B) para la preparación de compuestos de la Fórmula I donde n es 1 , p es 1 , q es 0 y R2 es hidrógeno, o Ci-C8-alquilo, hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula VII donde Ar, X, m y R1 son como se definió con anterioridad, con un compuesto de la Fórmula VIII R2— N— R3 Vill donde R2 y R3 son como se definió con anterioridad, o y, donde R1 en el producto contiene un grupo funcional protegido, que reemplaza el grupo protector por hidrógeno; (C) para la preparación de compuestos de la Fórmula I donde n es 1, p es 1, q es 0, y R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen denotan un grupo heterocícl ico, hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula IX donde Ar y X son como se definió con anterioridad, con un compuesto de la Fórmula X donde m, R1 y Y son como se definió con anterioridad, R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen denotan un grupo heterocíclico que tiene 5 a 10 átomos de anillo de los cuales uno, dos, o tres son heteroátomos, y L es halógeno, preferentemente bromo; (D) para la preparación de compuestos de la Fórmula -I cuando n .es.1,. p es 0, q es 0 y Y es oxígeno, hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula IX donde Ar y X son como se definió con anterioridad, con un compuesto de la Fórmula XI donde L, m, R y R3 son como se definió con anterioridad; (E) para la preparación de compuestos de la Fórmula I donde n es 1 , p es 0, q es 0 y Y es oxígeno, hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula V donde Ar, X, m y R1 son como se definió con anterioridad, con un compuesto de la Fórmula XII Cl—C— R9 XII O donde R3 es como se definió con anterioridad, y, donde R1 en el producto contiene un grupo funcional protegido, que reemplaza el grupo protector por hidrógeno; (F) para la preparación de compuestos de la Fórmula I donde n es 1 , p es 0, q es 0, R2 es hidrógeno y Y es oxígeno, hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula V donde Ar, X, m y R1 son como se definió con anterioridad, con un compuesto de la Fórmula XIII HO— jj— R3 XIÜ O donde R3 es como se definió con anterioridad, y, donde R1 en el -producto contiene , un grupo funcional protegido, reemplazar el grupo protector por hidrógeno; (G) para la preparación de compuestos de la Fórmula I donde n es 0, p es 0, y q es 1, hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula IX donde Ar y X son como se definió con anterioridad en forma de sal de hidrohaluro con un compuesto de la Fórmula XIV donde L, m, R1 y R3 son como se definió con anterioridad; (H) para la preparación de compuestos de la Fórmula I donde n es 1 , p es 1 , q es 0 y Y es oxígeno, hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula V donde Ar, X, m y R1 son como se definió con anterioridad, con un compuesto de la Fórmula XV donde R2 y R3 son como se definió con anterioridad; o (I) para la preparación de compuestos de la Fórmula I donde n es 1, p es 0, q es 0, Y es oxígeno y R2 es C!-C8-alquilo, o C3-C10-cicloalquilo, hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula .V ,donde_Ar, X, m y R1 son como se definió con anterioridad, con un compuesto de la Fórmula XVI donde R2 es d-Ca-alquilo o C3-C10-cicloalquilo, R3 es como se definió con anterioridad y Z es un halógeno, con la condición de que cuando R1 contiene un grupo funcional reactivo puede encontrarse en forma protegida, y, donde R1 en el producto contiene un grupo funcional protegido, reemplazar el grupo protector por hidrógeno; y (ii) recuperar el producto en forma de sal o libre.
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