MX2007016508A - Agonistas del receptor acoplado a la proteina g. - Google Patents

Agonistas del receptor acoplado a la proteina g.

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piperidine
carboxylic acid
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Stuart Edward Bradley
Matthew Colin Thor Fyfe
Martin James Procter
Geoffrey Martyn Williams
Chrystelle Marie Rasamison
Lisa Sarah Bertram
William Gattrell
Simon Andrew Swain
Revathy Perpetua Jeevaratnam
John Keily
Philip John Rushworth
Colin Peter Sambrook-Smith
David French Stonehouse
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Abstract

Se describen compuestos de la formula (I) (ver formula (I)) o sales farmaceuticamente aceptable de los mismos, que son agonistas GPCR y son utiles para el tratamiento de obesidad y diabetes.

Description

AGONISTAS DEL RECEPTOR ACOPLADO A LA ROTE?NA 6 Campo de la Invención La presente invención se dirige a agonistas del receptor acoplado a la proteina G (GPCR, por sus siglas en inglés) . En particular, la presente invención se dirige a agonistas GPCR que son útiles para el tratamiento de la obesidad, por ejemplo, como reguladores de saciedad, y para el tratamiento de diabetes.
Antecedentes de la Invención La obesidad se caracteriza por una masa de tejido adiposo excesivo con relación al tamaño del cuerpo. Clínicamente, la masa de grasa corporal se estima por el Índice de masa corporal (IMC; peso (kg) /altura (m) 2) , o circunferencia de la cintura. Los individuos se consideran obesos cuando el IMC es mayor que 30 y existen consecuencias médicas establecidas de tener sobrepeso. Ha sido una visión médica aceptada por algún tiempo que un peso corporal creciente, especialmente como resultado de grasa corporal abdominal, se asocia con un riesgo creciente de diabetes, hipertensión, enfermedad del corazón, y diversas otras complicaciones de salud, tales como artritis, apoplejía, enfermedad de la vesícula biliar, problemas musculares y respiratorios, dolor de la espalda e incluso ciertos canceres . Los enfoques farmacológicos para el tratamiento de obesidad se han referido principalmente a la reducción de la masa de grasa al alterar el balance entre la ingesta y el gasto de energía. Muchos estudios han establecido claramente la liga entre la adiposidad y la circuiteria del cerebro involucrada en la regulación de la homeostasis de energía. La evidencia directa e indirecta sugiere que las trayectorias serotonérgica, dopaminérgica, adrenérgica, colinérgica, endocanabinoide, opioide, e histaminérgica además de las muchas trayectorias de neuropéptidos (por ejemplo neuropéptido Y, y melanocortinas) están implicadas en el control central de la ingesta y gasto de energia. Los centros hipotalámicos también pueden registrar las hormonas periféricas involucradas en el mantenimiento del peso corporal y el grado de adiposidad, tales como insulina y leptina, y péptidos derivados del tejido graso. Los fármacos dirigidos a la patofisiologia asociada con la diabetes de Tipo I dependiente de insulina y la diabetes de Tipo II no dependiente de insulina, tienen muchos efectos colaterales potenciales y no atienden adecuadamente la dislipidemia e hiperglicemia en una alta proporción de pacientes. El tratamiento se enfoca frecuentemente en las necesidades al usar dieta, ejercicio, agentes hipoglicémicos e insulina, pero hay una necesidad continua de agentes antidiabéticos novedosos, particularmente algunos que puedan ser mejor tolerados con algunos efectos adversos. Similarmente, el síndrome metabólico (síndrome X) el cual se caracteriza por hipertensión y sus patologías asociadas que incluyen aterosclerosis, lipidemia, hiperlipidemia e hipercolesterolemia se han asociado con una sensibilidad disminuida a la insulina la cual puede conducir a niveles anormales de azúcar en la sangre cuando se hace la prueba inmunogénica. La isquemia del miocardio y la enfermedad microvascular es una morbilidad establecida asociada con síndrome metabólico pobremente controlado o sin tratar. Hay una necesidad continua para agentes novedosos antiobesidad y antidiabéticos, particularmente algunos que sean bien tolerados con pocos efectos adversos. GPR119 (previamente referido como GPR116) es un GPCR identificado como SNORF25 en WO00/50562 que describe receptores tanto humanos como de rata, US 6,468,756 también describe el receptor de ratón (números de acceso: AAN95194 (humano), AAN95195 (rata) y ANN95196 (ratón)). En humanos, el GPR119 se expresa en el páncreas, intestino delgado, colon y tejido adiposo. El perfil de expresión del receptor GPR119 humano indica su utilidad potencial como un objetivo para el tratamiento de obesidad y diabetes. La solicitud de patente internacional O2005/061489 (publicada después de la fecha de prioridad de la solicitud actual) describe derivados heterociclicos como agonistas del receptor GPR119. La presente invención se refiere a agonistas de GPR119 que son útiles para el tratamiento de obesidad, por ejemplo como reguladores periféricos de saciedad, y para el tratamiento de diabetes.
Breve Descripción de la Invención Los compuestos de la fórmula (I) : (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, son agonistas de GPR119 y son útiles para el tratamiento profiláctico o terapéutico de obesidad y diabetes.
Descripción Detallada de la Invención La presente invención está dirigida a un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde Z es fenilo o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene hasta cuatro heteroátomos seleccionados de 0, N y S, cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halo, alquilo C?_4, fluoroalquilo C?_ , hidroxialquilo C?-4, alquenilo C2- , alquinilo C2- , cicloalquilo C3_7, arilo, OR1, CN, N02, -(CH2) j-S (0) mRl , NR1!*11, NR2C(0)R1, NR2C(0)NR1R11, NR2S02R1, SC^ R^11, C(0)R2, C(0)0R2, -P(0) (CH3)2, - (CH2) j- (heterociclilo de 4 hasta 7 miembros) ó (CH2) j (heteroarilo de 5- hasta 6- miembros); con la afección que Z no es 3- ó 4-piridilo opcionalmente substituido; m es 0 , 1 ó 2 ; j es 0 , 1 ó 2 ; e Y son independientemente un enlace, un alquileno C?-ramificado o no ramificado opcionalmente substituido por hidroxi o alcoxi C?_3, o un alquileno ramificado o no ramificado C2_4; X se selecciona de CH2, O, S, CH(OH), CH (halógeno) , CF2, C(O), C(0)0, C(0)S, SC(0), C(0)CH2S, C(0)CH2C(0H) , C(OH)CH2C(0) , C(0)CH2C(0), OC(O), NR5, CH(NR5R55), C(0)NR2, NR2 C(O) , S(O) y S(0)2; Rx es hidrógeno o hidroxi; G es CHR3, N-C(0)0R4, N-C(0)NR4R5, N-alquileno d-4- C(0)OR4, N-C(0)C(0)0R4, N-C(0)R4 Ó N-P (O) (O-Ph) 2; o N-heterociclilo ó N-heteroarilo, cualquiera de las cuales pueden opcionalmente ser substituidas por uno o dos grupos seleccionado de alquilo C?-4, alcoxi C?_4 o halógeno; R1 y R11 son independientemente hidrógeno, alquilo C?-4, los cuales pueden opcionalmente ser substituidos por halo, hidroxi, alcoxi C?_4 -, ariloxi-, alquilo C?_4S(0)m-, heterociclilo C3_7 -C(0)OR7 ó N(R2)2; o puede ser cicloalquilo C3-7, arilo, heterociclilo o heteroarilo, en donde los grupos cíclicos pueden ser substituidos con uno o más substituyentes seleccionados de halo, alquilo C?- , fluoroalquilo C?-4, OR6, CN, S02CH3, N(R2)2 y N02; o se tomados juntos R1 y R11 pueden formar un anillo heterociclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente substituido por hidroxi, alquilo C?-4 o hidroxialquilo C?_4 y opcionalmente contienen un heteroátomo adicional seleccionado de O y NR2; o R11 es alquiloxi C?_ ; R2 son independientemente hidrógeno o alquilo C?- ; o un grupo N(R2)2 puede formar un anillo heterocíclico de 4 hasta 7 miembros que contienen opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O y NR2; R3 es alquilo C3_6; R4 es alquilo C.-8, alquenilo C2-8 o alquinilo C2_8, cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halo, NR5R55, OR5, C(0)OR5, OC(0)R5 y CN, y pueden contener un grupo CH2 que se reemplaza por 0 ó S; o un cicloalquilo C3_7, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquileno C?-4cicloalquilo C3_7, alquilenarilo C?_4, alquilenheterociclilo C?_ o alquilenheteroarilo C?-4, cualquiera de los cuales puede ser substituido con uno o más substituyentes seleccionados de halo, alquilo C?_4, fluoroalquilo C?_ , OR5, CN, NR5R55, S02Me, N02 y C(0)OR5; R5 y R55 son independientemente hidrógeno o alquilo C?- ; o tomadas juntas R5 y R55 pueden formar un anillo heterociclico de 5 ó 6 miembros; o un grupo NR5 pueden representar NS (O) 2- (2-N02-C6H4) ; R6 es hidrógeno, alquilo C?-2 o fluoroalquilo C?_2; R7 es hidrógeno o alquilo C?_4; d es 0, 1, 2 ó 3; y e es 1, 2, 3, 4 ó 5, con la afección que d + e es 2, 3, 4 ó 5. El peso molecular de los compuestos de la fórmula (I) es preferiblemente menos que 800, más preferiblemente menos que 600, incluso más preferiblemente menos que 500. Adecuadamente Z representa fenilo o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene hasta cuatro heteroátomos seleccionados de O, N y S, cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halo, alquilo C?_4, fluoroalquilo C?_4, hidroxialquilo C?_4, alquenilo C2_4, alquinilo C2_ , cicloalquilo C3_7, arilo, OR1, CN, N02, CfOlN^R11, NRV1, NR2C(0)R1, NR2S02R1, S02NR1R11 COR2, C(0)OR2, un grupo heterociclilo de 4 hasta 7 miembros o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros; con la afección que Z no es piridilo 3- o 4-opcionalmente substituido. Más adecuadamente Z representa fenilo o un grupo heteroarilo de 6 miembros que contiene hasta cuatro heteroátomos seleccionados de 0, N y S, cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente substituido. En una modalidad de la invención Z es fenilo o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene hasta cuatro heteroátomos seleccionados de 0, N y S, cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halo, alquilo C?-4, fluoroalquilo C?_4, hidroxialquilo C?_ , alquenilo C2- , alquinilo C2_4, cicloalquilo C3_7, arilo, OR1, CN, N02, SÍOmR1, C(0)NR1R11/ NRxRn, NR2C(0)R1, NR2S02R1, S02NR1R11, C(0)R2, C(0)0R2, heterociclilo de 4 hasta 7 miembros ó heteroarilo de 5 hasta 6 miembros; con la afección que Z no es piridilo de 3 ó 4 opcionalmente substituido. Z es preferiblemente fenilo o un grupo heteroarilo de 6 miembros que contiene arriba de dos heteroátomos N cualquiera de los cuales pueden opcionalmente ser substituidos, más preferiblemente fenilo opcionalmente substituido y especialmente fenilo substituido. Los ejemplos de grupos heteroarilo Z incluyen oxazolilo, isoxazolilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, piridazinilo ó 2-piridilo.
Los grupos substituyentes preferidos para Z son halo, alquilo C?_ , fluoroalquilo C?_4, alquenilo C2- , alquinilo C2.4, CN, SÍO R1, NR2C(0)NR1R11, CÍOJNR 1, S02NR1R11, COR2, COOR2 o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros; especialmente halo, por ejemplo, fluoro o cloro, alquilo C?-4, fluoroalquilo C?_4, alquenilo C2_4, alquinilo C2_4, CN, SÍO R1, NR2C (0) NR^11, CÍOJNR^11, S02NR1R11 o un grupo heteroarilo de 5- miembros; en particular fluoro, cloro, metilo, SÍOÍmR1, por ejemplo, donde m es 1 ó 2, NR2C (0) NRxR , CÍOJNR^11, S02NR1R11 o un grupo heteroarilo de 5 miembros. En una modalidad, los grupos substituyentes adecuados para Z son halo, alquilo C?_4, fluoroalquilo C?_4, alquenilo C2_ 4, alquinilo C2-4, CN, SfOlmR1, CfOJN^R11, S02NR1R11, COR2, COOR2 o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros; especialmente halo (por ejemplo fluoro o cloro) , alquilo C?-4, fluoroalquilo C?_ , alquenilo C2_4, alquinilo C2_4, CN, SfO^R1, C(0)NR1R11, S02NR1R11; en particular fluoro, cloro, metilo, StOJmR1 (por ejemplo, donde m es 1 ó 2), CÍOJNR^11 ó S02NR1R11. Adecuadamente, j es 0 ó 1. En una modalidad de la invención j representa 0. En una segunda modalidad de la invención j representa 1. Adecuadamente e Y son independientemente un enlace, un alquileno C?_4 ramificado o no ramificado opcionalmente substituido por hidroxi, o un alquileno C2_4 ramificado o no ramificado.
En una modalidad de la invención W e Y son independientemente un enlace, un alquileno C?_4 ramificado o no ramificado, o un alquileno C2_4 ramificado o no ramificado.
Preferiblemente W e Y ambos no representan un enlace. Preferiblemente W es un enlace. Preferiblemente Y es un Y no ramificado o un alquileno C3-4 ramificado opcionalmente substituido por hidroxi o alcoxi C?-3, por ejemplo, un alquileno C3_4 ramificado o no ramificado. En ciertas modalidades de la invención - -X-Y-representa una cadena de 2 hasta 6 átomos de longitud. -W-X-Y- preferiblemente representan una cadena de 4 ó 5 átomos. Cuando es alquenileno C2_3, la estereoquímica en el doble enlace es preferiblemente (E) . Adecuadamente, X se selecciona de CH2, O, S, CH(OH), CH(halógeno) , CF2, C(O), C(0)0, C(0)S, SC (O) , C(0)CH2S, C(0)CH2C(OH) , C(0)CH2C(0), OC(O), NR5, CH(NR5R55), C(0)NR2, S(O) y S(0)2. Más adecuadamente X se selecciona de CH2, O, S, CH(OH), CH(halógeno) , C(O), C(0)0, C(0)S, SC (O) , C(0)CH2S, C(0)CH2C(OH) , C(0)CH2C(0), OC(O), NR5, CH(NR5R55), C(0)NR2, S(O) y S(0)2. X es preferiblemente CH2, CF2, O ó NR5, por ejemplo NH, en particular CH2, O ó NR5, especialmente O. Rx es preferiblemente hidrógeno. G es preferiblemente N-C(0)OR4, N-C(0)NR4R5, N-alquileno C_4-C(0)OR4, N-C(0)C(0)OR4, N-heterociclilo, N-heteroarilo, N-S(0)2R4, N-C(0)R4 ó N-P(O) (0-P )2; especialmente N-C(0)OR4, N-C(0)NR4R5, N-alquileno C?_-C (0) OR4, N-heteroarilo, N-S(0)2R4 ó N-C(0)R4; en particular N-C(0)0R4, N-C(0)NRR5, N-heteroarilo, N-S(0)2R4 ó N-C(0)R4. Más preferiblemente, G es N-C(0)0R4, N-C(0)NRR5 ó N-heteroarilo. G es más preferiblemente N-C(0)0R4. Cuando G es N-heteroarilo el anillo heteroarilo es preferiblemente un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene arriba de tres heteroátomos seleccionado de 0, N y S, por ejemplo, piridin-2-ilo, oxadiazolilo, ó pirimidinilo, especialmente pirimidin-2-ilo. Alternativamente, G es CHR3. Adecuadamente, R1 y R11 son independientemente hidrógeno, alquilo C?_4, los cuales pueden opcionalmente ser substituidos por halo, por ejemplo, fluoro, hidroxi, alquiloxi C?_4 -, ariloxi-, ariloalquiloxi C?_4, alquilo C?_4 S(0)m-, heterociclilo C3_7 ó N(R2)2; o puede ser cicloalquilo C3_ , arilo, heterociclilo o heteroarilo, en donde los grupos cíclicos pueden ser substituidos con uno o más substituyentes seleccionados de halo, alquilo C?-4, fluoroalquilo C?_4, OR6, CN, S02CH3, N(R2)2 y N02; o tomados juntos con R1 y R11 pueden formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de 0 y NR2. En una modalidad de la invención R1 y R11 son independientemente hidrógeno, alquilo C?-4, los cuales pueden opcionalmente ser substituidos por halo (por ejemplo fluoro), hidroxi, alquiloxi C?- , alquiltio C?-4-heterociclilo C3_7 ó N(R2)2; o puede ser cicloalquilo C3_7, arilo, heterociclilo o heteroarilo, en donde los grupos cíclicos pueden ser substituidos con uno o más substituyentes seleccionados de halo, alquilo C?_4, fluoroalquilo C_4, OR6, CN, S02CH3, N(R2)2 y N02. Adecuadamente R2 es hidrógeno, metilo o tert-butilo. Los grupos R3 ejemplares incluyen n-pentilo. Los grupos R4 ejemplares incluyen metilo, etilo, propilo, iso-propilo, sec-butilo, tert-butilo, butinilo, ciclobutilo, pentilo, 2 , 2-dimetilpropilo, ciclopentilo, hexilo, ciciohexilo, trifluoroetilo, tricloroetilo, fenilo, metoxifenilo, tolilo, fluorofenilo, clorofenilo, trifluorometilfenilo, nitrofenilo, naftalenilo, clorobencilo, metilsulfaniletilo- y tetrahidrofuranmetilo. Preferiblemente R4 representa alquilo C?_8, alquenilo C2-8 o alquinilo C2-8 opcionalmente substituido por uno o más átomos de halo o ciano, y pueden contener un grupo CH2 que se reemplaza por O ó S; o un cicloalquilo C3- , arilo o alquilo C?_4cicloalquilo C3_7, cualquiera de los cuales puede ser substituido con uno o más substituyentes seleccionados de halo, alquilo C?_4, fluoroalquilo C?_4, OR5, CN, NR5R55, N02 y C (O) Oalquilo C?_4. Más preferiblemente R4 representa alquilo C_8, alquenilo C2_s o alquinilo C2-8 opcionalmente substituido por uno o más átomos de halo ó CN, y puede contener un grupo CH2 que se reemplaza por 0 ó S; o un cicloalquilo C3-7 o arilo, cualquiera de los cuales puede ser substituido con uno o más substituyentes seleccionados de halo, alquilo C?- , fluoroalquilo C?-4, OR5, CN, NR5R55, N02 y C(0) Oalquilo C?_4. Los grupos R4 más preferidos son alquilo C2-5, por ejemplo alquilo C3-5, opcionalmente substituido por uno o más halo ó grupos CN, y los cuales pueden contener un grupo CH2 que se reemplaza por 0 ó S, o cicloalquilo C3_5 opcionalmente substituido por alquilo C?-4. En una modalidad de la invención el grupo representado por R4 es no substituido. En una modalidad de la invención d + e es 2, 3, ó 4. Apropiadamente, d es l ó 2 y e es l ó 2. En una modalidad preferida de la invención d y e cada un representa 1. En una modalidad más preferida de la invención d y e cada un representa 2. Adecuadamente R5 y R55 son independientemente hidrógeno o alquilo C?-4 o tomados juntos R5 y R55 pueden formar un anillo heterociclico de 5 ó 6 miembros; en particular R5 representa hidrógeno o metilo, especialmente metilo. Adecuadamente R6 es alquilo C?_4 o fluoroalquilo C?_4. Un grupo de compuestos de acuerdo a la invención la cual puede ser mencionada son los compuestos de la fórmula (la), y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: (la) en donde Z es fenilo o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contienen hasta cuatro heteroátomos seleccionados de 0, N y S, cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes seleccionados de halo, alquilo C?_4, fluoroalquilo C_4, hidroxialquilo C?_4, alquenilo C2_ , alquinilo C2_4, cicloalquilo C3_7, arilo, OR1, CN, N02, SÍO R1, NR2C (0) NRXR1:L, CÍOJNR^11, NRV1, NR2C(0)R1, NR2S02R1, S02NR1R11, COR2, C(0)0R2, un grupo heterociclilo de 4 hasta 7 miembros o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros; con la afección que Z no es piridilo 3 ó 4 opcionalmente substituido; m es 0 , 1 ó 2 ; W e Y son independientemente un enlace, un alquileno C?_ ramificado o no ramificado o un alquenileno C2-3 ramificado o no ramificado; X se selecciona de CH2, 0, S, CH(OH), CH (halógeno) , C(0), C(0)0, C(0)S, SC(0), C(0)CH2S, C(0)CH2C(0H) , C(0)CH2C(0), 0C(0), NR5, CH(NR5R55), C(0)NR2, S (0) y S(0)2; G es CHR3, N-C(0)0R4, N-C(0)NR4R5, N-alquileno C?_4-C(0)0R4, N-C(0)C(0)0R4, N-C(0)R4 ó N-P (0) (O-Ph) 2; o N-heterociclilo o N-heteroarilo, cualquiera de los cuales pueden opcionalmente ser substituidos por uno o dos grupos seleccionados de alquilo C?_4, alcoxi C?_4 o halógeno; R1 y R11 son independientemente hidrógeno, alquilo C?_4, los cuales pueden opcionalmente ser substituidos por halo, por ejemplo, fluoro, hidroxi, alcoxi C?_4 -, alquiltio C?_4 -, heterociclilo C3-7 ó N(R2) ; o puede ser cicloalquilo C3_7, arilo, heterociclilo o heteroarilo, en donde los grupos cíclicos pueden ser substituidas con uno o más substituyentes seleccionados de halo, alquilo C?-4, fluoroalquilo C?_4, OR6, CN, S02CH3, N(R2)2 y N02; R2 son independientemente hidrógeno o alquilo C-4; o un grupo N(R2)2 puede formar un anillo heterociclico de 4 hasta 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O y NR2; R3 es alquilo C3_6; R4 es alquilo C?_8, alquenilo C2-s o alquinilo C2-8r cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente substituido por uno o más átomos de halo, NR5R55, OR5, C(0)0R5, OC(0)R5 o ciano, y puede contener un grupo CH2 que se reemplaza por O ó S; o un cicloalquilo C3-7, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquileno C-4CÍcloalquilo C3_7, alquilenarilo C?_4, alquilenheterociclilo C?_4 o alquileno heteroarilo C?_4 cualquiera de los cuales puede ser substituido con uno o más substituyentes seleccionados de halo, alquilo C?_4, fluoroalquilo C?-4, OR5, CN, NR5R55, S02Me, N02 ó C(0)OR5; R5 y R55 son independientemente hidrógeno o alquilo C?-4 o tomadas juntas R5 y R55 pueden formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros; R6 es hidrógeno, alquilo C?_2 o fluoroalquilo C?_2; d es 0, 1, 2 ó 3; e es l, 2, 3, 4 ó 5; y con la afección que d + e es 2, 3, 4 ó 5. Un grupo de compuestos de interés son aquellos de la fórmula (Ib) : (Ib) en donde : Y representa un grupo alquileno C3- ramificado o no ramificado; Z, X, y R4 son como se describen anteriormente para los compuestos de la fórmula (I) . Un grupo de los compuestos de la fórmula (Ib) de interés particular son aquellos de la fórmula (le) : (le) en donde: Ra y Rc independientemente representa hidrógeno, fluoro, cloro, metilo ó CN; Rb representa SÍO R1, CfOJNR^11, S02NR1R11, NR2C(0)R1, NR2S02R1, NR2C(0)NR1R11 o heteroarilo de 5- miembros; X representa CH2, CF2, 0, NH ó C(0); Y representa un grupo alquileno C3-4ramificado o no ramificado; R4 representa alquilo C2-5 o cicloalquilo C3_6 el cual puede opcionalmente ser substituido por metilo; m representa 1 ó 2; R1 y R11 independientemente representa hidrógeno o alquilo C?_4 los cuales pueden opcionalmente ser substituidos por hidroxilo ó NH2, alternativamente R1 y R11 tomados juntos pueden formar un anillo heterociclico, por ejemplo un anillo heterociclico de 5 ó 6 miembros, opcionalmente substituido con OH ó CH2OH; y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo C?_4; o un grupo N(R2)2 puede formar un anillo heterociclico de 4 hasta 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de 0 y NR2. Para compuestos de la fórmula (le), adecuadamente Rb representa S(0)mR6, C(0)NR6R66 ó S02NR6R66, NR10C (0) NR6R66 o heteroarilo de 5 miembros. Alternativamente para los compuestos de la fórmula (le), adecuadamente Rb representa NR10C(O)R6 ó NR10SO2R6.
Mientras los grupos preferidos para cada variable generalmente han sido listados arriba separadamente por cada variable, los compuestos preferidos de esta invención incluyen aquellos en los cuales varios o cada variable en la fórmula (I) hasta (le) se selecciona de los grupos preferidos, más preferidos o particularmente listados para cada variable. Sin embargo, esta invención se incluye para incluir todas las combinaciones de grupos preferidos, más preferidos y particularmente listados. Los compuestos específicos de la invención los cuales pueden ser mencionados son aquellos incluidos en los Ejemplos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las siguientes afecciones pueden opcionalmente ser usadas (individualmente o en cualquier combinación) para excluir ciertos compuestos del alcance de la invención: i) cuando G es N- (CH2) 3-C (0) OR4, d representa 2 y e representa 2, adecuadamente R4 no representa etilo o tricloroetilo . ii) cuando d representa 2 y e representa 2, adecuadamente Z no es un grupo heteroarilo de 5- miembros substituido por - (CH2) -¡-pirid-4-ilo. iii) adecuadamente Z no es un grupo heteroarilo de 5-miembros substituido por - (CH2) -,-pirid-4-ilo. iv) cuando d representa 2 y e representa 2 y -W-X-Y-representa -0-, adecuadamente Z no representa pirimidina o pirimidina opcionalmente substituido. v) cuando d representa 2 y e representa 2, G representa N-C (0) O-t-butilo y Z representa bromofenilo, adecuadamente -W-X-Y- no representan -C (0) - ó -C(NH2)-. vi) cuando d representa 2 y e representa 2, G representa N-C (0) O-t-butilo ó N-C(0)-CH2- (N-decahidroquinolina) , adecuadamente -W-X-Y- no representa -CH=CH-, -CH2-CH=CH- ó -C(0)-CH=CH-. vii) cuando -W-X-Y- representa -C(0)-, d representa 2 y e representa 2, adecuadamente Z no representa fenilo el cual es monosubstituido en la posición 4 por F, Cl o metilo. viii) cuando -W-X-Y- representa -CH2-C(0)-, d representa 2 y e representa 2, adecuadamente Z no representa fenilo el cual es monosubstituido en la posición 4 por F, Cl o metilo. Como se usa en la presente, a menos que se establezca de otra manera, "alquilo" asi como otros grupos que tienen el prefijo "alq" tales como, por ejemplo, alquenilo, alquinilo, y los similares, significa cadenas de carbono las cuales pueden ser lineales o ramificadas o combinaciones de las mismas. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- y tert-butilo, pentilo, hexilo, heptilo y los similares. "Alquenilo", "alquinilo" y otros términos similares incluyen cadenas de carbono que tienen al menos un enlace carbono-carbono no saturado.
El término "fluoroalquilo" incluye grupos alquilo substituidos por uno o más átomos de flúor, por ejemplo CH2F, CHF2 y CF3. El término "cicloalquilo" significa carbociclos que no contienen heteroátomos, e incluyen carbociclos monociclicos y biciclicos saturados y parcialmente saturados. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo parcialmente saturados incluyen ciciohexeno e indano. Los grupos cicloalquilo típicamente contiene 3 hasta 10 átomos de carbono en el anillo en total (por ejemplo 3 a 6, u 8 a 10) . El término "halo" incluye átomos de flúor, cloro, bromo y yodo (en particular flúor o cloro) . El término "arilo" incluye fenilo y naftilo, en particular fenilo. Salvo que se indique de otra manera, el término "heterociclilo" y "anillo heterociclico" incluye anillos saturados monociclicos y biciclicos de 4 hasta 10 miembros, por ejemplo anillos saturados monociclicos de 4 hasta 7 miembros, que contiene hasta tres heteroátomos seleccionados de N, 0 y S. Los ejemplos de anillos de anillos heterociclicos incluyen oxetano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, oxepano, oxocano, tietano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopirano, tiepano, tiocano, azetidina, pirrolidina, piperidina, azepano, azocano, [1, 3] dioxano, oxazolidina, piperazina, y los similares. Otros ejemplos de anillos heterociclicos incluyen las formas oxidadas de los anillos que contienen azufre. De esta manera, el 1-óxido de tetrahidrotiofeno, 1,1-dióxido de tetrahidrotiofeno, 1-óxido de tetrahidrotiopirano, y 1,1-dióxido de tetrahidrotiopirano también se consideran que son anillo heterociclicos. Salvo que se establezca de otra manera, el término "heteroarilo" incluye anillos mono y biciclicos 5 hasta 10 miembros, por ejemplo, de 5 ó 6 miembros monociclico que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S. Los ejemplos de tales anillos heteroarilo son furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo. Los grupos heteroarilo biciclicos incluyen grupos heteroaromáticos biciclicos donde un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros se fusiona a un fenilo u otro grupo heteroaromático. Los ejemplos de tales anillos heteroaromáticos biciclicos son benzofurano, benzotiofeno, indol, benzoxazol, benzotiazol, indazol, benzimidazol, benzotriazol, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina y purina. Los grupos heteroarilo preferidos son anillos heteroarilo de 5 ó 6 miembros monociclico que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S. Los compuestos descritos en la presente pueden contener uno o más centros asimétricos y puede de esta manera dar lugar a diaestereómeros e isómeros ópticos. La presente invención incluye todos los diaestereómeros posibles asi como sus mezclas racémicas, sus enantiómeros resueltos substancialmente puros, todos los isómeros geométricos posibles, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La fórmula anterior (I) se muestra sin una estereoquímica definitiva en ciertas posiciones. La presente invención incluye todos los estereoisómeros de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además, las mezclas de estereoisómeros asi como estereoisómeros específicos aislados también se incluyen. Durante el curso de los procedimientos sintéticos usados para preparar tales compuestos, o al usar procedimientos de racemización o epimerización conocidos para aquellos expertos en la técnica, los productos de tales procedimientos pueden ser una mezcla de estereoisómeros. Cuando un tautómero del compuesto de la fórmula (I) existe, la presente invención incluye cualesquiera tautómeros posibles y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y mezclas de los mismos, excepto donde específicamente se dibuje o se establezca de otra manera.
Cuando el compuesto de la fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos existen en la forma de solvatos o formas polimórficas, la presente invención incluye cualesquiera solvatos posibles y formas polimórficas. Un tipo de un solvente que forma el solvato no se limita particularmente de manera que el solvente es farmacológicamente aceptable. Por ejemplo, agua, etanol, propanol, acetona o los similares pueden usarse . El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Cuando el compuesto de la presente invención es ácido, su sal correspondiente puede ser convenientemente preparada de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables, incluyendo bases inorgánicas y bases orgánicas. Sales derivadas de tales bases inorgánicas incluyen aluminio, amonio, calcio, cobre (ic y ous) férrico, ferroso, litio, magnesio, potasio, sodio, zinc y las sales similares. Particularmente preferidos con las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, así como aminas cíclicas y aminas substituidas tales como aminas que se presentan naturalmente y substituidas sintetizadas. Otras base no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables de cuyas sales pueden formarse incluyen arginina, betaina, cafeína, colina, N' , N' -dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaina, purinas, teobromo, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y los similares. Cuando el compuesto de la presente invención es básico, su sal correspondiente puede prepararse convenientemente de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos y orgánicos. Tales ácidos incluyen, por ejemplo, ácido acético, bencensulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etansulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandelico, metansulfónico, múcico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succinico, sulfúrico, tartárico, ácido p-toluensulfónico y los similares . Ya que los compuestos de la fórmula (I) se pretenden para uso farmacéutico son preferiblemente proporcionados en forma substancialmente pura, por ejemplo al menos 60% puro, más adecuadamente al menos 75% puro, especialmente al menos 98% puro (los % están en un peso por bases de peso) . Los compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse como se describe a continuación, en los cuales Z, d, e, W, X, Y, y G son como se definen anteriormente. Los Esquemas de Reacción se ilustran usando compuestos en donde Rx es hidrógeno, compuestos en donde Rx es hidroxi pueden prepararse usando métodos análogos. Los compuestos de la fórmula (I) en la cual X es C02, COS, o CONR2 pueden prepararse al condensar el ácido apropiado (II) con un alcohol, tiol, o amina (III), como se muestra en el Esquema de Reacción 1 donde E es O, S, o NR2, usando un reactivo tipico para tal reacción de condensación, por ejemplo, EDCI (Pottorf, R. S.; Szeto, P. en Handbook of Reagents for Organic Synthesis: Activating Agents and Protecting Groups; Pearson, A. J. , Roush, W. R., Eds.; Wiley: Chichester, 1999; pp 186-188) . Los ácidos (II) y alcoholes, tioles, y aminas (III) están ya sea comercialmente disponibles o se preparan fácilmente usando técnicas conocidas Esquema de Reacción 1 ttffl Los compuestos de la fórmula (I) en la cual X es SCO o OCO pueden prepararse al condensar el tiol o alcohol apropiado (FV) con el ácido apropiado (V), como se muestra en el Esquema de Reacción 2 donde E es S u 0, empleando un reactivo usado típicamente para efectuar tales reacciones, por ejemplo, EDCI (Pottorf, R. S . ; Szeto, P. en Handbook of Reagents for Organic Synthesis: Activating Agents and Protecting Groups; Pearson, A. J. , Roush, W. R. , Eds.; Wiley: Chichester, 1999; pp 186-188). Los alcoholes y tioles (FV), asi como ácidos (V) , están ya sea comercialmente disponibles o se preparan directamente usando técnicas conocidas.
Esquema de Reacción 2 ?V v p Los compuestos de la fórmula (I) en la cual X es S u 0 pueden prepararse al alquilar el tiol o alcohol apropiado (IV) con el haluro de alquilo apropiado o éster de sulfonato (VI), como se muestra en el Esquema de Reacción 3 donde E es S u 0 y LG es cloro, bromo, yodo, alcansulfonato, o arensulfonato. La reacción se lleva a cabo típicamente usando una base, por ejemplo, tert-butóxido de potasio (Hall, S. E., et al. J. Med. Chem. 1989, 32, 974-984). Los alcoholes y tioles (IV), asi como los haluros o sulfonatos de alquilo (VI), están ya sea comercialmente disponibles o se hacen fácilmente usando técnicas conocidas. Los compuestos de la fórmula (I) donde X es SO o S02 pueden obtenerse fácilmente a partir de los compuestos de la fórmula (I) donde X es S por oxidación con, por ejemplo, wCPBA (Fyfe, M. C. T. et al. Solicitud de Patente Internacional WO 04/72031).
Esquema de Reacción 3 * « ?? i «CH i? «& A 'V i (e , i vp p Los compuestos de la fórmula (I) en la cual W es alquileno C2-3 pueden prepararse por una reacción Wittig entre la sal de fosfonio apropiado (VII) y el aldehido apropiado (VIII) , como se indica en el Esquema de Reacción 4 donde m es I ó 2 y n es 0 ó l con la afección de que m + n < 3. Como una alternativa, al enfoque descrito en Esquema de Reacción 4, los compuestos de la fórmula (I) en la cual W es alquenileno C2-3 pueden prepararse por una reacción Wittig entre el aldehido apropiado (EX) y la sal de fosfonio apropiado (X) , como se indica en el Esquema de Reacción 5 donde q es 0 ó 1 y r es 1 ó 2 con la afección de que q + r < 3. Las reacciones se llevan a cabo en presencia de una base apropiada, por ejemplo, NaOMe o LiHMDS (March, J. Advanced Organic Chemistry, 4th edn.; Wiley: New York, 1992; pp 956-963). Las sales de fosfonio (VII) y (X), asi como los aldehidos (VIII) y (EX) , están ya sea comercialmente disponibles o se hacen fácilmente usando técnicas conocidas. Los compuestos de la fórmula (I) donde W es alquileno C2-3 pueden sintetizarse fácilmente a partir de los compuestos de la fórmula (I) donde W es alquileno C2-3 por una reacción de hidrogenación usando, por ejemplo, paladio en carbón vegetal como un catalizador.
Esquema de Reacción vn¡ vppp i lsquema de Reacción 5 EX x n Los compuestos de la fórmula (I) donde W es un enlace, X es S u 0, y el grupo Z está substituido o no substituido por CN pueden prepararse por condensación del haluro de heteroarilo apropiado (XI), donde con el alcohol o tiol apropiado (III), como se describe en el Esquema de Reacción 6 donde Hal representa un halógeno y E es S u 0. La reacción se lleva a cabo en presencia de un sistema básico apropiado, por ejemplo, hidróxido de potasio y carbonato de potasio en presencia de tris (3, 6-dioxaheptil) amina (Ballesteros, P.; Claramunt, R. M.; Elguero, J. Tetrahedron 1987, 43, 2557-2564). Los haluros de heteroarilo (XI) y alcoholes/tioles (III) están ya sea comercialmente disponibles o se hacen fácilmente usando técnicas conocidas.
Esquema de Reacción 6 xi uní p Los compuestos de la fórmula (I) donde G es NC(0)0R4, NC(0)NR4R5, NC(0)R4, o N-C (0) C (0) OR4 pueden prepararse por la ruta mostrada en el Esquema de Reacción 7, donde una amina de la fórmula (XII) se condensa con un cloruro de acilo de la fórmula (XIII) donde A es 0, NR5, un enlace, o C(0)0. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base apropiada, tal como trietilamina (Picard, F., et al. J. Med. Chem. 2002, 45, 3406-3417). Los compuestos de la fórmula (I) donde G es NCONRR5 y R5 es hidrógeno también pueden prepararse al hacer reaccionar la amina (XII) con un isocianato apropiado 0=C=N-R4 (Boswell, R. F., Jr . , et al. J. Med. Chem. 1974, 17, 1000- 1008). Los compuestos de la fórmula (I) donde G puede prepararse al alquilar la amina (XII) con el -haloéster apropiado (Rooney, C. S. et al. J. Med. Chem. 1983, 26, 700-714) . La amina (XII) se deriva generalmente de su precursor N-tert-butoxicarbonilo (preparado por una de las rutas resumida en los Esquemas de Reacción 1-6) por desprotección con un ácido, por ejemplo, ácido trifluoroacético (Fyfe, M. C. T. et al. Solicitud de Patente Internacional WO 04/72031).
Esquema de Reacción 7 MU XMl Los compuestos de la fórmula (I) donde G es N-heteroarilo pueden prepararse por condensación de amina (XII) con un cloruro de heteroarilo de la fórmula (XIV) , como se ilustra en el Esquema de Reacción 8 (Barillari, C. et al. Eur. J. Org. Chem. 2001, 4737-4741; Birch, A. M. et al. J. Med. Chem. 1999, 42, 3342-3355) .
Esquema de Reacción 8 Jffl XOV D Los compuestos de la fórmula (I) donde el grupo Z está substituido por CN pueden prepararse a partir del grupo Z no substituido correspondiente por la reacción Reissert (Fife, W. K. J. Org. Chem. 1983, 48, 1375-1377). Pueden usarse reacciones similares para preparar los compuestos donde Z está substituido por halógeno (Walters, M. A.; Shay, J. J. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 7575- 7578). Los compuestos donde Z está substituido por halógeno pueden transformarse en los compuestos correspondientes donde Z está substituido por alquilo C?-4 por reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por metal de transición (Fürstner, A., et al. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13856-13863). Otros compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse por métodos análogos a aquellos descritos arriba o por métodos conocidos per se. Detalles adicionales para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) se encuentran en los ejemplos. Los compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse en forma sencilla o como colecciones de compuestos que comprenden al menos 2, por ejemplo 5 hasta 1,000, compuestos y más preferiblemente 10 hasta 100 compuestos de la fórmula (I). Las colecciones de compuesto pueden prepararse por un enfoque "de empalme y mezclado" o por síntesis paralela múltiple usando ya sea solución o química de fase sólida, usando procedimientos conocidos para aquellos expertos en la técnica. Durante la síntesis de los compuestos de la fórmula (I), los grupos funcionales inestables en los compuestos intermediarios, por ejemplo grupos hidroxi, carboxi y amino, pueden protegerse. Los grupos protectores pueden removerse a cualquier estado en la síntesis de los compuestos de la fórmula (I) o pueden presentarse en el compuesto final de la fórmula (I). Una discusión comprehensiva de las formas en las cuales diversos grupos funcionales inestables pueden protegerse y los métodos para desdoblar los derivados protegidos resultantes se dan en, por ejemplo, Protective Groups in Organic Chemistry, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, (1991) Wiley-Interscience, New York, 2a edición. Cualesquiera intermediarios novedosos, tales como aquellos que se definen arriba, pueden usarse en la síntesis de compuestos de la fórmula (I) y por lo tanto se incluyen dentro del alcance de la invención, por ejemplo compuesto de la fórmula (XII) : o una sal o derivado protegido del mismo, en donde los grupos Z, W, X, Y, Rx, d y e son como se definen arriba por los compuestos de la fórmula (I). Como se indica arriba los compuestos de la fórmula (I) son útiles como agonistas GPR119, por ejemplo, por el tratamiento y/o profilaxis de obesidad y diabetes. Para tal uso los compuestos de la fórmula (I) generalmente se administran en la forma de una composición farmacéutica. La invención también proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un farmacéutico. La invención también abarca una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente la composición comprende de un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva no tóxica de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Adicionalmente, la invención también proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad por modular GPR119, resultando en el tratamiento profiláctico o terapéutico de la obesidad, por ejemplo, por regular la seguridad o por el tratamiento de diabetes, que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva no tóxica del compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender opcionalmente otros ingrediente terapéuticos o adyuvantes. Las composiciones incluyen composiciones adecuadas para administración oral, rectal, tópica, y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, y intravenosa) , aunque la ruta más adecuada en cualquier caso dado dependerá del hospedero particular, y naturaleza y severidad de las afecciones para las cuales el ingrediente activo es administrado. Las composiciones farmacéuticas pueden presentarse convenientemente en forma de dosis unitaria y preparadas por cualesquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de farmacia. En la práctica, los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden combinarse con el ingrediente activo en mezcla intima con un portador farmacéutica de acuerdo a técnicas de compuesto farmacéutico convencional. El portador puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo oral o parenteral (incluyendo intravenosa) .
De esta manera, las composiciones farmacéuticas pueden presentarse como unidades discretas adecuadas para administración oral tales como cápsulas, saquitos o tabletas cada una contienen una cantidad predeterminada del ingrediente activo. Además, las composiciones pueden presentarse como un polvo, como granulos, como una solución, como una suspensión en un liquido acuoso, como un liquido no acuoso, como una emulsión aceite en agua, o como una emulsión liquida agua en aceite. Además las formas de dosis comunes establecidas arriba, el compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, también puede administrarse por medios de liberación controlada y/o dispositivos de administración. Las composiciones se pueden prepararse por cualesquiera de los métodos de farmacia. En general, tales métodos incluyen una etapa de traer en asociación el ingrediente activo con el portador que constituye uno o más ingredientes necesarios. En general, las composiciones se preparan al mezclar uniformemente e intimamente el ingrediente activo con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos. El producto luego puede formarse convenientemente en la presentación deseada . Los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, también pueden incluirse en composiciones farmacéuticas en combinación con uno o más de otros compuestos terapéuticamente activos. El portador farmacéutico empleado puede ser, por ejemplo, un sólido, liquido, o gas. Los ejemplos de portadores sólidos incluyen lactosa, térra alba, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de magnesio, y ácido esteárico. Los ejemplos de portadores líquidos son jarabe de azúcar, aceite de cacahuate, aceite de oliva, y agua. Los ejemplos de portadores gaseosos incluyen dióxido de carbono y nitrógeno. En la preparación de las composiciones para forma de dosis oral, cualquier medio farmacéutico conveniente puede emplearse. Por ejemplo, agua, glicoles, aceite, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, agentes colorantes, y los similares pueden usarse para formar preparaciones liquidas orales tales como suspensiones, elixires y soluciones; mientras que los portadores tales como almidones, azucares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes, y los similares pueden usarse para formar preparaciones sólidas tales como polvos, cápsulas y tabletas. Debido a su fácil administración, tabletas y cápsulas son las unidades de dosis orales preferidas por ello los portadores farmacéuticos sólidos se emplean. Opcionalmente, las tabletas pueden recubrirse por técnicas acuosas o no acuosas estándar. Una tableta que contiene la composición de esta invención puede prepararse por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes auxiliares o adyuvantes. Las tabletas comprimidas pueden prepararse al comprimir, en una máquina adecuada, el ingrediente activo en una forma de flujo libre tales como polvos o granulos, opcionalmente mezcladas con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, superficie activa o agente dispersante. Las tabletas moldeadas pueden hacerse al moldear en una máquina adecuada, una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente liquido inerte. Cada tableta preferiblemente contiene desde alrededor de 0.05mg hasta alrededor de 5g del ingrediente activo y cada saquito o cápsula preferiblemente contienen desde alrededor de 0.05mg hasta alrededor de 5g del ingrediente activo. Por ejemplo, una formulación se pretende para la administración oral para humanos puede contener desde alrededor de 0.5mg hasta alrededor de 5g de agente activo, se compone con una cantidad apropiada y conveniente de material portador el cual puede variar desde alrededor de 5 hasta alrededor de 95 por ciento de la composición total. Las formas de dosis contendrán generalmente entre desde alrededor de lmg hasta alrededor de 2g del ingrediente activo, típicamente 25mg, 50mg, lOOmg, 200mg, 300mg, 400mg, 500mg, 600mg, 800mg, ó lOOOmg. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para administración parenteral se pueden preparar como soluciones o suspensiones de los compuestos activos en agua. Un tensoactivo adecuado puede incluirse tal como, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones también pueden prepararse en glicerol, polietilen glicoles líquidos, y mezclas de los mismos en aceites. Además, un conservador puede incluirse para prevenir el crecimiento perjudicial de microorganismos . Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles. Además, las composiciones pueden estar en la forma de polvos estériles para la preparación extemporánea de tales soluciones inyectables estériles o dispersiones. En todos los casos, la forma inyectable final deben ser estériles y deben ser efectivamente fluidos para una fácil inyección. Las composiciones farmacéuticas deben ser estables bajo las afecciones de manufactura y almacenamiento; de esta manera, preferiblemente deberán conservarse contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacteria y hongos. El portador puede ser un solvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo glicerol, propilen glicol y polietilen glicol liquido) , aceites vegetales, y mezclas adecuadas de los mismos. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden estar en una forma adecuada para uso tópico tales como, por ejemplo, un aerosol, crema, ungüento, loción, capa de polvo, o los similares. Además, las composiciones pueden estar en una forma adecuada para uso en dispositivos transdérmicos. Estas formulaciones se pueden preparar, usando un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por medio de métodos de proceso convencionales. Como un ejemplo, una crema o ungüento se prepara al mezclar material hidrofilico y agua, junto con alrededor de 5% en peso hasta alrededor de 10% en peso del compuesto, para producir una crema o ungüento que tiene una consistencia deseada. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden estar en una forma adecuada para administración rectal en donde el portador es un sólido. Es preferible que la mezcla forme supositorios de dosis unitaria. Los portadores adecuados incluyen manteca de cacao y otros materiales comúnmente usados en la técnica. Los supositorios pueden formarse convenientemente al mezclar primero la composición con los portadores suavizados o fundidos seguido por enfriado y formado en moldes. Además, de los ingredientes portadores antes mencionados, las formulaciones farmacéuticas descritas arriba pueden incluir, como sea apropiado, uno o más ingredientes portadores adicionales tales como diluyentes, amortiguadores, agentes saborizantes, aglutinantes, agentes activos a la superficie, espesantes, lubricantes, conservadores (incluyendo anti-oxidantes) y los similares. Adicionalmente, otros adyuvantes puede incluirse para volver la formulación isotónica con la sangre del receptor pretendido. Las composiciones que contienen un compuesto de fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, también pueden prepararse en polvo o forma liquida concentrada . Generalmente, los niveles de dosis en el orden de O.Olmg/kg hasta alrededor de 150mg/kg de peso corporal por dia son útiles en el tratamiento de las afecciones indicadas arriba, o alternativamente alrededor 0.5mg hasta alrededor de 7g por paciente por dia. Por ejemplo, la obesidad puede tratarse efectivamente por la administración de desde alrededor de 0.01 hasta 50mg del compuesto por kilogramo de peso corporal por dia, o alternativamente alrededor de 0.5mg hasta alrededor de 3.5g por paciente por dia. Se entiende, sin embargo, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo la edad, cuerpo, peso, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, vía de administración, relación de excreción, combinación de fármaco y la severidad de la enfermedad particular que experimente la terapia.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden usarse en el tratamiento de las enfermedades o afecciones en las cuales GPR119 juega un papel. Asi la invención proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad o afección en la cual GPR119 juega un papel que comprende una etapa de administrar a un sujeto que necesita del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las enfermedades o afecciones en las cuales GPR119 juega un papel incluye la obesidad y diabetes. En el contexto de la presente solicitud el tratamiento de obesidad se entiende que abarca el tratamiento de la enfermedad o afección tal como obesidad y otros trastornos alimenticios asociados con ingesta alimenticia excesiva por ejemplo, por la reducción del apetito o peso corporal, manteniendo la reducción del peso y prevención del rebote y diabetes (incluyendo diabetes de tipo 1 y tipo 2, deterioro de tolerancia de glucosa, resistencia a la insulina y complicaciones diabéticas tales como neuropatía, neuropatía, retinopatia, cataratas, complicaciones cardiovasculares y dislipidemia) . Y el tratamiento de paciente que tienen sensibilidad anormal para la ingesta de grasas para la dispepsia funcional. Los compuestos de la invención pueden también usarse para tratar enfermedades metabólicas tales como síndrome metabólico (síndrome X) , deterioro de tolerancia a la glucosa, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, niveles de HDL bajos e hipertensión. Los compuestos de la invención pueden ofrecer ventajas sobre los compuestos que actúan por medio de diferentes mecanismos para el tratamiento de los trastornos arriba mencionados en que estos pueden ofrecerla protección de células beta, cAMP incrementado y secreción de insulina y también vacio gástrico lento. La invención también proporciona un método para la regulación de la saciedad que comprende una etapa de administrar a un sujeto que necesita del mismo una cantidad de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención también proporciona un método para el tratamiento de la obesidad que comprende una etapa de administrar a un sujeto que necesita del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención también proporciona un método para el tratamiento de diabetes, incluyendo diabetes de tipo 1 y tipo 2, particularmente diabetes de tipo 2, que comprende una etapa de administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención también proporciona un método para el tratamiento de síndrome metabólico (síndrome X), deterioro de la tolerancia a la glucosa, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, niveles de HDL bajos o hipertensión que comprende una etapa de administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención también proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, paraíso en el tratamiento de una afección como se define arriba . La invención también proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una afección como se define arriba. En los métodos de la invención el término "tratamiento" incluye ambos tratamientos terapéuticos y profilácticos. Los compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden administrarse solos o en combinación con uno o más otros componentes terapéuticamente activos. Los otros compuestos terapéuticamente activos pueden ser por el tratamiento de la misma enfermedad o afección como los compuestos de la fórmula (I) o una enfermedad o afección diferente. Los compuestos terapéuticamente activos pueden administrarse simultáneamente, secuencialmente o separadamente. Los compuestos de la fórmula (I) pueden administrarse con otros compuestos activos para el tratamiento de obesidad y/o diabetes, por ejemplo, insulina y análogos de insulina, inhibidores de lipasa gástricos, inhibidores de lipasa pancreáticos, ureas de sulfonilo y análogos, biguanidas, a2 agonistas, glitazonas, agonistas PPAR-?, agonistas mezclados PPAR-a/?, agonistas RXR, inhibidores de oxidación de ácido graso, inhibidores de a-glucosidasa, inhibidores de dipeptidil peptidasa, agonistas de GLP-l, por ejemplo, análogos de GLP-l y miméticos, agonistas ß, inhibidores de fosfodiesterasa, agentes inferiores de lipidos, inhibidores de fosforilasa de glicógeno, agentes antiobesidad, por ejemplo, inhibidores de lipasa pancreática, antagonistas MCH-1 y antagonistas CB-1 (u agonistas inversos) , antagonistas de amilina, inhibidores de lipoxigenasa, análogos de somostatina, activadores de glucocinasa, antagonistas de glucagon, agonistas de señalización de insulina, inhibidores PTPIB, inhibidoresde gluconeogenesis, agentes antilipoliticos, inhibidores GSK, agonistas del receptor de galanina, agentes de anorexicos, agonistas del receptor CCK, leptina, fármacos de antiobesidad serotonérgicos/dopaminergico, inhibidores de la reabsorción, por ejemplo, sibutramina, antagonistas de CRF, proteinas de enlace de CRF, compuesto tiromiméticos, inhibidores de la aldosa reductasa, antagonistas del receptor glucocorticoide, inhibidores de NHE-1 oinhibidores de deshidrogenasa sorbitol. La terapia de combinación comprende la administración de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos otro agente antiobesidad que representa un aspecto adicional de la invención. La presente invención también proporciona un método para el tratamiento de la obesidad en un mamífero, tal como un humano, en el cual el método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y otro agente antiobesidad o un mamífero que necesite del mismo. La invención también proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y otro agente antiobesidad para el tratamiento de la obesidad. La invención también proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la manufactura de un medicamento para el uso en combinación con otro agente antiobesidad, para el tratamiento de obesidad. El compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y los otros agentes antiobesidad pueden co-administrarse o administrarse secuencialmente o separadamente. La co-administración incluye la administración de una formulación la cual incluye ambos compuestos de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el otro agente antiobesidad o la administración simultanea o separada de las diferentes formulaciones de cada agente. Donde los perfiles farmacológicos del compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y otros agentes antiobesidad se permiten, la coadministración de dos agentes puede ser preferido . La invención también proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro agente antiobesidad en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la obesidad . La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro agente antiobesidad, y un portador farmacéuticamente aceptable. La invención también abarca el uso de tales composiciones en los métodos descritos arriba. Los agonistas GPR119 sonde particular uso en combinación con agentes antiobesidad que actúan centralmente . El otro agente antiobesidad para uso en las terapias de combinación de conformidad a este aspecto de la invención es preferiblemente un modulador CB-1, por ejemplo, un antagonistas CB-1 o agonistas inverso. Los ejemplos de moduladores CB-1 incluyen SR141716 (rimonabant) y SLV-319 ( ( 45 ) - (- ) -3- ( 4-clorofenil ) -N-met il-N- [ (4-clorofenil) sulfonil] -4-fenil-4, 5-dihidro-lH-pirazol-1-carboxamida) ; asi como aquellos compuestos descritos en EP576357, EP656354, WO 03/018060, WO 03/020217, WO 03/020314, WO 03/026647, WO 03/026648, WO 03/027076, WO 03/040105, WO 03/051850, WO 03/051851, WO 03/053431, WO 03/063781, WO 03/075660, WO 03/077847, WO 03/078413, WO 03/082190, WO 03/082191, WO 03/082833, WO 03/084930, WO 03/084943, WO 03/086288, WO 03/087037, WO 03/088968, WO 04/012671, WO 04/013120, WO 04/026301, WO 04/029204, WO 04/034968, WO 04/035566, WO 04/037823 WO 04/052864, WO 04/058145, WO 04/058255, WO 04/060870, WO 04/060888, WO 04/069837, WO 04/069837, WO 04/072076, WO 04/072077, WO 04/078261 y WO 04/108728, y las referencias descritas en la presente. Otras enfermedades o afecciones en las cuales GPR119 sugiere jugar un papel que incluye aquellos descritos en la WO 00/50562 y US 6,468,756, por ejemplo, trastornos cardiovasculares, hipertensión, trastornos respiratorios, anormalidades gestacionales, trastornos gastrointestinales, trastornos inmunes, trastornos musculoesqueletales , depresión, fobias, trastornos del humor y enfermedad de Alzheimer. Todas las publicaciones, incluyendo pero no limitando a patentes y solicitudes de patente citadas en esta especificación, como se incorporan en la presente para referencia con si cada publicación individual fuera específicamente o individualmente indicada para incorporarse para referencia en la presente como se establece a continuación . La invención se describe ahora para referencia a los siguientes ejemplos los cuales son para propósitos ilustrativos y no se constituyen como limitación del alcance de la presente invención.
EJEMPLOS Materiales y métodos La cromatografía de columna se llevo a cabo en Si02 (40-63 mallas) a menos de que se especifique de otra manera. Los datos CLEM se obtiene como sigue: columna Atlantis 3µ C18 (3.0 x 20.0 mm, relación de flujo = 0.85 mL/min) eluido con una solución H20-CH3CN que contiene 0.1% HC02H durante 6 min con detección UV a 220 nm.
Información de gradiente: 0.0-0.3 min 100% H20; 0.3-4.25 min: Ramp up hasta 10% H2?-90% CH3CN; 4.25-4 A min: Ramp up hasta 100% CH3CN; 4.4-4.9 min: Mantenido a 100% CH3CN; 4.9-6.0 min: Retorno a 100% H20. El especto de masa se obtuvo usando una fuente de ionización de electrorocio en ya sea los modos de ion positivo (ES+) o negativo (ES") . Las abreviaturas y acrónimos: Ac : Acetilo; n-Bu: n-Butilo; t-Bu: tert-Butilo; dba : dibencilideneacetona ; DBU: 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno; DME: 1,2-dimetoxietano; DMF: Dimetiformamida; Et : Etilo; HATU: hexafluorofosfato de O- ( 7-azabenzotriazol-l-il ) -N, N, N ' , -tetrametiluronio ; HBTU: hexafluorofosfato de 0-benzotriazol-1-il-N, N, N ' , N-tetrametiluronio; h: hora(s); IH: Isohexano; wCPBA: ácido 3-Cloroperoxibenzoico; Me: Metilo; F: Fenilo; RP-CLAR: cromatografía liquida de alta resolución de fase inversa; t.a.: temperatura ambiente; t.r.: tiempo de retención; THF: Tetrahidrofurano; XantFos: 9, 9- Dimeti1-4 , 5-bis (difenilfosfino) xanteno. La síntesis de los siguientes compuestos se describe por otra parte: 1- (2-Bromoetil ) -4-metilsulfanilbenceno : Avery M. A., et al, J. Med. Chem., 2003, 46, 4244-4258; 2-Cloro-5-metoxipirimidina : Chesterfield J. H., et al., Pyrimidines. Part XI, J. Chem. Soc, 1960, 4590-4596; 2-Cloro-5-metilpirimidina: US2002/0165241 ; éster de tert-butilo del ácido 4- ( 2-Etoxicarbonil-l- metiletil) piperidina-1-carboxilico : Kaneko, T., et al., Patente de E.U.A. 6,518,423; (3-fluoro-4-metilsulfanilfenil) acetato de etilo: Fyfe, M. C. T., et al, WO 04/072031; 3-Fluoro-4-metilsulfanilfenol y 3-Fluoro-4-metilsulfanilanilina: WO2002/083643 ; éster de tert-butilo del ácido 4-Hidroxi-4- ( 3-hidroxipropil) piperidina-1-carboxilico : Cooper L. C, et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1759-1763; éster de tert-butilo del ácido 4- ( 3-Hidroxi-2-met il-propil ) piperidina-1-carboxilico : Caldweil, C, et al, WO 00/059503; éster de tert-butilo del ácido 4- (3-Hidroxipropil ) piperidina-1-carboxilico : Siegel M. G., et al, Tetrahedron, 1999, 55, 11619-11640; bromuro de (4-Metoxicarbonilbencil ) trifenilfosfonio : Gross J., et al, Angew. Chem. (GE), 1995, 107, 523-526; éster dietilo del ácido ( 4-Metilsulfanilbencil) fosfónico y éster de dietilo del ácido ( 4-Metansulfonilbencil ) fosfónico : Ulman A., et al, J. Am. Chem. Soc, 1990, 112, 7083-7090; éster de tert-butilo del ácido 4- ( 3-Oxopropil) piperidina-1-carboxilico : Keenan, R. M., et al, J. Med. Chem. 1999, 42, 545-559; acetato de 3-Piperidin-4-ilpropilo : Askew, B., et al. Patente de E.U.A. 5,559,127. Todos los otros compuestos estuvieron disponibles de fuentes comerciales. 1: 4- [4- (4-Metansulfonilfenil) butil] piperidina Ácido trifluoroacético (3.0 mL) se agregó a una solución agitada de éster de tert-butilo del ácido 4- [4- ( 4- metansulfonilfenil ) butil] piperidin-1-carboxilico (Ejemplo 46, 500 mg, 1.27 mmol) en CH2C12 (10 mL ) . Después de 0.5 h, el solvente se removió y el residuo se dividió entre CH2C12 (20 mL) y Na2C03 acuoso saturado (10 mL) . La fase acuosa se re-extrajo con CH2C12 (20 mL) , los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 mL) y se secaron (MgS04) . La remoción del solvente proporcionó el compuesto del titulo: TR = 2.29 min, m/z (ES+ ) = 296.2 [M+ H]+. 2: Ester de tert-butilo del ácido 4- [3- (dietoxifosforil) propil] piperidin-1-carboxilico El éster de tert-butilo del ácido 4-(2-oxoetil ) piperidin-1-carboxilico (1 g, 4.4 mmol ) y bis (dietoxifosfinil ) metano (1.09 mL, 4.4 mmol) se disolvieron en CH2C12 (6.4 mL) y se agregó una solución acuosa al 50% p/v de NaOH (6.4 mL) . Después de agitar durante 10 min la mezcla de reacción se diluyó con agua (15 mL) y se extrajo con EtOAc (4 x 30 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y evaporaron para resultar éster de tert-butilo del ácido 4-[(E)-3- (dietoxifosforil) alil] -piperidin- 1 -carboxilico: dH (CDC13) 1-08 (q, 2H) 1.32 (t, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.55-1.67 (m, 3H) , 2.17 (t, 2H), 2.67 (t, 2H), 4.03-4.19 (m, 6H) , 5.66 (dd, ÍH), 6.72 (m, ÍH). Una muestra de esta olefina (1.64 g, 4.54 mmol) se disolvió en EtOH (15 mL) y se agregó Pd (10% sobre C, 164 mg, 155 µmol) . La atmósfera se intercambió por H2 y la mezcla se agitó durante 60 h. La filtración a través de una almohadilla de celite, lavado con MeOH (4 x 5 mL), remoción del solvente y purificación del residuo por cromatografía en columna (IH-EtOAc 1:4) proporcionó el fosfonato del título: dH (CDCI3) 1.08 (dq, 2H), 1.30-1.47 (m, 3H), 1.32 (t, 6H) , 1.45 (s, 9H), 1.61- 1.73 (m, 6H), 2.05 (t, 2H), 4.04-4.13 (m, 6H) .
Preparación 3: 4-Metilsulfanil-3-trifluorometilbenzaldehido Una solución de 4-fluoro-3-trifluorometilbenzaldehido (1.0 g, 5.21 mmol) en DMF anhidro (7 mL) se trató con tiometóxido de sodio (365 mg, 5.21 mmol) y la solución resultante se agitó por 18 h a temperatura ambiente. El DMF se evaporó, el residuo se trasladó en Et20 (80 mL) y esta solución etérea se lavó con agua (30 mL) y Na2C03 acuoso saturado (30 mL) luego se secó (MgS0 ) . El solvente se removió y el residuo se purificó por cromatografía en columna (IH-EtOAc 20:1) para dar el compuesto del titulo: dH (CDC13) 2.61 (s, 3H) , 7.46 (d, ÍH) , 7.98 (d, ÍH) , 8.11 (s, ÍH) , 9.99 (s, ÍH) . Los aldehidos listados en la Tabla 1 se prepararon a partir de los fluoruros de arilo correspondientes al usar el método descrito en Preparación 3.
Tabla 1 Preparación N- (4-Metilsulfanilfenil) -2-nitrobencensulfonamida Una solución de cloruro de 2-nitrobencensulfonilo (1.145 g, 5.17 mmol) en CH2C12 anhidro (5 mL) se agregó en una forma de gota a gota a una solución agitada de 4-(metiltio) anilina (0.685 g, 4.92 mmol) y piridina (540 µL, 6.64 mmol) en CH2C12 anhidro (15 mL) . Después de 1.5 h la solución se evaporó hasta sequedad y el residuo se dividió entre EtOAc (120 mL) y NH4C1 acuoso saturado (50 mL) . La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (20 mL) y se secó (MgS04) . El solvente se redujo hasta un volumen pequeño y pasó a través de un tapón corto de silice, eluyendo con EtOAc. El volumen de EtOAc se ajustó a 15 mL y IH (50 mL) se agregó para inducir la cristalización del compuesto del titulo: dH (CDC13) 2.47 (s, 3H), 7.15 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.22 (s, ÍH), 7.62 (t, ÍH) , 7.73 (t, ÍH), 7.84 (d, ÍH), 7.89 (d, ÍH). 9: éster de tert-butilo del ácido 4- (3-metansulfoniloxipropil) piperidin-1-carboxilico Una solución agitada de éster de tert-butilo del ácido 4- ( 3-hidroxipropil ) piperidin-1-carboxilico (244 mg, 1 mmol) y NEt3 seco (280 µL, 2 mmol) en CH2C12 anhidro (4.5 mL) se enfrió a 0°C y cloruro de metansulfonilo (93 µL, 1.2 mmol) se introdujo en una forma de gota a gota. La reacción se llevó hasta temperatura ambiente y la agitación continuó por 30 min. La mezcla se diluyó con EtOAc (50 mL), se lavó con HCl acuoso 0.5 M (10 mL) , agua (10 mL), bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 mL) y salmuera (10 mL) luego se secó (MgS04) . La evaporación del solvente proporcionó el compuesto del titulo: dH (CDC13) 1.10 (dq, 2H), 1.33-1.41 (m, 3H), 1.46 (s, 9H) , 1.65 (d, 2H), 1.78 (dt, 2H), 2.68 (t, 2H), 3.01 (s, 3H) , 4.09 (m, 2H) , 4.22 (t, 2H) .
Preparación 10: Éster de tert-butilo del ácido 4- (2-metansulfoniloxietil) piperidin-1-carboxilico Al usar el mismo procedimiento como aquel descrito en la Preparación 9, el éster de tert-butilo del ácido 4- (2-hidroxietil) -piperidin-1-carboxilico se convirtió al mesilato correspondiente: dH (CDC13) 1.14 (dq, 2H) , 1.46 (s, 9H) , 1.62-1.73 (m, 5H) , 2.70 (t, 2H) , 3.02 (s, 3H) , 4.10 (m, 2H) , 4.29 (t, 2H) .
Preparación 11: éster de tert-butilo del ácido 4- (4-oxobutil) piperidin-1-carboxilico Una suspensión agitada de periodinano Dess-Martin (165 mg, 391 µmol) en CH2C12 (3 mL) se enfrió sobre hielo y una solución de éster de tert-butilo del ácido 4- (4-hidroxibutil) piperidin-1-carboxilico en CH2C12 (2 mL) se agregó. Se continuó la agitación por 1 h a t.a. con lo que el solvente se evaporó y el residuo se trasladó en éter (20 mL) .
La fase orgánica se lavó ccn salmuera (3 mL) , se secó (MgS04) y evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (IH-Et20 2:1) para resultar el aldehido del título: dH (CDC13) 1.09 (dq, 2H) , 1.25-1.30 (m, 2H) , 1.36- 1.45 (m, ÍH) , 1.46 (s, 9H), 1.62-1.70 (m, 4H) , 2.44 (t, 2H) , 2.68 (t, 2H) , 4.08 (m, 2H) , 9.78 (s, ÍH) .
Preparación 12: 4-Metansulfonilbencenotiol El monohidrato del hidrosulfuro de sodio sólido (0.88 g, 11.95 mmol) se agregó en una porción a una solución de 4 -fluorofenilmetil sulfona (1.74 g, 9.99 mmol) en DMF (10 mL) . Después de agitar durante 18 h, agua (20 mL) y HCl acuoso 2 M (20 mL) se agregaron y la solución acida resultante se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL) . La fase orgánica se lavó con agua (2 x 50 mL) y salmuera (100 mL) luego se secó (MgS04) y evaporaron. El éter (60 mL) se agregó a un residuo café y la mezcla se extrajo con NaOH acuoso 2M (50 mL) . La fase acuosa se separó y acidificó hasta un pH 1 con HCl concentrado y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). Después de secar (MgS04), los orgánicos se evaporaron para resultar el compuesto del titulo: dH (CDC13) 3.06 (s, 3H), 3.73 (s, ÍH), 7.43 (d, 2H) , 7.80 (d, 2H) .
Preparación 13: éster de tert-butilo del ácido 2-hidroxi-l-oxa-8-azaspiro [4.5] ecano-8-carboxilico Una solución agitada de éster de tert-butilo del ácido 4-hidroxi-4-(3-hidroxipropil)piperidin-l-carboxilico (1.0 g, 3.86 mmol) en CH2C12 (60 mL) se enfrió sobre un baño con hielo y se agregó periodinano Dess-Martin (1.8 g, 4.24 mmol) . Después de 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con éter (120 mL) y se lavó con NaOH acuoso 2M (70 mL) . La fase acuosa se extrajo con éter (60 mL) y los compuestos orgánicos combinados se lavó con agua (50 mL) y salmuera (50 mL) luego se secó (MgS04). El solvente se removió y el residuo se purificó por cromatografía en columna (IH-EtOAc 3:2) para resultar el compuesto del titulo: dH (CDC13) 1.48 (s, 9H), 1.48-1.62 (m, 2H), 1.62- 1.77 (m, 3H), 1.91-2.08 (m, 3H) , 3.35 (m, 2H) , 3.56 (m, 2H), 5.51 (d, ÍH). 14: éster de tert-butilo del ácido 4- (3-etoxicarboni1-2-oxopropil) piperidin-1-carboxilico Una solución de ácido 2- (1-tert-butoxicarbonilpiperidin-4-il) acético (5 g, 20.58 mmol) en THF (40 mL) y carbonildiimidazol (3.94 g, 24.28 mmol) se agitó a t.a. por 5 h luego se agregó a una mezcla previamente preparada de la sal de potasio de etil malonato (4.66 g, 27.37 mmol) y cloruro de magnesio (1.96 g, 20.58 mmol) que se habia calentado bajo reflujo en THF (50 mL) por 5 h. La agitación de la mezcla de reacción resultante se continuó a t.a. por 18 h, tiempo después del cual se vació en hielo-agua (250 mL) . Suficiente HCl concentrado se agregó para traer la fase acuosa a pH 7. Esto luego se extrajo con EtOAc (2 x 300 mL) , los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mL) y secaron (MgS04) . Evaporación del solvente y purificación del residuo por cromatografía en columna (IH-EtOAc 4:1) dio el compuesto del titulo: dH (CDC13) 1.12 (dq, 2H), 1.29 (t, 3H) , 1.46 (s, 9H) , 1.68 (d, 2H) , 2.03 (m, ÍH) 2.48 (d, 2H) , 2.73 (t, 2H) , 3.42 (s, 2H) , 4.07 (m, 2H) , 4.20 (q, 2H) .
Preparación 15: éster de metilo del ácido 2-Fluoro-4-hidroxibenzoico Trimetilsilildiazometano (7 mL de una solución 2M en hexano, 14 mmol) se agregó en una forma de gota a gota a una solución agitada de ácido 2-fluoro-4-hidroxibenzoico (2.0 g, 12.8 mmol) en tolueno (15 mL) . Después de 5 min, AcOH (75 µL) y agua (20 mL) se agregaron y la fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (50 mL) . Los compuestos orgánicos combinados se extrajeron con NaOH acuoso 1M (3 x 30 mL) y los extractos acuosos combinados se acidificaron hasta pH 2 al usar HCl acuoso. La suspensión resultante se extrajo dentro de EtOAc (100 mL) , se secó (MgS04) y evaporó para resultar el éster del titulo: dH (DMSO) 3.78 (s, 3H) , 6.63 (dd, ÍH) , 6.70 (dd, ÍH), 7.75 (t, ÍH) , 10.79 (s, ÍH) .
Preparación Id: éster de tert-butilo del ácido 4- (2-oxoetoxi) piperidin-1-carboxílico Borano (11.58 mL de una solución 1.0 M en THF, 11.58 mmol) se agregó lentamente a una solución agitada de éster de tert-butilo del ácido 4-carboximetoxipiperidin-l-carboxílico (1.50 g, 5.79 mmol) en THF anhidro (30 mL) a 0°C. Después de 4 h, la reacción se apagó por la adición lenta de NaHC03 acuoso saturado (30 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL) .
Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mL) , secaron (MgS04) , evaporaron y purificaron por cromatografía en columna (EtOAc) para resultar éster de tert-butilo del ácido 4- (2-hidroxietoxi) piperidin-1-carboxilico : dH (CDC13) 1.46 (s, 9H) , 1.52 (m, 2H) , 1.86 (m, 2H) , 2.06 (t, ÍH) , 3.08 (ddd, 2H) , 3.50 (tt, ÍH) , 3.58 (t, 2H) , 3.71-3.80 (m, 4H) . Una solución de este alcohol (200 mg, 820 µmol) en CH2C12 (5 mL) se trató con periodinano Dess-Martin (381 mg, 900 µmol) agregado en una porción. Después de agitar a t.a. por 2 h, la mezcla de reacción se dividió entre CH2C12 (30 mL) y NaHCÜ3 acuoso saturado (15 mL) . La fase acuosa se extrajo además con CH2C12 (2 x 30 mL) , los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 mL) y secaron (MgS04) . El solvente se removió y el residuo se purificó por cromatografía en columna (IH-EtOAc 1:1) para resultar el compuesto del titulo: dH (CDC13) 1.44 (s, 9H) , 1.56 (m, 2H) , 1.85 (m, 2H) , 3.09 (ddd, 2H) , 3.53 (tt, ÍH) , 3.77 ( , 2H) , 4.10 (s, 2H) , 9.72 (s, ÍH) .
Preparación 17: éster de tert-butilo del ácido 4- [4- (4-Aminofenil) butil] piperidin-1-carboxilico Una solución agitada de dietil (4-nitrobencil) fosfonato (798 mg, 2.90 mmol) en dimetoxietano anhidro (15 mL) se trató en porciones con NaH (116 mg de una dispersión al 60% en aceite, 2.90 mmol) . Después de 5 min, una solución de éster de tert-butilo del ácido 4- (3-oxopropil) piperidin-1-carboxilico (500 mg, 2.07 mmol) en dimetoxietano (4 mL) se agregó y la agitación continuó por 1.5 h. La reacción se apagó por la adición de NH4C1 acuoso saturado (10 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 80 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 mL) , secaron (MgS04) , evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en columna (IH-EtOAc 4:1) para dar éster de tert-butilo del ácido 4- [4- (4-nitrofenil) but-3-enil] piperidin-1-carboxilico : Tiempo de retención = 4.45 min; miz (ES+) = 361.2 [M+ H]+. Una muestra de esta olefina (613 mg, 1.70 mmol) se disolvió en una mezcla de EtOH (30 mL) y EtOAc (30 mL) y se agregó una suspensión espesa de Pd (10% sobre C, 61 mg, 58 µmol) en EtOH (1 mL) . Una atmósfera de H2 se introdujo y la reacción se agitó 18 h a temperatura ambiente. Después de filtración a través de una almohadilla de Celite, el solvente se removió para dar la anilina del título: Tiempo de retención = 3.19 min; m/z (ES+) = 333.2 [Mt H]+.
Preparación 18: éster de tert-butilo del ácido 4- [3- (4-Aminofenil) propil] piperidin-1-carboxilico El compuesto del titulo se preparó a partir de dietil (4-nitrobencil) fosfonato y éster de tert-butilo del ácido 4- (2-oxoetil) piperidin-1-carboxilico al usar el método descrito en la Preparación 17: Tiempo de retención = 3.01 min; m/z (ES+) = 319.2 [M+ H]+.
Preparación 19: éster de tert-butilo del ácido 4- [3- (4-Etilsulfani1-3-fluorofenoxi) propil] piperidin-1-carboxilico Una mezcla de 4-bromo-3-fluorofenol (2.0 g, 10.5 mmol), di-tert-butilazodicarboxilato (3.6 g, 15.7 mmol), PPh3 (4.1 g, 15.7 mmol), y éster de tert-butilo del ácido 4- (3- hidroxipropil) piperidin-1-carboxilico (2.5 g, 10.5 mmol) en PhMe anhidro (80 mL) se agitó a 20°C por 16 h. La reacción se apagó con HCl 1M, la fase orgánica se lavó con Na2CÜ3 acuoso saturado y salmuera, luego se secó (MgS04) . La solución se filtró y se concentró para dar un aceite que se trató con IH y Et20 para precipitar el Ph3PO. El Ph3PO se removió por filtración, la solución se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc-IH, 1:9) para ensamblar el éster de tert-butilo del ácido 4- [3- (4-bromo-3-fluorofenoxi) -propil] piperidin-1-carboxilico: m/z (ES+) = 416.0 [M+ H]+. Una mezcla de este bromuro de arilo (107 mg, 260 µmol), Pd2(dba)3 (24 mg, 26 µmol), y XantPhos (17 mg, 29 µmol) en xileno anhidro (1.5 mL) se agitó bajo argón por 20 min. NaSEt (26 mg, 310 µmol) se agregó y la reacción se calentó bajo reflujo por 22 h. Al enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con H20 y salmuera. La solución se secó (MgS04) , filtró, y concentró para dar una goma que se purificó por cromatografía en columna (CH2C12-IH [1:1], luego CH2C12, luego CH2Cl2-EtOAc [9:1]) para resultar el compuesto del titulo: m/z (ES+) = 398.1 [M+ H]+. Los bromuros de arilo listados en la Tabla 2 se prepararon via reacciones de Mitsunobu, al usar métodos similares a aquellos descritos en Preparación 19.
Tabla 2 Preparación 4- (2-Bromoetil) -2-fluoro-1-metilsulfanilbenceno Una solución de etil (3-fluoro-4-metilsulfanilfenil) acetato (2.00 g, 8.8 mmol) en THF anhidro (13 mL) se agregó a una suspensión agitada de LiAlH4 (0.35 g, 9.2 mmol) en THF anhidro (20 mL) a 0°C. La reacción se entibió hasta temperatura ambiente, antes de agitarse por 30 min. Más LiAlH4 (16 mg, 0.4 mmol) se agregó y la agitación continuó por otros 30 min. La reacción se enfrió a 0°C, antes de apagarse con Na2S0 acuoso saturado (25 L) y se filtró a través de celite. El resto se concentró in vacuo y el residuo se dividió entre H20 y EtOAc. La fase acuosa se extrajo además con EtOAc, los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) , filtraron y concentraron. Cromatografía en columna produjo 2- (3-fluoro-4-metilsulfanilfenil) etanol : m/z (ES+) = 187.0 [M+ H]+. Una solución agitada de este alcohol (1.16 g, 6.24 mmol) en Et20 anhidro (47 mL) y MeCN (16 mL) se trató con PPh3 (4.91 g, 18.7 mmol) e imidazol (1.27 g, 18.7 mmol), seguido por Br2 (0.96 mL, 18.7 mmol). Después de 2 h, los solventes se removieron in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc-IH, 1:99) para preparar el compuesto del titulo: Tiempo de retención = 3.92 min.
Preparación 25: 2-Fluoro-4-hidroxibencensulfonamida 4-Amino-2-fluorobencensulfonamida (150 mg, 0.79 mmol) se agregó en porciones a una mezcla agitada de hielo (2 g) y H2S04 (100 µL) . Una solución de NaN02 (54 mg, 0.79 mmol) en agua con hielo (1 mL) se agregó gota a gota a la reacción, la temperatura de la reacción se mantiene entre 0 y 10°C. Después de 0.5 h, la mezcla de reacción se transfirió a un embudo de goteo que contiene H20 (3 mL) , antes de agregarse gota a gota a una solución hirviente de CuS0 (500 mg, 3.15 mmol) en agua (5 mL) y H2S04 (0.5 mL) . La reacción se calentó a 135°C (baño) por 0.5 h, antes de enfriarse y se extrajo con EtOAc (2 x 150 mL) . Las capas orgánicas combinadas se extrajeron con NaOH 2M (2 x 40 mL) . Los extractos acuosos se acidificaron a un pH 3 con HCl 12M, antes de que se extrajeran con EtOAc (2 x 150 mL) . Los extractos orgánicos se secaron (MgS04) , filtraron, y concentraron y el residuo se purificó por cromatografía en columna (IH-EtOAc, 9:11) para preparar el compuesto del titulo: dH ((CD3)2SO) 6.68-6.75 (m, 2H), 7.39 (s, 2H) , 7.60 (t, ÍH) ; m/z (ES") = 190.1 [M-H]".
Preparación 26: Éster de isopropilo del ácido 4- (3-Hidroxipropil) piperidin-1-carboxilico i-PrOCOCl (1M en PhMe, 28.1 mL, 28.1 mmol) se agregó a una solución de 3-piperidin-4-il-propil acetato (10.0 g, 54.0 mmol) y NEt3 (8.1 g, 80.2 mmol) en CH2C12 anhidro (100 mL) durante 5 min. La reacción se agitó durante 3 h, luego la mezcla se lavó con HCl 1M (2x), Na2C03 acuoso saturado y salmuera y secaron (MgS04) . La solución se filtró y se concentró, antes de que se trasladó en MeOH (50 mL) . NaOH 2M se agregó y la reacción se agitó por 4 h. El MeOH se removió bajo presión reducida y el resto se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron (MgS04), filtraron y concentraron para dar un aceite que se purificó por cromatografía instantánea (EtOAc-CH2Cl2 , 1 : 1) para resultar el compuesto del titulo: dH (CDC13) 1.05-1.15 (m, 2H), 1.23 (d, 6H), 1.25-1.35 (m, 2H), 1.40-1.50 (m, ÍH), 1.55-1.60 (m, 2H), 1.65-1.70 (m, 2H), 2.65-2.75 (m, 2H) , 3.60-3.67 (m, 2H) , 4.05-4.15 (br m, 2H) , 4.90 (sept, ÍH) .
Preparación 27: Éster ce isopropilo del ácido 4- (3-Metansulfoniloxipropil) pipe ridin-1-carboxilico Al usar el mismo procedimiento como aquel descrito en Preparación 9, el éster de isopropilo del ácido 4- (3-hidroxipropil) piperidin-1-carboxílico (Preparación 26) se convirtió en el mesilato correspondiente: m/z (ES+) = 308.1 [M+ H]+.
Preparación 28: éster de isopropilo del ácido 4- [3- (3-Fluoro-4-metilsulfanilfenilamino) propil] piperidin-1-carboxilico 3-Fluoro-4-metilsulfanilanilina reaccionó con éster de isopropilo del ácido 4- (3-metansulfoniloxipropil) - piperidin-1-carboxilico (Preparación 27), emplear un procedimiento similar a aquel detallado en Ejemplo 161, para preparar el compuesto del titulo: m/z (ES+) = 369.0 [M+ H]+.
Preparación 29: éster de tert-butilo del ácido 4- (3-Hidroxi-1-metilpropil) piperidin-1-carboxílico LiAlH4 se agregó en porciones a una solución agitada de éster de tert-butilo del ácido 4- (2-etoxicarbonil-l-metil-etil) piperidin-1-carboxilico (1.0 g, 3.3 mmol) en THF anhidro (10 mL) a 0°C. La mezcla se entibió hasta t.a. y se agitó por 1 h. La reacción se apagó con H20 (2.5 mL) , NaOH 2M (0.25 mL) , y H20 (2.5 mL) , antes de que se extrajo con EtOAc (2x) .
Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera (3x) , secaron (MgS0 ) , filtraron y concentraron para producir el compuesto del titulo: dH (CDC13) 0.90 (d, 3H) , 1.15-1.45 (m, 5H) , 1.49 (s, 9H) , 1.50-1.80 (m, 3H) , 2.20 (s, ÍH) , 2.60-2.70 (br m, 2H) , 3.60-3.80 (m, 2H) , 4.05-4.20 (br m, 2H) .
Preparación 30: éster de tert-butilo del ácido 4- (3-Hidroxibutil) piperidin-1-carboxilico MeMgCl (3.0M en THF, 1.41 mL, 4.24 mmol) se agregó a una solución agitada de éster de tert-butilo del ácido 4- (3-oxopropil) piperidin-1-carboxílico (0.93 g, 3.86 mmol) en THF anhidro (10 mL) a -40°C. Después de 1 h, más MeMgCl (3.0M en THF, 1.41 mL, 4.24 mmol) se agregó y la agitación continuó a -40°C por una hora adicional. La reacción se apagó con NH4C1 acuoso saturado, se entibió a t.a. y se extrajo con CH2C12. Los extractos orgánicos se secaron (MgS04) , filtraron, concentraron y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (EtOAc-IH, 2:3) para producir el compuesto del titulo: dH (CDC13) 1.05-1.45 (m, 10H) , 1.49 (s, 9H) , 1.65-1.72 (m, 2H), 2.65-2.75 (m, 2H) , 3.77-3.85 (m, ÍH) , 4.05-4.20 (m, 2H) .
Preparación 31: éster de tert-butilo del ácido 4- [3- (4-Amino-3-fluorofenoxi) propil] piperidin-1-carboxilico La condensación de Mitsunobu del 3-fluoro-4-nitrofenol con éster de tert-butilo del ácido 4- (3-hidroxipropil) piperidin- 1-carboxilico, al utilizar un procedimiento similar a aquel detallado en Ejemplo 156, resultó en éster de tert-butilo del ácido 4- [3- ( 3-fluoro-4-nitrofenoxi) propil] piperidin-1-carboxilico: dH (CDCI3) 1.10- 1.20 (m, 2H), 1.40-1.55 (m, 12H) , 1.67-1.75 (m, 2H) , 1.82-1.92 (m, 2H), 2.65- 2.80 (m, 2H) , 4.00-4.20 (m, 4H) , 6.73-6.80 (m, 2H) , 8.13 (t, ÍH) . Una solución de este compuesto (1.85 g) en EtOH (20 mL) se trató con Pd (10% sobre C, 0.25 g) y la reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno por 20 h, antes de que se filtrara a través de celite. El producto de la filtración se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del titulo: m/z (ES+) = 353.2 [M+ H] + .
Ejemplo 1: éster de tert-butilo del ácido 4- [ (E) -4- (4- Metoxicarbonilfenil) but-3-enil] piperidin-1-carboxilico Una suspensión de bromuro de (4-metoxicarbonilbencil) trifenilfosfonio (2.28 g, 4.64 mmol) se suspendió en dimetoxietano (13 mL) e hidruro de sodio (186 mg de una dispersión al 60% en aceite, 4.64 mmol) agregado en porciones. Después de agitar durante 20 min, una solución de éster de tert-butilo del ácido 4- (3-oxopropil) piperidin-1-carboxilico (800 mg, 3.31 mmol) en DME (6.5 mL) se introdujo y la reacción resultante se agitó por 20 h a temperatura ambiente. El NH4C1 acuoso saturado (30 mL) se agregó y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 30 L) . Los compuestos orgánicos combinados se secaron (MgS04) , el solvente se removió y el residuo se purificó por cromatografía en columna (IH-EtOAc 95:5, 9:1 y 4:1) para dar el compuesto del titulo: Tiempo de retención = 4.51 min; m/z (ES+) = 374.2 [M + H]+.
Ejemplo 2: éster de tert-butilo del ácido 4- [4- (4-Metoxicarbonilfenil) butil] piperidin-1-carboxílico Una suspensión espesa de Pd (10% sobre C, 28 mg, 27 µmol) en EtOAc (1 mL) se agregó a una solución de éster de tert-butilo del ácido 4-[(E)-4-(4-metoxicarbonil fenil )but-3-enil]piperidin-l-carboxilico (Ejemplo 1, 280 mg, 750 µmol) en EtOH (15 mL) y se agitó vigorosamente bajo una atmósfera de H2. Después de 60 h la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite, lavando completo con EtOAc (3 x 10 mL) , y los filtrados combinados se evaporaron para resultar el compuesto del titulo: Tiempo de retención = 4.67 min; m/z (ES+) = 376.2 [M+ H] + .
Ejemplo 3: éster de tert-butilo del ácido 4- [4- (4-Carboxifenil) butil] piperidin-1-carboxilico Una solución de éster de tert-butilo del ácido 4-[4- ( 4 -metoxi carbonil fenil ) butil ]piperidin-l-carboxilico (Ejemplo 2, 376 mg, 1 mmol) en THF (5 mL) se trató con hidróxido de sodio acuoso 2M (1.6 mL, 3.1 mmol) . Suficiente MeOH se agregó para asegurar homogeneidad de la mezcla agitada. Después de 18 h el solvente se redujo hasta un volumen pequeño, la mezcla se diluyó con agua (15 mL) y se lavó con EtOAc (5 mL) . La fase acuosa se acidificó a un pH 4 con HCl acuoso 2M, saturado con NaCl, y se extrajo con EtOAc (50 mL) . La fase orgánica se secó (MgS04) y evaporó para resultar el ácido del titulo: Tiempo de retención = 4.16 min; m/z (ES+) = 360.4 [M+ H]+.
Ejemplo 4: éster de tert-butilo del ácido 4- [4- (4-Etilcarbamoilfenil) butil] piperidin-1-carboxilico Diisopropiletilamina (28.5 µL, 165 µmol), etilamina (110 µL de una solución 2 M en THF, 220 µmol) y HBTU (63 mg, 165 µmol) se agregaron secuencialmente a una solución de éster de tert-butilo del ácido 4-[4-(4-carboxifenil ) butil ] piperidin-1-carboxí lico (Ejemplo 3, 40 mg, 110 µmol) en dimetilacetamida (0.5 mL) . Después de agitar durante 18 h, el solvente se removió, el residuo se trasladó en EtOAc (2 mL) y se lavó con Na2C03 acuoso saturado (2 x 2 mL) y salmuera (2 mL) . Después del secado (MgS04), el solvente se removió para resultar el compuesto del titulo: Tiempo de retención = 4.01 min; m/z (ES+) = 389.2 [M+ H] + . Los compuestos listados en la tabla 3 se prepararon por la reacción de la amina apropiada con éster de tert-butilo del ácido 4- [4- ( 4-carboxifenil) butil ] piperidin-1-carboxilico (Ejemplo 3) al usar el método descrito en el Ej emplo 4.
Tabla 3 Ejemplos 18 y 19: éster de tert-butilo del ácido 4-{4-[4-(2-Metansulfiniletilcarbamoil) fenil] butil }piperidin-1-carboxilico y éster de tert-butilo del ácido 4-{4-[4-(2-metansulfoniletilcarbamoil) fenil] butil } -piperidin-1-carboxilico Una muestra de éster de tert-butilo del ácido 4- {4- [4- (2-metilsulfaniletilcarbamoil) fenil] butil }piperidin-l-carboxilico (Ejemplo 17, 30 mg, 69 µmol) se disolvió en CH2C12 (1 mL) y se agregó mCPBA (23.3 mg de 77% de pureza, 104 µmol). Después de agitar hasta el dia siguiente la mezcla de reacción se diluyó con CH2C12 (5 mL) y se agregó Na2CÜ3 acuoso saturado (2 mL) . La fase orgánica se separó, evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna (IH-EtOAc 6:4 luego EtOAc y finalmente MeOH-EtOAc 1:9) para dar el sulfóxido del titulo: Tiempo de retención = 3.65 min; m/z (ES+) = 451.3 [M+ H]+ y la sulfona del titulo: Tiempo de retención = 3.79 min; m/z (ES+) = 467.3 [M+ H]+. La oxidación al usar un equivalente de mCPBA bajo las afecciones anteriores proporcionó exclusivamente el sulfóxido; la oxidación al usar dos equivalentes de mCPBA dio la sulfona correspondiente como el único producto.
Ejemplo 20: éster de tert-butilo del ácido 4- [4- (4-acetilaminofenil) butil] pipe idin-1-c rboxilico Una solución agitada de éster de tert-butilo del ácido 4- [4- (4-aminofenil) butil] piperidin-1-carboxilico (Preparación 17, 40 mg, 135 µmol) y NEt3 (53 µL, 380 µmol) en THF seco (2 mL) se trató con cloruro de acetilo (18 µL, 250 µmol) . Después de 18 h la mezcla se diluyó con EtOAc (15 mL) , se lavó con agua (4 mL) , NaHC03 acuoso saturado (4 mL) y salmuera (4 mL) y secaron (MgS04). El solvente se removió y el residuo se purificó por cromatografía en columna (IH-EtOAc 7:3) para dar la amida del titulo: Tiempo de retención = 3.97 min; m/z (ES+) = 375.2 [M+ H]+. Las amidas listadas en la Tabla 4 se prepararon por la reacción del cloruro ácido apropiado con ya sea éster de tert-butilo del ácido 4- [4- (4-aminofenil) butil] piperidin-1 -carboxilico (Preparación 17) o éster de tert-butilo del ácido 4- [3- (4-aminofenil) propil] piperidin-1-carboxilico (Preparación 18) al usar métodos análogos a aquellos detallados en el Ejemplo 20.
Tabla 4 Ejemplo 33: éster de tert-butilo del ácido 4- {4-[4 (2-Hidroxiacet ilamino) fenil] butil }piperidin-l-carboxi lico Una suspensión espesa de Pd (10% sobre C, 10 mg, 1 µmol) en EtOH (1 mL ) se agregó a una solución de éster de tert-butilo del ácido 4-{4-[4-(2-benciloxiacetilamino) fenil] butil } piperidin- 1-carboxilico (Ejemplo 28, 30 mg , 62 µmol) en EtOH (4 mL) y la mezcla se agitó por 18 h bajo una atmósfera de H2. Filtración a través de un tapón de celite y remoción del solvente proporcionó el alcohol del titulo: Tiempo de retención = 3.86 min; m/z (ES+) = 391.3 [M+ H] +.
Ejemplo 34: éster de tert-butilo del ácido 4-{3-[4-(2-Hidroxiacetilamino) fenil] pr -pil }piperidin-l-carboxilico La hidrogenólisis del éster de tert-butilo del ácido 4-{ 3- [4- (2-benciloxiacetilamino) fenil] propil } piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 29) al usar el método descrito en el Ejemplo 33 proporcionó el compuesto del titulo: Tiempo de retención = 3.67 min; m/z (ES+) = 377.3 [M+ H]+.
Ejemplo 35: éster de tert-butilo del ácido 4-{4-[4-(3-Etilureido) fenil] butil } piperidin-1-carboxilico Isocianato de etilo (26 µL, 360 µmol) se agregó a una solución de éster de tert-butilo del ácido 4- [4- (4-aminofenil) butil] piperidin-1-carboxilico (Preparación 17, 30 mg, 90 µmol) en CH2C12 (2 mL) y la reacción se agitó 18 h. El solvente se removió para resultar el compuesto del titulo: Tiempo de retención = 4.04 min; m/z (ES+) = 404.3 [M+ H]+.
Lo 36: éster de tert-butilo del ácido 4- { 4- [4- (3, 3- Dimetilureido) fenil] butil } piperidin-1-carboxilico Cloruro de dimetilcarbamoilo (25 µL, 270 µmol) se agregó a una solución de éster de tert-butilo del ácido 4- [4- (4 -aminofenil) butil] piperidin- 1 -carboxilico (Preparación 17, 30 mg, 90 µmol) y NEt3 (70 µL, 500 µmol) en THF seco (2 mL ) . La mezcla resultante se calentó a 100°C (tubo sellado, microondas) durante 20 min, se diluyó con CH2C12 (12 mL) y se lavó con agua (2 mL ) , NaHCÜ3 acuoso saturado (2 mL) y salmuera (2 mL ) . Después de filtración a través de un vidrio poroso hidrofóbico, el solvente se removió y el residuo se purificó por RP-CLAR (CH3CN-H20) para dar el compuesto del titulo: Tiempo de retención = 3.99 min; m/z (ES+) = 404.4 [M+ H] +.
Ejemplo 37: éster de tert-butilo del ácido 4-(4-{4-[ (Morfolina-4-carbonil) amino] fenil }butil) piperidin-1-carboxilico Éster de tert-butilo del ácido 4- [4- (4-Aminofenil) butil] piperidin-1-carboxilico (Preparación 17) reaccionó con cloruro de 4-morfolincarbonilo al usar el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 36 para dar la urea del titulo: Tiempo de retención = 4.01 min; m/z (ES+) = 446.4 [M+ H]+.
Ejemplo 38: éster de tert-butilo del ácido 4- [4- (4-Etansulfonilaminofenil) butil] piperidin-1-carboxilico Una solución de éster de tert-butilo del ácido 4- [4- (4-aminofenil) butil] piperidin-1-carboxilico (Preparación 17, 40 mg, 120 µmol) y NEt3 (100 µL, 720 µmol) en THF seco (2 mL) se trató con cloruro de etansulfonilo (47 µL, 500 µmol) . Después de agitarse durante 48 h, la mezcla se diluyó con CH2C12 (12 mL) y se lavó con agua (2 mL) , NaHC03 acuoso saturado (2 mL) y salmuera (2 mL) . Después de filtración a través de un vidrio poroso hidrofóbico, el solvente se removió y el residuo se purificó por cromatografía en columna (IH-EtOAc 4:1) para dar el compuesto del titulo: Tiempo de retención = 4.16 min; m/z (ES+) = 425.2 [Mt H] + .
Ejemplo 39: éster de tert-butilo del ácido 4- [4- (4-Metansulfonilaminofenil ) butil] piperidin-1-carboxílico Éster de tert-butilo del ácido 4- [4- (4-Aminofenil) butil] piperidin-1-carboxilico (Preparación 17) reaccionó con cloruro de metansulfonilo al usar el mismo procedimiento como aquel descrito en el Ejemplo 38 para dar la sulfonamida del titulo: Tiempo de retención = 4.11 min; m/z (ES+) = 411.2 [M+ H]+.
Ejemplo 40: éster de tert-butilo del ácido 4-[(E)-4-(4-Metilsulfanilfenil) but-3-enil] piperidin-1-carboxilico Hidruro de sodio (102 mg de una dispersión de 60% en aceite, 2.55 mmol) se suspendió en DME anhidro y una solución de éster de tert-butilo del ácido 4- (3-oxopropil) piperidin-1-carboxilico (439 mg, 1.82 mmol) en DME anhidro (1.6 mL) se agrega. La mezcla espesa resultante se agitó durante 5 min y una solución de éster de dietilo el ácido (4-metilsulfanilbencil) fosfónico en DME (1.5 mL) se introdujo. La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo suave durante 2 h luego se permitió reposar hasta el día siguiente a t.a. después de lo cual esto se vació en agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , el solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (IH-EtOAc 9:1) para resultar el compuesto del titulo: Tiempo de retención = 4.89 min; m/z (ES+) = 362.1 [Mt H]+. Los compuestos listados en la tabla 5 se prepararon al usar métodos similares a aquellos descritos en el ejemplo 40.
Tabla 5 Ejemplo 43 y : éster de tert-butilo del ácido 4-[(E)-4-(4-Metansulfinilfenil) but-3-enil] piperidin-1-carboxilico y éster de tert-butilo del ácido 4- [ (E) -4- (4-metansulfonilfenil) but-3-enil] piperidin-1-carboxilico Ester de tert-butilo del ácido 4-[(E)-4-(4-Metilsulfanilfenil) but-3-enil] piperidin-1-carboxilico (Ejemplo 40) se oxidó usando 1 equivalente de wCPBA, de conformidad al método descrito en los ejemplos 18 y 19, para el sulfóxido del titulo: Tiempo de retención = 3.82 min; m/z (ES+) = 378.2 [Mt H]+, y usando dos equivalentes de wCPBA, para la sulfona del titulo: Tiempo de retención = 3.92 min; m/z (ES+) = 394.1 [M+ H] + .
Los 45 y 46: éster de tert-butilo del ácido 4- [4- (4-Metansulfinilfenil) butil] piperidin-1-carboxílico y éster de tert-butilo del ácido 4- [4- (4-metansulfonilfenil ) butil] piperidin-1-carboxílico Una mezcla de éster de tert-butilo del ácido 4-[(E)-4-(4-metansulfinilfenil)but-3-enil] piperidin-1-carboxilico (Ejemplo 43) y éster de tert-butilo del ácido 4-[(E)-4-(4-metansulfonilfenil) but-3-enil] piperidin-1-carboxilico (Ejemplo 44) se hidrogenó sobre un Pd catalizado usando un método similar a aquel descrito en el ejemplo 2 para resultar, después de la separación por cromatografía en columna (IH-EtOAc, 7:3), el sulfóxido del titulo: Tiempo de retención = 3.82 min, m/z (ES+) = 380.17 [M+ H]+ y la sulfona del titulo: Tiempo de retención = 4.16 min; m/z (ES+) = 396.16 [M+ H] +.
Los compuestos listados en la tabla 6 se prepararon de los sulfuros de alquenilo correspondientes por oxidación para los sulfóxidos o sulfonas correspondientes, al uso los métodos descritos en los ejemplos 18 y 19, seguido por hidrogenación sobre un Pd catalizado usando el método del Ejemplo 2.
Tabla 6 Ejemplo 50: éster de tert-outilo leí ácido 4- [3, 4-Dihidroxi-4- (4-metansulfonilfenil) butil] pipe idin-1-carboxílico Una mezcla agitada de agua (0.5 mL) , acetona (3 mL) y N-metilmorfolina-N-óxido (31 mg, 265 µmol) se enfrió a 0°C y Os04 (16 µL de una solución de 2.5% de p/v en tert-butanol, 13 µmol) se agrega. Una solución de éster de tert-butilo del ácido 4- [4- (4-metansulfonilfenil) but-3-enil]piperidin-l-carboxilico (Ejemplo 44, 100 mg, 250 µmol) en acetona (1.25 mL) se agregó gota a gota y la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Agua (5 mL) y tiosulfato de sodio sólido (106 mg) se agregaron y, después de agitación vigorosa durante 0.5 h, la mezcla se evaporó hasta sequedad. El residuo se dividió entre agua (20 mL) y EtOAc (50 mL) y la fase acuosa se separó y además se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL) . Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 mL) , secaron (MgS04) , evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en columna (IH-EtOAc 1:1 a 0:1) para resultar el tiol del título: Tiempo de retención = 3.11 min, m/z (ES+) = 428.2 [M+ H]+.
Ejemplo 51: 2- { 4- [4- (4-Metansulfonilfenil) butil] piperidin-1-il}-4 trifluorometilpirimidina 4- [4- (4-Metansulfonilfenil) butil] piperidina (Preparación 1, 50 mg, 169µmol) se disolvió en 1,4-dioxano anhidro (0.6 mL) y 2-cloro-4-trifluorometilpirimidina (37 mg, 203 µmol) y DBU (51.5 mg, 338 µmol) se agregan. Después de agitarse durante 18 h, el solvente se removió y el residuo se redisolvió en CH2C12 (10 mL) . Esta solución se lavó con agua (10 L) , se secó por pasarse a través de un vidrio poroso hidrofóbico y evaporación. El residuo se purificó por cromatografía en columna (IH-EtOAc 1: 1) para dar el compuesto del titulo: Tiempo de retención = 4.45 min, m/z (ES+ ) = 441.5 [M+ H] + . Los compuestos en Tabla 7 se prepararon por métodos similares a aquellos detallados en el ejemplo 51.
Tabla 7 Ejemplo 60: 4- [4- (4-Metansulf onilf enil) butil] -3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2H-[l,2']bipiridinilo Una mezcla de 4- [4- (4-metansulf onilf enil) butil] piperidina (Preparación 1, 50 mg, 169 µmol), 2-f luoropiridina (65 µL, 760 µmol) y DBU (50 µL, 340 µmol) se agitó a 80°C durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH2C12 (10 mL) y se lavó con agua (2 mL) . La fase orgánica se pasó a través de un vidrio poroso hidrofóbico y el solvente se removió para dar el compuesto del titulo: Tiempo de retención = 2.69 min, m/z (ES+) = 441.5 [M+ H]+.
Lo 61: éster de etilo del ácido 4- [4- (4-Metansulfonilfenil) butil] piperidin-1-carboxílico El etilcloroformiato (24.2 µL, 253 µmol) se agregó a una solución de 4- [4- (4-metansulfonilfenil) butil] piperidina (Preparación 1, 50 mg, 169 µmol) y NEt3 (118 µL, 845 µmol) en CH2C12 anhidro (1 ml) . Después de agitarse a t.a. durante 1.5 h, la mezcla de reacción se diluyó con CH2C12 (5 mL) y se lavó con agua (2 mL) . La fase orgánica se pasó a través de un vidrio poroso hidrofóbico y se evaporó para resultar el compuesto del titulo: Tiempo de retención = 3.77 min; m/z (ES+) = 368.1 [M+ H]+.
Los compuestos listados en la tabla 8 se prepararon por la reacción de 4- [4- ( 4-metansulfonilfenil) butil] piperidina con los cloroformiatos apropiados, al usar el método descrito en Ejemplo 61.
Tabla 8 Ejemplo 70: éster de ciclobutilo del ácido 4- [4- (4-Metansulfonilfenil) butil] piperidin-1-carboxílico Una solución agitada de ciclobutanol (48.7 mg, 676 µmol) en THF anhidro (4 mL) se trató con una solución de trifosgeno (60 mg, 202 µmol) en THF anhidro (1 mL) . Después de 1 h NEt3 seco (188 µL, 1.35 mmol) se agregó y la mezcla turbia se agitó 20 minutos adicionales antes de agregarse rápidamente a una solución de 4- [4- ( 4-metansulfonilfenil) butil] piperidina (Preparación 1, 50 mg, 169 µmol) en THF anhidro (2 mL) . Después de agitarse durante 1 h, la reacción se apagó con agua (2 mL) y se diluyó con CH2C12 (15 mL) . La fase orgánica se secó por pasarse a través de un vidrio poroso hidrofóbico y se evaporó para dar un residuo que se purificó por RP-CLAR (CH3CN-H20) , dio el compuesto del titulo: Tiempo de retención = 4.02 min; m/z (ES+) = 394.1 [M+ H] + . Los compuestos listados en la tabla 9 se prepararon por hacer reaccionar los alcoholes apropiados con trifosgeno y subsecuentemente 4- [4- (4-metansulfonilfenil) butil] piperidina, usando el protocolo descrito en el ejemplo 70.
Tabla 9 Ejemplo 74: éster de tert-h itilo del ácido 4-Hidroxi-4- [4- (4-metansulfonilfenil) butil] piperidin-1-carboxilico n-Butillitio (0.938 mL de una solución 1.6 M en hexano, 1.5 mmol) se agregó en una manera gota a gota a una solución de éster de dietilo del ácido (4-metansulfonilbencil) fosfónico (460 mg, 1.5 mmol) en THF anhidro (3 mL) . Después de agitar a t.a. durante 5 min, una solución de éster de tert-butilo del ácido 2-hidroxi-l-oxa-8-azaspiro [4.5] decano-8-carboxilico (Preparación 13, 176 mg, 683 µmol) en THF seco (2 mL) se agregó y la temperatura se elevó a 65°C durante 2 h. Durante el enfriamiento, NH4C1 acuoso saturado (5 mL) se agregó y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL) . La fase orgánica se lavó con salmuera (20 mL) , se secó (MgS04) y se evaporó, con el residuo siendo purificado por cromatografía en columna (IH-EtOAc 9: 1 hasta 6: 1 en porciones) para dar éster de tert-butilo del ácido 4-hidroxi-4- [ (E) -4- (4-metansulfonilfenil) but-3-enil] piperidin-1-carboxílico: Tiempo de retención = 3.36 min; m/z (ES+) = 410.3 [M+ H]+. Una muestra de esta olefina (211 mg, 516 µmol) se disolvió en EtOH (5 mL) y una mezcla espesa de Pd (10% sobre C, 50 mg, 46 µmol) en EtOH (1 mL) se agrega y la atmósfera se intercambio pro H2. La mezcla se agitó durante 18 h luego se filtró a través de una almohadilla de Celite, se lavó a través de EtOAc (5 x 5 mL) . Los filtrados combinados se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en columna (IH-EtOAc, 1:1) para resultar la sulfona del título: Tiempo de retención = 3.36 min, m/z (ES+) = 412.3 [M+ H]+.
Ejemplo 75: éster de tert-butilo del ácido 4- [4- (3-Cloro-4-metilsulfanilfenil) but-3-enil] piperidin-1-carboxílico Una solución agitada de éster de tert-butilo del ácido 4-[3-(dietoxifosforil)propil] piperidin-1-carboxilico (Preparación 2, 584 mg, 1.61 mmol) en THF anhidro (5 mL) se enfrió a -78°C y n-Butillitio (1 mL de una solución 1.6 M en hexanos, 1.6 mmol) se agrega gota a gota. Después de 15 min una solución de 3-cloro-4-metilsulfanilbenzaldehido (Preparación 4, 300 mg, 1.61 mmol) en THF seco (2 mL) se agregó por medio de una cánula y se continuó agitando durante 2 h a -78°C. Durante el apagado con NH4C1 acuoso saturado (15 mL) , la mezcla se llevó a cabo a t.a. y se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en columna (ÍH-EtOAc 1:9) para resultar éster de tert-butilo del ácido 4- [4- (3-cloro-4-metilsulfanilfenil) -3- (dietoxifosforil) -4-hidroxibutil] piperidin-1-carboxilico: Tiempo de retención = 4.02 min, m/z (ES+) = 550.1 [M+ H]+. Una muestra de este material (666 mg, 1.21 mmol) se disolvió en MeOH (5.5 mL) y 4 M acuoso NaOH (5.5 mL) se agrega. La mezcla vigorosamente agitada resultante se calentó a 60°C y suficiente THF (1.5 mL) se agrega para dar una solución homogénea transparente. Después de 18 h la mezcla se enfrió y se acidificó hasta pH 5 usando 1 M HCl acuoso, y se extrajo con CH2C12 (3 x 25 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , evaporaron y el residuo se trasladó en CHC13 seco (5.5 mL) . Diisopropilcarbodiimida (380 µL, 2.42 mmol) se agregó y la solución se agitó durante 5 h antes de la evaporación y el residuo se purificó por cromatografía en columna (IH-EtOAc 4:1), para dar el compuesto del título: Tiempo de retención = 4.79 min, m/z (ES+) = 396.2 [M+ H]+. Usando la secuencia de las etapas descritas en el ejemplo 75, los compuestos listados en la tabla 10 se prepararon por la reacción de éster de tert-butilo del ácido 4- [3- (dietoxifosforil) propil] piperidin-1-carboxilico (Preparación 2) y el aldehido apropiado.
Tabla 10 Ejemplo 80 y 81: éster d tert-bitilo del ácido 4- [4- (3-Cloro-4-metansulfinilfenil ) .util] piperidin-1-carboxílico y éster de tert-butilo del ácido 4- [4- (3-cloro-4-metansulfonilfenil) butil] piperidin-1-carboxilico Éster de tert-butilo del ácido 4- [4- (3-Cloro-4-metilsulfanilfenil)but-3-enil]piperidin-l-carboxilico (Ejemplo 75) se oxidó por wCPBA, al usar el procedimiento descrito en los Ejemplos 18 y 19, para resultar una mezcla de éster de tert-butilo del ácido 4- [4- (3-cloro-4-metansulfinilfenil)but-3-enil]piperidin-l-carboxilico: Tiempo de retención = 4.14 min, m/z (ES+) = 412.2 [M+ H]+ y éster de tert-butilo del ácido 4- [4- (3-cloro-4-metansulfonilfenil)but-3-enil]piperidin-l-carboxílico: Tiempo de retención = 4.14 min, m/z (ES+) = 428.2 [M+ H]+. Esta mezcla de sulfóxido y sulfona se hidrogenó sobre un Pd catalizado al usar el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 para resultar, después de la separación por cromatografía en columna, el sulfóxido del titulo: Tiempo de retención = 4.29 min, m/z (ES+) = 414.2 [M+ H]+ y la sulfona del titulo: Tiempo de retención = 4.26 min, m/z (ES+) = 430.2 [M+ H]+. Los sulfóxidos y sulfonas listados en Tabla 11 se prepararon de los sulfuros correspondientes usando las series de las etapas descritas en los ejemplos 80 y 81.
Tabla 11 Ejemplo 90: éster de tert-butilo del ácido 4- [4-Hidroxi-4- (4-metilsulfanilfenil) butil] piperidin-l-carboxilico Una solución de bromuro de 4-metansulfanilmagnesio (0.3 L de una solución 1.29 M en THF, 390 µmol) se agregó a una solución agitada de éster de tert-butilo del ácido 4- (4-oxobutil) piperidin-1-carboxilico (Preparación 11, 70 mg, 274 µmol) en THF anhidro (3 mL) . Después de 0.5 h, la reacción se apagó por la adición de 1 M HCl acuoso (0.5 mL) y se diluyó con éter (15 mL) , se lavó con salmuera (2 mL) y secaron (MgS04) . Siguiendo la remoción del solvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna (IH-EtOAc 2:1) para resultar el alcohol del titulo: Tiempo de retención = 4.02 min; m/z (ES+) = 380.2 [M+ H]+.
Ejemplo 91 y 92: éster de tert-butilo del ácido 4- [4-Hidroxi-4- (4-metansulfinilfenil) butil] piperidin-1-carboxilico y éster de tert-butilo del ácido 4- [4-hidroxi-4- (4-metansulfonilfenil) butil] piperidin-1-carboxilico Una muestra de éster de tert-butilo del ácido 4- [4-hidroxi-4- ( 4-metilsulfanilfenil) butil] piperidin-1-carboxilico (Ejemplo 90) se oxidó por mCPBA, al usar un procedimiento similar a aquel descrito en los ejemplos 18 y 19, para resultar el sulfóxido del titulo: Tiempo de retención = 3.32 min; m/z (ES+) = 396.1 [M+ h]+ y la sulfona del titulo: Tiempo de retención = 3.52 min; m/z (ES+) = 412.1 [M+ H]+.
Ejemplo 93: éster de uert-butilo del ácido 4- [4- (4-Metansulfinilfenil) -4-oxobutil] piperidin-1-carboxilico Una solución de éster de tert-butilo del ácido 4- [4-hidroxi-4- (4-metansulfinilfenil) butil] piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 91, 17 mg, 43 µmol) en CH2C12 (1.5 mL) se trató con periodinano Dess-Martin sólido (36.5 mg, 86 µmol). Después de agitarse durante 1.5 h, la mezcla se diluyó con EtOAc (11 mL) , se lavó con Na2C03 acuoso saturado (1.5 mL) y salmuera (1.5 mL) luego se secó (MgS04) . El solvente se removió y el residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc) para dar el compuesto del título: Tiempo de retención = 3.64 min; m/z (ES+) = 394.2 [M+ H]+.
Ejemplo 94: éster de tert-butilo del ácido 4- [4- (4-Metansulfonilfenil) -4-oxobutil] piperidin-1-carboxilico Éster de tert-butilo del ácido 4- [4-Hidroxi-4- (4-metansulfonilfenil) butil] piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 92) se oxidó, usando un método similar a aquel del Ejemplo 93, para resultar el compuesto del titulo: Tiempo de retención = 3.79 min; m/z (ES+) = 410.1 [M+ H]+.
Ejemplo 95: éster de tert-butilo del ácido 4- [4- (4-Fluorometansulfinilfenil) -4-hidroxibutil] piperidin-1-carboxilico El trifluoruro de (dietilamino) azufre puro (DAST) (23 µL, 178 µmol) se agregó a una solución de éster de tert-butilo del ácido 4- [4- (4-metansulfinilfenil) -4-oxobutil] piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 93, 35 mg, 89 µmol) en CH2CI2 seco (0.5 mL) bajo argón y la mezcla se agitó durante 6 h a t.a. Además DAST (23 µL, 178 µmol) se agregó y la mezcla se calentó a 35°C durante 18 horas adicionales. CH2CI2 (2 mL) y agua (0.5 mL) se agregaron y la mezcla se diluyó con EtOAc (20 mL) . Después de lavarse con agua (2 mL) , salmuera (2 mL) y se secó (MgS04) , el solvente se removió y el residuo se purificó por cromatografía en columna (IH-EtOAc 4: 1) para resultar éster de tert-butilo del ácido 4- [4- (4- fluorometilsulfanilfenil) -4-oxobutil] piperidin-1-carboxilico : Tiempo de retención = 4.20 min; m/z (ES+) = 396.2 [M+ H]+. Una muestra de este sulfuro (28 mg, 70.8 µmol) se disolvió en CH2C12 (2 mL) y wCPBA (15.8 mg de 77% pureza, 71µmol) en CH2C12 (1 mL) se agrega. Después de agitarse durante la noche, el solvente se evaporó y el residuo se disolvió en EtOAc (20 mL) , el cual se lavó con Na2C03 acuoso saturado (2 x 3 mL) , agua (3 mL) y salmuera (3 mL) . Después de secarse (MgS0 ) el solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna (Et20 luego EtOAc) para resultar el compuesto del titulo: Tiempo de retención = 3.69 min; m/z (ES+) = 412.2 [M+ H] + .
Ejemplo 96: éster de tert-butilo del ácido 4- [4 , 4-Difluoro-4- (4-metansulfonilfenil) butil] piperidin-1-carboxilico Una muestra de éster de tert-butilo del ácido 4- [4- (4-metansulfonilfenil) -4-oxobutil] piperidin-1-carboxilico (Ejemplo 94, 27 mg, 66 µmol) se peso en un matraz pequeño el cual se mojó con nitrógeno y trifluoruro de (dietilamino) azufre puro (DAST) (200 µL, 1.5 mmol) se introdujo. La solución resultante se agitó a t.a. durante 60 h luego se apagó por la adición cuidadosa de Na2C03 acuoso saturado (2 mL) . Después de la extracción en EtOAc (15 mL) , la fase orgánica se lavó con salmuera (2 mL) , se seo (MgS0 ) y se evaporó. El residuo se purificó por tic preparativa (IH-EtOAc 2:1) para dar el compuesto del titulo: Tiempo de retención = 4.01 min; m/z (ES+) = 432.3 [M + H]+.
Ejemplo 97: éster de tert-butilo del ácido 4- [4- (4-Metilsulfanilfenil) butiril] piperidin-1-carboxilico Metal de sodio (127 mg, 5.52 mmol) se disolvió en EtOH seco (15 mL) y la solución agitada resultante se enfrió a 0°C. El éster de tert-butilo del ácido 4- (2-Etoxicarbonilacetil) piperidin-1-carboxílico (1.65 g, 5.52 mmol) se agregó, la mezcla se calentó a t.a. durante 10 min, y una dispersión de 1- (2-bromoetil) -4-metilsulfanilbenceno (1.5 g, 5.52 mmol) en EtOH (2 mL) se agrega. La reacción se calentó bajo reflujo durante 85 h, se enfrió y el etanol se removió en vacuo. El residuo se disolvió en EtOAc (100 mL) , se lavó con agua (25 mL) y salmuera (25 mL) . Después de secarse (MgS0 ) el solvente se removió y el residuo se purificó por cromatografía en columna (IH-EtOAc 9:1 luego 7:1) para resultar éster de tert-butilo del ácido 4- [2-etoxicarbonil-4- (4-metilsulfanilfenil) butiril] piperidin-1-carboxilico: Tiempo de retención = 4.20 min; m/z (ES+) = 450.2 [M+ H]+. Una muestra de este éster (897 mg, 2.0 mmol) se disolvió en MeOH (16 mL) y una solución de KOH (224 mg, 4 mmol) en agua (6.5 mL) se agrega. Después de calentamiento bajo reflujo durante 2 h, el MeOH se removió y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (50 mL) y se secó (MgS04) . La remoción del solvente proporcionó el tioéter del titulo: Tiempo de retención = 4.14 min; m/z (ES+) = 378.3 [M + H]+.
Ejemplo 98: éster de tert-butilo del ácido 4- [4- (4-Metilsulfanilfenil) -2-oxobutil] piperidin-1-carboxilico Al usar los métodos descritos en Ejemplo 97, 1-bromometil-4-metiltiobenceno reaccionó con éster de tert-butilo del ácido 4- (3-etoxicarbonil-2-oxopropil) piperidin-1-carboxilico (Preparación 14) para resultar éster de tert-butilo del ácido 4- [3-etoxicarbonil-4- (4-metilsulfanilfenil) -2-oxobutil] piperidin-1-carboxilico: Tiempo de retención = 4.20 min; m/z (ES+) = 450.2 [M+ H]+. Este material se hidrolizó y descarboxiló para dar el compuesto del titulo: Tiempo de retención = 4.14 :nin; m/z (ES+) = 378.2 [M+ H]+.
Ejemplo 99: éster de tert-butilo del ácido 4- [4- (3-Fluoro-4-metilsulfanilfenil) butiril] ?iperidin-1-carboxilico Al usar los métodos descritos en Ejemplo 97, 4- (2-bromoetil) -2-fluoro-1-metilsulfanilbenceno (Preparación 24) reaccionó con éster de tert-butilo del ácido 4- (2-etoxicarbonilacetil) -piperidin-1-carboxilico, y el producto se hidrolizó y se descarboxiló para dar el compuesto del titulo: Tiempo de retención = 4.24 min; m/z (ES+) = 396.1 [M+ H]+.
Ejemplo 100: éster de tert-butilo del ácido 4- [l-Hidroxi-4- (4-metilsulfanilfenil) butil] piperidin-1-carboxilico Una solución de éster de tert-butilo del ácido 4- [4- (4-metilsulfanilfenil) butiril] piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 97, 370 mg, 981 µmol) en EtOH (7 mL) se trató con borohidruro de sodio (56 mg, 1.47 mmol). Después de agitar durante 2 h, el solvente se removió y ei residuo se trasladó en EtOAc (40 mL) , se lavó con agua (5 mL) y salmuera (5 mL) luego se secó (MgS04) , y evaporaron para dar el alcohol del titulo: Tiempo de retención = 3.97 min; m/z (ES+) = 380.3 [M+ H]+.
Ejemplo 101: éster de tert-butilo del ácido 4- [2-Hidroxi-4- (4-metilsulfanilfenil) butil] piperidin-1-carboxilico Éster de tert-butilo del ácido 4- [4- (4-Metilsulfanilfenil) -2-oxobutil] piperidin-1-carboxilico (Ejemplo 98) se redujo usando borohidruro de sodio en una manera análoga a aquella descrita en el ejemplo 100 para dar el alcohol del titulo: Tiempo de retención = 3.99 min; m/z (ES+) = 380.2 [M+ H]+.
Ejemplo 102: éster de tert-butilo del ácido 4- [4- (3-Fluoro-4-meti1sulfanilfenil) -1-hidroxibutil] piperidin-1-carboxílico Éster de tert-butilo del ácido 4- [4- (3-Fluoro-4-metilsulfanilfenil) butiril] piperidin-1-carboxilico (Ejemplo 99) se redujo usando borohidruro de sodio, en una manera análoga a aquella descrito en el ejemplo 100, para dar el alcohol del titulo: Tiempo de retención = 4.19 min; m/z (ES+) = 398.1 [M+ H]+.
Ejemplo 103: éster de tert-butilo del ácido 4- [4- (3-Fluoro-4-metilsulfanilfenil) -1-metoxibutil] piperidin-1-carboxilico Una mezcla agitada de NaH (40.6 mg de un 60% dispersión en aceite mineral, 1.0 mmol), éster de tert-butilo del ácido 4- [4- (3-fluoro-4-metilsulfanilfenil) -1-hidroxibutil] piperidin-1-carboxilico (Ejemplo 102, 130 mg, 327 µmol), y Mel (0.15 mL, 2.4 mmol) en THF anhidro (3 mL) se calentó a 90°C bajo radiación por microondas durante 2 h, y luego a 100°C bajo radiación por microondas durante 1.5 h. La reacción se purificó por cromatografía en columna para preparar el compuesto del titulo: Tiempo de retención = 4.51 min; m/z (ES+) = 412.1 [M+ H]+. Los sulfóxidos y sulfonas listados en la Tabla 12 se prepararon por oxidar los sulfuros correspondientes con wCPBA al usar el método descrito en los Ejemplos 18 y 19.
Tabla 12 Los compuestos listados en la tabla 13 se produjeron por oxidación del alcohol correspondiente por periodinano Dess-Martin, de conformidad al procedimiento resumido en el ejemplo 93.
Tabla 13 Ejemplo 118: éster de tert-butilo del ácido 4- [3- (4-Cianofenil) propil] piperidin-1-carboxilico Una solución de cloruro de (4-cianobencil) trifenilfosfonio (201 mg, 480 µmol) en THF anhidro (5 mL) se enfrió a 1°C y bis (trimetilsilil) amida de litio (530 µL de una solución 1.0 M en THF, 530 µmol) se agrega gota a gota. Después de agitar durante 45 min, éster de tert-butilo del ácido 4- (2-oxoetil) piperidin-1-carboxilico sólido (100 mg, 440 µmol) se agregó en una porción y la temperatura se elevó a t.e. Después de 18 h la reacción se diluyó con EtOAc (30 mL) , se lavó con agua (5 mL) , salmuera (5 mL) y secaron (MgS04) . El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna para resultar una mezcla de éster de tert-butilo del ácido (E)- y (Z)- 4- [3- (4-cianofenil) alil] piperidin-1-carboxilico. Esta mezcla se hidrogenó sobre un Pd catalizado usando el método resumido en el Ejemplo 2 para resultar el compuesto del titulo: Tiempo de retención = 4.89 min; dH (CD3OD) 1.00 (dq, 2H) , 1.25 (m, 2H) , 1.44 (s, 9H) , 1.39-1.48 (m, ÍH) , 1.57-1.66 (m, 4H) , 2.53 (t, 2H) , 2.69 (t, 2H) , 4.01 (d, 2H) , 7.02 (d, 2H) , 7.05 (d, 2H) .
Ejemplo 119: éster de tert-butilo del ácido 4- [4- (4-Cianofenil) butil] piperidin-1-carboxilico Cloruro de ( 4-Cianobencil) trifenilfosfonio reaccionó con éster de tert-butilo del ácido 4- (3-oxopropil) piperidin-1-carboxilico al usar un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 118 para resultar el compuesto del titulo: Tiempo de retención = 4.97 min; dH (CDC13) 1.07 (dq, 2H) , 1.23-1.30 (m, 2H) , 1.31-1.40 (m, 3H) , 1.47 (s, 9H) , 1.56-1.66 (m, 4H) , 2.58 (t, 2H) , 2.65 (t, 2H) , 4.06 (br s, 2H) , 7.07 (d, 2H) , 7.10 (d, 2H) .
Ejemplo 120: éster de tert-butilo del ácido 4-{3-[(4-Metilsulfanilfenil)-(2-nitrobencensulfonil) amino] propil }piperidin-1-carboxilico Una mezcla de N- (4-metilsulfanilfenil) -2-nitrobencensulfonamida (Preparación 8, 0.6 g, 1.85 mmol), éster de tert-butilo del ácido 4- (3-hidroxipropil) piperidin-1-carboxílico (672 mg, 2.76 mmol), trifenilfosfina (724 mg, 2.76 mmol) y di-tert-butilazodicarboxilato (636 mg, 2.76 mmol) bajo argón se disolvió en tolueno anhidro (10 mL) . Después de agitar a t.a. durante 48 h, el solvente se removió y el residuo se purificó por cromatografía en columna (IH-EtOAc, 2:1 luego 1:1) para resultar la sulfonamida del titulo: Tiempo de retención = 4.51 min; m/z (ES+) = 550.2 [M+ H]+. Los compuestos listados en la tabla 14 se prepararon usando un método similar a aquel descrito en el ejemplo 120.
Tabla 14 Ejemplo 123: éster de tert-butilo del ácido 4- [3- (4-Meti1sulfanilfenilamino) propil] piperidin-1-carboxilico Carbonato de cesio sólido (261 mg, 800 µmol) se agregó a una solución agitada de éster de tert-butilo del ácido 4-{3- [ (4-metilsulfanilfenil)-(2- nitrobencensulfonil) amino] propil } piperidin-1-carboxilico (Ejemplo 120, 219 mg, 400 µmol) y tiofenol (88 mg, 800 µmol) en CH3CN (1.0 mL) . Después de 1 h la mezcla se diluyó con éter (50 mL) , se lavó con agua (2 x 5 mL) y salmuera (5 mL) luego se secó (MgS04) . El solvente se removió y el residuo se purificó por cromatografía en columna (IH-EtOAc 2:1) para resultar el compuesto del titulo: Tiempo de retención = 4.01 min; m/z (ES+) = 365.2 [M+ H]+.
Ejemplo 124: éster de tert-butilo del ácido 4- [2- (4-Metilsulfanilfenilamino) etil] piperidin-1-carboxilico Éster de tert-butilo del ácido 4-{2-[(4-Metilsulfanilfenil) - (2-nitrobencensulfonil) amino] etil }piperidin-l-carboxilico se trató con carbonato de cesio y tiofenol en la misma manera como se describe en el Ejemplo 123 para resultar el compuesto del titulo: Tiempo de retención = 3.74 min; m/z (ES+) = 351.2 [M+ H]+.
Ejemplo 125: éster de tert-butilo del ácido 4- [3- (3-Fluoro-4-metilsulfanilfenilamino) propil] piperidin-1-carboxilico Tamices moleculares 4A en polvo (100 mg) se suspendieron en una solución de éster de tert-butilo del ácido 4- (3-oxopropil) piperidin-1-carboxilico (50 mg, 210 µmol) en CH2C12 anhidro (3.5 mL) y 3-fluoro-4-metilsulfanilfenilamina (33 mg, 210 µmol) se agrega. Después de agitar durante 20 min, triacetoxiborohidruro de sodio (58 mg, 270 µmol) se agregó y se continuó agitando durante 24 h. La mezcla de reacción se dividió entre NaHC0 acuoso saturado (15 mL) y Et20 (25 mL) y la fase orgánica separada, se lavó con salmuera (5 mL) , se secó (MgS04) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna (IH-EtOAc 3: 1) para resultar el compuesto del titulo: Tiempo de retención = 4.36 min; m/z (ES+) = 383.3 [M+ H] + . Los sulfóxidos y sulfonas listados en la Tabla 15 se sintetizaron al oxidar los sulfuros correspondientes con wCPBA, al usar el procedimiento descrito en Ejemplos 18 y 19.
Tabla 15 Ejemplo 134: éster de tert-butilo del ácido 4-{ 3- [Metil (4-metilsulfanilfenil) amino] propil } piperidin-1-carboxilico Una solución de éster de tert-butilo del ácido (Ejemplo 123, 90 mg, 247 µmol) en THF (2.5 mL) se agregó gota a gota durante 4 min hasta una solución enfriada en hielo, agitada de 10% H2S04 acuoso (0.5 mL) y formaldehido (241 µL de una solución 37 % en peso en agua, 2.96 mmol) en THF (1.25 mL) . Borohidruro de sodio sólido (65.5 mg, 1.73 mmol) se agregó en 10 mg porciones durante 4-5 min y la reacción se calentó a t.a. Después de agitar durante 15 min, la mezcla se vació en 0.2 M NaOH acuoso (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mL) , secaron (MgS04) y evaporaron. El residuo se filtró a través de un tapón pequeño de silice (IH-EtOAc 4:1) para resultar el compuesto del titulo: Tiempo de retención = 3.90 min; m/z (ES+) = 379.2 [M+ H] + . Los compuestos en Tabla 16 se sintetizaron al usar el método descrito en Ejemplo 134.
Tabla 16 Ejemplo 140 y 141: éster de tert-butilo del ácido 4- [4- (4-Metansulfinilfenilamino) but 11] piperidin-1-carboxilico y éster de tert-butilo del ácido 4- [4- (4-metansulfonilfenilamino) butil] piperidin-l-carboxilico Al usar el método descrito en los Ejemplos 18 y 19, éster de tert-butilo del ácido 4- { 4- [ (4-metilsulfanilfenil) - (2-nitrobencensulfonil) amino] butil } piperidin-1-carboxilico (Ejemplo 122) se oxidó a éster de tert-butilo del ácido 4-{4- [ (4-metansulfinilfenil) - (2-nitrobencensulfonil) amino] butil } -piperidin-1-carboxílico: Tiempo de retención = 3.97 min; m/z (ES+) = 580.2 [M+ H]+ y a éster de tert-butilo del ácido 4-{4- [ (4- metansulfonilfenil) - (2-nitrobencensulfonil) amino] butil } piperidin-1-carboxilico: Tiempo de retención = 4.07 min; m/z (ES+) = 596.1 [M+ H] + . En cada caso el sulfóxido o sulfona resultante se trató con carbonato de cesio y tiofenol en CH3CN, en la forma descrita en el Ejemplo 123, para resultar cualquiera del sulfóxido del titulo: Tiempo de retención = 3.77 min; m/z (ES+) = 395.2 [M+ H]+ o la sulfona del titulo Tiempo de retención = 3.87 min; m/z (ES+) = 411.2 [M+ H]+.
Lo 142: Ester de tert-butilo del ácido 4-[3-(4-metilsulfanilfenoxi) propil] piperidin-1-carboxílico Una suspensión de hidruro de sodio (231 mg de una dispersión en aceite al 60%, 5.8 mmol) en THF anhidro (4 mL) se enfrió a 0°C y una solución de 4- (metiltio) fenol (771 mg, 5.5 mmol) en THF (2 mL) se agrega en una forma gota a gota. Después de agitar durante 0.5 h, una solución de éster de tert-butilo del ácido 4- ( 3-metansulfoniloxipropil) piperidin-1-carboxilico (Preparación 9, 322 mg, 1 mmol) en THF anhidro (3 mL) se introdujo por medio de cánula y la solución incolora resultante se calienta a 65°C durante 16 h. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con éter (100 mL) y se lavó secuencialmente con NaOH acuoso 2 M (10 mL) agua (10 mL) , NaOH acuoso 2 M (10 mL) y salmuera (10 mL) . El solvente se removió y el residuo se purificó por cromatografía en columna (IH-EtOAc 4:1) para resultar el compuesto del titulo: Tiempo de retención = 4.57 min; m/z (ES+) = 366.2 [M+ H]+. Los compuestos listados en la tabla 17 se sintetizaron a partir del 4- (metilsulfanil) fenol apropiado y el mesilato correspondiente, al usar un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 142.
Tabla 17 Los compuestos en la Tabla 18 se produjeron por oxidación del sulfuro correspondiente ya sea en el sulfóxido o la sulfona usando el método de los Ejemplos 18 y 19.
Tabla 18 Lo 154: Ester de tert-butilo del ácido 4- [3- (5-metansulfonilpiridin-2-iloxi) propil] piperidin-1-carboxilico Una solución agitada de éster de tert-butilo del ácido 4- (3-hidroxipropil) piperidin-1-carboxilico (1.29 g, 5.3 mmol) en THF se enfrió a 0°C e hidruro de sodio (233 mg de una dispersión en aceite al 60%, 5.83 mmol) se agregó en porciones. Después de 15 min, 2-bromo-5-metilsulfonil-piridina sólida se introdujo y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 20 h. El solvente se removió y el material residual se disolvió en EtOAc (150 mL) , se lavó con NaHC03 acuoso saturado (20 mL) , salmuera (20 mL) y se secó (MgS04) . La remoción del solvente y la purificación del residuo proporcionó el éter de arilo del titulo: Tiempo de retención = 3.87 min; m/z (ES+) = 399.1 [M+ H]+.
Ejemplo 155: Éster de tert-butilo del ácido 4- [3- (5-cianopiridin-2-iloxi) propil] piperidin-1-carboxilico 2-Cloro-5-cianopiridina reaccionó con éster de tert-butilo del ácido 4- (3-hidroxipropil) piperidin-1-carboxilico al usar el procedimiento descrito en el Ejemplo 154 para dar el compuesto del titulo: Tiempo de retención = 3.86 min; m/z (ES+) = 346.3 [M+ H] + .
Ejemplo 156: Éster de tert-butilo del ácido 4- [3- (4-carboxi-3-fluorofenoxi) propil] piperidin-1-carboxilico Una mezcla de éster de metilo del ácido 2-fluoro-4-hidroxibenzoico (Preparación 15, 800 mg, 4.7 mmol), éster de tert-butilo del ácido 4- (3-hidroxipropil) piperidin-1-carboxilico (1.04 g, 4.27 mmol) y trifenilfosfina (1.23 g, 4.7 mmol) se disolvió en THF anhidro (40 mL) y enfrió a 0°C. El diisopropilazodicarboxilato puro (924 µL, 4.7 mmol) se introdujo y la solución resultante se llevó a t.a. y se agitó durante 6 h. Más trifenilfosfina (615 mg, 2.35 mmol) y diisopropilazodicarboxilato (462 µL, 2.35 mmol) se agregaron y la agitación continuo durante 18 horas adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 mL) , se lavó con Na2CÜ3 acuoso saturado (40 mL) y se secó (MgS04) . El solvente se removió y el aceite resultante se trituró con Et20-IH para precipitar óxido de trifenilfosfina, que se removió por filtración. El producto de la filtración se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna (IH-EtOAc 4:1) para dar éster de tert-butilo del ácido 4- [3- (3-fluoro- -metoxicarbonilfenoxi) propil] piperidin-1-carboxilico : Tiempo de retención = 4.45 min; m/z (ES+) = 396.3 [M+ H] + . Una muestra de este éster de metilo (1.04 g, 2.63 mmol) se disolvió en MeOH (20 mL) y LiO.H20 (1.1 g, 26.3 mmol) en agua (5 mL) se agregó. Después de agitar durante 20 h, el metanol se evaporó y se agregó agua (30 mL) , que se acidificó a un pH 4 usando HCl acuoso 2 M. La suspensión resultante se extrajo en EtOAc (3 x 70 mL) , y los extractos combinados se secaron (MgS04) y evaporaron para dar el ácido del titulo: Tiempo de retención = 3.94 min; m/z (ES+) = 382.3 [M+ H]+.
Ejemplo 157: Éster de tert-butilo del ácido 4- [3- (4-carboxifenoxi) propil] piperidin-1-carboxílico Una solución de metil-4-hidroxibenzoato (1.82 g, 12 mmol) en THF anhidro (50 mL) se trató con hidruro de sodio (480 mg de una dispersión en aceite al 60%, 12 mmol) y se agitó durante 30 min. El éster de tert-butilo del ácido 4- (2- metansulfoniloxipropil) piperidin-1-carboxilico (Preparación 9, 700 mg, 2.18 mmol), se disolvió en THF seco (20 mL) , se agregó y la reacción se calentó bajo reflujo durante 3 días. En el enfriamiento, Et20 (150 mL) se agregó y la mezcla se lavó con NaOH acuoso 2 M (3 x 30 mL) y salmuera (30 mL) luego se secó (MgS04) . Después de la remoción del solvente, el residuo crudo se redisolvió en MeOH (10 mL) y LiOH.H20 (894 mg, 21.8 mmol) en agua (2.5 mL) se agregó. Esta mezcla se agitó a t.a. durante 18 h, el metanol se removió in vacuo y la solución acuosa restante se acidificó a un pH 3 usando HCl acuoso 2 M. La mezcla resultante se extrajo en Et20 (2 x 40 mL) ; los compuestos orgánicos combinados se extrajeron luego con NaOH acuoso 2 M (3 x 20 mL) y estas fases acuosas combinadas se acidificaron a un pH 3 usando HCl concentrado. El sólido precipitado se extrajo en Et20 (3 x 30 mL) , los compuestos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y el solvente se evaporó para dar el ácido del titulo: Tiempo de retención = 3.76 min; m/z (ES-) = 362.5 [M-H]". ?jemplo 158: Ácido 6- [3- ( l-tert-Butoxicarbonilpiperidin-4-il-propoxi] nicotinico Una mezcla de éster ie tert-butilo del ácido 4- [3- (5-cianopiridin-2-iloxi) propil ] piperidin-l-carboxilico (Ejemplo 155, 2.90 g, 8.40 mmol), NaOH acuoso 2 M (25 mL, 50 mmol) y EtOH (50 mL) se calentó bajo reflujo durante 48 h. El EtOH se evaporó y la fase acuosa restante se acidificó a un pH 5 usando HCl concentrado. El sólido precipitado se extrajo en EtOAc (200 mL) que se secó (MgS04) y evaporó. El sólido resultante se disolvió en Na2C03 acuoso saturado al 50% (30 mL) , se lavó con EtOAc (20 mL) y, usando HCl concentrado, se acidificó a un pH 5. Después de la extracción con EtOAc (2 x 70 mL) los compuestos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y evaporaron para resultar el ácido del titulo: Tiempo de retención = 3.57 min; m/z (ES+) = 365.2 [M+ H]+.
Ejemplo 159: Éster de isopropilo del ácido 4- [3- (4-carboxi-3-fluorofenoxi) propil] piperidin-1-carboxilico Este ácido carboxilico se preparó empleando procedimientos similares a aquellos resumidos en el Ejemplo 156: Tiempo de retención = 3.64 min; m/z (ES+) = 368.1 [M+ H]+.
Ejemplo 160: Éster de tert-butilo del ácido 4- [3- ( 4-carboxi-3, 5-difluorofenoxi) propil] piperidin-1-carboxilico La reacción de 4-bromo-3 , 5-difluorofenol con éster de tert-butilo del ácido 4- ( 3-hidroxipropil ) piperidin-1-carboxilico empleando la reacción Mitsunobu, como se resumió en el Ejemplo 156, proporcionando éster de tert-butilo del ácido 4- [ 3- ( 4 -bromo-3 , 5-difluorofenoxi ) propil ] piperidin-1-carboxí lico : Tiempo de retención = 4.61 min. Una solución de este bromuro de arilo (2.28 g, 5.2 mmol) en THF anhidro (10 mL) se agregó a una solución agitada de n-BuLi (4.2 mL de una solución 2.5 M en hexanos, 10.5 mmol) en THF anhidro (10 mL) a -78°C. Después de 40 min, C02 (g) se burbujeó a través de la mezcla de reacción como esto se permitió para entibiar a temperatura ambiente. La reacción se apagó con H20, el THF se removió bajo presión reducida y EtOAc se agregó. La mezcla se extrajo con agua. Los extractos acuosos combinados se acidificaron a pH2 con HCl 1M y luego se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó (MgS04) . La filtración, la evaporación de solvente, y cromatografía instantánea (EtOAc-Hexano-AcOH, 100:100:1) proporcionó el compuesto del titulo: Tiempo de retención = 3.84 min; m/z (ES+) = 400.1 [M+ H]+.
Ejemplo 161: Éster de tert-butilo del ácido 4- [3- (4-carboxi-3-fluorofenilamino) propil] piperidin-1-carboxilico El NaH (364 mg de una dispersión 60% en aceite mineral, 9.1 mmol) se agregó a una solución agitada de 4-amino-2-fluorobenzoato de metilo (1.03 g, 6.1 mmol) en THF anhidro (10 mL) . Después de 30 min, una solución de éster de tert-butilo del ácido 4- (2-metansulfoni 1oxipropi 1 ) piperidin-1-carboxilico (Preparación 9, 1.95 g, 6.1 mmol) se agregó y la reacción se calentó bajo reflujo durante 5 d, antes de apagarse con H20 (20 mL) y se extrajo con EtOAc (100 mL) . La capa orgánica se lavó con Na2C03 acuoso saturado y salmuera y se secó (MgS04) . La filtración, la evaporación de solvente, y cromatografía instantánea (EtOAc-IH, 3:7) proporcionó éster de tert-butilo del ácido 4 — [3— ( 3— fluoro-4 -metoxicarbonil fenilamino) propil] piperidin-1-carboxilico: m/z (ES+ ) = 395.2 [M+ H] + . Una mezcla de este éster (300 mg, 0.76 mmol) y LiOH-H20 (319 mg, 7.6 mmol) en MeOH-H20 (12.5 mL, 4:1) se calentó bajo reflujo durante 20 h. El MeOH se removió in vacuo, luego el restante se acidificó a un pH 5 con HCl 0.5M, antes de extraerse con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, antes de secarse, se filtraron y concentraron para proporcionar el compuesto del título: Tiempo de retención = 3.72 min; m/z (ES") = 379.5 [M-H]".
Ejemplo 162: Ester de tert-butilo del ácido 4- [3- (4-etiIcarbamoi1-3-fluorofenoxi) propil] piperidin-l-carboxilico Una solución de éster de tert-butilo del ácido 4- [3-(4-carboxi-3-fluorofenoxi)propil] piperidin-1-carboxilico (Ejemplo 156, 100 mg, 260 µmol) y diisopropiletilamina (113 µL, 650 µmol) en THF anhidro (5 mL) se trató en primer lugar con HATU (119 mg, 300 µmol) y luego, después de agitar durante 1 h, etilamina (130 µL de una solución 2 M en THF, 260 µmol) . La agitación se continuó durante 18 h adicionales y la mezcla luego se diluyó con CH2C12 (30 mL ) . Después de lavar con Na2C03 acuoso saturado (5 mL), la fase orgánica se secó (MgS04) , se evaporó y el residuo se purificó por cromatograí ía en columna (IH-EtOAc 7:3) para resultar el compuesto del titulo: Tiempo de retención = 4.07 min; m/z (ES+) = 409.2 [M+ H]+. Las amidas enlistadas en la Tabla 19 se prepararon al reaccionar ya sea éster de tert-butilo del ácido 4- [3-( 4 -carboxi-3-fluorofenoxi) propil] piperidin- 1-carboxilico (Ejemplo 156), éster de tert-butilo del ácido 4-[3-(4-carboxifenoxi) propil ]piperidin-l-carboxilico (Ej emplo 157), ácido 6- [ 3- ( l-tert-butoxicarbonilpiperidin-4-ilpropoxi ] nicot inico (Ejemplo 158), éster de isopropilo del ácido 4- [ 3- ( 4-carboxi-3-fluorofenoxi) propil] piperidin- 1-carboxilico (Ej emplo 159), éster de tert-butilo del ácido 4- [ 3- ( 4-carboxi-3 , 5-difluorofenoxi) propil ]piperidin-l-carboxilico (Ej emplo 160), o éster de tert-butilo del ácido 4- [ 3- ( 4-carboxi-3-fluorofenilamino) propil ]piperidin-l-carboxilico (Ej emplo 161) con la amina apropiada, usando un procedimiento similar al que se describió en el Ejemplo 162.
Tabla 19 Ejemplo 210: Éster de tert-butilo del ácido 4- [2- (4-metilsulfanilbenciloxi) etil] piperidin-1-carboxilico El KOH en polvo (449 mg, 8 mmol) se suspendió en tolueno anhidro (20 mL) y cloruro de (4-metiltio) bencilo (345 mg, 2 mmol) se agrega en una porción. Después de agitar durante 10 min, éster de tert-butilo del ácido 4- (2-hidroxietil) piperidin-1-carboxílico (688 mg, 3 mmol) se agregó seguido por tris [2- (2-metoxietoxi) etil] amina (64 µL, 200 µmol) y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo suave durante 18 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con tolueno y se lavó con agua (30 mL) . La fase acuosa se extrajo con tolueno (2 x 20 mL) y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 mL) , se secaron (MgS04) y evaporaron para resultar el compuesto del titulo: Tiempo de retención = 4.47 min; m/z (ES+) = 366.2 [M+ H]+.
Ejemplo 211: Éster de tert-butilo del ácido 4- [2- (4-metilsulfanilfenil) etoximetil] piperidin-1-carboxilico 2- (4-Metilsulfanilfenil) etanol (100 mg, 595 µmol) se disolvió en DMF seco (4 mL) , se enfrió a 0°C, e hidruro de sodio (36 mg de una dispersión en aceite al 60%, 900 µmol) se agregó. La mezcla se entibió hasta t.a. y, después de agitar durante 1 h, yoduro de tetra-n-butilamonio (22 mg, 60 µmol) y éster de tert-butilo del ácido 4-metansulfoniloximetilpiperidin-1-carboxilico (210 mg, 717 µmol) se agregaron. La agitación se continuó durante 18 h y la reacción se apagó por la adición de agua (1 mL) . Seguido de la dilución con EtOAc (30 mL) la fase orgánica se lavó con agua (5 mL) y salmuera (5 mL) luego se secó (MgS04) . La remoción del solvente y la purificación del aceite residual por cromatografía en columna (IH-EtOAc 6:1) proporcionó el éter de etilo: Tiempo de retención = 4.16 min; m/z (ES+) = 366.2 [M+ H]+.
Ejemplo 212 y 213: éster de tert-butilo del ácido 4- [2- (4-metansulfinilbenciloxi) etil ] piperidin-1-carboxilico y éster de tert-butilo del ácido 4- [2- (4-metansulfonilbenciloxi) etil] piperidin-1-carboxilico Éster de tert-butilo del ácido 4- [2- (4-metilsulfanilbenciloxi) etil] piperidin-1-carboxilico (Ejemplo 210) se oxidó por mCPBA al usar el método descrito en Ejemplos 18 y 19 para dar el sulfóxido del titulo: Tiempo de retención = 3.49 min; m/z (ES+) = 382.2 [M+ H]+, y la sulfona del titulo: Tiempo de retención = 3.65 min; m/z (ES+) = 398.2 [M+ H]+.
Ejemplo 214 y 215: Ester de tert-butilo del ácido 4- [2- (4-metansulfinilfenil) etoximetil] piperidin-1-carboxílico y éster de tert-butilo del ácido 4- [2- (4-metansulfonilfenil) etoximetil] piperidin-1-carboxilico El éster de tert-butilo del ácido 4- [2- (4-metilsulfanilfenil) etoximetil] piperidin-1-carboxilico (Ejemplo 211) se oxidó al usar el procedimiento descrito en los Ejemplos 18 y 19. La purificación proporcionó el sulfóxido del titulo: Tiempo de retención = 3.40 min; m/z (ES+) = 382.2 [M+ H]+ y la sulfona del titulo: Tiempo de retención = 3.59 min; m/z (ES+) = 398.3 [M+ H]+.
Ejemplo 216: Éster de tert-butilo del ácido 4-[(E)-3-(4-metansulfonilfenil) aliloxi] piperidin-1-carboxilico El hidruro de sodio (34 mg de una dispersión en aceite al 60%, 860 µmol) se agregó en una porción a una solución agitada de éster de dietilo del ácido (4- metansulfonilbencil) fosfónico (263 mg, 860 µmol) en DME seco (7 mL) . Después de 30 min, una solución de éster de tert-butilo del ácido 4- (2-oxoetoxi) piperidin-1-carboxílico (Preparación 16, 149 mg, 610 µmol) en DME seco (2 mL) se introdujo y la agitación continuó durante 3 h. El agua (5 mL) se agregó y la mezcla se extrajo en EtOAc (3 x 20 mL) . Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (5 mL) , secaron (MgS04) y evaporaron para dar un producto crudo, el cual se purificó por cromatografía instantánea (IH-EtOAc 7:3 luego 3:2), proporcionando la olefina del titulo: Tiempo de retención = 3.44 min; m/z (ES+) = 396.3 [M+ H]+.
Ejemplo 217: Éster de tert-butilo del ácido 4- [3- (4-metansulfonilfenil) propoxi] piperidin-1-carboxilico Una muestra de éster de tert-butilo del ácido 4-[(E)-3- (4-metansulfonilfenil) aliloxi] piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 216) en EtOH se hidrogenó sobre un catalizador Pd al usar el método descrito en el Ejemplo 2, para dar el compuesto del titulo: Tiempo de retención = 3.54 min; m/z (ES+) = 398.3 [M+ H] + .
Ejemplo 218: Éster de tert-butilo del ácido 4- [2- (2, 3-difluorobenciloxi) etil] piperidin-l-carboxilico Una solución agitada de (2, 3-difluorofenil) metanol (50 mg, 350 µmol) en THF anhidro (2 mL) se trató con tBuOK (47 mg, 42 µmol) y luego éster de tert-butilo del ácido 4- (2-metansulfoniloxi-etil) piperidin-1-carboxilico (Preparación 10) se agregó. La mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 12 h, se enfrió y vació en NH4C1 acuoso saturado, y se extrajo con EtOAc (20 mL) . La fase orgánica se lavó con salmuera (5 mL) , se secó (MgS04) y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna (IH-EtOAc, 4:1) para resultar el compuesto del titulo: Tiempo de retención = 4.39 min; m/z (ES+) = 356.1 [M+ H] + . ?jemplo 219: Éster de tert-butilo del ácido 4- [2- (3,4-difluorobenciloxi) etil] piperidin-1-carboxilico Al usar el procedimiento descrito en el Ejemplo 218, (3, 4-difluorofenil) metanol se convirtió al compuesto del titulo: Tiempo de retención = 4.30 min; m/z (ES+) = 356.1 [M+ H]+.
Ejemplo 220: Éster de tert-butilo del ácido 4- [3- (4-metansulfonilfenilsulfanil) propil] piperidin-1-carboxilico En un matraz seco bajo argón, hidruro de sodio (121 mg de una dispersión en aceite al 60%, 3.02 mmol) se suspendió en THF seco (4 mL) y se enfrió en un baño de hielo. Una solución de 4-metansulfonilbencenotiol (582 mg, 2.83 mmol) en THF seco (3 mL) se agregó y la mezcla se agitó durante 0.5 h. Una solución de éster de tert-butilo del ácido 4- (3-metansulfoni1oxipropi1) piperidin-1-carboxilico (Preparación 9, 359 mg, 1.12 mmol) en THF seco (3 mL) se agregó lentamente y la mezcla espesa resultante se calentó a 65°C durante 18 h. En el enfriamiento, la mezcla se diluyó con éter (60 mL) , se lavó con NaOH acuoso 2 M (2 x 10 mL) , agua (60 mL) y salmuera (50 mL) luego se secó (MgS04) . La remoción del solvente y la purificación del residuo por cromatografía en columna (IH- EtOAc 3:1) proporcionó el compuesto del titulo: Tiempo de retención = 3.99 min; m/z (ES+) = 414.2 [M+ H]+.
Los 221 y 222: Ester de tert-butilo del ácido 4- [3- (4-metansulfonilbencensulfinil) propil] piperidin-1-carboxilico éster de tert-butilo del ácido 4- [3- (4-metansulfonilbencensulfonil) propil] piperidin-l-carboxilico Una muestra de éster de tert-butilo del ácido 4- [3- (4-metansulfonilfenilsulfanil) propil] piperidin-1-carboxilico (Ejemplo 220) se oxidó usando mCPBA, de conformidad con el procedimiento descrito en los Ejemplos 18 y 19, al sulfóxido del titulo: Tiempo de retención = 3.36 min; m/z (ES+) = 430.3 [M+ H]+ y a la sulfona del titulo: Tiempo de retención = 3.59 min; m/z (ES+) = 446.3 [M+ H]+. ?jemplo 223: Éster de tert-butilo del ácido 4- [3- (3-fluoro-4-metilsulfanilfenilcarbamoil) propil] piperidin-1-carboxilico Una solución de éster de tert-butilo del ácido 4- (3-carboxipropil ) piperidin-1-carboxílico (200 mg, 737 µmol), EDCI (141 mg, 737 µmol), HOBt (99 mg, 737 µmol), y DIPEA (0.38 mL, 2.2 mmol) en C F anhidro (10 mL) se agitó a 20°C durante 10 min, antes de tratarse con 3-fluoro-4-metilsulfanilanilina (105 mg, 670 µmol). Después de 112 h, la reacción se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en EtOAc. La capa orgánica se lavó con Na2C03 acuoso saturado, y se secó (MgS04) . La filtración, la evaporación de solvente, y cromatografía instantánea (IH-EtOAc, 3:2) proporcionó el compuesto del título: Tiempo de retención = 3.97 min; m/z (ES+) = 411.1 [M+ H]+.
Ejemplos 224 y 225: Éster de tert-butilo del ácido 4- [3- ( 3-fluoro- 4 -metansulfinilfenilcarbamoil ) propil] piperidin-1-carboxílico y éster de tert-butilo del ácido 4- [3- (3-fluoro-4 -metansul fonil fenilcarbamoil ) -propil] piperidin-1-carboxilico Una muestra de éster de tert-butilo del ácido 4- [3- ( 3-fluoro-4 -met ilsulfanil fenilcarbamoil ) propil ]piperidin-1-carboxilico (Ejemplo 223) se oxidó usando mCPBA, de conformidad con el procedimiento descrito en los Ejemplos 18 y 19, al sulfóxido del titulo: Tiempo de retención = 3.34 min; m/z (ES+) = 427.1 [M+ H]+ y a la sulfona del titulo: Tiempo de retenci J? = 3.61 min; m/z (ES+) = 443.1 [M+ H]+.
Ejemplo 226: Ester de tert-butilo del ácido 4- [2- (3-fluoro-4 -metansul fonil fen:.1carbamoil ) etil]piperidin-l-carboxilico El compuesto del titulo se preparó de 3-fluoro-4-met ilsulfanilanilina y éster de tert-butilo del ácido 4- (2-carboxietil) piperidin-1-carboxilico empleando procedimientos similares a aquellos descritos en los Ejemplos 223, 224, y 225: Tiempo de retención = 3.45 min; m/z (ES+) = 446.1 [M+ NH4]+. Los sulfóxidos y sulfonas enlistados en la Tabla 20 se prepararon por una secuencia de dos etapas: 1) Reacción Mitsunobu del fenol apropiado con el alcohol apropiado empleando un protocolo similar al del Ejemplo 156; 2) Oxidación, como se resumió en los Ejemplos 18 y 19.
Tabla 20 Ejemplo 232: Ester de tert-butilo del ácido 4- [3- (3-fluoro-4-metansulfonilfenoxi ) -2-metilpropil ] piperidin-1-carboxilico Se preparó de 3-flu<" ro-4-metilsulfanilfenol y éster de tert-butilo del ácido 4- ( 3-hidroxi-2-metil-propil ) piperidin-l-carbox_ lico por medio de la secuencia de oxidación de dos eta >as Mitsunobu ejemplificada por los Ejemplos 156, 18 y ÍS: dH (CDC13) 1.04 (m, 2H), 1.15- 1.27 (m, 2H), 1.35-1.50 (m, 10H), 1.56 (s, 3H) , 1.65-1.75 (br m, 2H), 2.02-2.12 (m, ÍH), 2.65-2.75 (br, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.78-3.86 (m, 2H), 4.05-4.16 (m, 2H), 6.71-6.81 (m, 2H) , 7.86 (t, ÍH) . Los sulfóxidos y sulfonas enlistados en la Tabla 21 se prepararon por una secuencia de dos etapas: 1) Formación de tioéter catalizado por paladio, como se resumió en la preparación 19; 2) Oxidación, como se resumió en los Ejemplos 18 y 19.
Tabla 21 Los compuestos enlistados en la tabla 22 se prepararon por una secuencia de dos etapas: 1) Desprotección de éster de tert-butilo del ácido 4- [3- (3-fluoro-4-metansulfonilfenoxi) propil] piperidin-1-carboxilico (Ejemplo 148) o éster de tert-butilo del ácido 4- [3- (3-fluoro-4-metansulfonilfenoxi) propil] piperidin-l-carboxilico (Ejemplo 151), por un protocolo similar al que se detalla en la Preparación 1; 2) la síntesis de carbamato por medio de protocolos delineados en los Ejemplos 61 y 70.
Tabla 22 Ejemplo 256: Éster de tert-butilo del ácido 4- [3- (2-fluoro-4-metansulfonilfenoxi) propil] piperidin-1-carboxílico Una mezcla agitada de NaH (31.2 mg de una dispersión en aceite mineral al 60%, 1.3 mmol), 2-fluoro-4-metansulfonilfenol (244 mg, 1.28 mmol) y éster de tert-butilo del ácido 4- (3-metansulfoniloxipropil) piperidin-1-carboxílico (Preparación 9, 380 mg, 1.21 mmol) en DMF anhidro (3 mL) se calentó a 70°C durante 6 h. El DMF se removió bajo presión reducida y el residuo se trasladó en Et20 (100 mL) . La solución se lavó con NaOH 2M (10 mL) y salmuera (10 mL) y secaron (MgS04) . Filtración, evaporación de solvente, cromatografía en columna (IH-EtOAc, 1:1), y recristalización de Et20-CH2Cl2-IH proporcionó el compuesto del titulo: Tiempo de retención = 3.77 min; m/z (ES+) = 416.0 [M+ H]+.
Ejemplo 257: Éster de tert-butilo del ácido 4- [3- (3-fluoro-4-sulfamoilfenoxi) propil] piperidin- 1-carboxilico Se prepara por condensación Mitsunobu de 2-fluoro-4-hidroxibencensulfonamida (Preparación 25) con éster de tert-butilo del ácido 4- (3-hidroxipropil) piperidin-1-carboxilico, usando un procedimiento similar al que se detalla en la Preparación 19: dH (CDC13) 1.10-1.22 (m, 2H) , 1.40-1.50 (m, 12H), 1.65-1.75 (m, 2H) , 1.80-1.90 (m, 2H) , 2.65-2.80 (m, 2H) , 4.01 (t, 2H) , 4.05-4.20 (br, 2H) , 4.96 (s, 2H) , 6.70-6.80 (m, 2H), 7.83 (t, ÍH) ; Tiempo de retención = 3.70 min; m/z (ES") = 415.4 [M-H]".
Lo 258: Ester de tert-butilo del ácido 4- [3- (4-metansulfonilfenoxi) butil] piperidin-1-carboxílico Se prepara por condensación Mitsunobu de 4-metilsulfonilfenol con éster de tert-butilo del ácido 4- (3-hidroxibutil) piperidin-1-carboxilico (Preparación 30), usando un procedimiento similar al que se detalla en la Preparación 19: Tiempo de retención = 3.92 min; m/z (ES") = 412.1 [M+ H]+.
Los compuestos en la Tabla 23 se prepararon de éster de tert-butilo del ácido 4- [3- (4-amino-3-fluorofenoxi) -propil] piperidin-1-carboxilico (Preparación 31) al usar métodos similar a aquellos de los Ejemplos 20, 35, 36 y 38.
Tabla 23 Ejemplo 265: Éster de tert-butilo del ácido 4-{3-[4-(dimetilfosfinoil) -3-fluorofenoxi] propil }piperidin-1-carboxílico n-BuLi (0.84 mL de una solución 1.6M en hexano, 1.34 mmol) se agregó gota a gota a una solución agitada de éster de tert-butilo del ácido 4- [3- (4-bromo-3-fluorofenoxi) propil] piperidin-1-carboxilico (ver Preparación 19, 560 mg, 1.34 mmol) en THF anhidro (10 mL) a -78°C. Después de 45 min, una solución de Me2P(0)Cl (100 mg, 0.89 mmol) en THF anhidro (1 mL) se agregó. La reacción se entibió hasta -30 °C durante 1 h, luego H20 (1 mL) se agregó. La mezcla se dividió entre EtOAc (100 mL) y salmuera (100 mL) . Los extractos orgánicos se secaron (Na2S0 ) , filtraron, concentraron y purificaron por cromatografía en columna (MeOH-EtOAc, 1:9) hasta producir el compuesto del titulo: Tiempo de retención = 3.65 min; m/z (ES+) = 414.1 [M+ H]+. La actividad biológica de los compuestos de la invención se pueden probar en los siguientes sistemas de ensayos: Ensayo Reportero de Levadura Los ensayos reporteros basados en célula de levadura se han descrito previamente en la literatura (por ejemplo, ver Miret J. J. et al, 2002, J. Biol. Chem., 277:6881-6887; Campbell R.M. et al, 1999, Bioorg. Med. Chem. Lett., 9:2413-2418; King K. et al, 1990, Science, 250:121-123); WO 99/14344; WO 00/12704; y US 6,100,042). Brevemente, las células de levadura se han producido por ingeniería de tal manera que la levadura endógena G-alfa (GPAl) se ha eliminado y reemplazado con quimeras de proteina G construidas usando técnicas múltiples. Adicionalmente, el GPCR de levadura endógena, Ste3 se ha elimina para permitir la expresión heteróloga de un GPCR de mamífero de elección. En la levadura, los elementos de la trayectoria de transducción de señalización de feromona, que se conservan en células eucarióticas (por ejemplo, la trayectoria de proteina cinasa activada por mitógeno), conducen la expresión de Fusl. al colocar la ß-galactosidasa (LacZ) bajo el control del promotor Fusl (Fuslp), se ha desarrollado un sistema por el cual la activación del receptor lleva a una lectura enzimática . Las células de levadura se transformaron por una adaptación del método de acetato de litio descrito por Agatep et al, (Agatep, R. et al, 1998, Transformation of Saccharomyces cerevisiae by the lithium acetate/single-stranded carrier DNA/polyetilene glycol (LiAc/ss-DNA/PEG) protocol. Technical Tips Online, Trends Journals, Elsevier). Brevemente, las células de levadura se hicieron crecer durante la noche en placas de triptona de levadura (YT) . El ADN de hebra sencilla portador (lOµg), 2µg de cada uno de dos plásmidos reporteros LacZ (uno con marcador de selección URA y uno con TRP) , 2µg de GPR119 (receptor humano o de ratón) en el vector de expresión de levadura (2µg origen de replicación) y una solución amortiguadora de acetato de litio/polietilen glicol/SE TE pipetó en un tubo Eppendorf. El plásmido de expresión de levadura que contiene el control receptor/sin receptor tiene un marcador LEU. Las células de levadura se inocularon en esta mezcla y la reacción procede a 30°C durante 60 minutos. Las células de levadura se les aplica un choque térmico a 42 °C durante 15 minutos. Las células se lavaron entonces y se extienden en placas de selección. Las placas de selección son medio de levadura definido sintético menos LEU, URA y TRP (SD-LUT) . Después de incubar a 30°C durante 2-3 dias, la colonias que crecen en las placas de selección se prueban entonces en el ensayo LacZ. Con objeto de realizar ensayos de enzima fluorimétricos para ß-galactosidasa, las células de levadura que portan el receptor GPR119 humano o de ratón se hicieron crecer durante la noche en medio SD-LUT liquido hasta una concentración no saturada (esto es, las células todavía se dividen y no tienen aún fase estacionaria alcanzada) . Se diluyeron en medio fresco hasta una concentración de ensayo óptima y 90µl de células de levadura se agregaron a placas de poliestireno negras de 96 pozos (Costar). Los compuestos, disueltos en DMSO y diluidos en una solución DMSO al 10% hasta una concentración 10X, se agregaron a las placas y las placas se colocaron a 30°C durante 4 horas. Después de 4 horas, el substrato para la ß-galactosidasa se agregó a cada pozo. En estos experimentos, se usó fluoresceina di (ß-D-galactopiranosida) (FDG) , un substrato para la enzima que libera fluoresceina, lo que permite una lectura fluorimétrica. Se agregó 20µl por pozo de 500µM FDG/2.5% Tritón XlOO (el detergente fue necesario para volver a las células permeables) . Después de la incubación de las células con el substrato durante 60min, 20µl por pozo de carbonato de sodio 1M se agregó para terminar la reacción y aumentar la señal fluorescente. Las placas se leyeron entonces en un fluorimetro a 485/535nm. Los compuestos de la invención dan un incremento en la señal fluorescente de al menos ~ 1.5 veces que de la señal de respaldo (esto es, la señal obtenida en presencia de DMSO al 1% sin compuesto) . Los compuestos de la invención que dan un incremento de al menos 5 veces pueden preferirse.
Ensayo cAMP Una linea celular estable que expresa GPR119 humano recombinante se estableció y esta línea celular se usó para investigar el efecto de los compuestos de la invención en niveles intracelulares de AMP cíclico (cAMP) . Las monocapas celulares se lavaron con solución salina amortiguada con fosfato y estimulan a 37°C durante 30 min con diversas concentraciones de compuesto en solución amortiguadora de estimulación más DMSO 1%. Las células se Usaron entonces y el contenido cAMP se determinó usando el kit Perkin Elmer AlphaScreen™ cAMP (ensayo homogéneo de proximidad luminiscente amplificada) . Las soluciones amortiguadoras y afecciones de ensayo fueron como se describe en el protocolo del fabricante. Los compuestos de la invención que producen un incremento dependiente de la concentración en nivel cAMP intracelular y generalmente tienen un EC50 de menos de lµM en el ensayo cAMP pueden preferirse.
Estudio de alimentación in vivo El efecto de los compuestos de la invención en el peso corporal e ingesta de alimento y agua se examinó en ratas Sprague-Dawley macho alimentadas libremente mantenidas en iluminación de fase inversa. Los compuestos de prueba y compuestos de referencia se dosificaron por rutas apropiadas de administración (por ejemplo, intraperitonalmente u oralmente) y las mediciones se hacen durante las siguientes 24 horas. Las ratas se alojaron individualmente en jaulas de polipropileno con pisos de malla de metal a una temperatura de 21±4°C y humedad del 55+20%. Charolas de polipropileno con almohadillas de jaula se colocaron debajo de cada jaula para detectar cualquier derrame de alimento. Los animales se mantuvieron en un ciclo de luz-oscuridad de fase inversa (luces apagadas durante 8 horas desde las 09.30-17.30 h) durante cuyo tiempo el cuarto se iluminó por luz roja. Los animales tuvieron acceso libre a dieta de rata en polvo estándar y agua de la llave durante un periodo de aclimatación de dos semanas. La dieta estaba contenida en jarras de alimentación de vidrio con tapas de aluminio. Cada tapa tiene un orificio de 3-4 cm en él para permitir el acceso de alimento. Los animales, jarras de alimentación y botellas de agua se pesaron (hasta cerca de 0.1 g) al inicio del periodo de oscuridad. Las jarras de alimentación y las botellas de agua se midieron posteriormente 1, 2, 4, 6 y 24 horas después de que los animales se dosificaron con un compuesto de la invención y cualesquiera de las diferencias importantes entre los grupos de tratamiento en la linea base comparados con los controles tratados con vehículo. Los compuestos seleccionados de la invención muestran un efecto hipofágico estadísticamente importante en uno o más puntos de tiempo a una dosis de < lOOmg/kg.
Efectos anti-diabéticos de los compuestos de la invención en un modelo in vitro de células beta pancreáticas (H?T-T15) Cultivo Celular Se obtuvieron células HIT-T15 (pasaje 60) del ATCC, y se cultivaron en medio RPMI1640 complementado con suero de becerro fetal al 10% y selenito de sodio 30nM. Todos los experimentos se dieron con células a menos del pasaje 70, de acuerdo con la literatura, que describe propiedades alteradas de esta linea celular en número de pasajes arriba de 81 (Zhang HJ, Walseth TF, Robertson RP. Insulin secretion and cAMP metabolism in HIT cells. Reciprocal and serial passage-dependent relationships . Diabetes. 1989 Jan; 38 (1) : 44-8 ) .
Ensayos cAMP Las células HIT-T15 se colocaron en medio de cultivo estándar en placas de 96 pozos a 100,000 células/0. lml/pozo y se cultivan durante 24 horas y el medio se descarta entonces. Las células se incuban durante 15 minutos a temperatura ambiente con lOOµl de solución amortiguadora de estimulación (solución salina amortiguada Hanks, HEPES 5mM, IBMX 0.5mM, BSA al 0.1%, pH 7.4). esto se descartó y se recolocó con diluciones de compuesto sobre el rango de 0.001, 0.003, 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30 µM en solución amortiguadora de estimulación en presencia de DMSO al 0.5%. las células se incubaron a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego 75ul de solución amortiguadora de lisis (HEPES 5mM, Tween-20 al 0.3%, BSA al 0.1%, pH 7.4) se agregó por pozo y la placa se agitó a 900 rpm durante 20 min. La materia en partículas se removió por centrifugación a 3000rpm durante 5min, luego las muestras se transfirieron por duplicado a placas de 384 pozos, y el proceso siguió las instrucciones del kit de ensayo Perkin Elmer AlphaScreen cAMP. Brevemente, se establecieron reacciones de 25µl que contienen 8µl de muestra, 5µl de mezcla de lecho aceptor y 12µl de mezcla de detección, de tal manera que la concentración de los componentes de reacción finales es la misma como se establece en las instrucciones del kit. Las reacciones se incubaron a temperatura ambiente durante 150 minutos, y la placa se leyó usando un instrumento Packard Fusión. Las mediciones para cAMP se compararon a una curva estándar de cantidades cAMP conocidas (0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30, 100, 300, 1000 nM) para convertir las lecturas a cantidades cAMP absolutas. Los datos se analizaron usando el software XLfit 3. Los compuestos representativos de la invención se encontraron para incrementar cAMP a un EC50 de menos de 10 µM. Los compuestos que muestran un EC50 de menos de 1 µM en el ensayo cAMP pueden preferirse.
Ensayo de secreción de insulina Se colocaron células HIT-T15 en medio de cultivo estándar en placas de 12 pozos a 106 células/1 ml/pozo y se cultivan durante 3 dias y el medio se descartó entonces. Las células se lavaron x 2 con solución amortiguadora Krebs-Ringer (KRB) complementada que contiene NaCl 119 mM, KCl 4.74 mM, CaCl2 2.54 mM, MgS04 1.19 mM, KH2P04 1.19 mM, NaHC03 25 mM, HEPES lOmM a pH 7.4 y albúmina de suero de bovino al 0.1%. Las células se incubaron con lml KRB a 37 °C durante 30 minutos que luego se descartaron. Esto se sigue por una segunda incubación con KRB durante 30 minutos, que se colectó y uso para medir los niveles de secreción de insulina básales para cada pozo. Las diluciones de compuesto (0, 0.1, 0.3, 1, 3, 10 uM) se agregaron entonces a pozos por duplicado en Iml KRB, complementado con glucosa 5.6 mM. Después de 30 minutos de incubación a 37 °C las muestras se removieron para determinación de niveles de insulina. La medición de insulina se dio usando el kit ELISA de insulina de rata Mercodia, siguiendo las instrucciones del fabricante, con una curva estándar de concentraciones de insulina conocidas. Para cada pozo, los niveles de insulina se corrigieron pro la substracción del nivel de secreción basal de la preincubación en ausencia de glucosa. Los datos se analizaron usando el software XLfit 3. Los compuestos representativos de la invención se encontraron que incrementan la secreción de insulina a un EC50 de menos de 10 µM. Los compuestos que muestran un EC50 de menos de lµM en el ensayo de secreción de insulina pueden preferirse .
Pruebas de Tolerancia de Glucosa Oral Los efectos de los compuestos de la invención en la tolerancia de glucosa oral (Glc) se evaluaron en ratones C57B1/6 machos o ob/ob machos. El alimento se retiró 5 horas antes de la administración de Glc y se mantiene retirado durante el estudio. Los ratones tienen acceso libre a agua durante el estudio. Se hace un corte en las colas de los animales, luego se removió la sangre (20 µL) para medir los niveles de Glc básales 45 minutos antes de la administración de la carga de Glc. Luego, los ratones se pesaron y dosificaron oralmente con el compuesto de prueba o vehículo (hidroxipropil-ß-ciclodextrina acuosa al 20% o Geluciro 44/14 acuoso al 25%) 30 minutos antes de la remoción de una muestra sanguínea adicional (20 µL) y tratamiento con la carga de Glc (2-5 g kg"1 p.o.) . Las muestras sanguíneas (20 µL) se tomaron entonces 25, 50, 80, 120, y 180 min después de la administración de Glc. Las muestras sanguíneas 20 µL para medir los niveles de Glc se tomaron de la punta cortada de la cola en micro-pipetas desechables (Dade Diagnostics Inc., Puerto Rico) y la muestra se agregó a 480 µL de reactivo de hemolisis. Se agregaron entonces alícuotas de 20 µL en duplicado de la sangre hemolisada diluida a 180 µL del reactivo de glucosa Trinders (método colorimétrico enzimático Sigma (Trinder) ) en una palca de ensayo de 96 pozos. Después de mezclas, las muestras se dejaron a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de leerlas contra estándares Glc (conjunto estándar combinado de glucosa Sigma/nitrógeno urea) . Los compuestos representativos de la invención reducen estadísticamente la excursión de Glc a dosis de < 100 mg kg"1.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (29)

  1. Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. - Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
  2. (I) caracterizado porque Z es fenilo o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene hasta cuatro heteroátomos seleccionados de O, N y S, cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halo, alquilo C?_4, fluoroalquilo C?-4, hidroxialquilo C?_4, alquenilo C2- , alquinilo C2- , cicloalquilo C3-7, arilo, OR1, CN, N02, - (CH2) j-S (0) mRX, -(CH2)j-C(0)NR1R11, NRXRX1,
  3. NR2C (O) NR1R11 NR2S02R1, S02NR1R11, C(0)R2, C(0)OR2, -P(O) (CH3)2, - (CH2) -,- (heterociclilo de 4 hasta 7 miembros) o - (CH2) j- (heteroarilo de 5 hasta 6 miembros); con tal de que Z no sea 3 ó 4-piridilo substituido opcionalmente; m es 0 , 1 ó 2 ; j es 0, 1 ó 2; W e Y son independientemente un enlace, un alquileno C?_ substituido opcionalmente no ramificado o ramificado por hidroxi o alcoxi C?_3, o un alquenileno C2-4 no ramificado o ramificado; X se selecciona de CH2, 0, S, CH(OH), CH (halógeno) , CF2, C(0), C(0)0, C(0)S, SC(0), C(0)CH2S, C(0)CH2C(0H) , C(0H)CH2C(0) , C(0)CH2C(0), OC (0) , NR5, CH(NR5R55), C(0)NR2, NR2 C(0), S(0) y S(0)2; Rx es hidrógeno o hidroxi; G es CHR3, N-C(0)0R4, N-C(0)NR4R5, N-alquileno C_4- C(0)0R4, N-C(0)C(0)0R4, N-S(0)2R4, N-C(0)R4 o N-P (0) (O-Ph) 2; o N-heterociclilo o N-heteroarilo, cualquiera de los cuales puede substituirse opcionalmente por uno o dos grupos seleccionados de alquilo C?-4, alcoxi C?-4 o halógeno; R1 y R11 son independientemente hidrógeno, alquilo C?-4, que pueden substituirse opcionalmente por halo, hidroxi, alcoxi C?_4, ariloxi, aril alcoxi C?-4, alquilo C?_4 S(0)m-, heterociclilo C3-7, -C(0)0R7 o N(R2)2; o puede ser cicloalquilo C3_7, arilo, heterociclilo o heteroarilo, en donde los grupos cíclicos se pueden substituir con uno o más substituyentes seleccionados de halo, alquilo C?_ , fluoroalquilo C?-4, OR6, CN, S02CH3, N(R2)2 y N02; o tomados juntos R1 y Rll pueden formar un anillo heterociclico de 5 ó 6 miembros substituido opcionalmente por hidroxi, alquilo C?_4 o hidroxialquilo C?-4 y opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de 0 y NR2; o R11 es alquiloxi C?_4;
  4. R2 son independientemente hidrógeno o alquilo C?_4; o un grupo N(R2)2 puede formar un anillo heterociclico de 4 hasta 7 miembros opcionalmente que contiene un heteroátomo adicional seleccionado de 0 y NR2; R3 es alquilo C3-6; R4 es alquilo C?-s, alquenilo C2-a o alquinilo C2_8, cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halo, NR5R55, OR5, C(0)0R5, OC(0)R5 y CN, y puede contener un grupo CH2 que se reemplaza por O, o S; o un cicloalquilo C3-7, arilo, heterociclilo, heteroarilo, o alquilenheteroarilo C?-4, cualquiera de los cuales se pueden substituir con uno o más substituyentes seleccionados de halo, alquilo C?-4, fluoroalquilo C?-4, OR5, CN, NR5R55, S02Me, N02 y C(0)OR5; R5 y R55 son independientemente hidrógeno o alquilo C?_ ; o tomados juntos R5 y R55 pueden formar un anillo heterociclico de 5 ó 6 miembros; o un grupo NR5 puede representar NS (O) 2- (2-N02-C6H4) ; R6 es hidrógeno, alquilo C?_2 o fluoroalquilo C?-2; R7 es hidrógeno o alquilo C?-2; d es O, 1, 2 ó 3; y e es 1, 2, 3, 4 ó 5, con tal de que d + e es 2, 3, 4 ó 5. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque Z es íenilo substituido opcionalmente o hereroarilo de 6 miembros. 3. El compuesto de cor formidad con la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque Z es fenilo. 4. El compuesto de ccnformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque Z está substituido por uno o más grupos halo, alquilo C?_4, fluoroalquilo C?- , alquenilo C2-4, alquinilo C2_4, CN, SÍO R1, NR2C (0) NRxRn, CfOlN^R11, S02NR1R11, COR2, COOR2 o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros.
  5. 5. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque G es N-C(0)0R4, N-C(0)NR4R5 o N-heteroarilo.
  6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque G es N-C(0)0R4.
  7. 7. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R4 representa alquilo C_ß, alquenilo C2_8 o alquinilo C2_8 substituido opcionalmente por uno o más átomos halo o CN, y puede contener un grupo CH2 que se puede reemplazar por O, o S; o un cicloalquilo C3_ , arilo o alquileno C?_4 cicloalquilo C3-.7, cualquiera de los cuales se pueden substituir con uno o más substituyentes seleccionados de halo, alquilo C?_4, fluoroalquilo C?- , OR5, CN, NR5R55, N02 o C(0)0 alquilo C?- .
  8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R4 representa alquilo C2_5 substituido opcionalmente por uno o más átomos halo o CN, y que puede contener un grupo CH2 que se reemplaza por 0, o S, o cicloalquilo C3_5 substituido opcionalmente por alquilo C?_4.
  9. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7 u 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque el grupo representado por R4 no está substituido .
  10. 10. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque d y e cada uno representa 1.
  11. 11. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque d y e cada uno representa 2.
  12. 12. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque W e Y no representan un enlace.
  13. 13. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, carac erizado porque -W-X-Y- representa una cadena de 4 ó 5 átomos.
  14. 14. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque W es un enlace.
  15. 15. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque X es CH2, CF2, 0, o NR5.
  16. 16. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque Y es alquileno C3-4 substituido opcionalmente no ramificado o ramificado por hidroxi o alcoxi C?_3.
  17. 17. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque Rx es hidrógeno.
  18. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la fórmula (le) : (le) caracterizado porque: Ra y Rc independientemente representan hidrógeno, fluoro, cloro, metilo o CN; Rb representa S02NR1R11, NR2C(0)R1, NR2S02R1, NR2C(0)NR1R11 o heteroarilo de 5 miembros; X representa CH2, CF2, O, NH o C(O); Y representa un grupo alquileno C3-4 no ramificado o ramificado; R4 representa alquilo C2-5 o cicloalquilo C3-6 que puede substituirse opcionalmente por metilo; m representa 1 ó 2; R1 y R11 independientemente representan hidrógeno o alquilo C?- que puede substituirse opcionalmente por hidroxilo o NH2, alternativamente R1 y R11 tomados juntos pueden formar un anillo heterociclico, por ejemplo, un anillo heterociclico de 5 ó 6 miembros, substituido opcionalmente con OH o CH2OH; y R2 es independientemente hidrógeno o alquilo C?_4; o un grupo N(R2)2 puede formar un anillo heterociclico de 4 hasta 7 miembros opcionalmente que contiene un heteroátomo adicional seleccionado de O y NR2.
  19. 19. Un compuesto de la fórmula (I), caracterizado porque es como se define en cualesquiera de los Ejemplos 1 a 265, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  20. 20. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable .
  21. 21. Un método para el tratamiento de una enfermedad o afección en la cual GPR119 juega un papel, caracterizado porque comprende una etapa de administrar a un sujeto que necesita del mismo una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  22. 22. Un método para la regulación de saciedad, caracterizado porque comprende una etapa de administrar a un sujeto que necesita del mismo una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  23. 23. Un método para el tratamiento de obesidad, caracterizado porque comprende una etapa de administrar a un sujeto que necesita del mismo una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  24. 24. Un método para el tratamiento de diabetes, caracterizado porque comprende una etapa de administrar a un sujeto que necesita del mismo una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  25. 25. Un método para el tratamiento de sindrome metabólico (sindrome X) , tolerancia a la glucosa deteriorada, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, bajos niveles de HDL o hipertensión, caracterizado porque comprende una etapa de administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  26. 26. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 19 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque es para usarse como un medicamento .
  27. 27. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 19 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque es para usarse en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección como se define en cualesquiera de las reivindicaciones 21 a 25.
  28. 28. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 19 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque es para usarse en el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección como se define en cualesquiera de las reivindicaciones 21 a 25.
  29. 29. Un compuesto de la fórmula (XII) : (XII) o una sal o derivado protegido del mismo, caracterizado porque los grupos Z, W, X, Y, Rx, d y e son como se define en la reivindicación 1.
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