JP2005500338A - 置換尿素神経ペプチドyy5レセプターアンタゴニスト - Google Patents
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- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract
神経ペプチドY(NPY)は、中枢神経系および末梢神経系に広く分布する、36アミノ酸の神経ペプチドである。本発明は、NPY Y5に対する新規のレセプターアンタゴニストである化合物ならびにこのような化合物を調製するための方法を開示する。別の実施形態において、本発明は、このようなNPY Y5レセプターアゴニストを含む薬学的組成物ならびに、肥満、代謝障害、摂食障害(例えば、過食症)および糖尿病を処置するためにこれらを使用する方法を開示する。
Description
【技術分野】
【0001】
(関連出願の相互参照)
本願は、2001年7月26日出願の米国仮出願番号60/308,433の利益を主張する。
【0002】
(発明の分野)
本発明は、肥満および摂食障害の処置において有用な神経ペプチドY Y5レセプターアンタゴニスト、この化合物を含む薬学的組成物、およびこのような化合物を使用する処置方法に関する。
【背景技術】
【0003】
(発明の背景)
神経ペプチドY(NPY)は、中枢神経系および末梢神経系に広く分布する、36アミノ酸の神経ペプチドである。NPYは、ペプチドYYおよび膵臓ポリペプチドもまた含む、膵臓ポリペプチドファミリーのメンバーである(Wahlestedt,C.およびReis,D.、Ann.Rev.Toxicol.、32、309、1993)。NPYは、少なくとも6つのレセプターサブタイプ(Y1、Y2、Y3、Y4、Y5およびY6と称される)の活性化によって、その生理学的効果を誘発する(Gehlert,D.、Proc.Soc.Exp.Biol.Med.、218、7、1998;Michel,M.ら、Pharmacol.Rev.、50、143、1998)。動物に対するNPYの中枢投与は、食餌摂取の劇的な増加およびエネルギー消費の劇的な減少を引き起こす(Stanley,B.およびLeibowitz,S.、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 82:3940、1985;Billingtonら、Am J.Physiol.、260、R321、1991)。これらの効果は、少なくとも一部、NPY Y5レセプターサブタイプの活性化によって媒介されると考えられる。NPY Y5レセプターサブタイプの単離および特徴付けが、報告されている(Gerald,C.ら、Nature、1996、382、168;Gerald,C.ら、WO 96/16542)。さらに、Y5選択的アゴニスト[D−Trp32]NPYのラットへの投与による、NPY Y5レセプターの活性化は、摂食を刺激し、そしてエネルギー消費を減少させることが報告されている(Gerald,C.ら、Nature、1996、382、168;Hwa,J.ら、Am.J.Physiol.、277(46)、R1428、1999)。従って、NPY Y5レセプターサブタイプへのNPYの結合をブロックする化合物は、肥満の処置、神経性大食症、神経性食欲不振のような障害の処置、ならびに肥満に関連する障害(例えば、2型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症および高血圧症)の処置において、有用性を有するはずである。
【0004】
PCT特許出願WO 00/27845は、選択的な神経ペプチドY Y5レセプターアンタゴニストであり、そして肥満および肥満に関連する合併症の処置に有用であるといわれる、スピロ−インドリンとしてこの特許出願において特徴付けられた、化合物のクラスを記載している。治療活性を有するとして示された尿素誘導体は、米国特許第4,623,662号(抗アテローム硬化症剤)および同第4,405,644号(脂肪代謝の処置)において記載されている。
【0005】
米国仮出願番号60/232,255は、置換された尿素神経ペプチドY Y5レセプターアンタゴニストのクラスを記載している。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【0006】
(発明の要旨)
1実施形態において、本発明は、NPY Y5レセプターアンタゴニスト活性を有する新規尿素化合物を提供する。本発明の1実施形態において、この化合物は、以下の構造式:
【0007】
【化9】
【0008】
によって表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで:
Xは、独立してNまたはCであり;
Zは、独立してNR8またはCR3R9であり;
Dは、独立して、H、−OH、−アルキルまたは−置換アルキルであり、但し、XがNであるとき、DおよびX−D結合は存在せず;
Eは、独立してH、−アルキルまたは−置換アルキルであるか、またはDおよびEは、独立して、-(CH2)p−架橋を介してともに連結され得;
Qは、独立してH、−アルキルまたは−置換アルキルであるか、または、D、X、QおよびQが結合して示されている炭素は、連結して3員環〜7員環を形成し得;
g、j、k、mおよびnは、同一であっても異ってもよく、かつ独立して選択され;
gは、0〜3であり、そして、gが0のとき、(CH2)gが結合することが示されている炭素は、もはや連結しておらず;
jおよびkは、独立して、0〜3であり、その結果、jおよびkの和は、0、1、2または3であり;
mおよびnは、独立して、0〜3であり、その結果、mとnとの和は1、2,3、4または5であり;
pは、1〜3であり;
R1は、同一であっても異なってもよい1〜5個の置換基であり、各R1は、独立して、水素、水酸基、ハロゲン、ハロアルキル、−アルキル、−置換アルキル、−シクロアルキル、CN、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、−NR5R6、−NO2、−CONR5R6、−NR5COR6、−NR5CONR5R6(ここで、この2つのR5部分は同一であっても異なってもよい)、−NR6C(O)OR7、−C(O)OR6、−SOR7、−SO2R7、−SO2NR5R6、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され;
R2は、同一であっても異なってもよい、1〜6個の置換基であり、各R2は、独立して、水素、−アルキル、−置換アルキル、アルコキシ、および水酸基からなる群より選択され、但し、XがNでありそしてR2が水酸基またはアルコキシである場合、R2はXに隣接する炭素に直接結合せず;
R3は、独立して水素、−アルキルまたは−置換アルキルであり;
R4は、同一であっても異なってもよい、1〜6個の置換基であり、各R4は、独立して、水素、−アルキル、−置換アルキル、アルコキシ、および水酸基からなる群より選択され、但し、ZがNR8であり、そしてR4が水酸基またはアルコキシである場合、R4は、NR8に隣接する炭素に直接結合せず;
R5およびR6は、独立して水素、−アルキル、−置換アルキルまたは−シクロアルキルであり;
R7は、独立して、−アルキル、−置換アルキルまたは−シクロアルキルであり;
R8は、独立して、水素、−アルキル、−置換アルキル、−シクロアルキル、−アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアルキル、−SO2R10、−SO2NR5R11、−C(O)R11、−C(O)NR5R11および−C(O)OR10から選択され;
R9は、独立して、水素、−アルキル、−置換アルキル、水酸基、アルコキシ、−NR5R11、アリール、またはヘテロアリールであるか;あるいはR3およびR9は、ともに連結され、かつこれらが結合している炭素と連結して、3員環〜7員環の原子を有する炭素環式または複素環式環を形成し得;
R10は、−アルキル、−置換アルキル、−シクロアルキル、−アルキルシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
そして
R11は、独立して水素、−アルキル、−置換アルキル、−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【0009】
上記の「gが0のとき、(CH2)pが結合することが示されている炭素は、もはや連結しておらず」とは、gは0である場合、式1に示される構造成分:
【0010】
【化10】
【0011】
が、以下の式:
【0012】
【化11】
【0013】
になることを意味する。
【0014】
式Iまたは式IIIの尿素は、肥満の治療に有用な、高い選択性で高親和性である、NPY Y5レセプターアンタゴニストである。
【0015】
本発明はまた、肥満のような代謝障害、および過食症のような摂食障害の処置のための薬学的組成物に関する。1つの局面において、本発明はまた、それらの式Iまたは式IIIの化合物の肥満処置量、あるいはこの化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、および薬学的に受容可能なキャリアを含む、肥満を処置するための薬学的組成物に関する。
【0016】
(詳細な説明)
本発明は、構造式Iまたは構造式IIIによって示される化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物に関し、ここで、種々の部分は上記のとおりである。式Iまたは式IIIの化合物は、ラセミ混合物または鏡像異性的に純粋な化合物として投与され得る。
【0017】
本発明の好ましい実施形態は、式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで:
R1は、同一であっても異なってもよい、1〜5個の置換基であり、各R1は、独立して、Cl、Br、IまたはFからなる群より選択され;
XはNであり;
Dは存在せずかつX−D結合も存在せず;
EはHであり;
gは0であり;
jは1であり;
kは1であり;
mは2であり;
nは2であり;
R2はHであり;
R3はメチルであり;
R4はHであり;
そして
ZはNR8であり、ここで、R8は、独立して、水素、−アルキル、−置換アルキル、−シクロアルキル、−アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル,ヘテロアルキル、−SO2R10、−SO2NR5R11、−C(O)R11、−C(O)NR5R11および−C(O)OR10からなる群より選択される。
【0018】
本発明の好ましい実施形態は、以下の構造式II:
【0019】
【化12】
【0020】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで:
R8は、表1の詳細な説明のように本明細書中で規定される。
【0021】
本発明のさらに好ましい実施形態は、以下の構造式III:
【0022】
【化13】
【0023】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで、
R1は、同一であっても異なってもよい、1〜5個の置換基であり、各R1は、独立して、水素、水酸基、ハロゲン、ハロアルキル、−アルキル、−置換アルキル、−シクロアルキル、CN、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、−NR5R6、−NO2、−CONR5R6、−NR5COR6、−NR5CONR5R6(ここで、この2つのR5部分は同一であっても異なってもよい)、−NR6C(O)OR7、−C(O)OR6、−SOR7、−SO2R7、−SO2NR5R6、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され;
R3は、独立して水素または−アルキルであり;
そして、
R8は、独立して、水素、−アルキル、−置換アルキル、−シクロアルキル、−アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル,ヘテロアルキル、−SO2R10、−SO2NR5R11、−C(O)R11、−C(O)NR5R11および−C(O)OR10からなる群より選択される。
【0024】
化合物のさらに好ましい群は、以下の式:
【0025】
【化14】
【0026】
またはこれらの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物からなる群より選択される、式IIIの化合物である。
【0027】
本発明のさらに好ましい実施形態は、以下の式IV:
【0028】
【化15】
【0029】
の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで、
R1は、同一であっても異なってもよい、1〜5個の置換基であり、各R1は、独立して、水素、水酸基、ハロゲン、ハロアルキル、−アルキル、−置換アルキル、−シクロアルキル、CN、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、−NR5R6、−NO2、−CONR5R6、−NR5COR6、−NR5CONR5R6(ここで、この2つのR5部分は同一であっても異なってもよい)、−NR6C(O)OR7、−C(O)OR6、−SOR7、−SO2R7,−SO2NR5R6、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され;
R3は、独立して水素または−アルキルであり;そして
R8は、独立して、水素、−アルキル、置換アルキル、−シクロアルキル、−アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル,ヘテロアルキル、−SO2R10、−SO2NR5R11、−C(O)R11、−C(O)NR5R11および−C(O)OR10からなる群より選択される。
【0030】
好ましい化合物のセットは、他の化合物の中でも、とりわけ以下の表2および表3の詳細な説明に列挙される。
【0031】
他に記載のない限り、以下の定義は、本明細書および特許請求の範囲を通して適用される。これらの定義を、用語がそれ自体または他の用語との組み合わせによって使用されるか否かにかかわらず、適用する。従って、「アルキル」の定義は、「アルキル」、および「アルコキシ」、「アルキルアミノ」などの「アルキル」部分に適用する。
【0032】
上記および本明細書を通じて使用される場合、以下の用語は、他に示されない限り、以下の意味を有することが理解されるべきである。
【0033】
「患者」は、ヒトおよび他の哺乳動物の両方を含む。
【0034】
「哺乳動物」は、ヒトまたは他の動物を意味する。
【0035】
「アルキル」は、脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖でも分枝鎖でもよく、そして鎖中に約1〜約20個の炭素原子を含む。好ましいアルキル基は、鎖中に約1〜約12個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、鎖中に約1〜約6個の炭素原子を含む。分枝とは、1つ以上の低級アルキル基(例えば、メチル基、エチル基またはプロピル基)が、直鎖アルキル鎖に結合されることを意味する。「低級アルキル」とは、鎖中に約1〜約6個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、これは、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。用語「置換アルキル」とは、アルキル基が1つ以上の置換基によって置換され得ることを意味し、これらの置換基は、同一であっても異なってもよい。各置換基は、ハロ、−アルキル、アリール、−シクロアルキル、シアノ、水酸基、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−NH(アルキル)、−NH(シクロアルキル)、−N(アルキル)2、カルボキシおよび−C(O)O−アルキルからなる群より独立して選択される。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチルおよびt−ブチルが挙げられる。
【0036】
「アルケニル」は、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、かつ鎖中に約2〜約15個の炭素原子を含む。好ましいアルケニル基は、鎖中に約2〜約12個の炭素原子を有し;より好ましくは、鎖中に約2〜約6個の炭素原子を有する。分枝とは、1つ以上の低級アルキル基(例えば、メチル、エチルまたはプロピル)が、直鎖アルケニル鎖に結合されることを意味する。「低級アルケニル」は、鎖中に約2〜約6個の炭素原子を有するアルケニル基を意味し、これらは直鎖であっても分枝鎖であってもよい。用語「置換アルケニル」は、アルケニル基が1つ以上の置換基によって置換され得ることを意味し、これらの置換基は、同一であっても異なってもよく、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、−シクロアルキル、シアノおよびアルコキシからなる群より独立して選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、n−ブテニル、および3−メチルブト−2−エニルが挙げられる。
【0037】
「アルキニル」とは、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、かつ鎖中に約2〜約15個の炭素原子を含む。好ましいアルキニル基は、鎖中に約2〜約12個の炭素原子を有し;より好ましくは、鎖中に約2〜約4個の炭素原子を有する。分枝とは、1つ以上の低級アルキル基(例えば、メチル、エチルまたはプロピル)が、直鎖アルキニル鎖に結合されることを意味する。「低級アルキニル」は、鎖中に約2〜約6個の炭素原子を有するアルキニル基を意味し、これらは直鎖であっても分枝鎖であってもよい。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニルおよび2−ブチニルが挙げられる。用語「置換アルキニル」は、アルキニル基が1つ以上の置換基によって置換され得ることを意味し、これらの置換基は、同一であっても異なってもよく、各置換基は、アルキル、アリールおよび−シクロアルキルからなる群より独立して選択される。
【0038】
「アリール」は、芳香族の単環式環系または多環式環系を意味し、これらは、約6〜約14個の炭素原子、好ましくは約6〜約10個の炭素原子を含む。アリール基は、その環上で1つ以上の置換基で置換されていても、置換されていなくてもよく、これらの置換基は、同一であっても異なってもよく、各置換基は、アルキル、アリール、−OCF3、−OCOアルキル、−OCOアリール、−CF3、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、−シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。「アリール」基は、1つ以上の炭素原子と1つ以上の酸素原子との組み合わせ(例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど)によってその芳香族環上で2つの隣接する炭素を連結することによって置換され得る。
【0039】
「ヘテロアリール」は、約5〜約14個の環原子(好ましくは、約5〜約10個の環原子(ここで、1個以上の環原子は、炭素以外の元素(例えば、窒素、酸素または硫黄(単独または組み合わせて))である))を含む芳香族の単環式環系または多環式環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約5〜約6個の環原子を含む。この「ヘテロアリール」は、必要に応じて、環上の利用可能な水素を、1以上の置換基(同じであっても、異なってもよく、各々、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、−シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される)によって置換することにより、環上で置換され得る。ヘテロアリールの語根の前の接頭語、アザ、オキサ、またはチアは、それぞれ、少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するN−オキシドに酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定的例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、トリアゾリルなどが挙げられる。
【0040】
「アラルキル」は、アリール−アルキル−基を意味し、ここでそのアリールおよびアルキルは、先に記載されたとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的例としては、ベンジル、2−フェネチルおよびナフトレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する。
【0041】
「アルキルアリール」は、アルキル−アリール−基を意味し、ここでそのアルキルおよびアリールは、先に記載されたとおりである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的例は、トリルである。親部分への結合は、アリールを介する。
【0042】
「シクロアルキル」は、約3〜約10個の炭素原子(好ましくは、約5〜約10個の炭素原子)を含む、非芳香族の単環式環系または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約5〜約7個の環原子を含む。このシクロアルキルは、必要に応じて、環上の利用可能な水素を、1個以上の置換基(同じであっても、異なっていてもよく、各々、独立して、アルキル−アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルからなる群より選択される)で置換することによって、環上で置換され得る。適切な単環式シクロアルキルの非限定的例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的例としては、1−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【0043】
「ハロ」は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基を意味する。好ましくは、フルオロ、クロロ、またはブロモであり、より好ましくは、フルオロおよびクロロである。
【0044】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。好ましくは、フッ素、塩素、または臭素であり、より好ましくは、フッ素および塩素である。
【0045】
「ハロアルキル」は、上記で規定されたアルキルを意味し、ここでアルキル上の1個以上の水素原子は、上記で規定されたハロ基により置換される。
【0046】
「シクロアルケニル」は、約3〜約10個の炭素原子(好ましくは、約5〜約10個の炭素原子)を含む、非芳香族の単環式環系または多環式環系(これは、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含む)を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約5〜約7個の環原子を含む。このシクロアルケニルは、必要に応じて、環上の利用可能な水素を、1個以上の置換基(同じであっても、異なってもよく、各々、独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルからなる群より選択される)で置換することによって、環上で置換され得る。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的例は、ノルボルニルエニルである。
【0047】
「ヘテロシクリル」は、約3〜約10個の環原子(好ましくは、約5〜約10個の環原子(ここで、環系の1個以上の原子は、炭素以外の元素(例えば、窒素、酸素または硫黄(単独または組み合わせて))である))を含む、非芳香族の飽和単環式環系または飽和多環式環系を意味する。隣接する酸素原子および/または硫黄原子は、環系に存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約5〜約6個の環原子を含む。ヘテロシクリルの語根の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。このヘテロシクリルは、必要に応じて、環上の利用可能な水素を、1個以上の置換基(同じであっても、異なってもよく、各々、独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルからなる群より選択される)で置換することによって、環上で置換され得る。このヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて、対応するN−オキシド、S−オキシドまたはS,S−ジオキシドに酸化され得る。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピラニル、テトラヒドロチオフェニル、モルホリニルなどが挙げられる。
【0048】
「アラルケニル」は、アリール−アルケニル−基を意味し、ここでそのアリールおよびアルケニルは、先に記載されたとおりである。好ましいアラルケニルは、低級アルケニル基を含む。適切なアラルケニル基の非限定的例としては、2−フェネテニルおよび2−ナフチルエテニルが挙げられる。親部分への結合は、アルケニルを介する。
【0049】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、ここでそのヘテロアリールおよびアルキルは、先に記載されたとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的例としては、ピリジルメチル、2−(フラン−3−イル)エチルおよびキノリン−3−イルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する。
【0050】
「ヘテロアラルケニル」は、ヘテロアリール−アルケニル−基を意味し、ここで、そのヘテロアリールおよびアルケニルは、先に記載されたとおりである。好ましいヘテロアラルケニルは、低級アルケニル基を含む。適切なヘテロアラルケニル基の非限定的例としては、2−(ピリド−3−イル)エテニルおよび2−(キノリン−3−イル)エテニルが挙げられる。親部分への結合は、アルケニルを介する。
【0051】
「ヒドロキシアルキル」は、HO−アルキル−基を意味し、ここでアルキルは、先に規定されたとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的例としては、ヒドロキシメチルおよび2−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【0052】
「アシル」は、H−C(O)−基、アルキル−C(O)−基、アルケニル−C(O)−基、アルキニル−C(O)−基、シクロアルキル−C(O)−基、シクロアルケニル−C(O)−基、またはシクロアルキニル−C(O)−基を意味し、ここで種々の基は、先に記載されたとおりである。親部分への結合は、カルボニルを介する。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、2−メチルプロパノイル、およびシクロヘキサノイルが挙げられる。
【0053】
「アロイル」は、アリール−C(O)−基を意味し、ここでそのアリール基は、先に記載されたとおりである。親部分への結合は、カルボニルを介する。適切な基の非限定的例としては、ベンゾイルならびに1−ナフトイルおよび2−ナフトイルが挙げられる。
【0054】
「アルコキシ」は、アルキル−O−基を意味し、ここでそのアルキル基は、先に記載したとおりである。適切なアルコキシ基の非限定的例としては、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシおよびイソプロポキシが挙げられる。このアルキル基は、エーテルの酸素を介して隣接部分に連結される。
【0055】
「アリールオキシ」は、アリール−O−基を意味し、ここでそのアリール基は、先に記載されたとおりである。適切なアリールオキシ基の非限定的例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテルの酸素を介する。
【0056】
「アルキルチオ」は、アルキル−S−基を意味し、ここでそのアルキル基は、先に記載されたとおりである。適切なアルキルチオ基の非限定的例としては、メチルチオ、エチルチオ、i−プロピルチオおよびヘプチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介する。
【0057】
「アリールチオ」は、アリール−S−基を意味し、ここでそのアリール基は、先に記載されたとおりである。適切なアリールチオ基の非限定的例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介する。
【0058】
「アラルキルチオ」は、アラルキル−S−基を意味し、ここでそのアラルキル基は、先に記載したとおりである。適切なアラルキルチオ基の非限定的例は、ベンジルチオである。親部分への結合は、硫黄を介する。
【0059】
「アルコキシカルボニル」は、カルボニルを介して隣接部分に連結された先に規定されたアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニル基の非限定的例としては、−C(O)−CH3、−C(O)−CH2CH3などが挙げられる。
【0060】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−O−C(O)−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介する。
【0061】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−O−C(O)−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分への結合は、カルボニルを介する。
【0062】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−S(O2)−基を意味する。好ましい基は、そのアルキル基が低級アルキルであるものである。親部分への結合は、スルホニルを介する。
【0063】
「アルキルスルフィニル」は、アルキル−S(O)−基を意味する。好ましい基は、そのアルキル基が低級アルキルであるものである。親部分への結合は、スルフィニルを介する。
【0064】
「アリールスルホニル」は、アリール−S(O2)−基を意味する。親部分への結合は、スルホニルを介する。
【0065】
「アリールスルフィニル」は、アリール−S(O)−基を意味する。親部分への結合は、スルフィニルを介する。
【0066】
用語「必要に応じて〜置換される(た)」は、特定の基、ラジカルまたは部分との任意の置換を意味する。
【0067】
本明細書中で使用される場合、用語「組成物」は、特定の量の特定の成分、ならびに直接的または間接的に特定の量の特定の成分の組み合わせから生じる任意の生成物を含む生成物を含むことが意図される。
【0068】
本発明の化合物の溶媒和物もまた、本明細書中で企図される。
【0069】
「溶媒和物」は、本発明の化合物と、1以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む、種々の程度のイオン結合および共有結合を包含する。特定の例において、溶媒和物は、例えば、1以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子中に組み込まれる場合に、単離され得る。「溶媒和物」は、溶液相の溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方を含む。適切な溶媒和物の非限定的例としては、エタノール和物、メタノール和物などが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がH2Oである溶媒和物である。
【0070】
「有効量」または「治療有効量」は、YY5により媒介される疾患または状態を有する哺乳動物(例えば、ヒト)を処置し、従って、所望の治療効果を生じるに有効な本発明の化合物の量を記載することが意味される。
【0071】
式Iまたは式IIIの化合物は、塩を形成し、これもまた本発明の範囲内である。本明細書中での式Iまたは式IIIの化合物に対する言及は、別段示されなければ、その塩の対する言及を含むことが理解される。用語「塩」は、本明細書中で使用される場合、無機酸および/または有機酸により形成される酸性塩、ならびに無機塩基および/または有機塩基により形成される塩基性塩を示す。さらに、式Iまたは式IIIの化合物が、塩基性部分(例えば、ピリジンまたはイミダゾールが挙げられるが、これらに限定されない)および酸性部分(例えば、カルボン酸が挙げられるが、これらに限定されない)の両方を含む場合、双性イオン(「内部塩」)が形成され得、これは、本明細書中で使用される場合、用語「塩」内に包含される。薬学的に受容可能な(すなわち、非毒性の、生理学的に受容可能な)塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。式Iまたは式IIIの化合物の塩は、例えば、式Iまたは式IIIの化合物と、塩が沈殿するような媒体中、または後に凍結乾燥される水性媒体中で、ある量(例えば、当量)の酸または塩基と反応させることによって形成され得る。
【0072】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩(例えば、本明細書中に言及されるもの)、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩(トシレートとしても公知)、ウンデカン酸塩などが挙げられる。さらに、塩基性の薬学的化合物から薬学的に有用な塩を形成するに適していると一般的に考えられる酸は、例えば、S.Bergeら,Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1−19;P.Gould,International J.of Pharmaceutics(1986)33 201−217;Andersonら,The Practice of Medicinal Chemistry(1996),Academic Press,New York;およびウェブサイト上のThe Orange Book(Food & Drug Administration,Washington,D.C.)により議論される。これらの開示は、本明細書中に参考として援用される。
【0073】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩)、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン(N,N−ビス(デヒドロアビエチル)エチレンジアミンにより形成される)、N−メチル−D−グルカミン、N−メチル−D−グルカミド、t−ブチルアミンのような、有機塩基(例えば、有機アミン)との塩、およびアミノ酸(例えば、アルギニン、リジンなど)との塩が挙げられる。塩基性の窒素含有基は、低級アルキルハライド(例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、および塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、および臭化ブチル、ならびにヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、ヨウ化ブチル)、ジアルキルスルフェート(例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミル)、長鎖ハライド(例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチルおよび塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチルおよび臭化ステアリル、ならびにヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチルおよびヨウ化ステアリル)、アラルキルハライド(例えば、ベンジルブロミドおよびフェネチルブロミド)などのような薬剤により四級化され得る。
【0074】
このような酸性塩および塩基性塩の全ては、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であることが意図され、全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のために対応する化合物の遊離形態に等価であるとみなされる。
【0075】
式Iまたは式IIIの化合物、ならびにその塩および溶媒和物は、それらの互変異性形態にて(例えば、アミドまたはイミノエーテルとして)存在し得る。全てのこのような互変異性形態は、本明細書中において本発明の一部であると企図される。
【0076】
本発明の化合物の全ての立体異性体(例えば、幾何異性体、光学異性体など(その化合物の塩および溶媒和物の異性体を含む))(例えば、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るもの(エナンチオマー形態(これは、不斉炭素の非存在下ですら存在し得る)、回転変異体形態(rotameric form)、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態を含む))は、本発明の範囲内であることが企図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてもよいし、例えば、ラセミ化合物として、または全ての他の立体異性体と、もしくは他の選択された立体異性体と、混合されていてもよい。本発明のキラル中心は、IUPAC 1974推奨により規定されるようなS立体配置またはR立体配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異体、またはラセミ化合物の塩または溶媒和物に等しく適用されることが意図される。
【0077】
任意の変数(例えば、アリール、複素環、R1など)が、任意の構成要素または式Iもしくは式IIIにおいて1回を超えて存在する場合、各存在に対するそれらの規定は、全ての他の存在におけるそれらの規定とは無関係である。また、置換基および/または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容され得る。
【0078】
少なくとも1つの不斉炭素原子を有する本発明の化合物について、全ての異性体(ジアステレオマー、エナンチオマーおよび回転異性体を含む)は、本発明の一部であると企図される。本発明は、ラセミ混合物を含む、純粋形態および混合形態の両方においてd異性体およびl異性体を含む。異性体は、従来の技術を使用して、光学的に純粋なまたは光学的に富化された出発物質を反応させること、または式Iもしくは式IIIの化合物の異性体を分離することのいずれかによって、調製され得る。
【0079】
式Iまたは式IIIの化合物は、水和形態を含む、非溶媒和形態および溶媒和形態にて存在し得る。一般に、薬学的に受容可能な溶媒(例えば、水、エタノールなど)との溶媒和形態は、本発明の目的について、非溶媒和形態に等価である。
【0080】
式Iまたは式IIIの化合物は、有機酸および無機酸と、薬学的に受容可能な塩を形成し得る。例えば、ピリド窒素原子は、強酸と塩を形成し得るが、四級アミノ基は、弱酸と塩を形成し得る。塩形成に適切な酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ならびに当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸である。それらの塩は、従来の様式にて、遊離塩基形態と、塩を生成するに十分な量の所望の酸とを接触させることにより、調製される。遊離塩基形態は、それらの塩と、適切な希釈塩基水溶液(例えば、希釈した水酸化ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、アンモニア水溶液または重炭酸カルシウム水溶液)とを反応させることによって、再生され得る。遊離塩基形態は、特定の物理的特性(例えば、極性溶媒中での溶解度)が、それらそれぞれの塩形態とはいくらか異なるが、その塩は、その他については、本発明の目的に関して、それらそれぞれの遊離塩基形態と等価である。
【0081】
好ましい化合物のさらなる群は、以下の表2に列挙されるものならびにそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である。
【0082】
(表2)
【0083】
【表2】
【0084】
化合物のなおさらなる好ましい群は、以下の表3に挙げられる化合物ならびにこれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である。
【0085】
(表3)
【0086】
【表3】
【0087】
好ましい化合物のなおさらなる群は、以下の群からの化合物ならびにこれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である:
【0088】
【化16−1】
【0089】
【化16−2】
【0090】
【化16−3】
【0091】
【化16−4】
【0092】
【化16−5】
【0093】
【化16−6】
【0094】
【化16−7】
【0095】
【化16−8】
【0096】
【化16−9】
【0097】
【化16−10】
【0098】
【化16−11】
【0099】
本発明の別の局面は、神経ペプチドYY5レセプターにより媒介される疾患または状態を患う哺乳動物(例えば、ヒト)を、治療有効量の式Iもしくは式IIIの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩を、その哺乳動物に投与することによって処置する方法である。
【0100】
本発明についての投薬量は、式Iまたは式IIIの化合物の約0.001〜30mg/kg/日である。さらなる投薬量範囲は、式Iもしくは式IIIの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩の約0.001〜3mg/kg/日である。
【0101】
本発明の別の局面は、肥満を処置する方法に関し、そのような処置を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式Iもしくは式IIIの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
【0102】
本発明の別の局面は、過食症および拒食症のような代謝障害および摂食障害を処置する方法に関し、治療有効量の式Iもしくは式IIIの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩を哺乳動物に投与する工程を包含する。
【0103】
本発明の別の局面は、高脂質血症を処置する方法に関し、哺乳動物に、治療有効量の式Iもしくは式IIIの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
【0104】
本発明の別の局面は、セルライトおよび脂肪の蓄積を処置する方法に関し、哺乳動物に、治療有効量の式Iもしくは式IIIの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
【0105】
本発明の別の局面は、II型糖尿病を処置する方法に関し、哺乳動物に、治療有効量の式Iもしくは式IIIの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
【0106】
本発明の化合物の、神経ペプチドYY5レセプターサブタイプに対する「直接的」効果に加え、インスリン耐性、グルコース寛容減損、II型糖尿病、高血圧、高脂質血症、心臓血管疾患、胆石、特定の癌、および睡眠無呼吸のような、体重減少により利益を受ける疾患および状態がある。
【0107】
本発明はまた、薬学的組成物に関し、これは、ある量の式Iもしくは式IIIの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリアを含有する。
【0108】
本発明はまた、肥満の処置のための薬学的組成物に関し、これは、肥満処置量の式Iもしくは式IIIの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、およびそのための薬学的に受容可能なキャリアを含有する。
【0109】
式Iまたは式IIIの化合物は、以下の調製および実施例において、以下の反応スキームで示されるような液相合成または固相合成のいずれかを使用して、当業者に公知のプロセスによって生成され得る。
【0110】
式Iの化合物であって、ここでXがNであり、Dが存在せず、Aが存在せず、EがHであり、R2がHであり、R4がHであり、jが1であり、kが1であり、mが2であり、nが2であり、そしてZがNR8である化合物は、以下のように、スキーム1によって調製され得る:
【0111】
【化17】
【0112】
【化18】
【0113】
式Iの化合物であって、ここでXがCであり、DがHであり、Aが存在せず、EがHであり、R2がHであり、R4がHであり、jが1であり、kが1であり、mが2であり、nが2であり、そしてZがNR8である化合物は、以下のように、スキーム4によって調製され得る:
【0114】
【化19】
【0115】
【化20】
【0116】
【化21】
【0117】
【化22】
【0118】
式Iの化合物のコンビナトリアルライブラリーは、また、上記スキームにおいて示されるように、固相化学反応を使用して調製され得る。
【0119】
本発明の範囲内の代替の機構経路および類似の構造物は、当業者に明らかである。
【0120】
出発物質は、公知の方法および/または調製において記載される方法によって調製される。
【0121】
式Iまたは式IIIの化合物は、YY5レセプターに拮抗(アンタゴナイズ)する活性を示し、このレセプターは代謝障害(例えば、肥満)、摂食障害(例えば、摂食亢進症)および糖尿病を処置するための薬学的活性と関連している。
【0122】
式Iおよび式IIIの化合物は、YY5レセプターアンタゴニスト活性を示すよう設計された試験手順において薬学的活性を提示する。これらの化合物は、薬学的治療用量では無毒性である。
【0123】
(cAMPアッセイ)
Y5レセプターサブタイプを発現するHEK−293細胞を、10% FCS(ICN)、1% ペニシリン−ストレプトマイシンおよび200μg/ml ゲンタマイシン(登録商標)(GibcoBRL #1181−031)を補充したダルベッコ改変イーグル培地(Dulbecco’s modified Eagles’ media)(Gibco−BRL)中で、加湿した5% CO2空気の下で維持した。アッセイの2日前、細胞剥離溶液(1×;非酵素性[Sigma #C−5914])を使用して、細胞をT−175組織培養フラスコから剥がし、そして96ウェル平底組織培養プレート中に、1ウェル当たり15,000〜20,000細胞の濃度で播種した。約48時間後、細胞単層をハンクス緩衝化塩溶液(Hank’s balanced salt solution)(HBSS)で洗浄し、次いで、目的の化合物を含むかまたは含まない、1mM 3−イソブチル−1−メチルキサンチン([IBMX]Sigma #1−587)を含む、1ウェル当たり約150μlのアッセイ緩衝液(4mM MgCl2、10mM HEPES、0.2% BSA[HH]で補充したHBSS)と共に、37℃でプレインキュベートした。20分後、1mM IBMX−HHアッセイ緩衝液(±アンタゴニスト化合物)を取り出し、そして、ある濃度の目的のアンタゴニスト化合物の存在下または非存在下での、1.5μM(CHO細胞)または5μM(HEK−293細胞)のホルスコリン(forskolin)(Sigma #F−6886)および種々の濃度のNPYを含有するアッセイ緩衝液に交換した。10分後に、この培地を取り除き、そして細胞の単層を75μlエタノールで処理した。この組織培養プレートを、台振盪器(platform shaker)で15分間振盪し、その後、プレートを温浴に移して、エタノールを蒸発させた。全てのウェルを乾燥させて、細胞残渣を250μl FlashPlate(登録商標)アッセイ緩衝液で再懸濁した。各ウェルのcAMPの量を、[125I]−cAMP FlashPlate(登録商標)キット(NEN #SMP−001)を使用して、そして製造業者により提供された指示書に従って定量した。データを、pmol cAMP/mlまたはコントロールに対する比率のいずれかとして表した。全てのデータ点は三連で決定し、そしてEC50(nM)を、非直線性(シグモイド曲線)減衰公式(GraphPad PrismTM)を使用して計算した。アンタゴニスト化合物のKBを、以下の式を使用して評価した:
KB=[B]/(1−{[A’]/[A]})
ここで、
[A]は、アンタゴニスト非存在下でのアゴニスト(NPY)のEC50であり、
[A’]は、アンタゴニスト存在下でのアゴニスト(NPY)のEC50であり、
そして
[B]は、アンタゴニストの濃度である。
【0124】
(NPYレセプター結合アッセイ)
ヒトNPY Y5レセプターを、CHO細胞中で発現した。結合アッセイは、5〜10μgの膜タンパク質および0.1nMの125L−ペプチド YYを含む50mM HEPES(pH7.2)、2.5mM CaCl2、1mM MgCl2および0.1% BSA中で、総容積200μlで実施した。非特異的結合を、1μMのNPYの存在下で決定した。この反応混合液を、室温で90分間インキュベートし、次いで、0.5%のポリエチレンイミン中で前浸漬したMillipore MAFCガラスファイバーフィルタープレートを通して濾過した。このフィルターをリン酸緩衝化生理食塩水で洗浄し、そして放射能をPackard TopCountシンチレーションカウンターで測定した。
【0125】
本発明の化合物について、約0.2nM〜約2,000nMのNPY Y5レセプター結合活性(Ki値)の範囲を観測した。本発明の化合物は、好ましくは約0.2nM〜約1,000nMの範囲、より好ましくは約0.2nM〜約100nMの範囲、そして最も好ましくは約0.2nM〜約10nMの範囲の結合活性を有する。
【0126】
本発明のさらに別の局面は、式Iまたは式IIIの化合物の組合せであるか、あるいはこの化合物および以下に記載されるような他の化合物の薬学的に受容可能な塩である。
【0127】
本発明のこのような局面の1つは、以下:
a.ある量の第1の化合物であって、この第1の化合物は、式Iまたは式IIIの化合物であるか、あるいはこの化合物の薬学的に受容可能な塩である、第1の化合物;および
b.ある量の第2の化合物であって、この第2の化合物は、抗肥満剤および/または食欲抑制剤(例えば、β3アゴニスト、甲状腺ホルモン様作用剤(thryomimetic agent)、食欲抑制剤、またはNPYアンタゴニスト)である、第2の化合物
を哺乳動物(例えば、女性または男性のヒト)に投与する工程を包含する、肥満を処置する方法であり、ここで第1および第2の化合物の量は、治療効果を生じる。
【0128】
本発明はまた、薬学的な併用組成物に関し、この薬学的な併用組成物は、以下:
治療有効量の組成物を含有し、この組成物は、以下を含む:
第1の化合物であって、この第1の化合物は、式Iまたは式IIIの化合物であるか、あるいはこの化合物の薬学的に受容可能な塩である、第1の化合物、
第2の化合物であって、この第2の化合物は、抗肥満剤および/または食欲抑制剤(例えば、β3アゴニスト、甲状腺ホルモン様作用剤、食欲抑制剤、またはNPYアンタゴニスト);および/または必要に応じて、薬学的キャリア、ビヒクル、もしくは希釈剤である、第2の化合物。
【0129】
本発明の別の局面は、キットであり、このキットは、以下を含む:
a.第1の単回用量形態の、ある量の式Iまたは式IIIの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈物;
b.第2の単回用量形態の、ある量の抗肥満剤および/または食欲抑制剤(例えば、β3アゴニスト、甲状腺ホルモン様作用剤、食欲抑制剤、またはNPYアンタゴニスト)、ならびに薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクル、もしくは希釈剤;
ならびに
c.第1および第2の用量形態を含むための手段、ここで、第1および第2の化合物の量は、治療効果を生じる。
【0130】
上の組み合わせ法、組み合わせ組成物および組み合わせキットにおける、好ましい抗肥満剤および/または食欲抑制剤(単独でか、またはそれらの任意の組み合わせをとる)は、以下の通りである:フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、フェンテルミン、コレシコキニン−A(本明細書中以下、CCK−Aといわれる)アゴニスト、モノアミン再取り込みインヒビター(例えば、シブトラミン)、交感神経様作用剤、セロトニン作動薬(例えば、デクスフェンフルラミンまたはフェンフルラミン)、ドーパミンアゴニスト(例えば、ブロモクリプチン)、メラニン細胞刺激ホルモンレセプターアゴニストまたは模倣物、メラニン細胞刺激ホルモンアナログ、カンナビノイドレセプターアンタゴニスト、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、OBタンパク質(本明細書中以下、「レプチン」といわれる)、レプチンアナログ、レプチンレセプターアゴニスト、ゲラニンアンタゴニストあるいはGIリパーゼインヒビターまたは低減剤(例えば、オーリスタット)。他の食欲抑制剤としては、ボンベシンアゴニスト、デヒドロエピアンドロステロンまたはそのアナログ、グルココルチコイドレセプターアゴニストおよびアンタゴニスト、オレキシンレセプターアンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−1レセプターのアゴニスト(例えば、Exendin)および毛様体神経栄養因子(例えば、Axokine)が挙げられる。
【0131】
本発明の別の局面は、哺乳動物(例えば、女性または男性のヒト)に以下:
a.ある量の第1の化合物であって、この第1の化合物は、式Iまたは式IIIの化合物であるか、あるいはこの化合物の薬学的に受容可能な塩である、第1の化合物;および
b.ある量の第2の化合物であって、この第2の化合物は、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、プロテインチロシンホスファターゼ1Bインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インシュリン(経口的生体利用可能なインシュリン調製物を含む)、インシュリン模倣物、メトホルミン、アカルボース(acarbose)、PPAR−γリガンド(例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン(rosaglitazone)、ピオグリタゾン(pioglitazone)またはGW−1929)、スルホニルウレア、グリパジン、グリブリド(glyburide)、またはクロロプロパミド
を投与する工程を含む肥満を処置する方法であり、ここで第1および第2の量の化合物は、治療効果を生じる。
【0132】
本発明はまた、以下を含む治療有効量の組成物を含有する薬学的な併用組成物に関する:
第1の化合物であって、この第1の化合物は、式Iまたは式IIIの化合物であるか、あるいはこの化合物の薬学的に受容可能な塩である、第1の化合物;
第2の化合物であって、この第2の化合物は、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、プロテインチロシンホスファターゼ1Bインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インシュリン(経口的生体利用可能なインシュリン調製物を含む)、インシュリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、PPAR−γリガンド(例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンまたはGW−1929)、スルホニルウレア、グリパジン、グリブリド、またはクロロプロパミド;および必要に応じて薬学的キャリア、ビヒクルまたは希釈剤。
【0133】
本発明の別の局面は、キットであり、このキットは、以下を含む:
a.第1の単回用量形態の、ある量の式Iまたは式IIIの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈物;
b.第2の単回用量形態の、ある量のアルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、プロテインチロシンホスファターゼ1Bインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インシュリン(経口的生体利用可能なインシュリン調製物を含む)、インシュリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、PPAR−γリガンド(例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンまたはGW−1929)、スルホニルウレア、グリパジン、グリブリド、またはクロロプロパミド;および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤;
ならびに
c.第1および第2の用量形態を含むための手段、ここで、第1および第2の化合物の量は、治療効果を生じる。
【0134】
本発明によって記載される化合物からの薬学的組成物を調製するための、不活性で薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体であり得る。固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約5〜約95%の活性成分から構成され得る。適切な固体キャリア(例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトース)は、当該分野で公知である。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適切な固体用量形態として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアの例および種々の組成物の製造方法は、A.Gennaro(編),Remington’s Pharmaceutical Sciences,第18版(1990),Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvaniaに見い出され得る。
【0135】
液体形態調製物としては、溶液、懸濁液、およびエマルジョンが挙げられる。例として、経口溶液、懸濁液、およびエマルジョンのための甘味料および乳白剤の非経口注射または非経口添加のための水または水−プロピレングリコール溶液が示され得る。液体形態調製物はまた、鼻腔内投与のための溶液を含み得る。
【0136】
吸入に適したエアロゾル調製物としては、散剤形態の溶液および固体が挙げられ、これらは、薬学的に受容可能なキャリア(例えば、不活性圧縮ガス(例えば窒素))と組み合わせて存在し得る。
【0137】
使用直前に経口投与または非経口投与のいずれかのための液体形態調製物に転換されることを意図される、固体形態調製物もまた含まれる。このような液体形態としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。
【0138】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮的組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび/またはエマルジョンの形態を取り得、この目的のために当該分野で慣習である、マトリクス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
【0139】
本発明の化合物はまた、皮下的に送達され得る。
【0140】
好ましくは、化合物は、経口的に投与される。
【0141】
好ましくは、薬学的調製物は、単回用量形態である。このような形態において、調製物は、適切に量を決められた単回用量に細分され、この単回用量は、活性成分の適当量(例えば、所望の目的を達成するための有効量)を含む。
【0142】
単回用量の調製物中の活性化合物の量は、特定の適用に従って、約1mg〜約100mg、好ましくは約1mg〜約50mg、より好ましくは約1mg〜約25mgで変化し得るかまたは調節され得る。
【0143】
使用される実際の用量は、患者の要求および処置される状態の重篤度に依存して変更され得る。特定の状況に対する適切な用量レジメンの決定は、当該技術の範囲内である。便宜上、総一日用量は、必要とされる日の間、部分に分割され、投与される。
【0144】
本発明の化合物および/またはその薬学的に受容可能な塩の投与量および投与頻度は、患者の年齢、状態および大きさならびに処置される症状の重篤度のような因子を考慮して、主治医の判断に従って、調節される。経口投与について、代表的に推奨される一日用量レジメンは、2〜4の分割された用量で、約1mg/日〜約300mg/日、好ましくは、1mg/日〜50mg/日の範囲であり得る。
【0145】
本明細書中に開示される本発明は、以下の調製物および実施例によって例示され、これらは、本開示の範囲を限定するとみなされるべきではない。代替的な機構的経路および類似物質の構造は、当業者に明らかである。
【0146】
NMRデータが示された場合、1Hスペクトルは、Varian VXR−200(200MHz,1H)、Varian Gemini−300(300MHz)またはXL−400(400MHz)のいずれかで得られ、プロトンの数、多重度、およびヘルツで括弧内に示された結合定数を使用してMe4Siから低磁場のppmとして報告される。LC/MSデータが示される場合、分析は、Applied Biosystems API−100質量分析計およびShimadzu SCL−10A LCカラム:Altech platinum C18,3ミクロン,33mm×7mm ID;勾配流:0分−10% CH3CN,5分−95% CH3CN,7分−95% CH3CN,7.5分−10% CH3CN,9分−停止を用いて実施される。持続時間および得られた親イオンは、与えられる。
【0147】
以下の成分、溶媒、および試薬は、括弧の中のこれらの略語によっていわれ得る:
PTLC(調製用薄層クロマトグラフィー);
N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(NPhTf2);
トリフルオロメタンスルホニルオキシ(TfO);
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(Na(OAc)3BH);
ナトリウム t−ブトキシド(NaOtBu);
リチウムジイソプロピルアミド(LDA);
dppp[1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン];
THF(テトラヒドロフラン);
DME(1,2−ジメトキシエタン);
EtOAc(酢酸エチル);
Et3N(トリエチルアミン);
MeOH(メタノール);
室温(r.t.);
およびtert−ブトキシカルボニル(Boc).
【実施例】
【0148】
(実験の詳細)
(実施例1A)
【0149】
【化23】
【0150】
無水トルエン(5ml)中、1−ブロモ−3,5−ジフルオロベンゼン(1.76g,9.14mmol)、1,4−ジオキサ−アザスピロ(4,5)デカン(1.41g,9.8mmol)、Pd(OAc)2(0.096g,0.43mmol)、dppp(0.21g,0.50mmol)の溶液に、NaOtBu(2.04g,21.2mmol)を添加した。反応混合物を、窒素で脱気し、次いで、密封し、そして90℃で16時間加熱した。この混合物を、CH2Cl2(50ml)で希釈し、そして濾過した。濾過物を減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 100:0(R)95:5,v/v)によって分離し、14(2.0g,86%)を得た。MS m/e 256(M+H)+。
【0151】
(工程2.15の合成:)
【0152】
【化24】
【0153】
THF(4ml)中、14(0.1g,0.04mmol)の溶液に、5N HCl(4ml)を添加した。反応混合物を、室温で16時間攪拌した。この混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpH10に調整し、そしてCH2Cl2(2×15ml)で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、分離し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮残渣を、PTLC(ヘキサン:EtOAc 4:1,v/v)によって分離し、15(0.065g,79%)を得た。MS m/e 212(M+H)+。
【0154】
(工程3.16の合成:)
【0155】
【化25】
【0156】
DME(50ml)中、15(0.80g,3.8mmol)、ベンジルアミン(0.64g,6.0mmol)の溶液に、Na(OAc)3BH(1.6g,7.5mmol)を添加した。この反応混合物を室温で16時間攪拌した後、1N NaOH(50ml)およびCH2Cl2(50ml)を添加した。有機層を分離し、水(50ml)およびブライン(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濃縮残渣を、MeOH(100ml)中に溶解した。蟻酸(4.50ml,119mmol)および10% Pd/C(1g,0.9mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を、セライトを通して濾過した。濾過物を濃縮し、そしてCH2Cl2(50ml)および1N NaOH(50ml)で希釈した。有機層をブライン(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮し、16(0.66g,82%)を得た。MS m/e 213(M+H)+。
【0157】
(工程4.17の合成:)
【0158】
【化26】
【0159】
THF(5ml)中、16(0.21g,1.0mmol)の溶液に、ピリジン(0.25ml,3.0mmol)を添加した。混合物を、氷水浴中で冷却し、そしてN,N’−ジスクシンイミジルカルボネート(0.28g,1.1mmol)を0℃で添加した。この混合物を、室温で3.5時間攪拌し、次いで氷水浴中で冷却し、そしてTHF(1ml)中の、WO02/22492(17頁)の手順によって調製した、1−tert−ブトキシカルボニル−4−メチルアミノピペリジンの溶液(0.24g,1.1mmol)を、0℃で添加した。反応混合物を、室温で16時間攪拌した。濃縮残渣を、CH2Cl2(50ml)で希釈し、次いで、1N NaOH(50ml)、水(50ml)、およびブライン(50ml)で洗浄した。有機層を分離し、そして炭酸カリウムで乾燥させた。濃縮残渣を、PTLC(CH2Cl2:MeOH 20:1,v/v)によって分離し、17(0.36g,80%)を得た。MS m/e 453(M+H)+。
【0160】
(工程5.18の合成)
【0161】
【化27】
【0162】
CH2Cl2(9ml)中、17(0.33g,0.73mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(1ml)を添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。濃縮残渣を、CH2Cl2(50ml)で希釈し、1N NaOH(50ml)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(1:9 MeOH/CH2Cl2(R)1:4 MeOH/CH2Cl2中の2Mアンモニア)によって分離し、18(0.22g,86%)を得た。MS m/e 353(M+H)+。
【0163】
(工程6)
CH2Cl2(2ml)中、18(0.050g,0.14mmol)の溶液に、無水酢酸(0.030ml,0.32mmol)およびEt3N(0.20ml,1.4mmol)を添加した。反応混合物を、室温で16時間攪拌した。PS−Trisアミン樹脂(100ml)を添加し、そして混合物を16時間攪拌した。混合物を濾過し、そして4:1 MeOH/CH2Cl2(50ml)で洗浄した。この濾過物を濃縮し、そして残渣をPTLC(CH2Cl2:MeOH 20:1,v/v)によって分離し、1A(0.057g,94%)を得た。
【0164】
同じ手順による塩化プロパノイルと18との反応によって、実施例1Bを得た。
【0165】
(実施例1C:)
【0166】
【化28】
【0167】
CH2Cl2(2ml)中、18(0.050g,0.14mmol)およびEt3N(0.20ml,1.4mmol)の溶液に、塩化ブチリル(0.040ml,0.38mmol)を0℃で添加した。反応混合物を、室温で10分間攪拌した。濃縮残渣を、PTLC(CH2Cl2:MeOH 10:1,v/v)によって分離し、1C(0.058g,91%)を得た。
【0168】
実施例1Cの手順および適切な酸クロリドを使用して、実施例1Dおよび1Eを調製した。
【0169】
(実施例1F:)
【0170】
【化29】
【0171】
CH2Cl2(2ml)中、18(0.050g,0.14mmol)およびEt3N(0.20ml,1.4mmol)の溶液に、塩化メタンスルホニル(0.040ml,0.52mmol)を0℃で添加した。反応混合物を、室温で10分間攪拌した。濃縮残渣を、PTLC(CH2Cl2:MeOH 10:1,v/v)によって分離し、1F(0.052g,86%)を得た。
【0172】
同様の手順を使用して、適切な塩化スルホニルと18との反応によって1G、1H、1I、1J、および1Kを得た。
【0173】
【化30−1】
【0174】
【化30−2】
【0175】
【化30−3】
【0176】
(実施例2A)
【0177】
【化31】
【0178】
塩酸4−ピペリドン水和物(40.00g,0.260mol)およびTHF(320ml)の攪拌溶液に、CH3SO2Cl(31.0ml,0.402mol)および15% NaOH水(156ml)を添加し、反応混合物の温度を26〜32℃で維持した。この添加の後、反応混合物を、RTで2時間攪拌し、そして分液漏斗に移した。有機層を回収し、そして水層をTHF(2×250ml)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濃縮残渣を、ヘキサンで洗浄し、生成物(46.0g,100%)を得た。1H NMR(CDCl3) δ 3.59(t,J=6.00Hz,4H),2.89(s,3H),2.59(t,J=5.6Hz,4H)。
【0179】
(工程2.N−メチル−1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジンアミンの合成)
【0180】
【化32】
【0181】
1−(メチルスルホニル)−4−ピペリドン(40.00g,0.226mol)、CH3CN(240ml)および40% CH3NH2(20.4ml,0.263mol)を、丸底フラスコに添加し、そして混合物を室温で1時間攪拌した。別の丸底フラスコに、NaBH(OAc)3(60.00g,0.283mol)および120mlのCH3CNを添加した。この溶液を、−10℃で攪拌し、これに、第1の混合物(1−(メチルスルホニル)−4−ピペリドンから生じた)を、さらなる漏斗を使用してゆっくりと添加した。添加後、反応物を室温まで暖め、一晩攪拌した。反応混合物を、少量まで濃縮し、1N NaOH水(282ml)に添加した。この得られた溶液を、CH2Cl2(3×500ml)で抽出し、その後抽出溶液中に生成物が残存しなくなるまでトルエンで抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶液を、減圧下で濃縮し、生成物を得た(29.0g,63%)。1H NMR(CDCl3)δ 3.66(m,2H),2.84(m,2H),2.76(s,3H),2.52(m,1H),2.42(s,3H),1.96(m,2H),1.45(m,2H)。MS m/e 193(M+H)+。
【0182】
(工程3.19の合成)
【0183】
【化33】
【0184】
THF(70ml)中、4−アミノ−N−Boc−ピペリジン(3.60g,18.0mmol)およびピペリジン(5.0ml,61mmol)の氷水浴中の溶液に、N,N’−ジスクシンイミジルカルボネート(5.06g,19.8mmol)を添加した。この混合物を、RTで2時間攪拌し、そして氷水浴中で冷却した。N−メチル−1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジンアミン(3.62g,18.9mmol)を添加し、そしてこの混合物を、RTで16時間攪拌した。この混合物を、CH2Cl2(300ml)で希釈し、そして1N NaOH(200ml)、1N HCl(100ml)、水、およびブラインで連続的に洗浄した。有機部分を乾燥(MgSO4)させ、濃縮し、そしてクロマトグラフィー(CH3OH:CH2Cl2 2:100)で精製し、19(4.80g,64%)を得た。MS m/e 419(M+H)+。
【0185】
(工程4.20の合成)
【0186】
【化34】
【0187】
THF(100ml)中、19(4.80g,11.5mmol)および4N HCl/ジオキサン(100ml)の混合物を、RTで40時間攪拌した。この混合物を濃縮し、そして残渣を、クロマトグラフィー(CH3OH:CH2Cl2 1:10から2M NH3/CH3OH:CH2Cl2 1:1への勾配)で精製し、20(1.90g,52%)を得た。MS m/e 319(M+H)+。
【0188】
(工程5.)
CH2Cl2(2.5ml)中、20(0.096g,0.30mmol)、3−フルオロフェニルボロン酸(0.063g,0.45mmol)、酢酸銅(II)(0.055g,0.30mmol)、およびピリジン(0.048g,0.61mmol)の混合物を、RTで17時間攪拌した。この混合物を、CH2Cl2(20ml)で希釈し、そして水および炭酸水素ナトリウム水で洗浄した。有機部分を、乾燥(K2CO3)させ、濃縮し、そしてPTLC(CH3OH:CH2Cl2 1:10)で精製し、2A(0.024g,19%)を得た。
【0189】
本質的に同様の手順を使用して、実施例2B〜2Rを調製した。
【0190】
【化35−1】
【0191】
【化35−2】
【0192】
【化35−3】
【0193】
【化35−4】
【0194】
(実施例3)
【0195】
【化36】
【0196】
トルエン(20ml)中、2−ブロモフルオロベンゼン(3.04g,17.4mmol)、1,4−ジオキサ−8−アザスピロ(4.5)デカン(2.13g,14.9mmol)、パラジウムジベンジリデンアセトン(0.657g,0.717mmol)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(0.678g,1.09mmol)、およびナトリウムt−ブトキシド(3.54g,36.8mmol)の混合物を95℃で16時間加熱した。この混合物をCH2Cl2(50ml)で希釈し、そして濾過した。濾過物をエバポレートし、カラムクロマトグラフィー(CH3OH:CH2Cl2 1:500までのCH2Cl2勾配)によって精製し、21を得た(3.27g,93%)。MS m/e 238(M+H)+。
【0197】
(工程2.22の合成)
【0198】
【化37】
【0199】
THF(50ml)中、21(3.27g,13.8mmol)および5N HCl(50ml)の混合物をRTで16時間、次いで85℃で4時間攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、そして残渣を、CH2Cl2(2×100ml)と水酸化アンモニウム水(80ml)との間で分配した。合わせた有機部分を乾燥(MgSO4)させ、エバポレートし、そしてカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン 2:100までのヘキサン勾配)で精製し、22(1.54g,58%)を得た。MS m/e 194(M+H)+。
【0200】
(工程3.23の合成)
【0201】
【化38】
【0202】
ジクロロエタン(20ml)中、22(1.54g,8.00mmol)、アミノジフェニルメタン(1.43g,7.48mmol)、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2.57g,12.1mmol)の混合物をRTで16時間攪拌した。この混合物を、CH2Cl2(80ml)で希釈し、そして1N NaOH(40ml)で洗浄した。有機部分を乾燥(MgSO4)させ、エバポレートし、カラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン 4:100までのヘキサン勾配)によって精製し、23(2.41g,90%)を得た。MS m/e 361(M+H)+。
【0203】
(工程4.24の合成)
【0204】
【化39】
【0205】
CH3OH(100ml)中、23(2.41g,6.70mmol)、蟻酸(4.4ml)、および10% Pd/C(1.12g)の混合物を、3時間攪拌した。この混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾過物を乾燥状態までエバポレートした。残渣を、CH2Cl2(100ml)と水酸化アンモニウム水(50ml)との間で分配した。有機部分を、乾燥(MgSO4)させ、エバポレートし、そしてカラムクロマトグラフィー(CH3OH:CH2Cl2 1:4までのCH2Cl2勾配)によって精製し、24(1.15g,88%)を得た。MS m/e 195(M+H)+。
【0206】
(工程5)
THF(7ml)中、24(0.087g,0.45mmol),N,N’−ジスクシンイミジルカルボネート(0.138g,0.538mmol)、およびピリジン(0.199g,2.52mmol)の混合物を、氷水浴中で30分間、次いで、RTで3時間攪拌した。N−メチル−1−(メチルスルホニル)−4−ピペラジンアミン(0.098g,0.51mmol)を添加し、この混合物をRTで20時間攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、そして残渣を塩化アンモニウム水(15ml)とCH2Cl2(40ml)との間で分配した。有機部分を、乾燥(MgSO4)し、エバポレートし、PTLC(CH3OH:CH2Cl2 3:100)によって精製し、3(0.051g,27%)を得た。1H−NMR(CDCl3) δ 7.02(m,4H),4.33(m,2H),3.87(m,3H),3.42(m,2H),2.86(m,2H),2.78(s,3H),2.75(m,2H),2.73(s,3H),2.08(m,2H),1.74(m,6H)。MS m/e 413(M+H)+。
【0207】
(実施例4A)
【0208】
【化40】
【0209】
トルエン(30ml)中、1−ブロモ−3,5−ジクロロベンゼン(7.43g,32.9mmol),1,4−ジオキサ−8−アザスピロ(4.5)デカン(3.90g,27.2mmol)、パラジウムジベンジリデンアセトン(0.591g,0.645mmol)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(0.598g,0.960mmol)、およびナトリウムt−ブトキシド(4.33g,45.0mmol)の混合物を、100℃で16時間加熱した。この混合物を、CH2Cl2(20ml)で希釈し、そして濾過した。濾過物を、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン 1:40までのヘキサン勾配)によって精製し、25(6.67g,85%)を得た。MS m/e 288(M+H)+。
【0210】
(工程2.26の合成)
【0211】
【化41】
【0212】
THF(20ml)および5N HCl水(100ml)中、25(6.67g,23.2mmol)の混合物を、RTで64時間攪拌した。この混合物を、濃NH4OHで塩基性化し、そしてCH2Cl2(3×200ml)で抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、そして濃縮し、26(5.50g,97%)を得た。MS m/e 244(M+H)+。
【0213】
(工程3.27の合成)
【0214】
【化42】
【0215】
CH3OH(200ml)中、26(2.44g,10.0mmol)、酢酸アンモニウム(76g,0.99mol)、およびナトリウムシアノボロヒドリド(0.500g,7.96mmol)の混合物を、RTで66時間攪拌した。この混合物を濃縮し、そして残渣を濃NH4OH(150ml)とCH2Cl2(2×150ml)との間で分配した。合わせた有機部分を、水(150ml)およびブライン(150ml)で洗浄し、乾燥(K2CO3)させ、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(2M NH3/CH3OH:CH2Cl2 1:10までのCH2Cl2勾配)によって精製し、27(1.66g,68%)を得た。MS m/e 245(M+H)+。
【0216】
(工程4.28の合成)
【0217】
【化43】
【0218】
THF(100ml)中、27(1.23g,5.02mmol)およびピリジン(3ml)の氷水浴中の溶液に、N,N’−ジスクシンイミジルカルボネート(1.54g,6.03mmol)を添加した。この混合液を、RTで4時間攪拌し、4−メチルアミノ−1−Boc−ピペリジン(1.18g,5.51mmol)の溶液を0℃で添加した。この反応物をRTで16時間攪拌し、そして濃縮した。残渣をCH2Cl2(200ml)中に溶解し、1N NaOH(150ml)およびブラインで洗浄し、乾燥(K2CO3)させ、そして濃縮した。CH2Cl2(72ml)中の、粗製の材料およびトリフルオロ酢酸(8ml)を、RTで21時間攪拌した。混合物を濃縮し、CH2Cl2(200ml)と濃NH4OH(50ml)との間で分配した。有機部分を、炭酸水素ナトリウムおよびブライン中で洗浄し、乾燥(K2CO3)させ、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(2M NH3/CH3OH:CH2Cl2 1:10までのCH2Cl2勾配)によって精製し、28(1.20g,62%)を得た。MS m/e 385(M+H)+。
【0219】
(工程5.)
CH2Cl2(5ml)中、28(0.077g,0.20mmol)、無水酢酸(50μl,0.53mmol)、およびトリエチルアミン(200μl,1.42mmol)の混合物を、RTで3時間攪拌した。1N NaOH(2ml)を添加し、そして有機部分を乾燥(MgSO4)させ、濃縮し、そしてPTLC(CH3OH:CH2Cl2 1:10)によって精製し、4A(0.080g,94%)を得た。
【0220】
本質的に同じ手順を使用して、4Bを調製した。
【0221】
(実施例4C)
【0222】
【化44】
【0223】
CH2Cl2(5ml)中、28(0.077g,0.20mmol)、塩化イソブチリル(45μl,0.43mmol)、およびトリエチルアミン(200μl,1.42mmol)の混合物を、RTで2時間攪拌した。この混合物を、1N NaOH(2ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濃縮し、そしてPTLC(CH3OH:CH2Cl2 1:10)によって精製し、4C(0.085g,93%)を得た。
【0224】
本質的に同じ手順を使用して、4D、4E、4F、4G、および4Hを調製した。
【0225】
(実施例4I)
【0226】
【化45】
【0227】
CH2Cl2(5ml)中、28(0.077g,0.20mmol)、塩化エタンスルホニル(45μl,0.47mmol)、およびトリエチルアミン(200μl,1.42mmol)の混合物を、RTで2時間攪拌した。この混合物を、1N NaOHで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濃縮し、そしてPTLC(CH3OH:CH2Cl2 1:10)によって精製し、4I(0.082g,86%)を得た。
【0228】
本質的に同じ手順を使用して、4J、4K、および4Lを調製した。
【0229】
【化46−1】
【0230】
【化46−2】
【0231】
【化46−3】
【0232】
(実施例5A:)
【0233】
【化47】
【0234】
DME(60ml)中、4−フェニルシクロヘキサノン(1.7g,10mmol)およびベンゾヒドリルアミン(2.0g,11mmol)の混合物を、室温で2時間攪拌した。次いで、Na(OAc)3BH(3.2g,15mmol)を添加した。反応混合物を室温で2日間攪拌した後、1N NaOH(100ml)を添加した。溶液をCH2Cl2(3×100ml)で抽出した。合わせた有機層を分離し、そして炭酸カリウムで乾燥させた。濃縮残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:ヘキサン 1:9(R)100:0,v/v)によって分離し、29(2.13g)および30(0.68g)を得、全収率は82%であった。MS m/e 342(M+H)+。
【0235】
(工程2.31の合成)
【0236】
【化48】
【0237】
MeOH(100ml)中、29(1.9g,5.6mmol)の溶液に、蟻酸(4.50ml,119mmol)および10% Pd/C(1.9g.1.8mmol)を添加した。反応混合物を、室温で16時間攪拌した。この反応混合物を、セライトを通して濾過し、そしてこのセライトを2M アンモニア/MeOHで洗浄した。この濾過物を濃縮し、次いで、CH2Cl2(100ml)で希釈し、そして水(50ml)で洗浄した。水層を、水酸化アンモニウム溶液でpH11に調整し、次いで、CH2Cl2(3×100ml)で抽出した。合わせた有機層を、分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮し、31(0.90g,92%)を得た。MS m/e 176(M+H)+。
【0238】
(工程3.32の合成)
【0239】
【化49】
【0240】
THF(80ml)中、31(0.90g,5.1mmol)の溶液に、ピリジン(2.0ml,24mmol)を添加した。この混合物を、氷水浴中で冷却し、そしてN,N’−ジスクシンイミジルカルボネート(1.45g,5.66mmol)を0℃で添加した。混合物を、室温で3.5時間攪拌し、0℃まで冷却し、1−tert−ブトキシカルボニル−4−メチルアミノピペリジン(1.15g,5.37mmol)を添加した。この反応混合物を、室温で16時間攪拌した。混合物を濃縮し、粗製の32(2.1g,96%)を得た。MS m/e 416(M+H)+。
【0241】
(工程4.33の合成)
【0242】
【化50】
【0243】
4N HCl/1,4−ジオキサン(100ml)中、32(2.05g,4.94mmol)の溶液を、室温で5時間攪拌した。濃縮残渣を、エーテルで洗浄し、33(1.83g,100%)を得た。MS m/e 316(M+H)+。
【0244】
(工程5.)
CH2Cl2(2ml)中、33(0.07g,0.2mmol)およびEt3N(0.20ml,1.4mmol)の溶液に、0℃で無水酢酸(0.040ml,0.43mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を0℃でさらに1時間攪拌した。濃縮残渣をPTLC(CH2Cl2:MeOH 20:1,v/v)によって分離し、5Aを得た(0.055g,77%)。
【0245】
本質的に同じ手順を使用して、5Bを調製した。
【0246】
(実施例5C:)
【0247】
【化51】
【0248】
CH2Cl2(2ml)中、33(0.07g,0.2mmol)およびEt3N(0.20ml,1.4mmol)の溶液に、0℃で塩化ブチリル(0.040ml,0.38mmol)を添加した。反応混合物を、室温で30分間攪拌した、PS−Trisアミン樹脂(100mg)を添加し、そしてこの混合物をさらに2時間攪拌し、次いで、濾過した。濾過物を、濃縮し、そして残渣を、PTLC(CH2Cl2:MeOH 20:1,v/v)によって分離し、5C(0.055g,71%)を得た。
【0249】
基本的に同じ手順を使用して、5Dおよび5Eを調製した。
(実施例5F)
【0250】
【化52】
【0251】
CH2Cl2(2ml)中、33(0.07g、0.2mmol)およびEt3N(0.20ml、1.4mmol)の溶液に、メタンスルフォニルクロリド(0.040ml、0.52mmol)を0℃で添加した。反応混合物を、室温で1時間撹拌した。PS−Trisamine(100mg)を添加して、この混合物をさらに1時間撹拌した。それを濾過し、そしてその濾液を濃縮した。PTLC(CH2Cl2:MeOH 20:1、v/v)によって、残渣を分離し、5F(0.046g、59%)を得た。
【0252】
基本的に同じ手順を使用して、実施例5G、5H、5I、および5Jを調製した。
【0253】
【数1−1】
【0254】
【数1−2】
【0255】
【数1−3】
【0256】
(実施例6A)
【0257】
【化53】
【0258】
(工程1.34の合成)
【0259】
【化54】
【0260】
4.4%HCOOH/MeOH(100ml)中、30(2.0g、5.8mmol)および10%Pd/C(2.0g)の混合物を、室温で16時間撹拌した。この混合物をセライトのパッドを通して濾過し、このパッドをMeOHで洗浄した。この濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中、CH2Cl2〜1:9 MeOH/CH2Cl2〜1:5 2M NH3/MeOHの勾配)によって精製して34(0.86g、84%)を得た。MS m/e 176(M+H)+。
【0261】
(工程2.35の合成)
【0262】
【化55】
【0263】
THF(60ml)中、34(0.86g、4.9mmol)およびピリジン(2.0ml、24mmol)の氷冷溶液に、N,N’−ジスクシンイミジルカーボネート(1.38g、5.39mmol)を添加した。この混合物を室温で3時間撹拌し、次いで、氷冷ウォーターバス中で冷却した。1−tert−ブトキシカルボニル−4−メチルアミノピペリジン(1.10g、5.14mmol)を添加し、この混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をエバポレートして乾燥し、この残渣を、CH2Cl2(200ml)と1N NaOH(100ml)との間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させて濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2、次いで2:98 MeOH/CH2Cl2)によって精製して35(1.8g、88%)を得た。MS m/e 416(M+H)+。
【0264】
(工程3.36の合成)
【0265】
【化56】
【0266】
4N HCl/1,4−ジオキサン(150ml)中、35(1.7g、4.1mmol)の溶液を、室温で3時間撹拌した。濃縮された残渣をエーテルで粉砕して36(1.38g、95%)を得た。MS m/e 316(M+H)+。
【0267】
(工程4)
CH2Cl2(2.5ml)中、36(70mg、0.22mmol)、無水酢酸(40μl、0.43mmol)、およびEt3N(200μl、1.43mmol)の溶液を、室温で1時間撹拌した。濃縮された残渣をPTLC(20:1 CH2Cl2/MeOH)によって精製して6A(60mg、76%)を得た。
【0268】
基本的に同じ手順を使用して、6Bを調製した。
【0269】
(実施例6C)
【0270】
【化57】
【0271】
氷冷ウォーターバスにおいて、CH2Cl2(2.5ml)中、36(70mg、0.22mmol)およびEt3N(200μl、1.43mmol)の溶液に、ブチリルクロリド(40μl、0.38mmol)を添加した。この混合物を、室温まで暖め、そして1時間撹拌した。PS−Trisamine樹脂(100mg)を添加し、この混合物を、さらに2時間撹拌し、次いで濾過した。この濾液を濃縮し、そしてその残渣を、PTLC(10:1 CH2Cl2:MeOH)によって精製して6C(60mg、71%)を得た。
【0272】
基本的に同じ手順を使用して、6Dおよび6Eを調製した。
【0273】
(実施例6F)
【0274】
【化58】
【0275】
氷冷ウォーターバスにおいて、CH2Cl2(2.5ml)中、36(70mg、0.22mmol)およびEt3N(200μl、1.43mmol)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(40μl、0.52mmol)を添加した。この混合物を、室温で1時間撹拌した。PS−Trisamine(100mg)を添加して、そしてこの混合物を2時間撹拌し、次いで濾過した。この濾液を濃縮し、そしてその残渣を、PTLC(10:1 CH2Cl2/MeOH)によって精製して6F(35mg、40%)を得た。
【0276】
基本的に同じ手順を使用して、6G、6H、6I、および6Jを調製した。
【0277】
【数2−1】
【0278】
【数2−2】
【0279】
【数2−3】
【0280】
(実施例7A)
【0281】
【化59】
【0282】
(工程1.37の合成)
【0283】
【化60】
【0284】
ドライアイス−アセトンバスにおいて、THF(20ml)中ジイソプロピルアミン(3.75g、37.1mmol)の溶液に、ヘキサン中2.5Mブチルリチウム(14.4ml)を添加した。この混合物を10分間撹拌し、そしてTHF(25ml)中1,4−ジオキサ−スピロ[4,5]デカン−8−オン(5.00g、32.0mmol)の溶液を添加した。1時間後、THF(25ml)中N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(11.5g、32.3mmol)を添加し、そしてこの混合物を、氷冷ウォーターバス中で保持した。この反応物を室温までゆっくり暖め、そして16時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、そしてこの残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン 9:1000までのヘキサン勾配)によって精製して37(6.86g、74%)を得た。1H−NMR(CDCl3) 5.66(m,1H),3.99(m,4H),2.54(m,2H),2.41(m,2H),1.90(m,2H)。
【0285】
(工程2.38の合成)
【0286】
【化61】
【0287】
DME(50ml)および水(27ml)中、37(4.33g、15.0mmol)、3,5−ジフルオロフェニルボロン酸(3.63g、23.0mmol)、塩化リチウム(2.60g、61.3mmol)、炭酸ナトリウム(6.44g、60.8mmol)およびパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(1.30g、1.13mmol)の混合物を、窒素下で5時間還流した。この混合物を室温まで冷まし、そしてCH2Cl2(300ml)と2N 炭酸ナトリウム(200ml)との間で分配した。水層をCH2Cl2(200ml)で抽出し、そして合わせた有機部分を乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン 1:40までのヘキサン勾配)によって精製して38(2.90g、90%)を得た。1H−NMR(CDCl3)δ6.87(m,2H),6.65(m,1H),6.04(m,1H),4.02(s,4H),2.59(m,2H),2.46(m,2H),1.90(m,2H)。
【0288】
(工程3.39の合成)
【0289】
【化62】
【0290】
CH3OH(30ml)中、38(0.692g、2.75mmol)および10% Pd/C(0.100g)の混合物を、1atmの水素下で4時間撹拌した。この混合物を濾過し、そして濃縮して39(0.650g、93%)を得た。MS m/e 255(M+H)+
(工程4.40の合成)
【0291】
【化63】
【0292】
THF(60ml)および5N HCl(60ml)中の39(3.50g、13.8mmol)の溶液を4時間還流した。揮発物を減圧下で除去し、そしてその残渣をCH2Cl2と炭酸ナトリウムとの間で分配した。有機部分を乾燥(MgSO4)し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン 1:10までのヘキサン勾配)によって精製して40(2.00g、66%)を得た。1H−NMR(CDCl3)δ6.78(m,2H),6.66(m,1H),3.02(m,1H),2.52(m,4H),2.21(m,2H),1.90(m,2H)。
【0293】
(工程5.41の合成)
【0294】
【化64】
【0295】
ジクロロエタン(100ml)中、40(2.00g、9.52mmol)、ジフェニルメチルアミン(2.09g、11.4mmol)およびトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(2.40g、11.3mmol)の混合物を、16時間撹拌した。この混合物を、CH2Cl2(100ml)で希釈し、そして1N NaOH(100ml)で洗浄した。有機部分をシリカのパッドに通し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン 1:50までのヘキサン勾配)によって精製して41(0.660g、18%)を得た。MS m/e 378(M+H)+。
【0296】
(工程6.42の合成)
【0297】
【化65】
【0298】
CH3OH(30ml)中、41(0.640g、1.70mmol)、蟻酸アンモニウム(1.90g、30.1mmol)、および10% Pd/C(0.130g)の混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物をセライトのパッドを通して濾過し、そして濃縮した。この残渣を、CH2Cl2(150ml)と濃NH4OH(50ml)との間で分配した。有機部分を乾燥(K2CO3)し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(2M NH3/CH3OH:CH2Cl2 1:10までのCH2Cl2勾配)によって精製して42(0.250g、70%)を得た。MS m/e 212(M+H)+。
【0299】
(工程7.43の合成)
【0300】
【化66】
【0301】
氷冷ウォーターバス中の、42(0.250g、1.18mmol)およびピリジン(1.0ml、12mmol)の溶液にN,N’−ジスクシンイミジルカーボネート(0.362g、1.42mmol)を添加した。この混合物を室温で2.5時間撹拌し、次いで、氷冷ウォーターバス中で冷却した。4−メチルアミノ−1−Boc−ピペリジン(0.278g、1.30mmol)の溶液を添加し、そしてこの混合物を室温で16時間撹拌した。減圧下で揮発物を除去し、その残渣をCH2Cl2(100ml)と1N NaOH(50ml)との間で分配した。有機部分を、1N HCl、ブラインで洗浄し、乾燥(K2CO3)し、そして濃縮した。生じた固体を、CH2Cl2(25ml)および4N HCl/ジオキサン(25ml)中にとり、この溶液を室温で2.5時間撹拌した。この混合物を濃縮し、そしてその残渣を、CH2Cl2(150ml)と濃NH4OH(50ml)との間で分配した。有機部分を乾燥(K2CO3)し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(2M NH3/CH3OH:CH2Cl2 1:10までのCH2Cl2勾配)によって精製して43(0.43g、96%)を得た。MS m/e 352(M+H)+。
【0302】
(工程.8)
CH2Cl2(2ml)中、43(0.058g、0.15mmol)、無水酢酸(40μl、0.42mmol)、およびトリエチルアミン(200μl、1.42mmol)の溶液を室温で2時間撹拌した。1N NaOH(2ml)を添加し、そして有機部分をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮し、PTLC(CH3OH:CH2Cl2 1:20)によって精製して7A(0.036g、61%)を得た。
【0303】
基本的に同じ手順を使用して、7Bを調製した。
【0304】
(実施例7C)
【0305】
【化67】
【0306】
CH2Cl2(2ml)中、43(0.058g、0.15mmol)、イソブチルクロリド(40μl、0.38mmol)、およびトリエチルアミン(200μl、1.42mmol)の溶液を室温で16時間撹拌した。この混合物をCH2Cl2(5ml)で希釈し、そして1N NaOH(2ml)で洗浄した。有機部分を、乾燥(MgSO4)し、濃縮し、そしてPTLC(CH3OH:CH2Cl2 1:20)によって精製して7C(0.041g、65%)を得た。
【0307】
基本的に同じ手順を使用して、7Dおよび7Eを調製した。
【0308】
(実施例7F)
【0309】
【化68】
【0310】
CH2Cl2(2ml)中、43(0.058g、0.15mmol)、メタンスルホニルクロリド(40μl、0.52mmol)、およびトリエチルアミン(200μl、1.42mmol)の溶液を室温で16時間撹拌した。この混合物をCH2Cl2(5ml)で希釈し、そして1N NaOH(2ml)で洗浄した。有機部分を、乾燥(MgSO4)し、濃縮し、そしてPTLC(CH3OH:CH2Cl2 1:20)によって精製して7F(0.030g、47%)を得た。
【0311】
基本的に同じ手順を使用して、7G、7H、7Iおよび7Jを調製した。
【0312】
【数3−1】
【0313】
【数3−2】
【0314】
【数3−3】
【0315】
(実施例8A)
【0316】
【化69】
【0317】
(工程1.44の合成)
【0318】
【化70】
【0319】
DME(75ml)および水(50ml)中、37(6.42g、22.3mmol)、3,5−ジクロロフェニルボロン酸(12.8g、33.5mmol)、塩化リチウム(4.02g、94.8mmol)、炭酸ナトリウム(11.7g、110mmol)およびパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(2.01g、1.74mmol)の混合物を、窒素下で22時間還流した。この混合物を室温まで冷まし、CH2Cl2(200ml)で希釈し、そして1N NaOH250ml)で洗浄した。水溶性の部分を、CH2Cl2で抽出し(2×150ml)、そして合わせた有機部分を乾燥(K2CO3)し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン 1:20までのヘキサン勾配)によって精製して44(3.60g、57%)を得た。1H−NMR(CDCl3)δ7.25(m,2H),7.21(m,1H),6.02(m,1H),4.02(s,4H),2.60(m,2H),2.46(m,2H),1.90(m,2H)。
【0320】
(工程2.45の合成)
【0321】
【化71】
【0322】
エタノール(120ml)中、44(3.57g、12.5mmol)および10% Pd/C(0.357g)の混合物を、1atmの水素下で3時間撹拌した。この混合物を濾過し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン 1:100までのヘキサン勾配)によって精製して45(1.70g、47%)を得た。1H−NMR(CDCl3)δ7.18(m,1H),7.11(m,2H),3.98(s,4H),2.51(m,1H),1.6−1.9(m,8H)。
【0323】
(工程3.46の合成)
【0324】
【化72】
【0325】
アセトン(45ml)および水(5ml)中、45(1.54g、5.36mmol)およびピリジニウムp−トルエンスルホネート(0.337g、1.34mmol)の混合物を、24時間還流した。この混合物を濃縮し、そしてその残渣をCH2Cl2(150ml)と水(100ml)との間で分配した。有機部分を、1N HCl(20ml)、1N NaOH(20ml)、ブライン(50ml)で洗浄し、乾燥(K2CO3)し、そして濃縮して46(1.30g、95%)を得た。1H−NMR(CDCl3)δ7.24(m,1H),7.12(m,2H),2.99(m,1H),2.51(m,4H),2.19(m,2H),1.92(m,2H)。
【0326】
(工程4.47の合成)
【0327】
【化73】
【0328】
THF(15ml)中、46(1.20g、4.93mmol)および1.0M L−セレクトリド(selectride)の溶液を、ドライアイス−アセトンバス中で2時間、次いで室温で16時間撹拌した。この反応を数滴の水、次いで1N NaOH(10ml)およびH2O2水溶液(10ml)でクエンチした。この混合物を、飽和Na2CO3(150ml)で希釈し、そしてエーテルによって抽出した(3×50ml)。合わせた有機部分を乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン 4.5:100までのヘキサン勾配)によって精製して47(0.764g、63%)を得た。1H−NMR(CDCl3)δ7.18(m,1H),7.12(m,2H),4.13(m,1H),2.50(m,1H),1.86(m,4H),1.65(m,4H)。
【0329】
(工程5.48の合成)
【0330】
【化74】
【0331】
氷冷ウォーターバスにおいて、THF(10ml)中、47(0.764g、3.11mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.863g、3.29mmol)の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート(0.649g、3.72mmol)およびアジ化ジフェニルホスホリル(0.978g、3.55mmol)を添加した。この混合物を室温までゆっくり暖め、そして16時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、そしてこの残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン 0.75:100までのヘキサン勾配)によって精製して48(0.626g、75%)を得た。1H−NMR(CDCl3)δ7.20(m,1H),7.07(m,2H),3.33(m,1H),2.48(m,1H),2.14(m,2H),1.96(m,2H),1.48(m,4H)。
【0332】
(工程6.49の合成)
【0333】
【化75】
【0334】
氷冷ウォーターバスにおいて、EtOAc(10ml)および水(0.2ml)中の48(0.626g、2.32mmol)の混合物を、トルエン(4.6ml)中の1.0M トリメチルホスフィンで処理した。この混合物を室温まで暖め、そして16時間撹拌した。この混合物を、エバポレートして乾燥し、そしてカラムクロマトグラフィー(7M NH3/CH3OH:CH2Cl2 6:1000までのCH2Cl2勾配)によって精製して49(0.417g、74%)を得た。MS m/e 244(M+H)+。
【0335】
(工程7.50の合成)
【0336】
【化76】
【0337】
氷冷ウォーターバスにおいて、THF(30ml)中、49(0.417g、1.71mmol)およびピリジン(0.492g、6.22mmol)の溶液に、N,N’−ジスクシンイミジルカーボネート(0.493g、1.93mmol)を添加した。この混合物を30分間撹拌し、そしてさらなるピリジン(0.40ml、4.9mmol)を添加した。次いで、この混合物を室温で3時間撹拌した。THF(10ml)中4−メチルアミノ−1−Boc−ピペリジン(0.456g、2.13mmol)の溶液を添加し、そしてこの混合物を室温で16時間撹拌した。減圧下で揮発物を除去し、その残渣をCH2Cl2(65ml)と1N NaOH(50ml)との間で分配した。有機部分を、1N HCl(30ml)および水(30ml)で連続的に洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(CH3OH:CH2Cl2 0.75:100までのCH2Cl2勾配)によって精製して50(0.618g、75%)を得た。MS m/e 484(M+H)+。
(工程8.51の合成)
【0338】
【化77】
【0339】
4N HCl/ジオキサン(15ml)中の50(0.618g、1.28mmol)の溶液を室温で16時間撹拌した。減圧下で揮発物を除去し、その残渣をCH2Cl2(2×40ml)と濃NH4OH(40ml)との間で分配した。有機部分を乾燥(MgSO4)し、そして濃縮して51(0.446g、91%)を得た。MS m/e 384(M+H)+。
【0340】
(工程9)
CH2Cl2(5ml)中、51(0.049g、0.13mmol)、無水酢酸(0.015g、0.15mmol)、およびトリエチルアミン(0.035g、0.35mmol)の溶液を室温で16時間撹拌した。この溶液をCH2Cl2(50ml)で希釈し、そして1N NaOH(25ml)および1N HCl(25ml)で洗浄した。有機部分を、乾燥(MgSO4)し、濃縮し、そしてPTLC(CH3OH:CH2Cl2 1:20)によって精製して8A(0.049g、89%)を得た。
【0341】
(実施例8B)
【0342】
【化78】
【0343】
CH2Cl2(2.5ml)中、51(0.035g、0.090mmol)、プロピオニルクロリド(0.010g、0.11mmol)、およびトリエチルアミン(0.020g、0.20mmol)の溶液を室温で16時間撹拌した。この混合物をPTLC(CH3OH:CH2Cl2 7:100)によって精製して8B(0.034g、86%)を得た。
【0344】
基本的に同じ手順を使用して、8C、8Dおよび8Eを調製した。
【0345】
(実施例8F)
【0346】
【化79】
【0347】
CH2Cl2(5ml)中、51(0.048g、0.13mmol)、メタンスルホニルクロリド(0.015g、0.13mmol)、およびトリエチルアミン(0.033g、0.33mmol)の溶液を室温で64時間撹拌した。この溶液をCH2Cl2(40ml)で希釈し、そして1N NaOH(20ml)で洗浄した。有機部分を、乾燥(MgSO4)し、濃縮し、そしてPTLC(CH3OH:CH2Cl2 1:20)によって精製して8F(0.053g、91%)を得た。
【0348】
基本的に同じ手順を使用して、8G、8Hおよび8Iを調製した。
【0349】
【数4−1】
【0350】
【数4−2】
【0351】
(実施例9A)
【0352】
【化80】
【0353】
(工程1.52の合成)
【0354】
【化81】
【0355】
氷冷ウォーターバスにおいて、CH2Cl2(8ml)中のヘキサン(7.3ml)中の1M ZnEt2の溶液に、CH2Cl2(6ml)中のTFA(0.842g、7.38mmol)を滴下で添加した。20分間の撹拌中に、CH2Cl2(4ml)中のCH2I2(2.08g、7.78mmol)の溶液を添加した。さらに20分後、CH2Cl2(5ml)中の44(1.01g、3.53mmol)を添加し、そしてこの反応物を室温で40時間撹拌した。この混合物を、氷冷ウォーターバス中で冷却し、CH3OH(5ml)でクエンチし、1N NaOH(60ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そしてカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン 1:200までのヘキサン勾配)によって精製して52(0.608g、57%)を得た。1H−NMR(CDCl3)δ7.17(m,2H),7.15(m,1H),3.90(m,4H),2.19(m,3H),1.80(m,1H),1.63(m,1H),1.46(m,1H),1.24(m,1H),1.01(m,1H),0.78(m,1H)。
【0356】
(工程2.53の合成)
【0357】
【化82】
【0358】
1:1 TFA−CH2Cl2(10ml)中の、52(0.606g、2.03mmol)および水(1ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、そしてその残渣を、EtOAc(50ml)と飽和Na2CO3(40ml)との間で分配した。有機部分を乾燥(MgSO4)し、そしてカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン 1:50までのヘキサン勾配)によって精製して53(0.460g、89%)を得た。1H−NMR(CDCl3)δ7.20(m,1H),7.17(m,2H),2.84(m,1H),2.68(m,1H),2.42(m,2H),2.26(m,2H),1.49(m,1H),1.07(m,1H),0.88(m,1H)。
【0359】
(工程3.54および55の合成)
【0360】
【化83】
【0361】
THF(7.5ml)中、53(0.460g、1.80mmol)および1M L−セレクトリド(2.0ml)の溶液を、ドライアイス−アセトンバス中で2時間、次いで室温で3時間撹拌した。さらなる1M L−セレクトリド(0.6ml)を添加し、そしてこの溶液を室温で16時間撹拌した。この反応を数滴の水、1N NaOH(5ml)、およびH2O2水溶液(5ml)でクエンチした。この混合物を、飽和Na2CO3(80ml)で希釈し、そしてエーテルによって抽出した(2×50ml)。合わせた有機部分を乾燥(MgSO4)し、そしてPTLC(CH3OH:CH2Cl2 1:100)によって精製して54(0.210g、45%)および55(0.216g、47%)を得た。
54 1H−NMR(CDCl3)δ7.15(m,1H),7.09(m,2H),3.69(m,1H),2.47(m,1H),2.22(m,1H),1.98(m,1H),1.74(m,1H),1.68(m,1H),1.48(m,1H),1.22(m,2H),0.98(m,1H),0.78(m,1H)。
55 1H−NMR(CDCl3)δ7.17(m,3H),3.81(m,1H),2.23(m,1H),1.98(m,3H),1.60(m,1H),1.49(m,2H),1.22(m,1H),1.00(m,1H),0.58(m,1H)。
【0362】
(工程4.56の合成)
【0363】
【化84】
【0364】
氷冷ウォーターバスにおいて、THF(5ml)中、54(0.209g、0.813mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.226g、0.862mmol)の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート(0.222g、1.27mmol)およびアジ化ジフェニルホスホリル(0.293g、1.06mmol)を添加した。氷冷ウォーターバスを除去し、この混合物を室温で16時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、そしてその残渣を、PTLC(EtOAc:ヘキサン 1:20)によって精製して56(0.113g、49%)を得た。1H−NMR(CDCl3)δ7.17(m,3H),3.56(m,1H),2.16(m,2H),1.98(m,2H),1.67(m,1H),1.50(m,1H),1.24(m,1H),1.03(m,1H),0.59(m,1H)。
【0365】
(工程5.57の合成)
【0366】
【化85】
【0367】
EtOAc(5ml)および水(50μl)中、56(0.112g、0.397mmol)およびトルエン(0.8ml)中の1M トリフェニルホスフィンの混合物を室温で16時間撹拌した。この混合物をエバポレートして乾燥し、そしてPTLC(7M NH3/CH3OH:CH2Cl2 1:50)によって精製して57(0.093g、92%)を得た。MS m/e 256(M+H)+。
【0368】
(工程6.58の合成)
【0369】
【化86】
【0370】
氷冷ウォーターバスにおいて、THF(5ml)中、57(0.093g、0.364mmol)およびN,N’−ジスクシンイミジルカーボネート(0.120g、0.469mmol)の混合物に、ピリジン(0.190g、2.40mmol)を添加した。この混合物を0℃で30分間、次いで室温で3時間撹拌した。THF(5ml)中4−メチルアミノ−1−Boc−ピペリジン(0.098g、0.458mmol)の溶液を添加し、そしてこの混合物を室温で16時間撹拌した。減圧下で揮発物を除去し、その残渣をCH2Cl2(40ml)と1N NaOH(30ml)との間で分配した。有機部分を乾燥(MgSO4)し、そしてPTLC(CH3OH:CH2Cl2 1:33)によって精製して58(0.169g、94%)を得た。MS m/e 496(M+H)+。
【0371】
(工程7.59の合成)
【0372】
【化87】
【0373】
氷冷ウォーターバスにおいて、1:1 TFA−CH2Cl2(10ml)中の、58(0.169g、0.341mmol)の溶液を30分間、次いで室温で16時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、そしてその残渣を、CH2Cl2(50ml)と濃NH4OH(25ml)との間で分配した。有機部分を乾燥(MgSO4)し、そしてエバポレートして59(0.114g、84%)を得た。MS m/e 396(M+H)+。
【0374】
(工程8)
CH2Cl2(5ml)中、59(0.027g、0.069mmol)、無水酢酸(0.0088g、0.086mmol)、およびトリエチルアミン(0.013g、0.13mmol)の溶液を室温で16時間撹拌した。この混合物をエバポレートして乾燥し、そしてPTLC(CH3OH:CH2Cl2 1:20)によって精製して9A(0.029g、97%)を得た。
【0375】
(実施例9B)
【0376】
【化88】
【0377】
CH2Cl2(5ml)中、59(0.033g、0.082mmol)、メタンスルホニルクロリド(0.011g、0.096mmol)、およびトリエチルアミン(0.020g、0.20mmol)の溶液を室温で16時間撹拌した。この混合物をエバポレートして乾燥し、そしてPTLC(CH3OH:CH2Cl2 1:20)によって精製して9B(0.037g、95%)を得た。
【0378】
【数5】
【0379】
(実施例10A)
【0380】
【化89】
【0381】
(工程1.60の合成)
【0382】
【化90】
【0383】
氷水浴中のTHF(5ml)中の55(0.216g、0.842mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.246g、0.938mmol)溶液にアゾジカルボン酸ジエチル(0.200g、1.15mmol)およびジフェニルホスホリルアジド(0.268g、0.974mmol)を添加した。氷水浴を取り外し、混合物を、室温で16時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をPTLC(EtOAc:ヘキサン 1:20)により精製し、60(0.142g、60%)を得た。
【0384】
【化91】
【0385】
(工程2.61の合成)
【0386】
【化92】
【0387】
EtOAc(5ml)および水(100μl)中の60(0.142g、0.504mmol)およびトルエン中1M トリメチルホスフィンの混合物を、室温で16時間攪拌した。この混合物を、エバポレートして乾燥させ、そしてPTLC(7M NH3/CH3OH:CH2Cl2 1:33)により精製し、61(0.102g、79%)を得た。MS m/e 256(M+H)+。
【0388】
(工程3.62の合成)
【0389】
【化93】
【0390】
氷水浴中のTHF(5ml)中の61(0.102g、0.398mmol)およびN,N’−ジスクシンイミジルカーボネート(0.134g、0.524mmol)の混合物にピリジン(0.280g、3.54mmol)を添加した。この混合物を、0℃で30分間、次いで室温で3時間攪拌した。THF(4ml)中の4−メチルアミノ−1−Boc−ピペリジン(0.120g、0.561mmol)溶液を添加し、この混合物を、室温で16時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、そして残渣をCH2Cl2(50ml)と0.5N HCl(30ml)との間で分配した。有機部分を1N NaOH(30ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮した。生じた固形物を4N HCl/ジオキサン(5ml)に取り、そして室温で16時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、そして残渣をEtOAc(2×40ml)と濃NH4OH(35ml)との間で分配した。有機部分を乾燥させ(K2CO3)、濃縮し、そして、PTLC(2.3M NH3/CH3OH:CH2Cl2 3:17)により精製し、62(0.089g、56%)を得た。
【0391】
【化94】
【0392】
(工程4)
CH2Cl2(5ml)中の62(0.022g、0.055mmol)、無水酢酸(0.0069g、0.067mmol)、およびトリエチルアミン(0.012g、0.12mmol)溶液を室温で16時間攪拌した。この混合物を、エバポレートして乾燥させ、そしてPTLC(CH3OH:CH2Cl2 1:20)により精製し、10A(0.024g、98%)を得た。
【0393】
基本的に同じ手順を用いて、10Bを調製した。
【0394】
(実施例10C)
【0395】
【化95】
【0396】
CH2Cl2(3ml)中の62(0.026g、0.068mmol)、塩化イソブチリル(0.0075g、0.070mmol)、およびトリエチルアミン(0.012g、0.12mmol)溶液を室温で16時間攪拌した。この混合物をエバポレートして乾燥させ、そしてPTLC(CH3OH:CH2Cl2 1:20)により精製し、10C(0.029g、90%)を得た。
【0397】
(実施例10D)
【0398】
【化96】
【0399】
CH2Cl2(5ml)中の62(0.022g、0.056mmol)、メタンスルホニルクロリド(0.0087g、0.075mmol)、およびトリエチルアミン(0.011g、0.11mmol)溶液を室温で16時間攪拌した。この混合物をエバポレートして乾燥させ、そしてPTLC(CH3OH:CH2Cl2 1:20)により精製し、10D(0.027g、100%)を得た。
【0400】
【数6−1】
【0401】
【数6−2】
【0402】
(実施例11A)
【0403】
【化97】
【0404】
(工程1.63の合成)
【0405】
【化98】
【0406】
アセトン(90ml)および水(10ml)中の44(2.85g、10.0mmol)、p−トルエンスルホン酸ピリジニウム(0.628g、2.50mmol)溶液を20時間還流した。この混合物を濃縮し、そしてその残渣をCH2Cl2(200ml)と水(100ml)との間で分配した。有機部分を1N HCl(30ml)、1N NaOH(30ml)、ブライン(50ml)で洗浄し、乾燥させ(K2CO3)、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン 3:100に対するヘキサン勾配)により精製し、63(1.82g、76%)を得た。
【0407】
【化99】
【0408】
(工程2.64の合成)
【0409】
【化100】
【0410】
MeOH(50ml)中の63(1.20g、4.98mmol)およびホウ化水素ナトリウム(0.230g、6.08mmol)の混合物を、0℃で2時間攪拌した。水(2.5ml)を添加し、その混合物を30分間攪拌した。次いで、この混合物を濃縮し、その残渣をCH2Cl2(150ml)と水(100ml)との間で分配した。有機部分を乾燥(K2CO3)させ、濃縮し、64(1.15g、95%)を得た。
【0411】
【化101】
【0412】
(工程3.65の合成)
【0413】
【化102】
【0414】
氷水浴中のTHF(12ml)中の64(1.00g、4.21mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.13g、4.30mmol)溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート(0.857g、4.92mmol)、およびジフェニルホスホリルアジド(1.30g、4.72mmol)を添加した。氷水浴を取り外し、混合物を、室温で16時間攪拌した。減圧下で揮発物質を除去し、残渣をCH2Cl2(100ml)に入れ、水および飽和ジカルボン酸ナトリウムで洗浄し、乾燥(K2CO3)させ、そして、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン)により精製し、65(0.272g、25%)を得た。
【0415】
【化103】
【0416】
(工程4.66の合成)
【0417】
【化104】
【0418】
EtOAc(5ml)および水(100μl)中の65(0.300g、1.12mmol)およびトルエン中の1M トリメチルホスフィン(2.24ml)の混合物を、室温で16時間攪拌した。この混合物をエバポレートして乾燥させ、そしてカラムクロマトグラフィー(2M NH3/CH3OH:CH2Cl2 1:20)により精製し、66(0.266g、98%)を得た。MS m/e 242(M+H)+。
【0419】
(工程5.67の合成)
【0420】
【化105】
【0421】
氷水浴中のTHF(20ml)中の66(0.266g、1.10mmol)およびN,N’−ジスクシンイミジルカーボネート(0.338g、1.32mmol)の混合物に、ピリジン(0.70ml、8.6mmol)を添加した。この混合物を0℃で30分間攪拌し、次いで、室温で2時間攪拌した。THF(5ml)中の4−メチルアミノ−1−Boc−ピペリジン(0.259g、1.21mmol)溶液を添加し、この混合物を、室温で16時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、そしてその残渣を、CH2Cl2(100ml)と1N NaOH(50ml)との間で分配した。有機部分を、水およびブラインで洗浄し、乾燥(K2CO3)させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(MeOH:CH2Cl2 1:50に対するCH2Cl2勾配)により精製し、67(0.520g、98%)を得た。
【0422】
【化106】
【0423】
(工程6.68の合成)
【0424】
【化107】
【0425】
4N HCl/ジオキサン(10ml)およびCH2Cl2(10ml)中の67(0.420g、0.871mmol)溶液を、室温で2時間攪拌した。この混合物を濃縮し、68(0.360g、99%)を得た。
【0426】
【化108】
【0427】
(工程7)
CH2Cl2(5ml)中の68(0.050g、0.12mmol)、無水酢酸(40μl、0.42mmol)、およびトリエチルアミン(200μl、1.42mmol)溶液を、室温で4時間攪拌した。この混合物をエバポレートして乾燥させ、PTLC(CH3OH:CH2Cl2 1:10)により精製し、11A(0.038g、75%)を得た。
【0428】
基本的に同じ手順を用いて、11Bを調製した。
【0429】
【数7】
【0430】
(実施例12A)
【0431】
【化109】
【0432】
(工程1.69の合成)
【0433】
【化110】
【0434】
氷水浴中のTHF(30ml)中のメトキシメチレントリフェニルホスホニウム塩化物(16.4g、47.8mmol)の懸濁物に、t−ブタノール(40ml)中のカリウムt−ブトキシド(6.72g、60.0mmol)を添加した。この混合物を、0℃で1時間攪拌した。3’−フルオロアセトフェノン(5.00g、36.2mmol)を添加し、その混合物を室温で3時間攪拌した。その反応物を水(100ml)で希釈し、エーテル(2×100ml)で抽出した。有機部分を、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(ヘキサン)により精製し、69(4.80g、80%)を得た。
【0435】
【化111】
【0436】
(工程2.70の合成)
【0437】
【化112】
【0438】
ジオキサン(90ml)および水(18ml)中の69(4.80g、28.9mmol)およびp−トルエンスルホン酸(0.338g、1.78mmol)溶液を、20時間還流した。その混合物を水(100ml)で希釈し、エーテル(2×200ml)で抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、そしてカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン 1:100に対するヘキサン勾配)により精製し、70(1.90g、43%)を得た。
【0439】
【化113】
【0440】
(工程3.71の合成)
【0441】
【化114】
【0442】
氷水浴中のEtOH(120ml)およびエーテル(60ml)中の70(1.90g、12.5mmol)溶液に、水酸化カリウム(0.21g、3.7mmol)およびメチルビニルケトン(1.31g、18.7mmol)を添加した。次いで、その混合物を室温まで温め、そして16時間攪拌した。この混合物を、5%クエン酸で中和し、濃縮し、そしてCH2Cl2(2×150ml)と重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。合わせた有機部分を、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、そしてカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン 1:200に対するヘキサン勾配)で精製し、71(2.00g、78%)を得た。MS m/e 205(M+H)+。
【0443】
(工程4.72および73の合成)
【0444】
【化115】
【0445】
ジクロロエタン(150ml)中の71(1.02g、5.00mmol)、アミノジフェニルメタン(1.10g、6.00mmol)、およびトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(2.56g、12.1mmol)の混合物を、室温で48時間攪拌した。この混合物をCH2Cl2(150ml)で希釈し、そして濃NH4OH(100ml)で洗浄した。有機部分をブラインで洗浄し、乾燥(K2CO3)させ、そしてカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン 1:200に対するヘキサン勾配)により精製し、72(0.960g、52%)および73(0.320g、18%)を得た。
【0446】
【化116】
【0447】
(工程5.74の合成)
【0448】
【化117】
【0449】
CH3OH(50ml)中の72(0.660g、1.78mmol)、ギ酸アンモニウム(1.90g、30.2mmol)、および10% Pd/C(0.120g)の混合物を、室温で2日間攪拌した。その混合物を濾過し、そして濃縮した。その残渣をCH2Cl2(150ml)に入れ、そして濃NH4OH(20ml)、飽和重炭酸ナトリウム、およびブラインで洗浄した。その有機部分を乾燥(K2CO3)させ、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(2M NH3/CH3OH:CH2Cl2 1:20に対するCH2Cl2勾配)で精製し、74(0.400g、100%)を得た。MS m/e 208(M+H)+。
【0450】
(工程6)
THF(5ml)中の74(0.041g、0.20mmol)およびピリジン(200μl、2.45mmol)の氷冷溶液に、N,N’−ジスクシンイミジルカーボネート(0.072g、0.28mmol)を添加した。この混合物を、室温で6時間攪拌した。0℃でN−メチル−1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジンアミン(0.042g、0.22mmol)を添加し、そしてその混合物を室温で16時間攪拌した。この混合物をCH2Cl2(50ml)で希釈し、1N NaOH(20ml)、1N HCl(20ml)、飽和重炭酸ナトリウム、およびブラインで連続して洗浄した。有機部分を乾燥(MgSO4)させ、濃縮し、そしてPTLC(CH3OH:CH2Cl2 1:20)により精製し、12A(0.045g、53%)を得た。
【0451】
基本的に同じ手順を用いて、74から12Bおよび12Cを調製した。
【0452】
基本的に同じ手順を用いて、73から12D、12Eおよび12Fを調製した。
【0453】
【数8−1】
【0454】
【数8−2】
【0455】
(実施例13A)
【0456】
【化118】
【0457】
(工程1.75の合成)
【0458】
【化119】
【0459】
THF(30ml)中のメトキシメチレントリフェニルホスホニウム塩化物(13.2g、38.4mmol)の氷冷懸濁液に、t−ブタノール(40ml)中のカリウムt−ブトキシド(5.38g、48.0mmol)を添加した。この混合物を0℃で1.5時間攪拌した。3’、5’−ジフルオロアセトフェノン(5.00g、32.0mmol)を添加し、その混合物を室温で16時間攪拌した。この反応物を、水(100ml)で希釈し、そしてエーテル(2×200ml)で抽出した。有機部分をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(ヘキサン)で精製し、75(4.80g、68%)を得た。
【0460】
【化120】
【0461】
(工程2.76の合成)
【0462】
【化121】
【0463】
ジオキサン(90ml)および水(18ml)中の75(4.80g、26.1mmol)およびp−トルエンスルホン酸(0.338g、1.78mmol)溶液を、20時間還流した。その混合物を、水(100ml)で希釈し、そしてエーテル(2×200ml)で抽出した。合わせた有機部分を、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、そしてカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン 1:100に対するヘキサン勾配)により精製し、76(1.80g、41%)を得た。
【0464】
【化122】
【0465】
(工程3.77の合成)
【0466】
【化123】
【0467】
氷水浴中のEtOH(120ml)およびエーテル(60ml)中の76(1.80g、10.6mmol)溶液に、水酸化カリウム(0.178g、3.17mmol)およびメチルビニルケトン(1.11g、15.8mmol)を添加した。次いで、この混合物を室温まで温め、16時間攪拌した。この混合物を、5%クエン酸で中和し、濃縮し、そしてCH2Cl2(2×150ml)と重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。合わせた有機部分を、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、そしてカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン 1:20に対するヘキサン勾配)で精製し、77(1.50g、64%)を得た。MS m/e 223(M+H)+。
【0468】
(工程4.78および79の合成)
【0469】
【化122】
【0470】
ジクロロエタン(150ml)中の77(1.50g、6.76mmol)、アミノジフェニルメタン(1.49g、8.11mmol)、およびトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(3.46g、16.4mmol)の混合物を、室温で18時間攪拌した。この混合物をCH2Cl2(150ml)で希釈し、そして濃NH4OH(100ml)で洗浄した。有機部分を乾燥(K2CO3)させ、そしてカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン 1:33に対するヘキサン勾配)により精製し、78(0.440g、16%)および79(0.322g、12%)を得た。
【0471】
【化123】
【0472】
(工程5.80の合成)
【0473】
【化124】
【0474】
CH3OH(30ml)中の78(0.440g、1.13mmol)、ギ酸アンモニウム(1.30g、20.7mmol)、および10% Pd/C(0.090g)の混合物を、室温で16時間攪拌した。その混合物を濾過し、そして濃縮した。その残渣をCH2Cl2(100ml)に入れ、そして濃NH4OH(20ml)で洗浄し、乾燥(K2CO3)させ、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(2M NH3/CH3OH:CH2Cl2 1:20に対するCH2Cl2勾配)で精製し、80(0.200g、79%)を得た。
【0475】
【化125】
【0476】
(工程6)
THF(5ml)中の80(0.045g、0.20mmol)およびピリジン(200μl、2.45mmol)の氷冷溶液に、N,N’−ジスクシンイミジルカーボネート(0.072g、0.28mmol)を添加した。この混合物を、室温で4時間攪拌した。0℃でN−メチル−1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジンアミン(0.042g、0.22mmol)を添加し、そしてその混合物を室温で16時間攪拌した。この混合物をCH2Cl2(50ml)で希釈し、1N NaOH(20ml)、1N HCl(20ml)、飽和重炭酸ナトリウム、およびブラインで連続して洗浄した。有機部分を乾燥(MgSO4)させ、濃縮し、そしてPTLC(CH3OH:CH2Cl2 1:20)により精製し、13A(0.005g、6%)を得た。
【0477】
基本的に同じ手順を用いて、80から13Bを調製した。
【0478】
基本的に同じ手順を用いて、79から13Cおよび13Dを調製した。
【0479】
【数9】
【0001】
(関連出願の相互参照)
本願は、2001年7月26日出願の米国仮出願番号60/308,433の利益を主張する。
【0002】
(発明の分野)
本発明は、肥満および摂食障害の処置において有用な神経ペプチドY Y5レセプターアンタゴニスト、この化合物を含む薬学的組成物、およびこのような化合物を使用する処置方法に関する。
【背景技術】
【0003】
(発明の背景)
神経ペプチドY(NPY)は、中枢神経系および末梢神経系に広く分布する、36アミノ酸の神経ペプチドである。NPYは、ペプチドYYおよび膵臓ポリペプチドもまた含む、膵臓ポリペプチドファミリーのメンバーである(Wahlestedt,C.およびReis,D.、Ann.Rev.Toxicol.、32、309、1993)。NPYは、少なくとも6つのレセプターサブタイプ(Y1、Y2、Y3、Y4、Y5およびY6と称される)の活性化によって、その生理学的効果を誘発する(Gehlert,D.、Proc.Soc.Exp.Biol.Med.、218、7、1998;Michel,M.ら、Pharmacol.Rev.、50、143、1998)。動物に対するNPYの中枢投与は、食餌摂取の劇的な増加およびエネルギー消費の劇的な減少を引き起こす(Stanley,B.およびLeibowitz,S.、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 82:3940、1985;Billingtonら、Am J.Physiol.、260、R321、1991)。これらの効果は、少なくとも一部、NPY Y5レセプターサブタイプの活性化によって媒介されると考えられる。NPY Y5レセプターサブタイプの単離および特徴付けが、報告されている(Gerald,C.ら、Nature、1996、382、168;Gerald,C.ら、WO 96/16542)。さらに、Y5選択的アゴニスト[D−Trp32]NPYのラットへの投与による、NPY Y5レセプターの活性化は、摂食を刺激し、そしてエネルギー消費を減少させることが報告されている(Gerald,C.ら、Nature、1996、382、168;Hwa,J.ら、Am.J.Physiol.、277(46)、R1428、1999)。従って、NPY Y5レセプターサブタイプへのNPYの結合をブロックする化合物は、肥満の処置、神経性大食症、神経性食欲不振のような障害の処置、ならびに肥満に関連する障害(例えば、2型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症および高血圧症)の処置において、有用性を有するはずである。
【0004】
PCT特許出願WO 00/27845は、選択的な神経ペプチドY Y5レセプターアンタゴニストであり、そして肥満および肥満に関連する合併症の処置に有用であるといわれる、スピロ−インドリンとしてこの特許出願において特徴付けられた、化合物のクラスを記載している。治療活性を有するとして示された尿素誘導体は、米国特許第4,623,662号(抗アテローム硬化症剤)および同第4,405,644号(脂肪代謝の処置)において記載されている。
【0005】
米国仮出願番号60/232,255は、置換された尿素神経ペプチドY Y5レセプターアンタゴニストのクラスを記載している。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【0006】
(発明の要旨)
1実施形態において、本発明は、NPY Y5レセプターアンタゴニスト活性を有する新規尿素化合物を提供する。本発明の1実施形態において、この化合物は、以下の構造式:
【0007】
【化9】
【0008】
によって表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで:
Xは、独立してNまたはCであり;
Zは、独立してNR8またはCR3R9であり;
Dは、独立して、H、−OH、−アルキルまたは−置換アルキルであり、但し、XがNであるとき、DおよびX−D結合は存在せず;
Eは、独立してH、−アルキルまたは−置換アルキルであるか、またはDおよびEは、独立して、-(CH2)p−架橋を介してともに連結され得;
Qは、独立してH、−アルキルまたは−置換アルキルであるか、または、D、X、QおよびQが結合して示されている炭素は、連結して3員環〜7員環を形成し得;
g、j、k、mおよびnは、同一であっても異ってもよく、かつ独立して選択され;
gは、0〜3であり、そして、gが0のとき、(CH2)gが結合することが示されている炭素は、もはや連結しておらず;
jおよびkは、独立して、0〜3であり、その結果、jおよびkの和は、0、1、2または3であり;
mおよびnは、独立して、0〜3であり、その結果、mとnとの和は1、2,3、4または5であり;
pは、1〜3であり;
R1は、同一であっても異なってもよい1〜5個の置換基であり、各R1は、独立して、水素、水酸基、ハロゲン、ハロアルキル、−アルキル、−置換アルキル、−シクロアルキル、CN、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、−NR5R6、−NO2、−CONR5R6、−NR5COR6、−NR5CONR5R6(ここで、この2つのR5部分は同一であっても異なってもよい)、−NR6C(O)OR7、−C(O)OR6、−SOR7、−SO2R7、−SO2NR5R6、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され;
R2は、同一であっても異なってもよい、1〜6個の置換基であり、各R2は、独立して、水素、−アルキル、−置換アルキル、アルコキシ、および水酸基からなる群より選択され、但し、XがNでありそしてR2が水酸基またはアルコキシである場合、R2はXに隣接する炭素に直接結合せず;
R3は、独立して水素、−アルキルまたは−置換アルキルであり;
R4は、同一であっても異なってもよい、1〜6個の置換基であり、各R4は、独立して、水素、−アルキル、−置換アルキル、アルコキシ、および水酸基からなる群より選択され、但し、ZがNR8であり、そしてR4が水酸基またはアルコキシである場合、R4は、NR8に隣接する炭素に直接結合せず;
R5およびR6は、独立して水素、−アルキル、−置換アルキルまたは−シクロアルキルであり;
R7は、独立して、−アルキル、−置換アルキルまたは−シクロアルキルであり;
R8は、独立して、水素、−アルキル、−置換アルキル、−シクロアルキル、−アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアルキル、−SO2R10、−SO2NR5R11、−C(O)R11、−C(O)NR5R11および−C(O)OR10から選択され;
R9は、独立して、水素、−アルキル、−置換アルキル、水酸基、アルコキシ、−NR5R11、アリール、またはヘテロアリールであるか;あるいはR3およびR9は、ともに連結され、かつこれらが結合している炭素と連結して、3員環〜7員環の原子を有する炭素環式または複素環式環を形成し得;
R10は、−アルキル、−置換アルキル、−シクロアルキル、−アルキルシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
そして
R11は、独立して水素、−アルキル、−置換アルキル、−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【0009】
上記の「gが0のとき、(CH2)pが結合することが示されている炭素は、もはや連結しておらず」とは、gは0である場合、式1に示される構造成分:
【0010】
【化10】
【0011】
が、以下の式:
【0012】
【化11】
【0013】
になることを意味する。
【0014】
式Iまたは式IIIの尿素は、肥満の治療に有用な、高い選択性で高親和性である、NPY Y5レセプターアンタゴニストである。
【0015】
本発明はまた、肥満のような代謝障害、および過食症のような摂食障害の処置のための薬学的組成物に関する。1つの局面において、本発明はまた、それらの式Iまたは式IIIの化合物の肥満処置量、あるいはこの化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、および薬学的に受容可能なキャリアを含む、肥満を処置するための薬学的組成物に関する。
【0016】
(詳細な説明)
本発明は、構造式Iまたは構造式IIIによって示される化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物に関し、ここで、種々の部分は上記のとおりである。式Iまたは式IIIの化合物は、ラセミ混合物または鏡像異性的に純粋な化合物として投与され得る。
【0017】
本発明の好ましい実施形態は、式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで:
R1は、同一であっても異なってもよい、1〜5個の置換基であり、各R1は、独立して、Cl、Br、IまたはFからなる群より選択され;
XはNであり;
Dは存在せずかつX−D結合も存在せず;
EはHであり;
gは0であり;
jは1であり;
kは1であり;
mは2であり;
nは2であり;
R2はHであり;
R3はメチルであり;
R4はHであり;
そして
ZはNR8であり、ここで、R8は、独立して、水素、−アルキル、−置換アルキル、−シクロアルキル、−アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル,ヘテロアルキル、−SO2R10、−SO2NR5R11、−C(O)R11、−C(O)NR5R11および−C(O)OR10からなる群より選択される。
【0018】
本発明の好ましい実施形態は、以下の構造式II:
【0019】
【化12】
【0020】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで:
R8は、表1の詳細な説明のように本明細書中で規定される。
【0021】
本発明のさらに好ましい実施形態は、以下の構造式III:
【0022】
【化13】
【0023】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで、
R1は、同一であっても異なってもよい、1〜5個の置換基であり、各R1は、独立して、水素、水酸基、ハロゲン、ハロアルキル、−アルキル、−置換アルキル、−シクロアルキル、CN、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、−NR5R6、−NO2、−CONR5R6、−NR5COR6、−NR5CONR5R6(ここで、この2つのR5部分は同一であっても異なってもよい)、−NR6C(O)OR7、−C(O)OR6、−SOR7、−SO2R7、−SO2NR5R6、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され;
R3は、独立して水素または−アルキルであり;
そして、
R8は、独立して、水素、−アルキル、−置換アルキル、−シクロアルキル、−アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル,ヘテロアルキル、−SO2R10、−SO2NR5R11、−C(O)R11、−C(O)NR5R11および−C(O)OR10からなる群より選択される。
【0024】
化合物のさらに好ましい群は、以下の式:
【0025】
【化14】
【0026】
またはこれらの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物からなる群より選択される、式IIIの化合物である。
【0027】
本発明のさらに好ましい実施形態は、以下の式IV:
【0028】
【化15】
【0029】
の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで、
R1は、同一であっても異なってもよい、1〜5個の置換基であり、各R1は、独立して、水素、水酸基、ハロゲン、ハロアルキル、−アルキル、−置換アルキル、−シクロアルキル、CN、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、−NR5R6、−NO2、−CONR5R6、−NR5COR6、−NR5CONR5R6(ここで、この2つのR5部分は同一であっても異なってもよい)、−NR6C(O)OR7、−C(O)OR6、−SOR7、−SO2R7,−SO2NR5R6、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され;
R3は、独立して水素または−アルキルであり;そして
R8は、独立して、水素、−アルキル、置換アルキル、−シクロアルキル、−アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル,ヘテロアルキル、−SO2R10、−SO2NR5R11、−C(O)R11、−C(O)NR5R11および−C(O)OR10からなる群より選択される。
【0030】
好ましい化合物のセットは、他の化合物の中でも、とりわけ以下の表2および表3の詳細な説明に列挙される。
【0031】
他に記載のない限り、以下の定義は、本明細書および特許請求の範囲を通して適用される。これらの定義を、用語がそれ自体または他の用語との組み合わせによって使用されるか否かにかかわらず、適用する。従って、「アルキル」の定義は、「アルキル」、および「アルコキシ」、「アルキルアミノ」などの「アルキル」部分に適用する。
【0032】
上記および本明細書を通じて使用される場合、以下の用語は、他に示されない限り、以下の意味を有することが理解されるべきである。
【0033】
「患者」は、ヒトおよび他の哺乳動物の両方を含む。
【0034】
「哺乳動物」は、ヒトまたは他の動物を意味する。
【0035】
「アルキル」は、脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖でも分枝鎖でもよく、そして鎖中に約1〜約20個の炭素原子を含む。好ましいアルキル基は、鎖中に約1〜約12個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、鎖中に約1〜約6個の炭素原子を含む。分枝とは、1つ以上の低級アルキル基(例えば、メチル基、エチル基またはプロピル基)が、直鎖アルキル鎖に結合されることを意味する。「低級アルキル」とは、鎖中に約1〜約6個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、これは、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。用語「置換アルキル」とは、アルキル基が1つ以上の置換基によって置換され得ることを意味し、これらの置換基は、同一であっても異なってもよい。各置換基は、ハロ、−アルキル、アリール、−シクロアルキル、シアノ、水酸基、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−NH(アルキル)、−NH(シクロアルキル)、−N(アルキル)2、カルボキシおよび−C(O)O−アルキルからなる群より独立して選択される。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチルおよびt−ブチルが挙げられる。
【0036】
「アルケニル」は、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、かつ鎖中に約2〜約15個の炭素原子を含む。好ましいアルケニル基は、鎖中に約2〜約12個の炭素原子を有し;より好ましくは、鎖中に約2〜約6個の炭素原子を有する。分枝とは、1つ以上の低級アルキル基(例えば、メチル、エチルまたはプロピル)が、直鎖アルケニル鎖に結合されることを意味する。「低級アルケニル」は、鎖中に約2〜約6個の炭素原子を有するアルケニル基を意味し、これらは直鎖であっても分枝鎖であってもよい。用語「置換アルケニル」は、アルケニル基が1つ以上の置換基によって置換され得ることを意味し、これらの置換基は、同一であっても異なってもよく、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、−シクロアルキル、シアノおよびアルコキシからなる群より独立して選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、n−ブテニル、および3−メチルブト−2−エニルが挙げられる。
【0037】
「アルキニル」とは、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、かつ鎖中に約2〜約15個の炭素原子を含む。好ましいアルキニル基は、鎖中に約2〜約12個の炭素原子を有し;より好ましくは、鎖中に約2〜約4個の炭素原子を有する。分枝とは、1つ以上の低級アルキル基(例えば、メチル、エチルまたはプロピル)が、直鎖アルキニル鎖に結合されることを意味する。「低級アルキニル」は、鎖中に約2〜約6個の炭素原子を有するアルキニル基を意味し、これらは直鎖であっても分枝鎖であってもよい。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニルおよび2−ブチニルが挙げられる。用語「置換アルキニル」は、アルキニル基が1つ以上の置換基によって置換され得ることを意味し、これらの置換基は、同一であっても異なってもよく、各置換基は、アルキル、アリールおよび−シクロアルキルからなる群より独立して選択される。
【0038】
「アリール」は、芳香族の単環式環系または多環式環系を意味し、これらは、約6〜約14個の炭素原子、好ましくは約6〜約10個の炭素原子を含む。アリール基は、その環上で1つ以上の置換基で置換されていても、置換されていなくてもよく、これらの置換基は、同一であっても異なってもよく、各置換基は、アルキル、アリール、−OCF3、−OCOアルキル、−OCOアリール、−CF3、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、−シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。「アリール」基は、1つ以上の炭素原子と1つ以上の酸素原子との組み合わせ(例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど)によってその芳香族環上で2つの隣接する炭素を連結することによって置換され得る。
【0039】
「ヘテロアリール」は、約5〜約14個の環原子(好ましくは、約5〜約10個の環原子(ここで、1個以上の環原子は、炭素以外の元素(例えば、窒素、酸素または硫黄(単独または組み合わせて))である))を含む芳香族の単環式環系または多環式環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約5〜約6個の環原子を含む。この「ヘテロアリール」は、必要に応じて、環上の利用可能な水素を、1以上の置換基(同じであっても、異なってもよく、各々、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、−シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される)によって置換することにより、環上で置換され得る。ヘテロアリールの語根の前の接頭語、アザ、オキサ、またはチアは、それぞれ、少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するN−オキシドに酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定的例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、トリアゾリルなどが挙げられる。
【0040】
「アラルキル」は、アリール−アルキル−基を意味し、ここでそのアリールおよびアルキルは、先に記載されたとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的例としては、ベンジル、2−フェネチルおよびナフトレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する。
【0041】
「アルキルアリール」は、アルキル−アリール−基を意味し、ここでそのアルキルおよびアリールは、先に記載されたとおりである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的例は、トリルである。親部分への結合は、アリールを介する。
【0042】
「シクロアルキル」は、約3〜約10個の炭素原子(好ましくは、約5〜約10個の炭素原子)を含む、非芳香族の単環式環系または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約5〜約7個の環原子を含む。このシクロアルキルは、必要に応じて、環上の利用可能な水素を、1個以上の置換基(同じであっても、異なっていてもよく、各々、独立して、アルキル−アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルからなる群より選択される)で置換することによって、環上で置換され得る。適切な単環式シクロアルキルの非限定的例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的例としては、1−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【0043】
「ハロ」は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基を意味する。好ましくは、フルオロ、クロロ、またはブロモであり、より好ましくは、フルオロおよびクロロである。
【0044】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。好ましくは、フッ素、塩素、または臭素であり、より好ましくは、フッ素および塩素である。
【0045】
「ハロアルキル」は、上記で規定されたアルキルを意味し、ここでアルキル上の1個以上の水素原子は、上記で規定されたハロ基により置換される。
【0046】
「シクロアルケニル」は、約3〜約10個の炭素原子(好ましくは、約5〜約10個の炭素原子)を含む、非芳香族の単環式環系または多環式環系(これは、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含む)を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約5〜約7個の環原子を含む。このシクロアルケニルは、必要に応じて、環上の利用可能な水素を、1個以上の置換基(同じであっても、異なってもよく、各々、独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルからなる群より選択される)で置換することによって、環上で置換され得る。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的例は、ノルボルニルエニルである。
【0047】
「ヘテロシクリル」は、約3〜約10個の環原子(好ましくは、約5〜約10個の環原子(ここで、環系の1個以上の原子は、炭素以外の元素(例えば、窒素、酸素または硫黄(単独または組み合わせて))である))を含む、非芳香族の飽和単環式環系または飽和多環式環系を意味する。隣接する酸素原子および/または硫黄原子は、環系に存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約5〜約6個の環原子を含む。ヘテロシクリルの語根の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。このヘテロシクリルは、必要に応じて、環上の利用可能な水素を、1個以上の置換基(同じであっても、異なってもよく、各々、独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルからなる群より選択される)で置換することによって、環上で置換され得る。このヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて、対応するN−オキシド、S−オキシドまたはS,S−ジオキシドに酸化され得る。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピラニル、テトラヒドロチオフェニル、モルホリニルなどが挙げられる。
【0048】
「アラルケニル」は、アリール−アルケニル−基を意味し、ここでそのアリールおよびアルケニルは、先に記載されたとおりである。好ましいアラルケニルは、低級アルケニル基を含む。適切なアラルケニル基の非限定的例としては、2−フェネテニルおよび2−ナフチルエテニルが挙げられる。親部分への結合は、アルケニルを介する。
【0049】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、ここでそのヘテロアリールおよびアルキルは、先に記載されたとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的例としては、ピリジルメチル、2−(フラン−3−イル)エチルおよびキノリン−3−イルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する。
【0050】
「ヘテロアラルケニル」は、ヘテロアリール−アルケニル−基を意味し、ここで、そのヘテロアリールおよびアルケニルは、先に記載されたとおりである。好ましいヘテロアラルケニルは、低級アルケニル基を含む。適切なヘテロアラルケニル基の非限定的例としては、2−(ピリド−3−イル)エテニルおよび2−(キノリン−3−イル)エテニルが挙げられる。親部分への結合は、アルケニルを介する。
【0051】
「ヒドロキシアルキル」は、HO−アルキル−基を意味し、ここでアルキルは、先に規定されたとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的例としては、ヒドロキシメチルおよび2−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【0052】
「アシル」は、H−C(O)−基、アルキル−C(O)−基、アルケニル−C(O)−基、アルキニル−C(O)−基、シクロアルキル−C(O)−基、シクロアルケニル−C(O)−基、またはシクロアルキニル−C(O)−基を意味し、ここで種々の基は、先に記載されたとおりである。親部分への結合は、カルボニルを介する。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、2−メチルプロパノイル、およびシクロヘキサノイルが挙げられる。
【0053】
「アロイル」は、アリール−C(O)−基を意味し、ここでそのアリール基は、先に記載されたとおりである。親部分への結合は、カルボニルを介する。適切な基の非限定的例としては、ベンゾイルならびに1−ナフトイルおよび2−ナフトイルが挙げられる。
【0054】
「アルコキシ」は、アルキル−O−基を意味し、ここでそのアルキル基は、先に記載したとおりである。適切なアルコキシ基の非限定的例としては、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシおよびイソプロポキシが挙げられる。このアルキル基は、エーテルの酸素を介して隣接部分に連結される。
【0055】
「アリールオキシ」は、アリール−O−基を意味し、ここでそのアリール基は、先に記載されたとおりである。適切なアリールオキシ基の非限定的例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテルの酸素を介する。
【0056】
「アルキルチオ」は、アルキル−S−基を意味し、ここでそのアルキル基は、先に記載されたとおりである。適切なアルキルチオ基の非限定的例としては、メチルチオ、エチルチオ、i−プロピルチオおよびヘプチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介する。
【0057】
「アリールチオ」は、アリール−S−基を意味し、ここでそのアリール基は、先に記載されたとおりである。適切なアリールチオ基の非限定的例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介する。
【0058】
「アラルキルチオ」は、アラルキル−S−基を意味し、ここでそのアラルキル基は、先に記載したとおりである。適切なアラルキルチオ基の非限定的例は、ベンジルチオである。親部分への結合は、硫黄を介する。
【0059】
「アルコキシカルボニル」は、カルボニルを介して隣接部分に連結された先に規定されたアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニル基の非限定的例としては、−C(O)−CH3、−C(O)−CH2CH3などが挙げられる。
【0060】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−O−C(O)−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介する。
【0061】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−O−C(O)−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分への結合は、カルボニルを介する。
【0062】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−S(O2)−基を意味する。好ましい基は、そのアルキル基が低級アルキルであるものである。親部分への結合は、スルホニルを介する。
【0063】
「アルキルスルフィニル」は、アルキル−S(O)−基を意味する。好ましい基は、そのアルキル基が低級アルキルであるものである。親部分への結合は、スルフィニルを介する。
【0064】
「アリールスルホニル」は、アリール−S(O2)−基を意味する。親部分への結合は、スルホニルを介する。
【0065】
「アリールスルフィニル」は、アリール−S(O)−基を意味する。親部分への結合は、スルフィニルを介する。
【0066】
用語「必要に応じて〜置換される(た)」は、特定の基、ラジカルまたは部分との任意の置換を意味する。
【0067】
本明細書中で使用される場合、用語「組成物」は、特定の量の特定の成分、ならびに直接的または間接的に特定の量の特定の成分の組み合わせから生じる任意の生成物を含む生成物を含むことが意図される。
【0068】
本発明の化合物の溶媒和物もまた、本明細書中で企図される。
【0069】
「溶媒和物」は、本発明の化合物と、1以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む、種々の程度のイオン結合および共有結合を包含する。特定の例において、溶媒和物は、例えば、1以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子中に組み込まれる場合に、単離され得る。「溶媒和物」は、溶液相の溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方を含む。適切な溶媒和物の非限定的例としては、エタノール和物、メタノール和物などが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がH2Oである溶媒和物である。
【0070】
「有効量」または「治療有効量」は、YY5により媒介される疾患または状態を有する哺乳動物(例えば、ヒト)を処置し、従って、所望の治療効果を生じるに有効な本発明の化合物の量を記載することが意味される。
【0071】
式Iまたは式IIIの化合物は、塩を形成し、これもまた本発明の範囲内である。本明細書中での式Iまたは式IIIの化合物に対する言及は、別段示されなければ、その塩の対する言及を含むことが理解される。用語「塩」は、本明細書中で使用される場合、無機酸および/または有機酸により形成される酸性塩、ならびに無機塩基および/または有機塩基により形成される塩基性塩を示す。さらに、式Iまたは式IIIの化合物が、塩基性部分(例えば、ピリジンまたはイミダゾールが挙げられるが、これらに限定されない)および酸性部分(例えば、カルボン酸が挙げられるが、これらに限定されない)の両方を含む場合、双性イオン(「内部塩」)が形成され得、これは、本明細書中で使用される場合、用語「塩」内に包含される。薬学的に受容可能な(すなわち、非毒性の、生理学的に受容可能な)塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。式Iまたは式IIIの化合物の塩は、例えば、式Iまたは式IIIの化合物と、塩が沈殿するような媒体中、または後に凍結乾燥される水性媒体中で、ある量(例えば、当量)の酸または塩基と反応させることによって形成され得る。
【0072】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩(例えば、本明細書中に言及されるもの)、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩(トシレートとしても公知)、ウンデカン酸塩などが挙げられる。さらに、塩基性の薬学的化合物から薬学的に有用な塩を形成するに適していると一般的に考えられる酸は、例えば、S.Bergeら,Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1−19;P.Gould,International J.of Pharmaceutics(1986)33 201−217;Andersonら,The Practice of Medicinal Chemistry(1996),Academic Press,New York;およびウェブサイト上のThe Orange Book(Food & Drug Administration,Washington,D.C.)により議論される。これらの開示は、本明細書中に参考として援用される。
【0073】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩)、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン(N,N−ビス(デヒドロアビエチル)エチレンジアミンにより形成される)、N−メチル−D−グルカミン、N−メチル−D−グルカミド、t−ブチルアミンのような、有機塩基(例えば、有機アミン)との塩、およびアミノ酸(例えば、アルギニン、リジンなど)との塩が挙げられる。塩基性の窒素含有基は、低級アルキルハライド(例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、および塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、および臭化ブチル、ならびにヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、ヨウ化ブチル)、ジアルキルスルフェート(例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミル)、長鎖ハライド(例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチルおよび塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチルおよび臭化ステアリル、ならびにヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチルおよびヨウ化ステアリル)、アラルキルハライド(例えば、ベンジルブロミドおよびフェネチルブロミド)などのような薬剤により四級化され得る。
【0074】
このような酸性塩および塩基性塩の全ては、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であることが意図され、全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のために対応する化合物の遊離形態に等価であるとみなされる。
【0075】
式Iまたは式IIIの化合物、ならびにその塩および溶媒和物は、それらの互変異性形態にて(例えば、アミドまたはイミノエーテルとして)存在し得る。全てのこのような互変異性形態は、本明細書中において本発明の一部であると企図される。
【0076】
本発明の化合物の全ての立体異性体(例えば、幾何異性体、光学異性体など(その化合物の塩および溶媒和物の異性体を含む))(例えば、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るもの(エナンチオマー形態(これは、不斉炭素の非存在下ですら存在し得る)、回転変異体形態(rotameric form)、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態を含む))は、本発明の範囲内であることが企図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてもよいし、例えば、ラセミ化合物として、または全ての他の立体異性体と、もしくは他の選択された立体異性体と、混合されていてもよい。本発明のキラル中心は、IUPAC 1974推奨により規定されるようなS立体配置またはR立体配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異体、またはラセミ化合物の塩または溶媒和物に等しく適用されることが意図される。
【0077】
任意の変数(例えば、アリール、複素環、R1など)が、任意の構成要素または式Iもしくは式IIIにおいて1回を超えて存在する場合、各存在に対するそれらの規定は、全ての他の存在におけるそれらの規定とは無関係である。また、置換基および/または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容され得る。
【0078】
少なくとも1つの不斉炭素原子を有する本発明の化合物について、全ての異性体(ジアステレオマー、エナンチオマーおよび回転異性体を含む)は、本発明の一部であると企図される。本発明は、ラセミ混合物を含む、純粋形態および混合形態の両方においてd異性体およびl異性体を含む。異性体は、従来の技術を使用して、光学的に純粋なまたは光学的に富化された出発物質を反応させること、または式Iもしくは式IIIの化合物の異性体を分離することのいずれかによって、調製され得る。
【0079】
式Iまたは式IIIの化合物は、水和形態を含む、非溶媒和形態および溶媒和形態にて存在し得る。一般に、薬学的に受容可能な溶媒(例えば、水、エタノールなど)との溶媒和形態は、本発明の目的について、非溶媒和形態に等価である。
【0080】
式Iまたは式IIIの化合物は、有機酸および無機酸と、薬学的に受容可能な塩を形成し得る。例えば、ピリド窒素原子は、強酸と塩を形成し得るが、四級アミノ基は、弱酸と塩を形成し得る。塩形成に適切な酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ならびに当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸である。それらの塩は、従来の様式にて、遊離塩基形態と、塩を生成するに十分な量の所望の酸とを接触させることにより、調製される。遊離塩基形態は、それらの塩と、適切な希釈塩基水溶液(例えば、希釈した水酸化ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、アンモニア水溶液または重炭酸カルシウム水溶液)とを反応させることによって、再生され得る。遊離塩基形態は、特定の物理的特性(例えば、極性溶媒中での溶解度)が、それらそれぞれの塩形態とはいくらか異なるが、その塩は、その他については、本発明の目的に関して、それらそれぞれの遊離塩基形態と等価である。
【0081】
好ましい化合物のさらなる群は、以下の表2に列挙されるものならびにそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である。
【0082】
(表2)
【0083】
【表2】
【0084】
化合物のなおさらなる好ましい群は、以下の表3に挙げられる化合物ならびにこれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である。
【0085】
(表3)
【0086】
【表3】
【0087】
好ましい化合物のなおさらなる群は、以下の群からの化合物ならびにこれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である:
【0088】
【化16−1】
【0089】
【化16−2】
【0090】
【化16−3】
【0091】
【化16−4】
【0092】
【化16−5】
【0093】
【化16−6】
【0094】
【化16−7】
【0095】
【化16−8】
【0096】
【化16−9】
【0097】
【化16−10】
【0098】
【化16−11】
【0099】
本発明の別の局面は、神経ペプチドYY5レセプターにより媒介される疾患または状態を患う哺乳動物(例えば、ヒト)を、治療有効量の式Iもしくは式IIIの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩を、その哺乳動物に投与することによって処置する方法である。
【0100】
本発明についての投薬量は、式Iまたは式IIIの化合物の約0.001〜30mg/kg/日である。さらなる投薬量範囲は、式Iもしくは式IIIの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩の約0.001〜3mg/kg/日である。
【0101】
本発明の別の局面は、肥満を処置する方法に関し、そのような処置を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式Iもしくは式IIIの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
【0102】
本発明の別の局面は、過食症および拒食症のような代謝障害および摂食障害を処置する方法に関し、治療有効量の式Iもしくは式IIIの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩を哺乳動物に投与する工程を包含する。
【0103】
本発明の別の局面は、高脂質血症を処置する方法に関し、哺乳動物に、治療有効量の式Iもしくは式IIIの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
【0104】
本発明の別の局面は、セルライトおよび脂肪の蓄積を処置する方法に関し、哺乳動物に、治療有効量の式Iもしくは式IIIの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
【0105】
本発明の別の局面は、II型糖尿病を処置する方法に関し、哺乳動物に、治療有効量の式Iもしくは式IIIの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
【0106】
本発明の化合物の、神経ペプチドYY5レセプターサブタイプに対する「直接的」効果に加え、インスリン耐性、グルコース寛容減損、II型糖尿病、高血圧、高脂質血症、心臓血管疾患、胆石、特定の癌、および睡眠無呼吸のような、体重減少により利益を受ける疾患および状態がある。
【0107】
本発明はまた、薬学的組成物に関し、これは、ある量の式Iもしくは式IIIの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリアを含有する。
【0108】
本発明はまた、肥満の処置のための薬学的組成物に関し、これは、肥満処置量の式Iもしくは式IIIの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、およびそのための薬学的に受容可能なキャリアを含有する。
【0109】
式Iまたは式IIIの化合物は、以下の調製および実施例において、以下の反応スキームで示されるような液相合成または固相合成のいずれかを使用して、当業者に公知のプロセスによって生成され得る。
【0110】
式Iの化合物であって、ここでXがNであり、Dが存在せず、Aが存在せず、EがHであり、R2がHであり、R4がHであり、jが1であり、kが1であり、mが2であり、nが2であり、そしてZがNR8である化合物は、以下のように、スキーム1によって調製され得る:
【0111】
【化17】
【0112】
【化18】
【0113】
式Iの化合物であって、ここでXがCであり、DがHであり、Aが存在せず、EがHであり、R2がHであり、R4がHであり、jが1であり、kが1であり、mが2であり、nが2であり、そしてZがNR8である化合物は、以下のように、スキーム4によって調製され得る:
【0114】
【化19】
【0115】
【化20】
【0116】
【化21】
【0117】
【化22】
【0118】
式Iの化合物のコンビナトリアルライブラリーは、また、上記スキームにおいて示されるように、固相化学反応を使用して調製され得る。
【0119】
本発明の範囲内の代替の機構経路および類似の構造物は、当業者に明らかである。
【0120】
出発物質は、公知の方法および/または調製において記載される方法によって調製される。
【0121】
式Iまたは式IIIの化合物は、YY5レセプターに拮抗(アンタゴナイズ)する活性を示し、このレセプターは代謝障害(例えば、肥満)、摂食障害(例えば、摂食亢進症)および糖尿病を処置するための薬学的活性と関連している。
【0122】
式Iおよび式IIIの化合物は、YY5レセプターアンタゴニスト活性を示すよう設計された試験手順において薬学的活性を提示する。これらの化合物は、薬学的治療用量では無毒性である。
【0123】
(cAMPアッセイ)
Y5レセプターサブタイプを発現するHEK−293細胞を、10% FCS(ICN)、1% ペニシリン−ストレプトマイシンおよび200μg/ml ゲンタマイシン(登録商標)(GibcoBRL #1181−031)を補充したダルベッコ改変イーグル培地(Dulbecco’s modified Eagles’ media)(Gibco−BRL)中で、加湿した5% CO2空気の下で維持した。アッセイの2日前、細胞剥離溶液(1×;非酵素性[Sigma #C−5914])を使用して、細胞をT−175組織培養フラスコから剥がし、そして96ウェル平底組織培養プレート中に、1ウェル当たり15,000〜20,000細胞の濃度で播種した。約48時間後、細胞単層をハンクス緩衝化塩溶液(Hank’s balanced salt solution)(HBSS)で洗浄し、次いで、目的の化合物を含むかまたは含まない、1mM 3−イソブチル−1−メチルキサンチン([IBMX]Sigma #1−587)を含む、1ウェル当たり約150μlのアッセイ緩衝液(4mM MgCl2、10mM HEPES、0.2% BSA[HH]で補充したHBSS)と共に、37℃でプレインキュベートした。20分後、1mM IBMX−HHアッセイ緩衝液(±アンタゴニスト化合物)を取り出し、そして、ある濃度の目的のアンタゴニスト化合物の存在下または非存在下での、1.5μM(CHO細胞)または5μM(HEK−293細胞)のホルスコリン(forskolin)(Sigma #F−6886)および種々の濃度のNPYを含有するアッセイ緩衝液に交換した。10分後に、この培地を取り除き、そして細胞の単層を75μlエタノールで処理した。この組織培養プレートを、台振盪器(platform shaker)で15分間振盪し、その後、プレートを温浴に移して、エタノールを蒸発させた。全てのウェルを乾燥させて、細胞残渣を250μl FlashPlate(登録商標)アッセイ緩衝液で再懸濁した。各ウェルのcAMPの量を、[125I]−cAMP FlashPlate(登録商標)キット(NEN #SMP−001)を使用して、そして製造業者により提供された指示書に従って定量した。データを、pmol cAMP/mlまたはコントロールに対する比率のいずれかとして表した。全てのデータ点は三連で決定し、そしてEC50(nM)を、非直線性(シグモイド曲線)減衰公式(GraphPad PrismTM)を使用して計算した。アンタゴニスト化合物のKBを、以下の式を使用して評価した:
KB=[B]/(1−{[A’]/[A]})
ここで、
[A]は、アンタゴニスト非存在下でのアゴニスト(NPY)のEC50であり、
[A’]は、アンタゴニスト存在下でのアゴニスト(NPY)のEC50であり、
そして
[B]は、アンタゴニストの濃度である。
【0124】
(NPYレセプター結合アッセイ)
ヒトNPY Y5レセプターを、CHO細胞中で発現した。結合アッセイは、5〜10μgの膜タンパク質および0.1nMの125L−ペプチド YYを含む50mM HEPES(pH7.2)、2.5mM CaCl2、1mM MgCl2および0.1% BSA中で、総容積200μlで実施した。非特異的結合を、1μMのNPYの存在下で決定した。この反応混合液を、室温で90分間インキュベートし、次いで、0.5%のポリエチレンイミン中で前浸漬したMillipore MAFCガラスファイバーフィルタープレートを通して濾過した。このフィルターをリン酸緩衝化生理食塩水で洗浄し、そして放射能をPackard TopCountシンチレーションカウンターで測定した。
【0125】
本発明の化合物について、約0.2nM〜約2,000nMのNPY Y5レセプター結合活性(Ki値)の範囲を観測した。本発明の化合物は、好ましくは約0.2nM〜約1,000nMの範囲、より好ましくは約0.2nM〜約100nMの範囲、そして最も好ましくは約0.2nM〜約10nMの範囲の結合活性を有する。
【0126】
本発明のさらに別の局面は、式Iまたは式IIIの化合物の組合せであるか、あるいはこの化合物および以下に記載されるような他の化合物の薬学的に受容可能な塩である。
【0127】
本発明のこのような局面の1つは、以下:
a.ある量の第1の化合物であって、この第1の化合物は、式Iまたは式IIIの化合物であるか、あるいはこの化合物の薬学的に受容可能な塩である、第1の化合物;および
b.ある量の第2の化合物であって、この第2の化合物は、抗肥満剤および/または食欲抑制剤(例えば、β3アゴニスト、甲状腺ホルモン様作用剤(thryomimetic agent)、食欲抑制剤、またはNPYアンタゴニスト)である、第2の化合物
を哺乳動物(例えば、女性または男性のヒト)に投与する工程を包含する、肥満を処置する方法であり、ここで第1および第2の化合物の量は、治療効果を生じる。
【0128】
本発明はまた、薬学的な併用組成物に関し、この薬学的な併用組成物は、以下:
治療有効量の組成物を含有し、この組成物は、以下を含む:
第1の化合物であって、この第1の化合物は、式Iまたは式IIIの化合物であるか、あるいはこの化合物の薬学的に受容可能な塩である、第1の化合物、
第2の化合物であって、この第2の化合物は、抗肥満剤および/または食欲抑制剤(例えば、β3アゴニスト、甲状腺ホルモン様作用剤、食欲抑制剤、またはNPYアンタゴニスト);および/または必要に応じて、薬学的キャリア、ビヒクル、もしくは希釈剤である、第2の化合物。
【0129】
本発明の別の局面は、キットであり、このキットは、以下を含む:
a.第1の単回用量形態の、ある量の式Iまたは式IIIの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈物;
b.第2の単回用量形態の、ある量の抗肥満剤および/または食欲抑制剤(例えば、β3アゴニスト、甲状腺ホルモン様作用剤、食欲抑制剤、またはNPYアンタゴニスト)、ならびに薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクル、もしくは希釈剤;
ならびに
c.第1および第2の用量形態を含むための手段、ここで、第1および第2の化合物の量は、治療効果を生じる。
【0130】
上の組み合わせ法、組み合わせ組成物および組み合わせキットにおける、好ましい抗肥満剤および/または食欲抑制剤(単独でか、またはそれらの任意の組み合わせをとる)は、以下の通りである:フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、フェンテルミン、コレシコキニン−A(本明細書中以下、CCK−Aといわれる)アゴニスト、モノアミン再取り込みインヒビター(例えば、シブトラミン)、交感神経様作用剤、セロトニン作動薬(例えば、デクスフェンフルラミンまたはフェンフルラミン)、ドーパミンアゴニスト(例えば、ブロモクリプチン)、メラニン細胞刺激ホルモンレセプターアゴニストまたは模倣物、メラニン細胞刺激ホルモンアナログ、カンナビノイドレセプターアンタゴニスト、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、OBタンパク質(本明細書中以下、「レプチン」といわれる)、レプチンアナログ、レプチンレセプターアゴニスト、ゲラニンアンタゴニストあるいはGIリパーゼインヒビターまたは低減剤(例えば、オーリスタット)。他の食欲抑制剤としては、ボンベシンアゴニスト、デヒドロエピアンドロステロンまたはそのアナログ、グルココルチコイドレセプターアゴニストおよびアンタゴニスト、オレキシンレセプターアンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−1レセプターのアゴニスト(例えば、Exendin)および毛様体神経栄養因子(例えば、Axokine)が挙げられる。
【0131】
本発明の別の局面は、哺乳動物(例えば、女性または男性のヒト)に以下:
a.ある量の第1の化合物であって、この第1の化合物は、式Iまたは式IIIの化合物であるか、あるいはこの化合物の薬学的に受容可能な塩である、第1の化合物;および
b.ある量の第2の化合物であって、この第2の化合物は、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、プロテインチロシンホスファターゼ1Bインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インシュリン(経口的生体利用可能なインシュリン調製物を含む)、インシュリン模倣物、メトホルミン、アカルボース(acarbose)、PPAR−γリガンド(例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン(rosaglitazone)、ピオグリタゾン(pioglitazone)またはGW−1929)、スルホニルウレア、グリパジン、グリブリド(glyburide)、またはクロロプロパミド
を投与する工程を含む肥満を処置する方法であり、ここで第1および第2の量の化合物は、治療効果を生じる。
【0132】
本発明はまた、以下を含む治療有効量の組成物を含有する薬学的な併用組成物に関する:
第1の化合物であって、この第1の化合物は、式Iまたは式IIIの化合物であるか、あるいはこの化合物の薬学的に受容可能な塩である、第1の化合物;
第2の化合物であって、この第2の化合物は、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、プロテインチロシンホスファターゼ1Bインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インシュリン(経口的生体利用可能なインシュリン調製物を含む)、インシュリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、PPAR−γリガンド(例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンまたはGW−1929)、スルホニルウレア、グリパジン、グリブリド、またはクロロプロパミド;および必要に応じて薬学的キャリア、ビヒクルまたは希釈剤。
【0133】
本発明の別の局面は、キットであり、このキットは、以下を含む:
a.第1の単回用量形態の、ある量の式Iまたは式IIIの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈物;
b.第2の単回用量形態の、ある量のアルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、プロテインチロシンホスファターゼ1Bインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インシュリン(経口的生体利用可能なインシュリン調製物を含む)、インシュリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、PPAR−γリガンド(例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンまたはGW−1929)、スルホニルウレア、グリパジン、グリブリド、またはクロロプロパミド;および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤;
ならびに
c.第1および第2の用量形態を含むための手段、ここで、第1および第2の化合物の量は、治療効果を生じる。
【0134】
本発明によって記載される化合物からの薬学的組成物を調製するための、不活性で薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体であり得る。固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約5〜約95%の活性成分から構成され得る。適切な固体キャリア(例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトース)は、当該分野で公知である。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適切な固体用量形態として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアの例および種々の組成物の製造方法は、A.Gennaro(編),Remington’s Pharmaceutical Sciences,第18版(1990),Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvaniaに見い出され得る。
【0135】
液体形態調製物としては、溶液、懸濁液、およびエマルジョンが挙げられる。例として、経口溶液、懸濁液、およびエマルジョンのための甘味料および乳白剤の非経口注射または非経口添加のための水または水−プロピレングリコール溶液が示され得る。液体形態調製物はまた、鼻腔内投与のための溶液を含み得る。
【0136】
吸入に適したエアロゾル調製物としては、散剤形態の溶液および固体が挙げられ、これらは、薬学的に受容可能なキャリア(例えば、不活性圧縮ガス(例えば窒素))と組み合わせて存在し得る。
【0137】
使用直前に経口投与または非経口投与のいずれかのための液体形態調製物に転換されることを意図される、固体形態調製物もまた含まれる。このような液体形態としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。
【0138】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮的組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび/またはエマルジョンの形態を取り得、この目的のために当該分野で慣習である、マトリクス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
【0139】
本発明の化合物はまた、皮下的に送達され得る。
【0140】
好ましくは、化合物は、経口的に投与される。
【0141】
好ましくは、薬学的調製物は、単回用量形態である。このような形態において、調製物は、適切に量を決められた単回用量に細分され、この単回用量は、活性成分の適当量(例えば、所望の目的を達成するための有効量)を含む。
【0142】
単回用量の調製物中の活性化合物の量は、特定の適用に従って、約1mg〜約100mg、好ましくは約1mg〜約50mg、より好ましくは約1mg〜約25mgで変化し得るかまたは調節され得る。
【0143】
使用される実際の用量は、患者の要求および処置される状態の重篤度に依存して変更され得る。特定の状況に対する適切な用量レジメンの決定は、当該技術の範囲内である。便宜上、総一日用量は、必要とされる日の間、部分に分割され、投与される。
【0144】
本発明の化合物および/またはその薬学的に受容可能な塩の投与量および投与頻度は、患者の年齢、状態および大きさならびに処置される症状の重篤度のような因子を考慮して、主治医の判断に従って、調節される。経口投与について、代表的に推奨される一日用量レジメンは、2〜4の分割された用量で、約1mg/日〜約300mg/日、好ましくは、1mg/日〜50mg/日の範囲であり得る。
【0145】
本明細書中に開示される本発明は、以下の調製物および実施例によって例示され、これらは、本開示の範囲を限定するとみなされるべきではない。代替的な機構的経路および類似物質の構造は、当業者に明らかである。
【0146】
NMRデータが示された場合、1Hスペクトルは、Varian VXR−200(200MHz,1H)、Varian Gemini−300(300MHz)またはXL−400(400MHz)のいずれかで得られ、プロトンの数、多重度、およびヘルツで括弧内に示された結合定数を使用してMe4Siから低磁場のppmとして報告される。LC/MSデータが示される場合、分析は、Applied Biosystems API−100質量分析計およびShimadzu SCL−10A LCカラム:Altech platinum C18,3ミクロン,33mm×7mm ID;勾配流:0分−10% CH3CN,5分−95% CH3CN,7分−95% CH3CN,7.5分−10% CH3CN,9分−停止を用いて実施される。持続時間および得られた親イオンは、与えられる。
【0147】
以下の成分、溶媒、および試薬は、括弧の中のこれらの略語によっていわれ得る:
PTLC(調製用薄層クロマトグラフィー);
N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(NPhTf2);
トリフルオロメタンスルホニルオキシ(TfO);
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(Na(OAc)3BH);
ナトリウム t−ブトキシド(NaOtBu);
リチウムジイソプロピルアミド(LDA);
dppp[1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン];
THF(テトラヒドロフラン);
DME(1,2−ジメトキシエタン);
EtOAc(酢酸エチル);
Et3N(トリエチルアミン);
MeOH(メタノール);
室温(r.t.);
およびtert−ブトキシカルボニル(Boc).
【実施例】
【0148】
(実験の詳細)
(実施例1A)
【0149】
【化23】
【0150】
無水トルエン(5ml)中、1−ブロモ−3,5−ジフルオロベンゼン(1.76g,9.14mmol)、1,4−ジオキサ−アザスピロ(4,5)デカン(1.41g,9.8mmol)、Pd(OAc)2(0.096g,0.43mmol)、dppp(0.21g,0.50mmol)の溶液に、NaOtBu(2.04g,21.2mmol)を添加した。反応混合物を、窒素で脱気し、次いで、密封し、そして90℃で16時間加熱した。この混合物を、CH2Cl2(50ml)で希釈し、そして濾過した。濾過物を減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 100:0(R)95:5,v/v)によって分離し、14(2.0g,86%)を得た。MS m/e 256(M+H)+。
【0151】
(工程2.15の合成:)
【0152】
【化24】
【0153】
THF(4ml)中、14(0.1g,0.04mmol)の溶液に、5N HCl(4ml)を添加した。反応混合物を、室温で16時間攪拌した。この混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpH10に調整し、そしてCH2Cl2(2×15ml)で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、分離し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮残渣を、PTLC(ヘキサン:EtOAc 4:1,v/v)によって分離し、15(0.065g,79%)を得た。MS m/e 212(M+H)+。
【0154】
(工程3.16の合成:)
【0155】
【化25】
【0156】
DME(50ml)中、15(0.80g,3.8mmol)、ベンジルアミン(0.64g,6.0mmol)の溶液に、Na(OAc)3BH(1.6g,7.5mmol)を添加した。この反応混合物を室温で16時間攪拌した後、1N NaOH(50ml)およびCH2Cl2(50ml)を添加した。有機層を分離し、水(50ml)およびブライン(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濃縮残渣を、MeOH(100ml)中に溶解した。蟻酸(4.50ml,119mmol)および10% Pd/C(1g,0.9mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を、セライトを通して濾過した。濾過物を濃縮し、そしてCH2Cl2(50ml)および1N NaOH(50ml)で希釈した。有機層をブライン(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮し、16(0.66g,82%)を得た。MS m/e 213(M+H)+。
【0157】
(工程4.17の合成:)
【0158】
【化26】
【0159】
THF(5ml)中、16(0.21g,1.0mmol)の溶液に、ピリジン(0.25ml,3.0mmol)を添加した。混合物を、氷水浴中で冷却し、そしてN,N’−ジスクシンイミジルカルボネート(0.28g,1.1mmol)を0℃で添加した。この混合物を、室温で3.5時間攪拌し、次いで氷水浴中で冷却し、そしてTHF(1ml)中の、WO02/22492(17頁)の手順によって調製した、1−tert−ブトキシカルボニル−4−メチルアミノピペリジンの溶液(0.24g,1.1mmol)を、0℃で添加した。反応混合物を、室温で16時間攪拌した。濃縮残渣を、CH2Cl2(50ml)で希釈し、次いで、1N NaOH(50ml)、水(50ml)、およびブライン(50ml)で洗浄した。有機層を分離し、そして炭酸カリウムで乾燥させた。濃縮残渣を、PTLC(CH2Cl2:MeOH 20:1,v/v)によって分離し、17(0.36g,80%)を得た。MS m/e 453(M+H)+。
【0160】
(工程5.18の合成)
【0161】
【化27】
【0162】
CH2Cl2(9ml)中、17(0.33g,0.73mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(1ml)を添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。濃縮残渣を、CH2Cl2(50ml)で希釈し、1N NaOH(50ml)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(1:9 MeOH/CH2Cl2(R)1:4 MeOH/CH2Cl2中の2Mアンモニア)によって分離し、18(0.22g,86%)を得た。MS m/e 353(M+H)+。
【0163】
(工程6)
CH2Cl2(2ml)中、18(0.050g,0.14mmol)の溶液に、無水酢酸(0.030ml,0.32mmol)およびEt3N(0.20ml,1.4mmol)を添加した。反応混合物を、室温で16時間攪拌した。PS−Trisアミン樹脂(100ml)を添加し、そして混合物を16時間攪拌した。混合物を濾過し、そして4:1 MeOH/CH2Cl2(50ml)で洗浄した。この濾過物を濃縮し、そして残渣をPTLC(CH2Cl2:MeOH 20:1,v/v)によって分離し、1A(0.057g,94%)を得た。
【0164】
同じ手順による塩化プロパノイルと18との反応によって、実施例1Bを得た。
【0165】
(実施例1C:)
【0166】
【化28】
【0167】
CH2Cl2(2ml)中、18(0.050g,0.14mmol)およびEt3N(0.20ml,1.4mmol)の溶液に、塩化ブチリル(0.040ml,0.38mmol)を0℃で添加した。反応混合物を、室温で10分間攪拌した。濃縮残渣を、PTLC(CH2Cl2:MeOH 10:1,v/v)によって分離し、1C(0.058g,91%)を得た。
【0168】
実施例1Cの手順および適切な酸クロリドを使用して、実施例1Dおよび1Eを調製した。
【0169】
(実施例1F:)
【0170】
【化29】
【0171】
CH2Cl2(2ml)中、18(0.050g,0.14mmol)およびEt3N(0.20ml,1.4mmol)の溶液に、塩化メタンスルホニル(0.040ml,0.52mmol)を0℃で添加した。反応混合物を、室温で10分間攪拌した。濃縮残渣を、PTLC(CH2Cl2:MeOH 10:1,v/v)によって分離し、1F(0.052g,86%)を得た。
【0172】
同様の手順を使用して、適切な塩化スルホニルと18との反応によって1G、1H、1I、1J、および1Kを得た。
【0173】
【化30−1】
【0174】
【化30−2】
【0175】
【化30−3】
【0176】
(実施例2A)
【0177】
【化31】
【0178】
塩酸4−ピペリドン水和物(40.00g,0.260mol)およびTHF(320ml)の攪拌溶液に、CH3SO2Cl(31.0ml,0.402mol)および15% NaOH水(156ml)を添加し、反応混合物の温度を26〜32℃で維持した。この添加の後、反応混合物を、RTで2時間攪拌し、そして分液漏斗に移した。有機層を回収し、そして水層をTHF(2×250ml)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濃縮残渣を、ヘキサンで洗浄し、生成物(46.0g,100%)を得た。1H NMR(CDCl3) δ 3.59(t,J=6.00Hz,4H),2.89(s,3H),2.59(t,J=5.6Hz,4H)。
【0179】
(工程2.N−メチル−1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジンアミンの合成)
【0180】
【化32】
【0181】
1−(メチルスルホニル)−4−ピペリドン(40.00g,0.226mol)、CH3CN(240ml)および40% CH3NH2(20.4ml,0.263mol)を、丸底フラスコに添加し、そして混合物を室温で1時間攪拌した。別の丸底フラスコに、NaBH(OAc)3(60.00g,0.283mol)および120mlのCH3CNを添加した。この溶液を、−10℃で攪拌し、これに、第1の混合物(1−(メチルスルホニル)−4−ピペリドンから生じた)を、さらなる漏斗を使用してゆっくりと添加した。添加後、反応物を室温まで暖め、一晩攪拌した。反応混合物を、少量まで濃縮し、1N NaOH水(282ml)に添加した。この得られた溶液を、CH2Cl2(3×500ml)で抽出し、その後抽出溶液中に生成物が残存しなくなるまでトルエンで抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶液を、減圧下で濃縮し、生成物を得た(29.0g,63%)。1H NMR(CDCl3)δ 3.66(m,2H),2.84(m,2H),2.76(s,3H),2.52(m,1H),2.42(s,3H),1.96(m,2H),1.45(m,2H)。MS m/e 193(M+H)+。
【0182】
(工程3.19の合成)
【0183】
【化33】
【0184】
THF(70ml)中、4−アミノ−N−Boc−ピペリジン(3.60g,18.0mmol)およびピペリジン(5.0ml,61mmol)の氷水浴中の溶液に、N,N’−ジスクシンイミジルカルボネート(5.06g,19.8mmol)を添加した。この混合物を、RTで2時間攪拌し、そして氷水浴中で冷却した。N−メチル−1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジンアミン(3.62g,18.9mmol)を添加し、そしてこの混合物を、RTで16時間攪拌した。この混合物を、CH2Cl2(300ml)で希釈し、そして1N NaOH(200ml)、1N HCl(100ml)、水、およびブラインで連続的に洗浄した。有機部分を乾燥(MgSO4)させ、濃縮し、そしてクロマトグラフィー(CH3OH:CH2Cl2 2:100)で精製し、19(4.80g,64%)を得た。MS m/e 419(M+H)+。
【0185】
(工程4.20の合成)
【0186】
【化34】
【0187】
THF(100ml)中、19(4.80g,11.5mmol)および4N HCl/ジオキサン(100ml)の混合物を、RTで40時間攪拌した。この混合物を濃縮し、そして残渣を、クロマトグラフィー(CH3OH:CH2Cl2 1:10から2M NH3/CH3OH:CH2Cl2 1:1への勾配)で精製し、20(1.90g,52%)を得た。MS m/e 319(M+H)+。
【0188】
(工程5.)
CH2Cl2(2.5ml)中、20(0.096g,0.30mmol)、3−フルオロフェニルボロン酸(0.063g,0.45mmol)、酢酸銅(II)(0.055g,0.30mmol)、およびピリジン(0.048g,0.61mmol)の混合物を、RTで17時間攪拌した。この混合物を、CH2Cl2(20ml)で希釈し、そして水および炭酸水素ナトリウム水で洗浄した。有機部分を、乾燥(K2CO3)させ、濃縮し、そしてPTLC(CH3OH:CH2Cl2 1:10)で精製し、2A(0.024g,19%)を得た。
【0189】
本質的に同様の手順を使用して、実施例2B〜2Rを調製した。
【0190】
【化35−1】
【0191】
【化35−2】
【0192】
【化35−3】
【0193】
【化35−4】
【0194】
(実施例3)
【0195】
【化36】
【0196】
トルエン(20ml)中、2−ブロモフルオロベンゼン(3.04g,17.4mmol)、1,4−ジオキサ−8−アザスピロ(4.5)デカン(2.13g,14.9mmol)、パラジウムジベンジリデンアセトン(0.657g,0.717mmol)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(0.678g,1.09mmol)、およびナトリウムt−ブトキシド(3.54g,36.8mmol)の混合物を95℃で16時間加熱した。この混合物をCH2Cl2(50ml)で希釈し、そして濾過した。濾過物をエバポレートし、カラムクロマトグラフィー(CH3OH:CH2Cl2 1:500までのCH2Cl2勾配)によって精製し、21を得た(3.27g,93%)。MS m/e 238(M+H)+。
【0197】
(工程2.22の合成)
【0198】
【化37】
【0199】
THF(50ml)中、21(3.27g,13.8mmol)および5N HCl(50ml)の混合物をRTで16時間、次いで85℃で4時間攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、そして残渣を、CH2Cl2(2×100ml)と水酸化アンモニウム水(80ml)との間で分配した。合わせた有機部分を乾燥(MgSO4)させ、エバポレートし、そしてカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン 2:100までのヘキサン勾配)で精製し、22(1.54g,58%)を得た。MS m/e 194(M+H)+。
【0200】
(工程3.23の合成)
【0201】
【化38】
【0202】
ジクロロエタン(20ml)中、22(1.54g,8.00mmol)、アミノジフェニルメタン(1.43g,7.48mmol)、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2.57g,12.1mmol)の混合物をRTで16時間攪拌した。この混合物を、CH2Cl2(80ml)で希釈し、そして1N NaOH(40ml)で洗浄した。有機部分を乾燥(MgSO4)させ、エバポレートし、カラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン 4:100までのヘキサン勾配)によって精製し、23(2.41g,90%)を得た。MS m/e 361(M+H)+。
【0203】
(工程4.24の合成)
【0204】
【化39】
【0205】
CH3OH(100ml)中、23(2.41g,6.70mmol)、蟻酸(4.4ml)、および10% Pd/C(1.12g)の混合物を、3時間攪拌した。この混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾過物を乾燥状態までエバポレートした。残渣を、CH2Cl2(100ml)と水酸化アンモニウム水(50ml)との間で分配した。有機部分を、乾燥(MgSO4)させ、エバポレートし、そしてカラムクロマトグラフィー(CH3OH:CH2Cl2 1:4までのCH2Cl2勾配)によって精製し、24(1.15g,88%)を得た。MS m/e 195(M+H)+。
【0206】
(工程5)
THF(7ml)中、24(0.087g,0.45mmol),N,N’−ジスクシンイミジルカルボネート(0.138g,0.538mmol)、およびピリジン(0.199g,2.52mmol)の混合物を、氷水浴中で30分間、次いで、RTで3時間攪拌した。N−メチル−1−(メチルスルホニル)−4−ピペラジンアミン(0.098g,0.51mmol)を添加し、この混合物をRTで20時間攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、そして残渣を塩化アンモニウム水(15ml)とCH2Cl2(40ml)との間で分配した。有機部分を、乾燥(MgSO4)し、エバポレートし、PTLC(CH3OH:CH2Cl2 3:100)によって精製し、3(0.051g,27%)を得た。1H−NMR(CDCl3) δ 7.02(m,4H),4.33(m,2H),3.87(m,3H),3.42(m,2H),2.86(m,2H),2.78(s,3H),2.75(m,2H),2.73(s,3H),2.08(m,2H),1.74(m,6H)。MS m/e 413(M+H)+。
【0207】
(実施例4A)
【0208】
【化40】
【0209】
トルエン(30ml)中、1−ブロモ−3,5−ジクロロベンゼン(7.43g,32.9mmol),1,4−ジオキサ−8−アザスピロ(4.5)デカン(3.90g,27.2mmol)、パラジウムジベンジリデンアセトン(0.591g,0.645mmol)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(0.598g,0.960mmol)、およびナトリウムt−ブトキシド(4.33g,45.0mmol)の混合物を、100℃で16時間加熱した。この混合物を、CH2Cl2(20ml)で希釈し、そして濾過した。濾過物を、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン 1:40までのヘキサン勾配)によって精製し、25(6.67g,85%)を得た。MS m/e 288(M+H)+。
【0210】
(工程2.26の合成)
【0211】
【化41】
【0212】
THF(20ml)および5N HCl水(100ml)中、25(6.67g,23.2mmol)の混合物を、RTで64時間攪拌した。この混合物を、濃NH4OHで塩基性化し、そしてCH2Cl2(3×200ml)で抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、そして濃縮し、26(5.50g,97%)を得た。MS m/e 244(M+H)+。
【0213】
(工程3.27の合成)
【0214】
【化42】
【0215】
CH3OH(200ml)中、26(2.44g,10.0mmol)、酢酸アンモニウム(76g,0.99mol)、およびナトリウムシアノボロヒドリド(0.500g,7.96mmol)の混合物を、RTで66時間攪拌した。この混合物を濃縮し、そして残渣を濃NH4OH(150ml)とCH2Cl2(2×150ml)との間で分配した。合わせた有機部分を、水(150ml)およびブライン(150ml)で洗浄し、乾燥(K2CO3)させ、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(2M NH3/CH3OH:CH2Cl2 1:10までのCH2Cl2勾配)によって精製し、27(1.66g,68%)を得た。MS m/e 245(M+H)+。
【0216】
(工程4.28の合成)
【0217】
【化43】
【0218】
THF(100ml)中、27(1.23g,5.02mmol)およびピリジン(3ml)の氷水浴中の溶液に、N,N’−ジスクシンイミジルカルボネート(1.54g,6.03mmol)を添加した。この混合液を、RTで4時間攪拌し、4−メチルアミノ−1−Boc−ピペリジン(1.18g,5.51mmol)の溶液を0℃で添加した。この反応物をRTで16時間攪拌し、そして濃縮した。残渣をCH2Cl2(200ml)中に溶解し、1N NaOH(150ml)およびブラインで洗浄し、乾燥(K2CO3)させ、そして濃縮した。CH2Cl2(72ml)中の、粗製の材料およびトリフルオロ酢酸(8ml)を、RTで21時間攪拌した。混合物を濃縮し、CH2Cl2(200ml)と濃NH4OH(50ml)との間で分配した。有機部分を、炭酸水素ナトリウムおよびブライン中で洗浄し、乾燥(K2CO3)させ、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(2M NH3/CH3OH:CH2Cl2 1:10までのCH2Cl2勾配)によって精製し、28(1.20g,62%)を得た。MS m/e 385(M+H)+。
【0219】
(工程5.)
CH2Cl2(5ml)中、28(0.077g,0.20mmol)、無水酢酸(50μl,0.53mmol)、およびトリエチルアミン(200μl,1.42mmol)の混合物を、RTで3時間攪拌した。1N NaOH(2ml)を添加し、そして有機部分を乾燥(MgSO4)させ、濃縮し、そしてPTLC(CH3OH:CH2Cl2 1:10)によって精製し、4A(0.080g,94%)を得た。
【0220】
本質的に同じ手順を使用して、4Bを調製した。
【0221】
(実施例4C)
【0222】
【化44】
【0223】
CH2Cl2(5ml)中、28(0.077g,0.20mmol)、塩化イソブチリル(45μl,0.43mmol)、およびトリエチルアミン(200μl,1.42mmol)の混合物を、RTで2時間攪拌した。この混合物を、1N NaOH(2ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濃縮し、そしてPTLC(CH3OH:CH2Cl2 1:10)によって精製し、4C(0.085g,93%)を得た。
【0224】
本質的に同じ手順を使用して、4D、4E、4F、4G、および4Hを調製した。
【0225】
(実施例4I)
【0226】
【化45】
【0227】
CH2Cl2(5ml)中、28(0.077g,0.20mmol)、塩化エタンスルホニル(45μl,0.47mmol)、およびトリエチルアミン(200μl,1.42mmol)の混合物を、RTで2時間攪拌した。この混合物を、1N NaOHで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濃縮し、そしてPTLC(CH3OH:CH2Cl2 1:10)によって精製し、4I(0.082g,86%)を得た。
【0228】
本質的に同じ手順を使用して、4J、4K、および4Lを調製した。
【0229】
【化46−1】
【0230】
【化46−2】
【0231】
【化46−3】
【0232】
(実施例5A:)
【0233】
【化47】
【0234】
DME(60ml)中、4−フェニルシクロヘキサノン(1.7g,10mmol)およびベンゾヒドリルアミン(2.0g,11mmol)の混合物を、室温で2時間攪拌した。次いで、Na(OAc)3BH(3.2g,15mmol)を添加した。反応混合物を室温で2日間攪拌した後、1N NaOH(100ml)を添加した。溶液をCH2Cl2(3×100ml)で抽出した。合わせた有機層を分離し、そして炭酸カリウムで乾燥させた。濃縮残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:ヘキサン 1:9(R)100:0,v/v)によって分離し、29(2.13g)および30(0.68g)を得、全収率は82%であった。MS m/e 342(M+H)+。
【0235】
(工程2.31の合成)
【0236】
【化48】
【0237】
MeOH(100ml)中、29(1.9g,5.6mmol)の溶液に、蟻酸(4.50ml,119mmol)および10% Pd/C(1.9g.1.8mmol)を添加した。反応混合物を、室温で16時間攪拌した。この反応混合物を、セライトを通して濾過し、そしてこのセライトを2M アンモニア/MeOHで洗浄した。この濾過物を濃縮し、次いで、CH2Cl2(100ml)で希釈し、そして水(50ml)で洗浄した。水層を、水酸化アンモニウム溶液でpH11に調整し、次いで、CH2Cl2(3×100ml)で抽出した。合わせた有機層を、分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮し、31(0.90g,92%)を得た。MS m/e 176(M+H)+。
【0238】
(工程3.32の合成)
【0239】
【化49】
【0240】
THF(80ml)中、31(0.90g,5.1mmol)の溶液に、ピリジン(2.0ml,24mmol)を添加した。この混合物を、氷水浴中で冷却し、そしてN,N’−ジスクシンイミジルカルボネート(1.45g,5.66mmol)を0℃で添加した。混合物を、室温で3.5時間攪拌し、0℃まで冷却し、1−tert−ブトキシカルボニル−4−メチルアミノピペリジン(1.15g,5.37mmol)を添加した。この反応混合物を、室温で16時間攪拌した。混合物を濃縮し、粗製の32(2.1g,96%)を得た。MS m/e 416(M+H)+。
【0241】
(工程4.33の合成)
【0242】
【化50】
【0243】
4N HCl/1,4−ジオキサン(100ml)中、32(2.05g,4.94mmol)の溶液を、室温で5時間攪拌した。濃縮残渣を、エーテルで洗浄し、33(1.83g,100%)を得た。MS m/e 316(M+H)+。
【0244】
(工程5.)
CH2Cl2(2ml)中、33(0.07g,0.2mmol)およびEt3N(0.20ml,1.4mmol)の溶液に、0℃で無水酢酸(0.040ml,0.43mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を0℃でさらに1時間攪拌した。濃縮残渣をPTLC(CH2Cl2:MeOH 20:1,v/v)によって分離し、5Aを得た(0.055g,77%)。
【0245】
本質的に同じ手順を使用して、5Bを調製した。
【0246】
(実施例5C:)
【0247】
【化51】
【0248】
CH2Cl2(2ml)中、33(0.07g,0.2mmol)およびEt3N(0.20ml,1.4mmol)の溶液に、0℃で塩化ブチリル(0.040ml,0.38mmol)を添加した。反応混合物を、室温で30分間攪拌した、PS−Trisアミン樹脂(100mg)を添加し、そしてこの混合物をさらに2時間攪拌し、次いで、濾過した。濾過物を、濃縮し、そして残渣を、PTLC(CH2Cl2:MeOH 20:1,v/v)によって分離し、5C(0.055g,71%)を得た。
【0249】
基本的に同じ手順を使用して、5Dおよび5Eを調製した。
(実施例5F)
【0250】
【化52】
【0251】
CH2Cl2(2ml)中、33(0.07g、0.2mmol)およびEt3N(0.20ml、1.4mmol)の溶液に、メタンスルフォニルクロリド(0.040ml、0.52mmol)を0℃で添加した。反応混合物を、室温で1時間撹拌した。PS−Trisamine(100mg)を添加して、この混合物をさらに1時間撹拌した。それを濾過し、そしてその濾液を濃縮した。PTLC(CH2Cl2:MeOH 20:1、v/v)によって、残渣を分離し、5F(0.046g、59%)を得た。
【0252】
基本的に同じ手順を使用して、実施例5G、5H、5I、および5Jを調製した。
【0253】
【数1−1】
【0254】
【数1−2】
【0255】
【数1−3】
【0256】
(実施例6A)
【0257】
【化53】
【0258】
(工程1.34の合成)
【0259】
【化54】
【0260】
4.4%HCOOH/MeOH(100ml)中、30(2.0g、5.8mmol)および10%Pd/C(2.0g)の混合物を、室温で16時間撹拌した。この混合物をセライトのパッドを通して濾過し、このパッドをMeOHで洗浄した。この濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中、CH2Cl2〜1:9 MeOH/CH2Cl2〜1:5 2M NH3/MeOHの勾配)によって精製して34(0.86g、84%)を得た。MS m/e 176(M+H)+。
【0261】
(工程2.35の合成)
【0262】
【化55】
【0263】
THF(60ml)中、34(0.86g、4.9mmol)およびピリジン(2.0ml、24mmol)の氷冷溶液に、N,N’−ジスクシンイミジルカーボネート(1.38g、5.39mmol)を添加した。この混合物を室温で3時間撹拌し、次いで、氷冷ウォーターバス中で冷却した。1−tert−ブトキシカルボニル−4−メチルアミノピペリジン(1.10g、5.14mmol)を添加し、この混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をエバポレートして乾燥し、この残渣を、CH2Cl2(200ml)と1N NaOH(100ml)との間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させて濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2、次いで2:98 MeOH/CH2Cl2)によって精製して35(1.8g、88%)を得た。MS m/e 416(M+H)+。
【0264】
(工程3.36の合成)
【0265】
【化56】
【0266】
4N HCl/1,4−ジオキサン(150ml)中、35(1.7g、4.1mmol)の溶液を、室温で3時間撹拌した。濃縮された残渣をエーテルで粉砕して36(1.38g、95%)を得た。MS m/e 316(M+H)+。
【0267】
(工程4)
CH2Cl2(2.5ml)中、36(70mg、0.22mmol)、無水酢酸(40μl、0.43mmol)、およびEt3N(200μl、1.43mmol)の溶液を、室温で1時間撹拌した。濃縮された残渣をPTLC(20:1 CH2Cl2/MeOH)によって精製して6A(60mg、76%)を得た。
【0268】
基本的に同じ手順を使用して、6Bを調製した。
【0269】
(実施例6C)
【0270】
【化57】
【0271】
氷冷ウォーターバスにおいて、CH2Cl2(2.5ml)中、36(70mg、0.22mmol)およびEt3N(200μl、1.43mmol)の溶液に、ブチリルクロリド(40μl、0.38mmol)を添加した。この混合物を、室温まで暖め、そして1時間撹拌した。PS−Trisamine樹脂(100mg)を添加し、この混合物を、さらに2時間撹拌し、次いで濾過した。この濾液を濃縮し、そしてその残渣を、PTLC(10:1 CH2Cl2:MeOH)によって精製して6C(60mg、71%)を得た。
【0272】
基本的に同じ手順を使用して、6Dおよび6Eを調製した。
【0273】
(実施例6F)
【0274】
【化58】
【0275】
氷冷ウォーターバスにおいて、CH2Cl2(2.5ml)中、36(70mg、0.22mmol)およびEt3N(200μl、1.43mmol)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(40μl、0.52mmol)を添加した。この混合物を、室温で1時間撹拌した。PS−Trisamine(100mg)を添加して、そしてこの混合物を2時間撹拌し、次いで濾過した。この濾液を濃縮し、そしてその残渣を、PTLC(10:1 CH2Cl2/MeOH)によって精製して6F(35mg、40%)を得た。
【0276】
基本的に同じ手順を使用して、6G、6H、6I、および6Jを調製した。
【0277】
【数2−1】
【0278】
【数2−2】
【0279】
【数2−3】
【0280】
(実施例7A)
【0281】
【化59】
【0282】
(工程1.37の合成)
【0283】
【化60】
【0284】
ドライアイス−アセトンバスにおいて、THF(20ml)中ジイソプロピルアミン(3.75g、37.1mmol)の溶液に、ヘキサン中2.5Mブチルリチウム(14.4ml)を添加した。この混合物を10分間撹拌し、そしてTHF(25ml)中1,4−ジオキサ−スピロ[4,5]デカン−8−オン(5.00g、32.0mmol)の溶液を添加した。1時間後、THF(25ml)中N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(11.5g、32.3mmol)を添加し、そしてこの混合物を、氷冷ウォーターバス中で保持した。この反応物を室温までゆっくり暖め、そして16時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、そしてこの残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン 9:1000までのヘキサン勾配)によって精製して37(6.86g、74%)を得た。1H−NMR(CDCl3) 5.66(m,1H),3.99(m,4H),2.54(m,2H),2.41(m,2H),1.90(m,2H)。
【0285】
(工程2.38の合成)
【0286】
【化61】
【0287】
DME(50ml)および水(27ml)中、37(4.33g、15.0mmol)、3,5−ジフルオロフェニルボロン酸(3.63g、23.0mmol)、塩化リチウム(2.60g、61.3mmol)、炭酸ナトリウム(6.44g、60.8mmol)およびパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(1.30g、1.13mmol)の混合物を、窒素下で5時間還流した。この混合物を室温まで冷まし、そしてCH2Cl2(300ml)と2N 炭酸ナトリウム(200ml)との間で分配した。水層をCH2Cl2(200ml)で抽出し、そして合わせた有機部分を乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン 1:40までのヘキサン勾配)によって精製して38(2.90g、90%)を得た。1H−NMR(CDCl3)δ6.87(m,2H),6.65(m,1H),6.04(m,1H),4.02(s,4H),2.59(m,2H),2.46(m,2H),1.90(m,2H)。
【0288】
(工程3.39の合成)
【0289】
【化62】
【0290】
CH3OH(30ml)中、38(0.692g、2.75mmol)および10% Pd/C(0.100g)の混合物を、1atmの水素下で4時間撹拌した。この混合物を濾過し、そして濃縮して39(0.650g、93%)を得た。MS m/e 255(M+H)+
(工程4.40の合成)
【0291】
【化63】
【0292】
THF(60ml)および5N HCl(60ml)中の39(3.50g、13.8mmol)の溶液を4時間還流した。揮発物を減圧下で除去し、そしてその残渣をCH2Cl2と炭酸ナトリウムとの間で分配した。有機部分を乾燥(MgSO4)し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン 1:10までのヘキサン勾配)によって精製して40(2.00g、66%)を得た。1H−NMR(CDCl3)δ6.78(m,2H),6.66(m,1H),3.02(m,1H),2.52(m,4H),2.21(m,2H),1.90(m,2H)。
【0293】
(工程5.41の合成)
【0294】
【化64】
【0295】
ジクロロエタン(100ml)中、40(2.00g、9.52mmol)、ジフェニルメチルアミン(2.09g、11.4mmol)およびトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(2.40g、11.3mmol)の混合物を、16時間撹拌した。この混合物を、CH2Cl2(100ml)で希釈し、そして1N NaOH(100ml)で洗浄した。有機部分をシリカのパッドに通し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン 1:50までのヘキサン勾配)によって精製して41(0.660g、18%)を得た。MS m/e 378(M+H)+。
【0296】
(工程6.42の合成)
【0297】
【化65】
【0298】
CH3OH(30ml)中、41(0.640g、1.70mmol)、蟻酸アンモニウム(1.90g、30.1mmol)、および10% Pd/C(0.130g)の混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物をセライトのパッドを通して濾過し、そして濃縮した。この残渣を、CH2Cl2(150ml)と濃NH4OH(50ml)との間で分配した。有機部分を乾燥(K2CO3)し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(2M NH3/CH3OH:CH2Cl2 1:10までのCH2Cl2勾配)によって精製して42(0.250g、70%)を得た。MS m/e 212(M+H)+。
【0299】
(工程7.43の合成)
【0300】
【化66】
【0301】
氷冷ウォーターバス中の、42(0.250g、1.18mmol)およびピリジン(1.0ml、12mmol)の溶液にN,N’−ジスクシンイミジルカーボネート(0.362g、1.42mmol)を添加した。この混合物を室温で2.5時間撹拌し、次いで、氷冷ウォーターバス中で冷却した。4−メチルアミノ−1−Boc−ピペリジン(0.278g、1.30mmol)の溶液を添加し、そしてこの混合物を室温で16時間撹拌した。減圧下で揮発物を除去し、その残渣をCH2Cl2(100ml)と1N NaOH(50ml)との間で分配した。有機部分を、1N HCl、ブラインで洗浄し、乾燥(K2CO3)し、そして濃縮した。生じた固体を、CH2Cl2(25ml)および4N HCl/ジオキサン(25ml)中にとり、この溶液を室温で2.5時間撹拌した。この混合物を濃縮し、そしてその残渣を、CH2Cl2(150ml)と濃NH4OH(50ml)との間で分配した。有機部分を乾燥(K2CO3)し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(2M NH3/CH3OH:CH2Cl2 1:10までのCH2Cl2勾配)によって精製して43(0.43g、96%)を得た。MS m/e 352(M+H)+。
【0302】
(工程.8)
CH2Cl2(2ml)中、43(0.058g、0.15mmol)、無水酢酸(40μl、0.42mmol)、およびトリエチルアミン(200μl、1.42mmol)の溶液を室温で2時間撹拌した。1N NaOH(2ml)を添加し、そして有機部分をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮し、PTLC(CH3OH:CH2Cl2 1:20)によって精製して7A(0.036g、61%)を得た。
【0303】
基本的に同じ手順を使用して、7Bを調製した。
【0304】
(実施例7C)
【0305】
【化67】
【0306】
CH2Cl2(2ml)中、43(0.058g、0.15mmol)、イソブチルクロリド(40μl、0.38mmol)、およびトリエチルアミン(200μl、1.42mmol)の溶液を室温で16時間撹拌した。この混合物をCH2Cl2(5ml)で希釈し、そして1N NaOH(2ml)で洗浄した。有機部分を、乾燥(MgSO4)し、濃縮し、そしてPTLC(CH3OH:CH2Cl2 1:20)によって精製して7C(0.041g、65%)を得た。
【0307】
基本的に同じ手順を使用して、7Dおよび7Eを調製した。
【0308】
(実施例7F)
【0309】
【化68】
【0310】
CH2Cl2(2ml)中、43(0.058g、0.15mmol)、メタンスルホニルクロリド(40μl、0.52mmol)、およびトリエチルアミン(200μl、1.42mmol)の溶液を室温で16時間撹拌した。この混合物をCH2Cl2(5ml)で希釈し、そして1N NaOH(2ml)で洗浄した。有機部分を、乾燥(MgSO4)し、濃縮し、そしてPTLC(CH3OH:CH2Cl2 1:20)によって精製して7F(0.030g、47%)を得た。
【0311】
基本的に同じ手順を使用して、7G、7H、7Iおよび7Jを調製した。
【0312】
【数3−1】
【0313】
【数3−2】
【0314】
【数3−3】
【0315】
(実施例8A)
【0316】
【化69】
【0317】
(工程1.44の合成)
【0318】
【化70】
【0319】
DME(75ml)および水(50ml)中、37(6.42g、22.3mmol)、3,5−ジクロロフェニルボロン酸(12.8g、33.5mmol)、塩化リチウム(4.02g、94.8mmol)、炭酸ナトリウム(11.7g、110mmol)およびパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(2.01g、1.74mmol)の混合物を、窒素下で22時間還流した。この混合物を室温まで冷まし、CH2Cl2(200ml)で希釈し、そして1N NaOH250ml)で洗浄した。水溶性の部分を、CH2Cl2で抽出し(2×150ml)、そして合わせた有機部分を乾燥(K2CO3)し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン 1:20までのヘキサン勾配)によって精製して44(3.60g、57%)を得た。1H−NMR(CDCl3)δ7.25(m,2H),7.21(m,1H),6.02(m,1H),4.02(s,4H),2.60(m,2H),2.46(m,2H),1.90(m,2H)。
【0320】
(工程2.45の合成)
【0321】
【化71】
【0322】
エタノール(120ml)中、44(3.57g、12.5mmol)および10% Pd/C(0.357g)の混合物を、1atmの水素下で3時間撹拌した。この混合物を濾過し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン 1:100までのヘキサン勾配)によって精製して45(1.70g、47%)を得た。1H−NMR(CDCl3)δ7.18(m,1H),7.11(m,2H),3.98(s,4H),2.51(m,1H),1.6−1.9(m,8H)。
【0323】
(工程3.46の合成)
【0324】
【化72】
【0325】
アセトン(45ml)および水(5ml)中、45(1.54g、5.36mmol)およびピリジニウムp−トルエンスルホネート(0.337g、1.34mmol)の混合物を、24時間還流した。この混合物を濃縮し、そしてその残渣をCH2Cl2(150ml)と水(100ml)との間で分配した。有機部分を、1N HCl(20ml)、1N NaOH(20ml)、ブライン(50ml)で洗浄し、乾燥(K2CO3)し、そして濃縮して46(1.30g、95%)を得た。1H−NMR(CDCl3)δ7.24(m,1H),7.12(m,2H),2.99(m,1H),2.51(m,4H),2.19(m,2H),1.92(m,2H)。
【0326】
(工程4.47の合成)
【0327】
【化73】
【0328】
THF(15ml)中、46(1.20g、4.93mmol)および1.0M L−セレクトリド(selectride)の溶液を、ドライアイス−アセトンバス中で2時間、次いで室温で16時間撹拌した。この反応を数滴の水、次いで1N NaOH(10ml)およびH2O2水溶液(10ml)でクエンチした。この混合物を、飽和Na2CO3(150ml)で希釈し、そしてエーテルによって抽出した(3×50ml)。合わせた有機部分を乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン 4.5:100までのヘキサン勾配)によって精製して47(0.764g、63%)を得た。1H−NMR(CDCl3)δ7.18(m,1H),7.12(m,2H),4.13(m,1H),2.50(m,1H),1.86(m,4H),1.65(m,4H)。
【0329】
(工程5.48の合成)
【0330】
【化74】
【0331】
氷冷ウォーターバスにおいて、THF(10ml)中、47(0.764g、3.11mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.863g、3.29mmol)の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート(0.649g、3.72mmol)およびアジ化ジフェニルホスホリル(0.978g、3.55mmol)を添加した。この混合物を室温までゆっくり暖め、そして16時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、そしてこの残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン 0.75:100までのヘキサン勾配)によって精製して48(0.626g、75%)を得た。1H−NMR(CDCl3)δ7.20(m,1H),7.07(m,2H),3.33(m,1H),2.48(m,1H),2.14(m,2H),1.96(m,2H),1.48(m,4H)。
【0332】
(工程6.49の合成)
【0333】
【化75】
【0334】
氷冷ウォーターバスにおいて、EtOAc(10ml)および水(0.2ml)中の48(0.626g、2.32mmol)の混合物を、トルエン(4.6ml)中の1.0M トリメチルホスフィンで処理した。この混合物を室温まで暖め、そして16時間撹拌した。この混合物を、エバポレートして乾燥し、そしてカラムクロマトグラフィー(7M NH3/CH3OH:CH2Cl2 6:1000までのCH2Cl2勾配)によって精製して49(0.417g、74%)を得た。MS m/e 244(M+H)+。
【0335】
(工程7.50の合成)
【0336】
【化76】
【0337】
氷冷ウォーターバスにおいて、THF(30ml)中、49(0.417g、1.71mmol)およびピリジン(0.492g、6.22mmol)の溶液に、N,N’−ジスクシンイミジルカーボネート(0.493g、1.93mmol)を添加した。この混合物を30分間撹拌し、そしてさらなるピリジン(0.40ml、4.9mmol)を添加した。次いで、この混合物を室温で3時間撹拌した。THF(10ml)中4−メチルアミノ−1−Boc−ピペリジン(0.456g、2.13mmol)の溶液を添加し、そしてこの混合物を室温で16時間撹拌した。減圧下で揮発物を除去し、その残渣をCH2Cl2(65ml)と1N NaOH(50ml)との間で分配した。有機部分を、1N HCl(30ml)および水(30ml)で連続的に洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(CH3OH:CH2Cl2 0.75:100までのCH2Cl2勾配)によって精製して50(0.618g、75%)を得た。MS m/e 484(M+H)+。
(工程8.51の合成)
【0338】
【化77】
【0339】
4N HCl/ジオキサン(15ml)中の50(0.618g、1.28mmol)の溶液を室温で16時間撹拌した。減圧下で揮発物を除去し、その残渣をCH2Cl2(2×40ml)と濃NH4OH(40ml)との間で分配した。有機部分を乾燥(MgSO4)し、そして濃縮して51(0.446g、91%)を得た。MS m/e 384(M+H)+。
【0340】
(工程9)
CH2Cl2(5ml)中、51(0.049g、0.13mmol)、無水酢酸(0.015g、0.15mmol)、およびトリエチルアミン(0.035g、0.35mmol)の溶液を室温で16時間撹拌した。この溶液をCH2Cl2(50ml)で希釈し、そして1N NaOH(25ml)および1N HCl(25ml)で洗浄した。有機部分を、乾燥(MgSO4)し、濃縮し、そしてPTLC(CH3OH:CH2Cl2 1:20)によって精製して8A(0.049g、89%)を得た。
【0341】
(実施例8B)
【0342】
【化78】
【0343】
CH2Cl2(2.5ml)中、51(0.035g、0.090mmol)、プロピオニルクロリド(0.010g、0.11mmol)、およびトリエチルアミン(0.020g、0.20mmol)の溶液を室温で16時間撹拌した。この混合物をPTLC(CH3OH:CH2Cl2 7:100)によって精製して8B(0.034g、86%)を得た。
【0344】
基本的に同じ手順を使用して、8C、8Dおよび8Eを調製した。
【0345】
(実施例8F)
【0346】
【化79】
【0347】
CH2Cl2(5ml)中、51(0.048g、0.13mmol)、メタンスルホニルクロリド(0.015g、0.13mmol)、およびトリエチルアミン(0.033g、0.33mmol)の溶液を室温で64時間撹拌した。この溶液をCH2Cl2(40ml)で希釈し、そして1N NaOH(20ml)で洗浄した。有機部分を、乾燥(MgSO4)し、濃縮し、そしてPTLC(CH3OH:CH2Cl2 1:20)によって精製して8F(0.053g、91%)を得た。
【0348】
基本的に同じ手順を使用して、8G、8Hおよび8Iを調製した。
【0349】
【数4−1】
【0350】
【数4−2】
【0351】
(実施例9A)
【0352】
【化80】
【0353】
(工程1.52の合成)
【0354】
【化81】
【0355】
氷冷ウォーターバスにおいて、CH2Cl2(8ml)中のヘキサン(7.3ml)中の1M ZnEt2の溶液に、CH2Cl2(6ml)中のTFA(0.842g、7.38mmol)を滴下で添加した。20分間の撹拌中に、CH2Cl2(4ml)中のCH2I2(2.08g、7.78mmol)の溶液を添加した。さらに20分後、CH2Cl2(5ml)中の44(1.01g、3.53mmol)を添加し、そしてこの反応物を室温で40時間撹拌した。この混合物を、氷冷ウォーターバス中で冷却し、CH3OH(5ml)でクエンチし、1N NaOH(60ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そしてカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン 1:200までのヘキサン勾配)によって精製して52(0.608g、57%)を得た。1H−NMR(CDCl3)δ7.17(m,2H),7.15(m,1H),3.90(m,4H),2.19(m,3H),1.80(m,1H),1.63(m,1H),1.46(m,1H),1.24(m,1H),1.01(m,1H),0.78(m,1H)。
【0356】
(工程2.53の合成)
【0357】
【化82】
【0358】
1:1 TFA−CH2Cl2(10ml)中の、52(0.606g、2.03mmol)および水(1ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、そしてその残渣を、EtOAc(50ml)と飽和Na2CO3(40ml)との間で分配した。有機部分を乾燥(MgSO4)し、そしてカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン 1:50までのヘキサン勾配)によって精製して53(0.460g、89%)を得た。1H−NMR(CDCl3)δ7.20(m,1H),7.17(m,2H),2.84(m,1H),2.68(m,1H),2.42(m,2H),2.26(m,2H),1.49(m,1H),1.07(m,1H),0.88(m,1H)。
【0359】
(工程3.54および55の合成)
【0360】
【化83】
【0361】
THF(7.5ml)中、53(0.460g、1.80mmol)および1M L−セレクトリド(2.0ml)の溶液を、ドライアイス−アセトンバス中で2時間、次いで室温で3時間撹拌した。さらなる1M L−セレクトリド(0.6ml)を添加し、そしてこの溶液を室温で16時間撹拌した。この反応を数滴の水、1N NaOH(5ml)、およびH2O2水溶液(5ml)でクエンチした。この混合物を、飽和Na2CO3(80ml)で希釈し、そしてエーテルによって抽出した(2×50ml)。合わせた有機部分を乾燥(MgSO4)し、そしてPTLC(CH3OH:CH2Cl2 1:100)によって精製して54(0.210g、45%)および55(0.216g、47%)を得た。
54 1H−NMR(CDCl3)δ7.15(m,1H),7.09(m,2H),3.69(m,1H),2.47(m,1H),2.22(m,1H),1.98(m,1H),1.74(m,1H),1.68(m,1H),1.48(m,1H),1.22(m,2H),0.98(m,1H),0.78(m,1H)。
55 1H−NMR(CDCl3)δ7.17(m,3H),3.81(m,1H),2.23(m,1H),1.98(m,3H),1.60(m,1H),1.49(m,2H),1.22(m,1H),1.00(m,1H),0.58(m,1H)。
【0362】
(工程4.56の合成)
【0363】
【化84】
【0364】
氷冷ウォーターバスにおいて、THF(5ml)中、54(0.209g、0.813mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.226g、0.862mmol)の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート(0.222g、1.27mmol)およびアジ化ジフェニルホスホリル(0.293g、1.06mmol)を添加した。氷冷ウォーターバスを除去し、この混合物を室温で16時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、そしてその残渣を、PTLC(EtOAc:ヘキサン 1:20)によって精製して56(0.113g、49%)を得た。1H−NMR(CDCl3)δ7.17(m,3H),3.56(m,1H),2.16(m,2H),1.98(m,2H),1.67(m,1H),1.50(m,1H),1.24(m,1H),1.03(m,1H),0.59(m,1H)。
【0365】
(工程5.57の合成)
【0366】
【化85】
【0367】
EtOAc(5ml)および水(50μl)中、56(0.112g、0.397mmol)およびトルエン(0.8ml)中の1M トリフェニルホスフィンの混合物を室温で16時間撹拌した。この混合物をエバポレートして乾燥し、そしてPTLC(7M NH3/CH3OH:CH2Cl2 1:50)によって精製して57(0.093g、92%)を得た。MS m/e 256(M+H)+。
【0368】
(工程6.58の合成)
【0369】
【化86】
【0370】
氷冷ウォーターバスにおいて、THF(5ml)中、57(0.093g、0.364mmol)およびN,N’−ジスクシンイミジルカーボネート(0.120g、0.469mmol)の混合物に、ピリジン(0.190g、2.40mmol)を添加した。この混合物を0℃で30分間、次いで室温で3時間撹拌した。THF(5ml)中4−メチルアミノ−1−Boc−ピペリジン(0.098g、0.458mmol)の溶液を添加し、そしてこの混合物を室温で16時間撹拌した。減圧下で揮発物を除去し、その残渣をCH2Cl2(40ml)と1N NaOH(30ml)との間で分配した。有機部分を乾燥(MgSO4)し、そしてPTLC(CH3OH:CH2Cl2 1:33)によって精製して58(0.169g、94%)を得た。MS m/e 496(M+H)+。
【0371】
(工程7.59の合成)
【0372】
【化87】
【0373】
氷冷ウォーターバスにおいて、1:1 TFA−CH2Cl2(10ml)中の、58(0.169g、0.341mmol)の溶液を30分間、次いで室温で16時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、そしてその残渣を、CH2Cl2(50ml)と濃NH4OH(25ml)との間で分配した。有機部分を乾燥(MgSO4)し、そしてエバポレートして59(0.114g、84%)を得た。MS m/e 396(M+H)+。
【0374】
(工程8)
CH2Cl2(5ml)中、59(0.027g、0.069mmol)、無水酢酸(0.0088g、0.086mmol)、およびトリエチルアミン(0.013g、0.13mmol)の溶液を室温で16時間撹拌した。この混合物をエバポレートして乾燥し、そしてPTLC(CH3OH:CH2Cl2 1:20)によって精製して9A(0.029g、97%)を得た。
【0375】
(実施例9B)
【0376】
【化88】
【0377】
CH2Cl2(5ml)中、59(0.033g、0.082mmol)、メタンスルホニルクロリド(0.011g、0.096mmol)、およびトリエチルアミン(0.020g、0.20mmol)の溶液を室温で16時間撹拌した。この混合物をエバポレートして乾燥し、そしてPTLC(CH3OH:CH2Cl2 1:20)によって精製して9B(0.037g、95%)を得た。
【0378】
【数5】
【0379】
(実施例10A)
【0380】
【化89】
【0381】
(工程1.60の合成)
【0382】
【化90】
【0383】
氷水浴中のTHF(5ml)中の55(0.216g、0.842mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.246g、0.938mmol)溶液にアゾジカルボン酸ジエチル(0.200g、1.15mmol)およびジフェニルホスホリルアジド(0.268g、0.974mmol)を添加した。氷水浴を取り外し、混合物を、室温で16時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をPTLC(EtOAc:ヘキサン 1:20)により精製し、60(0.142g、60%)を得た。
【0384】
【化91】
【0385】
(工程2.61の合成)
【0386】
【化92】
【0387】
EtOAc(5ml)および水(100μl)中の60(0.142g、0.504mmol)およびトルエン中1M トリメチルホスフィンの混合物を、室温で16時間攪拌した。この混合物を、エバポレートして乾燥させ、そしてPTLC(7M NH3/CH3OH:CH2Cl2 1:33)により精製し、61(0.102g、79%)を得た。MS m/e 256(M+H)+。
【0388】
(工程3.62の合成)
【0389】
【化93】
【0390】
氷水浴中のTHF(5ml)中の61(0.102g、0.398mmol)およびN,N’−ジスクシンイミジルカーボネート(0.134g、0.524mmol)の混合物にピリジン(0.280g、3.54mmol)を添加した。この混合物を、0℃で30分間、次いで室温で3時間攪拌した。THF(4ml)中の4−メチルアミノ−1−Boc−ピペリジン(0.120g、0.561mmol)溶液を添加し、この混合物を、室温で16時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、そして残渣をCH2Cl2(50ml)と0.5N HCl(30ml)との間で分配した。有機部分を1N NaOH(30ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮した。生じた固形物を4N HCl/ジオキサン(5ml)に取り、そして室温で16時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、そして残渣をEtOAc(2×40ml)と濃NH4OH(35ml)との間で分配した。有機部分を乾燥させ(K2CO3)、濃縮し、そして、PTLC(2.3M NH3/CH3OH:CH2Cl2 3:17)により精製し、62(0.089g、56%)を得た。
【0391】
【化94】
【0392】
(工程4)
CH2Cl2(5ml)中の62(0.022g、0.055mmol)、無水酢酸(0.0069g、0.067mmol)、およびトリエチルアミン(0.012g、0.12mmol)溶液を室温で16時間攪拌した。この混合物を、エバポレートして乾燥させ、そしてPTLC(CH3OH:CH2Cl2 1:20)により精製し、10A(0.024g、98%)を得た。
【0393】
基本的に同じ手順を用いて、10Bを調製した。
【0394】
(実施例10C)
【0395】
【化95】
【0396】
CH2Cl2(3ml)中の62(0.026g、0.068mmol)、塩化イソブチリル(0.0075g、0.070mmol)、およびトリエチルアミン(0.012g、0.12mmol)溶液を室温で16時間攪拌した。この混合物をエバポレートして乾燥させ、そしてPTLC(CH3OH:CH2Cl2 1:20)により精製し、10C(0.029g、90%)を得た。
【0397】
(実施例10D)
【0398】
【化96】
【0399】
CH2Cl2(5ml)中の62(0.022g、0.056mmol)、メタンスルホニルクロリド(0.0087g、0.075mmol)、およびトリエチルアミン(0.011g、0.11mmol)溶液を室温で16時間攪拌した。この混合物をエバポレートして乾燥させ、そしてPTLC(CH3OH:CH2Cl2 1:20)により精製し、10D(0.027g、100%)を得た。
【0400】
【数6−1】
【0401】
【数6−2】
【0402】
(実施例11A)
【0403】
【化97】
【0404】
(工程1.63の合成)
【0405】
【化98】
【0406】
アセトン(90ml)および水(10ml)中の44(2.85g、10.0mmol)、p−トルエンスルホン酸ピリジニウム(0.628g、2.50mmol)溶液を20時間還流した。この混合物を濃縮し、そしてその残渣をCH2Cl2(200ml)と水(100ml)との間で分配した。有機部分を1N HCl(30ml)、1N NaOH(30ml)、ブライン(50ml)で洗浄し、乾燥させ(K2CO3)、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン 3:100に対するヘキサン勾配)により精製し、63(1.82g、76%)を得た。
【0407】
【化99】
【0408】
(工程2.64の合成)
【0409】
【化100】
【0410】
MeOH(50ml)中の63(1.20g、4.98mmol)およびホウ化水素ナトリウム(0.230g、6.08mmol)の混合物を、0℃で2時間攪拌した。水(2.5ml)を添加し、その混合物を30分間攪拌した。次いで、この混合物を濃縮し、その残渣をCH2Cl2(150ml)と水(100ml)との間で分配した。有機部分を乾燥(K2CO3)させ、濃縮し、64(1.15g、95%)を得た。
【0411】
【化101】
【0412】
(工程3.65の合成)
【0413】
【化102】
【0414】
氷水浴中のTHF(12ml)中の64(1.00g、4.21mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.13g、4.30mmol)溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート(0.857g、4.92mmol)、およびジフェニルホスホリルアジド(1.30g、4.72mmol)を添加した。氷水浴を取り外し、混合物を、室温で16時間攪拌した。減圧下で揮発物質を除去し、残渣をCH2Cl2(100ml)に入れ、水および飽和ジカルボン酸ナトリウムで洗浄し、乾燥(K2CO3)させ、そして、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン)により精製し、65(0.272g、25%)を得た。
【0415】
【化103】
【0416】
(工程4.66の合成)
【0417】
【化104】
【0418】
EtOAc(5ml)および水(100μl)中の65(0.300g、1.12mmol)およびトルエン中の1M トリメチルホスフィン(2.24ml)の混合物を、室温で16時間攪拌した。この混合物をエバポレートして乾燥させ、そしてカラムクロマトグラフィー(2M NH3/CH3OH:CH2Cl2 1:20)により精製し、66(0.266g、98%)を得た。MS m/e 242(M+H)+。
【0419】
(工程5.67の合成)
【0420】
【化105】
【0421】
氷水浴中のTHF(20ml)中の66(0.266g、1.10mmol)およびN,N’−ジスクシンイミジルカーボネート(0.338g、1.32mmol)の混合物に、ピリジン(0.70ml、8.6mmol)を添加した。この混合物を0℃で30分間攪拌し、次いで、室温で2時間攪拌した。THF(5ml)中の4−メチルアミノ−1−Boc−ピペリジン(0.259g、1.21mmol)溶液を添加し、この混合物を、室温で16時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、そしてその残渣を、CH2Cl2(100ml)と1N NaOH(50ml)との間で分配した。有機部分を、水およびブラインで洗浄し、乾燥(K2CO3)させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(MeOH:CH2Cl2 1:50に対するCH2Cl2勾配)により精製し、67(0.520g、98%)を得た。
【0422】
【化106】
【0423】
(工程6.68の合成)
【0424】
【化107】
【0425】
4N HCl/ジオキサン(10ml)およびCH2Cl2(10ml)中の67(0.420g、0.871mmol)溶液を、室温で2時間攪拌した。この混合物を濃縮し、68(0.360g、99%)を得た。
【0426】
【化108】
【0427】
(工程7)
CH2Cl2(5ml)中の68(0.050g、0.12mmol)、無水酢酸(40μl、0.42mmol)、およびトリエチルアミン(200μl、1.42mmol)溶液を、室温で4時間攪拌した。この混合物をエバポレートして乾燥させ、PTLC(CH3OH:CH2Cl2 1:10)により精製し、11A(0.038g、75%)を得た。
【0428】
基本的に同じ手順を用いて、11Bを調製した。
【0429】
【数7】
【0430】
(実施例12A)
【0431】
【化109】
【0432】
(工程1.69の合成)
【0433】
【化110】
【0434】
氷水浴中のTHF(30ml)中のメトキシメチレントリフェニルホスホニウム塩化物(16.4g、47.8mmol)の懸濁物に、t−ブタノール(40ml)中のカリウムt−ブトキシド(6.72g、60.0mmol)を添加した。この混合物を、0℃で1時間攪拌した。3’−フルオロアセトフェノン(5.00g、36.2mmol)を添加し、その混合物を室温で3時間攪拌した。その反応物を水(100ml)で希釈し、エーテル(2×100ml)で抽出した。有機部分を、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(ヘキサン)により精製し、69(4.80g、80%)を得た。
【0435】
【化111】
【0436】
(工程2.70の合成)
【0437】
【化112】
【0438】
ジオキサン(90ml)および水(18ml)中の69(4.80g、28.9mmol)およびp−トルエンスルホン酸(0.338g、1.78mmol)溶液を、20時間還流した。その混合物を水(100ml)で希釈し、エーテル(2×200ml)で抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、そしてカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン 1:100に対するヘキサン勾配)により精製し、70(1.90g、43%)を得た。
【0439】
【化113】
【0440】
(工程3.71の合成)
【0441】
【化114】
【0442】
氷水浴中のEtOH(120ml)およびエーテル(60ml)中の70(1.90g、12.5mmol)溶液に、水酸化カリウム(0.21g、3.7mmol)およびメチルビニルケトン(1.31g、18.7mmol)を添加した。次いで、その混合物を室温まで温め、そして16時間攪拌した。この混合物を、5%クエン酸で中和し、濃縮し、そしてCH2Cl2(2×150ml)と重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。合わせた有機部分を、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、そしてカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン 1:200に対するヘキサン勾配)で精製し、71(2.00g、78%)を得た。MS m/e 205(M+H)+。
【0443】
(工程4.72および73の合成)
【0444】
【化115】
【0445】
ジクロロエタン(150ml)中の71(1.02g、5.00mmol)、アミノジフェニルメタン(1.10g、6.00mmol)、およびトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(2.56g、12.1mmol)の混合物を、室温で48時間攪拌した。この混合物をCH2Cl2(150ml)で希釈し、そして濃NH4OH(100ml)で洗浄した。有機部分をブラインで洗浄し、乾燥(K2CO3)させ、そしてカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン 1:200に対するヘキサン勾配)により精製し、72(0.960g、52%)および73(0.320g、18%)を得た。
【0446】
【化116】
【0447】
(工程5.74の合成)
【0448】
【化117】
【0449】
CH3OH(50ml)中の72(0.660g、1.78mmol)、ギ酸アンモニウム(1.90g、30.2mmol)、および10% Pd/C(0.120g)の混合物を、室温で2日間攪拌した。その混合物を濾過し、そして濃縮した。その残渣をCH2Cl2(150ml)に入れ、そして濃NH4OH(20ml)、飽和重炭酸ナトリウム、およびブラインで洗浄した。その有機部分を乾燥(K2CO3)させ、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(2M NH3/CH3OH:CH2Cl2 1:20に対するCH2Cl2勾配)で精製し、74(0.400g、100%)を得た。MS m/e 208(M+H)+。
【0450】
(工程6)
THF(5ml)中の74(0.041g、0.20mmol)およびピリジン(200μl、2.45mmol)の氷冷溶液に、N,N’−ジスクシンイミジルカーボネート(0.072g、0.28mmol)を添加した。この混合物を、室温で6時間攪拌した。0℃でN−メチル−1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジンアミン(0.042g、0.22mmol)を添加し、そしてその混合物を室温で16時間攪拌した。この混合物をCH2Cl2(50ml)で希釈し、1N NaOH(20ml)、1N HCl(20ml)、飽和重炭酸ナトリウム、およびブラインで連続して洗浄した。有機部分を乾燥(MgSO4)させ、濃縮し、そしてPTLC(CH3OH:CH2Cl2 1:20)により精製し、12A(0.045g、53%)を得た。
【0451】
基本的に同じ手順を用いて、74から12Bおよび12Cを調製した。
【0452】
基本的に同じ手順を用いて、73から12D、12Eおよび12Fを調製した。
【0453】
【数8−1】
【0454】
【数8−2】
【0455】
(実施例13A)
【0456】
【化118】
【0457】
(工程1.75の合成)
【0458】
【化119】
【0459】
THF(30ml)中のメトキシメチレントリフェニルホスホニウム塩化物(13.2g、38.4mmol)の氷冷懸濁液に、t−ブタノール(40ml)中のカリウムt−ブトキシド(5.38g、48.0mmol)を添加した。この混合物を0℃で1.5時間攪拌した。3’、5’−ジフルオロアセトフェノン(5.00g、32.0mmol)を添加し、その混合物を室温で16時間攪拌した。この反応物を、水(100ml)で希釈し、そしてエーテル(2×200ml)で抽出した。有機部分をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(ヘキサン)で精製し、75(4.80g、68%)を得た。
【0460】
【化120】
【0461】
(工程2.76の合成)
【0462】
【化121】
【0463】
ジオキサン(90ml)および水(18ml)中の75(4.80g、26.1mmol)およびp−トルエンスルホン酸(0.338g、1.78mmol)溶液を、20時間還流した。その混合物を、水(100ml)で希釈し、そしてエーテル(2×200ml)で抽出した。合わせた有機部分を、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、そしてカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン 1:100に対するヘキサン勾配)により精製し、76(1.80g、41%)を得た。
【0464】
【化122】
【0465】
(工程3.77の合成)
【0466】
【化123】
【0467】
氷水浴中のEtOH(120ml)およびエーテル(60ml)中の76(1.80g、10.6mmol)溶液に、水酸化カリウム(0.178g、3.17mmol)およびメチルビニルケトン(1.11g、15.8mmol)を添加した。次いで、この混合物を室温まで温め、16時間攪拌した。この混合物を、5%クエン酸で中和し、濃縮し、そしてCH2Cl2(2×150ml)と重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。合わせた有機部分を、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、そしてカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン 1:20に対するヘキサン勾配)で精製し、77(1.50g、64%)を得た。MS m/e 223(M+H)+。
【0468】
(工程4.78および79の合成)
【0469】
【化122】
【0470】
ジクロロエタン(150ml)中の77(1.50g、6.76mmol)、アミノジフェニルメタン(1.49g、8.11mmol)、およびトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(3.46g、16.4mmol)の混合物を、室温で18時間攪拌した。この混合物をCH2Cl2(150ml)で希釈し、そして濃NH4OH(100ml)で洗浄した。有機部分を乾燥(K2CO3)させ、そしてカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン 1:33に対するヘキサン勾配)により精製し、78(0.440g、16%)および79(0.322g、12%)を得た。
【0471】
【化123】
【0472】
(工程5.80の合成)
【0473】
【化124】
【0474】
CH3OH(30ml)中の78(0.440g、1.13mmol)、ギ酸アンモニウム(1.30g、20.7mmol)、および10% Pd/C(0.090g)の混合物を、室温で16時間攪拌した。その混合物を濾過し、そして濃縮した。その残渣をCH2Cl2(100ml)に入れ、そして濃NH4OH(20ml)で洗浄し、乾燥(K2CO3)させ、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(2M NH3/CH3OH:CH2Cl2 1:20に対するCH2Cl2勾配)で精製し、80(0.200g、79%)を得た。
【0475】
【化125】
【0476】
(工程6)
THF(5ml)中の80(0.045g、0.20mmol)およびピリジン(200μl、2.45mmol)の氷冷溶液に、N,N’−ジスクシンイミジルカーボネート(0.072g、0.28mmol)を添加した。この混合物を、室温で4時間攪拌した。0℃でN−メチル−1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジンアミン(0.042g、0.22mmol)を添加し、そしてその混合物を室温で16時間攪拌した。この混合物をCH2Cl2(50ml)で希釈し、1N NaOH(20ml)、1N HCl(20ml)、飽和重炭酸ナトリウム、およびブラインで連続して洗浄した。有機部分を乾燥(MgSO4)させ、濃縮し、そしてPTLC(CH3OH:CH2Cl2 1:20)により精製し、13A(0.005g、6%)を得た。
【0477】
基本的に同じ手順を用いて、80から13Bを調製した。
【0478】
基本的に同じ手順を用いて、79から13Cおよび13Dを調製した。
【0479】
【数9】
Claims (21)
- 以下の構造式:
Xは、独立してNまたはCであり;
Zは、独立してNR8またはCR3R9であり;
Dは、独立して、H、−OH、−アルキルまたは置換アルキルであり、但し、XがNであるとき、DおよびX−D結合は存在せず;
Eは、独立してH、−アルキルまたは置換アルキルであるか、またはDおよびEが、独立して、−(CH2)p−架橋を介してともに連結し得;
Qは、独立してH、−アルキルまたは置換アルキルであるか、または、D、X、QおよびQが結合している炭素は、連結して3員環〜7員環を形成し得;
g、j、k、mおよびnは、同一である得るかまたは異なり得、かつ独立して選択され;
gは、0〜3であり、そして、gが0のとき、(CH2)gが結合することが示されている炭素は、もはや連結することなく;
jおよびkは、独立して、0〜3であり、その結果、jおよびkの和は、0、1、2または3であり;mおよびnは、独立して、0〜3であって、その結果、mとnとの和は1、2、3、4または5であり;
pは、1〜3であり;
R1は、同一であるかまたは異なり得る1〜5の置換基であり、各R1は、独立して、水素、水酸基、ハロゲン、ハロアルキル、−アルキル、置換アルキル、−シクロアルキル、CN、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、−NR5R6、−NO2、−CONR5R6、−NR5COR6、−NR5CONR5R6(ここで、この2つのR5部分は同一であり得るかまたは異なり得る)、−NR6C(O)OR7、−C(O)OR6、−SOR7、−SO2R7、−SO2NR5R6、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され;
R2は、同一であるかまたは異なり得る1〜6の置換基であり、各R2は、独立して、水素、−アルキル、置換アルキル、アルコキシ、および水酸基からなる群より選択され、但し、XがNでありそしてR2が水酸基またはアルコキシである場合、R2はXに隣接する炭素に直接結合せず;
R3は、独立して水素、−アルキルまたは置換アルキルであり;
R4は、同一であるかまたは異なり得る1〜6の置換基であり、各R4は、独立して、水素、−アルキル、置換アルキル、アルコキシ、および水酸基から選択され、但し、ZがNR8である場合、そしてR4が水酸基またはアルコキシであり、R4は、NR8に隣接する炭素に直接結合せず;
R5およびR6は、独立して水素、−アルキル、置換アルキルまたは−シクロアルキルであり;
R7は、独立して、−アルキル、置換アルキルまたは−シクロアルキルであり;
R8は、独立して、水素、−アルキル、置換アルキル、−シクロアルキル、−アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル,ヘテロアルキル、−SO2R10、−SO2NR5R11、−C(O)R11、−C(O)NR5R11および−C(O)OR10からなる群より選択され;
R9は、独立して、水素、−アルキル、置換アルキル、水酸基、アルコキシ、−NR5R11、アリール、またはヘテロアリールであり;あるいはR3およびR9は、ともに連結しかつこれらが結合している炭素と連結して、3〜7個の環の原子を有する炭素環式環または複素環式環を形成し得;
R10は、−アルキル、置換アルキル、−シクロアルキル、−アルキルシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
そして
R11は、独立して水素、−アルキル、置換アルキル、−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。 - 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで、
R1は、同一であるかまたは異なり得る1〜5の置換基であり、各R1は、独立して、Cl、Br、IまたはFからなる群より選択され;
XはNであり;
Dは存在せずかつX−D結合も存在せず;
EはHであり;
gは0であり;
jはで1あり;
kは1であり;
mは2であり;
nは2であり;
R2はHであり;
R3はメチルであり;
R4はHであり;
そして
ZはNR8であり、ここで、R8は、独立して、水素、−アルキル、置換アルキル、−シクロアルキル、−アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、−SO2R10、−SO2NR5R11、−C(O)R11、−C(O)NR5R11および−C(O)OR10からなる群より選択される、化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。 - 以下の構造式:
R8は、以下の表:
- 以下:
- 以下:
- 以下の構造式:
R1は、同一または異なり得る1〜5の置換基であり、各R1は、独立して、水素、水酸基、ハロゲン、ハロアルキル、−アルキル、置換アルキル、−シクロアルキル、CN、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、−NR5R6、−NO2、−CONR5R6、−NR5COR6、−NR5CONR5R6(ここで、この2つのR5部分は同一または異なり得る)、−NR6C(O)OR7、−C(O)OR6、−SOR7、−SO2R7、−SO2NR5R6、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され;
R3は、独立して水素または−アルキルであり;
そして、
R8は、独立して、水素、−アルキル、置換アルキル、−シクロアルキル、−アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル,ヘテロアルキル、−SO2R10、−SO2NR5R11、−C(O)R11、−C(O)NR5R11および−C(O)OR10からなる群より選択され、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。 - 請求項6に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、該化合物は、以下:
- 以下の構造式:
R1は、同一であるかまたは異なり得る1〜5の置換基であり、各R1は、独立して、水素、水酸基、ハロゲン、ハロアルキル、−アルキル、置換アルキル、−シクロアルキル、CN、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、−NR5R6、−NO2、−CONR5R6、−NR5COR6、−NR5CONR5R6(ここで、この2つのR5部分は同一であるかまたは異なり得る)、−NR6C(O)OR7、−C(O)OR6、−SOR7、−SO2R7、−SO2NR5R6、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され;
R3は、独立して水素または−アルキルであり;そして
R8は、独立して、水素、−アルキル、置換アルキル、−シクロアラルキル、−アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアルキル、−SO2R10、−SO2NR5R11、−C(O)R11、−C(O)NR5R11および−C(O)OR10からなる群より選択される、
化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。 - 薬学的に受容可能なキャリアと合わせて治療有効量の請求項1に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
- 代謝障害、摂食障害または糖尿病を処置する方法であって、有効量の請求項1に記載の化合物をこのような処置を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
- 有効量の請求項1に規定されるような化合物およびその薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
- 代謝障害または摂食障害を処置する方法であって、該方法は、治療有効量の請求項1に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩を、このような処置が必要な哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
- 前記代謝障害が糖尿病である、請求項10の方法。
- 前記摂食障害が過食症である、請求項10の方法。
- 肥満に関連する障害を処置する方法であって、該方法は、治療有効量の請求項1に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩を、このような処置が必要な哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
- 前記肥満に関連する障害がII型の糖尿病、インスリン耐性、高脂血症、および高血圧である、請求項15に記載の方法。
- 第1の化合物、第2の化合物およびそれらの薬学的に受容可能なキャリアを含む、治療有効量の組成物を含む薬学的組成物であって、該第1の化合物は、請求項1の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩であり;
該第2の化合物は、抗肥満剤および/または食欲抑制剤(例えば、b3アゴニスト、甲状腺ホルモン様、食欲抑制剤またはNPYアンタゴニスト)である、薬学的組成物。 - 代謝障害または摂食障害を処置する方法であって、該方法は、このような処置を必要とする哺乳動物に対して、ある量の第1の化合物、第2の化合物を投与する工程を包含し、該第1の化合物は、請求項1に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩であり;
該第2の化合物は、抗肥満剤および/または食欲抑制剤(例えば、b3アゴニスト、甲状腺ホルモン様、食欲抑制剤またはNPYアンタゴニスト)であり;
ここで、第1の化合物および第2の化合物の量は治療効果を生じる、
方法。 - 治療有効量の組成物を含む薬学的組成物であって、該組成物は、
第1の化合物、第2の化合物およびそれらのための薬学的に受容可能なキャリアを含み、該第1の化合物は請求項に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩であり;該第2の化合物は、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、プロテインチロシンホスファターゼ1Bインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インスリン(経口生物学的利用能インスリン調製物を含む)、インスリン模倣物、メトホルミン、アカルボース(acarbose)、PPARγリガンド(例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾン、またはGW−1929、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリド、またはクロルプロパミドである、薬学的組成物。 - 請求項1に記載の化合物およびそれらのための薬学的に受容可能なキャリアを合わせることによって生成される、薬学的組成物。
- 請求項1に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを合わせる工程を包含する、薬学的組成物を作製するためのプロセス。
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