TWI300064B - New neuropeptide y y5 receptor antagonists - Google Patents

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TWI300064B
TWI300064B TW091116480A TW91116480A TWI300064B TW I300064 B TWI300064 B TW I300064B TW 091116480 A TW091116480 A TW 091116480A TW 91116480 A TW91116480 A TW 91116480A TW I300064 B TWI300064 B TW I300064B
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Description

A7 B7 1300064 五、發明説明（1 ) _ 相關申請案之交叉參考 該申請案主張2001，7, 26申請之美國先前申請案編號第 60/308,433號之效益。 發明領域 本發明係關於治療肥胖及飲食失調用之神經肽Y Y5受體 拮抗劑，含該化合物之瞽藥組合物及使用該化合物治療之 方法。_ — 發明背景 神經肽Y (NPY)為廣泛的分布在中樞及周圍神經系統中 之36胺基酸。NPY為胰之聚肽族，其亦包含態YY及胰之聚 肽（Wahlestedt，C.，及 Reis，D·，Ann. Rev. Toxicol·，32，309， 1993)。NPY藉由至少六種稱之為Y1，Y2，Y3，Y4，Y5及 Υ6之受體亞型之活化引發其生理作用（Gehlert，D.，Proc. Soc. Exp· Biol. Med·，218，7，1998; Michel，Μ·等人， Pharmacol. Rev.，50，143，1998)。NPY對動物之中樞投藥造一 成對食物攝取急速之增加，且降低能量消耗（Stanley，B. and Leibowitz, S., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82: 3940, 1985 ;Billington et at·，Am J. Physiol·，260, R321，1991) 〇 此等作 用相信可藉由使NPY Y5受體亞型至少部分活化。NPY Y5 受體亞型之分離及特性化已經被提及（Gerald，C.等人， Nature，Ί996, 382，168; Gerald，C·等人· WO 96/16542)。另 外，曾提It!藉由對老鼠投藥Y-5使NPY Y5受體活化一選擇 性促效[D-T卬32]NPY，可刺激飼入且降低能量消耗（Gerald，二 C.等人，Nature，1996，382，168; Hwa，J·等人，Am· J. _ - 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1300064 A7 B7 五、發明説明（2 )
Physiol·，277 (46)，R1428，1999)。因此，阻止 NPY 與 NPY Y5受體亞型結合之化合物應可用於治療肥胖、失調如飲食 過量之不安、食慾不振之不安、及治療肥胖產生之疾病如 第II類糖尿病、抗移導素、油脂過量及高血壓。 PCT專利申請案W0 00/27845敘述一類化合物，其特徵為 螺旋-4丨哚啉，據稱可為選擇性神經肽Y Y5受體拮抗劑， 且可用於j台療肥胖及因肥胖產生之併發症。尿素衍生物顯 示之治療活性敘述於美國專利第4,623,662號中（抗動脈粥樣 硬化劑）及4,405,644號（脂質新陳代謝之治療）。 臨時申請案美國專利第60/232,255號敘述一類型經取代 之尿素神經肽Y Y5受體結抗劑。 發明概要 本發明之一具體例係提供一種具有NPY Y5受體結抗活性 之新穎尿素化合物。依本發明之具體例為以下列結構式表 示之化合物或其醫藥接受性鹽或其溶劑化物
其中·· X獨立為N或C ; Z獨立為NR8或CR3R9 ; 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1300064 A7 广 _«____ B7 五、發明説明（3 ) D獨立為Η、-OH、-烷基或經取代之-烷基，其條件為當 X為Ν時，D及X-D鍵不存在； Ε獨立為η、-烷基或經取代之-烷基，或d及Ε可獨立經 過-(CH2)p-鍵合併在一起； Q獨立為Η、-烷基或經取代之-烷基，或〇、X、Q及Q所 附接之碳原子可結合形成3至7-員環； g、j、1、m及η可為相同或不同，且係獨立的選擇； g為0至3，且當g為〇時，與（CH2)g鍵結之碳則不再鍵結； j及k獨立為〇至3，使得j及k之合為0、1、2或3 ; m&n獨立為〇至3，使m及η之總合為1、2、3、4或5 ; Ρ為1至3 ; R1為1至5個相同或不同之取代基，各R1係獨立選自包含 氫、羥基、自素'll烷基、-烷基、經取代之-烷基、-環 烷基、C N、烷氧基、環烷氧基、烷基硫基、環烷基硫基 、-NR5R6、_N〇2、-C〇NR5R6、NR5c〇R6、_nr5c〇nr5r6 (其- 中二R5部位可為相同或不同）、-NR6C(〇)〇R7、_c(〇)〇r6、 -S〇R7、-S02R7、-S02NR5R6、芳基及雜芳基； R2為1至6個相同或不同之取代基，各r2係獨立選自包含 氫、·烷基、經取代之-烷基、烷氧基及羥基、其條件為當χ 為N且R2為羥基或烷氧基時，R2不直接附接於與父相鄰之碳 上； 一 係獨立為氫、-烷基或經取代之·烷基； R4為1至6個相同或不同之取代基，各R4係獨立選自包含一 氫、-坑基、經取代之-燒基、燒氧基及經基、其條件為當z ______- 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱) 1300064 A7 B7 4 五、發明説明（ 為NR8且R4為羥基或烷氧基時，R4不直接附接於與Μ”相鄰 之碳上； R5及R6係獨立為氫、-烷基、經取代之_烷基或-環烷基； R7獨立為-烷基、經取代之-烷基或-環烷基； R8係獨立選自包含氫、-烷基、經取代之·烷基、-環烷基、 -烷基環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、 -so2r1()、二so2NR5R11、-C(0)Rn、-C(0)NR5R"及·c(〇)〇Rl0 ; R9係獨立為氫、·烷基、經取代之-烷基、羥基、烷氧基、 -NR R 、芳基或雜芳基；或R3及r9可合併且與其所附接之 碳一起形成具有3至7個環原子之碳環或雜碳環； 裝 R10為-燒基、經取代之·垸基、-環燒基、_烷基環烷基、 芳基或雜芳基；及 & R11係獨立為氫、-烷基、經取代之-烷基、·環烷基、芳基 或雜芳基。 訂 上述’’當g為0，（CH2)g連結之碳不再鍵結"意指當g為〇時 ，則下式I顯示之結構成分：
Q 線 變成： 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐） 1300064
弋I及式III之尿素為用於治療肥胖之高度選擇性、高親 合力之ΝΕΥ γ5受體結抗劑。 本發明亦針對治療新陳代謝失調如肥胖、飲食失調如攝 取過度 < 醫藥組合物。本發明另一目的亦針對治療肥胖之 醫樂組合物，該組合物包括肥胖治療量之式I或式III化合 物，琢化合物之醫藥接受性鹽或溶劑化物，及醫藥接受性 載劑。 坪細敍诚 本叙明係關於以結構式I或式hi表示之化合物或其醫藥 接受性鹽或溶劑化物，其中各部位均如上述。式I或ΠΙ之 化合物可以以消旋混合物或對映體上純的化合物投藥。 本發明之較佳具體例為式I之化合物或其醫藥接受性鹽或 溶劑化物，其中： R1為1至5個相同或不同之取代基，各R1係獨立選自由C1 、Br、I或F所組成之群； X 為 N _; D為不存在且Χ-D键不存在； E為Η ; g為0 ; -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公嫠)
裝 訂
1300064 A7 B7 五、發明説明（6 ) j為1 ; k為1 ; m為2 ; η為2 ; R2為 Η ; R3為甲基； R4為 Η 二 且 Ζ為NR8，其中R8係獨立選自由氫、-烷基、經取代之-疏 基、-環烷基、-烷基環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜 芳烷基、-S02R10、-S〇2NR5Rn、-C(〇)R"、-C(0)NR5Rn及 -C(0)0R1G所組成之群； 本發明較佳具體例為式II之化合物或其醫藥接受性鹽或 溶劑化物，其中：
R8係如表1中詳細敘述之定義。 本發明另一較佳具體例為式III之化合物或其醫藥接受性 鹽或溶劑化物，其中： __ - 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1300064 A7 B7 五、發明説明（7 )
R1為1至5個相同或不同之取代基，各R1係獨立選自由氫 、羥基、读素、鹵烷基、-烷基、經取代之-烷基、-環烷基 、C N、烷氧基、環烷氧基、烷基硫基、環烷基硫基、 -NR5R6、-N02、-CONR5R6、-NR5COR6、-NR5CONR5R6 (其 中二R5部位可為相同或不同）、-NR6C(0)0R7、-C(0)0R6、 -SOR7、-S02R7、_S02NR5R6、芳基及雜芳基所組成之群； R3係獨立為氫或-烷基， 且 R8係獨立選自由氫、-烷基、經取代之-烷基、-環烷基、 -烷基環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、-so2r1() 、-S02NR5Rn、-C(0)Ru、-C(0)NR5Rn 及-C(0)OR10 所組成 之群； 化合物之另一較佳群為選自由下列群之式III化合物或此 化合物之醫藥接受性鹽或溶劑化物。
及 -10 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1300064
發明説明 本盔月另較佳具骨豆例為式IV之化合物或其醫藥接受性 鹽或其溶劑化物，其中
R1為1至5個相同或不同之取代基，各…係獨立選自由氫— 、羥基、iS素、函烷基、·烷基、經取代之-烷基、·環烷基 C N、纟元氧基、環燒氧基、烷基硫基、環烷基硫基、 -NR5R6、.N〇2、-C〇Nr5r6、nr5c〇r6、-nr5c〇nr5r6 (其 中一 R 4位可為相同或不同）、·Νκ6ς(〇)〇Κ7、c(〇)〇r6、 _S〇R7、402γ、-S〇2Nr5r6、芳基及雜芳基所組成之群； R係獨立為氯或-燒基； 且 - R8係獨立選自包含氫、-烷基、經取代之_烷基、·環烷基、 -烷基環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、_so2r10 、-S02NR5R11、-C(0)Ru、-C(〇)NR5Rn 及-C(O)〇R10〇 較佳化合物之組合為詳細敘述中之下表2及3中所列之較 佳化合物。 除所列^外，本說明書及申請專利範圍中係使用下列定 義。此等定義不管其單獨一詞使用或與其他名詞一起使琍 均同。因此”垸基”之定義係用於”垸基"以及，，規氧基"、"嫁： 基胺基”等之”、j：完基”部分。
____>11. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公f )一 1300064 A7 B7 五、發明説明（9 ) 如上述及全部說明書中之應用，下列名詞（除非另有统 明）之定義如下： " π病患”包含人類及其他哺乳動物。 π哺乳動物”意指人類及其他動物。 ’’烷基”意指脂系烴基，其可為直鏈或支鏈，且鏈中包括 約1至約20個碳原子。較佳烷基之鏈包含約1至约丨2個碳原 子。更好j充基之鏈包含約1至6個碳原子。分支意指直鍵徒 基鏈上附接一或多個低級烷基，如甲基、乙基或丙基。，, 低級fe基"意指鍵中具有約1至約6個碳原子之境基，其可為 直鏈或支鏈。”經取代之烷基” 一詞意指可經一或多個相同 或不同之取代基取代之烷基，各取代基可獨立選自由齒基 、-烷基、芳基、-環烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷基硫 基、胺基、_NH(烷基）、·ΝΗ(環烷基）、-N(烷基）2、羰基 及·<：(0)0-烷基所組成之群。適當烷基之非限制用實例包含 甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正丁基及第三丁基。 π #基”意指包括至少一碳-碳雙鍵，且可為直鏈或分支， 且鏈中包括約2至約15個碳原子之脂系烴基。較佳缔基之 鏈中含約2至約12個碳原子；且更好鏈中含約2至約6個碳原 子。分支意指直鏈晞基中附接一或多個低級烷基，如甲基 、乙基或丙基。”低級晞基”意指鏈中具有約2至約6個碳原 子之烯基，其可為直鏈或支鏈。”經取代之晞基，，意指經一 - 或多個相同或不同之取代基取代之晞基，各取代基可獨立 選自由自基、烷基、芳基、-環烷基、氰基及烷氧基所組成 之群。適當烯基之非限制實例包含乙烯基、丙晞基、正丁 -12 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐） 1300064 A7 B7 五、發明説明（1〇 ) 晞基及3-甲基丁 -2-婦基。 ··炔基”意指包括至少一碳-碳三鍵，且可為直鏈或支鏈， 且鏈中包括約2至約15個碳原子之脂系烴基。較佳炔基支 鏈中具有約2至約1 2個竣原子；且更好鏈中具有約2至約4個 石反原子。分支意指一或多個低級燒基如甲基、乙基或丙基 附接於直鏈炔基鏈上。”低級炔基”意指鏈中具有約2至約6 個礙原子一，且可為直鏈或支鏈之炔基。適當炔基之非限制^ 貫例包含乙決基、丙块基及2 - 丁块基。’’經取代之块基，，意 私經一或多個相同或不同之取代基取代之块基，各取代基 係獨立選自由烷基、芳基及-環烷基所組成之群。 H芳基π意指包括約6至約14個碳原子，較好約6至約1 〇個 碳原子之芳系單環或多環系統。芳基可為未經取代，或環 上以一或多個相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立 選自由坑基、芳基、-OCF3、-OCO燒基、-OCO芳基、-匸？3雜 芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳烷基、烷基雜芳基、經基-、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、醯基、芳醯基 、鹵基、鹵燒基、鹵燒氧基、硝基、氰基、叛基、燒氧基 羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺醯基、芳基石黃 醯基、雜芳基磺醯基、烷基亞磺醯基、芳基亞磺醯基、雜 方基亞績醒基、燒基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、芳纟完 基硫基、雜芳烷基硫基、-環烷基及雜環基所組成之群。適 當芳基之~非限制用實例包含苯基及莕基。”芳基"亦可以經一 由一或多個碳原子及一或多個氧原子，例如伸甲基二氧基二 、伸乙基二氧基等連結二芳系環上二相鄰碳取代。 ^ __ · 13 · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公釐） 1300064 A7 B7 五、發明説明（n ) ’’雜方基π意指包括約5至約14個環原子，較好約5至約ι〇 個環原子之芳系單環或多環系統，其中環原子之一或多個 除碳以外之元素，例如氮、氧或硫，單獨或其結合。較佳 之雜方基含約5至約6個環原子。"雜芳基”可視情況在其環 上以一或多個相同或不同之取代基取代可用之氫取代，各 取代基係獨立選自由烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、垸基 芳基、芳J希基、雜芳烷基、烷基雜芳基、雜芳埽基、羥基— 、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、醯基、芳ϋ ~ 、鹵基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、 芳烷氧基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基 、烷基亞磺醯基、芳基亞磺醯基、雜芳基亞磺醯基、烷基 硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、芳烷基硫基、雜芳烷基硫 基、-環烷基、環烯基及雜環基所組成之群。雜芳基根名稱 前之字首氮雜、氧雜或硫雜分別意指至少含有氮、氧或硫 原子當作環原子。雜芳基之氮原子可視情況氧化成相對^ - 之Ν-氧化物。適當雜芳基之非限制實例包含吡啶基、吡畊 基、呋喃基、嘧吩基、嘧啶基、異呤唑基、異噻唑基、嘮 唑基、嘧唑基、吡咯基、三唑基等。 π芳烷基π意指芳基-烷基-基，其中之芳基及烷基係如前 述。較佳之方过基包括低級烷基。適當芳烷基之非限制實 例包含苄^、2-苯乙基及莕基甲基。對母基圏係經由烷基 鍵結。 •’烷基芳基”意指烷基·芳基-基，其中烷基及芳基均如前一 述。較佳之基芳基包括低級燒基。適當垸基芳基之非限 -14 -
：% 裝 訂
1300064 A7 B7 五、發明説明 制實例為甲苯基。對母基團係經由芳基鍵結。 Π環烷基”意指包括約3至約10個碳原子，較好約5至約1〇 個碳原子之非芳系單-或多環系統。較佳之環烷基環含約5 土约7個環原子。環烷基可視情況在其環上以一或多個相 同或不同之取代基取代環上之可用氫取代，各取代基係獨 上選自由烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯 基、雜芳jt完基、烷基雜芳基、雜芳晞基、羥基、羥基烷基〜 、燒氧基、芳氧基、芳烷氧基、醯基、芳醯基、_基、硝 基、氰基 '羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰 基、坑基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、烷基亞續 Sm基、芳基亞橫酿基、雜芳基亞績醯基、燒基硫基、芳基 硫基、雜芳基硫基、芳烷基硫基、雜芳烷基硫基、環烷基 i環埽基及雜環基所組成之群。適當單環環烷基之非限制 貝例包含環丙基、環戊基、環己基、環庚基等。適當之多環 5衣烷基之非限制實例包含卜莕烷基、原冰片埽基、金剛烷一 基等。 鹵基”意指氟基、氯基、溴基或碘基。較好為氟基、氯 基或溴基，且更好為氟基及氯基。 “ 鹵素”意指氟、氯、溴或碘。較佳者為氟、氣或溴，且 更好為氟及氯。 ’· i烷基J，意指如上述定義之烷基，且烷基中之一或多個 氫原子以i口上定義之_基取代。 ”環埽基”意指包括約3至約10個碳原子，較好約5至約ι〇 個碳原子，且至少含一碳-碳雙鍵之非芳系單或多環系統。二 ：尊
裝 訂
1300064 五 、發明説明（ 13 二C環含約5至約7個環原子。環烯基可視情況在 氫二以Γ 4多個相同或不同之取代基取代環上之可用 基、烷基係獨立選自由烷基、芳基、雜芳基、芳 埽基、g 其料基、雜㈣基1基㈣基、雜芳 基、·《,= 基、燒氧基、芳氧基、芳燒氧基、酿 氧基芳：、氰基、羧基、垸氧基幾基、芳 ==基、燒基亞料基、芳基亞伽基、雜芳基亞/ :二其：基、芳基硫基、雜芳基硫基、芳燒基硫基、雜 =基石瓦基、環燒基、環埽基及雜環基所組成之群。適當 環婦基之非限制實例包含環戊埽基、環己晞基、環 ΙΛ寺。適當之多環環缔基之非限制實例為原冰片埽基。 個二“意指包括約3至約10個環原子，較好約5至約10 個:原子’且其中環系統中原子之一或多個為除碳以外之 例如氮、氧或硫（單獨或結合）之非芳系飽和單環或_ Α系統。環系統中沒有相鄰之氧及/或硫原子。較佳之雜 ,基含約5至約6個環原子。雜環基根名稱前之字首氮雜、 乳:==意指至少含有氮、氧或硫原子當作環原子 ·: “可視仏況以一或多個相同或不同之取代基取代環 y可用氫於環上取代’各取代基係獨立選自由淀基、芳 =維芳〜基、芳境基、拔基芳基、芳缔基、雜芳坡基、垸 上冰万基、雜芳晞基、經基、#i基垸基、垸氧基、芳氧基 、芳烷氧基、醯基、芳醯基、_基、硝基、氰基、羧基: 烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷：磺“： _ _- 16 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS> A4規格(210X^7公釐Γ 1300064 A7 —--— _______B7__ 五、發明説明（14 ) " "---- 万基％酿基、雜芳基磺醯基、烷基亞磺醯基、芳基亞絡醉 基、雜芳基亞磺醯基、烷基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基 、芳烷基硫基、雜芳烷基硫基、-環烷基、環烯基及雜環基 所組成之群。雜環基之氮或硫原子可視情況氧化成相對^ 之N-氧化物、S-氧化物或心^二氧化物。適當之單環雜環 基％之非限制實例包含哌啶基、吡咯啶基、哌畊基、吡喃 基、四氫j塞吩基、嗎啉基等。 ’·芳晞基”意指芳基-烯基-基，其中之芳基及埽基係如前 述。較佳之芳烯基含低級埽基。適當芳婦基之非限制實例 包含2-苯乙烯基及2-莕乙浠基。對母基團係經烯基鍵結。 雜芳燒基π意指雜芳基-垸基-基，其中之雜芳基及垸基 均如前述。較佳之雜芳烷基含低級烷基。適當之芳燒基之 非限制實例包含吡啶基甲基、2-(呋喃-3-基）乙基及喳啉_3-基甲基。對母基團係經烷基鍵結。 π雜芳晞基”意指雜芳基·浠基-基，其中之雜芳基及婦基 均如前述。較佳之雜芳烯基含低級烷基。適當雜芳晞基之 非限制實例包含2-(吡啶-3-基）乙埽基及2-(喳啉-3-基）乙婦 基。對母基團係經締基鍵結。 •’羥基烷基’’意指ΗΟ-烷基-基，其中烷基之定義如前。較 佳之羥基烷基含低級烷基。適當羥基烷基之非限制實例包 含羥基甲基及2-羥基乙基。 •’醯基”意指H-C(O)，、烷基- c(0)-、晞基- C(O)-、炔基 -C(O)-、環烷基-C(O)·、環烯基-c(0)-或環炔基-C(O)-基， 其中各基均如前述。對母基團係經羰基鍵結。較佳之醯基 _____ - 17 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1300064 A7 B7 五、發明説明（15 ) 含低級烷基。適當醯基之非限制實例包含甲醯基、乙醯基 、丙醯基、2-甲基丙醯基及環己醯基。 π芳醯基'’意指芳基-C(O)-基，其中之芳基係如前述。對母 基團係經由羰基鍵結。適當基之非限制實例包含芊醯基及 1-與2-莕醯基。 π烷氧基’’意指烷基-0-基，其中之烷基係如前述。適當烷 氧基之非J艮制實例包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基及異丙 氧基。烷基係經由醚氧連接於相鄰之基團。 π芳氧基"意指芳基-0-基，其中之芳基係如前述。適當芳 氧基之非限制實例包含苯氧基及莕氧基。對母基團係經由 酸氧鍵結。 π烷基硫基”意指烷基-S-基，其中之烷基係如前述。適當 烷基硫基之非限制實例包含甲基硫基、乙基硫基、異丙基 硫基及庚基硫基。對母基團係經由硫鍵結。 ”芳基硫基”意指芳基-S-基，其中之芳基係如前述。適當 之芳基硫基之非限制實例包含苯基硫基及莕基硫基。對母 基團係經由硫鍵結。 ”芳烷基硫基’’意指芳烷基-S-基，其中之芳烷基係如前述 。適當之芳烷基硫基之非限制實例為芊基硫基。對母基團 係經由硫鍵結。 ”烷氧基羰基”意指經由羰基與相鄰基團連結之先前定義 之烷氧基。烷氧基羰基之非限制實例包含-C(0)-CH3、 -C(0)-CH2CH3 等。 ’’芳氧基羰基”意指芳基-o-c(o)-基。芳氧基羰基之非限制 ___- 18 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1300064 A7 B7 五、發明説明（16 ) 一' 實例包含苯氧基羰基及莕氧基羰基。對母基團係經羰基鍵 結。 π芳烷氧基羰基’’意指芳烷基-o-c(o)-基。適當之芳烷氧基 羰基之非限制實例為芊氧基羰基。對母基團係經羰基鍵結。 •’烷基磺醯基”意指烷基-S(02)-基。較佳之基為其中之烷 基為低級烷基者。對母基團係經磺醯基鍵結。 ”烷基ϋ磺醯基’’意指烷基-s(o)-基。較佳之基為其中之烷^ 基為低級烷基者。對母基團係經亞磺醯基鍵結。 ”芳基磺醯基”意指芳基-s(o2)-基。對母基團係經磺醯基 鍵結。 ’·芳基亞磺醯基”意指芳基-s(o)-基。對母基團係經亞磺醯 基鍵結。 π視情況取代” 一詞意指視情況以特定之基、殘基或基團 取代。 至於本文中所用之”組合物” 一詞將包含包括特定量之特— 定成份之產物，以及直接或間接結合特定量之特定成份獲 得之任何產物。 本發明化合物之溶劑j匕物亦包含於本發明中。 π溶劑化物π意指本發明化合物與一種或多種溶劑分子之 物理結合。該物理結合包含不同程度之離子及共價鍵結合 ，包含氫鍵。特定例中，溶劑化物可分離，例如結晶固體 之晶格中加入一種或多種溶劑分子時。”溶劑化物”包含溶 劑相及可分離溶劑化物。溶劑化物之非限制實例包含乙醇二 化物、甲醇化物等。•’水合物，’為其中之溶劑分子為η2ο之 -19 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1300064 A7
溶劑化物。 ”有效量”或，，治療有效之量"係指本發明 因Υ Y5㈣4疾病或症狀之哺乳動 ^具有 因此產生所需之治療作用之量。 入頜）有政，且 幻或式說化合物形成之鹽亦包含 2文中式1或式111化合物之參考經瞭解包含其Γ，:： 另有說明，本文中所用之"鹽，，代表與無機 酸开 成之酸性鹽’以及與無機及/或有機驗形成之驗性鹽幾：： ，可形成含鹼性基團如（但不限）吡啶或咪唑，以及酸性其 團如（但不限m酸、兩性離子（"惰性鹽"）之式Σ或式m化: 物，且均包含於本文中所用之，，鹽"中。較佳者為醫藥接； 性（亦及非毒性、生理上可接受）鹽，但亦可使用其他鹽。 式I或式III化合物之鹽可藉由例如使式〖或式ΙΠ之化合物與 一定f之酸或鹼，如等量，在介質如鹽沉澱之介質中或在 水性介質中反應，接著親脂化形成。 列舉之酸加成鹽含乙酸鹽、己二酸鹽、蕩沅酸鹽、抗壞 血酸鹽、門冬酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼 酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊 燒丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二燒基硫酸鹽、乙燒績酸鹽、 富馬酸鹽、葡庚酸鹽、甘油基磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽 、己酸鹽、氫氯化物、氫溴化物、氫蛾化物、2 -經基乙燒 磺酸鹽、It酸鹽、馬來酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-莕磺酸鹽、 菸酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基二 丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸 ___- 20 - 本紙張尺度適财s s家樣準(CNS) A4^(21G x 297公爱) 1300064 A7 B7 五、發明説明（18 ) 鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽（如本文中所述者）、酒石 酸鹽、硫代氫酸鹽、甲苯磺酸鹽（亦已知為甲苯磺酸鹽）、 Η 燒酸鹽等。另外，一般認為適於由驗性醫藥化合物形 成之醫藥有用之鹽之酸亦敘述於例如Berge等人之醫藥科學 期刊（1977) 66 ⑴ 1-19; P. Gould, International J. 〇f
Pharmaceutics (1986) 11 201-217; Anderson等人中；醫藥化 學貫務（L996)，Academic Press，紐約；及 The Orange Book一 (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website)中。此等揭示均在此提出供參考。 列舉之驗性鹽包含銨鹽、鹼金屬鹽如鈉、麵及抑鹽，驗 土金屬鹽如鈣及鎂鹽，與有機鹼（例如有機胺）如辛呼、二 環己基胺、氫胺（與Ν,Ν-雙（脫氫松香基）乙二胺）、N-甲基-D-葡胺、Ν-甲基-葡醯胺、第三丁基胺、及與胺基酸之鹽如 精胺酸、絲胺酸等。鹼性含氮之基可為四級化劑，如低級 燒基I®化劑（例如甲基、乙基、丙基及丁基氯化物，溴化物-及碘化物）、硫酸二烷酯（例如硫酸二Τ酯、二乙酯、二丁 酉旨及二戊酯）、長鏈||化物（例如癸基、月桂基、十四燒基 及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物）、芳烷基_化物（例如 芊基及苯乙基溴化物）及其他。 所有該酸性鹽及鹼性鹽均為本發明範圍中之醫藥接受性 鹽’且所有酸及鹼鹽均視同等於本發明目的之相對應化合 物之游離兔。 式I或式III之化合物及其鹽與溶劑化物可以其互變體型_ 式存在（例如醯胺或亞胺基醚）。所有該互變體型视均視同”
1300064 A7 B7 五、發明説明（19 ) 本發明之一部份。 本化合物（包含化合物之鹽及溶劑化物）之所有立體異構 物（例如幾何異構物、光學異構物等），如因各種取代基上 之非對稱碳而存在者，包含對映體形式（可在沒有非對稱碳 下存在）、旋轉體形式、阿脫異構物（atropisomers)、非立體 異構物形式均包含於本發明範圍中。本發明化合物之單獨 立體異構，物可例如實質上不含其他異構物，或可為預混合_ 物，例如消旋體或其他或其他選用之立體異構物。本發明 之對掌性中心可具有IUPAC 1974 Recommendations所定義 之S或R結構。所用之”鹽”、π溶劑化物”等均可用於本發明 化合物之對映體、立體異構物、旋轉體、互變體或旋體之 鹽或溶劑化物。 當任一結構或式I或式III中發生超過一次之變體（例如芳 基、雜環、Ri等），則每一次產生之定義均與每一其他各次 之定義無關。而且，取代基及/或變體之結合均在該結合可~ 獲得安定化合物下方可接受。 針對具有至少一非對稱碳之本發明化合物，所有異構物 包含非立體異構物、對映體及旋轉異構物均視同本發明之 一部分。本發明包含純形式及預混合物態之d及I異構物， 包含消旋混合物。異構物可使用一般技術，藉由使光學純 的或光學上富含起始物質反應，或藉由使式I化合物或式 III化合物I異構物分離製備。 式I或式III之化合物可以以非溶劑化物或溶劑化物之形 -式存在，包含水合之形式。通常，與醫藥接受性溶劑如水 ___ - 22 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1300064
、=醇等之溶劑化形式均等同於本發明之非溶劑化形式。 〜I或式III〈化合物可以與有機及無機酸形成醫藥接受 4 L。例如，吡啶基-氮原子可以與強酸形成鹽，且三級胺 基可以與弱酸形成鹽。形成鹽適用之酸之實例為鹽酸、硫 鉍：磷酸、乙酸、檸檬酸、丙二酸、水楊酸、•果酸、富 馬Sx二丁二酸、抗化血酸、馬來酸、甲烷磺酸及其他熟習 本技β者^ g知之然機與羧酸。鹽係藉由使游離鹼態與足量 之所需之酸接觸，一般方式製備鹽。游離鹼態可藉由以 適當〈驗稀釋水溶液如氫氧化鈉、碳酸_、氨水或碳酸氮 鈉水/谷液處理鹽再生。游離鹼態與其個別鹽形式在特定之 物理性質上稍不同，如極性溶劑中之溶解度、但針對本發 明之目的，鹽係等於其個別之游離鹼態。 較佳化合物之另一群為下表2中所列者，及其醫藥接受 性鹽或溶劑化物。 又 表2 -23 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1300064 A7 B7 五、發明説明（21 ) 實例 Η 1 2A Η 1 PfN¥Nr^ cr7 0 2B Η 1 rYNYNr^ Cr^0 2C Η 1 pfNirNO iQr^ ° 2D cr°^V 2E 2F Η 1 rYN¥Nr^ Cr^7 0 4 2G H 1 ΓΥν¥νΌ iQr^ 0 2H Η 1 rYVO 0 Hr 21 2J (QT1^ ^ -24 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1300064 A7 B7 五、發明説明（22 ) 化合物之又另一較佳群為下表3中所列者，以及其醫藥接 受性鹽及溶劑化物。 表3
實例 /^]χ\ΝΥΝΥ^ι 〇 kv 3A σ°叫 3B 〇γ^ 0 3C 〇Γ^ ° 3D 3E -25 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1300064 A7 B7 五、發明説明（23 )
3F # 0 4 3G # 0 hr 3H 〇τ^ 0 31 i 3J 又另一較佳化合物群包含下列群之化合物
# 〇 W Η Ί ° 广
QT^ ° U
〜Cfr^Y^i I 。U 於
〇°^V 26 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐） 1300064 A7 B7
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
裝 訂
k 1300064 A7 B7
1300064 A7 B7 五、發明説明 (26 )
P4»
-29 -本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1300064 A7 B7
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本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1300064 五、發明説明（32 ) aNr〇,, ή?%〇Η3 afv% ch3 A7 B7 _〇r 丫
CH3
H 〇y O./ %CH3 appVi〇v F ObPNV〇v ^Ρ^ΫΌ 及 ^pYOr 以及其醫藥接受性鹽或溶劑化物 -35 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1300064 Α7 Β7 五、發明説明（33 ) 本發明另-目的為藉由對哺乳動物投藥治療有效量之式 I或式III之化合物，或該化合物之醫藥接受性鹽，治療旦 有神經肽YY5受體調節之疾病或症狀之哺乳動 如人 類）。 本發明之劑量約為0.001至30毫克/公斤/日之式瑱式山化 合物。額外之劑量範圍約為0 001至3毫克/公斤/日之式K 式III化合》物，或該化合物之醫藥接受性鹽。 本發明另-目的係針對治療肥胖之方法，包括依該治療 《需要’對哺乳動物投藥治療有效量之式1或式ΠΙ化合物 ’或該化合物之醫藥接受性鹽。 本發明另一目的係針對治療新陳代謝及飲食失調，如食 2過盛或食慾不振之方法，包括對哺乳動物投藥治療有效 1之式I或式in化合物或該化合物之醫藥接受性鹽。 本發明另一目的係針對治療血内脂過多之方法，包括對 哺乳動物投藥治療有效量之式〗或式ΠΙ化合物或該化合物 之醫藥接受性鹽。 本發明另一目的係針對治療脂肪或油脂累積之方法，包 括對哺乳動物投藥治療有效量之式丨或式m化合物或該= 合物之醫藥接受性鹽。 本發明另一目的係針對治療第11類糖尿病之方法，包括 對哺乳動物投樂治療有效量之式{或式ΙΠ化合物或該化合 物之醫藥接受性鹽。 ° 除本發明化合物對神經肽γ Υ5受體亞型之，，直接”作用外 ，其亦可治療因體重減輕獲得效益之疾病或症狀，如騰島
1300064 A7 B7 五、發明説明（34 ) 素抗性、減低糖之承受性、第Η類糖尿病、高血壓、血内 脂過多、心血管疾病、膽結石、某些癌症及睡眠窒息。 本發明亦針對醫藥組合物，該醫藥組合物包括一定量之 式I或式III化合物，或該化合物之醫藥接受性鹽及醫藥接 受性載劑。 本發明亦針對治療肥胖之醫藥組合物，該組合物包括肥 胖治療量-之式I或式III化合物或該化合物之醫藥接受性鹽 或其醫藥接受性載劑。 式I或式III化合物可以熟習本技藝者已知之方法，使用 下列反應圖、製備例及實例中所示之溶液相或固相合成製 備。 其中X為N、D不存在，Α不存在，Ε為H，R2為H，R4為Η ’ j為1，k為1，m為2，η為2且Ζ為NR8之式I化合物可以下 列反應圖1製備： ___- 37 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1300064 A7 B7
1300064 A7 B7 五、發明説明（36 ) 反應圖2
Pd0,膦 配位子，鹼
1. Ph2CHNH2, 2. Pd/C NaBH(OAc)3 HCOOH/MeOH or NH4〇Ac, MeOH,NaCNBH3
1)N，N’-二 丁二醯 亞胺碳酸酯，吡啶 2) HN R3 hQn-r 8 R^〇T X U.r8 反應圖3
Boc HN- R3 N-R8 1) N,N’-二丁二醯 亞胺碳酸酯，吡啶 2) ^ Boc
*^b(oh)2 Cu(OAc>2，NEt3 Η R3 -39 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) 1300064 A7 B7 五、發明説明（37 ) 其中X為C、D為Η’ A不存在’ E為H，R2為Η，R4為Η，j 為1，k為1，m為2，η為2且Z為NR8之式I化合物可以下列反 應圖4製備： 反應圖4
PdQ，膦 配位子，驗
、Boc
NH 芳基化， 績6¾基化 R8 -40 - 烷化， 醯化 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1300064 A7 B7 五、發明説明（38 反應圖5 2) PhNTf2 Tf = -S02CF3 吡啶 對-甲苯續酸鹽 Acetone/Water 《
VyB(〇H)2 ^ R1
Pd(PPh3)4 Na2C03 LiCl DME/H20
Pt/C
L-Selectride
-78°C r1 PPh3,二乙基 偶氮二羧酸酯 h〇<x!> (PhO)2P(〇)N3 Ν3ι· PMe h2o r1 1)N，I\T-二 丁二醯 H2N丨^胺碳酸酯，吡啶 2) H,N，（ N-Boc R3
eT R1
h R3，'、ΝγΝγ^Ί 〇 *s^NH -烷北， 醯化 芳基化， 磺醯基化 R1
H R3 、Re -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1300064 A7 B7 五、發明説明（39 ) 反應圖6
CH2I2 > ZnEt2 CF3COOH
L-Selectride
PPh3,二乙基 偶氮二羧酸酯
NH2 2) HN R3 (Ph0)2P(0)N3 1)N，N’-二 丁二醯 亞胺碳酸酯，吡啶
烷化， 醯化 芳基化， 績酿基化
反應圖7
Acetone/Water 對-甲苯磺酸鹽
PPh3,二乙基 偶氮二羧酸酯 (Photon R1
PMe3 h2o 1)N，N’-二丁二醯 亞胺碳酸酯，吡啶
Boc
-42 -本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1300064 A7 B7 五、發明説明（40 ) 反應圖8
式I化合物之結合系統亦可使用上述反應圖中所述之固相化 學製備。 本發明範圍中之另一種結構路徑及類似之結構將為熟習 本技藝者所瞭解。 起始物質係以製備例中所述之方法及/或諸方法製備。 式I或式III之化合物呈現Y Y5受體拮抗活性，其已經可 以以治療新陳代謝失調如肥胖，飲食失調如攝取過度及糖 尿病用之醫藥活性調整。 式I或式III之化合物在設計以證明Y Y5受體拮抗活性之 試驗程序中扮演藥理上之活性。該化合物在醫藥治療劑量 下為無毒。 cAMP分析 表現Y5受體亞型之HEK-293細胞係以具有10% FCS (ICN) ____- 43 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1300064 A7 ______B7_ 五、發明説明（Μ )
、1%盤尼西林-鏈黴素及200微克/毫升Geneticin⑧（Gibc〇BRL #1 181 U03 1)之 Dulbecco’s 改質之 Eagles 介質（Gico-BRL)維持 在/堅度5 %之c〇2氣體中。分析前兩天，使用細胞分解溶液 (IX ;非酵素[Sigma #c_5914])& Τ-Π5組織培養瓶釋出細胞 ，且播放於96洞、平底組織培養板上，密度為每洞15,〇〇〇 至20,000細胞。約48小時後，以Hank，s均衡之鹽溶液 (HBSS)洗^滌細胞單層，接著以約15〇微升/洞之含有1❿以弘 異丁基小甲基磺嘌呤([IBMX] Sigma #1-587)分析緩衝液（具 有 4 mM MgCl2、10 mM HEPES、0.2% BSA [HH]之 HBSS補 充）’在具有或不具有拮抗化合物下於37χ下預培養。2〇分 鐘後，移除1 mM IBMX-HH分析緩衝液（±拮抗化合物），且 以含1·5 μΜ (CHO細胞）或5 μΜ (HEK-293細胞）富可林 (forskolin) (Sigma #F-6886)及各種濃度之ΝΡΥ，在目標拮抗 劑化合物之濃度存在或不存在下取代。10分鐘後，移除介 質，且以75微升乙醇處理細胞單層。組織培養板在平台搖 動器上攪拌1 5分鐘，隨後將板移到升溫裕中，蒸發乙醇。 所有洞均乾燥後’將細胞殘留物再溶解於250微升 FlashPlate®分析緩衝液中。各洞中之cAMP係使用[125ι] _ cAMP FlashPlate®套件（NEN #SMP-〇〇l)且依據廠家提供之 規則量化。數據以微莫爾cAMP/毫升或以對照之％表示。 所有數據點均測定三次，且EC^s (nM)係使用非線性 (sigmoidal)回歸方程式（GraphPad PrismTM)計算。拮抗劑化 合物之KB係使用下式計算：
Kb=[B]/(1 - { [ Af] / [A] }) -44 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格<210x 297公釐） 1300064 A7 B7 五、發明説明（42 ) 其中 [A] 為不含拮抗劑之促效（NPY)之EC50， [A1 ]為在拮抗劑存在下之促效（NPY)之EC5G，且 [B] 為拮抗劑之濃度。 NPY受體結合分析 人類NPY Y5受體係表現於CHO細胞中。結合分析係在50 mM HEPES、pH 7.2，2.5 mM CaCl2、1 mM MgCh及含 5-10 微克薄膜蛋白質及0·1 nM 125L-肽YY之0.1% BSA中進行， 全部體積為200微升。非特定結合係在1 μΜ NPY中測定。 反應混合物在室溫下培養90分鐘，接著經過預浸泡於0.5% 聚乙晞亞銨之Millipore MAFC玻纖過濾器板過濾。過濾器 以磷酸鹽緩衝之食鹽水洗滌，且以Packard TopCount閃火計 數器測量放射活性。 針對本發明之化合物，發現其NPY Y5受體結合活性（Ki 值）約為0.2 nM至約2,000 nM。本發明化合物之結合活性較 好在約0.2 nM至約1,000 nM之間，更好约0.2至約100 nM之 間，且最好約0.2至約10 nM。 本發明又另一目的為式I或式III化合物或該化合物之醫 藥接受性鹽與下述其他化合物之結合物。 本發明之依該目的為治療肥胖之方法，包括對哺乳動物 (例如女人或男人）投藥 a· —定量之第一種化合物，該第一種化合物為式I或式III 化合物，或該化合物之醫藥接受性鹽；及 b. —定量之第二種化合物，該第二種化合物為抗肥胖及/ -45 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1300064
或厭艮剑，如β3促效劑、甲狀腺病變劑、厭食劑或Νργ拮 柷训，其中一足量之第一種及第二種化合物可獲得治療作 本1月亦針對酱藥結合組合物，該組合物包括：治療有 效量之組合物，包括·· 第一種化合物，該第一種或合物為式〗或式m化合物， 或該化合屬之醫藥接受性鹽， __ 第一種化合物，該第二種化合物為抗肥胖及/或厭食劑， 如β3促效劑、甲狀腺病變劑、厭食劑或Νργ拮抗劑；及/或 視情況之醫樂用載劑、載劑或稀釋劑。 本發明另一目的為一種套件，包括： a· —足量之式I或式ΠΙ化合物，或該化合物之醫藥接受性 鹽，及第一種單位劑量形式中之醫藥接受性載劑、載劑或 稀釋劑； b. —定量之抗肥胖及/或厭食劑，如β3促效劑、甲狀腺病 變劑、厭食劑或ΝΡΥ拮抗劑；及第二種單位劑量形式中之 醫藥接受性載劑、載劑或稀釋劑；及 c. 含該第一種及第二種劑量形式之裝置，其中第一種及 第二種化合物之量可獲得治療作用。 上述結合方法、結合組合物及結合套件之較佳抗肥胖及/ 或厭食劑（單一或其任何結合）為： 苯基丙醇胺、麻黃素、擬麻黃素、芬特明（phentermine) 、克列西特肯（cholecystokinin)-A (此後稱之為CCK-A)促效 : 劑、單胺再攝取抑制劑（如西浦特胺（sibutramine))、仿交感 -46 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
裝 订
1300064 A7 B7 五、發明説明（44 神經作用劑、serotonergic劑（如第分浮胺（dexfenfluramine) 或分浮胺（fenfluramine))、多巴胺促效劑（如溪克里汀 (br0mocriptine))、刺激黑色素之荷爾蒙受體促效劑或模擬 劑、刺激黑色素之荷爾蒙類似物、毒麻酯醇受體拮抗劑、 黑色素濃縮之荷爾蒙拮抗劑、OB蛋白質（此後稱之為”類浦 汀（leptin)n)、類浦汀（leptin)類似物、類浦汀（leptin)受體促 效劑、加-雷明（galanin)拮抗劑或GI脂質抑制劑或降低劑（如 ^里斯特（orlistat))。其他厭食劑包含包倍新（bombesin)结 抗劑、脫氫異雄酮或其類似物、糖皮質激素受體促效劑及 拮抗劑、歐雷新（orexin)受體拮抗劑、哼羅克汀（urocortin) 結合蛋白質拮抗劑、似高血糖因子肽4之受體如Exendin及 睫毛神經營養因子如Axokine。 本發明另一目的為治療糖尿病之方法，包括對哺乳動物 (例如女人或男人）投藥 a· —定量之第一種化合物，該第一種化合物為式I或式m 化合物，或該化合物之醫藥接受性鹽；及 b· —定量之第二種化合物，該第二種化合物為醛糖還原 酶抑制劑、糖原麟醯酶抑制劑、山梨糖醇脫氫酶抑制劑、 蛋白質赂胺酸磷酸酶1 B抑制劑、二肽基蛋白酶抑制劑、胰 島素（包含口服之胰島素製劑）、胰島素模擬劑、美服明 (metformin)、阿卡伯斯（acarbose)、PPAR-γ g己位子如脫杳宗 (troglitazone)、羅莎杳宗（rosaglitazone)、皮杳宗（piogiitazone) 或GW-1929，磺醯基尿素、葛里怕代（glipazide)、葛里巴來 (glyburide)或氯丙醯胺，其中第一種及第二種化合物之量 -47 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公爱) 1300064 A7
可獲得治療作用。 本么明亦針對醫樂結合組合物，包括：治療有效量之組 合物，包括： 第一種化合物，該第一種化合物為式〗或式m化合物， 或該化合物之醫藥接受性鹽；及 第一種化合物，该第二種化合物為醛糖還原酶抑制劑、 糖原磷酿^酶抑制劑、山梨糖醇脫氫酶抑制劑、蛋白質酪胺 I外馱酶1 B抑制劑、二肽基蛋白酶抑制劑、胰島素（包含 口服之胰島素製劑）、胰島素模擬劑、美服明（metf〇min)、 阿卡伯斯（a — e)、PPAR_Y配位子如脫沓宗（tr〇gHtaz叫 、羅莎沓宗（r〇sagntazone)、皮沓宗（pi〇glitaz〇ne)或 gw_ 1929，磺酿基尿素、葛里怕代（gHpazi㈣、葛里巴來 (glybiuide)或氯丙醯胺；及視情況之醫藥用載劑、載劑 釋劑。 本發明另一目的為一種套件，包括： a·足昼之式I或式[Η化合物，或該化合物之醫藥接受性 鹽，及第一種單位劑量形式中之醫藥接受性載劑、載^ 稀釋劑； b· —定量之醛糖還原酶抑制劑、糖原磷醯酶抑制劑、山 梨糖醇脫氫酶抑制劑、蛋白質酪胺酸磷酸_1B抑制劑、二 肽基蛋白酶抑制劑、胰島素（包含口服之胰島素製劑卜胰島 素模擬劑、美服明（metformin)、阿卡伯斯（acarb〇se)、ppAR_ 配位子如脫沓宗（troglitazone)、羅莎沓宗（r〇sag出、Y 皮皆宗（pioglitazone)或GW-1929，磺醯基尿素、葛里怕代 -48 -
1300064 A7 B7 五、發明説明（46 ) 〜〜----— (glipazide)、葛里巴來（glyburide)或氯丙醯胺及第二種时 位劑量形式中之醫藥接受性載劑、載劑或稀釋劑；及·早 C·含該第一種及第二種劑量形式之裝士〜 且 具中第一種及 第二種化合物之量可獲得治療作用。 針對以本發明所述之化合物製備醫藥組合物，其中之惰 性醫藥接受性載劑可為固體或液體。固態製劑包ς粉=7 錠劑、可·分散粒劑、膠囊、藥囊及栓劑。粉末及二^可包 括約5至約95%之活化成份。適當之固態載劑為技藝中已知 ，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、蔗糖或乳糖。錠劑、粉 末、藥囊及膠囊均可用作適用於口服投藥之固體劑量形式: 醫藥接受性載劑及各種組合物之製法見於賓州，East〇n之 Mack 出版公司之 A· Germaro (ed·)，Remington、Pharmaceutical Sciences，18th版，（1990)中。 液態製劑包含溶液、懸浮液及乳液。至於提及之實例為 非腸胃注射用之水或水-丙二醇溶液，或針對口服溶液、雖 浮液及乳液添加增甜劑及不透明劑。液態製劑亦可包含非 腸胃投藥用之溶液。 適用於吸入之氣溶膠製劑可包含溶液及粉末狀固體，其 可與醫藥接受性載劑併用，如惰性壓縮氣體如氮氣。 亦包含者為可在使用前立即轉化成口服或非腸胃投藥用 之液態製劑。該液態製劑包含溶液、懸浮液及乳液。 本發明之化合物亦可經皮輸送。經皮組合物可為乳霜、 乳液、氣溶膠及/或乳液，且可包含於該目的之技藝中慣用 之基質或儲存型經皮貼片中。 ___ - 49 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1300064
本發明之化合物亦可皮下輸送。 車乂好，孩化合物係經口服投藥。 :::醫藥製劑為單位劑量形式。該形式中，該製劑分 成，活性化合物，例如有效量之適當尺寸之單位劑量 ’以達到所需目的。 單广劑量製劑中活性化合物之量依其特殊之應用，可在 1也克土約100耄克間改變或調整，較好約工毫克至約50毫 克’更好約1毫克至約25毫克。 ，貫際所用之劑量可依病患及治療嚴重性之需要調整。決 定特殊狀況之適當劑量攝取為熟習本技藝者習知。為方便 起見，可依需要一天中分成數份投藥。 本發明化合物及/或其醫藥接受性鹽之投藥量及頻率可依 據王治醫師考量之判斷調整，如年齡、病患之症狀及實際 狀況、以及欲治療之症狀之嚴重性而定。一般建議之口服 投樂每日劑量攝取約1毫克/日至300毫克/日，較好1毫克/日 至50毫克/日，且分成二至四次。 本文中之揭示係以下列製備例及實例說明，但並不用於 限制本揭示之範圍。其他結構途徑及類似之結構均為熟習 本技藝者所瞭解。 當列出NMR數據時，1Η光譜係由Varian VXR-200 (200 MHz，！H), Varian Gemini-300 (300 MHz)或 XL-400 (400 MHz) 後得’以附帶說明之Hertz中之Me4Si之質子數之PPm、多重 性及偶合常數紀錄。當呈現LC/ms數據時，係使用Applied :
Biosystems API-100質譜儀及 Shimadzu SCL-10A LC 管柱： __ _- 50 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
裝 訂
線 1300064 A7 B7 五、發明説明（48 )
Altech 白金 C18，3 微米，33mm X 7mm ID ;梯度流量·· 0 min - 10% CH3CN，5 min - 95% CH3CN，7 min -95% CH3CN ，7.5 min - 10% CH3CN，9 min -停止進行分析。獲得駐留 時間及觀察之結合離子。 下列成份、溶劑及試劑均可以括號中之簡寫表示： PTLC (製備用薄層層析）； N-苯基三歲甲烷磺醯胺（NPhTf2); 三氟甲烷磺醯基氧基（TfO); 三乙醯氧基硼氫化鈉（Na(0Ac)3BH); 第三丁氧化鈉（NaOtBu); 二異丙基醯胺鋰（LDA); dppp [1，3-雙（二苯基膦基）丙烷]; THF (四氫呋喃）； DME (1,2-二甲氧基乙烷）；
EtOAc (乙酸乙酯）；
Et3N (三乙胺）；
MeOH (甲醇）； 室溫（r.t.); 及第三丁氧基羰基（Boc)。 實.驗細節
實例1A
本纸張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1300064 A7 B7 五、發明説明（49 步驟1 : 14之合成 rf)
FxprNj f 14 含1-溴-3,5-二氟苯（1.76克，9·14毫莫耳）、二氧代氮 雜螺（4,5)癸烷（ΐ·41 克，9.8 毫莫耳）、Pd(〇Ac)2 (0.096 克， 0.43¾莫弄）、dppp (0.21克，0.50毫莫耳）之無水甲苯（5毫升） 溶液中添加NaOtBu (2.04克，21.2毫莫耳）。反應混合物以 氮氣除氣，接著密封且在90。(：下加熱16小時。混合物以 CH2C12 (50毫升）稀釋且過濾。真空濃縮濾液，殘留物以快 速管柱層析（己燒：EtOAc 100 : 0->95 : 5，v/v)分離，獲得 14 (2.0克，86%)。MS m/e 256 (M+H)+。 步驟2 : 15之合成
F
15 含14 (0.1克，〇·〇4毫莫耳）之THF (4毫升）溶液中添加5N HC1 (4毫升）。反應混合物在室溫攪拌i 6小時。以飽和碳酸 II鈉水落液將混合物之pΗ調整為1 〇，且以二氯甲燒（2 X 1 5 毫升）萃取。合併之有機層以食鹽水（3〇毫升）洗滌，經分離且 以硫酸鎂脫水。濃縮之殘留物以PTLC (己烷：乙酸乙酯4 : 1 ’ ν/ν)分離，獲得 1 5 (0.065 克，79%)。MS m/e 2 12 (Μ+ Η)+。 步驟3 ： 16之合成 16
F -52 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐） 1300064 A7 B7 五、發明説明（50 ) 含15 (0.80克，3.8毫莫耳）、芊基胺（〇·64克，6.0毫莫耳） 之DME (50毫升）溶液中添加Na(OAc)3BH (1.6克，7.5毫莫耳） 。反應混合物在室溫下攪拌16小時，添加1N氫氧化鈉（50 毫升）及二氯甲烷（50毫升）。分離有機層，以水（50毫升）及 食鹽水（50毫升）洗滌，接著以硫酸鎂脫水。濃縮之殘留物 溶於甲醇（100毫升）中。添加甲酸（4.50毫升，119毫莫耳）及 10% Pd/C (1克’ 0.9毫莫耳）。反應混合物在室溫攪拌16小 時。混合物經矽藻土過濾。濃縮濾液且以二氯甲烷（50毫升） 及1N氫氧化鈉（50毫升）稀釋。有機層以食鹽水（50毫升）洗 條，以硫酸鍰脫水且真空濃縮，獲得16 (0.66克，82%)。 MS m/e 213 (M+H)+。 步驟4 ： 17之合成
含16 (0.21克，1·〇毫莫耳）之THF (5毫升）溶液中添加吡啶 (0.25毫升’3.0毫莫耳）。混合物在冰水-浴中冷卻，且在 下添加Ν,Ν’-二丁二亞醯胺基碳酸酯（0·28克，M亳莫耳）。 混合物在室溫下攪拌3.5小時，接著在冰水-浴中冷卻，且 在〇°C下添加（含WO 02/22492，第17頁）之程序製備之1_第 二丁氧基窥基-4-甲基胺基喊淀（〇·24克，ι·ι毫莫耳）之 (1毫升）溶液。反應混合物在室溫攪拌16小時。濃縮之殘留
本紙張尺度適財a S家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公嫠)"' ------ A7 B7 j3〇〇°64
發明説明（51 、水（5〇毫升）及食鹽水（50毫升）洗滌。分離有機層且以碳酸 鉀脫水。以PTLC (二氯甲燒：甲醇20 : 1 ’ v/v)分離濃縮之 殘留物，獲得 17 (0·36克 ’ 80%)。MS m/e 453 (M+H)+。 步驟5 · 18之合成 18 含17 (0.33克，〇· 73毫莫耳）之二氯甲烷（9毫升）溶液中添 加三氟乙酸（1毫升）。反應混合物在室溫攪拌16小時。濃縮 I殘留物以二氯甲烷》(50毫升）稀釋，且以1N氫氧化鈉（5〇毫 升）洗滌。分離有機層，且以硫酸鎂脫水。濃縮之殘留物以 快速管柱層析（1 :9甲醇/二氣甲烷:4,含2M氨之甲醇/二 氟甲烷）分離，獲得 18 (0.22克，86%)。MS m/e 353 (M+H)+。 步驟6 含18 (0·050克，0.14毫莫耳）之二氯甲烷（2毫升）溶液中添 加乙酸酐（0.030毫升，0.32毫莫耳）及EtaN (0.20毫升，ι·4毫 莫耳）。使反應混合物在室溫揽拌16小時。添加PS -參胺樹 脂（100毫克），且使混合物攪拌16小時。混合物經過滤且以 4 · 1甲S于/ 一氯甲、j：完（5 0耄升）洗條。濃縮滤液，殘留物以 PTLC (一氣甲坑·甲醇2〇 : 1，v/v)分離，獲得1 a (〇 〇57克 ,94%) 〇 is與丙酿氯之反應係以與實例1B相同之程序進行。 54 - 本紙張尺歧財國國家標準(CNS) A4規格(21〇><297公藿） 1300064
實例1C :
Η I rYNYNr^i
F 1C 在0 於含i8 (0.050克，0.14毫莫耳）&Et3N (0.20毫 二’ '·4备吴,）〈二氣甲燒(2毫升）溶液中添加丁块氯(0.040 ;升，0.38¾莫耳）。反應混合物在室溫攪拌丨〇分鐘。濃縮 《殘留物以PTLC (二氯甲烷：甲醇10 : 1 , Wv)分離，獲得 1C (0·058克，91%) 〇 使用實例1C之程序及適當之酸性氯化物，製備實例1〇及 1Ε。 、 實例1F :
rrs
f^tnJ
F 在0°C下，於含18 (0.050克，〇·14毫莫耳）及Et3N (〇 2〇毫 升’ 1.4¾莫耳）之二氯甲烷（2毫升）溶液中添加甲烷磺醯氯 (0.040毫升，0.52毫莫耳）。反應混合物在室溫攪拌1〇分鐘 。濃縮之殘留物以PTLC (二氯甲烷：甲醇10 : 1 , v/v)分離 ’後得 1F (0.052克，86%)。 使用相同程序’使18與適當之橫醯氣反應，獲得1 〇、1 η 、U、1J 及 1Κ 〇 __ - 55 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） A7 B7 1300064 五、發明説明（53 ) 實例 Η 1 F 1H NMR MS (M+H)+ 1A Η 1 r^YN,irNr^i F (CDCI3) δ 6.35 (m, 2H), 6.20 (m，1H)， 4.70 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.03 (m, 2H)f 1.68 (m, 2H), 1.48 (m, 4H). 395 1B Ρ〇τΥόγ (CDCI3) δ 6.36 (m, 2H), 6.20 (mf 1H), 4.76 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.62 (mf 2H), 3.10 (m, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.59 (m, 1H), 2.34 (q, J=7.6Hz, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.50 (m, 4H), 1.13 (t, J=7.6Hz, 3H). 409 1C H I 〇rN¥Nr^i F (CDCI3) δ 6.38 (mf 2H), 6.22 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.58 (m, 1H), 2.31 (q, J=6.8Hz, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.78-1.58 (m, 4H), 1.58-1.42 (m, 4H), 0.99 (t, J=7.6Hz, 3H). 423 装 訂
-56 -本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1300064 A7 B7 五、發明説明（54 ) 1D 〇ΓΝ¥Νγ^ I FX^N」° (CDCI3) δ 6.36 (m, 2H)，6·21 (m, 1H)， 4.78 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.56 (m, 1H), 2.06 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 2H), 1.60-1.40 (m, 4H), 1.11 (d, J=7.2 Hz, 6H). 423 1E (CDCI3) δ 6·34 (m, 2H), 6.20 (m, 1H)， 4.70 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.60 (m, 1H), 2.04 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.47 (m, 4H), 0.95 (m, 2H), 0.73 (m, 2H). 421 1F 0 k^N.c.CH3 σ 〇 (CDCI3) δ 6.37 (m, 2H), 6.20 (mf 1H), 4.40 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.90 (m, 3H), 3.64 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.08 (m, 2HV1.74 (m, 4H), 1.50 (m, 2H). 431 1G Η 1 ，ι^ΤΝΥΝΥ^ 〇 (CDCI3) δ 6.34 (m, 2H), 6.20 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.27 (mf 1H), 3.90 (m, 3H), 3.62 (m, 2H), 3-2.8 (m, 6H), 2.69 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.69 (m, 4H), 1.47 (m, 2H), 1.34 (t, J=7.6Hz, 3H). 445 1H Η 1 Γ^ΥΝ¥ΝΌ y d*sb (CDCI3) δ 6.36 (m, 2H), 6.21 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.88 (m, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.00-2.80 (m, 6H), 2.70 (sf 3H), 2.04 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.73 (m, 4H), 1.48 (m, 2H), 1.05 (t, J=7.6Hz, 3H). 459 11 Η 1 rrNYNr^ I fX^tnJ 0 Ln^ (CDCI3) δ 6.35 (m, 2H), 6.21 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.23 (m, 1H)，3.90 (m, 3H)f 3.62 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 2.94 (m, 4H)，2.70 (s, 3H), 2.04 (m, 2H), 459
裝 訂
-57 -本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A7 B7 1300064 五、發明说明（55 ) 1.67 (m, 4H), 1.48 (m, 2H), 1.32 (d, J=6.4Hz, 6H). 1J (CDCI3) δ 6.36 (m, 2H), 6.23 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.88 (mt 3H), 3.64 (m, 2H), 3.00-2.80 (m, 4H), 2.71 (s, 3H), 2.25 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.73 (m, 4H), 1.49 (m, 2H), 1.17 (m, 2H), 0.98 (m, 2H). 457 1K (CDCI3) δ 7.75 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.57 (m, 2H), 6.34 (m, 2H), 6.20 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 2.87 (mf 2H), 2.66 (s, 3H), 2.33 (m, 2H)# 1.99 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 4H), 1.45 (m, 2H). 493
實例2A
2A 步驟1，1 -甲基磺醯基-4-哌啶酮之合成
4,农啶酮水合物鹽酸鹽（40.00克，0.260莫耳）及THF (320 毫并）之攪拌溶液中添加CH3S〇2Cl (3 1.0毫升，0.402莫耳）及 1 5%氫氧化鈉水溶液（156毫升），使反應混合物之溫度維持 -58 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公^ 1300064 A7 ___ B7 五、發明説明（56 )
在26-32°C。添加後，反應混合物在室溫攪拌2小時，且移 到分離漏斗中。收集有機層，且以THF (2 X 250毫升）萃取 水層。合併之有機層以硫酸鈉脫水，過濾後，濃縮之殘留 物以己烷洗滌，獲得產物（46.0克，100%：)。iH NMR (CDC13) 5 3·59 (t，JN6.00 Hz，4H)，2.89 (S，3H)，2.59 (t， 5.6 Hz，4H)。 龙驟2 ·_ N -甲基-1-(甲基績臨基）-4-喊淀胺之合成 dAb 將1-甲基磺醯基-4·哌啶酮（4〇·〇〇克，〇·226莫耳）、CH3CN (240¾升）及40% CH^NH2 (20·4毫升，0.263莫耳）添加於圓底
瓶中’且使混合物在室溫下攪摔1小時。將NaBH(〇Ac)3 (60.00克，0.283莫耳）及120毫升CH3CN添加於另一圓底瓶 中。落液在· 1 (TC下攪拌，且經過滴加漏斗將第一種混合物 (由1-甲基磺醯基-4-哌啶酮衍生）緩慢添加於其中。添加後 ’使反應升溫至室溫，且攪摔隔夜^反應混合物濃縮至小 體積’添加1N氫氧化鈉水溶液（282毫升）。所得溶液以二氣 甲烷（3 X 500毫升）萃取，接著以甲苯萃取，直到萃取溶液 中未留下產物為止。合併之有機層以硫酸鈉脫水。過濾後 ’真空丨辰縮落液，獲得產物（29.0克，63%)。4 NMR (CDC13) (5 3.66 (m，2H)，2·84 (m, 2H)，2·76 (s，3H)，2.52 (m， 1H)，2.42 (s，3H)，1.96 (m，2H)，1.45 (m，2H)。MS m/e 193 (M+H)+ 〇 本紙張尺度it用中國國家標準(ch) A4規格(21〇 χ撕公董) 1300064 A7 _B7 _ _---- 五、發明説明（57 ) 步驟3. 19之合成 彳Ό ΐ 〇式 ^ 〇 〇 CH319 在冰-水浴中之含4-胺基-N-Boc-峰啶（3.60克，18.0毫莫尋） 及吡啶（5.0毫升，61毫莫耳）之THF (70毫升）溶液中添加； N，N，-二T二亞醯胺基碳酸酯（5.06克，19.8毫莫耳）。使混 合物在室溫下攪拌2小時，且在冰水浴中冷卻。添加N'f 基-1-(甲基磺醯基）-4-哌啶胺（3.62克，18.9毫莫耳），且使混 合物在室溫下攪拌16小時。混合物以二氯甲烷（300毫补）稀 釋，且依序以1N氫氧化鈉（200毫升）、1N鹽酸（100毫升）、水 及食鹽水洗滌。有機份經脫水（硫酸鎂）、濃縮且以層析 (CH3OH :二氯甲烷2 ·· 100)純化，獲得 19 (4.80 克，64%)。 MS m/e 419 (M+H)+ 〇 步驟4. 20之合成
CH32Q 使19 (4.80克，η·5毫莫耳）及4N鹽酸/二哼烷（100毫升）與 THF (100毫升）之混合物在室溫下攪拌40小時。濃縮混合物 ，殘留物以層析（CH3OH :二氯甲烷1 : 10梯度至2Μ胺 /CH3OH :二氯甲烷 1 : 1)純化，獲得 20 (1.90克，52%) 0 MS m/e 319 (M+H)+ 0 -60 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 χ 297公釐)
訂
1300064 A7 B7 五、發明説明（58 ) 步驟5. 使20 (0.096克，0.30毫莫耳）、3-氟苯基硼酸（0.063克， 0·45毫莫耳）、乙酸銅（11)(0.055克，0·30毫莫耳）及吡啶 (0.048克，0.61毫莫耳）於二氯甲烷（2.5毫升）之混合物在室 溫下攪拌1 7小時。混合物以二氯甲烷（20毫升）稀釋，且以 水及碳酸氫鋼水溶液洗務。有機份經脫水（碳酸钾）、濃縮 且以PTLC (CH3OH :二氯甲烷1 ·· 10)純化，獲得2Α (0.024 克，19%” 使用基本上相同之程序，製備實例2B至2R。 實例 ：- 1HNMR MS (M+H)+ 2A F (CDCI3) δ 7.16 (m, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.88 (m, 3H), 3.64 (m, 2H), 2.90 (m, 2H)f 2.79 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.74 (m, 4H), 1.53 (m, 2H). 413 2B y 6?'ch3 Cl (CDCI3) δ 7.14 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.78 (m, 2H)f 4.36 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.86 (m, 3H), 3.63 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.70 (s，3H), 2.05 (m, 2H), 1.73 (m,4H), 1.51 429 -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1300064 A7 B7 五、發明説明（59 ) % (m,2H). 2C ly ό、 cf3i (CDCI3) δ 7.33 (m, 1H), 7.05 (m, 3H), 4.37 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.87 (m, 3H), 3.69 (mf 2H), 2.91 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.09 (m, 2H), 1.74 (m, 4H), 1.53 (m, 2H). 463 2D ^aVo,P y 0?、ch3 «Ν (CDCI3)6 7.30 (mf 1H), 7.10(m, 3H), 4.38 (m, 1H), 4.26(m, 1H), 3.88 (m, 3H), 3.67 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.76 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.74 (m, 4H), 1.52 (m, 2H). 420 2E (CDCI3) δ 7·25 (m，2H), 6.94 (m， 2H), 6.84 (mf 1H), 4.37 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.86 (m, 3H), 3.63 (mt 2H), 2.88 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.75 (mf 4H), 1.56 (m，2H)· 395 2F och3 (CDCI3) δ 7.15 (tf J=8.2 Hz, 1H), 6.54 (m, 1K), 6.48 (m, 1H)t 6.39 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.87 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.64 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.74 (m, 4H), 1.54 (m, 2H). 425 2G Y0 〇,43 Cl (CDCI3) δ 6.76 (m, 3H), 4.37 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.88 (m, 3H), 3.63 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 2 J1 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.74 (m, 4H), 1.48 (m, 2H). 463 2H 及α ϊ cycH3 (CDCI3) δ 6.93 (m, 4H)f 4.37 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 2.84 /. _ Λ· 1 \ Λ i 一 r\ 1 ft\ Λ ir· / 一 413
裝 訂
線
-62 -本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1300064 A7 B7 五、發明説明（60 ) (m, 2Η), 2.78 (s, 3Η), 2.75 (m, 2Η), 2.72 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.74 (m, 4H), 1.59 (m, 2H). 21 y 〇?'ch3 8r (CDCIs) δ 7.09 (m, 2H), 6.97 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.30 (mt 1H), 3.87 (m, 3H), 3.63 (m, 2H)f 2.91 (m, 2H)f 2.78 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.58 (m, 2H). 473 2J FJpT ό?，叫 α (CDCI3) δ 7.03 (m, 1H), 6.95 (m, 1H),6.81 (m, 1H),4.37(m, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.52 (m,2H), 2.85 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.74 (mf4H)f 1.57 (m, 2H). 447 2K (CDCI3) δ 7.18 (m, 2H), 6.87 (m, 2K), 4.36 (m, TH), 4.28 (m, 1H), 3.87 (m, 3H),.3.58 (m, 2H), 2.86 (m，2H), 2.77 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.73 (mf4H), 1.56 (m, 2H). 429 2L (CDCb) δ 7.32 (m, 2H), 6.82 (m, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.27 (mf 1H), 3.85 (m, 3H), 3.59 (m, 2H)f 2.87 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.73 (m,4H), 1.56 (m, 2H). 473 2M F (CDCb) δ 7.02 (m, 1H), 6.74 (m, 1H),6.62 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.81 (mf 1H), 3.52 (m, 2H), 2.86 (mf 2H), 2.78 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.72 (s, 3H),2.08 (m, 2H), 1J4 (mf4H), 1.56 (m, 2H). 431 ___- 63 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1300064 A7 B7 五、發明説明（61 ) 2N ch3 (CDCI3)5 7.15(m, 1Η), 6.74 (m, 3H), 4.33 (m, 2H), 3.87 (m, 3H), 3.62 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.75 (m, 2H)f 2.72 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.08 (m, 2H), 1.75 (m,4H), 1.61 (m, 2H). 409 20 ^ α (CDCI3) δ 7.26 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.79 (m, 1H)f 4.37 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.87 (m, 3H), 3.60 (mf 2H), 2.90 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.08 (m, 2H), 1.74 (m, 4H), 1.56 (m, 2H). 463 2P 〇aaV^ (CDCb) δ 7.72 (m, 3H), 7.40 (m, 1H), 7.28 (mf 2H), 7.18 (m, 1H), 4.34 (mt 2H), 3.88 (m, 3H), 3.77 (mf 2H)f 2.99 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.1-3 (m, 2H), 1.74 (m, 4H), 1.65 (m，2H). 一 445 2Q a：?Vl〇A (CDCI3) δ 7.18 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 4.35 (m, 2H), 3.85 (m, 3H), 3.12 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.77 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2·31 (s, 3H), 2.06 (mf 2H), 1.75 (m, 4H), 1.65 im, 2H). 409 2R ^αΝϊΝο^ (CDCb) δ 7.59 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 4.34 (m, 2H), 3.89 (m, 3H), 3.71 (m，2H), 2.97 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.76 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.74 (m,4H), 1.62 (m, 2H). 437 -64 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1300064 A7 B7 丨 -------- 五、發明説明（62 ) 實例3 α
步驟1, 2 1之合成 21 α 使2-溴氟苯（3.04克，17.4毫莫耳）、1，4-二氧雜氮雜螺 (4.5)癸烷（2.13克，14.9毫莫耳）、二芊又丙銅鈀（〇·657克’ 〇.717毫莫耳）、2,2，-雙（聯苯基膦基）-1，1，-聯莕（0.678克， 1·〇9毫莫耳）及第三丁氧化鈉（3.54克，36.8毫莫耳）於甲苯 (20毫升）之混合物加熱至95°C 16小時《混合物以二氣甲少完 (50毫升）稀釋且過濾。蒸發濾液且以管柱層析（二氯甲烷梯 度至CH3OH :二氯甲烷1 : 500)純化，獲得21 (3.27克，93%) 。MS m/e 238 (M+H)+。 步驟2. 22之合成
使21 (3.27克，13.8毫莫耳)於THF (50毫升）及5N鹽酸水溶 液（50毫升）之混合物在室溫攪拌16小時，接著在85°C攪拌4 小時。減壓移除揮發物，且將殘留物分配於二氣甲燒（2 X ______- 65 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1300064 A7 B7 五、發明説明（63 ) 100毫升）及氫氧化銨水溶液（80毫升）中。合併之有機份經 脫水（硫酸鎂）、蒸發且以管柱層析（己烷梯度至乙酸乙醋； 己烷 2 : H)〇)純化，獲得 22 (1.54 克，58%)。MS m/e 194 (M+H)+ 〇 步驟3. 23之会成
使22 (1·54克，8.00毫莫耳）、胺基二苯基甲烷〇 ·43克， 7.48毫莫耳）及三乙醯氧基棚氫化鈉（2.57克，12.1毫莫耳）於 二氯乙烷（20毫升）之混合物在室溫下攪摔16小時。混合物 以二氯甲烷（80毫升）稀釋，且以1Ν氫氧化鈉（40毫升）洗滌 。有機份經脫水（硫酸鎂），蒸發且以管柱層析（己烷梯度至 乙酸乙酯：己烷4 : 100)純化，獲得23 (2·41克，90%)。MS m/e 361 (M+ H)+ 〇 步騾4. 24之合成
OC af 24 使23 (2·41克，6·70毫莫耳）、甲酸（4·4毫升）、10% Pd/C (1· 12克）及CH3OH (100毫升）之混合物攪拌3小時。混合物經 矽藻土墊過濾，且蒸發濾液至乾。殘留物分配在二氯甲烷 (100毫升）及氫氧化銨水溶液（5〇毫升）中。有機份經脫水（硫 酸鎂）、蒸發且以管柱層析（二氯甲烷梯度至CH3OH :二氣甲 -66 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公爱） 1300064 A7 B7 五、發明説明（64 ) 燒 1 : 4)純化，獲得 24 (1.15 克，88%)。MS m/e 195 (M+H).。 步驟5 使24 (0.087克，〇·45毫莫耳）、N，N，-二丁二亞醯胺碳酸酯 (0.138克’ 0.538毫莫耳）及吡啶（〇·ΐ99克，2,52毫莫耳）於 THF (7毫升）中之混合物於冰-水浴中攪摔3〇分鐘，接著在 室溫攪拌3小時。添加N-甲基-1 -(甲基磺醯基）-4-哌啶胺 (0.098克▲ 0.51毫莫耳），且使混合物在室溫攪拌2〇小時。 減壓移除探發物且將殘留物分配在氣化銨水溶液（丨5毫升） 及二氣甲烷（4〇毫升）中。有機份經脫水（硫酸鎂）、蒸發且以 PTLC (CH3OH :二氣甲烷 3 : 100)純化，獲得 3 (0.051 克， 27%)。^-NMR (CDC13) δ 7.02 (m，4H)，4.33 (m，2H)，3.87 (m， 3H)，3.42 (m，2H)，2.86 (m，2H)，2.78 (s，3H)，2.75 (m，2H)，2·73 (s，3H)，2·08 (m，2H)，1.74 (m，6H)。MS m/e 413 (M+H)+。
實例4A 裝 訂
步驟1. 25之合成 rP α 25 使1·溴-3,5-二氣苯（7·43克，32·9毫莫耳）、ι，4-二氧雜-8- 氮雜螺（4.5)癸烷（3.90克，27·2毫莫耳）、二苄叉丙銅免 -67 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1300064 A7 B7 五、發明説明（65 ) (0.591克，0.645毫莫耳）、2,2，-雙（聯苯基膦基）-1，卜聯萘 (0.598克，0.960毫莫耳）及第三丁氧化鈉（4.33克，45.0毫莫 耳）於甲苯（3〇念升）之混合物加熱至100°C 16小時。混合物以 二氯甲烷（2〇毫升）稀釋且過濾。濃縮濾液且以管柱層析（己 烷梯度至乙酸乙酯：己烷1 : 40)純化，獲得25 (6.67克， 85%)。MS m/e 288 (M+H)+。 - 步驟2. 26之合成^ σ°26 使25 (6.67克，23 ·2毫莫耳）於THF (20毫升）及5Ν鹽酸水溶 液（100毫升）之混合物在室溫攪拌64小時。混合物以濃氫氧 化銨鹼化，且以二氯甲烷（3 X 200毫升）萃取。合併之有機 份以食鹽水洗滌，經脫水（硫酸鎂）且濃縮，獲得26 (5.50克 ，97%)。MS m/e 244 (Μ+Η)+ 〇 ψ 步騾3. 27之合成 α α 0 nh2 27 使26 (2·44克，10.0毫莫耳）、乙酸銨（76克，〇·99莫耳）及 氰基硼氫化鈉（0.500克，7.96毫莫耳）於CH3OH (200亳升）中 之混合物在室溫下攪拌66小時。濃縮混合物且將殘留物分 配在濃氫氧化銨（150毫升）及二氣甲烷（2 X 150毫升）中。合 併之有機份以水（150毫升）及食鹽水（150毫升）洗滌，經脫水 -68 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)
裝. 訂
1300064 A7 B7 五、發明説明（66 ) (碳酸鉀）、濃縮且以管柱層析（二氯甲烷梯度至2M胺 /CH3OH :二氯甲烷 1 ·· 10)純化，獲得 27 (1·66 克，68%)。 MS m/e 245 (Μ+Η)+。 步騾4. 28之合成
α 28 於冰-水浴中之含27 (1·23克，5.02毫莫耳）及吡啶（3毫升） 之THF (100毫升）溶液中添加Ν，Ν、二丁二醯亞胺碳酸酯 (1·54克，6.03毫莫耳）。混合物在室溫攪拌4小時，且在〇°C 下添加4-甲基胺基-1-Boc-哌啶（1.18克，5.51毫莫耳）之溶液 。反應在室溫下攪拌16小時且濃縮。殘留物溶於二氯甲烷 (200毫升）中，以1N氫氧化鈉（150毫升）及食鹽水洗滌，經 脫水（碳酸鉀）且濃縮。使粗物質及三氟乙酸（8毫升）於二氯 甲烷（72毫升）中、室溫下攪拌2 1小時。濃縮混合物且分配 在二氣甲烷（200毫升）及濃氫氧化銨（50毫升）中。有機份以 碳酸氫鈉及食鹽水洗滌，經脫水（碳酸鉀）、濃縮且以管柱 層析（二氯甲烷梯度至2M胺/CH3OH :二氣甲烷1 : 10)純化 ，獲得 28 (1.20克，62%)。MS m/e 385 (M+H)+。 步驟5. 使28 (0.077克，0.20毫莫耳）、乙酸酐（50微升，〇·53毫莫 耳）及三乙胺（200微升，1.42毫莫耳）於二氣甲烷（5毫升）中 之混合物在室溫攪拌3小時。添加1N氫氧化鈉（2毫升），有 _____· 69 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 裝 訂
線 1300064 A7 B7 五、發明説明（67 ) 機份經脫水（硫酸鎂），濃縮且以PTLC (CH3OH :二氯甲烷1 :10)純化，獲得4A (0.080克，94%)。 使用基本上相同之程序，製備4B。
實例4C
α 4C 裝 使28 (0.077克，0.20毫莫耳）、異丁炔氯（45微升，0·43毫 莫耳）及三乙胺（200微升，1.42毫莫耳）於二氯甲烷（5毫升） 中之混合物於室溫下攪拌2小時。混合物以1Ν氫氧化鈉（2 毫升）洗滌，經脫水（硫酸鎂）、濃縮且以PTLC (CH3OH :二 氯甲烷1 ·· 10)純化，獲得4C (0.085克，93%)。 使用基本上相同之程序，製備4D、4E、4F、4G及4H。 實例41 α
CI 41 玎
使28 (0.077克，0·20毫莫耳）、乙烷磺醯氯（45微升，0.47 毫莫耳）及三乙胺（200微升，1.42毫莫耳）於二氣甲烷（5毫升） 中之混合物於室溫下攪拌2小時。混合物以1Ν氫氧化鈉洗 滌，經脫水（硫酸鎂）、濃縮且以PTLC (CH3OH :二氣甲烷 1 : 10)純化，獲得 41 (0.082克，16%)。 -70 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1300064 A7 B7 五、發明説明（68 ) 使用基本上相同之程序，製備4J、4K及4L。 實例 1HNMR MS (M+H)+ 4A Η 1 〇τΝγΝγ^ι ° 疒 (CDCI3) δ 6·77 (m，3Η), 4.74 (m, 1Η), 4.44 (m, 1 Η), 4.21 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.93 (m, 2H)f 2.68 (sf 3H), 2.58 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.08 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.53 (m, 4H). 427 4B Η 1 〇rNYNr^i α (CDCI3) δ 6.75 (m, 3H), 4·75 (m， 1H), 4.43 (m, 1H)f 4.22 (m, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.58 (m, 1H), 2.35 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.49 (m, 4H), 1.15 (t, J=7.4 Hz, 3H). 441 4C * α (CDCI3) δ 6.75 (m, 3H), 4.75 (m, 1H), 4.44 (mu1H), 4.22 (mf 1H), 4.00 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.11 (mf 1H), 2.92 (m, 2H)f 2.80 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.56 (m, 1H), 2.06 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.49 (m, 4H)f 1.12 (mf 6H). 455 4D Η ι ί^τΝ¥Νγ^ϊ Q (CDCI3) δ 6.74 (m, 3H), 4.74 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 2.92 (m, 2H)f 2.66 (s, 3H), 2.56 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.69 (m, 4H), 1.47 (m, 4H), 0.96 (t, J=7.2 Hz, 3H). 455 4E c^oVo/ α (CDCI3) δ 6.75 (m, 3H), 4.72 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 2.92 (m, 2H)f 2.68 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.06 (m, 453 -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1300064 A7 B7 五、發明説明（69 ) 2H), 1.42-1.78 (m, 7H), 0.97 (m, 2H), 0.75 (m, 2H). 4F α (CDCI3) δ 6.72 (m, 3H), 4.69 (m, 1H),4.41 (m, 1H),4.27 (m, 1H), 3.84 (mf 1H), 3.74 (m, 1H), 3.62 (m, 2H)f 3.24 (mf 1H), 2.83-3.05 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.56 (m, 1H), 2.34 (m, 2H), 1.74-2.20 (m, 5H), 1.65 (m, 2H), 1.46 (m, 4H). 467 4G a (CDCb) δ 7.46 (m, 1H)f 7.30 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.78 (m, 3H), 4.55 (m, 3H), 4.24 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 2.97 (m, 4H), 2.71 (s, 3H)f 2.08 (m, 2H), 1.37-1.78 (m,6H)· 495 4H 〇rNYNr^i ί^ι Ya ° °^N (CDCb) δ 8.66 (mf 2H), 7.77 (m, 1H)f 7.37 (m, 1H)f 6.75 (m, 3H), 4.81 (m, 1H)f4.51 (m, 1H),4.25 (m, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.18 (m, 1H),-2.89 (mf 3H), 2.71 (sf 3H), 2.05 (m, 2H)f 1.4-2.0 (m, 6H). 490 41 H < rrNYNO °-.，b a (CDCb) δ 6.74 (mf 3H), 4.37 (m, 1H)f 4.23 (m, 1H)f 3.88 (m, 3H), 3.64 (m, 2H), 2.95 (m, 5H), 2.71 (s, 3H), 2.05 (mf 2H)f 1.71 (m, 5H), 1.49 (m, 2H)f 1.36 (tf J=7.4 Hz, 3H). 477 4J H 1 ί^γΝΊΓΝγ^ ΊφΓ ，、〇 a (CDCb) δ 6 J4 (m, 3H), 4.37 (m, 1H), 4.25 (m, 1H)f 3.87 (mf 3H), 3.63 (m, 2H), 2.87 (m, 5H), 2.71 (s, 3H)f 2.05 (mf 2H)f 1.83 (m, 2H), 1.69 (m, 5H), 1.49 (m, 2H), 1.05 (t, J=7.8 Hz, 3H). 491 4K H \ rYNrNr^i i aiprNj 0 a (CDCb) δ 6.74 (m, 3H), 4.39 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.90 (m, 3H), 3.61 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 2.93 im. 4H), 2.71 is, 3H), 2.05 (mf 2H), 491 、 -72 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1300064 A7 B7 五、發明説明（70 ) 1.68 (m, 4H), 1.49 (m, 2H), 1.33 (d, J=6.4 Hz, 6H). 4L Ύ〇 Ό,βρ a (CDCI3) δ 7.77 (m, 2H), 7.56 (m, 3H), 6.74 (m, 3H), 4.18 (m, 2H), 3.84 (m, 3H), 3.62 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.36 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.69 (m, 4H), 1.47 im, 2H). 525 實例5A : 5Α
or^70 W 兔驟1. 29及30之合成:
使4-苯基環己酮（1.7克，10毫莫耳）及二苯甲基胺（2.0克， 1 1毫莫耳）於DME (60毫升）之混合物在室溫攪拌2小時。接 著添加Na(OAc)3BH (3·2克，15毫莫耳）。反應混合物在室 溫下攪拌2天後，添加1Ν氫氧化鈉（1 〇〇毫升）。溶液以二氯 甲烷（3 X 100毫升）萃取。分離合併之有機層，且以碳酸鉀脫 水Q濃縮之殘留物以快速管柱層析（二氣甲烷：己烷1 : 9 —100 : 0，v/v)分離，獲得 29 (2· 13 克）及 3〇 (〇·68 克）。總產 率為 82%。MS m/e 342 (M+H)+。 -73 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1300064 A7 B7 五、發明説明（71 含29 (1.9克，5.6毫莫耳）之甲醇（100毫升）溶液中添加甲 酸（4.50毫升，119毫莫耳）及i〇%Pd/c(1.9克，1.8毫莫耳）。 反應a -物在立㈤下授掉16小時。經碎蕩土過滤且以$ μ氨 /甲醇洗滌矽藻土。濃縮濾液再以二氯甲烷（1〇〇毫升）稀釋 ’且以水（5 0愛升）洗ί條。水層以氫氧化按溶液稀釋至pH η ，再以二氣甲烷（3 X 100毫升）萃取。分離合併之有機層， 以硫酸鎂脫水且濃縮，獲得31 (0.90克，92%)。MS m/e 176 (M+ Η)+ 〇 步驟3. 32之合成
含31 (0.90克，5·1毫莫耳）之THF (80毫升）溶液中添加吡 啶（2.0毫升，24毫莫耳）。混合物在冰水-浴中冷卻，且在〇 °C下添加N，N，-二丁二醯亞胺碳酸酯（1.45克，5.66毫莫耳） 。混合物在室溫下攪拌3.5小時，且冷卻至0°C。添加1-第 二丁氧基羰基·4-甲基胺基喊症（1.15克，5.37毫莫耳）。反應 混合物在室溫下攪摔16小時。濃縮混合物，獲得粗32 (2.1 克，96%)。MS m/e 416 (Μ+Η)+。 步驟4. 33之合成: 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1300064 A7 B7 五、發明説明（72 )
使含32 (2.05克，4.94毫莫耳）之4N鹽酸/1，4_二嘮烷（100毫 升）溶液在室溫下攪拌5小時。濃縮之殘留物以乙醚洗滌， 獲得 33 (1.83 克，1〇〇%)。MS m/e 316 (M+H)+。 - 步驟5.
裝 在0°C下，於含33 (0.07克，0.2毫莫耳）及Et3N (0.20亳升 ’ 1.4¾莫耳）之二氯甲坑（2毫升）溶液中添加乙酸纤（〇.〇4〇毫 升’ 0.43毫莫耳）’且使反應混合物於〇°C下再攪拌1小時。 濃縮之殘留物以PTLC (二氯甲烷··甲醇20 : 1，v/v)分離， 獲得 5A (0.055 克，77%)。 使用基本上相同程序，製備5B。 實例5C : 訂 Η丨
#。乙 Nr^5C 含33 (0·07克，0.2毫莫耳）及Et3N(0.20毫升，1.4毫莫耳） 之二氯甲烷（2毫升）溶液於0°C下添加丁炔氯（0.040毫升， 0.38毫莫耳）。反應混合物於室溫下攪拌30分鐘。添加PS-參胺樹脂（100毫克），再使混合物攪拌2小時，接著過濾。 濃縮濾液，殘留物以PTLC (二氣甲烷：甲醇20 : 1，v/v)分 離，獲得 5C (0.055 克，71%)。 -75 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1300064
使用基本上相同之程序製備5d及5E。
5F 含33 (Q.07克，〇·2毫莫耳）及Et3N (0.20亳升，1.4毫莫耳） 之二氯甲燒（2毫升）溶液於〇。(：下添加甲烷磺醯氣（〇〇4〇毫升 ，0.52毫莫耳）。反應混合物於室溫下攪拌1小時。添加ps· 參胺（100毫克），再使混合物攪拌i小時，經過濾且濃縮濾 液 歹4田物以PTLC (< —鼠甲:甲Sf* 20 : 1，v/v)分離，獲 得 5F (0.046克，59%)。 使用基本上相同之程序製備5G、5H、51及5J。 實例 Η 1 ΓΥνίτνύ^ι 0 ^n*r8 1HNMR MS (M+H) 5A PfSYNr^i Cr^0 W (CDCI3) δ 7.31 (m, 2H), 7.20 (m, 3H), 4.72 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.48 (m, 1H)f 4.10 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.18 (m, 1H)f 2.73 (s, 3H), 2.60 (m, 2H), 2.09 (sf 3H)f 1.90-1.44 (m, 11H). 358 -76 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1300064 A7 B7 五、發明説明（74 ) 5B Η 1 rYN¥Nr^i (CDCI3) δ 7.31 (m, 2H), 7.20 (m, 3H), 4.75 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.60 (mf 2H), 2.36 (m, 2H), 1.90-1.40 (m, 11H), 1.12 (m,3H). 372 5C Η 1 (CDCI3) δ 7.31 (m, 2H), 7.20 (m, 3H), 4.78 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.10 (mf 1H), 2.72 (s, 3H), 2.60 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.95-1.40 (m, 13H), 0.96 (t, J=7.6Hz, 3H). 386 5D (CDCI3) δ 7.31 (m, 2H), 7.20 (m, 3H), 4.78 (m, 1H), 4.54 (m, 1H)f 4.45 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.60 (m, 2H), 1.98-1.40 (m, 11H), 1.11 (dd, J=6.8Hz, J=12Hz, 6H). 386 5E (CDCI3) δ 7.29 (m, 2H), 7.21 (m, 3H), 4.70 (m, 1H), 4.50 (m, 2H)，4.28 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.81 (m, 2H), 1.98-1.42 (m, 12H), 0.97 (m, 2H), 0.75 (m, 2H). 384 · 5F Η 1 rYN¥NY^i 0 h (CDCI3) δ 7.32 (m, 2H), 7.22 (m, 3H), 4.57 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 2.80-2.65 (m, 8H), 2.60 (m, 1H), 1.90-1.52 (m, 11H). 394 5G Η 1 pfNYNr^ (CDCI3) δ 7.30 (m, 2H), 7.21 (m, 3H), 4.58 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.05 (mf 1H), 3.90 (m, 2H), 2.94 (m, 3H), 2.86 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.60 (m, 1H), 1.98-1.50 (m, 11H), 1.34 (t, J=7.6Hz, 3H). 408 5H Η 1 rYNyNr^ Cr^ ° (CD3OD) δ 6.93 (m, 4H), 6.82 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.65 (mf 2H), 2.55 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.30 (m, 422
裝 訂
線 參 -77 -本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） A7 B7 1300064 五、發明説明（75
1H), 1.60-1.20 (m, 13H), 0.72 (t, J=7.2Hz, 3H). 51 (CD3OD) δ 7.26 (m, 4H), 7.18 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.00-3.80 (m, 3H), 3.30 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.62 (m, 1H)f 1.98-1.58 (m, 11H), 1.30 (d, J=7.2Hz, 6H). 422 5J (CD3OD) δ 7.29(m, 2H), 7.21 (mf 3H), 4.78 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.08 (m, 1H)f 3.85 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.60 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.98-1.50 (m, 11H), 1.16 (m, 2H), 0.98 (m, 2H). 420 使含30 (2.0克，5.8毫莫耳）及10〇/〇 pd/c (2.0克）於4.4%甲 酸/甲醇（100毫升）混合物在室溫下攪拌16小時。混合物經 矽藻土墊過濾，且以甲醇洗滌該墊。濃縮濾液，殘留物以 管柱層析（二氯甲烷至1 : 9甲醇/二氯甲烷至1 : 5 2M胺：甲 醇/二氯甲烷之梯度）純化，獲得34 (0.86克，84%)。MS m/e 176 (M+ Η)+ 〇 -78 - 本故張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公董） 1300064
發明説明 竟ϋ^35之合成 σ°^〇ΌΎ^Ζ5 含34 (〇·86克，4·9毫莫耳）及吡啶（2 〇毫升，24毫莫耳）之 THF (60¾升）溶液中添加Ν，Ν、二丁二亞醯胺基碳酸酯（138 克’ 5.39:1：莫耳）^使混合物在室溫下攪拌3小時，且在冰_ 水浴中冷卻。添加丨-第三丁氧基羰基_4·甲基胺基哌啶（丨· i 〇 克’ 5 · 14毫莫耳），且使混合物在室溫下攪拌丨6小時。使反 應混合物蒸發至乾，殘留物分配在二氣甲烷（2〇〇毫升）及1N 氫氧化鈉（1 00毫升）中。有機層以水及食鹽水洗滌，以硫酸 鎂脫水且濃縮。粗產物以管柱層析（二氯甲烷，接著2 : 98 甲醇/二氯甲烷）純化，獲得35 (1.8克，88〇/〇)。MS m/e 416 (M+H)、 企驟3. 36之合成 0 ^νη36 使含35 (1·7克，4·1毫莫耳）之4Ν鹽酸/1,4二噚烷（150毫升） 溶液在室溫下攪拌3小時。濃縮殘留物且分散於乙醚中， 獲得 36 (1.38 克，95%)。MS m/e 3 16 (Μ+Η)+。 步驟4 使含36 (70毫克，〇·22毫莫耳）、乙酸酐（40微升，0.43毫 莫耳）及Et3N(200微升，1.43毫莫耳）之二氯甲烷（2·5毫升）溶 -79 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1300064
液在室溫攪拌1小時。澧输夕& h h 4 T /辰、，佰艾殘留物以PTLC (20 : 1二教甲 烷/甲醇）純化，獲得6A (6〇毫克，76%)。 ’、 使用基本上相同之程序，製備實例6b。 iiiic ：
6F &在冰-水=中，於含36 (70亳克，〇22毫莫耳）及以^(2〇〇 U升，1.43¾莫耳）之二氯甲烷（2·5毫升）溶液中添加丁炔氣 (40铽升，〇.38耄莫耳）。混合物升溫至室溫，且攪拌1小時 、。添加ps-參胺樹脂（100毫克），再使混合物攪拌2小時接著 過濾。濃縮濾液，殘留物以PTLC (1〇 : 氣甲烷/甲醇）純 化，獲得6C (60毫克，71%)。 使用基本上相同之程序，製備及6E。 實例6F : σ0^ 在冰-水浴中，於含36 (70毫克，〇 22毫莫耳）及以办（2〇〇 微升，1.43毫莫耳）之二氯甲烷（2 5毫升）溶液中添加甲烷磺 酿氣（40微升’ 〇·52毫莫耳）。使混合物在室溫下攪拌丨小時 。添加PS-參胺（1 〇〇毫克），再使混合物攪拌2小時接著過濾 。濃縮濾液，殘留物以PTLC (10 : 1二氯甲烷/甲醇）純化， 獲得6F (35毫克，40%)。 _____- 80 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐）
裝 訂
1300064 A7B7 五、發明説明（78 ) 使用基本上相同之程序，製備6G、6H、61及6J。 實例 0 1H NMR MS (M+H： 6A 0 W (CDCI3) δ 7.18-7.31 (m, 5H)，4.73 (m, 1H)，4.47 (m, 1H)，4.20 (m，1H), 3.87 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.59 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.14 (m, 2H), 2.10 (sf 3H), 1.94 (m, 2H), 1.4-1.8 (m, 6H), 1.27 (m, 2H). 358 6B # 0 L V (CDCI3) δ 7.16-7.29 (m, 5H), 4.73 (m, 1H), 4.45 (mf1H), 4.23 (fn, 1H), 3.89 (m, 1H)f 3.70 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.4-2.6 (m, 2H), 2.37 372 (m，2H), 2.13 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.4-1.8 (m, 6H), 1.26 (m, 2H), 1.13 (m, 3H). 6C CfYNY^ (CDCI3) δ 7.16-7.29 (m, 5H), 4.73 (m, 1H), 4.42 (m,1H), 4.22 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.4-2.6 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.90 (m, 2H)f 1.4-1.8 (m, 8H), 1.22 (m, 2H), 0.95 im, 3H). 386 6D 1 。 (CDCb) δ 7,17-7.26 (m, 5H), 4.73 (m, 1H), 4.43 4.22 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.4-2.6 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.4-1.8 (m, 6H), 1.24 (m, 2H), 1.10 (mf 6H). 386
訂
-81 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1300064 A7 B7 五、發明説明（79 ) 6E (CDCI3) δ 7.18-7.27 (m, 5H), 4.70 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.68 (m, 3H), 2.61 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.4-1.8 (m, 7H), 1.24 (m, 2H), 0.97 (m, 2H), 0.73 (m, 2H). 384 6F # 0 (CDCI3) δ 7.18-7.28 (m, 5H), 4.40 (m, 1H), 4.21 (m, 1H)f 3.87 (m, 2H), 3.69 (m, 1H), 2.6-2.8 (m, 8H), 2.46 (m, 1H), 2.14 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.74 (m, 4H), 1.61 (m, 2H), 1.26 (m, 2H). 394 6G 〇τ^ 0 (CDCI3) δ 7.18-7.28 (mt 5H), 4.39 (m, 1H), 4.22 (m, 1H)f 3.88 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.46 (m, 1H), 2.13 (m, 2H)f 1.92 (m, 2H), 1.5-1.8 (m, 6H), 1.2-1.4 (m, 5H). 408 6H (CDCI3) δ 7.18-7.28 (m, 5H), 4.39 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.72 〇τ^ 0 (m, 1H), 2.88 (mf 4H), 2.71 (s, 3H), 2.46 (m, 1H)t 2.14 (m, 2H), 1.5-2.0 (m, 10H), 1.26 (m, 2H), 1.04 (m, 3H). 422 61 (CDCb) δ 7.19-7.28 (m, 5H), 4.41 (m, 1H), 4.21 3.91 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.47 (m, 1H), 2·14 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.5-1.8 (m, 6H), 1.33 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.26 (m, 2H). 422 6J cr0"^ (CDCI3) δ 7.16-7.30 (m，5H), 4.37 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.71 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.47 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.5-1.8 (m, 6H), 1.28 (m, 2H), 1.15 (m, 2H), 0.98 (m, 2H). 420
裝 訂
k
-82 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS> A4規格(210 X 297公釐） 1300064 A7B7 五、發明説明（80 )
實例7A
步驟1. 37之合成
裝 0〇。音％7 訂
在無水冰-丙酮浴中之含二異丙基胺（3.75克，37·1毫莫耳） 之THF (20毫升）溶液中添加含2·5 Μ丁基鋰之己烷（14.4毫升） 。混合物攪拌10分鐘，且添加含1，4-二氧雜-螺[4,5]癸烷-8-酮（5.00克，32.0毫莫耳）之丁^^(25毫升）溶液。1小時後，添 加含Ν-苯基三氟甲烷磺醯胺（11.5克，32.3毫莫耳）之THF (25毫升），且使混合物留在冰-水浴中。使反應緩慢升溫至 室溫，且攪拌16小時。減壓移除揮發物’殘留物以管柱層 析（己烷梯度至乙酸乙酯：己烷9 : 1〇〇〇)純化，獲得37 (6.86 克，74%)。i-NMR (CDC13) 5.66 (m，1Η)，3.99 (m，4Η), 2.54 (m，2H), 2·41 (m，2H)，1.90 (m, 2H) 0 步驟2. 38之合成 p 教 F38 使含37 (4.33克，15.0毫莫耳）、3,5-二氟笨基硼酸（3.63克 ，23.0毫莫耳）、氣化鋰（2.60克，61.3毫莫耳）、碳酸鈉（644 -83 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1300064 A7 B7 五、發明説明（81 ) 克，60.8毫莫耳）及肆（三苯基膦）鈀（1·30克，1.13毫莫耳）於 DME (50毫升）及水（27毫升）之混合物在氮氣下回流5小時。 使混合物冷卻至室溫，且分配在二氯甲烷（300毫升）及2Ν碳 酸鈉（200毫升）中。水層以二氯甲烷（200毫升）萃取，合併之 有機份經脫水、濃縮且以管柱層析（己烷梯度至乙酸乙酯： 己烷 1 : 40)純化，獲得 38 (2.90克，90%)。W-NMR (CDC13) δ 6.87 (叫 2H)，6.65 (m，1H)，6·04 (m，1H)，4.02 (s，4H)，2·59 (m, 2H)，2.46 (m，2H)，1.90 (m，2H)。 步驟3. 39之合成
OO~0F F39 使含 38 (0.692 克，2.75 毫莫耳）及 10% Pd/C (0.100 克）於 CH3OH (30毫升）中之混合物在1 atm氫氣中攪掉4小時。混 合物經過濾且濃縮，獲得39 (0.650克，93%)。MS m/e 255 (M+H)+ 〇 步驟4. 40之合成 〇Ο0 F40 使含39 (3.50克，13.8毫莫耳）之丁即（60毫升）及51^鹽酸 (60毫升）溶液回流4小時。減壓移除揮發物，且將殘留物分 配在二氯甲烷及碳酸鈉中。有機份經脫水（硫酸鎂）、濃縮 且以管柱層析（己烷梯度至乙酸乙酯：己烷1 : 1〇)純化，獲 -84 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐）
訂
線 i
1300064 A7 B7 五、發明説明（82 ) 得 40 (2.00 克，66%)。tNMR (CDC13) δ 6.78 (m，2H)，6.66 (m，1H)，3.02 (m，1H)，2.52 (m，4H)，2·21 (m，2H)，1.90 (m，2H)。 #驟5. 41之会成
使溶於二氣乙烷（100毫升）中之4〇 (2·〇〇克，9·52毫莫耳） 、二苯基甲基胺（2·09克，11·4毫莫耳）及三乙醯氧基硼氫化 鈉（2·40克，11·3毫莫耳）混合物攪拌16小時。混合物以二氣 甲烷（100毫升）稀釋，且以1Ν氫氧化鈉（1〇〇毫升）洗滌。使 有機份通過矽藻土墊，經濃縮且以管柱層析（己烷梯度至乙 酸乙酯：己烷1 : 50)純化，獲得41 (0.660克，18%)。MS m/e 378 (M+H)+。
裝 步驟6. 42之会忐
訂
溶於CHbOH (30毫升）中之41 (0.640克，1.70毫莫耳）、甲 酸銨（1.90克，30.1毫莫耳）及1〇% Pd/C (0.130克）混合物在室 溫下攪拌1小時。混合物經矽藻土墊過濾且濃縮。殘留物 分配在二氯甲烷（150毫升）及濃氫氧化銨（50毫升）中。有機 份經脫水（碳酸鉀）、濃縮且以管柱層析（二氯甲烷梯度至2M NH3/CH3OH :二氯甲燒 1 : 10)純化，獲得 42 (0.250克，70%) -85 - 本紙張尺度適财S S家標準(CNS) A4規格(·χ 297公爱) 1300064 A7 B7 五、發明説明（83 ) 0 MS m/e 212 (M+H)+ 〇 步驟7. 43之合成
在冰-水浴中之含42 (0.250克，1· 18毫莫耳）及吡啶（1.0毫 升’ 12 1莫耳）之溶液中添加n，n，-二丁二醯亞胺碳酸酯 (0.362克，1.42毫莫耳）。使混合物在室溫攪拌2.5小時，jl 在冰-水浴中冷卻。添加4-甲基胺基喊症（0.278克， 1·30毫莫耳）之溶液，且使混合物在室溫下攪摔16小時。滅 壓移除揮發物，且將殘留物分配在二甲氯甲烷（1〇〇毫升）及 1Ν氫氧化鈉（5〇毫升）中。有機份以1Ν鹽酸、食鹽水洗滌， 經脫水（碳酸鉀）且濃縮。將所得固體溶於二氯甲烷（25毫升） 及4Ν鹽酸/二呤烷（25毫升）中，且使溶液在室溫下攪拌2.5小 時。混合物經濃縮且將殘留物分配在二氯甲烷（15〇毫升）及 濃氫氧化銨（50毫升）中。有櫟份經脫水（碳酸鉀）、濃縮且以 官柱層析（二氯甲烷梯度至2M NH3/CH3〇H :二氯甲烷丨：10) 純化，獲得 43 (0.43 克。96%)。MS m/e 352 (M+H)+。 步騾8 使含43 (0.058克，0.15毫莫耳）、乙酸酐（40微升。0.42毫 莫耳）及三乙胺（200微升，1·42毫莫耳）之二氣甲烷（2毫升） /谷液在室溫下授掉2小時。添加1 ν氫氧化納（2毫升），有機 份以食鹽水洗滌，經脫水（硫酸鎂）、濃縮且以PTLC (CH3OH :二氯甲烷1 : 20)純化，獲得7A (0.036克，61%)。 -86 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公嫠)— 1300064 A7 B7 五、發明説明（84 ) 使用基本上相同之程序製備7B。
實例7C
使含43-(0.058克，0.15¾莫耳）、異丁炔氯（4〇微升，〇38 毫莫耳）及三乙胺（200微升，1.42毫莫耳）之二氣甲燒（2毫升） 落液在室溫下攪拌16小時。混合物以二氣甲烷（5毫升）稀釋 ’且以1N氫氧化鈉（2毫升）洗滌。有機份經脫水（硫酸鎂）、 濃縮且以PTLC (CH3OH ··二氣甲燒1 : 20)純化，獲得7C (0.041 克，65%) 〇 使用基本上相同之程序製備7D及7E。
實例7F
使含43 (0.058克，0.15毫莫耳）、甲烷磺酿氯（40微升， 0.52毫莫耳）及三乙胺（200微升，1·42毫莫耳）之二氯甲烷（2 毫升）溶液在室溫下攪拌16小時。混合物以二氯甲烷（5毫升） 稀釋且以1 Ν氫氧化鈉（2毫升）洗滌。有機份經脫水（硫酸鎂） 、濃縮且以PTLC (CH3OH :二氯甲烷1 ·· 20)純化，獲得7F (0.030克，47%” -87 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
1300064 A7 B7 五、發明説明（85 ) 使用基本上相同之程序，製備7G、7H、71及7J。 實例 1H NMR MS (Μ+ΗΓ 7A F (CDCI3) δ 6·71 (m，2H), 6.61 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.58 (m, 1H), 2.46 (m, 1H)，2.12 (m, 2H)， 2.09 (s, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.52 (m, 4H)f 1.25 (m, 2H). 394 7B F (CDCI3) δ 6.71 (m, 2H), 6.62 (m, 1H), 4.75 (mt 1H)f 4.46 (m, 1H)f 4.18 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.09 (mf 1H), 2.68 (s, 3H)f 2.59 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.34 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.4-1.8 (m, 6H), 1.27Xmf 2H), 1.15 (t, J=7.8 Hz, 3H). 408 7C Fxipr^ $ F (CDCI3) δ 6.71 (m, 2H), 6.58 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.56 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.14 (m, 2H), 1.93 (mf 2H), 1.4-1.8 (m, 6H), 1.25 (m, 2H), 1.10 (m, 6H). 422 7D 0 F (CDCI3) δ 6.71 (m, 2H), 6.62 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.58 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.4-1.8 (mf 8H), 1.27 (m, 2H), 0.97 (t, J=7.6 Hz, 3H). 422
裝 訂
-88 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1300064 A7 B7 五、發明説明（86 ) 7E a 0 F (CDCb) δ 6.72 (mf 2H), 6.62 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.4-1.8 (m, 7H), 1.27 (m, 2H), 0.98 (m, 2H), 0.75 (m, 2H). 420 7F 〇 4 F (CDCI3) δ 6.72 (m, 2H), 6.62 (m, 1H), 4.39 (m, 1H),4.21 (m, 1H)f 3.89 (m, 2H), 3.71 (m, 1H)f 2.78 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.46 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.72 (m, 4H), 1.56 (m, 2H), 1.27 (m, 2H)· 430 7G F (CDCI3) δ 6.72 (m, 2H), 6.62 (m, 1H)f 4.40(m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.69 (m, 1H), 2.96 (qf J=7.2 Hz, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.47 (m，1H), 2.15 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.4-1.8 (mt 6H), 1.36 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.24 (m, 2H). 444 7H ΡΊφΓ^ 〇 F (CDCb) δ 6.71 (mf 2H), 6.60 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 2.85 (m, 4H), 2.70 (s, 3H), 2.46 (m, 1H), 2.14 (m, 2H)f 1.6-2.0 (m, 8H), 1.55 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 1.05 (t, J=7.2 Hz, 3H). 458 71 rfY^ 1 ρχ^ 0 F (CDCI3) δ 6.72 (m, 2H)，6.62 (m, 1Η)，4·41 (m, 1H)，4.19(m, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.17 (mf 1H), 2.96 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.47 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.4-1.8 (m, 6H), 1.33 (d, J=7.6 Hz, 6H), 1.25(m,2H)· 458
裝 訂
-89 -本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1300064 A7 B7 五、發明説明（87 )
7J (CDCI3) δ 6.72 (m, 2Η)，6·62 (m， 1H), 4.39 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.71 {m, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.47 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.4-1.8 (m, 6H), 1.25 (mf 2H), 1.15 (m，2H)，0.98 (m, 2H)·___ 456
装 步騾1. 44之合成
訂
使溶於DME (75毫升）及水（50毫升）中之37 (6·42克，22.3 毫莫耳）、3,5-二氯苯基硼酸（12.8克，33.5毫莫耳）、氣化鋰 (4·02克，94.8毫莫耳）、碳酸鈉（11·7克，110毫莫耳）及肆（三 苯基膦）鈀（2.01克，1·74毫莫耳）之混合物在氮氣中回流22 小時。使混合物冷卻至室溫，以二氯甲烷（200毫升）稀釋， 且以1 Ν氫氧化鈉（250毫升）洗滌。水性份以二氣甲烷（2 X 150毫升）萃取，合併之有機份經脫水（碳酸鉀）、濃縮且以 管柱層析（己烷梯度至乙酸乙酯··己烷1 : 20)純化，獲得44 (3.60 克，57%)。lH-NMR (CDC13) δ 7.25 (m，2Η)，7.21 (m， -90 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1300064 A7 B7 五、發明説明（88 ) 1H)，6.02 (m，1H)，4.02 (s，4H)，2·60 (m，2H)，2.46 (m，2H)， 1·90 (m，2H)。 步驟2. 45之合成 CO-0 〇45 使溶於乙醇中之44 (3.57克，12.5毫莫耳）及1〇% pt/c (〇·3 57克）在1 atm氫氣中攪拌3小時。混合物經過;慮、濃縮 且以管拄層析（己烷梯度至乙酸乙酯··己烷1 : 1〇〇)純化，獲 得 45 (1.70 克，47%)。！H-NMR (CDC13) δ 7.18 (m，1Η)，7·11 (m，2H)，3·98 (s，4H)，2.51 (m，1H)，1·6-1·9 (m，8H)。 步驟3. 46之合成 〇46 使溶於丙酮（45毫升）及水（5毫升）中之45 (1.54克，5.36毫 莫耳）及嘧啶對-甲苯磺酸酯（0.337克，1.34毫莫耳）之混合物 回流24小時。混合物經濃縮，且將殘留物分配於二氯甲烷 (150毫升）及水（1〇〇毫升）中。有機份以in鹽酸（20毫升）、1N 氫氧化鈉（20毫升）、食鹽水（50毫升）洗務，經脫水（碳酸鉀） 且濃縮，獲得 46 (1.30 克，95%)。iH-NMR (CDCI3) δ 7.24 (m，1Η)，7.12 (m，2Η)，2.99 (m，1Η)，2.51 (m, 4Η)，2·19 (m， 2H),1.92 (m，2H) 〇 步驟4. 47之合成 -91 - 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇X 297公釐)
裝
訂
1300064 A7 B7 五、發明説明（89 )
使含 46 (1.20 克 ’ 4·93 亳莫耳 ^l〇m L-selectride (5.5 毫 升）lTHF (15毫升）溶液在無水冰_丙酮浴中攪拌2小時，接 著在室溫下攪拌16小時。反應以數滴水，接著以1N氫氧化 鈉（10¾升）及札〇2水溶液（1〇毫升）終止。混合物以飽和碳酸 鈉（150¾升）稀釋，且以乙醚（3χ 5〇毫升）萃取。合併之有機 份經脫水（硫酸鈉）、濃縮且以管柱層析（己烷梯度至乙酸乙 酯：己烷4.5 : 100)純化，獲得47 (〇·764克，63%)。咕屮難 (CDC13) δ 7.18 (m，1H)，7.12 (m，2H)，4·13 (m，1H)， 2·50 (m， 1H)，1.86 (m，4H), 1·65 (m，4H)。 免！^48之合成 α
在冰-水浴中之含47 (0.764克，3·11毫莫耳）及三苯基膦 (0.863克，3·29毫莫耳）之THF (10毫升）溶液中添加偶氮二羧 酸二乙醋（0.649克’ 3·72毫莫耳）及二苯基膦酿疊氮化物 (0.978克’ 3.55毫莫耳）。使混合物緩慢升溫至室溫。且攪 拌16小時。減壓移除揮發物，殘留物以管柱層析（己烷綈度 至乙S父乙醋·己坑0.75 : 1〇〇)純化，獲得48 (0.626克，75%) 。！H-NMR (CDC13) δ 7.20 (m，1Η)，7.07 (m，2Η)，3.33 (m， 1H), 2.48 (m，1H)，2·14 (m，2H), 1·96 (m，2H)，1·48 (m，4H)。 步驟6. 49之合成 α
-92 -
裝. 訂
線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1300064 A7 B7
五、發明説明（9〇 ) 在冰-水浴中，以含丨·0Μ:甲基膦之甲苯（4 6毫升）處理含 48 (0·626克，2.32¾莫耳）之乙酸乙酯（1〇毫升）與水（〇 2毫升） 之混合物。使混合物升溫至室溫，且攪拌16小時。使混合 物洛發至乾’且以管柱層析（二氯甲烷梯度至7M NH3/ CH3OH 一 氣甲 $元 6 · 1 〇〇〇)純化，獲得 49(0.4 1 7 克，74%)。 MS m/e 244 (M+H)4* 〇 • 免j!^50之合成
在冰-水浴中，於含49 (0.417克，1.71毫莫耳）及吡啶 (0.492克，6.22毫莫耳）之THF (30毫升）溶液中添加n，N，-二 丁二醯亞胺基碳酸酯（0.493克，1.93毫莫耳）。使混合物攪 摔30分鐘，且添加更多τ比淀（〇·4毫升，4.9毫莫耳）。接著使 混合物在室溫揽摔3小時。添加含4-甲基胺基-1-Boc-17展淀 (0.456克，2· 13毫莫耳）之THF (10毫升）溶液，且使混合物在 室溫攪拌16小時。減壓移除揮發物，且將殘留物分配在二 氯甲烷（65毫升）及1N氫氧化鈉（50毫升）中。有機份依序以 1N鹽酸（30毫升）及水（30毫升）洗滌，經脫水（硫酸鎂）、濃縮 且以管柱層析（二氯甲烷梯度至CH3OH :二氣甲烷0.75 ·· 100)純化，獲得50 (0.618克，75%)。MS m/e 484(M+H)+。 步驟8. 51之合成
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1300064 A7 B7 五、發明説明（91 ) 含50 (0.618克，1·28毫莫耳）之4N鹽酸/二崎烷（15毫升）溶 液在室溫下攪拌16小時。減壓移除揮發物，殘留物分配在 二氯甲烷（2X40毫升）及濃氫氧化銨（40毫升）中。有機份經 脫水（硫酸鎂）且濃縮，獲得51 (0.446克，91%)。MS m/e 384 (M+H)+。 步驟9. 使含5L(0.049克，0.13毫莫耳）、乙酸酐（〇·〇15克，0·15毫 莫耳）及三乙胺（0.035克，0·35毫莫耳）之二氯甲烷（5毫升）溶 液在室溫攪拌16小時。溶液以二氣甲烷（50毫升）稀釋，且 以1Ν氫氧化鈉（25毫升）及1Ν鹽酸（25毫升）洗滌。有機份經 脫水（硫酸鎂）、濃縮且以PTLC (CH3OH :二氯甲烷1 ·· 20)純 化，獲得 8A (0.049克，89%)。
實例8B
ΊΤ"
8B 使含5 1 (0.035克，0.090毫莫耳）、丙醯氯（0.010克，〇·11 毫莫耳）及三乙胺（0.020克，0.20毫莫耳）之二氯甲烷（2.5毫 升）溶液在室溫攪拌16小時。混合物以PTLC (CH3OH :二氯 甲烷7 : 100)純化，獲得8B (0.034克，86%)。 使用實質上相同之程序製備8C、8D及8E。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1300064 A7 B7 五、發明説明（92 )
實例8F
使含5 1 (0.048克，0.13毫莫耳）、甲烷磺醯氯（0.015克， 〇·13毫莫一耳）及三乙胺（0.033克，0.33毫莫耳）之二氯甲烷（5 毫升）溶液在室溫攪拌64小時。溶液以二氯甲烷（40毫升）稀 釋，且以1Ν氫氧化鈉（20毫升）洗滌。有機份經脫水（硫酸鎂） 且以以PTLC (CH3OH :二氯甲烷1 : 20)純化，獲得8F (0.053 克，91%)。 使用實質上相同之程序製備8G、8H及81。
裝‘
-95 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1300064 A7 B7 五、發明説明（93 ) 實例 1HNMR MS (Μ+ΗΓ 8A 〇 匕丫 Cl (CDCI3)5 7.18(m, 1H), 7.07 (mf 2H), 4.73 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.69 (mf 1H), 3.14 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.58 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.14 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.90 (m, 2H), 1.4-1.8 (m, 6H), 1.26 (m, 2H). 426 8B Ι^、\ΝγΝγ^ 0 a (CDCI3) δ 7.18 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.92 (m, 1H),3.71 (m, 1H)f 3.10 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.59 (mf 1H), 2.44 (m, 1H), 2.35 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.4-1.8 (m, 6H), 1.26 (m, 2H), 1.15 (t, J=7.6 Hz, 3H). 440 8C H丨 0 ^NY/V^X Cl (CDCI3) δ 7.18 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 4.76 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3Λ0 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.57 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.29 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.4-1.8 (m, 8H), 1.26 (m, 2H), 0.97 (t, J=7.4 Hz, 3H). 454 80 1 a (CDCI3) δ 7.18 (m, 1H), 7Ό7 (m， 2H), 4.75 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.19 {m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.57 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.17 (mf 2H), 1.91 (m, 2H), 1.4-1.8 (m, 6H), 1.26 (m, 2H), 1.12 (m, 6H)· 454 8E Cl (CDCi3) δ 7.18 (m, 1H), 7.07 (m, 2H), 4.71 (m, 1H),4,48 (m, 1H), 4.30 (m, 1H),4.21 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.63 (m, 1H)f 2.45 (m, 1H), 2.16 452 二 -96 -
裝 訂
線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1300064 A7 B7 五、發明説明（94 ) (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.4-1.8 (m, 7H), 1.26 (m, 2H), 0.98 (m, 2H), 0.75 (m, 2H). 8F C，X^J^ 〇 0：Ab Cl (CDC!3) δ 7.18 (m, 1H), 7.07 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.23 3.88 (m, 2H), 3.69 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.76 (m, 2H), 2.72 (s, 3H)f 2.45 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.56 (m, 2H), 1.25 (m, 2H). 462 8G α (CDCI3) δ 7.18 (m, 1H), 7.07 (m, 2H)f 4.39 (m, 1H), 4.22 (m, 1H)f 3.90 (mf 2H), 3.69 (m, 1H), 2.95 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.87 (mf 2H), 2.71 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.72 (m, 4H), 1.56 (m, 2H), 1.36 (t, J=7.4 Hz, 3H)f 1.25 (m, 2H). 476 8H α (CDCI3) δ 7·18 (m, 1H)，7.07 (m, 2H),4.39 (rar 1H),4.21 (m, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.69 (m, 1H), 2.86 (m, 4H), 2.71 (s, 3H), 2.44 (m, 1H), 2.15 <m, 2H), 1.87 (m, 4H), 1.71 (m, 4H), 1.55 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 1.06 (t, J=7.6 Hz, 3H). 490 81 I 0 α (CDCI3) δ 7.18 (m, 1H), 7.08 (m, 2H),4.41 (m, 1H), 4.21 (m, 1H)f 3.92 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.68 (m, 4H), 1.56 (m, 2H), 1.33 (d, J=6.4 Hz, 6H), 1.27 (m, 2H). 490
裝 訂
線
-97 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1300064
實例9A
9A 兔题1. 52之合成 α
α52 在冰-水浴中，於溶於二氯甲烷（8毫升）中之含IMZnEk之 己烷（7.3毫升）溶液中滴加含TFA (〇·842克，7·38毫莫耳）之 二氯甲燒（6毫升）。攪拌2〇分鐘後，添加含CH2Cl2(2.08克， 7.78¾莫耳）之一氣甲境（4毫升）溶液。在2〇分鐘後，加含44 U.01克’ 3.53毫莫耳）之二氯甲烷（5毫升），且使反應在室溫 攪摔40小時。使混合物在冰-水浴中冷卻，且以CH3〇h (5毫 升）終止反應’以1N氫氧化鈉（6 0毫升）洗滌、經脫水（硫酸 鎂）且以管柱層析（己烷梯度至乙酸乙酯：己烷1 : 2〇〇)純化 ’獲得 52 (0.608 克，57%)。丨H-NMR (CDC13) δ 7.17 (m， 2H)，7.15 (m，1H)，3·90 (m，4H)，2·19 (m，3H)，1.80 (m，1H)， 1.63 (m，1H)，1.46 (m，1H)，1,24 (m，1H)，1·〇1 (m，1H)，0.78 (m， 1H)〇 步驟2, 53之合成
裝- 訂
線 c*53 -98 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1300064 A7 B7 五、發明説明（96 ) 使溶於1 : 1 TFA-二氯甲烷（1〇毫升）中之52 (0.606克， 2.03毫莫耳）及水（丨毫升）之混合物在室溫下攪拌2小時。減 壓移除揮發物，殘留物分配在乙酸乙酯（50毫升）及飽和碳 酸鈉（40毫升）中。有機份經脫水（硫酸鎂）且以管柱層析（己 烷梯度至乙酸乙酯：己烷1 : 50)純化，獲得53 (0.460克， 89%)。(CDC13) δ 7.20 (m，1H)，7·17 (m，2H)，2.84 (m，1Η)，2·68 (m，1H)，2·42 (m, 2H)，2.26 (m，2H)，1.49 (m， 1H)，1.07 (m，1H)，0·88 (m，1H) 0 步驟3. 54及55之合成
使含 53 (0.460 克，1.80 毫莫耳）及 1M L-selectride (2.0毫升） 之THF (7.5毫升）溶液在無水冰-丙酮浴中攪拌2小時，接著 在室溫攪拌3小時。添加更多的1M L-selectride (0·6毫升）， 且使溶液在室溫攪拌16小時。反應以數滴水、IN氫氧化鈉 (5毫升）及H2〇2水溶液（5毫升）終止反應。混合物以飽和碳酸 鈉（80毫升）稀釋，且以乙醚（2 X 25毫升）萃取❶合併之有機 份經脫水（硫酸鎂）且以PTLC (CH3OH :二氯甲烷1 : 1〇〇)純 化，獲得 54 (0.210 克，45%)及 55 (0.216 克，47%)。 54 lH-NMR (CDC13) δ 7.15 (m，1H)，7.09 (m，2H)，3.69 (m， 1H)，2.47 (m，iH)，2.22 (m，1H)，1·98 (m，1H)，1.74 (m，1H)， 1.68 (m，1H)，1.48 (m，1H)，1.22 (m，2H)，0.98 (m，1H)，0.78 (m， 1H)o -99 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公爱)
裝_ 訂
線 1300064 A7 B7 五、發明説明（97 ) 55 !H-NMR (CDC13) δ 7.17 (m, 3H), 3.81 (m, 1H), 2.23 (m, Πΐ)，1·98 (m，3H)，1.60 (m，lH)，1.49 (m，2H)，1.22 (m，1H)， 1.00 (m，1H)，0.58 (m，1H) 0 步驟4· 56之合成
， α 56 在冰-水浴中，於含54 (0.209克，〇·813毫莫耳）及三苯基 膦（0.226克，0.862毫莫耳）之THF (5毫升）溶液中添加偶氮二 竣酸二乙酯（0.222克，1.27毫莫耳）及二苯基膦醯疊氮化物 (0.293克，1·〇6毫莫耳）。移開冰-水浴且使混合物在室溫攪 拌16小時。減壓移除揮發物，殘留物以pTLC (乙酸乙酿： 己烷 1 ·· 20)純化，獲得 56(0.113 克，49%)。iH-NMR (CDCIJ δ 7.17 (m, 3H), 3.56 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1·67 (m，1H)，1.50 (m, 1H), 1.24 (m, 1H), 1.03 (m, 1H), 〇.59(m, 1H)。 步驟5. 57之合成 ^-γΝΗ2 α 57 使溶於乙酸乙-酯（5毫升）及水（50微升）中之56 (0·112克， 0·397毫莫耳）及含1Μ三苯基膦之甲苯（0.8毫升）混合物在室 溫攪拌16小時。使混合物蒸發至乾，且以PTLC (7Μ ΜΗ;/ CH3〇H :二氯甲燒 1 : 50)純化，獲得 57 (0.093 克，92%)。 L____ - 100 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
裝 訂
1300064 A7 B7 五、發明説明（98 ) MS m/e 256 (M+H)+。 步驟6. 58之合成
在冰浴中之含57 (〇·〇93克，0.364毫莫耳）及N，N’-二丁 二醯亞胺碳酸酯（0.120克，0.469毫莫耳）之THF (5毫升）混合 物中添加吡啶（0.190克，2.40毫莫耳）。混合物在〇°C攪拌30 分鐘，接著在室溫攪拌3小時。添加含4-甲基胺基-1-Boc-哌啶（0.098克，0·458毫莫耳）之THF (5毫升）溶液，且使混合 物在室溫攪拌16小時。減壓移除揮發物，殘留物分配在二氯 甲烷（40毫升）及1N氫氧化鈉（30毫升）中。有機份經脫水（硫 酸鎂）且以PTLC (CH3OH :二氣甲烷1 : 33)純化，獲得58 (0.169克，94%)。MS m/e 496 (M+H)+。 步驟7. 59之合成
在冰-水浴中，使含58 (0.169克，〇·341毫莫耳）之^ : ^ TFA-二氯甲烷（10毫升）溶液攪拌30分鐘，接著在室溫揽掉 I 6小時。減壓移除揮發物，且將殘留物分配在二氣甲燒（5〇 毫升）及濃氫氧化銨（25毫升）中。有機份經脫水（硫酸鎮）且 ____- 101 -
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1300064 A7 B7 五、發明説明（99 ) 蒸發，獲得 59 (0.114 克，84%)。MS m/e 396 (M+H)+。 步驟8. 使含59 (0.027克，0.069毫莫耳）、乙酸酐（0.0088克，0.086 毫莫耳）及三乙胺（0.013克，0.13毫莫耳）之二氯甲烷（5毫升） 溶液在室溫下攪拌16小時。使混合物蒸發至乾，且以PTLC (CH3OH :二氯甲烷1 : 20)純化，獲得9A (0.029克，97%)。
實例9B
α 9B 使含59 (0.033克，0.082毫莫耳）、甲烷磺醯氯（0.011克， 0.096毫莫耳）及三乙胺（0.020克，0.20毫莫耳）之二氯甲烷（5 毫升）溶液在室溫下攪拌16小時。使混合物蒸發至乾，且以 PTLC (CH3OH :二氯甲烷 1 : 20)純化，獲得 9B (0.037 克， 95%)。 實例 1H NMR MS (M+H)+ 9A Cl (CDCI3)5 7.15(m, 1H), 7.11 (m, 2H), 4.73 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.70 (m, 1H)，3.13 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.57 (m, 1H), 2.10 (m, 6H), 1.2-1.9 (m, 8H), 1.04 (m, 1H), 0.71 (m, 1H). 438 9B Η 1 C，X^P>^ 〇 dAb Cl (CDCI3)5 7.15(mf 1H), 7.10 (m, 2H), 4.34 (m, 2H)t 3.88 (m, 2H), 3.69 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.09 (m, 3H), 1.74 (m，5H), 1.43 (m,2H), 1.29 (m, 1H), 1.03 (m, 1H)t 0.71 (m, 1H). 474 _- 102 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1300064 A7 B7 五、發明説明（100 )
實例10A
免JU^ 60之合成
裝- 訂 線 在冰-水浴中之含55 (〇·2 16克，0.842毫莫耳）及三苯基膦 (0.246克。0.938毫莫耳）之THF (5毫升）溶液中添加偶氮二羧 酸二乙酯（0.200克，M5毫莫耳）及二苯基膦醯疊氮化物 (0.268克，0.974毫莫耳）。移開冰-水浴且使混合物在室溫 授掉1 6小時。減壓移除揮發物，殘留物以ptlC (乙酸乙酉旨 ··己烷 1 : 20)純化，獲得 60 (0.142 克，60%)。i-NMR (CDC13) δ 7.17 (m, 1H), 7.10 (m? 2H), 3.37 (m5 1H), 2.47 (m, 1H)，2·27 (m，1H)，1·97 (m，1H)，1.83 (m，1H)，1·58 (m，1H)， 1.28 (m，2H)，1.03 (m，1H)，0.77 (m，1H)。
步驟2. 61之合成 次h2 α 61 使溶於乙酸乙酯（5毫升）及水（100微升）中之60 (0·142克， 0.504毫莫耳）及含1 Μ三苯基膦之甲苯（I·0毫升）混合物在室 -103 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1300064 A7 B7 五、發明説明（101 ) 溫攪拌16小時。使混合物蒸發至乾，且以PTLC (7M 1^3/<：仏0^1:二氯甲燒1:33)純化，獲得61(〇.1〇2克，79%) 0 MS m/e 256 (M+H)+。 步驟3, 62之合成
在冰-水浴中之含61 (0.102克，0.398毫莫耳）及N，N，-二丁 二驗亞胺碳酸酯（0· 1 34克，0.524毫莫耳）之THF (5毫升）混合 物中添加吡啶（0.280克，3·54毫莫耳）。混合物在〇。(：攪拌30 分鐘，接著在室溫攪拌3小時。添加含4-甲基胺基-1-Boc-哌啶（0· 120克，0.561毫莫耳）之THF (4亳升）溶液，且使混合 物在室溫攪拌1 6小時。減壓移除揮發物，殘留物分配在二 氯甲烷（50毫升）及0.5N鹽酸（30毫升）中。以機份以in氫氧 化鈉（30毫升）洗滌、經脫水（硫酸鎂）且濃縮。所得之固體置 於4N鹽酸/二吟烷（5毫升）中，且在室溫攪拌16小時。減壓 移除揮發物且將殘留物分配在乙酸乙酯（2>< 4〇毫升）及濃氫 氧化錄（3 5耄升）中。有機份經脫水（碳酸钟）、濃縮且以 PTLC (2.3M NH3/CH3OH :二氯甲烷 3 ·· 17)純化，獲得 62 (0.089 克，56%)。lH-NMR (CD3OD) δ 7.21 (m，3H)，4.15 (m， 1H)，3.60 (m，1H)，3.11 (m，2H)，2.73 (s，3H)，2·67 (m，2H)， 2.44 (m，1H)，2·23 (m，1H)，2·04 (m，1H)，1.64 (m，5H)，1·45 (m，1H)，1.26 (m，2H)，0.97 (m，1H)，0.79 (m，iH)。 步驟4. -104 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱）
線 1300064 A7 B7 五、發明説明（102 ) 使含62 (0.022克，0.055毫莫耳）、乙酸酐（0.0069克，0.067 毫莫耳）及三乙胺（0.0 12克，0.12毫莫耳)之二氯甲烷（5毫升）溶 液在室溫下攪拌16小時。使混合物蒸發至乾，且以PTLC (CH3OH ··二氯甲烷 1 : 20)純化，獲得 10A (0.024克，98%)。 使用實質上相同程序製備10B。
實例10C
使含62 (0.026克，0.068毫莫耳）、異丁炔氯（0.0075克，0.070 毫莫耳）及三乙胺（0.012克，0.12毫莫耳）之二氯甲烷（3毫升） 溶液在室溫下攪拌16小時。使混合物蒸發至乾，且以PTLC (CH3OH :二氯甲烷 1 : 20)純化，獲得 10C (0.029克，90%)。
實例10D
10D 使含62 (0.022克，0,056毫莫耳）、甲烷磺醯氯（0.0087克 ，0.075毫莫耳）及三乙胺（0.011克，0.11毫莫耳）之二氯甲烷 (5毫升）溶液在室溫下攪拌16小時。使混合物蒸發至乾，且 以PTLC (CH3OH :二氯甲烷1 : 20)純化，獲得10D (0.027克 ，100%) 0 -105 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
裝 訂
1300064 A7 B7 五、發明説明（103 ) 實例 1HNMR MS(Μ+ΗΓ 10A αΊ〇Γ^ 0 ^丫 Cl (CDCI3) δ 7.15 (m, 1Η), 7.12 <m, 2Η), 4.72 (m, 1H)f 4.44 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.65 (m, 1H)f 3.14(mf 1H), 2.66 (s, 3H), 2.57 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.68 (m, 2H)f 1.51 (m, 2H), 1.27 (m, 2H), 1.08 (m； 1H), 0.98 (m, 1H), 0J0 im, 1H). 438 10B αΧ5^ 0 a (CDCI3)6 7.15(m, 1H)t 7.11 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.57 (m, 2H), 2.35 (q, J=7.2 Hz, 2H),2.21 (m,1H)f 2.05 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.28 (m, 2H), 1.14 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.06 (m, 1H), 0.98 (m, 1H), 0.70 (m, 1H). 452 10C (CDCI3) δ 7.15 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 4.76 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.57 (m, 2H), 2.21 (m, 1H)f 2.06 (m, 1H), 1.4-1.9 (m, 5H), 1.29 (m, 2H), 1.12 (m, 7H), 0.98 (m, 1H), 0.71 (m, 1H). 466 10D (^ψγΝΥ^ 0 CI (CDCb) δ 7.15 (mf 1H)f 7.12 (mf 2H), 4.38 (m, 1H),4.10(m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 2.79 (s, 3H)t 2.75 (mf 2H), 2.70 (s, 3H), 2.57 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.76 (m, 5H), 1.29 (m, 2H), 1.09 (m, 1H), 0.99 (mt 1H), 0.71 (m, 1H). 474
裝 訂
-106 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1300064 A7 B7 五、發明説明（104 )
實例11A
步驟1. 63之合成
〇63
使含44 (2.85克，1〇·〇毫莫耳）及吡啶對-甲苯磺酸鹽（0.628 克，2.50毫莫耳）之丙酮（90毫升）及水（10毫升）溶液回流2〇 小時。濃縮混合物且將殘留物分配在二氯甲烷（200毫升）及 水（100毫升）中。有機份以1Ν鹽酸（30毫升）、1Ν氫氧化鈉 (30毫升）、食鹽水（50毫升）洗滌，經脫水（碳酸鉀）、濃縮且 以管柱層析（己烷梯度至乙酸乙酯··己烷3 ·· 100)純化，獲得 63 (1.82 克，76%)。i-NMR (CDC13) δ 7.27 (m，3Η)，6.15 (m，1H)，3·08 (m，2H)，2.84 (m，2H)，2.64 (m，2H)。 步驟2. 64之合成 裝- 訂
α
使溶於甲醇（50毫升）中之63 (1·20克，4.98毫莫耳）及硼氫 化鈉（0.230克，6.08毫莫耳）混合物在0°C下攪拌2小時。添 加水（2.5毫升）且使混合物攪拌3〇分鐘。濃縮混合物且將殘 -107 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1300064 A7 B7 五、發明説明（1〇5 ) 田物分配在二氯甲燒（15〇毫升）及水（ι〇〇毫升）中。有機份經 脫K (仄§夂鉀）且；辰縮，後得(H5克，95〇/〇)。難 (CDC13) δ 7.23 (m5 2H), 7.20 (m, iH), 6.03 (m? IH), 4.05 (m, 1H)，2.54 (m，2Ή)，2.44(m，1H)，2.20 (m，1H), 1.98 (m，1H)，1.83 (m，1H) 〇 兔I 3· 65之合成
c*65 在冰-水浴中之含64 (1.00克，4.12毫莫耳）及三苯基膦 (1」3克’ 4·30毫莫耳）之THF (12毫升）溶液中添加偶氮二羧 酸二乙醋（0.857克，4.92毫莫耳）及二苯基膦醯疊氮化物 (1.30克’ 4.72毫莫耳）。移開冰-水浴且使混合物在室溫攪 拌16小時。減壓移除揮發物，且將殘留物置於二氯甲烷 (100毫升）中，以水及飽和碳酸氫鈉洗滌，經脫水（碳酸鉀） 且以管柱層析（己烷）純化，獲得65 (0.272克，25%)。4-NMR (CDC13) δ 7.23 (m, 3H), 6.04 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 2.54 (m, 2H)，2.45 (m，1H)，2.30 (m，lH)，2·07 (m，1H)，1.88 (m，1H)。 步驟4. 66之合成 ci Cl 66 使溶於乙酸乙酯（5毫升）及水（100微升）中之65 (0.300克， 1.12毫莫耳）及含1 Μ三甲基膦之甲苯（2.24毫升）混合物在室 -108 -
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公D 装 訂 線 1300064 A7 B7
乾’且以管柱層析（2M 獲得 66 (0.266 克，98%) 溫下攪拌16小時。使混合物蒸發至乾， NH3/CH3OH :二氣甲燒1 : 20)純化，獲得 。MS m/e 242 (M+H)+。 皇之合成
在冰-水浴中之含66 (0.266克，1·ΐ〇毫莫耳）及N，N，/二丁 一 S&亞胺礙故酯（0.338克，1.32毫莫耳）之TflF (20毫升）混合 物中添加说咬（0.70毫升，8.6毫莫耳）。混合物在〇。〇攪拌30 分鐘，接著在室溫攪拌2小時。添加含扣甲基胺基β1_Β〇(> 喊淀（0.259克，1.21毫莫耳）之THF (5毫升）溶液，且使混合 物在室溫攪拌16小時。減壓移除揮發物，殘留物分配在二 鼠甲:^(100¾升）及1Ν氫氧化鈉（5〇毫升）中。有機份以食鹽 水洗滌’經脫水（碳缸钟）濃縮且以管柱層析（二氯甲统梯度 至甲醇：二氣甲烷1 : 50)純化，獲得67 (0.520克，98%)。 !H-NMR (CDC13) δ 7.24 (m,2H), 7.22 (m, 1H), 6.09 (m, 1H), 4.34 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 4.05 (m, 1H)? 2.78 (m, 2H)? 2.69 (s，3H), 2.63 (m，1H)，2.48 (m，2H)，2.06 (m，2H)，1.72 (m， 1H)，L61 (m，2H)，1.51 (m，2H)，1.46 (s，9H) 〇 步驟6. 68之合成
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 χ 297公釐) 1300064 A7 B7 五、發明説明（107 ) 使含67 (0.420克，0.871毫莫耳）之4N鹽酸/二呤烷（10毫升） 及二氯甲烷（10毫升）溶液在室溫攪拌2小時。濃縮混合物獲 得 68 (0.360 克，99%)。1H-NMR (CD3OD) δ 7.34 (m，2H)， 7·27 (m，1H)，6·16 (m，1H)，4.34 (m，1H)，3.89 (m，1H)，3·48 (m, 2H), 3.10 (m，2H)，2·81 (s，3H)，2·52 (m，3H)，1·6-2·3 (m， 7H)。 - 步驟7.
使含68 (0.050克’ 0.12¾莫耳）、乙酸纤（4〇微升，ο·#〕毫 莫耳）及三乙胺（200微升，1.42毫莫耳）之二氣甲烷（5毫升） 落液在室溫下銳摔4小時。使混合物蒸發至乾，且以pTLC (CH3OH ··二氯甲烷 1 : 10)純化，獲得 11Α(0·038克，75%)。 使用實質上相同之程序製備11Β。 實例 1Η NMR MS (M+H)+ 11Α Η I rxsrN¥Nr^i α (CDCI3) δ 7·24 (m, 2Η), 7·22 (m, 1Η), 6.09 (m, 1Η), 4.73 (m, 1H)f 4.47 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.4-2.65 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.69 (m, 3H), 1.52 (m, 2H). 424 11Β Η ι γ^υνυνυ^ί a (CDCI3) δ 7.23 (mf 2H), 7.20 (m, 1H)f 6.07 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.46 (m, 1Η)Γ4.34 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.08 (m, 1H)t 2.67 (s, 3H), 2.4-2.65 (m, 4H), 2.34 (qf J=7.2 Hz, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.69 (m,3H), 1.49 (m, 2H), 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H). 438 _- 110 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公嫠)
裝 訂
1300064 A7 B7 五、發明説明（108 ---^
實例12A 步驟1. 69之合成
f 69 12Α
訂
在冰-水浴中之含甲氧基伸甲基三苯基鳞氯化物（16.4克 ，47.8毫莫耳）之THF (30毫升）懸浮液中添加溶於第三丁醇 (40毫升）中之第三丁氧化鉀（6.72克，60.0毫莫耳）。混合物 在〇°C下攪拌1小時。添加3、氟二苯甲酮（5.00克，36.2亳莫 耳），且使混合物在室溫攪拌3小時。反應以水（100毫升）稀 釋，且以乙醚（2 X 100毫升）萃取。有機份以食鹽水洗滌， 經脫水（硫酸鎂）、濃縮且以管柱層析（己烷）純化，獲得69 (4.80 克，80%)。iH-NMR (CDC13) δ 7·2-7·5 (m，2H)，7.08 (m， 0·5Η)，6·99 (m，0·5Η)，6.86 (m，1H)，6·46 (m，0.5H)，6·16 (m，0.5H)， 3.74 (s，1.5H)，3.71 (s，1·5Η)，1·97 (m，1·5Η)，1.91 (m，1·5Η)。 步驟2. 70之合成
CHO F 70 使含69 (4.80克，28.9毫莫耳）及對-甲苯磺酸（0.338克， 1.78毫莫耳）之二哼烷（90毫升）及水（18毫升）之溶液回流20 111 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1300064 A7 B7 五、發明説明（109 ) 小時。混合物以水（1〇〇毫升）稀釋，且以乙醚（2 X 200毫升） 萃取。合併之有機份以食鹽水洗滌，經舨水（硫酸鎂）且以 管柱層析（己烷梯度至乙酸乙酯：己烷1 : 1〇〇)純化，獲得7〇 (1.90 克，43%)。1H-NMR (CDC13) δ 9.68 (d，J=1.6 Hz，1H)， 7.35 (m，1H)，7·01 (m, 2H)，6.93 (m，lH)，3.64 (m, 1H)，1_45 (d，J=7.6 Hz，3H)。 步驟3. 7 1之合成
在冰-水浴中之含70 (1·90克，12.5毫莫耳）之乙醇（120毫 升）及乙醚（60毫升）溶液中添加氫氧化鉀（0.21克，3.7毫莫 耳）及甲基乙烯基酮（1.31克，18.7毫莫耳）。接著使混合物 升溫至室溫，且攪拌16小時。混合物以5%擰檬酸中和，經 濃縮且分配在二氣甲烷（2 X 150毫升）及碳酸氫鈉水溶液中 。合併之有機份以食鹽水洗滌，經脫水（硫酸鎂）且以管柱 層析（己烷梯度至乙酸乙酯：己烷1 : 20)純化，獲得71 (2.00 克，78%)。MS m/e 205 (M+H)+。 步騾4. 72及73之合成 使71 (1.02克，5.00毫莫耳）、胺基二苯基甲烷（1.1〇克， 6.00毫莫耳）及三乙醯氧基硼氫化鈉（2.56克，12.1毫莫耳）之 混合物於二氣乙烷（1 50毫升）中、室溫下攪拌48小時。混合 112 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 裝. 訂
72 73 k 1300064 A7 B7 五、發明説明（110 ) 物以二氯甲燒（150毫升）稀釋，且以濃氫氧化銨（100毫升）洗 滌。有機份以食鹽水洗滌，經脫水（碳酸鉀）且以管柱層析（己 烷梯度至乙酸乙酯：己烷1 ·· 200)純化，獲得72 (0.960克， 52%)及 73 (0.320克，18%) 〇 72 !H-NMR (CDC13) δ 7.42 (m, 3H), 7.0^7.35 (m? 10H), 6.86 (m，1Η)，5·97 (m，1H)，5.70 (m，1H)，5·06 (s，1H)，3.11 (m， 1H)，1.90 (m，2H)，1.57 (m，2H)，1.31 (s，3H)，1.21 (m，1H) 〇 73 ^H-NlVfR (CDC13) δ 7,42 (m, 3H)，7.15-7.35 (m，8H)，7.05 (m, 2H)，6.85 (m，1H)，5.97 (m，1H)，5·70 (m，1H)，5.06 (s， 1H)，3.09 (m, 1H)，1.4-2.0 (m，4H)，1.38 (s，3H)，1.21 (m，1H)。 步驟5. 74之合成 f 74 使72 (0.660克，1.78毫莫耳）、甲酸銨（1.90克，30.2毫莫 耳）及10% Pd/C (0.120克）之混合物在CH3OH (50毫升）中、 室溫下攪拌2天。混合物經過濾且濃縮。殘留物置於二氣 甲垸（150毫升）中，且以濃氫氧化铵（20毫升）、飽和碳酸氫 鈉及食鹽水洗滌。有機份經脫水（碳酸钾）、濃縮且以管柱層 析（二氯甲烷梯度至2M NH3/CH3OH :二氣甲烷1 : 20)純化， 獲得 74 (0.400 克，100%)。MS m/e 208 (M+H)+。 步驟6. 含74 (0.041克，0.20毫莫耳）及吡啶（200微升，2·45毫莫 耳）之THF (5毫升）冰-冷溶液中添加ν，Ν，-二丁二醯亞胺碳酸 酯（0.072克，0.28毫莫耳）。混合物在室溫攪拌6小時，在〇 C下添加Ν-甲基-1 -(甲基橫醯基）-4-峰淀胺（0.042克，0.22 毫莫耳），且使混合物在室溫攪拌16小時。混合物以二氯甲 烷（50毫升）稀釋，且依序以in氫氧化鈉（20毫升）、in鹽酸 ___ - 113 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
裝 訂
1300064 A7 B7 五、發明説明（111 ) (2 0毫升）、飽和碳酸氫鈉及食鹽水洗滌。有機份經脫水（硫 酸鎂）、濃縮且以PTLC (CH3OH :二氯甲烷1 ; 20)純化，獲 得 12A (0.045 克，53%)。 使用實質上相同之程序，自74製備12B及12C。 使用實質上相同之程序，自73製備12D、12E及12F。 實例 γΗ NMR MS (M+H)+ 12A (CDCI3) δ 7.30 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 4.34 (m, 1H)，4.02 (m, 1H), 3.86 (m， 2H), 3.74 (m, 1H), 2.77 (s, 3H)f 2.72 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.29 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.5-1.8 (m, 6H), 1.14 (s, 3H), 1.10 (m, 2H). 426 12B (CDCI3) δ 7.30 (m, 1H), 7.14 (mf 1H), 7.05 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 4.33 (m, 1H)f 4.03 (m, 1H), 3.87 (mf 2H)f 3.74 (m, 1H), 2.94 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.28 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.5-1.8 (m, 6H), 1.34 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.10 (mf 2H). 440 12C pPWv F 〇 (CDCI3) δ 7.30 (m，1H), 7.14 (m, 1H)，7·05 (m, 1H), 6.89 (m, 1H),— 4.70 (m, 1H)f 4.40 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.83 3.74 (m,1H), 3.11 (mf 1H), 2.57 (s, 3H), 2.54 (m, 1H), 2.28 (m, 2H)f 2.08 (s, 3H), 1.87 (mt 2H), 1.4-1.8 (m, 6H)f 1.14 (s, 3H)f 2H). . 390 _- 114 · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1300064 A7 B7 五、發明説明（112 ) 12D (CDCI3) δ 7.27 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.88 (mf 1H), 4.40 (m, 1H), 4.31 (m, 1H)f 3.88 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 2J9 (s, 3H), 2.76 (m, 2H)f 2.74 (s, 3H), 1.4-2.0 (m, 11H), 1.26 (s, 3H), 1.20 (m, 1H). 426 12E p"pV〇^ (CDCI3) δ 7.27 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.88 (m, 1H)f 4.40 (m, 1H)f 4.29 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.66 (mf 1H), 2.96 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.81 (m, 4H), 1.71 (m, 4H), 1.49 (m, 2H)f 1.36 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.26 (s, 3H). 440 12F (CDCI3) δ 7.27 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.28 (m, 1H)f 3.86 (mr1H), 3.68 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.71 (s, 3H)f 2.57 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.93 (m, 2H), 1.81 (m, 3H), 1.68 (m, 3H), 1.51 (m, 4H), 1.26 (s, 3H). 390
實例13A
13A 步驟1. 75之合成 产 och3
75 一 -115- 本紙張尺Jl適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1300064 A7 _B7____ 五、發明説明（113 ) 在含甲氧基伸甲基三苯基鳞氣化物（13.2克，38.4毫莫耳） 之THF (30毫升）冰-冷卻懸浮液中添加溶於第三丁醇（40毫 升）中之第三丁氧化鉀（5·38克，48.0毫莫耳）。混合物在0QC 下攪拌1·5小時。添加3，，5，-二氟二苯甲酮（5.00克，32.0毫莫 耳），且使混合物在室溫攪拌16小時。反應以水（100毫升） 稀釋，且以乙醚（2 X 200毫升）萃取。有機份以食鹽水洗滌 ，經脫水X硫酸鈉）、濃縮且以管柱層析（己烷）純化，獲得75 (4,80克，68%)。丨1"1-圓尺（€〇(：13)3 7.17(111，1扣，6.79(111, 1Η), 6.61 (m, 1H), 6.49 (m, 0.5H), 6.20 (m, 0.5H), 3.75 (s, 1·5Η)· 3·73 (s，1.5H)，1.93 (m，1.5H)，1.88 (m, 1·5Η)。 愈驟2. 76之合成
CHO FO^ Τ 76 使含75 (4.80克，26·1毫莫耳）及對-甲苯磺酸（0.338克， 1.78毫莫耳）之二嘮烷（90毫升）及水（18毫升）之溶液回流2〇 小時。混合物以水（1〇〇毫升）稀釋，且以乙醚（2 X 200毫升） 萃取。合併之有機份以食鹽水洗滌，經脫水（硫酸鈉）且以 管柱層析（己貌梯度至乙酸乙酯：己燒1 : 1 00)純化，獲得76 (1.80克，41%)。iH-NMR (CDC13) δ 9.66 (d，1·2 Hz，1H)， 6.74 (m，3H)，3.63 (m，1H)，1.45(d, J=6.8 Hz，3H) 〇 步驟3. 77之合成
_____ - 116 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） A7 B7 1300064 五、發明説明（114 ) 在冰-水浴中之含76 (1.80克，10·6毫莫耳）之乙醇（12〇毫 升）及乙醚（60毫升）溶液中添加氫氧化鉀（0.178克，3.17毫莫 耳）及甲基乙晞基酮（1 · 1 1克，15 · 8毫莫耳）。接著使混合物 升溫至室溫，且攪拌16小時。混合物以5%檸檬酸中和，經 濃縮且分配在二氣甲烷（2 X 1 50毫升）及碳酸氫鈉水溶液中 。合併之有機份以食鹽水洗滌，經脫水（硫酸鈉）且以管柱 層析（己梯度至乙酸乙g旨：己燒1 : 20)純化，獲得77 (1.5〇 克，64%)。MS m/e 223 (M+H)+。 步驟4. 78及79之合成
使77 (1.50克，6.76毫莫耳）、胺基二苯基甲烷（ΐ·49克， 8.1[毫莫耳）及三乙醯氧基硼氫化鈉（3.46克，16·4毫莫耳）之 混合物於二氣乙烷（1 50毫升）中、室溫下攪拌18小時。混合 物以二氯甲烷（150毫升）稀釋，且以濃氫氧化銨（1〇〇毫升）洗 務。有機份經脫水（碳酸鉀）且以管柱層析（己燒梯度至乙酸 乙酯：己烷1 : 33)純化，獲得78 (0.440克，16%)及79 (0.322 克，12%) 〇 78 lH-NMR (CDCI3) δ 7.42 (m, 4H), 7.30 (m, 4H), 7.21 (m, 2H), 6.87 (m, 2H)? 6.62 (m, 1H), 5.98 (m, 1H), 5.67 (m, 1H), 5.06 (s, 1H), 3.12 (m, 1H), 1.88 (m, 2H), 1.60 (m,lH), 1.29 (s，3H)，1.20 (m, 2H)。
1300064 A7 ___B7_____ 五、發明説明（115 ) 79 *H-NMR (CDCI3) δ 7.46 (m, 4H), 7.32 (m, 4H), 7.23 (m, 2H)，6,83 (m，2H)，6·62 (m，1H)，5·99 (m，1H)，5.69 (m，1H)， 5.08 (s? 1H), 3.10 (m, 1H), 1.70 (m, 4H), 1.50 (m, 1H), 1.38 (s，3H) 〇 步驟5. 80之公成
使78 (0.440克，1.13毫莫耳）、甲酸銨（1.30克，20·7毫莫 耳）及10% Pd/C (0.090克）之混合物在CH3OH (30毫升）中、 室溫下攪拌1 6小時。混合物經過濾且濃縮。殘留物置於二 氣甲烷（100毫升）中，且以濃氫氧化銨（2〇毫升）洗滌、經脫 水（碳酸鉀）、濃縮且以管柱層析（二氣甲烷梯度至2M NH3/ CH3OH :二氯甲垸 1 : 20)純化，獲得 80 (0.200 克，79%)。 丨H-NMR (CDC13) δ 6·87 (m，2H)，6.61 (m，1H)，2.73 (m，1H)， 2.21 (m，2H)，1.73 (m，2H)，1.50 (m，2H)，1.12 (s，3H)，1.07 (m，4H) 〇 步驟6 含80 (0·045克，0.20毫莫耳）及吡啶（20微升，2.45毫莫耳） 之THF (5毫升）冰-冷溶液中添加n，N，-二丁二聽亞胺碳酸酯 (0.072克，0.28毫莫耳）。混合物在室溫攪拌4小時，在〇°c 下添加N-甲基-1 -(甲基磺醯基）-4-旅咬胺（0.042克，0.22毫 莫耳），且使混合物在室溫攪拌16小時。混合物以二氯甲燒 (50毫升）稀釋，且依序以1N氫氧化鈉（20毫升）、1N鹽酸（20 -118 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1300064 A7 _B7 ____ 五、發明説明（116 ) 毫升）、飽和碳酸氫鈉及食鹽水洗滌。有機份經脫水（硫酸 鎂）、濃縮且以PTLC (CH3OH :二氣甲烷1 : 20)純化，獲得 13A (0.005 克，6%) 〇 使用基本上相同之程序，由80製備ΠΒ。 使用基本上相同之程序，由79製備13C及13D。 實例 1HNMR MS (Μ+ΗΓ 13A (CDCI3) δ 6.87 (m, 2H), 6.64 (m, 1H), 4.34 {m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.86 (m, 2H)f 3.72 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.22 (m, 2H), 1.87 (mf 2H), 1.5-1.8 (m, 6H), 1.13 (s, 3H), 1.10 (m, 2H). 444 13B F 〇 (CDCI3) δ 6.85 (m, 2H), 6.64 (m, 1H), 4.69 (m，1H), 4.40 (m，1H), 4.03 (m, 1H), 3.84 (mf 1H), 3.73 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.59 (sf 3H), 2·55 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.87-(m, 2H), 1.4-1.7 (m, 6H), 1.13 (s, 3H), 1.09 (m, 2H). 408 13C (CDCI3) δ 6.87 (m, 2H), 6.63 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.66 (m, 1H)f 2.79 (s, 3H), 2.76 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.94 (m, 2H)f 1.6-1.9 (m, 8H), 1.48 fm, 2H)f 1.25(s, 3H). 444 13D F 0 (CDCI3) δ 6.87 (m, 2H), 6.63 (m, 1H), 4.74 (m, 1H)f 4.47 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 2.58 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.94 (m, 2H). 1.4-1.9 im, 10H), 1.25 (s, 3H). 408 — -119 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）

Claims (1)

  1. 8 8 8 8 A BCD 13 00¾絲11648。號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(93年7月) 申請專利範圍 1 · 一種以下列結構式表示之化合物 R4 R
    R2 E r3 Ϊ ( 或其醫藥接受性鹽， 其中： X為N或C ; Z 為 NR8 ; D為Η或Cu烷基，其條件為當X為n時，D及X-D鍵不 存在； E為Η ; Q為Η或D、X、Q及Q所附接之碳原子可結合形成3員 環； g為0 ; j為1， k為1 ; m為2 ; η為2 ; R1為1至2個相同或不同之取代基，各R1伤撫、 κ係獨互選自由 氫、鹵素、CFs'Cu 烷基、CN、Cl6pt ^ 儿乳基、及 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） A B c D 1300064 申請專利範圍 c (〇）c! - 6燒基所組成之群、或R1與其所連接之苯基形 成莕基； R2為 Η ; R3為氮、或Ci_6燒基； R4為 Η ; R8係-S02RiG或-C(0)R"; 或苯基；及 或包括5至6個環原子 R10為Ci_6烷基、C3_1G環烷基 Ru係Cw烷基、C3_1G環烷基 之芳系單環系統，其中一或多個環原子為氮或硫（單獨 或其組合）之非碳元素。 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥接受性鹽，其 中 R1係獨立選自由Cl、Br、I或F所組成之群； X為N ; D為不存在且X-D鍵不存在；且 R3為甲基。 3 . —種以下列結構式表示之化合物
    、R8 之定義 或其醫藥接受性鹽，其中R8係如下表中 -2- 本紙張尺度適用中國國家樣準(CNS) A4規格(210 X 297公釐]^------- 8 8 8 8 A B c D 1300064 申請專利範圍 -COCH3 -COCH2CH3 -◦〇一<] -c〇ch(ch3)2 -c〇(ch2)2ch3 -S02CH3 S02CH2CH3 S〇2—< -s〇2ch(ch3)2 -s〇2(ch2)2ch3 -S〇2Ph 4.如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自由下列所組 成之群： CH3 I cr70 W CH3 ch3 ch3 I 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1300064 申請專利範圍 8 8 8 8 A B c D CHs ch3 σ0"
    CH3 i I O k^N CHs i I 0 k^N., CH3 及 CHs 或該化合物之醫藥接受性鹽。 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自由下列所組 成之群：
    rev -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 χ 297公釐) 1300064 六、申請專利範圍 CH3 Η I
    8 8 8 8 A B c D - 5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A B c D 1300064 々、申請專利範圍
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 8 8 8 8 A B c D 1300064 六、申請專利範圍
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1300064 六、申請專利範圍 8 8 8 8 A B c D
    -裝· -訂. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 8 8 8 8 A B c D 1300064 六、申請專利範圍
    9 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1300064 々、申請專利範圍
    8 8 8 8 -A B c D ο 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 8 8 8 8 A B c D 1300064 六、申請專利範圍
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 8 8 8 8 A B c D 1300064 六、申請專利範圍
    2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1300064 六、申請專利範圍
    8 8 8 8 1 -A B c D 3 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1300064 六、申請專利範圍 Η ^
    8 8 8 8 1 -A B c D 4 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1300064 申請專利範圍 8 8 8 8 A B c D CH3 £ CrU *ch3 ch3 I 〇ca? % ch3 I ch3 ch3 ch3 丫 ch3 及 F0"P 丫 Or 或該化合物之醫藥接受性鹽。 6 . —種以下列結構式表示之化合物 R3
    Ύ N, R8 III -15 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 8 8 8 8 A BCD 1300064 六、申請專利範圍 或其醫藥接受性鹽，其中 R1為1至2個相同或不同之取代基，各R1係獨立選自由 氫、鹵素、CFs'Cy烷基、CN'C^烷氧基、及 C ( 〇) c ! 烷基所組成之群、或R 1與其所連接之苯基形 成莕基； R3係氫或（^_6烷基； R8係-S02R1G或-C(0)Rn ; R1G為Cw烷基、c3_1G環烷基、或苯基；及 R11係C!_6燒基、C3_iG環燒基、或包括5至6個環原子 之芳系單環系統，其中一或多個環原子為氮或硫（單獨 或其組合）之非碳元素。 7 ·如申請專利範圍第6項之化合物，其係選自由下列所組 成之群：
    或該化合物之醫藥接受性鹽。 8 · —種以下列結構式表示之化合物
    79490-930715 - 16 ~ IV 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） A B c D 1300064 --- κ、申請專利範圍 Α具醫藥接受性鹽 R1為1至2個相同或不同之取代基，各R1係獨立選自 氫、自素、CF3、Ci-6烷基、CN、Cw烷氧基、及 (：(〇)〇1_6烷基所組成之群、或111與其所連接之* 成莕基； Ii形 R3係獨立為氫或Cw烷基； R8係-S02R1G、或-C(0)Rn ; 或苯基；及 、或包括5至6個環原子 RlQ為cN6烷基、c3_1G環烷基、 R"係CK6烷基、C3-1G環烷基 、― --叫 >衣/尽卞 <方系單環系統，其中一或多個環原子為氮或硫（單獨 或其組合）之非碳元素。 9. 一種作為神經肽γ Y5受體拮抗劑之醫藥組合物，包括 治療有效量之如申請專利I圍第i項之化纟物以及 接受性載劑。 _ 10二種用於治療新陳代謝失調、飲食失調或糖尿病之醫 樂組合物，包括有效量之如申請專利範圍第丨項之化合 物，或其醫藥接受性鹽。 1“:：請專利範圍第10項之醫藥組合物，其係用於治療 新陳代謝失調或飲食失調。 12::請專利範圍第10項之醫藥組合物，其中該新陳代 谢失#1為肥胖。 本紙張尺度適财297 -17 1300064 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 13·如申請專利範圍第1〇項之醫藥組合物， 凋為飲食過量。 八中μ飲食失 14·-種用於治療肥胖相關之失調 療有效量之如申請專利範圍^項之：、=，、包括治 之醫藥接受性鹽。 3物或該化合物 K如申請專利範圍第M項之醫藥組合物， 關之失調為第Π類糖尿病-滠肥胖相 高血壓。 馬京抗性、血内脂過量及 16·-種用於治療肥胖之醫藥組合 、 組合物，該組合物包括： ^口療有效 _罘一種化合物，該第一種化合物為如 第1項足化合物或該化合物之醫藥接受性鹽； 0 第二種化合物，該第二種化合物係抗：胖及/或 H邊效劑、甲狀腺營養劑、厭食劑或Νργ拮抗劑4 其醫樂接受性載劑。 π.-種用於治療新陳代謝或飲食失調之醫藥 包括 丹 一 ^量^第一種化合物，該第一種化合物為如申請 專利範圍第1項之化合物，或該化合物之醫藥接受性鹽； 一定量之第二種化合物，該第二種化合物為抗肥胖 及/或厭食劑，如β 3促效劑、甲狀腺營養劑、厭食劑 ΝΡΥ拮抗劑； 其中蔹足量之第一種及第二種化合物可獲得治療作 用。 18. —種用於治療糖尿病之醫藥組合物，包括治療有效量 79490-930715 _ 1 § _ 本纸張尺度適用中國國—家標準(CNS) Α4規格(21GX297公董) -----— 1300064 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 之組合物，包括： 第一種化合物，該第一種化合物為如申請專利範圍 第1項之組合物，或該化合物之醫藥接受性鹽； 第二種化合物，該第二種化合物為酸糖還原酶抑制 劑、糖原磷醯酶抑制劑、山梨糖醇脫氫酶抑制劑、蛋 白質酪胺酸磷酸酶1B抑制劑、二肽基蛋白酶抑制劑、 胰島素（包含口服之胰島素製劑）、胰島素模擬劑、美服 明（metformin)、阿卡伯斯（acarbose)、PPAR-γ 配位子如 脫沓宗（troglitazone)、羅莎沓宗（rosaglitazone)、皮杳宗 (pioglitazone)或GW-1929，續驢基尿素、葛里怕代 (glipazide)、葛里巴來（glyburide)或氯丙酿胺；及 其醫藥接受性載劑。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
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