NL7907633A - Werkwijze voor het bereiden van 2-fenyl-s-triazolo/5,1- -alpha/isochinolinen en aldus bereide verbindingen bevattende farmaceutische preparaten. - Google Patents
Werkwijze voor het bereiden van 2-fenyl-s-triazolo/5,1- -alpha/isochinolinen en aldus bereide verbindingen bevattende farmaceutische preparaten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL7907633A NL7907633A NL7907633A NL7907633A NL7907633A NL 7907633 A NL7907633 A NL 7907633A NL 7907633 A NL7907633 A NL 7907633A NL 7907633 A NL7907633 A NL 7907633A NL 7907633 A NL7907633 A NL 7907633A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- group
- formula
- triazolo
- atom
- process according
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 title claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- -1 alkali metal alkoxide Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- IQZZFVDIZRWADY-UHFFFAOYSA-N isocumarine Natural products C1=CC=C2C(=O)OC=CC2=C1 IQZZFVDIZRWADY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims 1
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- KDZPPKQYVFWGGV-UHFFFAOYSA-N 2-aminoisoquinolin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(N)C=CC2=C1 KDZPPKQYVFWGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- PWECOCNUDMLAII-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-hydroxy-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(N)C(O)CC2=C1 PWECOCNUDMLAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- YEYKMVJDLWJFOA-UHFFFAOYSA-N 2-propoxyethanol Chemical compound CCCOCCO YEYKMVJDLWJFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- PFNAUBYHTWDKBO-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxybenzonitrile Chemical compound CCOC1=CC=CC(C#N)=C1 PFNAUBYHTWDKBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- GJNGXPDXRVXSEH-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzonitrile Chemical compound ClC1=CC=C(C#N)C=C1 GJNGXPDXRVXSEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001411 amidrazones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000007269 dehydrobromination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- HYGXISCUUFVGQW-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;1,4-dioxane Chemical compound CN(C)C=O.C1COCCO1 HYGXISCUUFVGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/24—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
* «αβί -*
Werkwijze voor het bereiden van 2-fenyl-s-triazolo/^5,l-a_/isochino-linen en aldus bereide verbindingen bevattende farmaceutische preparaten.
De uitvinding heeft betrekking op een nieuwe werkwijze voor het bereiden van 2-fenyl-s-triazolo/”5,1-aJTisochinolinen.
2-Fenyl-s-triazolo/""5, l-a__7ïsochinoünen en een werkwijze voor het bereiden daarvan, zijn beschreven in het Amerikaanse 5 octrooischrift 3.758.480.
In het Amerikaanse octrooischrift 4.075.341 worden 2-fenyl-s-triazolo/”5,l-a_/isochinolinen die in de 2-fenylgroep zijn gesubstitueerd, en een werkwijze voor het bereiden daarvan uit de overeenkomstige 5,6-dihydroverbindingen, beschreven.
10 2-Fenyl-s-triazolo/ 5,l-a_/isochinoline en de 5,6- dihydroderi vaten kunnen worden toegepast als antifertiliteitsmiddel (Amerikaans octrooischrift 3.985.113). 2-(Gesubstitueerde fenyl)-s-triazolo/ 5,l-a_7isochinolinen en de overeenkomstige 5,6-dihydroderi-vaten zijn in het bijzonder geschikt voor het regelen van de fertili-15 teit bij zoogdieren (Amerikaans octrooischrift 4,075.341).
De bekende methoden voor het bereiden van 2-fenyl-s-triazolo/ 5,l-a_/isochinolinen zijn omslachtig en geven slechte opbrengsten waardoor zij zich niet lenen voor uitvoering op technische schaal.
20 Volgens de uitvinding wordt een nieuwe werkwijze ver schaft voor het bereiden van 2-fenyl-s-triazolo/~5,l-a_/isoehinolinen met de formule 1, waarin R en Rj elk afzonderlijk een waterstofatoom, fluoratoom, chlooratoom, broomatoom, lage alkylgroep, lage alkylamino-groep, di-lage alkylaminogroep, trifluormethylgroep of een groep 0R4 25 waarin een lage alkylgroep, lage alkenylgroep, lage alkynylgroep, cycloalkylgroep of benzylgroep voorstelt, of tezamen een groep -OCHjO- voorstellen, en R^ en elk afzonderlijk een waterstofatoom, 790 76 33 2 fluoratoom, chlooratoom, broomatoom of alkoxygroep met 1-4 koolstof-atomen voorstellen.
Met "lage alkyl" wordt een al dan niet vertakte alkyl-groep met 1-5 koolstofatomen bedoeld, bij voorkeur de methylgroep en 5 ethylgroep.
Met "lage alkenyl" wordt een alkenylgroep met 3-5 koolstof atomen bedoeld, bijvoorkeur allyl.
Met "lage alkynyl" wordt een alkynylgroep met 3-5 koolstof atomen bedoeld, bij voorkeur propargyl.
10 Met "cycloalkyl" wordt een 3-6 ledige cycloalkylgroep bedoeld.
De verbindingen met de formule 1 worden volgens de uitvinding bereid door reactie van een verbinding met de formule 2 en een nitril met de formule 3, waarin R, Rj, R2 en R^ boven aange-15 geven betekenis hebben, bij voorkeur bij aanwezigheid van een katalysator.
De reactie van de verbindingen met de formule 2 en 3 kan in afwezigheid van een oplosmiddel worden uitgevoerd door mengen, bij voorkeur bij aanwez±ghe±d-van~een~k'atalysator.
20 Wanneer de reactie op grote schaal wordt uitgevoerd, verdient het aanbeveling om oplosmiddel te gebruiken om de viscositeit van het reactiemengsel te verlagen en het mengen te vergemakkelijken. Voorbeelden van geschikte oplosmiddelen zijn alkanolen zoals methanol, ethanol, propanol en butanol, lage alkoxy-alkanolen zoals 25 methoxy-ethanol, ethoxy-ethanol en propoxy-ethanol, gechloreerde lage koolwaterstoffen, ethyleenglycol, benzeen, chloorbenzeen, tolueen, nitrobenzeen, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylformamide, dime-thylsulfoxyde, hexamethylfosfortriamide en mengsels daarvan.
De reactie kan worden uitgevoerd bij kamertemperatuur 30 tot het kookpunt van het reactiemengsel bij gebruik van een oplosmiddel. Bij voorkeur bedraagt de reactietemperatuur 60-160° C omdat de reactie bij deze temperatuur voldoende snel verloopt en geen vorming van ongewenste bijproducten plaatsvindt.
De reactanten worden in het algemeen in ongeveer 35 equimoleculaire hoeveelheden toegepast. Wanneer de reactie echter 79076 33 » 3 wordt uitgevoerd zonder oplosmiddel verdient het aanbeveling een overmaat nitril van 1-20 mol.% ten opzichte van de verbinding met de formule 2 toe te passen, om het mengen te vergemakkelijken.
De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd bij aanwe-5 zigheid van een katalysator. Goede resultaten worden verkregen met basische katalysatoren zoals alkalimetaalhydroxyden, alkoxyden en hydriden. Verder kunnen worden gebruikt tertiaire organische aminen alsook overgangsmetaalzouten en elementair zwavel. Van de overgangs-metaalzouten hebben ijzer(III)chloride en zinkacetaat bijzondere voor-10 keur.
Het 2-amino-l-(2H)-isochinolinon met de formule 2 kan op verschillende marnieren worden bereid. De meest geschikte omvat als laatste stap de reactie van isocumarine (formule 4) en hydrazine.
De bereiding van isocumarine is uitvoerig beschreven en kern geschikt 15 worden uitgevoerd door bromering met van het overeenkomstige i-isochromanon, gevolgd door dehydrobromering met triethylamine in 1,2-dichloorethaan.
De reactie van isocumarine en hydrazine wordt uitgevoerd bij kamertemperatuur onder toepassing van waterig hydrazine-20 hydraat in ethanol. Na afloop wordt aan het reactiemengsel een zuur toegevoegd om het tussenproduct 2-amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-l(2h)-isochinolinon om te zetten tot het gewenste 2-amino-l(2H)-isochinoli-non met de formule 2.
Voorbeelden van verbindingen die met de werkwijze 25 volgens de uitvinding kunnen worden bereid zijn: 2-(4-Chloor£enyl)-s-triazolo/ 5,1-a_/isochinoline.
2- (4-Fluorfenyl) -s-triazolo(_ 5,1 -a_/isochinoline.
2- (3-Methoxyfenyl) -s-triazolo/ 5,1 -a__/isochinoline.
2-(4-Dimethylaminofenyl)-s-triazolo/ 5,l-a_/isochinoline.
30 2-(4-Chloor-3-methoxyfenyl)-s-triazolo/ 5,l-a_7isochinoline.
2-(3-Ethoxyfenyl)-s-triazolo/-3,l-a_/ isochinoline.
2-(3-Allyloxyfenyl)-s-triazolo/ 5,1-a__/isochinoline.
2-(3-Propargyloxyfenyl)-s-triazolo/ 5,l-a_/isochinoline.
2-(3-Cyclopentyloxvfenyl)-s-triazolo/ 5,1-a_/isochinoline.
35 2-(4-Broomfenyl)-s-triazolo/ 5,l-a__/isochinoline.
790 76 33 ·*· 4 2- (3-Propyloxyfenyl) -s-triazolo£ 5,1 -a_~isochinoline.
2-(3-Benzyloxyfenyl)-s-triazolo/ 5,1-a__/i sochinoline.
2- (4-Trifluormethylfenyl) -s-triazolo/^ 5,1 -a__/isochinoline.
De opbrengsten die met de werkwijze volgens de uit-5 vinding worden bereikt, zijn ongewoon hoog voor een synthese van een gecondenseerd s-triazolosysteem zoals s-triazolo/ 5,l-a_/isochinoli-ne. Bovendien leent de werkwijze volgens de uitvinding zich zeer geschikt voor uitvoering op technische schaal omdat met betrekking tot de reactanten geen bijzondere voorzorgsmaatregelen nodig zijn.
10 De werkwijze volgens de uitvinding is in het bijzonder van toepassing voor de bereiding van 2-fenyl-s-triazolo/ 5,l-a_/iso-chinolinen met de formule 1 waarin R en R^ op de 3- en 4-plaatsen in de fenylring aanwezig zijn.
De met de werkwijze volgens de uitvinding verkregen 15 2-fenyl-s-triazolo/_ 5, l-a__/isochinolinen kunnen tot de overeenkom stige 5,6-dihydroverbindingen worden omgezet door katalytische hydro-genering zoals bijvoorbeeld beschreven in de Amerikaanse octrooi-schriften 3.775.417 en 3.758.480.
--—Voorbeeld-ΐ ............................................. - 20 2-(4-chloorfenyl)-s-triazolo/”5,l-a_/isochinoline.
Aan een oplossing van natriumethoxyde (0,68 g, 0,01 mol) in absolute ethanol (150 ml) werden 2-amino-l(2H)-isochinolinon (8 g, 0,05 mol) en 4-chloorbenzonitril (7,24 g, 0,05 mol) toegevoegd 25 waarna het mengsel 1 uur onder roeren werd verwarmd bij reflux temperatuur. Daarbij kristalliseerde amidrazon-tussenproduct uit. De ethanol werd afgedestilleerd en onder verwarmen vervangen door 2-ethoxyethanol. Nadat de damptemperatuur een waarde van 135° C had bereikt, werd het verwarmen bij reflux temperatuur nog 5 uren voort-30 gezet. Na afloop werd het reactiemengsel gekoeld waarbij de titel-verbinding uitkristalliseerde. Het product werd door filtreren verzameld, gewassen met water en 95 %-ige ethanol en daarna in vacuo gedroogd. Aldus werden 13,43 g (96 %) titelproduct met een smeltpunt van 250-251° c verkregen.
35 790 76 33 ie · 5
Voorbeeld II
2- (3-Ethoxyfenyl) -s-triazolo/ 5, l-a__/isochinoline.
Een mengsel van 2-amino-l(2H)-isochinolinon (3,2 g, 5 0,02 mol) , 3-ethoxybenzonitril (3,09 g, 0,021 mol) en natriummethoxy- de (0,044 g) in tolueen (20 ml) werd 30 min, onder stikstof bij kamertemperatuur geroerd en daarna nog 30 min. bij 60° C. Hierna werden 2 porties van elk 0,044 g natriuomethoxyde achter elkaar toegevoegd in ongeveer 90 min. waarna de temperatuur langzaam tot reflux tempe-10 ratuur werd verhoogd. Het oplosmiddel werd in vacuo afgedestilleerd waarna het residu werd opgenomen in water (20 ml) gevolgd door aanzuren met verdund zoutzuur tot pH 2, Het ruwe product werd door filtreren onder verminderde druk verzameld. Na omkristalliseren in 85 %-ige ethanol (120 ml) werden 5,18 g (89,5 %) zuivere titelverbin-15 ding met een smeltpunt van 140-141° C verkregen.
Voorbeeld III
2-amino-l(2H)-isochinolinon.
Aan een oplossing van isocumarine (26 g, 0,16 mol) 20 in 95 %-ige ethanol (200 ml) werd een oplossing van 25 gew.% hydra-zinehydraat in water (64 ml, 0,32 mol) toegevoegd waarna het mengsel 1 uur bij kamertemperatuur werd geroerd. Het geprecipiteerde 2-amino- 3,4-dihydro-3-hydroxy-l-(2H)-isochinolinon werd opgelost en gedehydra-teerd door toevoegen van 10 %-ig zoutzuur (150 ml) bij kamertempera-25 tuur. Na 3 uren werd het mengsel met natriumearbonaat geneutraliseerd waarna de ethanol in vacuo werd afgedestilleerd. De titelverbinding werd door filtreren verzameld en geëxtraheerd met chloroform. Aldus werden 27,92 g (98 %) titelverbinding met een smeltpunt van 103-104° C verkregen.
30 Voorbeeld XV
2-(3-Ethoxyfenyl)-5,6-dihydro-s-triazolo/^5,l-a_/isochinoline.
2-(3-Ethoxyfenyl)-s-triazolo/ 5,l-a_/isochinoline (3,9 g, 0,013 mol) dat was bereid volgens voorbeeld II, werd opgelost 35 in een mengsel van 150 ml ethanol en 108 ml azijnzuur dat 2,2 ml 790 76 33 6 22 % HC1 in ethanol bevatte. Het mengsel werd gehydrogeneerd in een Parr bom bij 90° C onder een druk van 1010 kPa (10 atm.) bij aanwezigheid van 0,5 g 10 %-ig palladium-op-kool. Na afloop werd de katalysator verwijderd door filtreren waarna het oplosmiddel werd afge-5 dampt en het residu werd opgenomen in water. De oplossing in water werd vier keer geëxtraheerd met steeds 60 ml dichloormethaan. Na verwijderen van het dichloormethaan door verdampen werd het residu omgekristalliseerd in 50 ml 70 %-ige ethanol. Aldus werden 3,5 g (90 %) titelproduct met een smeltpunt van 102-103° C verkregen.
10 Voorbeeld V
2-/_ 4-(Trifluormethyl)fenyl_/-s-triazolo/_ 5,l-a_/isochinoline.
Aan een oplossing van natriumethoxyde (0,136 g, 0,002 mol) in absolute ethanol (30 ml) werden 4-trifluormethylbenzo-15 nitril (1,71 g, 0,01 mol) en 2-amino-l(2H)-isochinolinon (1,6 g, 0,01 mol) toegevoegd. Het mengsel werd 1,5 uren verwarmd bij reflux temperatuur waarbij het grootste gedeelte van de ethanol werd af gedestilleerd en vervangen door 35 ml 2-ethoxyethanol onder verwarmen. Toen de damptemperatuur een waarde van 135° C had bereikt, werd~het 20 verwarmen bij reflux temperatuur nog 5 uren voortgezet. Na afloop werd het reactiemengsel gekoeld tot 0° C waarbij de titelverbinding uitkristalliseerde. Het product werd door filtreren verzameld, gewassen met 95 %-ige ethanol en water en daarna in vacuo bij 50° C gedroogd. Aldus werden 2,97 g (95 %) titelverbinding met een smeltpunt 25 211-212° C verkregen.
790 76 33
Claims (9)
1. Werkwijze voor het bereiden van 2-fenyl-s-triazolo-/~5,l-a_/isochinolinen met de formule 1 waarin R en Rj elk afzonderlijk een waterstofatoom, fluoratoom, chlooratoom, broomatoom, lage 5 alkylgroep, lage alkylaminogroep, di-lage alkylaminogroep, trifluor-methylgroep of een groep -OR4 waarin R4 een lage alkylgroep, lage alkenylgroep, lage alkynylgroep, cycloalkylgroep of benzylgroep voorstelt, of tezamen een groep -OCHjO- voorstellen, en en R^ elk afzonderlijk een waterstofatoom, fluoratoom, chlooratoom, broomatoom 10 of alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen voorstellen, met het kenmerk, dat een verbinding met de formule 2 en een nitril met de formule 3 waarin R, R^, Rj en R^ voomoemde betékenis hebben, met elkaar tot reactie worden gebracht, bij voorkeur bij aanwezigheid van een katalysator.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat als katalysator wordt toegepast een alkalimetaalalkoxyde, alkali-metaalhydroxyde, alkalimetaalhydride, tertiair organisch amine, overgangsmetaalzout en/of zwavel.
3. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, 20 dat de reactie wordt uitgevoerd in een oplosmiddel.
4. Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat het oplosmiddel bestaat uit een alkanol, lage alkoxyalkanol, gechloreerde lage koolwaterstof, ethyleenglycol, benzeen, chloor-benzeen, tolueen, nitrobenzeen, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylfor- 25 mamide, dimethylsulfoxyde, hexamethylfosfortriamide of mengsels daarvan.
5. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het nitril wordt toegepast in een molaire overmaat van 1-20 %.
6. Werkwijze volgens conclusie 1, 2, 3, 4 en 6, met 30 het kenmerk, dat de reactie wordt uitgevoerd bij een temperatuur van 60-160° C.
7. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding geschikt voor toepassing bij de werkwijze volgens één der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat een verbinding wordt bereid met de 35 formule 2, waarin R2 en R3 elk afzonderlijk een waterstofatoom, 790 76 33 «*r fluoratoom, chlooratoom, broomatoom of alkoxygroep met 1-4 koolstof-atomen voorstellen, door reactie van isocumarine met de formule 4 waarin 01 R3 voomoemde betekenis hebben, en hydrazinehydraat.
8. Werkwijze voor het bereiden van de 5,6-dihydro-5 derivaten van de verbindingen met de formule 1 zoals omschreven in conclusie 1 door katalytische hydrogenering, met het kenmerk, dat de verbindingen met de formule 1 zijn bereid volgens de werkwijze volgens één der conclusies 1-6.
9. Verbindingen en werkwijze voor het bereiden daar-10 van zoals beschreven in de beschrijving en voorbeelden. 790 76 33 -3 ». ι^Γ^" ' N R1 ex'Y R5 · R, 0 JL ^,ΝΗ* UJk^J 2 R» nc_GT 3 XR Ri 0 W^o ^JU 4 R* 790 7 6 33
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7842419 | 1978-10-30 | ||
| GB7842419 | 1978-10-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL7907633A true NL7907633A (nl) | 1980-05-02 |
Family
ID=10500685
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL7907633A NL7907633A (nl) | 1978-10-30 | 1979-10-16 | Werkwijze voor het bereiden van 2-fenyl-s-triazolo/5,1- -alpha/isochinolinen en aldus bereide verbindingen bevattende farmaceutische preparaten. |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5562085A (nl) |
| AT (1) | AT373253B (nl) |
| CH (1) | CH650779A5 (nl) |
| DE (1) | DE2942195A1 (nl) |
| FR (1) | FR2440369A1 (nl) |
| IT (1) | IT1207276B (nl) |
| NL (1) | NL7907633A (nl) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3758480A (en) * | 1968-07-10 | 1973-09-11 | Mallinckrodt Chemical Works | S-triazolo(5,1-a)isoquinolines and derivatives thereof |
| RO66801A (fr) * | 1973-05-25 | 1979-08-15 | Lepetit Spa | Procede pour obtenir des derives des triazoloizoquinolines |
| US4075341A (en) * | 1974-05-24 | 1978-02-21 | Gruppo Lepetit S.P.A. | 2-Substituted phenyl-5-triazols [5,1-a] isoquinoline compounds |
| DE2707272C2 (de) * | 1977-02-19 | 1982-12-02 | Gruppo Lepetit S.p.A., 20158 Milano | 2-(p-Chlorphenyl)-s-triazolo [5,1-a] isochinolin |
-
1979
- 1979-10-16 NL NL7907633A patent/NL7907633A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-10-16 CH CH9280/79A patent/CH650779A5/it not_active IP Right Cessation
- 1979-10-18 DE DE19792942195 patent/DE2942195A1/de active Granted
- 1979-10-26 IT IT7926803A patent/IT1207276B/it active
- 1979-10-29 AT AT0697379A patent/AT373253B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-10-30 FR FR7926822A patent/FR2440369A1/fr active Granted
- 1979-10-30 JP JP13939379A patent/JPS5562085A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA697379A (de) | 1983-05-15 |
| FR2440369B1 (nl) | 1983-05-20 |
| DE2942195A1 (de) | 1980-05-14 |
| IT1207276B (it) | 1989-05-17 |
| DE2942195C2 (nl) | 1988-12-29 |
| CH650779A5 (en) | 1985-08-15 |
| FR2440369A1 (fr) | 1980-05-30 |
| AT373253B (de) | 1984-01-10 |
| JPS5562085A (en) | 1980-05-10 |
| IT7926803A0 (it) | 1979-10-26 |
| JPH021146B2 (nl) | 1990-01-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100443182B1 (ko) | 디할로아졸로피리미딘의제조방법 | |
| JPH11315072A (ja) | トリスアリ―ル―ｏ―ヒドロキシフェニル―ｓ―トリアジンの新規製造方法 | |
| US20040242875A1 (en) | Novel processes | |
| HU214822B (hu) | Javított eljárás szubsztituált indolonszármazékok előállítására | |
| JPH06293734A (ja) | カルバゾロン誘導体及びその調製方法 | |
| US6187926B1 (en) | Process for producing quinolone derivatives | |
| Olesen et al. | Heterocyclic studies. 2. 5‐Chloro‐1H‐1, 2, 3‐triazole‐4‐carboxaldehydes, preparation and rearrangement reactions | |
| US4638075A (en) | Herbicidal sulfonamides | |
| US4650892A (en) | Process for the preparation of herbicidal sulfonamides | |
| US4144263A (en) | Benzyl cyanoacetals | |
| NL7907633A (nl) | Werkwijze voor het bereiden van 2-fenyl-s-triazolo/5,1- -alpha/isochinolinen en aldus bereide verbindingen bevattende farmaceutische preparaten. | |
| Finch et al. | Syntheses of 1, 2, 4-benzothiadiazine 1-oxides and 1, 2, 4-benzothiadiazines | |
| JPH04225939A (ja) | 芳香族アミンの製造方法 | |
| JP3516064B2 (ja) | ２−アルコキシ−４−ヒドラジノピリミジン化合物及び５−アルコキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−チオン化合物の製造におけるそれらの利用 | |
| AU708059C (en) | An arthropodicidal oxadiazine intermediate | |
| JP4138067B2 (ja) | メチン誘導体の製造方法 | |
| CA2175420C (en) | Process for the preparation of optionally 2-substituted 5-chloroimidazole-4-carbaldehydes | |
| EP0188225B1 (en) | Process for the preparation of herbicidal sulfonamides derived from substituted 2-amino-1,2,4 triazolo (1,5-a) pyrimidines and novel intermediates provided therein | |
| JPH07215950A (ja) | 置換キナゾリン− ２，４− ジオンの製造方法 | |
| RU2032679C1 (ru) | Производные бензатиазинов | |
| DK162097B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af riboflavin | |
| CA2044796C (en) | Process for producing pyrido[1,2-a] pyrimidine derivative | |
| JP3851368B2 (ja) | 置換キナゾリン− ２，４− ジオンの製法 | |
| JP3041718B2 (ja) | Ｎ―フェニル置換含窒素複素環化合物の製造方法 | |
| US5286861A (en) | Process for preparing uracil derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |