CH630902A5 - Process for preparing novel derivatives of 1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo(f)isoquinoline. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2,3,4,4a, 10b-Hexahy dro-benz [f ] isochinolinderivaten der allgemeinen Formel
15 worin
Rx Wasserstoff, Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35 oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2 für Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder 20 eine gegebenenfalls durch Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe steht und R3 eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alke-25 nylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen, deren Mehrfachbindimg nicht zu dem Stickstoffatom des tricyclischen Ringgerüstes benachbart ist, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 4-10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3-7 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls im Phe-30 nylring durch Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierte Phenyl-alkylgruppe mit 7-10 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder, falls R2 für Wasserstoff steht, auch Wasserstoff bedeuten 35 kann,
in Form ihrer eis- und trans-Isomeren und von deren Gemischen und ihren Säureadditionssalzen.
Die den Verbindungen der Formel I naheliegendsten, jedoch strukturell verschiedenen, vorbekannten Verbindungen 40 sind das 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3,6-dimethylbenz[f]isochino-lin [Iorio et al., J. Med. Chem. 16, Nr. 6, 592 (1973)], das l,2,3,4,4a,5,6,10b-0ctahydrobenz[f]isochinolin [Tetrahedron Letters Nr. 12,1001 (1974)] und das 1,2,3,4-Tetrahydro-benz[f]isochinolin [Indian J. of Chem, 12,113 (1974)]. Für 45 diese Verbindungen ist keine Anwendung angegeben. Ferner ist aus der US-Patentschrift 3 931 188, als Zwischenprodukt für die Herstellung von Narkotika-Agonisten/Antagonisten, das l,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-Methylbenz[f]isochinolin bekannt.
50 Sofern in den Verbindungen der Formel I vorstehend definierte Alkyl- oder Alkoxygruppen enthalten sind, besitzen diese vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome und stellen insbesondere Methyl oder Methoxy dar. Sofern ein Substituent für vorstehend definiertes Halogen steht, stellt er vorzugs-55 weise Chlor dar.
In den Verbindungen der Formel I bedeutet der Substituent Ri vorzugsweise Wasserstoff. Ein sonstiger Substituent Rj ist bevorzugt in 8-Stellung des Ringgerüstes angeordnet. 60 Der Substituent R2 steht vorzugsweise für Wasserstoff, Methyl oder Phenyl. Bevorzugt steht R3 für Methyl. Die durch R3 symbolisierten vorstehend definierten Alkenylgruppen enthalten vorzugsweise 3 oder 4 Kohlenstoffatome. Eine vorstehend definierte Phenylalkylgruppe R3 stellt vorzugsweise eine 65 gegebenenfalls substituierte Phenäthylgruppe dar.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man aus Verbindungen der Formel
10
(I), '
3
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N-R
R
1
HO
R
worin Rj, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, Wasser abspaltet und gewünschtenfalls ein erhaltenes Isomerengemisch einer Verbindung der Formel I auftrennt und/oder eine erhaltene Verbindung der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.
Die Wasserabspaltung aus den Verbindungen der Formel II kann auf an sich bekannte Weise, z.B. durch Einwirkung geeigneter wasserabspaltender Mittel auf die Verbindungen der Formel II, gegebenenfalls unter Zusatz eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels, erfolgen. Als wasserabspaltende Mittel können z.B. starke Säuren oder auch Säureanhydride oder Säurehalogenide verwendet werden.
Falls R3 in den Verbindungen der Formel II für eine Al-kenylgruppe steht, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart von Säurehalogeniden durchgeführt.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I können in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze vorliegen. Die freien Basen können auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze überführt werden. So können die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoff oder mit organischen Säuren, wie Maleinsäure Säureadditionssalze bilden.
Die Verbindungen der Formel I besitzen in ihrem tricyclischen Ringgerüst 2 asymmetrische Kohlenstoffatome in den Positionen 4a und 10b. Es sind daher 2 Isomerengruppen möglich, nämlich Verbindungen, in welchen die Ringe B und C cis-verknüpft sind, und Verbindungen, in welchen die Ringe B und C trans-verknüpft sind. Bei dem erfindungs-gemässen Verfahren bleibt die Verknüpfung der Ringe im tricyclischen Ringgerüst der jeweiligen Ausgangsverbindungen erhalten.
Die Ausgangsprodukte können wie folgt erhalten werden:
a) Verbindungen der Formel II können nach an sich bekannten Methoden aus Verbindungen der Formel
. N-R
R
1
worin Rj obige Bedeutung besitzt und Rx3 niederes Alkyl bedeutet, hergestellt werden. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin R2 vorstehend genannte Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff besitzt, verfährt man beispielsweise wie im Beispiel la) bis le) beschrieben, wobei man nach der Cyclisierung die Methylgruppe gewünschtenfalls durch eine andere Gruppe R3 auf an sich bekannte Weise ersetzen kann. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel
II, worin R2 Wasserstoff bedeutet, verfährt man beispielsweise wie im Beispiel la) bis ld) und dann wie im Beispiel 15 (Herstellung des Ausgangsmaterials) beschrieben.
b) Verbindungen der Formel III können beispielsweise durch Reduktion von Verbindungen der Formel
N-R
R
1
COOR
worin Ri und R*3 obige Bedeutung besitzen und R4 niederes Alkyl bedeutet, erhalten werden. Die Reduktion kann beispielsweise mit komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid auf an sich bekannte Weise durchgeführt werden.
c) Verbindungen der Formel IV können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel
COOR
worin R^ und R4 obige Bedeutung besitzen, mit einer Gri-gnard-Verbindung der Formel
Mg-X '
worin Rj obige Bedeutung besitzt und X für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt. Die Umsetzung kann beispielsweise nach der im J. Org. Chem. 22, 261 (1957) beschriebenen Methode durchgeführt werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere zeigen die Verbindungen antiaggressive Eigenschaften.
Aufgrund ihrer Aggressions-hemmenden Eigenschaften können die Substanzen zur Behandlung von aggressiven Erregungszuständen, beispielsweise zur Dämpfung von aggressivem Verhalten von Psychopathen und Schwachsinnigen Verwendung finden.
Ausserdem besitzen die Substanzen in höheren Dosen auch zentraldämpfende Eigenschaften und können daher in der Psychiatrie zur Behandlung von Erregungszuständen Verwendung finden.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze
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10
15
20
25
30
35
40
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allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1
trans-l,2,3,4,4a,10b-Hexahydro-3,6-dimethylbenz[f]-isochinolin
Ein Gemisch von 14,6 g trans-l,2,3,4,4a,5,6,10b-0cta-hydro-3,6-dimethylbenz[f]isochinolin-6-ol in 20 ml Isopro-panol und 30 ml 5 N isopropanolischer Chlorwasserstofflösung wird unter Stickstoff 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Die erhaltene Suspension wird auf 10° abgekühlt und das auskristallisierte Hydrochlorid der Titelverbindung filtriert, mit Äther gewaschen und aus Äthanol/Isopropanol umkristallisiert. Smp.: Zers. ab 302-303°.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
a) Zu einer Lösung von 82 g l-Methyl-4-phenylpiperidin--3-ylmethanol in 1500 ml wasserfreiem Chloroform lässt man eine Lösung von 39 g Thionylchlorid in 300 ml wasserfreiem Chloroform bei 0-5° langsam zutropfen. Das Reaktionsgemisch wird nun 1 Stunde bei Raumtemperatur, 1 Stunde bei 40° und anschliessend 3 Stunden bei Siedetemperatur gerührt, zur Trockne eingedampft und mit viel Äther verrieben. Das feste 3-Chlormethyl-l-methyl-4-phenylpiperidinhydrochlorid wird abgenutscht und am Vakuum getrocknet. Smp.: 203 bis 211°.
b) Das vorstehende Produkt wird mit Natronlauge in die Base übergeführt, die mit Methylenchlorid extrahiert wird. Die organische Phase wird nach dem Trocknen über Natriumsulfat zur Trockne eingedampft. 51 g des Eindampfrückstandes und 13,4 g Natriumcyanid werden in 40 ml Di-methylformamid suspendiert und 2 Stunden unter starkem Rühren zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Wasser verdünnt, mit Chloroform extrahiert und die Chloroformphase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das als dickflüssiges Öl zurückbleibende 1-Me-thyl-4-phenylpiperidin-3-ylacetonitril (Smp. des naphthalin--1,5-disulfonsauren Salzes: 292-296° u. Zers.) wird ohne spezielle Reinigung weiterverwendet.
c) Eine Lösung von 85 g des vorstehenden Produktes in 150 ml absolutem Äthanol wird bei 10° mit Chlorwasserstoff gesättigt. Die dunkle Reaktionslösung wird dann 24 Stunden bei Siedetemperatur gerührt, stark eingeengt, mit 200 ml wasserfreiem Benzol versetzt und zur Trockne eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in 290 ml absolutem Äthanol aufgenommen, mit 7,2 ml Wasser versetzt und 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand in Chloroform gelöst, mit Wasser versetzt und mit Natriumbi-carbonat alkalisch gestellt. Nach dem Abtrennen der Chloroformlösung wird die wässrige Lösung nochmals mit Chloroform ausgeschüttelt, die Extrakte werden mit 10%igem Na-triumbicarbonat und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird am Hochvakuum destilliert, wobei der 1-Methyl--4-phenylpiperidin-3-ylessigsäureäthylester bei 118-123°/0,08 Torr übergeht. nD20: 1,5220.
d) Zu einem auf 90° vorgeheizten Gemisch von 85 g Poly-phosphorsäure und 25 ml wasserfreiem Xylol lässt man unter starkem Rühren eine Lösung von 16,8 g l-Methyl-4-phenyl-piperidin-3-ylessigsäureäthylester in 10 ml wasserfreiem Xylol innert 15 Minuten zutropfen, rührt das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden bei 120-125° weiter, kühlt es auf ca. 80° ab und giesst es auf 300 ml Wasser. Die so erhaltene wässrige Lösung wird mit Äther gewaschen, mit20%iger Natronlauge alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Waser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft, der Rückstand in einem Gemisch Methylenchlorid/Methanol 9/1 gelöst, durch Aluminiumoxid filtriert und zur Trockne eingedampft. Das als Öl zurückbleibende l,2,3,4,4a,10b-Hexahydro-3-methylbenz[f]-isochinolin-6-(5H)-on (Isomerengemisch) destilliert bei 106 bis m°/0,08-0,1 Torr.
Isomerentrennung: Die trans-Form kristallisiert aus dem Isomerengemisch aus Äther/Petroläther. Smp. 84-85° (Äther/ Petroläther). (Hydrochlorid, Smp.: 300-302° Zers., aus Methanol).
Aus den Mutterlaugen wird die cis-Form als Hydrogen-fumarat isoliert. Smp.: 175-177°, sint. 172° (aus Äthanol/ Äther).
e) Zur Lösung von 115 ml 2 M Methyllithium in Äther und 400 ml wasserfreiem Äther lässt man unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 20,0 g trans--1,2,3,4,4a, 10b-Hexahydro-3-methylbenz[f]isochinoIin-6(5H)--on in 400 ml wasserfreiem Benzol innert 45 Minuten bei Raumtemperatur zutropfen. Man rührt das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur weiter, giesst es auf 11 20% ige Ammoniumchloridlösung, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässrige Lösung mit Methylenchlorid. Die verschiedenen organischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vereinigt eingedampft. Das zurückbleibende trans-l,2,3,4,4a,5,6,-10b-Octahydro-3,6-dimethylbenz[f]isochinolin-6-ol wird aus Benzol/Hexan umkristallisiert. Sint. 130°, Smp.: 148-153°.
Analog Beispiel 1 werden auch die folgenden Verbindungen der Formel I durch Wasserabspaltung aus den entsprechenden Verbindungen der Formel II erhalten:
5
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20
25
30
35
40
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Beispiel Nr.
Reihe
Ri
R2
Rs
Salzform
Smp.
2
eis h
-ch3
-ch3
Hydrochlorid
262-265°
3
trans
8-ch3
»
»
»
277-278°
4
»
»
h
»
-c2h5
»
278-280°
5
»
h
»
-ch(ch3)2
»
über 300° (Zers.)
Cl
6
»
h
»
-(ch2)2-t>
»
264-265°
7
»
8-ch3
»
»
»
276-278°
8
»
H
-c2h5
-ch3
»
247-248°
9
»
8-cl
-ch3
»
»
295-296°
10
»
h
-0
»
»
276-278°
11
eis h
»
»
»
236-238°
.ch..
12
trans h
<S
»
Hydrogenmaleinat
162-164°
Beispiel < Nr.
Reihe
Ri
R2
R31
Salzform
Smp.
13
trans
H
-o- 0CH3 -CH3 Hydrochlorid 275-277°
14
8-C1
-O
ab 295° (Zers.)
Beispiel 15
trans-l,2,3,4,4a>10b-Hexah.ydro-3-methylbenz[f]isochinolin
Analog Beispiel 1 wird aus 10,0 g trans-l,2,3,4,4a,5,6,10b--Octahydro-3-methylbenz[f]isochinolin-6-ol in 25 ml Isopro-panol und 30 ml 5 N isopropanolischer Chlorwasserstofflösung nach 2stündigem Kochen die Titelverbindung hergestellt und als Hydrochlorid isoliert. Smp.: Zers. ab 285°.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Suspension von 12,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 800 ml wasserfreiem Äther wird bei 0-5° eine Lösung von
BegPiel ■ Reihe , Rl
16 eis H
17 trans 8-Cl
18 » 8-CH3
19 » H
20 » H
4015,0 g trans-l,2,3,4,4a,10b-Hexahydro-3-methylbenz[f]iso-chinolin-6(5H)-on in 300 ml wasserfreiem Äther innert 30 Minuten zugetropft. Die erhaltene Suspension wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, bei 0-5° mit 100 ml Wasser tropfenweise versetzt und das Unlösliche wird abfiltriert und mehr-45 mais mit Methylenchlorid nachgewaschen. Aus dem Filtrat wird die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Äther/Petroläther umkristallisiert. Smp.: 118-128°.
so Analog Beispiel 15 werden auch die folgenden Verbindungen der Formel I erhalten:
R2 R3 Salzform Smp.
H -CH3 Hydrochlorid 225-226°
H -CH3 » über 265° (Zers.)
H * -CH3 » 224-225°
H -CH„~<3 » 252-253°
2 Cl
-CCH2)r
&
H -fPM » 240-241°
v
Claims (2)
- 6309022PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2,3,4,4a,10b--Hexahydro-benz[f]isochinolinderivaten der allgemeinen Formel worinR1 Wasserstoff, Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35 oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet,R2 für Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubsti-tuierte Phenylgruppe steht und R3 eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alke-nylgrupe mit 3-6 Kohlenstoffatomen, deren Mehrfachbindung nicht zu dem Stickstoffatom des tricyclischen Ring-gerüstes benachbart ist, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 4-10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3-7 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls im Phenyl-ring durch Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierte Phenylalkyl-gruppe mit 7-10 Kohlenstoffatomen bedeutet oder, falls R2 für Wasserstoff steht, auch Wasserstoff bedeuten kann, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man aus Verbindungen der Formel worin Rj, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, Wasser abspaltet und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.
- 2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man aus dem erhaltenen Isomerengemisch die cis-und trans-Isomeren trennt.
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