FI65987B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara alkanolaminderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara alkanolaminderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI65987B FI65987B FI1764/74A FI176474A FI65987B FI 65987 B FI65987 B FI 65987B FI 1764/74 A FI1764/74 A FI 1764/74A FI 176474 A FI176474 A FI 176474A FI 65987 B FI65987 B FI 65987B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- group
- alkyl
- compound
- defined above
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 56
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- -1 hydroxy- Chemical class 0.000 claims description 39
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 238000007792 addition Methods 0.000 claims description 11
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 7
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 4
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005529 alkyleneoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000008180 Piper betle Nutrition 0.000 claims 1
- 240000008154 Piper betle Species 0.000 claims 1
- 125000005466 alkylenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims 1
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 claims 1
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 238000007342 radical addition reaction Methods 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- FQYUMYWMJTYZTK-UHFFFAOYSA-N Phenyl glycidyl ether Chemical compound C1OC1COC1=CC=CC=C1 FQYUMYWMJTYZTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical compound CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRMAQQQTXDJDNC-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-2-oxoacetic acid Chemical compound CCOC(=O)C(O)=O JRMAQQQTXDJDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N Salicilamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1O SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 229960000581 salicylamide Drugs 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004814 1,1-dimethylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([*:1])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HENLSPXPZREQNO-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-3-(2-propoxy-7-oxabicyclo[4.1.0]hepta-3,5-dien-2-yl)urea Chemical compound CCCCNC(=O)NC1(OCCC)C=CC=C2OC12 HENLSPXPZREQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCTDRZMGZRHFJV-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-phenoxypropan-2-ol Chemical compound ClCC(O)COC1=CC=CC=C1 HCTDRZMGZRHFJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDIHBDMNYVNXCT-UHFFFAOYSA-N 2-hexoxy-2-oxoacetic acid Chemical compound CCCCCCOC(=O)C(O)=O KDIHBDMNYVNXCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000834102 Ailia Species 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- OQSAISODWWJGAS-UHFFFAOYSA-M C(CC)(=O)N[Cr].C(C)#N Chemical compound C(CC)(=O)N[Cr].C(C)#N OQSAISODWWJGAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000208011 Digitalis Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027771 Obstructive airways disease Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N Pentaerythritol Tetranitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(CO[N+]([O-])=O)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000026 Pentaerythritol tetranitrate Substances 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N Trihexyphenidyl Chemical compound C1CCCCC1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-JGWLITMVSA-N [(3r,3ar,6s,6as)-3-hydroxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan-6-yl] nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOYWPOHJLBAENR-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C1(OCCC)C2C(=CC=C1)O2 Chemical compound [N+](=O)([O-])C1(OCCC)C2C(=CC=C1)O2 FOYWPOHJLBAENR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229960004980 betanidine Drugs 0.000 description 1
- NIVZHWNOUVJHKV-UHFFFAOYSA-N bethanidine Chemical compound CN\C(=N/C)NCC1=CC=CC=C1 NIVZHWNOUVJHKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011549 crystallization solution Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- WZKCZNJTDZCNMH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 WZKCZNJTDZCNMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000006207 intravenous dosage form Substances 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N iso-butene Natural products CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- KMFVUBFMFJOFIN-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)-2-methylpropanamide Chemical compound CC(C)C(=O)NCCN KMFVUBFMFJOFIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCGXHHYBXMQECD-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCNC(=O)C1=CC=CC=C1 BCGXHHYBXMQECD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIMVISPKPWYDHK-UHFFFAOYSA-N n-[2-(benzylamino)ethyl]-2-methylpropanamide Chemical compound CC(C)C(=O)NCCNCC1=CC=CC=C1 RIMVISPKPWYDHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRKPVCLOFZSQQQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-2-hydroxypropoxy)-3-nitrophenyl]propanamide Chemical compound CCC(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CCl)C([N+]([O-])=O)=C1 QRKPVCLOFZSQQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQAKYHCGYGLHAZ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(oxiran-2-ylmethoxy)phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1OCC1OC1 OQAKYHCGYGLHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M oxalate(1-) Chemical compound OC(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004321 pentaerithrityl tetranitrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- DURULFYMVIFBIR-UHFFFAOYSA-N practolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 DURULFYMVIFBIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001749 practolol Drugs 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- DSNYFFJTZPIKFZ-UHFFFAOYSA-N propoxybenzene Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1 DSNYFFJTZPIKFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005090 tracheal smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229960001032 trihexyphenidyl Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
- C07C275/14—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
5SF*1 M rt1vKUULUTUSjULIlAISU , c 0 Q Π lJ 0)UTLÄCCNING$$IUUFT 6 5987 S® C (45) Patentti cyjnr.aUy ID 03 1934 ^ ^ (51) Kv.Ru/IM.CL3 C 07 C 103/30, 127/00, 1^3/72, 1A9/32
SUOMI—FINLAND (21) iwahicmu.-176A/7A
(22) HikmtopllYt — 10.06.7A
' ' (23) AHnplM—Glklftt«ad»| 10.06.71* (41) TiHtoMUmM — «MtoffMtNt 13.06.75
Patentti- ja raldstaHhallitiM niiiii nnn, .
PUant-och reghtewtyralwn M30.0A.8A
(32)(33)(31) Muoikaut—Begird prtartut 12.12.73
Englanti-England(GB) 57517/73 (71) Imperial Chemical Industries Limited, Imperial Chemical House,
Millbank, London SW1P 3JF, Englanti-England(GB) (72) Leslie Harold Smith, Alderley Park, Macclesfield, Cheshire,
Engl ant i-England(GB) (7A) Oy Kolster Ab (5A) Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten alkanoliamiini johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya, terapeutiskt användbara alkanolaminderivat (61) Lisäys patenttiin 61027 - Tillägg till patent 61027 Tämän keksinnön kohteena on menetelmä sellaisten uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten alkanoliamiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on a1·
^ \\_ 0-CH2-CHOH-CH2-NH-A-NK-X-Y-R I
R3 jossa A on 2-6 hiiltä sisältävä alkyleeniketju, R1 on vetyatomi tai 1-6 hiili-atomia sisältävä alkyyli-, alkenyyli- tai sykloalkyyliryhmä, tai kaavan 2 65987 <y L13 . » . 2 3 12 13 mukainen aryyliryhma, jossa kaavassa R , R , R ja R , jotka voivat olla samat tai erilaiset, kukin on vety- tai halogeeniatomi tai hydroksi-, amino-, nitro- tai syanoryhmä tai alkyyli-, sykloalkyyli-, alkenyyli-, alkoksi-, alkyylitio-, alkenyylioksi- tai alkanoyyliryhmä, joista kukin sisältää 1-6 hiiliatomia, tai korkeintaan 12 hiiliatomia sisältävä fenyylialkoksi-- h ryhmä, R on kaavan R15Rl6N-CO-Q-, r15ri6n-co-nh-q-, R15Rl6N-C0-Q1-0- tai ri6-x-nr15-q- mukainen ryhmä, jossa Q on suora sidos tai 1-6 hiiliatomia sisältävä alky-leeniketju, Q1 on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyleeniketju, R on vety-atomi tai 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, R on vetyatomi tai 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli- tai hydroksialkyyliryhmä, X on karbo-nyyli-(-CO-) tai sulfonyyli(-S02-)-ryhmä, ja Y on suora sidos tai 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyleeni- tai alkyleenioksiryhmä, tai imino-(-NH-)-ryhmä, sekä näiden yhdisteiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a) yhdiste, jonka kaava on E11 3
^ ^-O-CHgZ·3 II
l3 2 3 . U . .3 jossa R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, ja Z on ryhmä, jonka kaava on
0 ?R
/ \ , li
-CH-CHg tai -CH-CH2Z
65987 3 jossa R^ on vety tai suojaava ryhmä ja Z1 on korvattavissa oleva ryhmä, tai siinä tapauksessa, että R"* on vety» sellaisten kaavan II mukaisten yhdisteiden seos, jossa Z3:lla on kumpikin edellä mainituista merkityksistä, saatetaan reagoimaan kaavan £ 7 1
HNR-A-NR'-X-Y-R
mukaisen amiinin kanssa, jossa A, R1, X ja Y merkitsevät samaa kuin edellä 6 T
ja jossa R ja R , jotka ovat samat tai erilaiset, kukin merkitsee vety-atomia tai suojaavaa ryhmää, tai h) fenoli, jonka kaava on
RU
OH III
R3 2 3.1+ .
jossa R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan
z3ch2-nr6-a-nrt-x-y-r1 IV
1 6 7 3 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa A, R , R , R , X, Y ja ZJ merkitsevät samaa 5 kuin edellä, tai kun R on vety, sellaisten kaavan IV mukaisten yhidsteiden 3 . .
seoksen kanssa, jossa Z :11a on kumpikin yllä mainituista kahdesta merkityksestä, tai c) kaavan R1* RVK “R5 6 (r* y—o-ch2-ch-ch2-nhr v R3 i >/„ m Imi i 65987 u 232+5.6 .
mukainen yhdiste, jossa R , R , R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä» saatetaan reagoimaan joko kaavan z1-a-nr2-x-y-r1 . 17 1 .
mukaisen yhdisteen kanssa, jossa A, R , R , X, Y ja Z merkitsevät samaa kuin edellä, tai siinä tapauksessa, että R^ on vety, pelkistävissä olosuhteissa kaavan 12 7 1
A -CO-A -NR1-X-Y-R
17.
mukaisen karbonyyliyhdisteen kanssa, jossa R , R , X ja Y merkitsevät samaa ... 1 . . . 2 . . .
kuin edellä ja A on vety tai alkyyli ja A on sellainen alkyleemketju, että ryhmällä A1 -CH-A3- on sama merkitys kuin A:11a edellä, tai d) kaavan R^ R4 5 r—i OR6
ς y— 0-CH2~CH-CH2-NR7-A-NHRT VI
4 2 mukaisen isosyanaatin kanssa, jossa R1 merkitsee samaa kuin edellä, tai 3
3 H 5 6 T
4 mukainen yhdiste, jossa kaavassa ΊΓ, R , R , R , R , R ja A merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan joko kaavan 5 Z^X-Y-R1 6 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa r\ X, Y ja Z^ merkitsevät samaa kuin edellä, tai mikäli X on karbonyyliryhmä ja Y on iminoryhma, kaavan 7 OCN-R1 65987 5 e) kaavan QNH2 r2 /-+-\ OR5 1 6 7 1
V V—0-CH2-CH-CH2-NR -a-nr -x-y-r VII
R3 η O O C £ γ mukainen yhdiste, jossa kaavassa A, Q, R , R , R , R , R , R , X ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan R1^R1^NCOZ1 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa R^, R^ ja Z^ merkitsevät samaa kuin edellä, tai mikäli R^ on vety, kaavan R^NCO mukaisen isosyanaatin kanssa, jossa R1^ merkitsee samaa kuin edellä, tai f) kaavan Q-NHR15 <Λ\ ?r5
\— 0-CH2-CH-CH2-NR6-A-NRT-X-Y-R1 VIII
R3 mukainen yhdiste, jossa A, Q, r\ R^, R3, R^, R^, R^, R^, X ja Y merkit- 16 5 sevat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan R -X-Z mukaisen asylointiaineen kanssa, jossa kaavassa R"^ ja X merkitsevät samaa kuin . . 5 edellä, ja Z on korvattavissa oleva ryhmä,
s 6 T
jonka jälkeen, mikäli yksi tai useampi ryhmistä R , R ja R on suojaryhmä, tämä tai nämä poistetaan, ja/tai mikäli saadussa yhdisteessä yksi tai useampi ryhmistä R , R , R ja R on <A^aryylialkoksi- tai nitroryhmä, yhdiste haluttaessa muutetaan vastaavaksi yhdisteeksi, jossa > 2 3 12 . 13 yksi tai useampi ryhmistä R,R,R ja R on hydroksi- tai ammoryhmä hydrogenolysoimalla tai pelkistämällä, ja/tai raseeminen alkanoliamiini-johdannainen haluttaessa jaetaan optisesti aktiivisiksi enantiomorfeiksi, ja/tai vapaan emäksen muodossa oleva alkanoliamiinijohdannainen haluttaessa muutetaan happoadditiosuolaksi saattamalla se reagoimaan hapon kanssa.
6 65987
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla alkanoliamiinijohdannaisilla on asymmetrinen hiiliatomi, nimittäin alkanoliamiinisivuketjun -CHOH-ryhmän hiiliatomi, ja se voi sentähden esiintyä raseemisena seoksena tai optisesti aktiivisessa muodossa.
A on edullisesti etyleeni-, 1-metyylietyleeni- tai 1,1-dimetyyli-etyleeniryhmä.
R^ on edullisesti metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, n-butyyli-, isobutyyli, t-butyyli-, n-pentyyli-, allyyli-, syklopropyyli-, syklopentyyli- tai sykloheksyyliryhmä.
2 3 12 . 13 . .
R , R , R ja R ovat edullisesti halogeeniatomeja tai metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, syklopropyyli-, syklopentyyli-, allyyli-, etynyyli-, metoksi-, isopropoksi-, metyylitio-, syklopentyylioksi-, allyylioksi-, pro-pargyylioksi-, formyyli- tai asetyyliryhmiä, tai esimerkiksi bentsyylioksi-ryhmiä.
R^ on edullisesti metyyliryhmä.
R on edullisesti vetyatomi tai 2-hydroksietyyli-, 3-hydroksipropyy- li-, 2-hydroksi-1-metyylietyyli-, 2-hydroksi-1,1-dimetyylietyyli-, metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, n-butyyli-, t-butyyli-, n-pentyyli tai n-heksyyli-ryhmä.
R^ on erikoisesti asetamido-, karbamoyylimetyyli, 3-n-butyyliureido-, N-metyylikarbamoyylimetoksi- tai N--hydroksietyy 1 ikarbamoyylimetoksiryhmä, ja se on mieluummin bentseenirenkaan orto-asemassa.
Y on edullisesti metyleeni-, etyleeni-, metyleenioksi, etyleeniokei-, trimetyleenioksi-, 1-metyylietylideenioksi- tai 1-metyylipropylideenioksi-ryhmä.
Edullisia happoadditiosuoloja ovat esimerkiksi epäorgaanisesta haposta johdettu suola, kuten hydrokloridi, hydrobromidi, fosfaatti tai sulfaatti, tai orgaanisesta haposta johdettu suola, kuten oksalaatti, laktaatti, tartraatti-, asetaatti, salisylaatti, sitraatti, bentsoaatti, β -naftoaatti, adipaatti, tai l,l-metyleeni-bis-(2-hydroksi-3-naftoaatti) tai happamasta synteettisestä hartsista, kuten sulfonoidusta polystyreenihartsista johdettu suola.
Erikoisen edullinen alkanoliamidijohdannainen on yhdiste, jolla on yllä annettu rakenne, jossa A on etyleeni-, 1-metyylietyleeni-tai 1,1-dimetyylietyleeniradikaali, R^ on vety tai korkeintaan 6 hiiltä 7 65987 sisältävä alkyyliradikaali tai substituoimaton fenyyliradikaali, Y on suora sidos tai metyleeni- tai iminoradikaali, X on karbonyyli- tai sulfonyyli- 2 3 . 1* ...
radikaali, R ja R molemmat ovat vetyjä ja R on radikaali, jolla on rakenne: r-nhcoch2o- ,
jossa R on alkyyli- tai hydroksialkyyliradikaali, jotka kukin sisältävät korkein-• . · H
taan 6 hiiltä, ja joka radikaali R on bentseenirenkaan orto-asemässä; tai on siitä johdettu happoadditiosuola.
Keksinnön spesifiset alkanoliamiinijohdannaiset kuvataan jäljempänä esimerkeissä. Näistä suuren kardioselektiivisen /3-adrenergisen salpausaktivi-teettinsä nojalla etusijalle asetetut yhdisteet (kuten jäljempänä määritellään) ovat: l-o-(N-/? -hydroksietyylikarbamoyylimetoksi)fenoksi-3-/3 -fenyyliasetamidoetyyli-amino-2-propanoli, l-o-(N-metyylikarbamoyylimetoksi) fenoksi-3-/3 -asetamidoetyyliamino-2-propanoli, ja l-o-(N-metyylikarbamoyylimetoksi)fenoksi-3·^ -(3-n-butyyliureido)etyyli-amino-2-propanoli; ja näistä johdetut happoadditiosuolat.
Uuden alkanoliamiinijohdannaisen valmistamiseen parhaimpana pidetty menetelmä käsittää yhdisteen, jolla on rakenne: R*1 a y—och2-ch - CHg R3 tai R^ 0CH2-CH0H-CH2C1 R3 8 65987 . 2 3 . h .. „ . ,.
jossa R :11a, R :11a ja R :11a on yllä määrätyt merkitykset (jotka kummatkin yhdisteet voidaan valmistaa vastaavan fenolin reaktiolla epikloorihydriinin kanssa), reaktion amiinin kanssa, jolla on rakenne:
6 1 R NH-A-NH-X-Y-R
jossa Ailia, R :llä, X:llä ja Y:llä on edellä määrätyt merkitykset ja jossa 6 . . . .6 R on vety tai bentsyyliryhma, minkä jälkeen jos R on bentsyyliryhmä, tama poistetaan hydrogenolyysillä.
Alkanoliamiinijohdannaisen optisesti aktiiviset enantiomorfit voidaan saada hajottamalla tavanomaisin menetelmin vastaava raseeminen keksinnön mukainen alkanoliamiinijohdannainen.
Mainittu hajottaminen voidaan suorittaa antamalla raseemisen alkanoliamiini johdannaisen reagoida optisesti aktiivisen hapon kanssa, jota kuvaa täten saatujen suolojen diastereoisomeerisen seoksen jakokiteytys laimentimesta tai liuottimesta, esim. etanolista, minkä jälkeen optisesti aktiivinen alkanoliamiinijohdannainen vapautetaan suolastaan käsittelemällä emäksellä. Sopiva optisesti aktiivinen happo on esim. (+)- tai (-)-0,0-di-p-tolyolyylitartraanihap-po tai (-)-2,3,5-di-0-isopropylideeni-2-keto-L-gulonihappo.
Hajottamisprosessia voidaan helpottaa käsittelemällä osittain hajonnutta alkanoliamiinijohdannaista vapaan emäksen muodossa, joka on saatu suolojen diastereoisomeerisen seoksen yhden jakokiteytyksen jälkeen, esim. primäärisellä amiinilla, kuten alkyyliamiinilla, suhteellisen ei-polaarisessa laimentimes-sa tai liuottimessa esim. petrolieetterissä.
Alkanoliamiinijohdannainen vapaana emäksenä voidaan muuttaa happoaddi-tiosuolakseen tavanomaisin menetelmin reaktiolla hapon kanssa.
Kuten yllä mainittiin, uudella alkanoliamiinijohdannaisella tai sen happoadditiosuolalla on /^-adrenerginen salpausaktiviteetti ja edelleen tämä aktiivisuus on kardioselektiivinen. Tämä aktiivisuus voidaan määrittää isopre-naliinin aiheuttaman takykardian avulla (koe-eläimenä rotta tai kissa, standardise ^-adrenergisen salpausaktiivisuuden määrittämiseksi), ja isoprenaliinin aiheuttaman vasodilaation avulla (koe-eläimenä kissa), ja histamiinilla aikaansaadun bronkospasmin/isoprenaliini-antagonismin avulla (koe-eläimenä marsu). Yhdisteillä, joilla on tällainen kardioselektiivinen vaikutus on suurempi spesifisyys salvata sydämen /3-reseptorit kuin periferisten verisuonten ja keuhkoputken lihasten /3-reseptorit. Täten voidaan valita sellainen annos, jolla yhdiste salpaa katekoliamiinien, 65987 9 kuten isoprenaliinin, sydämen ino- ja kunotrooppiset vaikutukset, mutta ei salpaa isoprenaliinin aiheuttamaa henkitorven sileän lihaksen relaksaatiota tai isoprenaliinin perifeeristä vasodilataatiovaikutusta. Tästä selektiivisestä vaikutuksesta johtuen jotain näistä yhdisteistä voidaan suotuisasti käyttää yhdessä sympatomimeettisen bronkodilataattorin, esim. isoprenaliinin, orsi-prenaliinin, adrenaliinin tai efedriinin kanssa astman ja muiden tukkivien hengityselinten sairauksien hoidossa, koska kardioselektiivinen yhdiste pääasiallisesti estää bronkodilataattorin ei-toivottuja stimuloivia vaikutuksia sydämeen, mutta ei estä bronkodilataattorin haluttuja terapeuttisia vaikutuksia. Uusi alkanoliamiinijohdannainen on 3-¾ kertaa tehokkaampi kardioselektiivinen (i -adrenerginen salpausaine kuin praktololi, eikä annoksilla, jotka saavat tehokkaan β-adrenergisen salpauksen rotilla tai kissoilla, ilmene toksisuuden merkkejä.
Farmakologisten kokeiden tulokset
Uusien alkanoliamiinien arvokkaat ja yllättävät ominaisuudet ilmenevät suoritettujen kokeiden tuloksista, jotka on esitetty taulukoissa 1-3. Koemenetelmät ovat samat kuin pääpatenttihakemuksessa 3709/73 selitetyt.
10 65987
Taulukko 1 - 0CHo”CHOH-CH JJHCHpCHpNHCO-Y-R1 R1* R^“Y~ ED^Q(pg/kg/30 min)
2-hoch2ch2nhcoch2o- c6h5ch2- U
2-ch3nhcoch2o- ch3~ 8 2-CH3NHC0CH20 (CH3)2CH- 12 2-CH3NHC0CH20- CH3(CH2)3NH- 3 2-CH3NHC0CH20- C6H5CH2- 3 2-ch3nhcoch2o- ^ ch2- 9 ^ch2ch=ch2
2-H0CH2CH2NHC0CH20- (CH3)2CH- U
2-h2nco- c6H5NH~ 6 2-H2NC0- (CH3)2CH- 5 2-H2NC0- C6H5CH2- 12 2-CH3S02NH- (CH3)2CH- 21 i__ 11 6 ς 98 7
Taulukko 2 u ^ ^ υ ' / \—OCH -CHOH-CH-NH-A-NHCO-Y-R1 ^>CJ 2 R1* -A- R1-Y- ED50(pg/kg/30 min) 2-ch3nhcoch2o -c(ch3)2ch2- (ch3)2ch- 6 2-hoch2ch2nhcoch2o- -ch(ch3)ch2- c6h5ch2- 5 2-h2nco- -ch(ch3)ch2- c6h5ch2- 5
Taulukko 3 \-0CH_~CH0H'CHoNHCHoCHr,NH-X-Y-R1 rOc^/ 2 2 2 2 RU R2 R^Y-X- ED5Q(pg/kg/30 min) 2-H2NC0- H CH3CH2CH2S02- k2 U-CH3CH2CONH- 2-C2H5- C6H5CH2CO- 15 1+-CH3CH2C0NH- 2“C2H5~ CgHjHHCO- 26 12 65987
Uutta alkanoliamiinijohdannaista voidaan antaa lämminverisille eläimille, mukaan lukien ihminen, farmaseuttisen komposition muodossa, joka sisältää aktiivisena aineosana ainakin yhtä keksinnön alkanoliamiinijohdannaista, tai sen happoadditiosuolaa, yhdistettynä farmaseuttisesti hyväksyttävään laimentimeen tai kantajaan.
Sopiva kompositio on, esim. tabletti, kapseli, vesi- tai öljyliuos tai -suspensio, emulsio, injektoitava vesi- tai öljyliuos tai -suspensio, dispergoituva jauhe, spray tai aerosoli.
Farmaseuttinen kompositio voi sisältää keksinnön alkanoliamiini-johdannaisen lisäksi yhden tai useamman seuraavista lääkkeistä, sedativat esim. ferrobarbitoni, membrobamaatti, klorpromatsiini ja bentsodiatsepiini-sedativat esim. klordiatsepoksidi ja dratsepaami; vasodilataattorit esim. glyseryylitrinitraatti, pentaerytritoli-tetranitraatti ja isosorbididi-nitraattidiureetit esim. klortiatsidi, verenpainetta alentavat aineet, esim. reserpiini, betanidiini ja guanetieeni; sydämen membraania stabilisoivat aineet esim. kinidriini, Parkinsonin taudin ja muun vapinan hoitoon käytettävät aineet esim. bentsheksoli; kardiotoniset aineet esim. digitalis-valmisteet; -adrenergiset salpausaineet esim. fentolamiini ja sympato-mimeettiset bronkodilataattorit esim. isoprenaliini, orsiprenaliini, adrenaliini ja efedriini.
Käytettäessä ihmisellä sydäntautien kuten angina pectoriksen ja sydämen arrytmioitten hoitoon tai korkean verenpaineen tai ahdistuneisuus-tilojen hoitoon oletetaan, että ihmiselle annettava koko oraalinen annos on 20 mg:n ja 600 mg:n välillä päivässä, annoksina, jotka annetaan 6-8 tunnin välein, tai intravenöörisenä annoksena 1 mg:n ja 20 mg:n välillä.
Parhaimpana pidetyt oraaliset annostusmuodot ovat tabletit tai kapselit, jotka sisältävät 10-100 mg ja mieluummin 10 mg tai 50 mg aktiivista aineosaa. Parhaimpana pidetyt intravenoosiset annostusmuodot ovat steriilit alkanoliamiinijohdannaisen tai sen ei-toksisen happoadditiosuolan vesi-liuokset, jotka sisältävät 0,05 % ja 1 % w/v aktiivista aineosaa ja kaikkein parhaiten sisältävät 0,1 % w/v aktiivista aineosaa.
Keksintöä kuvaavat seuraavat esimerkit: 13 6 5 9 8 7
Esimerkki 1
Seosta, jossa on 2,07 g 2,3-epoksi-l-(-4-asetamidofenoksi)propaania, 30 ml vettä, 1,68 g natriumbikarbonaattia ja 4,0 g β-bentsamidoetyyliamii-nin hydrokloridia kuumennetaan jäähdyttäjän alla 1 h. Seos jäähdytetään ja vesifaasi poistetaan dekantoimalla. Jäännös kiteytetään asetonitriilistä ja täten on saatu l-(4-asetamidofenoksi)-5-8-bentsamidoetyyliamino-2-propanoli sp. 154-156°C.
Esimerkki 2
Seosta, jossa on 2,65 g 2., 3-epoksi-l-(3-n-butyyliureido)-fenoksipropaa-nia, 50 ml n-propanolia ja 1,3 g β-isobutyramidoetyyliamiinia kuumennetaan jäähdyttäjän alla 18 h, jäähdytetään ja haihdutetaan kuivaksi alennetussa paineessa.Jäännös kiteytetään asetonitriilistä ja täten on saatu l-p-(5-n-butyyliureido)fenoksi-3-P-isobutyramido-etyyliamino-2-propanoli, sp. 166-168°C. Esimerkki 3
Esimerkissä 2 kuvattu menetelmä toistetaan paitsi, että käytetään tarkoitukseen sopivaa 2,3-epoksi-l-fenoks£propaania ja tarkoitukseen sopivaa β-amidoetyyliamiinia lähtöaineina. Täten saadaan yhdisteet, jotka kuvataan seuraavassa taulukossa: -X-Y R* sp.(°C) Kiteyttämisliuos 4-karbamoyyli- -SO,,- fenyyli 110-115 (puhdistettu ohutlevy- metyyli kerroskromatografiällä) 2-N-metyylikar- -CO- metyyli 127-129 etyyliasetaatti/eetteri bamoyy1imet oks i 2-N-metyylikarba- -CO- isopropyyli 157-158 asetonitriili moyylimetoksi 2-N-metyylikarba- -CONE- n-butyyli 131-155 etyyliasetaatti moyy1imetoks i 2-N-β-hydroks i- -COCHg- fenyyli 136-158 isopropanoli etyylikarbamoyy lime t oksi 2-N-β-hydroksi- -CO- isopropyyli 125-126 asetonitriili etyylikarbamoyy 1 imet oksi 2-N-metyyli- -CO- t-butyyli 145-146 etanoli karbamoyy1imet oksi 65987 in -X-Y R* sp.(°C) Kiteyttlmialiuos (jatkoa) 2-N*metyylikarba- -COCHg- fenyyli 162-164 metanoli/asetonitriili moyylimetoksi 2-etyyli-4-pro- -COCHg- fenyyli 135-137 aaatonitriili plonamido
Eaimerkki 4
Seosta* jossa on 2,67 6 2,3-epokei-l-o-(β-hydrokaietyylikarbamoyyli-metoksi)fenoksipropaania, 40 ml n-propanolia, 1,92 g 2-afflino-l-fenyyliasetami-dopropaania. Kuumennetaan jäähdyttäjän alia 18 h Ja sitten haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 10 mltaan etanolia ja liuos lisätään liuokseen, jossa on 1,16 g fumaarihappoa 10 mltasa etanolia. Seos suodatetaan ja kiinteä jäännös kiteytetään etanolista. Täten saadaan 1-0-(β-hydroksietyylikarbamoyylimetok8i)fenoksi-3-(l-petyyli-2-fenyyliasetamidoetyy-li)amino-2-propanoli hemifumaraatti hemihydraatti sp. 1$1- 153°C.
Esimerkki 5
Liuos, jossa on 0,51 g etikkahappoanhydridiä 10 mltasa kloroformia, lisätään koko ajan sekoittaen tipoittaan 10 minuutin aikana liuokseen, jossa on 1,93 g l-0-aminofenokai-3-(H-bentsyyli-H-8-isobutyramidoetyyliamino)-2-propanolia ja 0,51 g trietyyliamiinia 30 ml:ssa kloroformia, ja jota pidetään laboratorion lämpötilaisena, ja seosta sekoitetaan edelleen 30 min. ja sitten ravistellaan peräkkäin 50 ml tila lK-natriumhydroksidin vesiliuoksella ja 30 ml: 11a vettä. Kloroformiliuos kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 50 mitään etanolia, joka sisältää 1 ml 11 N suolahapon vesiliuosta, 200 mg 30 £ palladium-hiili-katalyyttiä lisätään ja seosta ravistellaan vedyn kanssa laboratorion lämpötilassa ja normaalissa ilmanpaineessa* kunnes 130 ml vetyä on absorboitunut. Seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 20 mitään vettä Ja liuos neutraloidaan kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja uutetaan kolme kertaa 20 mltila kloroformia. Yhdistetyt kloroformiuutteet kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan 10 mitään etyyliasetaattia ja liuos lieätään liuokseen, jossa on 0,6 g oksaalihappoa 30 mltssa etyyliasetaattia. Seos suodatetaan ja kiinteä jäännös kiteytetään 25 mitata etanolia. Täten saadaan l-o-asetamidofenokei-3-p-isobutyramidoetyyliamino-2-propanoli-okealaattia, sp. 199-200°C.
65987 Lähtöaineena käytettävä lTo-aminofenoksi-3-(N-hentsyyli-N-3-isobutyr-amidoetyyliamino)-2-propanoli voidaan valmistaa seuraavasti:
Seosta, jossa on 19,5 g 2,3-epoksi-l-o-nitrofenoksipropaania, 25,6 g N-bentsyyli-3-isohutyramidoetyyliamiini hydrokloridia, 4»C g natriumhydroksidia, 20 ml vettä ja 200 ml n-propanolia, kuumennetaan jäähdyttäjän alla 5 h ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Lisätään 200 ml vettä ja seos uutetaan peräkkäin 200 ml:11a, 100 ml:11a ja 100 ml:11a dietyylieette* riä. Yhdistetyt eetteriuutokset kuivataan ja haihdutetaan kuiviin ja öljyinen jäännös, joka sisältää 1-o-nitrofenoksi-3-(N-bentsyyli-N-3-isobutylami» doetyyliamino)-2-propanolia, käytetään ilman lieäpuhdistamista.
Raney-nikkeliä (l g) lisätään liuokseen, jossa on 4t15 g yllämainittua yhdistettä 50 ml:ssa etanolia, jota liuosta kuumennetaan jäähdyttäjän alla ja liuos, joka sisältää 1,5 g hydratsiinihydraattia 10 ml:ssa etanolia lisätään 20 mim:n aikana. Seosta kuumennetaan jäähdyttäjän alla edelleen 1 h ja sitten jäähdytetään ja suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös kiteytetään 30 ml:sta seosta, jossa on 2:1 v/v etyyliasetaattia ja sykloheksaania ja täten saadaan l-o-aminofenoksi-3-(R-bentsyy-li-N-3-isobutyramidoetyyliamino)-2-propanoli, sp. 94-96°C.
Esimerkki 6
Esimerkissä 5 kuvattu prosessi toistetaan paitsi, että käytetään 0,36 g etyyli-isosyanaattia 0,51 g:n etikkahappoanhydridiä asemesta ja että tri-etyyliamiini jätetään pois. Täten saadaan l-o-(3-etyyliureido)fenoksi-3- 3-isobutyramidoetyyliamino-2-propanoli, sp. 162 - 161*°C.
1R
6 5 9 8 7
Esimerkki 7
Menetellään kuten esimerkissä 2, paitsi että lähtöaineina käytetään sopivaa 2,3-epoksi-l-fenokeipropaania ja sopivaa /8-amidoetyyliamiinia* Saadaan esimerkissä 3 esitetyn kaavan mukaiset yhdisteet, joiden ominaisuudet on esitetty seuraavassa taulukossa: R^ -X-Y- R1 sp. (°C) Kiteytysliuotin 4-asetamido -COCH20- p-asetyyli- 128-130 etyyliasetaatti fenyyli 2-N-metyylikarba- -CONH- allyyli 149-150 asetonitriili moyylimetoksi 2-N-metyylikarba- -CO- syklopropyyli 151-153 asetonitriili moyylimetoksi 2-N-metyylikarba- -COCHgO- o-allyylioksi- 122-124 etyyliasetaatti moyylimetoksi fenyyli 2-N-metyylikarba- -C0CEL0- o-allyyli- 110-111 etyyliasetaatti moyylimetoksi £ fenyyli 2-N-metyylikarba- -COCHg- o-kloori- 169-171 asetonitriili moyylimetoksi fenyyli 2-N-metyylikarba- -C0CH_- p-kloori- 148-150 asetonitriili moyylimetoksi * fenyyli 2-N-metyylikarba- -COCEL- o-nitro- 154-155 asetonitriili moyylimetoksi fenyyli 2-N-metyylikarba- -COCHgO- o-syano- 134-135 etanoli moyylimetoksi fenyyli 2-N--hydroksi- -CONH- fenyyli 155-156 etanoli e tyy 1 ikarb amoyy 1 i- metoksi 2-karbamoyyli -CONH- fenyyli 156-157 etanoli 2-karbamoyyli -CO- isopropyyli 140-142 asetonitriili 2-karbamoyyli -COCH^- fenyyli 131-133 etanoli 2-karbamoyyli -CONH- allyyli 140-143 etanoli 2-karbamoyyli -S0„- n-propyyli 123-126 etanoli i vetyoksa- laatti 4-N-metyyli- -CO- isopropyyli 161-162 asetonitriili karbamoyyli 2-asetamido- -COCHg- fenyyli 130—131 asetonitriili metyyli 2-N-metyylikarba- -C0CH-- p-bentsyyli- 162*164 asetonitriili moyylimetoksi oksifenyyli 17 f c Q 8 7 sekä myös seuraavan kaavan mukaiset yhdisteet w ° R4 —^ \— OCHj-CHOH-CHjHH-CHjOHjira-OO-TR1 \2 joiden ominaisuudet on esitetty alla olevassa taulukossa: R^ R2 Ύ B^ sp. (°C) Kiteytysliuotin propioniamido etyyli -NH- fenyyli 168-170 metanoli/ asetonitriili propioniamido hromi -CH^- fenyyli 169-170 etanoli propioniamido metyyli- -CB9- fenyyli 140-142 etanoli tio * N-heksyyli- kloori fenyyli 186-1Θ8 etanoli karbamoyyli oksalaatti ureidometyyli metoksi - isopropyy- 151-152 puhdistettu ohut- li kalvokromatogra- foimalla
Esimerkki 8
Menetellään kuten esimerkissä 2, paitsi että lähtöaineina käytetään R-(-)-2,3-epoksi-1-(2-N-metyylikarbamoyylimetoksifenoksi)propaania (sp.
74-75°Cj ^"0r_7^-18,5°> c - 2,5 metanolissa), joka on valmistettu artikkelissa Journal of Medicinal Chemistry, 1975· .16,» 168-169 selostetulla menetelmällä, ja yS-fenyyliasetamidoetyyliaminia. Saadaan R-(+)-1-(2-N-metyyli-karbamoyylimetoksifenoksi)-3- /S-fenyyliasetamidoetyyliamino-2-propanoli, jonka sp. kiteytettäessä asetonitriilistä on 140-142°C| + 12° (c 1 hydrokloridia etanolissa.)
Esimerkki 9
Seosta, jossa on 2,3 g 1-(2-karhamoyylifenoksi)-3-kloori-2-propanolia, 1,9 g 2-amino-1-fenyyliasetamidopropaania, 40 ml n-propanolia, 0,84 g natriumbikarbonaattia ja 5 ml vettä kuumennetaan palautusjäähdyttäen 18 tuntia ja haihdutetaan sitten kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös uutetaan 2 kertaa seoksella, jossa kummallakin kerralla on 25 ml kloorivetyhapon 2N-vesiliuosta ja 25 ml etyyliasetaattiaf happamat vesifaasit erotetaan, yhdistetään ja tehdään emäksiseksi natriumhydroksidin HN-vesiliuoksella ja 65987 18 uutetaan 3 kertaa aina 23 ml tila etyyliasetaattia. Yhdistetyt etyyliase-taattiuutteet kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoidaan silikageelikolon-nissa (Merck 7734) käyttämällä kehitysliuoksena seosta, jossa on 3 tila-vuusosaa kloroformia; fraktio, jonka R^ arvo on 3 tutkittaessa sitä ohut-kalvokromatografialla käyttämällä samaa liuotinsysteemiä, otetaan talteen ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöksenä saadaan 1-(2-karbamoyylifenoksi)-3-(l-metyyli-2-fenyyliasetamidoetyyli)amino-2-propanoli, jonka rakenne varmistetaan protoni-MR-spektroskopoimalla.
Menetellään kuten edellä on selostettu, paitsi että lähtöaineina käytetään sopivaa 2,3-epoksi-1-fenoksipropaania ja sopivaa amidoalkyyliaminla. Saadaan seuraavan kaavan mukaiset yhdisteSt
C 7- OCH2~CHOH'CH2NH-A-NHCO-R
R4 joiden ominaisuudet on esitetty alla olevassa taulukossa R4 A R^ sp. (°C) Kiteytysliuotin N-metyylikarba- -C(CH_)2CH2- isopro- (öljy) puhdistettu moyylimetokei 5 pyyli Rj, 0,4 kromatografoimalla karhamoyyli -(0Η9)Λ- n-pen- 130-132 asetonitriili/ tyyli vety- etanoli
Oksalaat-ti
Esimerkki 10
Seosta, jossa on 2,92 g 3-kloori-1-(2-nitro-4-propioniamidofenoksi)- 2-propanolia, 1,1 g p-isobutyyriamidoetyyliamiinia ja 60 ml n-propanolia kuumennetaan palautusjäähdyttäen 56 tuntia ja haihdutetaan sitten kuiviin alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään 20 ml kloorivetyhapon 2N-vesiliuosta ja seos uutetaan 20 ml:11a eetteriä. Hapan vesifaasi tehdään emäksiseksi natriumhydroksidin 11N-vesiliuoksella ja uutetaan 3 kertaa aina 20 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt uutteet kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa; jäännös kiteytetään asetonitriilistä. Saadaan 1-(2-nitro-4-propioniamido-fenoksi)-3-/?-isobutyyriamidoetyyliamino-2-propanoli, sp. 140-145°C.
19 65987
Menetellään kuten edellä on selitetty, paitsi että lähtöaineina käytetään 3-kloori-1-fenoksi-2-propanolia ja sopivaa p -amidoetyyliamiinia. Saadaan seuraav&n kaavan mukaiset yhdisteet ΈΓ joiden ominaisuudet on esitetty alla olevassa taulukossa R^ R^ Y R^ sp. (°C) Kiteytysliuotin 4-propioni- 2-kloori - isopropyyli 167-168 etanoli amldo 4-propioni- 2-syklo- -CH-- fsnyyli 169-171 etanoli amido heksyyli vetyoksa- laatti 4-asetamldo- - - isopropyyli 144-145 asetonitrilli metyyli 4-asetamido- - -CH_- fenyyli 142-143 isopropanoli metyyli 2-karhamoyyli - -UH- H 167-169 etanoli vetyoksa- laatti
Esimerkki 11
Seosta, jossa on 2,29 g 1-(2-karhamoyylifenoksi)-3-kloori-2-propanolia, 2,19 g N-bentsyyli-N-β-isobutyyriamidoetyyliamiinia, 0,84 g natriumbikarbonaattia, 3 ml vettä ja 40 ml isopropanolia, kuumennetaan palautusjäähdyt-täen 18 tuntia ja haihdutetaan sitten kuiviin alennetussa paineessa* Jäännöstä ravistellaan seoksen kanssa, jossa on 100 ml etyyliasetaattia ja 100 ml vettä; etyyliasetaattifaasi erotetaan, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 100 mitään etanolia, liuokseen lisätään 0,7 g 30-^xista hiilellä olevaa palladiumkatalyeaattoria ja seokseen johdetaan vetyä huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa kunnes 210 ml vetyä on absorboitunut. Seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännöstä jauhetaan kerran 30 ml tn kanssa eetteriä ja sitten 4 kertaa aina 100 ml tn 65987 20 kaneea etyyliasetaattia. Seos suodatetaan ja kiinteä jäännös kiteytetään asetonitriilistä. Saadaan 1-(2-karbamoyylifenoksi)-3- ^-isobutyyriamido-etyyliamino-2-propanoli, sp. 140-142°C.
Esimerkki 12 1,265 g metaanisulfonyylikloridia lisätään sekoittaen liuokseen, jossa on 3»86 g 1-(2-aminofenoksi)-3-(H-bentsyyli-N-β -isobutyyriamido-etyyliamino)-2-propanolia ja 20 ml pyridiiniä. Seosta sekoitetaan 1½ tuntia huoneen lämpötilassa ja seos laimennetaan sitten 200 ml tila vettä. Veeifaasi poistetaan dekantoimalla ja hartsimainen jäännös pestään vedellä ja liuotetaan seokseen, jossa on 20 ml etikkahapon 1N-vesiliuosta ja 50 ml vettä. Liuos uutetaan 5 kertaa aina 50 ml tila etyyliasetaattia ja yhdistetyt uutteet pestään 2 kertaa 20 ml tila natriumbikarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta ja kerran 20 mltila vettä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 40 mitään etanolia, liuokseen lisätään 200 mg 30-^tista hiilellä olevaa palladiumkatalysaattoria ja seokseen johdetaan vetyä huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa kunnes 140 ml vetyä on absorboitunut. Seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 20 mitään etyyliasetaattia ja tämä liuos lieätääa liuokseen, jossa on 1,26 g oksaalihappoa ja 50 ml etyyliasetaattia. Seos suodatetaan ja kiinteä jäännös kiteytetään 40 mlssta etanolia. Saadaan 1-(2-metaani-sulfoniamidofenoksi)-3-/9 -isobutyyriamidoetyy1iamino-2-propanolivetyoksa-laatti, sp. 16$>-171°C (hajoaa).
Esimerkki 13
Seosta, jossa on 1,5 g 1-(2-N-metyy1ikarbamoyy1imetoksi)fenoksi-3-(fr -aminoetyyliamino)-2-propanolia ja 1,12 g etyyli-3,4-dimetoksifenyyll-aeetaattia kuumennetaan 90°Ctasa 1Θ tuntia. Sitten lisätään 80 ml vettä ja 20 ml kloorivetyhapon 2H-vesiliuosta ja seos uutetaan 3 kertaa aina 25 ml:11a kloroformia. Yhdistetyt kloroformiuutteet kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös kiteytetään asetonitriilistä. Saadaan 3-P-(3»4-dimetoksifenyyliasetaaido)-etyyliamino-1-(2-N-metyy1ikarbamoyy1imetoksifenoksi)-2-propanoli, sp. 131-133°C.
Lähtöaineena käytetty 1-(2-N-metyy1ikarbamoyy1imetoksifenoksi)-3-(fr-aminoetyyliamino)-2-propanoli saadaan seuraavasti: Seosta, jossa on 1,2-epoksi-3-(2-N-metyylikarbamoyylimetoksifenoksi)-2-propanolla ja 60 ml etyleenidiamiinia, sekoitetaan huoneen lämpötilassa 18 tuntia ja haihdutetaan sitten kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 150 ml:aan ?1 65987 vettä ja liuos uutetaan 2 kertaa aina 50 ml:11a kloroformia. Vesifaasi erotetaan ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös on 1-(2-N-metyyllkarbamoyylimetoksifenoksi)-5-(β-aminoetyyliamino)-2-propanolia, joka käytetään sellaisenaan ilman puhdistusta.
Esimerkki 14
Seosta, jossa on 1,57 g salisyyliamidia, 50 ml isopropanolia, 1,6 g natriumhydroksidia, 5 ml vettä ja 5*125 g 1—(/? -isobutyyriamidoetyyliamino)- 5-kloori-2-propanolioksalaattia kuumennetaan palautusjäähdyttäen 18 tuntia. Seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa.
Jäännös liuotetaan metanoliin ja liuos kromatografoidaan silikageelikromato-grafialevyillä (Merck vahvuus 2 mm) käyttämällä kehitysliuottimena seosta tolueeni/etyyliasetaatti/etanoli/tiheydeltään 0,88:n ammoniumhydroksi-diliuos tilavuussuhteessa 60:20:55*10. Fraktio, jonka By arvo on 0,5 otetaan talteen ja uutetaan metanolilla. Metanoliuute haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa ja jäännös kiteytetään asetönitriilistä. Saadaan 1-(2-karbamoyylifenoksi)-5-( A-isobutyyriamidoetyy1iamino)-2-propano1i, sp.
159-140°C.
Esimerkki 15
Seosta, jossa on 1,0 g 1-bentsyyliaaino-5-(2-karbamoyylifenoksi)-2-propanolia (valmistettu tavanomaisella tavalla salisyyliamidista, epikloori-hydriinistä ja bentsyyliamiinista) ja 0,53 g /*-(5 -fenyyliureido)etyyli-kloridia kuumennetaan 170°C:ssa 5 minuuttia, jäähdytetään ja lisätään sekoittaen seokseen, jossa on 50 ml vettä ja 50 ml etyyliasetaattia. Etyyli-asetaattifaasi erotetaan, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös on 1-^N-bentsyyli-N-(5-fenyyliureido)etyyliamino7-5-(2-karbamoyylifenoksi)-2-propanolia. Seokseen, jossa on 0,65 g edellistä jäännöstä, 50 ml etanolia, 5 ml vettä ja 0,1 g 50-$:ista hiilellä olevaa palladiumkatalysaattoria, johdetaan vetyä huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa kunnes 110 ml vetyä on absorboitunut.
Seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa.
Jäännös kromatografoidaan silikageelikromatografialevyillä (Merck 60F2^) käyttämällä kehitysliuottimena metanolin ja dioksaanin seosta suhteessa 1:1 til./til. ja fraktio, jonka By on 0,5» otetaan talteen ja uutetaan metanolilla· Metanoliuute haihdutetaan kuiviin ja jäännöstä ravistellaan seoksen kanssa, jossa on 10 ml metanolia ja 100 ml eetteriä. Seos suodatetaan ja kiinteä jäännös kiteytetään etanolista. Saadaan 1-(2-karbamoyylifenoksi)-5- /5-fenyylixireido)etyyliamino7-2-propanoli, *P· 150-152°C.
2? 65987
Esimerkki 16
Seokseen, jossa on 1,0 g 3-/#-(4-bentsyylioksifenyyliaeetamido)-e tyyliamino-1-(2-N-metyylikarbamoyylimetoksifenoksi)-2-propanolia (esimerkki 7), 25 ml etanolia ja 0,1 g 30-#:ista hiilellä olevaa palladiumkatalysaatto-ria, johdetaan vetyä huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa kunnes 130 ml vetyä on absorboitunut. Seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 20 mitään metanolia ja tämä liuos lisätään kuumaan liuokseen, jossa on 0,3 g fumaarihappoa, 50 ml etyyliasetaattia ja 5 ml etanolia. Seos suodatetaan ja kiinteä jäännös kiteytetään metanolista. Saadaan 3-/?-(4-hydroksifenyyliaeetamido)etyyliamino-l-(2-N-me tyylikarbamoyylime toksif enoksi)- 2- propanolihemifumaraatti , sp. 168-170°C.
Esimerkki 17
Seokseen, jossa on 0,45 g 1-(2-N-metyylikarbamoyylimetoksifenoksi)-3-/>-( 2-nitrofenyyliasetamido)etyyliamino-2-pro panolla (esimerkki 7)1 0,05 g 30-#lista hiilellä olevaa palladiumkatalysaattoria ja 30 ml etanolia, johdetaan vetyä huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa kunnes 86 ml vetyä on absorboitunut. Seos suodatetaan, suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa ja jäännös kiteytetään etyyliasetaatista. Saadaan 3*·^ -(2-amino-f enyy1lase tamido)e tyyliamino-1-(2-N-metyy1ikarbamoyy1imetoks i fenoks i) - 2-propanoli, sp. 133-135°C.
•r
Claims (3)
- 65987 23 Pat entt ivaat imus Patentin 61 027 (hakemus 37Ö9/73) päävaatimuksen mukainen menetelmä sellaisten uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten alkanoliamiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on ^ ^ C-CHg-CHOH-CHg-NH-A-NH-X-Y-R1 I R~ jossa A on 2 - 6 hiiliatomia sisältävä alkyleeniketju, R^ on vetyatomi tai 1 - 6 hiiliatomia sisältävä alkyyli-, alkenyyli- tai sykloalkyyliryhmä, tai kaavan R13 2 3 12 13 mukainen aryyliryhmä, jossa kaavassa Rc, R , R ja R , jotka voivat olla samat tai erilaiset, kukin on vety- tai halogeeniatomi tai hydroksi-, amino-s nitro- tai syanoryhmä, tai alkyyli-, sykloalkyyli-, alkenyyli-, alkoksi-, alkyylitio-, alkenyylioksi- tai alkanoyy1iryhmä, joista kukin sisältää 1-6 hiiliatomia, tai korkeintaan 12 hiiliatomia sisältävä fenyylialkoksi- k ryhmä, R on kaavan R15Rl6N-CO-Q-, r15ri6n-co-nh-q-, R15Rl6N-C0-Q1-0- tai ri6-x-nr15-q- mukainen ryhmä, jossa Q on suora sidos tai 1-6 hiiliatomia sisältävä alky-leeniketju, Q1 on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyleeniketju, R1^ on vety-atomi tai 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, R1^ on vetyatomi tai 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli- tai hydroksialkyyliryhmä, X on karbo-nyyli-(-C0-)-tai suifonyy1i(-S02~)-ryhmä, ja Y on suora sidos tai 1-6 24 65987 hiiliatomia sisältävä alky le en i- tai alkyleenioksiryhmä, tai imino-(-NH-)-ryhmä, sekä näiden yhdisteiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on 3 ^ A—O-CHgZ^ II R3 2 3.U . .3 jossa R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, ja Z on ryhmä, jonka kaava on X' OR5 s \ . I i -CH-CH0 tai -CH-CH^Z td c. . 5 . ,1 jossa R on vety tai suojaava ryhmä ja Z on korvattavissa oleva ryhmä, tai siinä tapauksessa, että on vety, sellaisten kaavan II mukaisten 3 . . yhdisteiden seos, jossa Z :11a on kumpikin edellä mainituista merkityksistä, saatetaan reagoimaan kaavan hnr6-a-nr7-x-y-r1 mukaisen amiinin kanssa, jossa A, R1, X ja Y merkitsevät samaa kuin edellä 6 T ja jossa R ja R , jotka ovat samat tai erilaiset, kukin merkitsee vety-atomia tai suojaavaa ryhmää, tai h) fenoli, jonka kaava on 2 f φ- R3 2 3.1» . jossa R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan z3ch2-nr6-a-nr7-x-y-r1 IV v ' i . 25 65987
- 1. T 3 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa A, R , R , R , X,Y ja Z merkitsevät samaa kuin edellä, tai kun on vety, sellaisten kaavan IV mukaisten yhdisteiden seoksen kanssa, jossa Z':11a on kumpikin yllä mainituista kahdesta merkityksestä, tai c) kaavan "SrftKv ”5 6 ^ y— o-ch2-ch-ch2-nhr v H"7 R3 mukainen yhdiste, jossa R^, R3, r\ R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan joko kaavan 21-a-nr7-x-y-r1 17 1 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa A, R , R , X, Y ja Z merkitsevät samaa kuin edellä, tai siinä tapauksessa, että R^ on vety, pelkistävissä olosuhteissa kaavan 12 7 1 A-CO-A-NR’-X-Y-R • 1 7 mukaisen karbonyyliyhdisteen kanssa, jossa R , R , X ja Y merkitsevät samaa 1 2 kuin edellä ja A on vety tai alkyyli ja A on sellainen aikyleemketju, että ryhmällä . A ' 2 -CH-A - on sama merkitys kuin A:lla edellä, tai d) kaavan R1* R^/r\ f5 V- 0-CH2-CH-CH2-NR-A-HHR7 VI R3 mukainen yhdiste, jossa kaavassa R^, R^ R^, R^, R7 ja A merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan joko kaavan Z1-X-Y-R1 26 65987 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa R7, X, Y ja Z^ merkitsevät samaa kuin edellä, tai mikäli X on karhonyyliryhmä ja Y on iminoryhmä, kaavan OCN-R1 mukaisen isosyanaatin kanssa, jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, tai e) kaavan Qnh2 R2 / \ \ OR5 \-0-CH2-CH-CH2-NR6-A-NR7-X-Y-R1 VII V ΙΓ 1. o c (L »7 mukainen yhdiste, jossa kaavassa A, Q, R , R , R , R , R , R, X ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan r15ri6ncoz1 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa R1^, R1^ ja Z1 merkitsevät samaa ..... 15 16 kuin edellä, tai mikäli R on vety, kaavan R NCO mukaisen isosyanaatin kanssa, jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, tai f) kaavan Q-NHR15 R^rk OR5 \— 0-CH2-CH-CH2-NR -A-NR^-X-Y-R1 VIII V X 2 3 c f. 25 mukainen yhdiste, jossa A, Q, R , R , R , R , R , R , R , X ja Y merkit- 16 5 sevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan P. -X-Z mukaisen asylointiaineen kanssa, jossa kaavassa R^ ja X merkitsevät samaa kuin edellä, ja on korvattavissa oleva ryhmä,
- 56 T jonka jälkeen, mikäli yksi tai useampi ryhmistä R , R ja R on suojaryhmä, tämä tai nämä poistetaan, ja/tai mikäli saadussa yhdisteessä 2 3 12 13 yksi tai useampi ryhmistä R , R , R ja R on P^-aryylialkoksi- tai nitroryhmä, yhdiste haluttaessa muutetaan vastaavaksi yhdisteeksi, jossa 2 3 12 13 yksi tai useampi ryhmistä R , R , R , ja R on hydroksi- tai aminoryhmä^ 27 65987 hydrogenoimalla tai pelkistämällä, ja/tai raseeminen alkanoliamiinijohdannainen haluttaessa jaetaan optisesti aktiivisiksi enantiomorfeiksi, ja/tai vapaan emäksen muodossa oleva alkanoliamiinijohdannainen haluttaessa muutetaan happoadditio-suolaksi saattamalla se reagoimaan hapon kanssa. 28 Patentkrav 6 5 98 7 Förfarande enligt huvudkravet i patentet 61 027 (ansökan nr 3789/73) för framställning av nya, terapeutiskt användbara alkanolaminderivat med formeln 4 R R2 ^ 0-CH2-CH0H-CH2-NH-A-NH-X-Y-R1 I 3 R där A är en alkylenkedja med 2-6 kolatomer, R^ är en väteatom eller en alkyl-, alkenyl- eller cykloalkylgrupp med 1-6 kolatomer, eller en arylgrupp med formeln R12 R13 2 3 12 13 där R , R , R och R , vilka kan vara lika eller olika, var för sig är en väte- eller halogenatom, eller en hydroxi-, amino-, nitro- eller cyanogrupp, eller en alkyl-, cykloalkyl-, alkenyl-, alkoxi-, alkyltio-, alkenyloxi- eller alkanoyl- grupp, av vilka var och en har 1-6 kolatomer, eller en fenylalkoxigrupp med upp 4 tili 12 kolatomer, R är grupp med formeln r15r1n-co-q-, r15r1n-co-nh-q-, R15R1N-C0-Q1-0- eller r1-x-nr15-q, i vilka formler Q är en direkt bindning eller en alkylenkedja 1 15 med 1-6 kolatomer, Q är en alkylenkedja med 1-6 kolatomer, R är en väte- atom eller en alkylgrupp med 1-6 kolatomer, R är en väteatom eller en alkyl-eller hydroxialkylgrupp med 1-6 kolatomer, X är en karbonyl-(-CO-)- eller en sulfonyl-(-S02-)-grupp, och Y är en direkt bindning eller en alkylen- eller alkylenoxi- 29 65987 grupp med 1-6 kolatomer, eller en imino-(-NH-)-grupp, samt syraadditionssalter av dessa föreningar, kännetecknat därav, att a) en förening med formeln R4 °-^ 11 3 R 2 3 4 3 där R , R och R har ovan angivna betydelser, och Z är en grupp med formeln OR5 ^ \ I 1 -CH-CH2 eller -CH-C^Z där R"* är väte eller en skyddsgrupp och Z* betecknar en utbytbar grupp; eller som kan vara, da R^ är väte, en blandning av sadana föreningar med formeln II, där Z3 har bäda de ovan angivna betydelserna, omsättes med en amin med formeln HNR6-A-NR7-X-Y-R1 1 6 7 där A, R , X och Y har ovan angivna betydelser och där R och R , som kan vara lika eller olika, var för sig betecknar en väteatom eller en skyddsgrupp, eller b) en fenol med formeln Vy. * 3 R 2 3 4 där R , R och R har ovan angivna betydelser, omsättes med en förening med formeln z3ch2-nr6-a-nr7-x-y-r1 IV 16 7 3 där A, R , R , R , x, Y och Z har ovan angivna betydelser, eller som kan vara, da R är väte, en blandning av sadana föreningar med formeln IV, där Z3 har bäda de ovan angivna betydelserna, eller 30 65987 c) en förening med formeln R4 ?R5 6 O-CH -CH-CH -NHR V \=ji/ 2 2 R3 2 3 4 5 6 där R , R , R , R och R har ovan angivna betydelser, omsättes antingen med en förening med formeln Z1-A-NR?-X-y-R1 17 1 6 där A, R , R , X, Y och Z har ovan angivna betydelser, eller dä R betecknar vä- te, under reducerande betingelser med en karbonylförening med formeln a1-co-a2-nr7-x-y-r1 17 1 2 där R , R , X och Y har ovan angivna betydelser och A är väte eller alkyl och A betecknar en sädan alkylenkedja, att gruppen A1 -CH-A2 har samma betydelse som de ovan för A angivna, eller d) en förening med formeln 4 R R2yK e 7 0 y—o-ch2 -ch-ch2 -nr-a-nhr vi R3 där R2, R3, R^, R^, r^, r7 och A har ovan angivna betydelser, omsättes antingen med en förening med formeln Z^X-Y-R1
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB5751773 | 1973-12-12 | ||
| GB5751773A GB1457876A (en) | 1972-12-15 | 1973-12-12 | Alkanolamine derivatives device for use in |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI176474A7 FI176474A7 (fi) | 1975-06-13 |
| FI65987B true FI65987B (fi) | 1984-04-30 |
| FI65987C FI65987C (fi) | 1984-08-10 |
Family
ID=10479378
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI1764/74A FI65987C (fi) | 1973-12-12 | 1974-06-10 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara alkanolaminderivat |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3959369A (fi) |
| JP (1) | JPS5089334A (fi) |
| BE (1) | BE823238R (fi) |
| CA (1) | CA1034591A (fi) |
| DD (1) | DD119416A6 (fi) |
| DK (1) | DK311174A (fi) |
| ES (1) | ES432848A2 (fi) |
| FI (1) | FI65987C (fi) |
| IE (1) | IE40267B1 (fi) |
| IL (1) | IL46183A (fi) |
| MW (1) | MW4874A1 (fi) |
| NO (1) | NO140496C (fi) |
| YU (1) | YU329974A (fi) |
| ZA (1) | ZA747665B (fi) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4038313A (en) * | 1970-01-08 | 1977-07-26 | Ciba-Geigy Corporation | Cycloalkylureido phenoxy propanolamines |
| GB1509527A (en) * | 1974-06-05 | 1978-05-04 | Ici Ltd | 1-(aryl-or heteroaryl)oxy-3-(substituted-amino)propan-2-ol derivatives processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
| US4041075A (en) * | 1973-12-12 | 1977-08-09 | Imperial Chemical Industries Limited | Phenoxy-alkanolamine derivatives |
| AT334385B (de) * | 1973-12-20 | 1976-01-10 | Chemie Linz Ag | Verfahren zur herstellung von neuen phenoxypropylaminderivaten und deren salzen |
| US4141987A (en) * | 1974-06-05 | 1979-02-27 | Imperial Chemical Industries Limited | 1-Aryloxy-3-thenamidoalkylamino-2-propanol derivatives |
| US4145363A (en) * | 1975-02-05 | 1979-03-20 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | 4-Carbamoylamino-α-aminomethylbenzyl alcohol derivatives |
| US4162331A (en) * | 1975-06-17 | 1979-07-24 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Substituted N-(carboxymethyl)-3-aminopropan-2-ol derivatives |
| GB1540463A (en) * | 1976-10-07 | 1979-02-14 | Ici Ltd | Alkanolamine derivatives |
| US4219561A (en) * | 1977-09-22 | 1980-08-26 | Imperial Chemical Industries Limited | Alkanolamine derivatives |
| US4163053A (en) * | 1977-12-27 | 1979-07-31 | Schering Corporation | Anti-hypertensive 5-[2-(substituted anilinoalkylamino)-1-hydroxyalkyl]salicylamides |
| US5238962A (en) * | 1983-03-03 | 1993-08-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Benzamide derivatives |
| US4657929A (en) * | 1983-10-25 | 1987-04-14 | Fisons Plc | Compounds |
| GB8607312D0 (en) * | 1986-03-25 | 1986-04-30 | Ici Plc | Therapeutic agents |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT325023B (de) * | 1935-11-15 | 1975-09-25 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven n,n'- bis - (3 - subst. phenoxy -2- hydroxy -1- propyl) - alfa, omega - diaminoalkanen sowie deren säureadditionssalzen |
| ZA6808345B (en) * | 1967-12-22 | May & Baker Ltd | Benzene derivatives | |
| GB1269775A (en) * | 1968-07-18 | 1972-04-06 | Ici Ltd | Alkanolamine derivatives |
| US3845123A (en) * | 1969-12-17 | 1974-10-29 | Pfizer | Phenoxypropanolamine therapeutic agents |
-
1974
- 1974-06-10 FI FI1764/74A patent/FI65987C/fi active
- 1974-06-11 DK DK311174A patent/DK311174A/da not_active Application Discontinuation
- 1974-06-11 NO NO742118A patent/NO140496C/no unknown
- 1974-11-25 US US05/526,921 patent/US3959369A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-11-27 IE IE2438/74A patent/IE40267B1/en unknown
- 1974-12-02 ZA ZA00747665A patent/ZA747665B/xx unknown
- 1974-12-02 CA CA215,068A patent/CA1034591A/en not_active Expired
- 1974-12-04 IL IL46183A patent/IL46183A/xx unknown
- 1974-12-09 MW MW48/74A patent/MW4874A1/xx unknown
- 1974-12-11 BE BE151408A patent/BE823238R/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-12-12 JP JP49143019A patent/JPS5089334A/ja active Pending
- 1974-12-12 DD DD182977A patent/DD119416A6/xx unknown
- 1974-12-12 ES ES432848A patent/ES432848A2/es not_active Expired
- 1974-12-12 YU YU03299/74A patent/YU329974A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE823238R (fr) | 1975-06-11 |
| AU7620574A (en) | 1976-06-10 |
| NO140496C (no) | 1979-09-12 |
| DK311174A (fi) | 1975-08-11 |
| NO742118L (fi) | 1975-07-07 |
| JPS5089334A (fi) | 1975-07-17 |
| FI65987C (fi) | 1984-08-10 |
| FI176474A7 (fi) | 1975-06-13 |
| YU329974A (en) | 1982-02-28 |
| ZA747665B (en) | 1976-01-28 |
| IL46183A (en) | 1978-10-31 |
| ES432848A2 (es) | 1977-07-01 |
| CA1034591A (en) | 1978-07-11 |
| NO140496B (no) | 1979-06-05 |
| IE40267B1 (en) | 1979-04-25 |
| IE40267L (en) | 1975-06-12 |
| US3959369A (en) | 1976-05-25 |
| MW4874A1 (en) | 1976-07-14 |
| DD119416A6 (fi) | 1976-04-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI61027B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkanolaminderivat | |
| FI65987B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara alkanolaminderivat | |
| FI62529B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara etnolaminderivat | |
| JP3145220B2 (ja) | 新規の１，２，４−トリアミノベンゼン誘導体およびその製造方法 | |
| KR100654328B1 (ko) | 피페라지닐알킬피라졸계 ｔ-타입 칼슘 채널 억제 화합물 및이의 제조방법 | |
| AU2004247384B2 (en) | Amino-propanol derivatives as sphingosine-1-phosphate receptor modulator | |
| CA1066282A (en) | .beta.-ADRENERGIC RECEPTOR BLOCKING AGENTS | |
| EP0373998B1 (fr) | Ethers d'oxime de propénone, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| WO2003055848A2 (en) | Urea derivatives as vr1- antagonists | |
| DE2644833A1 (de) | Neue 1-aryloxy-2-hydroxy-3-alkylenaminopropane und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE69019293T2 (de) | Naphthyloxazolidon-Derivate. | |
| US4059622A (en) | Alkanolamine derivatives | |
| PL91560B1 (fi) | ||
| US4041075A (en) | Phenoxy-alkanolamine derivatives | |
| US4083992A (en) | Alkanolamine derivatives | |
| IE894209L (en) | Benzene derivatives, their preparation and pharmaceutical¹compositions in which they are present | |
| US4167581A (en) | Alkanolamine derivatives and pharmaceutical compositions and uses thereof | |
| US4131685A (en) | Pharmaceutical compositions and uses of alkanolamine derivatives | |
| EP0011747A1 (de) | Aminopropanolderivate des 6-Hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-2-ons, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| PL85189B1 (fi) | ||
| FI66856B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya hjaertstimulerande alkanolaminderivat | |
| EP0322391B1 (en) | New phenylalkylamine derivatives | |
| US4171374A (en) | Alkanolamine derivatives | |
| US4117157A (en) | Ethanolamine derivatives having β-adrenergic blocking activity | |
| Ali et al. | Imidodisulfamides. 1. A novel class of antagonists of slow-reacting substance of anaphylaxis |