NO146356B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkanolaminderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkanolaminderivater Download PDF

Info

Publication number
NO146356B
NO146356B NO790394A NO790394A NO146356B NO 146356 B NO146356 B NO 146356B NO 790394 A NO790394 A NO 790394A NO 790394 A NO790394 A NO 790394A NO 146356 B NO146356 B NO 146356B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mixture
yloxy
methylindan
residue
solution
Prior art date
Application number
NO790394A
Other languages
English (en)
Other versions
NO790394L (no
NO146356C (no
Inventor
Howard Tucker
Original Assignee
Ici Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Ltd filed Critical Ici Ltd
Publication of NO790394L publication Critical patent/NO790394L/no
Publication of NO146356B publication Critical patent/NO146356B/no
Publication of NO146356C publication Critical patent/NO146356C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/08—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by halogen atoms, nitro radicals or nitroso radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye alkanol-amihderivater som er i besiddelse av perifer-selektiv, /S-adrenerg blokkerende aktivitet.
Det er kjent at mange l-aryloksy-3-amino-2-propanol-derivater er i besiddelse av /3-adrenerge blokkerende egenskaper, og det er også kjent at dif f erensiell blokkering av de /3-adrenerge reseptorer i hjertet og i de perifere kar er mulig. Det'er kjent forbindelser av hvilke man kan velge en administreringsdose som vil forårsake blokkering av hjerte- (eller P^-) reseptorene, men som ikke vil forårsake blokkering av de perifere (eller Æ2) reseptorer. Disse er kjent som kardioselektive /3-adrenerge blokkerende midler, og eksempler på slike forbindelser er practolol og atenolol. Det er også kjent forbindelser'som er mer effektive til å blokkere den /3-adrenerge reseptor i det perifere karsystem enn i hjertet. Slike forbindelser er kjent, analogt med kardioselektive midler, som karselektive ^-adrenerge blokkerende midler. Det er imidlertid ikke kjent noen forbindelse som frembringer klinisk effektiv perifer blokade men samtidig ikke frembringer hjerteblokade. For eksempel er propranolol litt mer effektiv til blokkering av perifere reseptorer enn til blokkering av hjertereseptorer, men er så aktiv at den frembringer hjerteblokade ved de lavest anvendte doser.
Det er videre kjent at innføring av en metylgruppe i propanol-sidekjeden, for å danne l-aryloksy-3-amino-2-butanol-derivater, i noen tilfeller øker karselektiviteten for forbind-elsene, men generelt reduseres den totale /3-adrenerge blokkerende aktivitet. Dette er påvist særlig for a-metyl-propranolol, hvor det skjer en klar reduksjon av styrken og en usikker økning av karselektiviteten (Todd, Pharmacologist, 1976, 1£, 138).
Vi har nu funnet at a-metyl-analoger av visse 1-indanyl-oksy- eller l-tetrahydronaftyloksy-3-amino-2-propanol-derivater har en høy perifer £-adrenerg blokkerende virkning, men ved doser som frembringer slik virkning ikke har noen /3-adrenerg blokkerende virkning på hjertet.
I henhold til oppfinnelsen fremstilles et alkanolamin-derivat med formelen:
hvor R ér alkyl med opp til 6: karbonatomer som er forgrenet ved
"• r 2 3 a-karbonatomet, R er alkyl med opp til 3 karbonatomer, R er hydrogen, halogen eller alkyl med opp til 3 karbonatomer, og n er 1 eller 2, eller et syreaddisjonssalt derav.
R"*" kan for eksempel være isopropyl eller t-butyl og er fortrinnsvis isopropyl.. ;2 R kan for .eksempel være metyl eller etyl og er fortrinnsvis: metyl. ;R kan for eksempel væré hydrogen, klor, brom,.metyl eller etyl og er fortrinnsvis metyl. ;n er fortrinnsvis 1.. ;Det. vil Sees at de nye alkanolaminderivater har to asymmetriske karbonatomer, nemlig de i -CHOH- gruppen og: -CHR - gruppen; og at det derfor kan eksistere i to racemiske diasteréoisomere former, trep- og erytro-formene, og fire optisk aktive former, idet disse er (+) og (-) isomerene av.hver av de racemiske former. Det skal forståes at oppfinnelsen også omfatter fremstilling av disse isomére former som hair perifer-selektiv, /3-adrenerg blokkerende aktivitet som angitt ovenfor, idet det er vanlig kjent hvordan en spesiell isomer kan isoleres og hvordan en eventuell perifer-selektiv, /3-adrenerg blokkerende aktivitet -som den har, kan måles. ;Det skal forståes at en optisk isomer som har den absolutte (S)- konfigurasjon for -CHOH- gruppen, generelt er mer aktiv som et /3-adrenergt blokkerende middel enn den tilsvarende isomer som har den absolutte (R)-konfigurasjon. Vi har også funnet at erytro-isomeren generelt er mer perifer-selektiv enn den tilsvarende treo-isomer, men at både treo- og erytro-isomerene av de nye forbindelser har den ønskede selektivitet. ;Et passende syreaddisjonssalt av en av de nye forbindelser er for eksempel et salt avledet fra en uorganisk syre, f.eks. et hydroklorid, hydrobromid, fosfat eller sulfat, eller et salt avledet fra en organisk syre, f.eks. et oksalat, laktat, tartrat, acetat, salicylat, citrat, benzoat, /?-naftoat, adipat eller l,l-metylen-bis(2-hydroksy-3-naftoat), eller et salt avledet fra en sur, syntetisk harpiks, f.eks. en sulfonert polystyrenharpiks. ;Spesielle nye alkanolaminderivater er beskrevet i eksemplene. Av disse er særlig foretrukne forbindelser erytro-1-(7-metylindan-4-yloksy)-3-isopropylaminobutan-2-ol; treo-1-(7-metylindan-4-yloksy)-3-isopropylaminobutan-2-ol og erytro-(indan-4-yloksy)-3-isopropylaminobutan-2-ol og syreaddisjonssaltene derav. ;Alkanolaminderivatene fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved fremgangsmåter som er kjent for fremstilling av kjemisk analoge forbindelser. ;Foreliggende fremgangsmåte for fremstilling av det nye alkanolaminderivat karakteriseres ved at en forbindelse med formelen: hvor R 3 og n har de ovenfor angitte betydninger, og X betyr gruppen: ;eller -CHOH.CHR<2>Z ;hvor R 2 har den ovenfor angitte betydning, og Z betyr en lett avspaltbar gruppe, omsettes med et amin med formelen R"*"NH2 hvor R<1> har den ovenfor angitte betydning.
Z kan for eksempel være et.halogenatom, f.eks. et klor-eller bromatom, eller den kan være et sulfonyloksyradikal, f.eks.
et metansulfonyloksy- eller p-toluensulfonyloksyradikal. Om-setningen kan utføres i et fortynningsmiddel eller oppløsnings-
middel, for eksempel vann, en alkohol, for eksempel metanol eller etanol, eller et overskudd av et amin med formelen R<1>NH2, hvor R har den ovenfor angitte betydning, og den kan utføres ved en temperatur opp til fortynningsmidlets eller oppløsningsmidlets kokepunkt.
Utgangsmaterialet kan erholdes ved at en forbindelse med
formelen:
hvor R 3 og n har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med et epoksyd med formelen: hvor R 2 og Z har de ovenfor angitte betydninger. Det kan alter-nativt erholdes ved omsetning av en forbindelse med formelen:
hvor R , R og n har de ovenfor angitte betydninger,
med et peroksyd, for eksempel hydrogenperoksyd.
En forbindelse som har treo-konfigurasjonen for -CHOH--og -CHR 2- gruppene kan omdannes til den tilsvarende forbindelse som har erytro-konfigurasjonen for nevnte grupper ved suksessiv beskyttelse av den sekundære aminofunksjon -NHR^- ved acetylering med acetylklorid, utskiftning av hydroksyfunksjonen med klor ved omsetning med 'tionylklorid (denne utskiftning forårsaker ingen inversjon av stereokjemien ved karbonatomet i den opprinnelige -CHOH- gruppe), og derefter utskiftning av kloratomet med hydroksy ved omsetning med et alkalimetallhydroksyd (denne utskiftning forårsaker inversjon av stereokjemien ved nevnte karbon-atom), idet alkalimetallhydroksydet samtidig fjerner den beskyt-tende acetylgruppe på aminogruppen ved hydrolyse.
Optisk aktive enantiomerer av de nye alkanolaminderivater kan erholdes ved oppspaltning på vanlig måte av det tilsvarende nye racemiske alkanolaminderivat.
Denne oppspaltning kan foretas ved å omsette det racemiske alkanolaminderivat med en optisk aktiv syre, fulgt av fraksjonert krystallisasjon av den diastereoisomere blanding av de således erholdte salter fra et fortynningsmiddel eller opp-løsningsmiddel, for eksempel etanol, hvorefter det optisk aktive alkanolaminderivat frigjøres fra saltet ved behandling med en base. En egnet optisk aktiv syre er for eksempel (+)- eller (-)-O,0-di-p-toluoylvinsyre eller (-)-2,3:4,5-di-0-isopropyl-iden-2-keto-L-gulonsyre.
Oppspaltningen kan lettes ved behandling av det delvis spaltede alkanolaminderivat i fri baseform erholdt efter en enkelt fraksjonert krystallisering av den diastereoisomere blanding av salter, med et solubiliserende middel, for eksempel et primært amin, for eksempel allylamin, i et forholdsvis ikke-polart fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, for eksempel petroleter.
De nye alkanolaminderivater i fri baseform kan omdannes til syreaddisjonssaltene derav ved omsetning med en syre på vanlig måte.
Som angitt ovenfor har de nye alkanolaminderivater perifer-selektiv, /3-adrenerg blokkerende virkning. Dette kan vises ved deres evne til å motvirke virkningen av et katecholamin så som isoprenalin til å senke blodtrykket i en perfusert, nerveløs bak-lem hos en hund i en dose som ikke motvirker virkningen av det samme katecholamin til å øke hjertetakten hos hunden. På grunn av denne selektive virkning kan en dose velges for administrering av et slikt alkanolaminderivat til et varm-blodig dyr, slik at /3-adrenerg blokade av de perifere blodkar kan oppnås uten uønskede virkninger på hjertet. Ved en dose av et alkanolaminderivat fremstilt ifølge oppfinnelsen som frembringer effektiv perifer, /3-adrenerg blokade i hunden, vises ingen symptomer på giftighet.
De nye alkanolaminderivater kan administreres til varm-blodige dyr, innbefattet mennesker, i form av et farmasøytisk preparat som omfatter som aktiv bestanddel minst ett alkanolamin-derivat fremstilt ifølge oppfinnelsen, eller et syreaddisjonssalt derav, sammen med et farmasøytisk godtagbart fortynningsmiddel eller bæremiddel.
Et egnet preparat er for eksempel en tablett, kapsel, vandig eller oljeaktig oppløsning eller suspensjon, emulsjon, injiserbar vandig eller oljeaktig oppløsning eller suspensjon, dispergerbart pulver, spray- eller aerosolpreparat.
Det farmasøytiske preparat kan i tillegg til alkanolaminderivatet fremstilt ifølge oppfinnelsen inneholde ett eller flere midler valgt fra sedativer, f.eks. fenobarbiton, meprobamat, klorpromazin og de benzodiazepin-sedative midler, f.eks. klor-diazepoksyd og diazepam; smertestillende midler, f.eks. acetyl-salicylsyre, kodein og paracetamol; hypotensivé midler, f.eks. reserpin, betanidin og guanetidin; og midler for anvendelse ved behandling av Parkinsons sykdom og andre forstyrrelser, for eksempel benzheksol.
Ved anvendelse for behandling av skjelving, migrene, angst, schizofreni, glaukom eller hypertensjon hos mennesker, vil de nye alkanolaminderivater sannsynligvis administreres i en total daglig oral dose på mellom 2 og 100 mg, i doser med mellom-rom på 6 til 8 timer, eller i en intravenøs dose på mellom 0,2 og 5 mg.
Foretrukne orale doseringsformer er tabletter eller kapsler inneholdende mellom 2 og 100 mg og fortrinnsvis 1 eller 10 mg aktiv bestanddel. Foretrukne intravenøse doseringsformer
er sterile, vandige oppløsninger av alkanolaminderivatet eller et ugiftig syreaddisjonssalt derav, inneholdende mellom 0,05 og
1,0% vekt/volum av aktiv bestanddel, og særlig inneholdende 0,l?/o vekt/volum av aktiv bestanddel.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel,. 1
En blanding av trans-2,3-epoksy-l-(7-metylindan-4-yloksy)-butan (19,9 g), isopropylamin (100 ml) og vann (100 ml) oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 16 timer og inndampes derefter til tørrhet under redusert trykk. Residuet oppløses i en blanding av konsentrert vandig saltsyre (50 ml) og vann (50 ml), idet oppløsningen blir varm under oppløsningsprosessen. Opp-løsningen avkjøles og filtreres, og det faste produkt krystalliseres fra en 4:1 volum/volum blanding av etanol og metanol. Man får således erytro-1-(7-metylindan-4-yloksy)'-3-isopropyl-aminobutan-2-ol-hydroklorid, sm-.p. 22 2-224°C.
Trans-2,3-epoksy-l-(7-metylindan-4-yloksy)butan anvendt som utgangsmateriale kan erholdes ved en av de følgende prosesser: A. En oppløsning av 7-metylindan-4-ol (118 g) i tørr N, N-dimetylformamid (296 ml) settes i løpet av 30 minutter til en om-rørt suspensjon av natriumhydrid (20,8 g) i tørr N,N-dimetyl-formamid ved en slik hastighet at temperaturen i blandingen ikke overstiger 30°C. Blandingen omrøres ved laboratorietemperatur i ytterligere 30 minutter, og trans-krotylklorid (106 ml) tilsettes derefter i løpet av 30 minutter. Blandingen omrøres ved laboratorietemperatur i 16 timer, og vann (1200 ml) tilsettes derefter med en slik hastighet at temperaturen i blandingen ikke overstiger 30°C. Det vandige lag dekanteres av, og residuet om-røres med cykloheksan (340 ml). Blandingen filtreres, og filtratet vaskes en gang med vandig 2N natriumhydroksydoppløsning (240 ml) og seks ganger med mettet vandig natriumkloridoppløsning (120 ml hver gang), tørres over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet krystalliseres fra etanol (ved -7°C), og man får således 1-(7-metylindan-4-yloksy)but-trans-2-en, sm.p. 29-29,5°C.
En blanding av ovennevnte forbindelse (110 g), aceto-nitril (115 ml), hydrogenperoksyd (125 ml av en 50% vekt/vekt vandig oppløsning), vannfritt kaliumhydrogenkarbonat (44 g) og metanol (1300 ml) omrøres ved laboratorietemperatur i 5 dager og helles derefter i vann (5,3 liter). Blandingen filtreres, og det faste produkt vaskes med vann (700 ml), tørres ved laboratorietemperatur og krystalliseres fra petroleter, k.p. 60-80°C
(570 ml). Man får således trans-2,3-epoksy-l-(7-metylindan-4-yloksy)butan, sm.p. 68-69°C.
B. En oppløsning av brom (63,3 g) i metylenklorid (50 ml) settes dråpevis til en avkjølt, omrørt oppløsning av cis-krotyl-alkohol (28,5 g) i metylenklorid (50 ml), og blandingen omrøres i 30 minutter ved laboratorietemperatur og vaskes derefter suksessivt med fortynnet vandig natriumtiosulfatoppløsning og derefter med vann, tørres over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet destilleres under redusert trykk, og man får således treo-2,3-dibrombutan-l-ol, k.p. 108-110°C/
13 mm Hg.
En oppløsning av ovennevnte forbindelse (140 g) i dietyleter (700 ml) og en oppløsning av kaliumhydroksyd (45 g) i vann (400 ml) omrøres kraftig sammen i 6 timer, og de to lag adskilles derefter. Eter-laget vaskes gjentatte ganger med mettet, vandig natriumkloridoppløsning inntil vaskevæskene ikke lenger er alkaliske og tørres derefter over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet. Residuet destilleres under redusert trykk, og man får således erytro-3-brom-l,2-epoksybutan, k.p. 39-42°c/20 mm Hg.
En omrørt blanding av ovennevnte forbindelse (33 g), 7-metylindan-4-ol (25,2 g), natriumhydroksyd (7,5 g), vann
(2 50 ml) og 1,2-dimetoksyetan (25 ml) oppvarmes ved 60°C i 15 timer, avkjøles og ekstraheres 4 ganger med kloroform (75 ml hver gang). De samlede ekstrakter vaskes med vann inntil vaskevæskene ikke lenger er alkaliske, tørres over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet omrøres med petroleter (k.p. 40-60°C) inntil det stivner, og det faste stoff krystalliseres fra en 2:1 volum/volum blanding av cykloheksan og petroleter (k.p. 60-80°C). Man får således trans-2,3-epoksy-l-(7-metylindan-4-yloksy)butan, k.p. 68-69°C.
Eksempel 2
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 gjentas, bortsett fra at cis-2,3-epoksy-l-(7-metylindan-4-yloksy)butan [fremstilt ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i siste avsnitt av eksempel 1 fra den kjente forbindelse (J. Organic Chemistry, 1956, 2^, 429) treo-3-brom-l,2-epoksybutan] anvendes istedenfor trans-isomeren. Man får således treo-1-(7-metylindan-4-yloksy)-3-isopropylaminobutan-2-ol-hydroklorid, sm.p. 164-166°C.
Eksempel 3
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 (første avsnitt; utgangsmateriale fremstilt ved metode B) eller 2 gjentas, bortsett fra at den passende 7-substituerte-eller usubstituerte-indan-4-ol, det passende 3-brom-1,2-epoksybutan og det passende amin anvendes som utgangsmaterialer. Man får således forbind-elsene beskrevet i følgende tabell:
7-etylindan-4-ol anvendt som utgangsmateriale kan erholdes som følger: 3-klorpropionylklorid (133 g) settes i porsjoner på 5-10 ml til smeltet 4-etylfenol (63,8 g) som oppvarmes ved 95-100°C. Når tilsetningen er fullstendig, oppvarmes blandingen ved 95-lOO°C i 90 minutter og holdes derefter ved laboratorietemperatur i 18 timer. Blandingen rystes med isvann (200 ml) og dietyleter (100 ml), og det organiske lag fraskilles. Det vandige lag ekstraheres med dietyleter (50 ml), og de samlede organiske oppløsninger vaskes tolv ganger med vandig 2N-natrium-hydroksydoppløsning (50 ml hver gang) og tørres derefter over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet. Residuet destilleres, og man får således 4-etylfenyl-3-klorpropionat, k.p.121-122°c/ 1,5 mm Hg.
En blanding av ovennevnte forbindelse (87,9 g) og aluminiumklorid (110 g) oppvarmes ved 165-170°C i 5 timer, av-kjøles, og isvann (200 ml) tilsettes forsiktig. Blandingen damp-destilleres, og destillatet ekstraheres tre ganger med dietyleter (50 ml hver gang). De samlede ekstrakter tørres over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet, og residuet krystalliseres fra cykloheksan. Man får således 4-etyl-7-hydroksyindan-l-on,
sm.p. 89-94°C.
En omrørt blanding av ovennevnte forbindelse (9,3 g), amalgamert sink (35 g), vann (35 ml) og konsentrert, vandig saltsyre (35 ml) oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 16 timer, og væskefasen dekanteres derefter fra den metalliske rest og ekstraheres med toluen (25 ml). Toluenet avdampes, residuet oppløses i dietyleter, og oppløsningen tørres over magnesiumsulfat og inn-
dampes til tørrhet. Residuet krystalliseres fra petroleter
(k.p. 60-80°C), og mari får således 7^etylindan-4-ol, sm.p. 49-51°C.
Eksempel 4.
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2 gjentas, bortsett fra at treo-2,3-epoksy-l-(5,6,7,8-tetrahydronaft-l-yloksy)butan anvendes som utgangsmateriale. Man får således treo-1-(5,6,7,8-tetrahydronaft-l-yloksy)-3-isopropylaminobutan-2-ol-hydroklorid, sm.p. 218-224°C.
Eksempel 5
En blanding av trans-2,3-epoksy-l-(7-metylindan-4-yloksy)-pentan (1,3 g), isopropylamin (10 ml) og vann (10 ml) oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 16 timer, avkjøles og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet ristes med vandig 2N saltsyre (25 ml) og etylacetat (25 ml), og det organiske lag fraskilles, tørres over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet. Residuet tilføres i etylacetatoppløsning til tykkskikt-silikagel-kromatografiplater (20 cm x 20 cm x 2 mm tykke, Merck ^ 254)'
og platene utvikles med en 100 :- 20 : 3 volum/volum blanding av etylacetat, etanol og trietylamin. Det relevante bånd fraskilles og ekstraheres med metanol, oppløsningen filtreres, og filtratet inndampes til tørrhet. Residuet oppløses i kloroform, oppløs-ningen filtreres, og filtratet inndampes til tørrhet. Residuet krystalliseres fra petroleter (k.p. 60-80°C), og man får således erytro-1-(7-metylindan-4-yloksy)-3-isopropylamino-pentan-2-ol, sm.p. 72-73°C.
Trans-2,3-epoksy-l-(7-metylindan-4-yloksy)pentan som anvendes som utgangsmateriale, kan erholdes som følger: En blanding av 7-metylindan-4-ol (1,48 g), tetrahydrofuran (25 ml) og natriumhydrid (0,4 g av en 60%ig dispersjon i mineralolje) omrøres ved laboratorietemperatur i 90 minutter, og en oppløsning av erytro-3-brom-l,2-epoksy-pentan (2,2 g; fremstilt fra cis-pent-2-en-l-ol ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i del B av eksempel 1) i tetrahydrofuran (10 ml) tilsettes derefter i løpet av 10 minutter. Blandingen oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 16 timer, N,N-dimetylformamid (10 ml) tilsettes, og blandingen oppvarmes under tilbakeløpskjøling i ytterligere 84 timer og helles derefter i et likt volum vann. Blandingen ekstraheres to ganger med dietyleter (25 ml hver gang), og de samlede ekstrakter vaskes med vandig 2N natriumhydroksyd-oppløsning (25 ml) og to ganger med mettet, vandig natriumklorid-oppløsning (10 ml hver gang), tørres over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet. Residuet består av trans-2,3-epoksy-l-(7-metylindan-4-yloksy)pentan som anvendes uten ytterligere rensning.
Eksempel 6
Acetylklorid (1,03 ml) settes til en omrørt blanding av treo-1-(7-metylindan-4-yloksy)-3-is opropylaminq-butan-2-ol (4,0 g) , metylenklorid (50 ml) og trietylamin (1,5 ml). , , og blandingen omrøres ved laboratorietemperatur i 2 timer og vaskes derefter suksessivt med vann (25 mi), to ganger med vandig 2N saltsyre (25 ml hver gang) og tre ganger med vann (25 ml hver gang), tørres over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Tionylklorid (6 ml) settes til residuet, og efter at den eksoterme reaksjon er over, holdes blandingen ved laboratorietemperatur i 30 minutter. Ovérskudd av tionylklorid avdestil-leres under redusert trykk, og residuet omrøres i 48 timer med en blanding av vandig 7N natriumhydroksydpppløsning, vann . (15 ml) og N,N-dimetylformamid (15 ml). Mer vann (30.ml) tilsettes,, og blandingen ekstraheres tre ganger med etylacetat (25 ml hver gang). De samlede ekstrakter tørres over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet, og residuet krystalliséres. frå: isbpr.bpanol. Man får således erytro-1-(7-metylindan-4-yloksy)-3-isopropylamino-butan-2-ol, sm.p. 90,5-93,5°C.
Eksempel 7
En oppløsning av (-)-di-p-toluoyl-(L)-vinsyre (7,13 g)
i etanol (15 ml) settes til en oppløsning av (±)-treo-1-(7-metyl-indan-4-yloksy)-3-isopropylaminobutan-2-ol (5,, 12 g) . i etanol (15 ml), og blandingen kokes i 3 minutter og får derefter av-kjøles. Blandingen filtreres, Pg det faste residuum krystalliseres to ganger fra etanol. Det således erholdte di-p-toluPyl-tartratsalt (sm.p. 114,5-116°C) ristes med vandig. 2N natrium-hydroksydoppløsning (50 ml) og etylacetat (50 ml), og det organiske lag fraskilles, vaskes med vann, tørres over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet. Residuet oppløses i dietyleter; ét overskudd av mettet eterisk hydrogenklorid tilsettes, og blandingen filtreres. Residuet krystalliseres fra isopropanol, og
man får således (+)-treo-1-(7-metylindan-4-yloksy)-3-isopropyl-aminobutan-2-ol-hydroklofid, sm.p. 173,5-175°C; [ a] ®3 = + 41,3°
(metanol).
De samlede etanoliske filtrater fra isoleringen og krystalliseringen av di-p-toluoyl-tartratsaltet beskrevet ovenfor inndampes til tørrhet, og residuet ristes med vandig ION natrium-hydroksydoppløsning (25 ml) og etylacetat (25 ml). Det organiske lag fraskilles, vaskes med vann, tørres over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet. Residuet oppløses i etanol (10 ml), og en oppløsning av (+)-di-p-toluoyl-(D)-vinsyre (2,1 g) i etanol (10 ml) tilsettes. Blandingen kokes i 3 minutter og får derefter avkjøles. Det utfelte salt krystalliseres, og den frie base isoleres og omdannes til et hydrpkloridsalt ved en fremgangs-
måte lik den som er beskrevet i foregående avsnitt. Man får så-
ledes (-)-treo-1-(7-metylindan-4-yloksy)-3-isopropylaminobutan-2-ol-hydroklorid, sm.p. 173,5-175°C; ta]^ ='-41,1° ,(metanol)..

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt alkanolaminderivat med formelen: hvor R"'" er alkyl med opp til 6 karbonatomer som er forgrenet ved «-karbonatomet, R 2 er alkyl med opp til 3 karbonatomer, R 3 er hydrogen, halogen eller alkyl med opp til 3 karbonatomer, og n er 1 eller 2, eller et syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at en forbindelse med formelen: hvor R 3 og n har de ovenfor angitte betydninger, og X betyr gruppen: eller -CHOH.CHR<2>Z hvor R 2 har den ovenfor angitte betydning, og Z betyr en lett av-, spaltbar gruppe, omsettes med et amin med formelen R<1>NH2 hvor R1 har den ovenfor angitte betydning, hvorefter en forbindelse som har treo-konfigurasjonen for -CHOH- og -CHR 2- gruppene kan omdannes til den tilsvarende forbindelse som har erytro-konfigurasjonen for nevnte grupper; hvorefter et racemisk alkanolaminderivat kan spaltes i sine optisk aktive enantiomerer; og hvorefter et alkanolamin-derivat i fri base-form kan omdannes til et syreaddisjonssalt derav ved omsetning med en syre.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av erytro-1-(7-metylindan-4-yloksy)-3-isopropylaminobutan-2-ol, karakterisert ved at det anvendes utgangs-1 2 3 materialer hvor R er isopropyl, R er metyl, R er metyl og n er 1.
NO790394A 1978-02-08 1979-02-07 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkanolaminderivater NO146356C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB504278 1978-02-08

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO790394L NO790394L (no) 1979-08-09
NO146356B true NO146356B (no) 1982-06-07
NO146356C NO146356C (no) 1982-09-15

Family

ID=9788658

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO790394A NO146356C (no) 1978-02-08 1979-02-07 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkanolaminderivater

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4275058A (no)
EP (1) EP0003664B1 (no)
JP (1) JPS54115359A (no)
AU (1) AU527044B2 (no)
CA (1) CA1123458A (no)
CS (1) CS208486B2 (no)
DE (1) DE2962112D1 (no)
DK (1) DK53079A (no)
ES (1) ES477562A1 (no)
GR (1) GR71462B (no)
HK (1) HK45385A (no)
IE (1) IE48065B1 (no)
IL (1) IL56702A (no)
IN (1) IN150570B (no)
IT (1) IT1110540B (no)
NO (1) NO146356C (no)
NZ (1) NZ189603A (no)
PT (1) PT69201A (no)
ZA (1) ZA79508B (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4463190A (en) * 1977-07-05 1984-07-31 A. H. Robins Company, Inc. 1-Aryloxy-4-amino-2-butanols
US4469706A (en) * 1980-11-07 1984-09-04 Massachusetts General Hospital Selective beta-2 adrenergic antagonists for the treatment of glaucoma
FR2507181A1 (fr) 1981-06-05 1982-12-10 Sanofi Sa Nouveaux ethers de phenol actifs sur le systeme cardiovasculaire, leur procede de preparation et leur utilisation dans des medicaments
DE3248835A1 (de) * 1981-06-23 1983-06-30 American Hospital Supply Corp Zusammensetzungen fuer die behandlung von glaukom
US4454154A (en) * 1981-06-23 1984-06-12 American Hospital Supply Corporation Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents
US4578403A (en) * 1981-06-23 1986-03-25 American Hospital Supply Corporation Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents
US4559359A (en) * 1981-06-23 1985-12-17 American Hospital Supply Corporation Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents
US4501912A (en) * 1981-06-23 1985-02-26 American Hospital Supply Corporation Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents
US4402974A (en) * 1981-06-23 1983-09-06 American Hospital Supply Corporation Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents
US4455317A (en) * 1981-06-23 1984-06-19 American Hospital Supply Corporation Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents
GB8419357D0 (en) * 1984-07-30 1984-09-05 Ici Plc Alkanolamine derivatives

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL300886A (no) * 1962-11-23
NL301580A (no) * 1962-12-11
GB1023214A (en) * 1962-12-17 1966-03-23 Ici Ltd Carbocyclic hydroxyamines
ES330705A1 (es) * 1965-09-01 1967-10-01 Boehringer Sohn Ingelheim Procedimiento para la preparacion de nuevos ariloxi-2-hidroxi-3-aminopropanos sustituidos
US3534085A (en) * 1968-10-16 1970-10-13 Squibb & Sons Inc 5,8-dihydronaphthloxy-aminopropanols and related compounds
US4127675A (en) * 1968-11-12 1978-11-28 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 4-(Alkylamino-2-hydroxypropoxy)-indenes and method of use
DE1955229C3 (de) * 1968-11-12 1978-12-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio 1 -(Indenyl-7-oxy)-3-alkyIamino-2propanole, deren Herstellungsverfahren und Arzneimittel auf deren Basis
US3646066A (en) * 1970-03-25 1972-02-29 Squibb & Sons Inc Adamantylamino-tetrahydronaphthyl-oxypropanols and ester derivatives
US4029676A (en) * 1971-12-01 1977-06-14 E. R. Squibb & Sons, Inc. Esters of tetrahydronaphthyloxy-aminopropanols
GB1442421A (en) * 1972-07-03 1976-07-14 Squibb & Sons Inc Propanolamines
CA994351A (en) * 1973-01-11 1976-08-03 E.R. Squibb And Sons Tetrahydronaphthyloxy-amines and related compounds
JPS5134915B2 (no) * 1974-07-27 1976-09-29
US4048231A (en) * 1976-02-09 1977-09-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. 4-[3-(Substituted amino)-2-hydroxypropoxy]-5,6,7,8-tetrahydro-1,6,7-naphthalenetriols
US4017085A (en) * 1976-02-27 1977-04-12 Charles Stephen Maxwell Golf game

Also Published As

Publication number Publication date
IL56702A0 (en) 1979-05-31
AU4409379A (en) 1979-08-16
NZ189603A (en) 1984-07-06
IE790219L (en) 1979-08-08
IN150570B (no) 1982-11-13
HK45385A (en) 1985-06-21
IL56702A (en) 1982-12-31
US4275058A (en) 1981-06-23
IT1110540B (it) 1985-12-23
ES477562A1 (es) 1979-10-16
JPS6326099B2 (no) 1988-05-27
DK53079A (da) 1979-08-09
EP0003664A1 (en) 1979-08-22
NO790394L (no) 1979-08-09
IE48065B1 (en) 1984-09-19
PT69201A (en) 1979-03-01
DE2962112D1 (en) 1982-03-25
EP0003664B1 (en) 1982-02-17
CS208486B2 (en) 1981-09-15
CA1123458A (en) 1982-05-11
ZA79508B (en) 1980-02-27
IT7920030A0 (it) 1979-02-08
JPS54115359A (en) 1979-09-07
AU527044B2 (en) 1983-02-10
GR71462B (no) 1983-05-30
NO146356C (no) 1982-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH02131462A (ja) アシルアニリド、その製法及び抗アンドロゲン作用を有する医薬又は獣医薬組成物
JPS6253504B2 (no)
NO146356B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkanolaminderivater
EP0047536B1 (en) Substituted propylamines
TW201309666A (zh) 一種取代桂皮醯胺衍生物、製備方法及其應用
CA1149404A (en) Substituted oxiranecarboxylic acids, processes for their preparation, their use and medicaments containing them
DE2805404A1 (de) 1-aryloxy-3-nitratoalkylamino-2-propanole und verfahren zu ihrer herstellung
TW409113B (en) Aminotetralin derivatives and compositions and method of use thereof
JPS5877846A (ja) 新規な３−フエニル−１−インダンアミン
US3478149A (en) Therapeutic compositions and methods employing sulfonamidophenethanolamines
DK170040B1 (da) Phenoxyethylaminderivater og farmaceutisk acceptable salte deraf, disse forbindelsers fremstilling samt farmaceutisk præparat indeholdende forbindelserne
AU716395B2 (en) Benzenesulfonamide derivatives and medicaments comprising said derivatives
JPS5935387B2 (ja) ３−アミノ−２−ヒドロキシプロパンのジ−置換フエノ−ルエ−テル類、その製法ならびに医薬用途
JPS6026387B2 (ja) シンナミルモラノリン誘導体
NO150481B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkanolaminderivater
EP0139921A1 (en) 2-phenylethylamine derivatives
JPS6296478A (ja) 新規なイソオキサゾ−ル誘導体
NO131984B (no)
JP3112356B2 (ja) シクロペンテノン化合物及び該化合物を有効成分とする脳機能改善薬
FI67688B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alanolaminderivat
IE47239B1 (en) Methyl 5(6) cyclopropylethylsulphinyl-benzimidazole-2-carbamate, particularly acitve against gastroenteric and lung parasites
NO852616L (no) Fenylaminopropiofenon-derivater og fremgangsmaate til fremstilling derav.
AU595397B2 (en) 4-hydroxy-4-(substituted thioalkenyl)-cyclohexane- carboxylic acids and derivatives thereof
NO137964B (no) Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk virksomme norbornanderivater
FI64353C (fi) Foerfarande foer framstaellning av e-3-(4-bromfenyl)-n-metyl-3-(3-pyridyl)-allylamin till anvaendning som laekemedel