CS208486B2 - Method of making the new derivatives of the alcanolamines - Google Patents

Method of making the new derivatives of the alcanolamines Download PDF

Info

Publication number
CS208486B2
CS208486B2 CS79886A CS88679A CS208486B2 CS 208486 B2 CS208486 B2 CS 208486B2 CS 79886 A CS79886 A CS 79886A CS 88679 A CS88679 A CS 88679A CS 208486 B2 CS208486 B2 CS 208486B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
methyl
compound
threo
mixture
solution
Prior art date
Application number
CS79886A
Other languages
English (en)
Inventor
Howard Tucker
Original Assignee
Ici Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Ltd filed Critical Ici Ltd
Publication of CS208486B2 publication Critical patent/CS208486B2/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/08Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by halogen atoms, nitro radicals or nitroso radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

(54) Způsob výroby nových derivátů alkanolaminú
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů alkanolaminú, vykazujících selektivní účinnost na blokování periferních adrenergních beta-receptorú.
Je známo, že četné deriváty 1-aryloxy-3-emino-2-propanolu vykazují blokující účinky ne adrenergní beta-receptory, a je rovněž známo, že je možná odlišná blokáda adrenergních beta-receptorů v srdci a v periferních cévách.
Jsou známy sloučeniny, pro které je možno zvolit takovou aplikační dávku, která způsobí blokádu srdečních (nebo β|) receptorů, nezpůsobí vSek blokádu periferních (nebo β2) receptorů.
Tyto látky jsou zr.ámé jako kardioselektivní činidla blokující adrenergní beta-receptory a jako příklady takovýchto sloučenin je možno uvést practolol a aténolol.
Jsou rovněž známé takové sloučeniny, které jsou účinnější při blokování adrenergních beta-receptorů v periferních cévách než při blokování receptorů v srdci.
V analogii s kardioselektivními činidly se takovéto sloučeniny označují jako vaskulérně selektivní činidla blokující adrenergní beta-receptory. Není věak známa Žádná sloučenina, která by způsobovala klinicky účinnou periferní blokádu a přitom by současně nevyvolávala kardiální blokádu.
Tak například propanolol je poněkůd účinnější při blokování periferních receptorů než při blokování kardinálních receptorů, jeho účinnost je věak tak vysoká, že i v nejnižžích dávkách působí blokádu kardiálních receptorů.
Dále je známo, že zavedením methylové skupiny do propanolového postranního řetězce, vedoucím к vzniku 1-aryloxy-3-amino-2-butanolových derivátů, se v některých případech zyýSí vaskulámí selektivita výsledných sloučenin, obecně se věak sníží celková účinnost na blokování adrenergních beta-receptorů. Tuto skutečnost je možno doložit zejména na případě alfa-methylpropanolu, u něhož došlo к výraznému snížení celkové účinnosti а к dostatečně průkaznému zvýšení vaskulámí selektivity (viz Todd, Pharmacologist, 1976, 18. 138).
V souhlase s vynálezem bylo nyní zjištěno, že alfe-methylanalogy určitých 1-indanyloxy- nebo 1-tetrahydronaftyloxy-3-aminb-2-propanolových derivátů vykazují vysokou úěinnost na blokování periferních adrenergních beta-receptorů, přičemž v dávkách, v nichž projevují tuto svoji účinnost, nevykazují žádné účinky na blokování kardiálních adrenergních beta-receptorů.
V souhlase s tím popisuje vynález způsob výroby nových derivátů alkanolaminů obecného vzorce I,
(I) ve kterém znamená alkylovou skupinu rozvětvenou na alfa-uhlíku, obsahující do 6 atomů uhlíku,
R2 představuje alkylovou skupinu obsahující do 3 atomů uhlíku,
R^ znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu obsahující do 3 atomů uhlíku a n má hodnotu 1 nebo 2, a jejich adiční soli e kyselinami.
Symbol R^ může znamenat například isopropylovou nebo terc.butylovou skupinu, s výhodou isopropylovou skupinu.
Symbol R2 představuje například methylovou nebo ethylovou skupinu, s výhodou skupinu methylovou.
Symbol znamenat například atom vodíku, chloru nebo bromu, methylovou nebo ethylovou skupinu, s výhodou skupinu methylovou.
n má 8 výhodou hodnotu 1 .
Nové alkenolaminové deriváty obsahují dva asymetrické atomy uhlíku, a to konkrétně uhlíkové atomy v seskupeních -CHOH- a CHR2-, a mohou proto existovat ve dvou racemických diastereomemích formách, tedy v threo- a erythro-formě, a ve Čtyřech opticky aktivních formách, jimiž jsou (♦) a (-)-isomery každé z racemických forem.
Je třeba zdůraznit, že vynález zahrnuje všechny tyto isomemí formy vykazující níže definovanou periferně selektivní účinnost na blokování adrenergních beta-receptorů, přičemž je obecně známo, jak je možno jednotlivé isomery izolovat a jak je možno měřit periferně selektivní účinnost na blokování adrenergních beta-receptorů, kterou tyto isomery popřípadě vykazují.
Je třeba poznemenat, že optický isomer, jehož skupina -CHOH- mé absolutní konfiguraci (S), je obecně účinnější co do blokování adrenergních beta-receptorů, než odpovídající isomer 8 konfigurací (R). Bylo rovněž zjištěno, Že i když jak threo-, tak erythro-isomery sloučenin podle vynálezu vykazují žádanou periferní selektivitu, je erythro-isomer obecně selektivnější než odpovídající threo-isomer.
206486
Vhodnými edičními solemi alkanolaminových derivátů s kyselinami jsou například soli odvozené od anorganických kyselin, například hydrochloridy, hydrobromidy, fosfáty nebo sulfáty, nebo soli odvozené od organických kyselin, například oxaláty, lak táty, tartráty, acetáty, salicyláty, citráty, benzoéty, beta-naftoáty, adipáty nebo 1,1-methylen-bis(2-hyfroxy-’3-naftoáty), jakož i soli odvozené od kyselých syntetických pryskyřic, například od sulfonované polystyrénové pryskyřice.
Specifické kanolaminové deriváty vyráběné způsobem podle vynálezu jsou popsány níže v příkladech provedení. Z těchto látek jsou zvlášl výhodnými sloučeninami erythro-1-(7-methylindan-4-yloxy)-3-isopropylaminobutan-2-ol, threo-1 -(7-methylindan-4-yloxy)-3-isopropylaminobutan-2-ol a erythro-(indan-4-yloxy)-3-isopropylaminobutan-2-ol, a jejich adiční soli 8 kyselinami.
Nové alkanolaminové deriváty je možno vyrobit libovolným způsobem, o němž je známo, že jej lze použít к přípravě chemicky analogických sloučenin.
Nové alkanolaminové deriváty obecného vzorce I se vyrábějí způsobem podle vynálezu, jehož podstatou je, že se sloučenina obecného vzorce II,
(II) ve kterém a n mají shora uvedený význam, nechá reagovat s aminem obecného vzorce III,
R1NHj (III) ve kterém
R1 má shora uvedený význam, načež se získané sloučenina s threo-konfigurací skupin -CHOH- a -CHR2- popřípadě převede na odpovídající sloučeninu s erythro-konfigurecí shora uvedených skupin nebo/a se získaný racemický alkanolaminový derivát popřípadě rozštěpí na opticky aktivní enantiomorfy, nebo/e se alkanolamlnový derivát ve formě volné báze popřípadě převede reakcí s kyselinou na svoji adiční sůl s kyselinou.
Reakci je možno provádět v ředidle nebo rozpouštědle, například ve vodě nebo alkoholu, jako methanolu nebo ethanolu, nebo v nadbytku aminu obecného vzorce R^NHg, kde R1 má shora uvedený význam, a lze ji uskutečnit při teplotě až do teploty varu ředidla nebo rozpouštědla.
Výchozí látky je možno získat reakcí sloučeniny obecného vzorce OH
ve kterém
R3 a n mají shora uvedený význam, s epoxidem obecného vzorce
ch-chr2z ve kterém
R má shora uvedený význam a
Z představuje vyměnitelný zbytek.
Symbol Z může znamenat například atom halogenu, jako chloru nebo bromu, nebo sulfonyloxy skup inu, jako methansulfonyloxyskupinu nebo p-1 oluen sulf onyloxy skupinu.
Alternativně je možno tyto výchozí látky připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce ve kterém
och2ch=chr2 a n mají shora uvedený význam, s peroxidem, například s peroxidem vodíku.
Sloučeninu 8 threo-konfigurací skupin -СИОН- a -CHR2- je možno převést na odpovídající sloučeninu e erythro-konfigurací shora uvedených skupin postupným chráněním sekundární aminové funkce -NHR1- acetylací асе tyle hloridem, náhradou hydroxylové funkce chlorem reakcí s thlonylchloridem (tato náhrada nevede к Inverzi stereochemie na uhlíkovém atomu v původní skupině -CHOH-) a náhradou chloru hydroxyskupinou reakcí s hydroxidem alkalického kovu (tato náhrada nevede к inverzi stereochemie na shora zmíněném uhlíkovém atomu), přičemž působením hydroxidu alkalického kovu dichází současně к hydrolytickému odštěpení acetylové chránící skupiny aminové funkce.
Opticky aktivní enantiomorfy alkanolaminovýeh derivátů vyráběných způsobem podle vynálezu je možno získat běžným rozštěpením odpovídajících racemických alkanolaminovýeh derivátů vyráběných způsobem podle vynálezu.
Toto rozštěpení je možno uskutečnit tak, že se racemický alkanolaminový derivát podrobí reakci s opticky aktivní kyselinou, takto získaná diastereomemí směs solí se frakčně krystaluje z ředidla nebo rozpouštědla, například z ethanolu, načež se ze soli působením báze uvolní opticky aktivní alkanolaminový derivát. Vhodnou opticky aktivní kyselinou je například (+)- nebo (-)-0>0-di-p-toluoylvinná kyselina nebo (-)-2,3:4,5-di-O-ieopropylinden-2-keto-L-gulonová kyselina.
Tento Štěpící proces jo možno usnadnit tak, že se na parciálně rozštěpený alkanolaminový derivát ve formě volné báze, získaný po jedné Trakční krystalizaci diastereomemí směsi solí, působí solubilizačním činidlem, například primárním aminem, jako allylaminem, v relativně nepolárním ředidle nebo rozpouštědle, například v petroletheru.
Nové alkanolamlnové deriváty ve formě volných bází je možno obvyklou reakcí s kyselinami převést na adiční soli s kyselinami.
Jak již bylo řečeno výBe, nové alkanolamlnové deriváty vykazují periferně selektivní účinnost na blokování adrenergních beta-receptorů. Tuto účinnost je možno demonstrovat schopností zmíněných látek antagonizovat účinek katecholamlnu, jako isoprenallnu, na snížení krevního tlaku, v pr orný váné denervované zadní tlapě psa, a to v dávce, která neantagonizuje účinek téhož katecholaminp na zvýSení srdeční frekvence psa.
Vzhledem к této selektivní účinnosti je možno při aplikaci alkanolaminového derivátu podle vynálezu teplokrevnému živočichovi zvolit takovou dávku, která vyvolá blokádu adrenergních beta-receptorů v periferních cévách, nemá však žádné nežádoucí účinky na srdce.
Dávka nového alkanolaminového derivátu, která způsobuje u psa účinnou blokádu periferních adrenergních beta-receptorů, nevyvolává žádné zřetelné známky toxicity.
Test sloužící к důkazu shora uvedené účinnosti se provádí následujícím způsobem.
Psi beaglů libovolného pohlaví, o hmotnosti mezi 8 a 17 kg, se enestetizují intravenózním podáním pentobarbitonu v dávce 30 mg/kg, intubují se a převedou se na umělé dýchání. Anestezie se udržuje intraperitoneální aplikací pentabarbitonu (cca 2 ml každou hodinu).
Vagy se podvážou a přeruěí v krční oblasti a krkavice (arteria carotis) se uvolní ze sinus caroticus. К aplikaci testovaných látek а к záznamu systematického krevního tlaku se pravá stehenní žíla a tepna katetrizují polyethylenovou kanylou.
Levý nervus ischiaticus se podváže a přeruěí v oblasti kyčelního kloubu. Do levé arteria saphena se zavede kanyla pro záznam promývacího tlaku v končetině. Levá stehenní tepna se uvolní a postranní větve se podvážou. Do tepny se zavede polyethylenová kanyla a za použití Čerpadla se stálým průtokem se jí nechá procházet krev, která se pak vrací do končetiny polyethylenovou kanylou ve stehenní tepně proximálně vzhledem к a. saphena.
Stehenní nerv a tepna mezi oběma perfusními kanylami se zhmoždí, aby byla zjištěna denervace končetiny, která se kontroluje jednominutovým uzávěrem arteria carotis pomocí svorek. Levá tlapa se.těsně podváže к omezení průtoku krve do kůže.
Výkon promývacího čerpadla se upraví tak, aby diastolický perfusní tlak odpovídal systemickému krevnímu tlaku. Tlaky se měří pomocí převáděčů tlaků. Ze signálu pro krevní tlak se měří i srdeční frekvence a všechny tyto parametry se zaznamenávají zapisovacím zařízením.
Připraví se roztok isoprenalinu obsahující 1 mg/ml báze (14,6 mg isoprenelinhydrochloridu v 10 ml 0,0% solného roztoku, stabilizovaného 0,2 ml kyseliny chlorovodíkové).
Za použití stejného okyseleného solného roztoku se připraví desetinová ředění tohoto základního roztoku. Vynesením jak srdeční frekvence, tak promývacího tlaku v levé zadní končetině proti dávce isoprenalinu se zkonstruuje křivka závislosti odpovědi na intravenozně podanou dávku isoprenalinu.
Používají se dávky 0,025, 0,05, 0,15, 0,45, 1,35, 4,05 » 12,15(ug/kg (0,1 až 0,5 ml roztoku isoprenalinu se zvířeti intravenozně injikuje e po této dávce se vstřiknou ještě 2 ml solného roztoku), a to tak dlouho, až se dosáhne téměř maximální odpovědi co do srdeční frekvence.
Zvířeti se pak intravenozně podá testovaná sloučenina a za deset minut po jejím podání se sestrojí obdobné křivka závislosti odpovědi na dávce. Intravenozně se pak aplikují další kumulativní dávky testované sloučeniny (až do pěti po sobě následujících dávek), takže je možno zjistit odezvu na každou z těchto dávek.
Před sestrojováním každé křivky závislosti odpovědi na dávce se zjistí obsah plynů v krvi (kysličník uhličitý a kyslík) a případnou intravenózní aplikací vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, resp. úpravou dýchání se obsah těchto plynů upraví na kontrolní hodnotu.
Z křivek závislosti odpovědi na různých dávkách testované sloučeniny se vypočítají následující parametry:
A. Z křivky sestrojené vynesením dávky isoprenalinu proti promývacímu tlaku v levé zadní končetině je možno odečíst dávku testované sloučeniny způsobující 50% inhibici účinku isoprenalinu na tento tlak. Tato dávka se definuje jako BD^qHLPP a zaznamenává se v Mg/kg.
B. Z křivky sestrojené vynesením dávky isoprenalinu proti srdeční frekvenci je možno odečíst procentní inhibici účinku isoprenalinu na srdeční frekvenci při aplikaci kterékoli z těchto dávek.
Zjištěné hodnoty ED^qHLPP pro reprezentativní sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce. Ve všech těchto případech nedochází při aplikaci dávky ED^q к Žádným změnám v srdeční frekvenci existující jako odpověů na podání isoprenalinu.
To znamená, že všechny testované sloučeniny selektivně blokují účinky isoprenalinu na periferní adrenergní beta-receptory ve srovnání se srdečními adrenergními beta-receptory. V dávce, v níž testovaná sloučenina snižuje účinek isoprenalinu na výše zmíněné periferní receptory na polovinu kontrolní hodnoty, nemá žádný vliv na účinek isoprenalinu na srdeční adrenergní beta-receptory.
R1 R2 R3 n ED^HLPP
isopropyl methyl (erythro) methyl 1 9
isopropyl methyl (threo) methyl 1 25
iBopropyl methyl (erythro) H 1 18
isopropyl methyl (threo) H 1 200 ·
terc.butyl methyl (threo) H 1 250
isopropyl methyl (threp) H 2 200
isopropyl methyl (threo) Cl 1 200
isopropyl methyl (threo) ethyl 1 íoo
isopropyl ethyl (threo) methyl 1 25
Nové alkanolaminové deriváty je možno teplotkrevným živočichům, včetně lidí, aplikovat ve formě farmaceutických prostředků obsahujících jako účinnou složku alespoň jeden nový alkanolaminový derivát vyráběný způsobem podle vynálezu nebo jeho adiční sůl s kyselinou, v kombinaci s farmaceuticky upotřebitelným ředidlem nebo nosičem.
Vhodným prostředkem je například tableta, kapsle, vodný nebo olejový roztok nebo suspenze, emulze, injekční vodný nebo olejový roztok nebo suspenze, diepergovatelný prášek, sprej nebo aerosolový preparát.
Kromě alkanolaminového derivátu může farmaceutický prostředek obsahovat ještě jedno nebo několik dalších léčiv vybraných ze skupiny zahrnující sedativa, například fenobarbiton, meprobamát, ehlorpromazin a benzodiazepinová sedativa, jako chlordiazepoxid a dlazepam, analgetlka, například acetylsalicylovou kyselinu, kodein a paracetamol, hypotensivá, například reserpln, bethanidin a guanethidin, a činidla používaná při léčbě Parkinsonovy choroby a jiných třesů, například benzhexol.
206486
Při použití к léčbě třesů, migrény, úzkostných stavů, schizofrenie, glaukomu nebo hypertenze v humánní medicíně se předpokládá, že nové alkanolaminové deriváty budou podávány lidem bud orálně v celkové denní dávce mezi 2 a 100 mg, aplikované v dílčích dávkách v intervalech 6 až 8 hodin, nebo intravenózně v dávce od 0,2 do 5 mg.
Výhodnými lékovými formami pro orální podání jsou tablety nebo kapsle obsahující mezi 2 a 100 mg, s výhodou 1 mg nebo 10 mg účinné látky. Výhodnými lékovými formami pro intravenózní podání jsou sterilní vodné roztoky nových alkanolaminových derivátů nebo jejich netoxických edičních solí s kyselinami, obsahující mezi 0,05 a 1 % (hmotnost/objem) účinné složky, zejména obsahující 0,1 % (hmotnost/objem) účinné složky.
Vynález ilustrují ^«ledující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Přikladl
Směs 19,9 g tran8-2,3-epoxy-1-(7-methylindan-4-yloxy)butanu, 100 ml isopropylenu a 100 ml vody se 16 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem, načež se odpaří za sníženého tlaku к suchu. Zbytek se rozpustí ve směsi 50 ml koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové a 50 ml vody, přičemž během rozpouštění se roztok samovolně zahřeje. Výsledný roztok se ochladí, zfiltruje se a pevný produkt se krystaluje ze směsi ethanolu a methanolu (4:1 objemově). Získá se erythro-1-(7-methylindan-4-yloxy)-3-isopropylaminobutan-2-ol-hydrochlorid o teplotě tání 222 až 224 °C.
Trans-2,3-epoxy-1 -(7-methylindan-4-yloxy)butan, používaný jako výchozí materiál, je možno připravit některým z následujících postupů:
A. К suspenzi 20,8 g natriumhydridu v suchém Ν,Ν-dimethylformamidu se během 30 minut za míchání, takovou rychlostí, aby teplota směsi nepřestoupila 30 °C, přidá roztok 118 g 7-methylindan-4-olu ve 296 ml suchého Ν,Ν-dimethylformamidu.
Výsledná směs se ještě 30 minut míchá při teplotě místnosti a pak se к ní během 30 minut přidá 106 ml trans-krotylchloridu. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se к ní takovou rychlostí, aby teplota směsi nepřestoupila 30 °C, přidá 1 200 ml vody. Vodná vrstva se oddekentuje a zbytek se rozmíchá s 340 ml cyklohexanu.
Směs se zfiltruje, filtrát se promyje jednou 240 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného a šestkrát vždy 120 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se^ síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku к suchu.
Krystalizaci odparku z ethanolu při teplotě -7 °C se získá 1 -(7-methylindanr.4-ýloxy)but-trans-2-en o teplotě tání 29 až 29,5 °C.
Směs 110 g shora získané sloučeniny, 115 ml acetonitrilu, 125 ml 50% (hmotnost/hmotnost) vodného roztoku peroxidu vodíku, 44 g bezvodého kyselého uhličitanu draselného a 1 300 ml methanolu se 5 dnů míchá při teplotě místnosti, načež se vylije do 5,3 litru vody. Směs se zfiltruje, pevný produkt se promyje 700 ml vody, vysuší se při teplotě místnosti a krystaluje se z 570 ml petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C). Získá se trans-2,3-epoxy-1~(7-methylindan-4-yloxy)butan o teplotě tání 68 až 69 °C.
B. К ochlazenému roztoku 28,5 g cis-krotylalkoholu v 50 ml methylenchloridu se za míchání přikape roztok 63,3 g bromu v 50 ml methylenchloridu, směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti, načež se postupně promyje zředěným vodným roztokem thiosírar.u sodného a vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku к suchu. Destilací zbytku za sníženého tlaku se získá threo-2,3-dibrombutan-1-ol, vroucí při 108 až 110 °C/1 733 Pa.
Roztok 140 g shora připravené sloučeniny v 700 ml diethyletheru se spolu 8 roztokem 45 g hydroxidu draselného ve 400 ml vody 6 hodin intenzívně míché, načež se dvě vrstvy výsledné směsi oddělí. Etherické vrstva se opakovaně promývá nasyceným vodným roztokem chloridu sodného tak dlouho, až promývací kapaliny nereagují alkalicky, načež se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se к suchu.
Zbytek poskytne destilací za sníženého tlaku erythro-3-brom-1,2-epoxybutan vroucí při 39 až 42 °C/2 666 Pa.
Směs 33 g shora připravené sloučeniny, 25,2 g 7-methylindan-4-olu, 7,5 g hydroxidu sodného, 250 ml vody a 25 ml 1,2-díraethoxyethanu se za míchání 15 hodin zahřívá na 60 °C, pak se ochladí a čtyřikrát extrahuje vždy 75 ml chloroformu. Spojené extrakty se promývají vodou tak dlouho, až promývací kapalina nereaguje alkalicky, pak se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku к suchu.
Zbytek se až do ztuhnutí míché s petroletherem (teplota varu 40 až 60 °C), načež se krystaluje ze směsi cyklohexanu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) v objemovém poměru 2:1. Získá se trans-2,3-epoxy-1-(7-methylindan-4-yloxy)butan o teplotě tání 68 až 69 °C.
Příklad2
Postup posaný v příkladu 1 se opakuje s tím, že se namísto příslušného trans-isomeru použije cis-2,3-epoxy-1-(7-methylindan-4-yloxy)butan [připravený analogickým postupem jako v posledním odstavci příkladu 1 ze známého threo-3-brom-1,2-epoxybutanu (viz J. Organic Chemietry, 1956, 2£, 429)]. Získá se threo-1-(7-methylindan-4-yloxy)-3-isopropylaminobutan-2-ol-hydrochlorid o teplotě tání 164 až 166 °C.
Příklad 3
Postup popsaný v příkladu 1 (první odstavec; výchozí materiál připraven postupem podle odstavce B) nebo 2 se opakuje s tím, že se jako výchozí látky použijí vždy přísluěný 4-indanol substituovaný nebo nesubstltuovaný v poloze 7, příslušný 3-brom-1,2-ěpoxybutan a příslušný emin. Získají se sloučeniny shrnuté do následujícího přehledu:
isopropyl H erythro 103 až 106 (volná báze)
isopropyl H threo 179 až 181 (hydrochlorid)
terč.butyl H threo 162 až 163 (hydrogenoxalát)
isopropyl ethyl threo 175 až 177 (hydrochlorid)
isopropyl chlor threo 174,5 až 175,5 (hydrochlorid
7-Ethylindan-4-ol, používaný jako výchozí materiál, je možno připravit následujícím způsobem:
К 63i8 g roztaveného 4-ethylfenolu se za zahřívání na 95 až 100 °C přidá po částech o objemu 5 až 10 ml celkem 133 g 3-chlorpropionylchloridu. Po skončeném přidávání se směs 90 minut zahřívá na 95 až 100 °C, pak se nechá 18 hodin stát při teplotě místnosti, protřepe se s 200 ml vody s ledem a 100 ml diethyletheru a organická vrstva se oddělí.
Vodné vrstva se extrahuje 50 ml diethyletheru, spojené organické fáze se promyjí dvakrát vždy 50 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se к suchu. Destilací zbytku se získá 4-ethylfenyl-3-chlorpropionát o teplotě varu 121 až 122 °C/200 Pa.
Směs 87,9 g shora připravené sloučeniny a 110 g chloridu hlinitého se 5 hodin zahřívá na 165 až 170 °C, pak se ochladí a opatrně se к ní přidá 200 ml vody s ledem. Směs se podrobí destilaci s vodní párou a destilát se extrahuje třikrát vždy 50 ml diethyletheru.
Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým, odpaří se к suchu a zbytek se krystaluje z cyklohexanu. Získá se 4-ethyl-7-hydroxyindan-1-on o teplotě tání 89 až 94 °C.
Směs 9,3 g shora připravené sloučeniny, 35 g amalgamového zinku, 35 ml vody a 35 ml koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové se za míchání 16 hodin zahřívá к varu pod zpětném chladičem, pak se kapalné fáze oddekantuje od kovového zbytku a extrahuje se 25 ml toluenu.
Toluen se odpaří, odparek se rozpustí v diethyletheru, roztok se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se к suchu. Krystalizací zbytku z petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) se získá 7-ethyl-indan-4-ol o teplotě tání 49 až 51 °C.
Příklad 4
Postup popsaný v příkladu 2 se opakuje s tím, že se jako výchozí materiál použije threo-213-epoxy-l-(5,6,7,8-tetrahydronaft-1-yloxy)butan. Získá se threo-1-<5,6,7,8-tetrahydronaft-1-yloxy)-3isopropylaminobutan-2-ol-hydrochlorid o teplotě tání 216 až 224 °C.
Příklad 5
Směs 1,3 trans-2,3-epoxy-1-(7-methylindan-4-yloxy)pentanu, 10 ml isopropylaminu a 10 ml vody se 16 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a odpaří se к suchu za sníženého tlaku. Zbytek se protřepe s 25 ml 2N vodné kyseliny chlorovodíkové a 25 ml ethylacetátu, organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se к suchu.
Odparek se rozpustí v ethylacetátu a nanese se na chromátografické desky s tenkou vrstvou silikagelu (20 cm x 20 cm x 2 mm, Merck F254)· Chromatografie se provádí v rozpouštědlovém systému ethylacetét - ethanol - triethylamin (100:20:3 objemově).
Příslušný pás se oddělí, extrahuje se methanolem, roztok se zfiltruje a filtrát se odpaří к suchu. Odparek se rozpustí v chloroformu, roztok se zfiltruje a filtrát se odpaří к suchu. Krystalizací zbytku z petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) se získé erythro-1-(7-methylinden-4-yloxy)-3-isopropylaminopentan-2-ol o teplotě tání 72 až 73 °C.
Trans-2,3-epoxy-1-(7-methylindan-4-yloxy)pentan, používaný jako výchozí materiál, je možno připravit následovně:.
Směsí 1,48 g 7-methylindan-4-olu, 25 ml tetrahydrofUranu a 0,4 g 60% disperze natriumhydridu v minerálním oleji se 90 minut míchá při teplotě místnooSi, načež se k ní během 1 10 minut přidá roztoki2,2 g erithro-3-brom-1,2-epoxypentanu (připraven z cis-2-penten-1-olu analogiclým postupem, jaký je popsán v části B příkladu 1) v 10 ml tetrahydrofuranu.
Výsledná směs se 16 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se k ní přidá ml Ν,Ν-dimethyioormamidu, reakční směs dalěích 84 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se vylije do stejného objemu vody.
Vodná směs se extrahuje dvakrát vždy 25 ml dietУlletУeou, spojené extrakty se prommlí 25 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného a dvakrát vždy 10 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuěí -se síranem hořečnatým a odpaří se k suchu.
Zbytek je tvořen trans-2,3-epo3y-1-(7-methylindan-4-yoo:yf)pentaeem, který se používá bez dalšího čiětění.
Příklad - 6
K směěi 4,0 g thop071-(7-metУyliлdtn-4-yloxy)-3-Soooropytamiiobuttrn72-olu, 50 ml mePhylpnchloridu a 1,5 ml toiθУhytamiiu se za míchání přidá 1,03 ml tceУylcУlooidu, výsledná směs se 2 hodiny míchá při teplotě - místaoosi, pak se postupně promyje 25 ml vody, dvakrát vždy 25 ml 2N vodné kyseliny chlorovodíkové a třikrát vždy 25 ml vody, vysuěí se síranem hořečnatým a od^^t^a^:S se za sníženého tlaku k suchu.
K zbytku se přidá 6 ml thionylchloridu a po odeznění.exotermické reakce se směs nechá ještě 30 minut reagovat při teplotě místnoosi. Nadbytek thionylchlori^du se odddesiluje za sníženého tlaku a zbytek se 48 hodin míchá se směsí 7N vodného roztoku hydroxidu sodného, 15 ml vody a 15 ml Ν,Ν7dimetУyf0oraamidu.
Po přidání dalších 30 ml vody se směs extrahuje třikrát vždy 25 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se vysuší síraneem hořečnatým, odpaří se k suchu a odparek se krystaluje - z isopropanolu. Získá se eoytУoo-1-(7-mθthyliidιti-4-;lloxy)-3-Soopropyleminobut^tii2-ol o teplotě tání 90,5 až 93,5 °C.
Příklad 7
K roztoku 5,12 g (S)tyrpoo11(77-met^yllin<tмl-4-ylo:ly7-3-Osopoollamleobutte-27olu v 15 ml ethanolu se přidá roztok 7,13 ε (-)-di-p-ooluoyl-(L)-viimé kyseliny v 15 ml ethanolu, směs se 3 minuty vaří, pak se nechá zchladnout, zliltruje se a zbytek se dvakrát překresluje z ethanolu.
Ta^kto získaný di-p~toluoylttrtrét, tající při 11-4,5 až 116 °C, se protřppp s 50 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného a 50 ml pt^lacetátu, organická vrstva se oddděí, promyje se vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se k suchu. Zbytek se rozpustí v di<ptУylPtУpou, k roztoku se přidá nadbytek nasyceného etherického roztoku chlorovodíku a směs se zliltruje.
Pevný zbytek poskytne po kry i seHzaci z isopropanolu (+)-tУrpo-1-(7-mPtУyliidti-4-ylooy)-3-Sooor)pytmiiobutai-2-ol-yydoochlooid o Splotf ní 173,5 175 °C a indpxu lomu W23 + 41,3° (inepleano).
Spojené pt-ha^lické filtráty z výše popsané izolace a krystalizapp di-p7toluoylttotoá7 tu se odpeař k suchu a zbytek se proPřepp s 25 ml 1ON vodného roztoku hydroxidu sodného a 25 ml ptУyltcptátu.
Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se к suchu. Zbytek se rozpustí v 10 ml ethanolu а к roztoku se přidá roztok 2,1 g (+)-di-p-toluoyl-(D)-vinné kyseliny v 10 ml ethanolu.
Směs se 3 minuty vaří, načež se nechá zchladnout. Za použití analogického postupu jako v předchozím odstavci se pak vyeráSe^á sůl překrystaluje, volná báze izoluje a převede na hydrochlorid.
Získá se (-)-threo-1-(7-methylindan-4-yloxy)-3-isopropylaminobutan-2-ol-hydrochlorid o teplotě tání 173)5 až 175 °C a indexu lomu -41,1° (methanol).

Claims (3)

p Sedmž t vynálezu
1. Způsob výroby nových derivátů alkanolaminů obecného vzorce I,
OCHo. i *
CHOH. CHR^NHR1 kterém
R3 (I) ve znamená alkylovou skupinu obsahující do 6 atomů uhlíku, rozvětvenou na alfa-uhlíku, představuje alkylovou skupinu obsahující do 3 atomů uhlíku, znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu obsahující do 3 atomů uhlíku a má hodnotu 1 nebo 2, a jejich edičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II, (II) ve kterém o
R , RJ a n mají shora uvedený význam, nechá reagovat s aminem obecného vzorce III, r’nh2 (III) ve kterém
R^ má shora uvedený význam, načež se získaná sloučenina s threo-konfigurací skupin -CHOH- a -CHR~- popřípadě převede na odpovídající sloučeninu s erythro-konfigurací shora uvedených skupin, nebo/a se získaný racemický elkanolaminový derivát popřípadě rozštěpí na opticky aktivní enantiomorfy, nebo/a se álkanolamlnový derivát ve formě volné báze popřípadě převede reakcí s kyselinou na svoji adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí výchozí látky shora uvedených obecných vzorců, v nichž R^ znamená isopropylovou nebo terč.butylovou skupinu, R* představuje methylovou nebo ethylovou skupinu a R3 znamená atom vodíku, chloru nebo bromu, methylovou nebo ethylovou skupinu.
3. .Způsob . .podle bodu V, ^ухлавиДХс-Х se tím, že se . poUXjX'. výchoeX. látky . shora . uvede . · .-· .... i . . 4 · · · · · . -<2 ' · ' ných obecných . . vzorců, v . nichž . R. znamená. metalovou skupinu, . R . představuje . . metalovou skupinu, r3 znamená-.atom. vodku nebo . methylovou . skupinu a n má holotu,!.
Severoerafia, n, p,, závod 7, Mosi
CS79886A 1978-02-08 1979-02-08 Method of making the new derivatives of the alcanolamines CS208486B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB504278 1978-02-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS208486B2 true CS208486B2 (en) 1981-09-15

Family

ID=9788658

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS79886A CS208486B2 (en) 1978-02-08 1979-02-08 Method of making the new derivatives of the alcanolamines

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4275058A (cs)
EP (1) EP0003664B1 (cs)
JP (1) JPS54115359A (cs)
AU (1) AU527044B2 (cs)
CA (1) CA1123458A (cs)
CS (1) CS208486B2 (cs)
DE (1) DE2962112D1 (cs)
DK (1) DK53079A (cs)
ES (1) ES477562A1 (cs)
GR (1) GR71462B (cs)
HK (1) HK45385A (cs)
IE (1) IE48065B1 (cs)
IL (1) IL56702A (cs)
IN (1) IN150570B (cs)
IT (1) IT1110540B (cs)
NO (1) NO146356C (cs)
NZ (1) NZ189603A (cs)
PT (1) PT69201A (cs)
ZA (1) ZA79508B (cs)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4463190A (en) * 1977-07-05 1984-07-31 A. H. Robins Company, Inc. 1-Aryloxy-4-amino-2-butanols
US4469706A (en) * 1980-11-07 1984-09-04 Massachusetts General Hospital Selective beta-2 adrenergic antagonists for the treatment of glaucoma
FR2507181A1 (fr) 1981-06-05 1982-12-10 Sanofi Sa Nouveaux ethers de phenol actifs sur le systeme cardiovasculaire, leur procede de preparation et leur utilisation dans des medicaments
US4455317A (en) * 1981-06-23 1984-06-19 American Hospital Supply Corporation Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents
US4578403A (en) * 1981-06-23 1986-03-25 American Hospital Supply Corporation Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents
US4454154A (en) * 1981-06-23 1984-06-12 American Hospital Supply Corporation Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents
US4402974A (en) * 1981-06-23 1983-09-06 American Hospital Supply Corporation Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents
US4501912A (en) * 1981-06-23 1985-02-26 American Hospital Supply Corporation Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents
US4559359A (en) * 1981-06-23 1985-12-17 American Hospital Supply Corporation Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents
DE3248835A1 (de) * 1981-06-23 1983-06-30 American Hospital Supply Corp Zusammensetzungen fuer die behandlung von glaukom
GB8419357D0 (en) * 1984-07-30 1984-09-05 Ici Plc Alkanolamine derivatives
GB202217505D0 (en) 2022-11-23 2023-01-04 Trio Medicines Ltd Selective beta2-adrencoceptor antagonist

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL300886A (cs) * 1962-11-23
NL301580A (cs) * 1962-12-11
GB1023214A (en) * 1962-12-17 1966-03-23 Ici Ltd Carbocyclic hydroxyamines
ES330705A1 (es) * 1965-09-01 1967-10-01 Boehringer Sohn Ingelheim Procedimiento para la preparacion de nuevos ariloxi-2-hidroxi-3-aminopropanos sustituidos
US3534085A (en) * 1968-10-16 1970-10-13 Squibb & Sons Inc 5,8-dihydronaphthloxy-aminopropanols and related compounds
US4127675A (en) * 1968-11-12 1978-11-28 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 4-(Alkylamino-2-hydroxypropoxy)-indenes and method of use
DE1955229C3 (de) * 1968-11-12 1978-12-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio 1 -(Indenyl-7-oxy)-3-alkyIamino-2propanole, deren Herstellungsverfahren und Arzneimittel auf deren Basis
US3646066A (en) * 1970-03-25 1972-02-29 Squibb & Sons Inc Adamantylamino-tetrahydronaphthyl-oxypropanols and ester derivatives
US4029676A (en) * 1971-12-01 1977-06-14 E. R. Squibb & Sons, Inc. Esters of tetrahydronaphthyloxy-aminopropanols
CA1063120A (en) * 1972-07-03 1979-09-25 Frederic P. Hauck Cyclic polymethylene phenoxy aminopropanols and related compounds
CA994351A (en) * 1973-01-11 1976-08-03 E.R. Squibb And Sons Tetrahydronaphthyloxy-amines and related compounds
JPS5134915B2 (cs) * 1974-07-27 1976-09-29
US4048231A (en) * 1976-02-09 1977-09-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. 4-[3-(Substituted amino)-2-hydroxypropoxy]-5,6,7,8-tetrahydro-1,6,7-naphthalenetriols
US4017085A (en) * 1976-02-27 1977-04-12 Charles Stephen Maxwell Golf game

Also Published As

Publication number Publication date
IE790219L (en) 1979-08-08
IL56702A0 (en) 1979-05-31
AU527044B2 (en) 1983-02-10
NO146356C (no) 1982-09-15
CA1123458A (en) 1982-05-11
IT1110540B (it) 1985-12-23
DE2962112D1 (en) 1982-03-25
IE48065B1 (en) 1984-09-19
JPS6326099B2 (cs) 1988-05-27
GR71462B (cs) 1983-05-30
US4275058A (en) 1981-06-23
EP0003664A1 (en) 1979-08-22
ZA79508B (en) 1980-02-27
NO146356B (no) 1982-06-07
IT7920030A0 (it) 1979-02-08
ES477562A1 (es) 1979-10-16
PT69201A (en) 1979-03-01
JPS54115359A (en) 1979-09-07
IN150570B (cs) 1982-11-13
NZ189603A (en) 1984-07-06
HK45385A (en) 1985-06-21
EP0003664B1 (en) 1982-02-17
AU4409379A (en) 1979-08-16
NO790394L (no) 1979-08-09
DK53079A (da) 1979-08-09
IL56702A (en) 1982-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4689341A (en) Antiarrhythmic imidazoles
JPS6253504B2 (cs)
CS208486B2 (en) Method of making the new derivatives of the alcanolamines
JPH07108881B2 (ja) バルプロ酸または(e)―2―バルプロ酸誘導体、それらの製造法ならびにそれらを含有する抗てんかん剤または抗けいれん剤
JP2009007258A (ja) Pai−1産生抑制作用を有する3−アニリノ−2−シクロアルケノン誘導体
CA1149404A (en) Substituted oxiranecarboxylic acids, processes for their preparation, their use and medicaments containing them
DK143555B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-fluor2-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-buyrophenon eller syreadditionssalte eller optisk aktive heraf
FR2533564A1 (fr) Derives de la piperazine presentant une activite anticholinergique et/ou antihistaminique
US5411955A (en) Thiadiazinecarboxamide derivatives, processes for their preparation and pharmaceuticals
US3947446A (en) Novel 1-[3-(5,6,7,8-tetrahydronaphth-1-yloxy)-propyl]-piperazine compounds and therapeutic compositions
FR2521992A1 (fr) Nouveaux composes de pyridine utiles comme medicaments
JPS5935387B2 (ja) 3−アミノ−2−ヒドロキシプロパンのジ−置換フエノ−ルエ−テル類、その製法ならびに医薬用途
US4613609A (en) Antiarrhythmic imidazoliums
SK61199A3 (en) Benzenesulfonamide derivatives and drugs containing the same
US4201790A (en) Benzophenone derivatives
JPS58152872A (ja) オキサゾリジン−2−オン化合物
JPS5995268A (ja) (2.4.6―トリメトキシフェニル)―(3―ピペリジノプロピル)―ケトン誘導体と、該誘導体含有血管拡張剤並びに製造方法
HU186488B (en) Process for producing pyridine derivatives and pharmaceutival compositions containing them as active agents
US4748274A (en) 4-hydroxy-4-(substituted alkenyl)cyclohexanecarboxylic acids
FR2632641A1 (fr) ((aryl-4-piperazinyl-1)-2 ethoxy)-3 p-cymene, les derives ortho, meta, para monosubstitues ou disubstitues sur le noyau phenyle dudit produit, le procede de preparation desdits derives, et les medicaments contenant lesdits composes comme principe actif
JPS61158968A (ja) フエナシル誘導体
KR810002000B1 (ko) 알카놀아민 유도체의 제조방법
JPS5940828B2 (ja) β−アミノプロピオフエノン誘導体,その非毒性塩及びその製造法
FR2560877A1 (fr) Derives de (quinolyl-4)-1 (piperidyl-4)-2 ethanamine et de (quinolyl-4)-1 (piperidyl-4)-3 propanamine, procedes pour leur preparation et medicaments les contenant
JPH0597783A (ja) 2−シクロヘキセノン化合物及び該化合物を有効成分とする脳機能改善薬