CS208486B2 - Method of making the new derivatives of the alcanolamines - Google Patents
Method of making the new derivatives of the alcanolamines Download PDFInfo
- Publication number
- CS208486B2 CS208486B2 CS79886A CS88679A CS208486B2 CS 208486 B2 CS208486 B2 CS 208486B2 CS 79886 A CS79886 A CS 79886A CS 88679 A CS88679 A CS 88679A CS 208486 B2 CS208486 B2 CS 208486B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- threo
- mixture
- solution
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 235000013522 vodka Nutrition 0.000 claims 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 3
- QIQKBOLIZIVUOV-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yloxy)butan-2-ol Chemical class C1=CC=C2C(OCC(O)C(N)C)CCCC2=C1 QIQKBOLIZIVUOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- -1 methanol or ethanol Chemical compound 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 18
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- XHMLXYGITDAGDN-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-2,3-dihydro-1h-inden-4-ol Chemical compound CC1=CC=C(O)C2=C1CCC2 XHMLXYGITDAGDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 3
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- DPHNJPUOMLRELT-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-4-ol Chemical group OC1=CC=CC2=C1CCC2 DPHNJPUOMLRELT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXDOZKJGKXYMEW-UHFFFAOYSA-N 4-ethylphenol Chemical compound CCC1=CC=C(O)C=C1 HXDOZKJGKXYMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCSIKECJCUUAQN-UHFFFAOYSA-N 7-ethyl-2,3-dihydro-1h-inden-4-ol Chemical compound CCC1=CC=C(O)C2=C1CCC2 YCSIKECJCUUAQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000037063 Thinness Diseases 0.000 description 2
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N pentyl acetate Chemical compound CCCCCOC(C)=O PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010048828 underweight Diseases 0.000 description 2
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- BTSIZIIPFNVMHF-ARJAWSKDSA-N (Z)-2-penten-1-ol Chemical compound CC\C=C/CO BTSIZIIPFNVMHF-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 1
- ZLBJIJMTXKILKY-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yloxy)propan-2-ol Chemical class C1=CC=C2C(OCC(O)CN)CCCC2=C1 ZLBJIJMTXKILKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLJCDGUZBPNXDS-UHFFFAOYSA-N 2-(1-bromopropyl)oxirane Chemical compound CCC(Br)C1CO1 SLJCDGUZBPNXDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCASXYBKJHWFMY-IHWYPQMZSA-N 2-buten-1-ol Chemical compound C\C=C/CO WCASXYBKJHWFMY-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- IDGDRZFXQRBZRR-UHFFFAOYSA-N 2-chloropropane;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)Cl IDGDRZFXQRBZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 2-naphthoic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical class C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGYKEDZBHMISJM-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-(4-ethylphenyl)propanoic acid Chemical compound CCC1=CC=C(C(CCl)C(O)=O)C=C1 QGYKEDZBHMISJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoyl chloride Chemical compound ClCCC(Cl)=O INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRYSTRJEAAXDT-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-7-hydroxy-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound CCC1=CC=C(O)C2=C1CCC2=O GPRYSTRJEAAXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical class OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- JUIFJMUPAOYEHW-UHFFFAOYSA-N chloromethanethiol Chemical compound SCCl JUIFJMUPAOYEHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- LHTVMBMETNGEAN-UHFFFAOYSA-N cis-2-penten-1-ol Natural products CCCC=CO LHTVMBMETNGEAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- YTKRILODNOEEPX-NSCUHMNNSA-N crotyl chloride Chemical compound C\C=C\CCl YTKRILODNOEEPX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002638 denervation Effects 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003099 femoral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- ACGDKVXYNVEAGU-UHFFFAOYSA-N guanethidine Chemical compound NC(N)=NCCN1CCCCCCC1 ACGDKVXYNVEAGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003602 guanethidine Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 210000004394 hip joint Anatomy 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229960004815 meprobamate Drugs 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- ILPJITNIMGVOHA-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O.CCN(CC)CC ILPJITNIMGVOHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYOOGWWGECJQPI-NSHDSACASA-N n-[(1s)-1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)ethyl]-3-(3-propan-2-yloxy-1h-pyrazol-5-yl)imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine Chemical compound N1C(OC(C)C)=CC(N2C3=NC(N[C@@H](C)C=4N=CC(F)=CN=4)=CC=C3N=C2)=N1 AYOOGWWGECJQPI-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000001129 nonadrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- BTSIZIIPFNVMHF-UHFFFAOYSA-N nor-leaf alcohol Natural products CCC=CCO BTSIZIIPFNVMHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M oxalate(1-) Chemical compound OC(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- DURULFYMVIFBIR-UHFFFAOYSA-N practolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 DURULFYMVIFBIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001749 practolol Drugs 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical group CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical group 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L thiosulfate(2-) Chemical compound [O-]S([S-])(=O)=O DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
- C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
- C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/08—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by halogen atoms, nitro radicals or nitroso radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
(54) Způsob výroby nových derivátů alkanolaminú
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů alkanolaminú, vykazujících selektivní účinnost na blokování periferních adrenergních beta-receptorú.
Je známo, že četné deriváty 1-aryloxy-3-emino-2-propanolu vykazují blokující účinky ne adrenergní beta-receptory, a je rovněž známo, že je možná odlišná blokáda adrenergních beta-receptorů v srdci a v periferních cévách.
Jsou známy sloučeniny, pro které je možno zvolit takovou aplikační dávku, která způsobí blokádu srdečních (nebo β|) receptorů, nezpůsobí vSek blokádu periferních (nebo β2) receptorů.
Tyto látky jsou zr.ámé jako kardioselektivní činidla blokující adrenergní beta-receptory a jako příklady takovýchto sloučenin je možno uvést practolol a aténolol.
Jsou rovněž známé takové sloučeniny, které jsou účinnější při blokování adrenergních beta-receptorů v periferních cévách než při blokování receptorů v srdci.
V analogii s kardioselektivními činidly se takovéto sloučeniny označují jako vaskulérně selektivní činidla blokující adrenergní beta-receptory. Není věak známa Žádná sloučenina, která by způsobovala klinicky účinnou periferní blokádu a přitom by současně nevyvolávala kardiální blokádu.
Tak například propanolol je poněkůd účinnější při blokování periferních receptorů než při blokování kardinálních receptorů, jeho účinnost je věak tak vysoká, že i v nejnižžích dávkách působí blokádu kardiálních receptorů.
Dále je známo, že zavedením methylové skupiny do propanolového postranního řetězce, vedoucím к vzniku 1-aryloxy-3-amino-2-butanolových derivátů, se v některých případech zyýSí vaskulámí selektivita výsledných sloučenin, obecně se věak sníží celková účinnost na blokování adrenergních beta-receptorů. Tuto skutečnost je možno doložit zejména na případě alfa-methylpropanolu, u něhož došlo к výraznému snížení celkové účinnosti а к dostatečně průkaznému zvýšení vaskulámí selektivity (viz Todd, Pharmacologist, 1976, 18. 138).
V souhlase s vynálezem bylo nyní zjištěno, že alfe-methylanalogy určitých 1-indanyloxy- nebo 1-tetrahydronaftyloxy-3-aminb-2-propanolových derivátů vykazují vysokou úěinnost na blokování periferních adrenergních beta-receptorů, přičemž v dávkách, v nichž projevují tuto svoji účinnost, nevykazují žádné účinky na blokování kardiálních adrenergních beta-receptorů.
V souhlase s tím popisuje vynález způsob výroby nových derivátů alkanolaminů obecného vzorce I,
(I) ve kterém znamená alkylovou skupinu rozvětvenou na alfa-uhlíku, obsahující do 6 atomů uhlíku,
R2 představuje alkylovou skupinu obsahující do 3 atomů uhlíku,
R^ znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu obsahující do 3 atomů uhlíku a n má hodnotu 1 nebo 2, a jejich adiční soli e kyselinami.
Symbol R^ může znamenat například isopropylovou nebo terc.butylovou skupinu, s výhodou isopropylovou skupinu.
Symbol R2 představuje například methylovou nebo ethylovou skupinu, s výhodou skupinu methylovou.
Symbol znamenat například atom vodíku, chloru nebo bromu, methylovou nebo ethylovou skupinu, s výhodou skupinu methylovou.
n má 8 výhodou hodnotu 1 .
Nové alkenolaminové deriváty obsahují dva asymetrické atomy uhlíku, a to konkrétně uhlíkové atomy v seskupeních -CHOH- a CHR2-, a mohou proto existovat ve dvou racemických diastereomemích formách, tedy v threo- a erythro-formě, a ve Čtyřech opticky aktivních formách, jimiž jsou (♦) a (-)-isomery každé z racemických forem.
Je třeba zdůraznit, že vynález zahrnuje všechny tyto isomemí formy vykazující níže definovanou periferně selektivní účinnost na blokování adrenergních beta-receptorů, přičemž je obecně známo, jak je možno jednotlivé isomery izolovat a jak je možno měřit periferně selektivní účinnost na blokování adrenergních beta-receptorů, kterou tyto isomery popřípadě vykazují.
Je třeba poznemenat, že optický isomer, jehož skupina -CHOH- mé absolutní konfiguraci (S), je obecně účinnější co do blokování adrenergních beta-receptorů, než odpovídající isomer 8 konfigurací (R). Bylo rovněž zjištěno, Že i když jak threo-, tak erythro-isomery sloučenin podle vynálezu vykazují žádanou periferní selektivitu, je erythro-isomer obecně selektivnější než odpovídající threo-isomer.
206486
Vhodnými edičními solemi alkanolaminových derivátů s kyselinami jsou například soli odvozené od anorganických kyselin, například hydrochloridy, hydrobromidy, fosfáty nebo sulfáty, nebo soli odvozené od organických kyselin, například oxaláty, lak táty, tartráty, acetáty, salicyláty, citráty, benzoéty, beta-naftoáty, adipáty nebo 1,1-methylen-bis(2-hyfroxy-’3-naftoáty), jakož i soli odvozené od kyselých syntetických pryskyřic, například od sulfonované polystyrénové pryskyřice.
Specifické kanolaminové deriváty vyráběné způsobem podle vynálezu jsou popsány níže v příkladech provedení. Z těchto látek jsou zvlášl výhodnými sloučeninami erythro-1-(7-methylindan-4-yloxy)-3-isopropylaminobutan-2-ol, threo-1 -(7-methylindan-4-yloxy)-3-isopropylaminobutan-2-ol a erythro-(indan-4-yloxy)-3-isopropylaminobutan-2-ol, a jejich adiční soli 8 kyselinami.
Nové alkanolaminové deriváty je možno vyrobit libovolným způsobem, o němž je známo, že jej lze použít к přípravě chemicky analogických sloučenin.
Nové alkanolaminové deriváty obecného vzorce I se vyrábějí způsobem podle vynálezu, jehož podstatou je, že se sloučenina obecného vzorce II,
(II) ve kterém a n mají shora uvedený význam, nechá reagovat s aminem obecného vzorce III,
R1NHj (III) ve kterém
R1 má shora uvedený význam, načež se získané sloučenina s threo-konfigurací skupin -CHOH- a -CHR2- popřípadě převede na odpovídající sloučeninu s erythro-konfigurecí shora uvedených skupin nebo/a se získaný racemický alkanolaminový derivát popřípadě rozštěpí na opticky aktivní enantiomorfy, nebo/e se alkanolamlnový derivát ve formě volné báze popřípadě převede reakcí s kyselinou na svoji adiční sůl s kyselinou.
Reakci je možno provádět v ředidle nebo rozpouštědle, například ve vodě nebo alkoholu, jako methanolu nebo ethanolu, nebo v nadbytku aminu obecného vzorce R^NHg, kde R1 má shora uvedený význam, a lze ji uskutečnit při teplotě až do teploty varu ředidla nebo rozpouštědla.
Výchozí látky je možno získat reakcí sloučeniny obecného vzorce OH
ve kterém
R3 a n mají shora uvedený význam, s epoxidem obecného vzorce
ch-chr2z ve kterém
R má shora uvedený význam a
Z představuje vyměnitelný zbytek.
Symbol Z může znamenat například atom halogenu, jako chloru nebo bromu, nebo sulfonyloxy skup inu, jako methansulfonyloxyskupinu nebo p-1 oluen sulf onyloxy skupinu.
Alternativně je možno tyto výchozí látky připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce ve kterém
och2ch=chr2 a n mají shora uvedený význam, s peroxidem, například s peroxidem vodíku.
Sloučeninu 8 threo-konfigurací skupin -СИОН- a -CHR2- je možno převést na odpovídající sloučeninu e erythro-konfigurací shora uvedených skupin postupným chráněním sekundární aminové funkce -NHR1- acetylací асе tyle hloridem, náhradou hydroxylové funkce chlorem reakcí s thlonylchloridem (tato náhrada nevede к Inverzi stereochemie na uhlíkovém atomu v původní skupině -CHOH-) a náhradou chloru hydroxyskupinou reakcí s hydroxidem alkalického kovu (tato náhrada nevede к inverzi stereochemie na shora zmíněném uhlíkovém atomu), přičemž působením hydroxidu alkalického kovu dichází současně к hydrolytickému odštěpení acetylové chránící skupiny aminové funkce.
Opticky aktivní enantiomorfy alkanolaminovýeh derivátů vyráběných způsobem podle vynálezu je možno získat běžným rozštěpením odpovídajících racemických alkanolaminovýeh derivátů vyráběných způsobem podle vynálezu.
Toto rozštěpení je možno uskutečnit tak, že se racemický alkanolaminový derivát podrobí reakci s opticky aktivní kyselinou, takto získaná diastereomemí směs solí se frakčně krystaluje z ředidla nebo rozpouštědla, například z ethanolu, načež se ze soli působením báze uvolní opticky aktivní alkanolaminový derivát. Vhodnou opticky aktivní kyselinou je například (+)- nebo (-)-0>0-di-p-toluoylvinná kyselina nebo (-)-2,3:4,5-di-O-ieopropylinden-2-keto-L-gulonová kyselina.
Tento Štěpící proces jo možno usnadnit tak, že se na parciálně rozštěpený alkanolaminový derivát ve formě volné báze, získaný po jedné Trakční krystalizaci diastereomemí směsi solí, působí solubilizačním činidlem, například primárním aminem, jako allylaminem, v relativně nepolárním ředidle nebo rozpouštědle, například v petroletheru.
Nové alkanolamlnové deriváty ve formě volných bází je možno obvyklou reakcí s kyselinami převést na adiční soli s kyselinami.
Jak již bylo řečeno výBe, nové alkanolamlnové deriváty vykazují periferně selektivní účinnost na blokování adrenergních beta-receptorů. Tuto účinnost je možno demonstrovat schopností zmíněných látek antagonizovat účinek katecholamlnu, jako isoprenallnu, na snížení krevního tlaku, v pr orný váné denervované zadní tlapě psa, a to v dávce, která neantagonizuje účinek téhož katecholaminp na zvýSení srdeční frekvence psa.
Vzhledem к této selektivní účinnosti je možno při aplikaci alkanolaminového derivátu podle vynálezu teplokrevnému živočichovi zvolit takovou dávku, která vyvolá blokádu adrenergních beta-receptorů v periferních cévách, nemá však žádné nežádoucí účinky na srdce.
Dávka nového alkanolaminového derivátu, která způsobuje u psa účinnou blokádu periferních adrenergních beta-receptorů, nevyvolává žádné zřetelné známky toxicity.
Test sloužící к důkazu shora uvedené účinnosti se provádí následujícím způsobem.
Psi beaglů libovolného pohlaví, o hmotnosti mezi 8 a 17 kg, se enestetizují intravenózním podáním pentobarbitonu v dávce 30 mg/kg, intubují se a převedou se na umělé dýchání. Anestezie se udržuje intraperitoneální aplikací pentabarbitonu (cca 2 ml každou hodinu).
Vagy se podvážou a přeruěí v krční oblasti a krkavice (arteria carotis) se uvolní ze sinus caroticus. К aplikaci testovaných látek а к záznamu systematického krevního tlaku se pravá stehenní žíla a tepna katetrizují polyethylenovou kanylou.
Levý nervus ischiaticus se podváže a přeruěí v oblasti kyčelního kloubu. Do levé arteria saphena se zavede kanyla pro záznam promývacího tlaku v končetině. Levá stehenní tepna se uvolní a postranní větve se podvážou. Do tepny se zavede polyethylenová kanyla a za použití Čerpadla se stálým průtokem se jí nechá procházet krev, která se pak vrací do končetiny polyethylenovou kanylou ve stehenní tepně proximálně vzhledem к a. saphena.
Stehenní nerv a tepna mezi oběma perfusními kanylami se zhmoždí, aby byla zjištěna denervace končetiny, která se kontroluje jednominutovým uzávěrem arteria carotis pomocí svorek. Levá tlapa se.těsně podváže к omezení průtoku krve do kůže.
Výkon promývacího čerpadla se upraví tak, aby diastolický perfusní tlak odpovídal systemickému krevnímu tlaku. Tlaky se měří pomocí převáděčů tlaků. Ze signálu pro krevní tlak se měří i srdeční frekvence a všechny tyto parametry se zaznamenávají zapisovacím zařízením.
Připraví se roztok isoprenalinu obsahující 1 mg/ml báze (14,6 mg isoprenelinhydrochloridu v 10 ml 0,0% solného roztoku, stabilizovaného 0,2 ml kyseliny chlorovodíkové).
Za použití stejného okyseleného solného roztoku se připraví desetinová ředění tohoto základního roztoku. Vynesením jak srdeční frekvence, tak promývacího tlaku v levé zadní končetině proti dávce isoprenalinu se zkonstruuje křivka závislosti odpovědi na intravenozně podanou dávku isoprenalinu.
Používají se dávky 0,025, 0,05, 0,15, 0,45, 1,35, 4,05 » 12,15(ug/kg (0,1 až 0,5 ml roztoku isoprenalinu se zvířeti intravenozně injikuje e po této dávce se vstřiknou ještě 2 ml solného roztoku), a to tak dlouho, až se dosáhne téměř maximální odpovědi co do srdeční frekvence.
Zvířeti se pak intravenozně podá testovaná sloučenina a za deset minut po jejím podání se sestrojí obdobné křivka závislosti odpovědi na dávce. Intravenozně se pak aplikují další kumulativní dávky testované sloučeniny (až do pěti po sobě následujících dávek), takže je možno zjistit odezvu na každou z těchto dávek.
Před sestrojováním každé křivky závislosti odpovědi na dávce se zjistí obsah plynů v krvi (kysličník uhličitý a kyslík) a případnou intravenózní aplikací vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, resp. úpravou dýchání se obsah těchto plynů upraví na kontrolní hodnotu.
Z křivek závislosti odpovědi na různých dávkách testované sloučeniny se vypočítají následující parametry:
A. Z křivky sestrojené vynesením dávky isoprenalinu proti promývacímu tlaku v levé zadní končetině je možno odečíst dávku testované sloučeniny způsobující 50% inhibici účinku isoprenalinu na tento tlak. Tato dávka se definuje jako BD^qHLPP a zaznamenává se v Mg/kg.
B. Z křivky sestrojené vynesením dávky isoprenalinu proti srdeční frekvenci je možno odečíst procentní inhibici účinku isoprenalinu na srdeční frekvenci při aplikaci kterékoli z těchto dávek.
Zjištěné hodnoty ED^qHLPP pro reprezentativní sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce. Ve všech těchto případech nedochází při aplikaci dávky ED^q к Žádným změnám v srdeční frekvenci existující jako odpověů na podání isoprenalinu.
To znamená, že všechny testované sloučeniny selektivně blokují účinky isoprenalinu na periferní adrenergní beta-receptory ve srovnání se srdečními adrenergními beta-receptory. V dávce, v níž testovaná sloučenina snižuje účinek isoprenalinu na výše zmíněné periferní receptory na polovinu kontrolní hodnoty, nemá žádný vliv na účinek isoprenalinu na srdeční adrenergní beta-receptory.
| R1 | R2 | R3 | n | ED^HLPP |
| isopropyl | methyl (erythro) | methyl | 1 | 9 |
| isopropyl | methyl (threo) | methyl | 1 | 25 |
| iBopropyl | methyl (erythro) | H | 1 | 18 |
| isopropyl | methyl (threo) | H | 1 | 200 · |
| terc.butyl | methyl (threo) | H | 1 | 250 |
| isopropyl | methyl (threp) | H | 2 | 200 |
| isopropyl | methyl (threo) | Cl | 1 | 200 |
| isopropyl | methyl (threo) | ethyl | 1 | íoo |
| isopropyl | ethyl (threo) | methyl | 1 | 25 |
Nové alkanolaminové deriváty je možno teplotkrevným živočichům, včetně lidí, aplikovat ve formě farmaceutických prostředků obsahujících jako účinnou složku alespoň jeden nový alkanolaminový derivát vyráběný způsobem podle vynálezu nebo jeho adiční sůl s kyselinou, v kombinaci s farmaceuticky upotřebitelným ředidlem nebo nosičem.
Vhodným prostředkem je například tableta, kapsle, vodný nebo olejový roztok nebo suspenze, emulze, injekční vodný nebo olejový roztok nebo suspenze, diepergovatelný prášek, sprej nebo aerosolový preparát.
Kromě alkanolaminového derivátu může farmaceutický prostředek obsahovat ještě jedno nebo několik dalších léčiv vybraných ze skupiny zahrnující sedativa, například fenobarbiton, meprobamát, ehlorpromazin a benzodiazepinová sedativa, jako chlordiazepoxid a dlazepam, analgetlka, například acetylsalicylovou kyselinu, kodein a paracetamol, hypotensivá, například reserpln, bethanidin a guanethidin, a činidla používaná při léčbě Parkinsonovy choroby a jiných třesů, například benzhexol.
206486
Při použití к léčbě třesů, migrény, úzkostných stavů, schizofrenie, glaukomu nebo hypertenze v humánní medicíně se předpokládá, že nové alkanolaminové deriváty budou podávány lidem bud orálně v celkové denní dávce mezi 2 a 100 mg, aplikované v dílčích dávkách v intervalech 6 až 8 hodin, nebo intravenózně v dávce od 0,2 do 5 mg.
Výhodnými lékovými formami pro orální podání jsou tablety nebo kapsle obsahující mezi 2 a 100 mg, s výhodou 1 mg nebo 10 mg účinné látky. Výhodnými lékovými formami pro intravenózní podání jsou sterilní vodné roztoky nových alkanolaminových derivátů nebo jejich netoxických edičních solí s kyselinami, obsahující mezi 0,05 a 1 % (hmotnost/objem) účinné složky, zejména obsahující 0,1 % (hmotnost/objem) účinné složky.
Vynález ilustrují ^«ledující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Přikladl
Směs 19,9 g tran8-2,3-epoxy-1-(7-methylindan-4-yloxy)butanu, 100 ml isopropylenu a 100 ml vody se 16 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem, načež se odpaří za sníženého tlaku к suchu. Zbytek se rozpustí ve směsi 50 ml koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové a 50 ml vody, přičemž během rozpouštění se roztok samovolně zahřeje. Výsledný roztok se ochladí, zfiltruje se a pevný produkt se krystaluje ze směsi ethanolu a methanolu (4:1 objemově). Získá se erythro-1-(7-methylindan-4-yloxy)-3-isopropylaminobutan-2-ol-hydrochlorid o teplotě tání 222 až 224 °C.
Trans-2,3-epoxy-1 -(7-methylindan-4-yloxy)butan, používaný jako výchozí materiál, je možno připravit některým z následujících postupů:
A. К suspenzi 20,8 g natriumhydridu v suchém Ν,Ν-dimethylformamidu se během 30 minut za míchání, takovou rychlostí, aby teplota směsi nepřestoupila 30 °C, přidá roztok 118 g 7-methylindan-4-olu ve 296 ml suchého Ν,Ν-dimethylformamidu.
Výsledná směs se ještě 30 minut míchá při teplotě místnosti a pak se к ní během 30 minut přidá 106 ml trans-krotylchloridu. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se к ní takovou rychlostí, aby teplota směsi nepřestoupila 30 °C, přidá 1 200 ml vody. Vodná vrstva se oddekentuje a zbytek se rozmíchá s 340 ml cyklohexanu.
Směs se zfiltruje, filtrát se promyje jednou 240 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného a šestkrát vždy 120 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se^ síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku к suchu.
Krystalizaci odparku z ethanolu při teplotě -7 °C se získá 1 -(7-methylindanr.4-ýloxy)but-trans-2-en o teplotě tání 29 až 29,5 °C.
Směs 110 g shora získané sloučeniny, 115 ml acetonitrilu, 125 ml 50% (hmotnost/hmotnost) vodného roztoku peroxidu vodíku, 44 g bezvodého kyselého uhličitanu draselného a 1 300 ml methanolu se 5 dnů míchá při teplotě místnosti, načež se vylije do 5,3 litru vody. Směs se zfiltruje, pevný produkt se promyje 700 ml vody, vysuší se při teplotě místnosti a krystaluje se z 570 ml petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C). Získá se trans-2,3-epoxy-1~(7-methylindan-4-yloxy)butan o teplotě tání 68 až 69 °C.
B. К ochlazenému roztoku 28,5 g cis-krotylalkoholu v 50 ml methylenchloridu se za míchání přikape roztok 63,3 g bromu v 50 ml methylenchloridu, směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti, načež se postupně promyje zředěným vodným roztokem thiosírar.u sodného a vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku к suchu. Destilací zbytku za sníženého tlaku se získá threo-2,3-dibrombutan-1-ol, vroucí při 108 až 110 °C/1 733 Pa.
Roztok 140 g shora připravené sloučeniny v 700 ml diethyletheru se spolu 8 roztokem 45 g hydroxidu draselného ve 400 ml vody 6 hodin intenzívně míché, načež se dvě vrstvy výsledné směsi oddělí. Etherické vrstva se opakovaně promývá nasyceným vodným roztokem chloridu sodného tak dlouho, až promývací kapaliny nereagují alkalicky, načež se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se к suchu.
Zbytek poskytne destilací za sníženého tlaku erythro-3-brom-1,2-epoxybutan vroucí při 39 až 42 °C/2 666 Pa.
Směs 33 g shora připravené sloučeniny, 25,2 g 7-methylindan-4-olu, 7,5 g hydroxidu sodného, 250 ml vody a 25 ml 1,2-díraethoxyethanu se za míchání 15 hodin zahřívá na 60 °C, pak se ochladí a čtyřikrát extrahuje vždy 75 ml chloroformu. Spojené extrakty se promývají vodou tak dlouho, až promývací kapalina nereaguje alkalicky, pak se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku к suchu.
Zbytek se až do ztuhnutí míché s petroletherem (teplota varu 40 až 60 °C), načež se krystaluje ze směsi cyklohexanu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) v objemovém poměru 2:1. Získá se trans-2,3-epoxy-1-(7-methylindan-4-yloxy)butan o teplotě tání 68 až 69 °C.
Příklad2
Postup posaný v příkladu 1 se opakuje s tím, že se namísto příslušného trans-isomeru použije cis-2,3-epoxy-1-(7-methylindan-4-yloxy)butan [připravený analogickým postupem jako v posledním odstavci příkladu 1 ze známého threo-3-brom-1,2-epoxybutanu (viz J. Organic Chemietry, 1956, 2£, 429)]. Získá se threo-1-(7-methylindan-4-yloxy)-3-isopropylaminobutan-2-ol-hydrochlorid o teplotě tání 164 až 166 °C.
Příklad 3
Postup popsaný v příkladu 1 (první odstavec; výchozí materiál připraven postupem podle odstavce B) nebo 2 se opakuje s tím, že se jako výchozí látky použijí vždy přísluěný 4-indanol substituovaný nebo nesubstltuovaný v poloze 7, příslušný 3-brom-1,2-ěpoxybutan a příslušný emin. Získají se sloučeniny shrnuté do následujícího přehledu:
| isopropyl | H | erythro | 103 až 106 (volná báze) |
| isopropyl | H | threo | 179 až 181 (hydrochlorid) |
| terč.butyl | H | threo | 162 až 163 (hydrogenoxalát) |
| isopropyl | ethyl | threo | 175 až 177 (hydrochlorid) |
| isopropyl | chlor | threo | 174,5 až 175,5 (hydrochlorid |
7-Ethylindan-4-ol, používaný jako výchozí materiál, je možno připravit následujícím způsobem:
К 63i8 g roztaveného 4-ethylfenolu se za zahřívání na 95 až 100 °C přidá po částech o objemu 5 až 10 ml celkem 133 g 3-chlorpropionylchloridu. Po skončeném přidávání se směs 90 minut zahřívá na 95 až 100 °C, pak se nechá 18 hodin stát při teplotě místnosti, protřepe se s 200 ml vody s ledem a 100 ml diethyletheru a organická vrstva se oddělí.
Vodné vrstva se extrahuje 50 ml diethyletheru, spojené organické fáze se promyjí dvakrát vždy 50 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se к suchu. Destilací zbytku se získá 4-ethylfenyl-3-chlorpropionát o teplotě varu 121 až 122 °C/200 Pa.
Směs 87,9 g shora připravené sloučeniny a 110 g chloridu hlinitého se 5 hodin zahřívá na 165 až 170 °C, pak se ochladí a opatrně se к ní přidá 200 ml vody s ledem. Směs se podrobí destilaci s vodní párou a destilát se extrahuje třikrát vždy 50 ml diethyletheru.
Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým, odpaří se к suchu a zbytek se krystaluje z cyklohexanu. Získá se 4-ethyl-7-hydroxyindan-1-on o teplotě tání 89 až 94 °C.
Směs 9,3 g shora připravené sloučeniny, 35 g amalgamového zinku, 35 ml vody a 35 ml koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové se za míchání 16 hodin zahřívá к varu pod zpětném chladičem, pak se kapalné fáze oddekantuje od kovového zbytku a extrahuje se 25 ml toluenu.
Toluen se odpaří, odparek se rozpustí v diethyletheru, roztok se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se к suchu. Krystalizací zbytku z petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) se získá 7-ethyl-indan-4-ol o teplotě tání 49 až 51 °C.
Příklad 4
Postup popsaný v příkladu 2 se opakuje s tím, že se jako výchozí materiál použije threo-213-epoxy-l-(5,6,7,8-tetrahydronaft-1-yloxy)butan. Získá se threo-1-<5,6,7,8-tetrahydronaft-1-yloxy)-3isopropylaminobutan-2-ol-hydrochlorid o teplotě tání 216 až 224 °C.
Příklad 5
Směs 1,3 trans-2,3-epoxy-1-(7-methylindan-4-yloxy)pentanu, 10 ml isopropylaminu a 10 ml vody se 16 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a odpaří se к suchu za sníženého tlaku. Zbytek se protřepe s 25 ml 2N vodné kyseliny chlorovodíkové a 25 ml ethylacetátu, organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se к suchu.
Odparek se rozpustí v ethylacetátu a nanese se na chromátografické desky s tenkou vrstvou silikagelu (20 cm x 20 cm x 2 mm, Merck F254)· Chromatografie se provádí v rozpouštědlovém systému ethylacetét - ethanol - triethylamin (100:20:3 objemově).
Příslušný pás se oddělí, extrahuje se methanolem, roztok se zfiltruje a filtrát se odpaří к suchu. Odparek se rozpustí v chloroformu, roztok se zfiltruje a filtrát se odpaří к suchu. Krystalizací zbytku z petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) se získé erythro-1-(7-methylinden-4-yloxy)-3-isopropylaminopentan-2-ol o teplotě tání 72 až 73 °C.
Trans-2,3-epoxy-1-(7-methylindan-4-yloxy)pentan, používaný jako výchozí materiál, je možno připravit následovně:.
Směsí 1,48 g 7-methylindan-4-olu, 25 ml tetrahydrofUranu a 0,4 g 60% disperze natriumhydridu v minerálním oleji se 90 minut míchá při teplotě místnooSi, načež se k ní během 1 10 minut přidá roztoki2,2 g erithro-3-brom-1,2-epoxypentanu (připraven z cis-2-penten-1-olu analogiclým postupem, jaký je popsán v části B příkladu 1) v 10 ml tetrahydrofuranu.
Výsledná směs se 16 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se k ní přidá ml Ν,Ν-dimethyioormamidu, reakční směs dalěích 84 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se vylije do stejného objemu vody.
Vodná směs se extrahuje dvakrát vždy 25 ml dietУlletУeou, spojené extrakty se prommlí 25 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného a dvakrát vždy 10 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuěí -se síranem hořečnatým a odpaří se k suchu.
Zbytek je tvořen trans-2,3-epo3y-1-(7-methylindan-4-yoo:yf)pentaeem, který se používá bez dalšího čiětění.
Příklad - 6
K směěi 4,0 g thop071-(7-metУyliлdtn-4-yloxy)-3-Soooropytamiiobuttrn72-olu, 50 ml mePhylpnchloridu a 1,5 ml toiθУhytamiiu se za míchání přidá 1,03 ml tceУylcУlooidu, výsledná směs se 2 hodiny míchá při teplotě - místaoosi, pak se postupně promyje 25 ml vody, dvakrát vždy 25 ml 2N vodné kyseliny chlorovodíkové a třikrát vždy 25 ml vody, vysuěí se síranem hořečnatým a od^^t^a^:S se za sníženého tlaku k suchu.
K zbytku se přidá 6 ml thionylchloridu a po odeznění.exotermické reakce se směs nechá ještě 30 minut reagovat při teplotě místnoosi. Nadbytek thionylchlori^du se odddesiluje za sníženého tlaku a zbytek se 48 hodin míchá se směsí 7N vodného roztoku hydroxidu sodného, 15 ml vody a 15 ml Ν,Ν7dimetУyf0oraamidu.
Po přidání dalších 30 ml vody se směs extrahuje třikrát vždy 25 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se vysuší síraneem hořečnatým, odpaří se k suchu a odparek se krystaluje - z isopropanolu. Získá se eoytУoo-1-(7-mθthyliidιti-4-;lloxy)-3-Soopropyleminobut^tii2-ol o teplotě tání 90,5 až 93,5 °C.
Příklad 7
K roztoku 5,12 g (S)tyrpoo11(77-met^yllin<tмl-4-ylo:ly7-3-Osopoollamleobutte-27olu v 15 ml ethanolu se přidá roztok 7,13 ε (-)-di-p-ooluoyl-(L)-viimé kyseliny v 15 ml ethanolu, směs se 3 minuty vaří, pak se nechá zchladnout, zliltruje se a zbytek se dvakrát překresluje z ethanolu.
Ta^kto získaný di-p~toluoylttrtrét, tající při 11-4,5 až 116 °C, se protřppp s 50 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného a 50 ml pt^lacetátu, organická vrstva se oddděí, promyje se vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se k suchu. Zbytek se rozpustí v di<ptУylPtУpou, k roztoku se přidá nadbytek nasyceného etherického roztoku chlorovodíku a směs se zliltruje.
Pevný zbytek poskytne po kry i seHzaci z isopropanolu (+)-tУrpo-1-(7-mPtУyliidti-4-ylooy)-3-Sooor)pytmiiobutai-2-ol-yydoochlooid o Splotf tání 173,5 175 °C a indpxu lomu W23 + 41,3° (inepleano).
Spojené pt-ha^lické filtráty z výše popsané izolace a krystalizapp di-p7toluoylttotoá7 tu se odpeař k suchu a zbytek se proPřepp s 25 ml 1ON vodného roztoku hydroxidu sodného a 25 ml ptУyltcptátu.
Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se к suchu. Zbytek se rozpustí v 10 ml ethanolu а к roztoku se přidá roztok 2,1 g (+)-di-p-toluoyl-(D)-vinné kyseliny v 10 ml ethanolu.
Směs se 3 minuty vaří, načež se nechá zchladnout. Za použití analogického postupu jako v předchozím odstavci se pak vyeráSe^á sůl překrystaluje, volná báze izoluje a převede na hydrochlorid.
Získá se (-)-threo-1-(7-methylindan-4-yloxy)-3-isopropylaminobutan-2-ol-hydrochlorid o teplotě tání 173)5 až 175 °C a indexu lomu -41,1° (methanol).
Claims (3)
1. Způsob výroby nových derivátů alkanolaminů obecného vzorce I,
OCHo. i *
CHOH. CHR^NHR1 kterém
R3 (I) ve znamená alkylovou skupinu obsahující do 6 atomů uhlíku, rozvětvenou na alfa-uhlíku, představuje alkylovou skupinu obsahující do 3 atomů uhlíku, znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu obsahující do 3 atomů uhlíku a má hodnotu 1 nebo 2, a jejich edičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II, (II) ve kterém o
R , RJ a n mají shora uvedený význam, nechá reagovat s aminem obecného vzorce III, r’nh2 (III) ve kterém
R^ má shora uvedený význam, načež se získaná sloučenina s threo-konfigurací skupin -CHOH- a -CHR~- popřípadě převede na odpovídající sloučeninu s erythro-konfigurací shora uvedených skupin, nebo/a se získaný racemický elkanolaminový derivát popřípadě rozštěpí na opticky aktivní enantiomorfy, nebo/a se álkanolamlnový derivát ve formě volné báze popřípadě převede reakcí s kyselinou na svoji adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí výchozí látky shora uvedených obecných vzorců, v nichž R^ znamená isopropylovou nebo terč.butylovou skupinu, R* představuje methylovou nebo ethylovou skupinu a R3 znamená atom vodíku, chloru nebo bromu, methylovou nebo ethylovou skupinu.
3. .Způsob . .podle bodu V, ^ухлавиДХс-Х se tím, že se . poUXjX'. výchoeX. látky . shora . uvede . · .-· .... i . . 4 · · · · · . -<2 ' · ' ných obecných . . vzorců, v . nichž . R. znamená. metalovou skupinu, . R . představuje . . metalovou skupinu, r3 znamená-.atom. vodku nebo . methylovou . skupinu a n má holotu,!.
Severoerafia, n, p,, závod 7, Mosi
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB504278 | 1978-02-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS208486B2 true CS208486B2 (en) | 1981-09-15 |
Family
ID=9788658
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS79886A CS208486B2 (en) | 1978-02-08 | 1979-02-08 | Method of making the new derivatives of the alcanolamines |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4275058A (cs) |
| EP (1) | EP0003664B1 (cs) |
| JP (1) | JPS54115359A (cs) |
| AU (1) | AU527044B2 (cs) |
| CA (1) | CA1123458A (cs) |
| CS (1) | CS208486B2 (cs) |
| DE (1) | DE2962112D1 (cs) |
| DK (1) | DK53079A (cs) |
| ES (1) | ES477562A1 (cs) |
| GR (1) | GR71462B (cs) |
| HK (1) | HK45385A (cs) |
| IE (1) | IE48065B1 (cs) |
| IL (1) | IL56702A (cs) |
| IN (1) | IN150570B (cs) |
| IT (1) | IT1110540B (cs) |
| NO (1) | NO146356C (cs) |
| NZ (1) | NZ189603A (cs) |
| PT (1) | PT69201A (cs) |
| ZA (1) | ZA79508B (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4463190A (en) * | 1977-07-05 | 1984-07-31 | A. H. Robins Company, Inc. | 1-Aryloxy-4-amino-2-butanols |
| US4469706A (en) * | 1980-11-07 | 1984-09-04 | Massachusetts General Hospital | Selective beta-2 adrenergic antagonists for the treatment of glaucoma |
| FR2507181A1 (fr) | 1981-06-05 | 1982-12-10 | Sanofi Sa | Nouveaux ethers de phenol actifs sur le systeme cardiovasculaire, leur procede de preparation et leur utilisation dans des medicaments |
| US4455317A (en) * | 1981-06-23 | 1984-06-19 | American Hospital Supply Corporation | Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents |
| US4578403A (en) * | 1981-06-23 | 1986-03-25 | American Hospital Supply Corporation | Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents |
| US4454154A (en) * | 1981-06-23 | 1984-06-12 | American Hospital Supply Corporation | Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents |
| US4402974A (en) * | 1981-06-23 | 1983-09-06 | American Hospital Supply Corporation | Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents |
| US4501912A (en) * | 1981-06-23 | 1985-02-26 | American Hospital Supply Corporation | Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents |
| US4559359A (en) * | 1981-06-23 | 1985-12-17 | American Hospital Supply Corporation | Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents |
| DE3248835A1 (de) * | 1981-06-23 | 1983-06-30 | American Hospital Supply Corp | Zusammensetzungen fuer die behandlung von glaukom |
| GB8419357D0 (en) * | 1984-07-30 | 1984-09-05 | Ici Plc | Alkanolamine derivatives |
| GB202217505D0 (en) | 2022-11-23 | 2023-01-04 | Trio Medicines Ltd | Selective beta2-adrencoceptor antagonist |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL300886A (cs) * | 1962-11-23 | |||
| NL301580A (cs) * | 1962-12-11 | |||
| GB1023214A (en) * | 1962-12-17 | 1966-03-23 | Ici Ltd | Carbocyclic hydroxyamines |
| ES330705A1 (es) * | 1965-09-01 | 1967-10-01 | Boehringer Sohn Ingelheim | Procedimiento para la preparacion de nuevos ariloxi-2-hidroxi-3-aminopropanos sustituidos |
| US3534085A (en) * | 1968-10-16 | 1970-10-13 | Squibb & Sons Inc | 5,8-dihydronaphthloxy-aminopropanols and related compounds |
| US4127675A (en) * | 1968-11-12 | 1978-11-28 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | 4-(Alkylamino-2-hydroxypropoxy)-indenes and method of use |
| DE1955229C3 (de) * | 1968-11-12 | 1978-12-21 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio | 1 -(Indenyl-7-oxy)-3-alkyIamino-2propanole, deren Herstellungsverfahren und Arzneimittel auf deren Basis |
| US3646066A (en) * | 1970-03-25 | 1972-02-29 | Squibb & Sons Inc | Adamantylamino-tetrahydronaphthyl-oxypropanols and ester derivatives |
| US4029676A (en) * | 1971-12-01 | 1977-06-14 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Esters of tetrahydronaphthyloxy-aminopropanols |
| CA1063120A (en) * | 1972-07-03 | 1979-09-25 | Frederic P. Hauck | Cyclic polymethylene phenoxy aminopropanols and related compounds |
| CA994351A (en) * | 1973-01-11 | 1976-08-03 | E.R. Squibb And Sons | Tetrahydronaphthyloxy-amines and related compounds |
| JPS5134915B2 (cs) * | 1974-07-27 | 1976-09-29 | ||
| US4048231A (en) * | 1976-02-09 | 1977-09-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 4-[3-(Substituted amino)-2-hydroxypropoxy]-5,6,7,8-tetrahydro-1,6,7-naphthalenetriols |
| US4017085A (en) * | 1976-02-27 | 1977-04-12 | Charles Stephen Maxwell | Golf game |
-
1979
- 1979-02-02 EP EP79300169A patent/EP0003664B1/en not_active Expired
- 1979-02-02 DE DE7979300169T patent/DE2962112D1/de not_active Expired
- 1979-02-05 US US06/009,362 patent/US4275058A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-02-06 IE IE219/79A patent/IE48065B1/en unknown
- 1979-02-06 ZA ZA79508A patent/ZA79508B/xx unknown
- 1979-02-07 GR GR58289A patent/GR71462B/el unknown
- 1979-02-07 IN IN88/DEL/79A patent/IN150570B/en unknown
- 1979-02-07 NO NO790394A patent/NO146356C/no unknown
- 1979-02-08 CS CS79886A patent/CS208486B2/cs unknown
- 1979-02-08 AU AU44093/79A patent/AU527044B2/en not_active Ceased
- 1979-02-08 IT IT20030/79A patent/IT1110540B/it active
- 1979-02-08 DK DK53079A patent/DK53079A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-02-08 CA CA321,086A patent/CA1123458A/en not_active Expired
- 1979-02-08 NZ NZ189603A patent/NZ189603A/en unknown
- 1979-02-08 PT PT7969201A patent/PT69201A/pt unknown
- 1979-02-08 ES ES477562A patent/ES477562A1/es not_active Expired
- 1979-02-08 JP JP1283879A patent/JPS54115359A/ja active Granted
- 1979-02-20 IL IL56702A patent/IL56702A/xx unknown
-
1985
- 1985-06-13 HK HK453/85A patent/HK45385A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE790219L (en) | 1979-08-08 |
| IL56702A0 (en) | 1979-05-31 |
| AU527044B2 (en) | 1983-02-10 |
| NO146356C (no) | 1982-09-15 |
| CA1123458A (en) | 1982-05-11 |
| IT1110540B (it) | 1985-12-23 |
| DE2962112D1 (en) | 1982-03-25 |
| IE48065B1 (en) | 1984-09-19 |
| JPS6326099B2 (cs) | 1988-05-27 |
| GR71462B (cs) | 1983-05-30 |
| US4275058A (en) | 1981-06-23 |
| EP0003664A1 (en) | 1979-08-22 |
| ZA79508B (en) | 1980-02-27 |
| NO146356B (no) | 1982-06-07 |
| IT7920030A0 (it) | 1979-02-08 |
| ES477562A1 (es) | 1979-10-16 |
| PT69201A (en) | 1979-03-01 |
| JPS54115359A (en) | 1979-09-07 |
| IN150570B (cs) | 1982-11-13 |
| NZ189603A (en) | 1984-07-06 |
| HK45385A (en) | 1985-06-21 |
| EP0003664B1 (en) | 1982-02-17 |
| AU4409379A (en) | 1979-08-16 |
| NO790394L (no) | 1979-08-09 |
| DK53079A (da) | 1979-08-09 |
| IL56702A (en) | 1982-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4689341A (en) | Antiarrhythmic imidazoles | |
| JPS6253504B2 (cs) | ||
| CS208486B2 (en) | Method of making the new derivatives of the alcanolamines | |
| JPH07108881B2 (ja) | バルプロ酸または（ｅ）―２―バルプロ酸誘導体、それらの製造法ならびにそれらを含有する抗てんかん剤または抗けいれん剤 | |
| JP2009007258A (ja) | Ｐａｉ−１産生抑制作用を有する３−アニリノ−２−シクロアルケノン誘導体 | |
| CA1149404A (en) | Substituted oxiranecarboxylic acids, processes for their preparation, their use and medicaments containing them | |
| DK143555B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-fluor2-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-buyrophenon eller syreadditionssalte eller optisk aktive heraf | |
| FR2533564A1 (fr) | Derives de la piperazine presentant une activite anticholinergique et/ou antihistaminique | |
| US5411955A (en) | Thiadiazinecarboxamide derivatives, processes for their preparation and pharmaceuticals | |
| US3947446A (en) | Novel 1-[3-(5,6,7,8-tetrahydronaphth-1-yloxy)-propyl]-piperazine compounds and therapeutic compositions | |
| FR2521992A1 (fr) | Nouveaux composes de pyridine utiles comme medicaments | |
| JPS5935387B2 (ja) | ３−アミノ−２−ヒドロキシプロパンのジ−置換フエノ−ルエ−テル類、その製法ならびに医薬用途 | |
| US4613609A (en) | Antiarrhythmic imidazoliums | |
| SK61199A3 (en) | Benzenesulfonamide derivatives and drugs containing the same | |
| US4201790A (en) | Benzophenone derivatives | |
| JPS58152872A (ja) | オキサゾリジン−２−オン化合物 | |
| JPS5995268A (ja) | （２．４．６―トリメトキシフェニル）―（３―ピペリジノプロピル）―ケトン誘導体と、該誘導体含有血管拡張剤並びに製造方法 | |
| HU186488B (en) | Process for producing pyridine derivatives and pharmaceutival compositions containing them as active agents | |
| US4748274A (en) | 4-hydroxy-4-(substituted alkenyl)cyclohexanecarboxylic acids | |
| FR2632641A1 (fr) | ((aryl-4-piperazinyl-1)-2 ethoxy)-3 p-cymene, les derives ortho, meta, para monosubstitues ou disubstitues sur le noyau phenyle dudit produit, le procede de preparation desdits derives, et les medicaments contenant lesdits composes comme principe actif | |
| JPS61158968A (ja) | フエナシル誘導体 | |
| KR810002000B1 (ko) | 알카놀아민 유도체의 제조방법 | |
| JPS5940828B2 (ja) | β−アミノプロピオフエノン誘導体，その非毒性塩及びその製造法 | |
| FR2560877A1 (fr) | Derives de (quinolyl-4)-1 (piperidyl-4)-2 ethanamine et de (quinolyl-4)-1 (piperidyl-4)-3 propanamine, procedes pour leur preparation et medicaments les contenant | |
| JPH0597783A (ja) | ２−シクロヘキセノン化合物及び該化合物を有効成分とする脳機能改善薬 |