NO150481B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkanolaminderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkanolaminderivater Download PDF

Info

Publication number
NO150481B
NO150481B NO781772A NO781772A NO150481B NO 150481 B NO150481 B NO 150481B NO 781772 A NO781772 A NO 781772A NO 781772 A NO781772 A NO 781772A NO 150481 B NO150481 B NO 150481B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
radical
formula
hydrogen
mixture
optically active
Prior art date
Application number
NO781772A
Other languages
English (en)
Other versions
NO150481C (no
NO781772L (no
Inventor
Brian Geoffrey Main
Jeffrey John Barlow
Original Assignee
Ici Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Ltd filed Critical Ici Ltd
Publication of NO781772L publication Critical patent/NO781772L/no
Publication of NO150481B publication Critical patent/NO150481B/no
Publication of NO150481C publication Critical patent/NO150481C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
    • C07C275/14—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/64—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye alkanolamin-deri vater som er i besittelse av hjertestimulerende virkning.
I britisk patent er beskrevet bl.a. alkanolaminderivater med formelen:
hvor Y kan være et imino-, alkylimino-, iminoalkylen- eller imino-alkylenoksyradikal, og R1 kan være hydrogen eller et hydrokarbon-radikal så som et alkyl-, alkenyl-, cykloalkyl- eller arylradikal. Disse forbindelser er angitt å ha, i tillegg til (3-adrenerg blokkerende virkning, en vesentlig hjertestimulerende virkning. Denne definisjon omfatter ikke forbindelser hvor Y er et di-substituert iminoradikal, og substituenten R''' er en alifatisk substituent, og hvor hele gruppen -YR^" inneholder et oksygenatom.
Det antas at et ideelt hjertestimulerende middel skal frembringe hos en hund som er uten hjertereflekser, en økning i hjertetakten på ca. halvparten av den økning som frembringes under tilsvarende betingelser ved hjelp av isoprenalin, fortrinnsvis mellom 4 5 og 60% av den som frembringes av isoprenalin; at det har denne hjertetaktøkende virkning ved en lav oral dose; og at nevnte lave orale dose er tilnærmet uten den blodtrykksenkende virkning som isoprenalin har ved en tilsvarende dose. Ingen av de forbindelser som er illustrert ved eksempler i britisk patent 1.455.116, har nøyaktig denne balanse av egenskaper, som i det følgende betegnes som kardioselektive, p-adrenerge stimulerende egenskaper, selv om mange av forbindelsene beskrevet i nevnte patent er i besittelse av betydelige hjertestimulerende egenskaper.
Vi har nu overraskende funnet at visse forbindelser
som er nær beslektet med forbindelsene beskrevet i nevnte patent, men som ikke omfattes av dette, er i besittelse av den ønskede balanse av kardioselektive, (3-adrenerge stimulerende egenskaper.
I henhold til oppfinnelsen fremstilles et alkanolamin-deri vat med formelen:
hvor R<3> og R<4>, som kan være like eller forskjellige, hver er hydrogen eller et hydroksyradikal, forutsatt at minst én av R og R<4> er et hydroksyradikal, og hvor R er hydrogen, metyl eller etyl, og R<2> er metyl, etyl eller et radikal med formelen -CH_CH90R, hvor R har den ovenfor angitte betydning, eller R og R er.bundet sammen for å danne et etylenradikal (-CH2CH2-); eller et syreaddisjonssalt derav.
Det vil sees at alkanolaminderivatet som fremstilles ifølge oppfinnelsen,, inneholder et asymmetrisk karbonatom, nemlig karbonatomet i -CHOH- gruppen i alkanolamin-sidekjeden, og det kan derfor eksistere i racemiske og.optisk aktive former. Det skal forstås at oppfinnelsen omfatter fremstilling av den racemiske form for alkanolaminderivatet og enhver optisk aktiv form som har 3-adrenerg stimulerende aktivitet, idet det er vanlig kjent hvordan en optisk aktiv forbindelse kan fremstilles eller en racemisk forbindelse kan spaltes i optisk aktive former og hvordan den $-adrenerge stimulerende virkning for disse former kan bestemmes. Den 3-adrenerge stimulerende virkning dominerer vanligvis hos den optisk aktive form som har "S" absolutt konfigurasjon i nevnte
-CHOH- gruppe.
Et egnet syreaddisjonssalt av et alkanolaminderivat fremstilt ifølge oppfinnelsen er f.eks. et salt avledet,fra en uorganisk syre, så som et hydroklorid, hydrobromid, fosfat eller sulfat, eller et salt avledet fra en organisk syre, f.eks. et oksalat, fumarat, laktat, tartrat, acetat, salicylat, citrat, benzoat, (3-naftoat, adipat eller 1,1-metylen-bis-(2-hydroksy-3-naftoat), eller et salt avledet fra en sur syntetisk harpiks, f.eks. en sulfonert polystyrenharpiks.
Spesielle alkanolaminderivater som fremstilles ifølge oppfinnelsen, er de som er-beskrevet i eksemplene. Av disse er en foretrukket forbindelse 1-(p-hydroksyfenoksy)-3-0-(morfolino-karbonamido)-etylamino-2-propanol, særlig S-(-)-isomeren derav eller et syreaddisjonssalt derav.
Det nye alkanolaminderivat fremstilles hensiktsmessig ved en i og for seg kjent fremgangsmåte for fremstilling av kjemisk analoge forbindelser, og fremstilles spesielt ved en av de fremgangsmåter som er beskrevet for fremstilling av lignende forbindelser i britisk patent 1.455.116.
De nye forbindelser fremstilles ved a.t i rekkefølge samles, ved kjemiske metoder som er kjent for lignende formål, de seks radikaler:
(i) et aryloksyradikal med formelen:
13 14 hvor R og R , som kan være like eller forskjellige, hver betyr 5 5 hydrogen eller et radikal med formelen R 0-, hvor R betyr hydrogen 13 14 eller en beskyttende gruppe, forutsatt at minst en av R og R er et radikal med formelen R^O-;
(ii) et radikal med formelen:
hvor R^ betyr hydrogen eller en beskyttende gruppe; (iii) et radikal med formelen -NR 7 -, hvor'R 7betyr hydrogen eller en beskyttende gruppe; 8 8 (iv) et radikal med formelen -CI^CI^NR -, hvor R betyr hydrogen eller en beskyttende gruppe;
(v) et karbonyl (-C0-) radikal; og
(vi) et radikal med formelen
hvor R og R 2 har de ovenfor angitte betydninger; hvorefter, hvis én eller flere av R~*, R^, R^ og R^ betyr en beskyttende gruppe, den ene eller de beskyttende grupper fjernes. De forskjellige trinn av sammensetningen kan prinsipielt utføres i hvilken som helst rekkefølge, og spesielt kan en av de omsetningsrekkefølger som er beksrevet i britisk patent 1.455.116 anvendes for syntese av de nye alkanolaminderivater. De be-6 7 8
skyttende grupper R , R og R kan være like de tilsvarende beskyttende grupper beskrevet i nevnte patent, og når R 5er en beskyttende gruppe, er den fortrinnsvis et benzylradikal.
Alkanolaminderivatet fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved at en racemisk eller optisk aktiv forbindelse med formelen: hvor R<6>, R<13> og R<14> har de ovenfor angitte betydninger, og Z betyr et utskiftbart radikal, omsettes med et amin med formelen: hvor R og R 2 har de ovenfor angitte betydninger, hvorefter en eventuelt tilstedeværende beskyttende gruppe fjernes. R^ er fortrinnsvis et benzylradikal, og én av eller både R"*"3 og R"*"4 er fortrinnsvis et benzyloksyradikal, idet benzylradikalene fjernes ved hydrogenolyse.
En annen fremgangsmåte i henhold til oppfinnelsen for fremstilling av alkanolaminderivatet omfatter at en racemisk eller optisk aktiv forbindelse med formelen:
13 14 hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med formelen:
hvor R, R 2 og R 6 har de ovenfor angitte betydninger, hvorefter eventuelt tilstedeværende beskyttende grupper fjernes. R^ er fortrinnsvis hydrogen, og én av eller både R<13> og R<14> er fortrinnsvis et benzyloksyradikal, idet benzyldelen av dette fjernes ved hydrogenolyse.
Optisk aktive enantiomerer av alkanolaminderivatet fremstilt ifølge oppfinnelsen kan erholdes ved oppspaltning på vanlig måte av det tilsvarende racemiske alkanolaminderivat fremstilt ifølge oppfinnelsen.
Denne oppspaltning kan utføres ved omsetning av det racemiske alkanolaminderivat med en optisk aktiv syre, fulgt av fraksjonert krystallisasjon av den således erholdte diastereomere blanding av salter fra et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel f.eks. etanol, hvorefter det optisk aktive alkanolaminderivat fri-gjøres fra saltet ved behandling med en base. En egnet optisk aktiv syre er f.eks. (+)- eller (-)-O,0-di-p-toluoylvinsyre eller
(-)-2,3:4,5-di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonsyre. Alternativt kan et optisk aktivt alkanolaminderivat fremstilles ved anven-
delse av det passende optisk aktive utgangsmateriale.
Oppspaltningsprosessen kan lettes ved behandling av det delvis oppspaltede alkanolaminderivat i fri baseform erholdt efter en enkel fraksjonert krystallisasjon av den diastereomere blanding av salter, med et solubiliseringsmiddel, f.eks. et primært amin,
så som allylamin, i et forholdsvis upolart fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, f.eks. petroleter.
Alkanolaminderivatet i fri baseform kan omdannes til et syreaddisjonssalt derav ved omsetning med en syre på vanlig måte.
Som angitt ovenfor har de nye alkanolaminderivater og syreaddisjonssalter derav p-adrenerg stimulerende virkning, og denne virkning er kardioselektiv. Denne virkning kan påvises ved den økning i hjertetakt som oppnås ved administrering av forbindelsen til en hund; som på forhånd er behandlet med syrosingopin
for å fjerne katekolaminer, hvor vagalnervene er skåret over for
å isolere hjertet, og fraværet av nedsatt blodtrykk i en nerveløs baklem hos samme hund når lemmen perfuseres ved konstant volummeng.de blodstrøm. I motsetning til isoprenalin, et kjent hjertestimulerende middel som ikke er kardioselektivt, absorberes et foretrukket alkanolaminderivat fremstilt ifølge oppfinnelsen eller et salt derav, når det administreres oralt, og det har en vesentlig langvarig virkning.. Ved doser av de nye alkanolaminderivater som frembringer en effektiv hjertestimulering. hos. hunder, er ingen toksisitetsymptomer observert.
Alkanolaminderivatene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, kan administreres til varmblodige dyr, innbefattet mennesker,
i form av et farmasøytisk preparat som inneholder som aktiv bestanddel minst ett nytt alkanolaminderivat eller et syre-addis jonssalt derav sammen med et farmasøytisk godtagbart forr tynningsmiddel eller bæremiddel.
Et egnet preparat er f.eks. en tablett, kapsel, vandig eller oljeaktig oppløsning eller suspensjon, emulsjon, injiserbar vandig eller oljeaktig oppløsning eller suspensjon, dispergerbart pulver, spraypreparat eller.aerosolpreparat.
Det farmasøytiske preparat kan i tillegg til alkanolaminderivatet inneholde ett eller flere midler valgt fra sedativer, f.eks. fenobarbiton, meprobamat, klorpromazin og de sedative benzodiazepiner, f.eks. klordiazepoksyd og diazepam; vasodilatorer, f.eks. glyceryl-trinitrat, pentaerytritol-tetranitrat og isosorbid-dinitrat; diuretika, f.eks. klortiazid; hypotensive midler, f.eks. reserpin, betanidin og guanetidin; hjertemembran-stabiliserende midler,.f.eks. kinidin; midler som anvendes for behandling av Parikinsons sykdom og andre skjelvinger, f.eks. benzheksol; kardiotone midler, f.eks. digitalispreparater, a-adrenerge, blokkerende midler, f.eks. fentolamin, og sympatomimetiske bronko-dilatorer, f.eks. isoprenalin, orciprenalin, adrenalin og efedrin.
Når de anvendes ved behandling av akutt eller kronisk hjertesvikt hos mennesker, administreres alkanolaminderivatet normalt i en total oral dose på mellom 10 og 200 mg daglig,
i doser med 6-8 timers mellomrom, eller i en intravenøs dose på mellom 1 og 100 mg.
Foretrukne orale doseringsformer er tabletter eller kapsler inneholdende mellom 10 og lOO mg, og fortrinnsvis 10 eller 50 mg aktiv bestanddel. Foretrukne intravenøse doseringsformer er sterile, vandige oppløsninger av alkanolaminderivatet eller av et ugiftig syreaddisjonssalt derav, inneholdende mellom 0,05 og 1% vekt/volum aktiv bestanddel, og særlig inneholdende 0,1% vekt/volum aktiv bestanddel.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere:
Eksempel 1
Natriumbikarbonat (2,5 g) og derefter fenylklorformiat
(1, 6 g) settes til en omrørt oppløsning av 3-N- (Ø-aminoetyl) - N-benzylamino-1-(p-benzyloksyfenoksy)-2-propanol (4,06 g) i
toluen (15 ml), og blandingens temperatur stiger til 50°C. Vann tilsettes, og blandingen filtreres, og det faste produkt vaskes med toluen og tørres. Man får således 3-N-(3-fenoksykarbonamido-etyl) -N-benzylamino-1- (p-benzyloksyfenoksy)-2-propanol,
sm.p. 63-65°C.
En blanding av den ovennevnte forbindelse (2,63 g) , morfolin (0,48 g) og toluen (25 nil) oppvarmes ved 100°C i 72 timer, avkjøles og fortynnes med eter. Blandingen vaskes med vandig 2N natriumhydroksydoppløsning og derefter med vann, tørres og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet oppløses i en blanding av etanol (20 ml) og eddiksyre (20 ml), en 30% palladium-på-trekull katalysator (0,1 g) tilsettes, og blandingen rystes med hydrogen ved laboratorietemperatur og -trykk inntil 250 ml hydrogen er absorbert. Blandingen filtreres, filtratet inndampes til tørrhet under redusert trykk, og residuet oppløses i etanol.
Et overskudd av en mettet oppløsning av oksalsyre i etanol tilsettes, blandingen filtreres, og det faste produkt vaskes med kokende etanol og tørres derefter. Man får således 1-(p-hydroksyfenoksy)-3-0-(morfolinokarbonamido)etylamino-2-propanol-hydrogenoksalat, sm.p. 168-169°C (med spaltning).
Den ovenfor beskrevne fremgangsmåte gjentas, bortsett
fra at den passende m-benzyloksyfenoksy-forbindelse anvendes istedenfor p-benzyloksyfenoksy-forbindelsen. Man får således 1-(m-hydroksyfenoksy)-3-0-(morfolinokarbonamido)etylamino-2-propanol-hydrogenoksalat, sm.p. 122-126°C.
Eksempel 2
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 gjentas, bortsett fra at det passende sekundære amin anvendes istedenfor morfolin. Man får således forbindelsene beskrevet i følgende tabell:
Eksempel 3
En suspensjon av 1-p-benzyloksyfenoksy-2,3-epoksypropan (11,5 g) i isopropanol (6 ml) settes til en omrørt blanding av 4-(N-3-aminoetylkarbamoyl)-morfolin-hydrogensulfat (12,7 g), kaliumhydroksyd (7,o g) og isopropanol (10 ml), og blandingen omrøres ved 45°C i 1 time og inndampes derefter til tørrhet under redusert trykk. Den gjenværende olje omrøres med vann, blandingen filtreres, og det faste residuum oppløses i aceton. En 30% vekt/ vekt oppløsning av hydrogenklorid i propanol tilsettes inntil blandingens pH er under 2, og blandingen filtreres. Det faste residuum krystalliseres fra vann, og man får således 1-p-benzyloksyfenoksy-3-(Ø-morfolinokarbonamidoetyl)amino-2-propanol-
hydroklorid (4,9 g).
En oppløsning av den ovennevnte forbindelse i en blanding av etanol (20 ml) og eddiksyre (20 ml) ristes med en 30% palladium-på-trekull katalysator (0,1 g) i en atmosfære av hydrogen ved laboratorie-temperatur og -trykk inntil 250 ml hydrogen er absorbert. Blandingen filtreres, filtratet inndampes til tørrhet under redusert trykk, og til residuet settes en varm oppløsning av fumarsyre (1,25 g) i etanol (15 ml). Blandingen holdes ved 5°C i 12 timer og filtreres derefter, og det faste residuum vaskes med varm etanol og tørres derefter. Man får således 1-p-hydroksyfenoksy-3- 0-(morfolinokarbonamido)etyl-amino-2-propanol-hydrogenfumarat, sm.p. 168-169°C (med spaltning).
4-(N-Ø-aminoetylkaxbamoyl)morfolin-hydrogensulfat
som anvendes som utgangsmateriale, kan erholdes som følger: Morfolin (4,35 g) og fenylklorformiat (6,35 g) settes separat og samtidig i løpet av 20 minutter til en omrørt blanding av toluen (10 ml) , vann (5 ml) og natriumhydroksyd (2. g) som holdes ved 0°C. Blandingen omrøres i ytterligere 2 timer mens temperaturen får stige til 20°C. Toluenoppløsningen fraskilles, den vandige oppløsning ekstraheres to ganger med toluen (50 ml hver gang), og de samlede toluenoppløsninger vaskes med vann,.. > tørres og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet krystalliseres fra petroleter (k.p. 60-80°C), og man får således N-fenoksykarbonylmorfolin, sm.p. 46,5-47,5°C.
En blanding av ovennevnte forbindelse (11 g) og etylendiamin (27,8 g) omrøres ved laboratorietemperatur i 3 dager, og overskudd av etylendiamin fjernes ved avdampning under redusert trykk. Residuet oppløses i metanol, oppløsningen avkjøles til 5°C, og konsentrert svovelsyre tilsettes inntil oppløsningens pH er 2. Et filtreringshjelpemiddel ("Celite", 10 g) tilsettes, og blandingen omrøres i 1 time og filtreres derefter.. Filtratet inndampes til tørrhet under redusert trykk, og residuet omrøres med etylacetat. Blandingen filtreres, og man får således som fast residuum 4- (N-Ø-amirioetylkarbamoyl)morfolin-hydrogensulfat, sm.p. 168-169°C.
Eksempel 4
En blanding av R-(-)-l-p-benzyloksyfenoksy-3-p-toluen-sulfonyloksy-2-propanol (8,56 g), 0-(morfolinokarbonamido)-etylamin (8,76 g), isopropanol (40 ml og vandig 2N natrium-hydroksydoppløsning (10 ml) oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 16 timer, avkjøles og helles i en blanding av vann og etylacetat. Det organiske lag fraskilles, tørres og fortynnes med petroleter (k.p. 60-80°C), og blandingen filtreres. Residuet krystalliseres fra en blanding av etylacetat og petroleter (k.p. 60-80°C) og renses derefter ved kromatografi på en kiselsyre-kolonne {200 g) under anvendelse av metanol som elueringsmiddel. Man får således 1-p-benzyloksyfenoksy-3-0-(morfolinokarbonamido)-etylamino-2-propanol. En oppløsning av denne forbindelse (1,2 g) i eddiksyre ristes med en 30% palladium-på-trekull katalysator (50 mg) ved laboratorietemperatur og atmosfærisk trykk inntil 90 ml hydrogen er absorbert. Blandingen filtreres, filtratet inndampes til tørrhet, og residuet oppløses i etanol. En molar oppløsning av oksalsyre i etanol (5 ml) tilsettes, og blandingen settes til side for å krystallisere. Blandingen filtreres, og det faste produkt omkrystalliseres fra en blanding av metanol og etylacetat. Man får således S- (-)-l-p-hydroksyfenoksy-3-0-(morfolinokarbonamidd)etylamino-2-propanol-hydrogenoksalat, sm.p. lSO-lSJ^C, [a]20 = -6,2° (c, 5% i vann).
R-(-)-l-p-benzyloksyfenoksy-3-p-toluensulfonyloksy-2-propanol som anvendes som utgangsmateriale, kan erholdes som følger.: En blanding av glycerol-1,2-acetonid (66 g) og ftalsyre-anhydrid (74 g) oppvarmes ved 100° C i 18 timer og avkjøles derefter. Den samlede' mengde av sirupaktig produkt fra tre slike omsetninger (415 g) oppløses i isopropanol (2,5 liter), (-)-a-metylbenzylamin (148,1 g) tilsettes, og blandingen holdes ved laboratorie-jtemperatur i 4 timer og filtreres derefter. Det faste produkt krystalliseres to ganger fra isopropanol (4 liter hver gang), og man får således (-)-a-metylbenzylamin-o-(2,3-isopropylidendioksy-propoksykarbonyl)-benzoat, sm.p. 153,5°C.
En oppløsning av ovennevnte forbindelse (126,5 g) i kloroform ristes med fortynnet, vandig saltsyre, og kloroform-laget fraskilles, vaskes med vann, tørres og inndampes til tørrhet. En blanding av residuet (84,2 g), vann (200 ml) og vandig ION natriumhydroksydoppløsning (50 ml) oppvarmes ved 100°C i 10 minutter, avkjøles og ekstraheres 5 ganger med eter. De samlede eterekstrakter vaskes med vann, tørres og inndampes til tørrhet,
dg residuet destilleres under redusert trykk. Man får således (S)-(-)-glycerol-1,2-acetonid, k.p. 84°C/12 mm Hg, [a]<20> = 9,2°
(c, 10% i metanol).
Den ovennevnte forbindelse (32,4 g) settes til en omrørt, avkjølt blanding av p-toluen-sulfonylklorid (46,8 g) i pyridin 25 ml), og blandingen omrøres i 1 time og helles derefter i vann. Den vandige blanding ekstraheres med eter, og ekstrakten vaskes med vann, tørres og inndampes til tørrhet. Residuet krystalliseres to ganger fra petroleter (k.p. 60-80°C) ved -78°C, og man får således S-(+)-3-p-toluensulfonylglycerol-1,2-acetonid,
ta]<20> = +3,1° (c, 10% i metanol).
Ovennevnte forbindelse omdannes til R-(-)-1-p-benzyloksyfenoksy-3-p-toluensulfonyloksy-2-propanol, sm.p. 90-91°C,
[a]20 = -9,1° (c, 20% i etylacetat) ved omsetning med p-benzyloksy-fenol og hydrolyse av isopropylidendioksy.gruppen; behandling av den således erholdte (S)-(+)-3-0-p-benzyloksyfenyl)glycerol (sm.p. 122-123°C, [a]<20> = +4,3° (c, 4,5% i metanol)) med p-toluen-sulfonylklorid; og krystallisering av det erholdte produkt fra vandig isopropanol, ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i Journal of Medicinal Chemistry, 1973, 16, 168-169, for fremstilling av S-(+)-1-(4-acetamidofenoksy)-3-(4-toluensulfonyloksy)-propan-2-ol fra R-(-)-a-(4-toluensulfonyl)aceton-glycerol.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt alkanolaminderivat med formelen: hvor R 3 og R 4, som kan være like eller forskjellige, hver er hydrogen eller et hydroksyradikal, forutsatt at minst én av R<3 >og R 4 er et hydroksyradikal, og hvor R er hydrogen, metyl eller etyl og R 2 er metyl, etyl eller et radikal med formelen -CH2CH2OR, hvor R har den ovenfor angitte betydning, eller R og R er bundet sammen for å danne et etylenradikal (-CH2CH2~), eller et syre-addis jonssalt derav, i racemisk eller optisk aktiv form, karakterisert ved at a) en racemisk eller optisk aktiv forbindelse med formelen: hvor R<6> betyr hydrogen eller en beskyttende gruppe, R<13> og R<14>, som kan være like eller forskjellige, betyr hver hydrogen eller et radikal med formelen R 5 0-, hvor R 5 betyr hydrogen eller en beskyttende gruppe, forutsatt at minst én av R"*"3 og R"^"4 er et radikal med formelen R^O-, og Z betyr et utskiftbart radikal, omsettes med et amin med formelen: hvor R og R 2 har de ovenfor angitte betydninger, eller b) en racemisk eller optisk aktiv forbindelse med formelen: 13 14 hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med formelen: 2 6 hvor R, R og R har de ovenfor angitte betydninger, hvorefter eventuelt tilstedeværende beskyttende grupper fjernes, og eventuelt foretas oppspaltning i optisk'aktive enantiomerer, og/eller eventuelt dannes et syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 1-(p-hydroksyfenoksy)-3-0-(morfolinokarbonamido)etylamino-2-propanol, karakterisert ved at det anvendes 13 2 utgangsmaterialer hvor R er hydrogen, og R og R danner sammen et etylenradikal.
NO781772A 1977-05-23 1978-05-22 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkanolaminderivater NO150481C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB2160877 1977-05-23

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO781772L NO781772L (no) 1978-11-24
NO150481B true NO150481B (no) 1984-07-16
NO150481C NO150481C (no) 1984-10-24

Family

ID=10165792

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO781772A NO150481C (no) 1977-05-23 1978-05-22 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkanolaminderivater

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4143140A (no)
JP (1) JPS53147038A (no)
AR (1) AR221844A1 (no)
AT (1) AT361938B (no)
AU (1) AU521677B2 (no)
BE (1) BE867376A (no)
CA (1) CA1085845A (no)
CH (1) CH643536A5 (no)
DE (1) DE2822473A1 (no)
DK (1) DK157994C (no)
ES (3) ES470108A1 (no)
FI (1) FI66856C (no)
FR (1) FR2391997A1 (no)
IE (1) IE47053B1 (no)
IL (1) IL54788A (no)
IT (1) IT1096311B (no)
MX (1) MX5546E (no)
NL (1) NL188900C (no)
NO (1) NO150481C (no)
NZ (1) NZ187340A (no)
PT (1) PT68076B (no)
YU (2) YU40981B (no)
ZA (1) ZA782927B (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4172150A (en) * 1977-05-23 1979-10-23 Imperial Chemical Industries Limited Cardiac stimulants
ATE19510T1 (de) * 1981-12-17 1986-05-15 Haessle Ab Para-substituierte 3-phenoxy-1carbonylaminoalkylaminopropan-2-ole mit blockierenden wirkungen bei betarezeptoren.
EP0207036A1 (en) * 1985-06-20 1986-12-30 Aktiebolaget Hässle New para-substituted 3-phenoxy-1-piperidinecarbonylaminoalkylamino-propanol-2-s having beta receptor blocking properties.

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT323131B (de) * 1935-11-15 1975-06-25 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven n,n'-bis-(3-subst.phenoxy-2-hydroxy-1-propyl)-alpha,omega-diaminoalkanen sowie deren saureadditionssalzen
CH550771A (de) * 1970-10-30 1974-06-28 Hoffmann La Roche Verfahren zur herstellung von phenaethylaminderivaten.
GB1455116A (en) * 1972-12-15 1976-11-10 Ici Ltd Pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
AT361938B (de) 1981-04-10
JPS6259694B2 (no) 1987-12-12
DK228778A (da) 1978-11-24
ES478222A1 (es) 1979-11-01
DK157994C (da) 1990-08-27
FR2391997A1 (fr) 1978-12-22
PT68076B (en) 1979-11-21
NO150481C (no) 1984-10-24
IT7823706A0 (it) 1978-05-23
ZA782927B (en) 1979-06-27
ES478223A1 (es) 1979-11-01
AR221844A1 (es) 1981-03-31
DK157994B (da) 1990-03-12
NO781772L (no) 1978-11-24
YU41274B (en) 1986-12-31
YU123278A (en) 1983-01-21
CH643536A5 (de) 1984-06-15
NZ187340A (en) 1981-05-01
BE867376A (fr) 1978-11-23
US4143140A (en) 1979-03-06
YU40981B (en) 1986-10-31
AU3636978A (en) 1979-11-29
FI66856B (fi) 1984-08-31
CA1085845A (en) 1980-09-16
DE2822473C2 (no) 1987-01-08
PT68076A (en) 1978-06-01
JPS53147038A (en) 1978-12-21
FR2391997B1 (no) 1980-07-04
DE2822473A1 (de) 1978-12-14
IT1096311B (it) 1985-08-26
YU218882A (en) 1983-01-21
IL54788A (en) 1981-06-29
NL7805562A (nl) 1978-11-27
ATA375778A (de) 1980-09-15
IE781002L (en) 1978-11-23
IE47053B1 (en) 1983-12-14
NL188900C (nl) 1992-11-02
MX5546E (es) 1983-10-04
NL188900B (nl) 1992-06-01
FI66856C (fi) 1984-12-10
FI781638A (fi) 1978-11-24
AU521677B2 (en) 1982-04-22
ES470108A1 (es) 1979-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS266593B2 (en) Method of 2-(2-hydroxy-3-phenosypropylamine) ethoxyphenolh&#39;s derivativesprodduction
NO152130B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av bronchospasmolytisk virksomme forbindelser
DE2805404A1 (de) 1-aryloxy-3-nitratoalkylamino-2-propanole und verfahren zu ihrer herstellung
FR2533564A1 (fr) Derives de la piperazine presentant une activite anticholinergique et/ou antihistaminique
US4395559A (en) 2,3-Indoledione derivatives
NO146356B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkanolaminderivater
US4886785A (en) Pyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions and method of using same
US3978064A (en) 3-Aminomethylene-6,7-dimethoxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1-quinoline carboxylic acid esters and intermediates leading thereto
NO150481B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkanolaminderivater
EP0063084B1 (fr) Dérivés de phénéthanolamine, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0074873B1 (fr) Dérivés de phénoxy-3 propanol-2, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0011747B1 (de) Aminopropanolderivate des 6-Hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-2-ons, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE2623314A1 (de) Neue 1-aryloxy-2-hydroxy-3- aminopropane und verfahren zu ihrer herstellung
EP0139921B1 (en) 2-phenylethylamine derivatives
US4172150A (en) Cardiac stimulants
KR820000054B1 (ko) 알카놀아민 유도체의 제법
EP0005192B1 (de) Alkylaminopropanolderivate von 3-Alkyl-5-(2-hydroxystyryl)-isoxazolen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Mittel
JPS5935387B2 (ja) ３−アミノ−２−ヒドロキシプロパンのジ−置換フエノ−ルエ−テル類、その製法ならびに医薬用途
PL82037B1 (no)
GB1576124A (en) Cyclic phosphoramidothionate esters having insecticidal properties
FI67688B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alanolaminderivat
EP0034754A1 (de) 2-((3-Amino-2-hydroxy-propoxy)-styryl)-isooxazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
SU816402A3 (ru) Способ получени аминопроизводных2-МЕТил-5-(2-ОКСиСТиРил)-1,3,4-ТиА-диАзОлА или иХ СОлЕй
NO137964B (no) Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk virksomme norbornanderivater
CS204041B2 (cs) Způsob výroby l-subst.fenoxy-3-aminoderivátů 2-propanoIu