DK157994B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af en terapeutisk aktiv alkanolaminforbindelse - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af en terapeutisk aktiv alkanolaminforbindelse Download PDF

Info

Publication number
DK157994B
DK157994B DK228778A DK228778A DK157994B DK 157994 B DK157994 B DK 157994B DK 228778 A DK228778 A DK 228778A DK 228778 A DK228778 A DK 228778A DK 157994 B DK157994 B DK 157994B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
hydrogen
radical
compound
optically active
Prior art date
Application number
DK228778A
Other languages
English (en)
Other versions
DK157994C (da
DK228778A (da
Inventor
Brian Geoffrey Main
Jeffrey John Barlow
Original Assignee
Ici Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Ltd filed Critical Ici Ltd
Publication of DK228778A publication Critical patent/DK228778A/da
Publication of DK157994B publication Critical patent/DK157994B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK157994C publication Critical patent/DK157994C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
    • C07C275/14—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/64—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

i
DK 157994 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogi fremgangsmåde til fremstilling af en hidtil ukendt terapeutisk aktiv alkanol-aminforbindelse med formlen: 5 R2 /~λ ' R4—(f y- OCH2.CHOH.CH2NH(CH2)2NHCON i
X
10 R3 ch2ch2or hvor R3 og R4, der er ens eller forskellige, hver er hydrogen eller et hydroxyradikal, forudsat at mindst én af R3 og R4 er et hydroxyradikal, og hvor enten R er hydrogen, methyl eller 15 ethyl, og R2 er methyl, ethyl eller et radikal af formlen -CH2CH20R, hvor R har den ovennævnte betydning, eller R og R2 tilsammen danner et ethylenradikal (-CH2CH2-), eller et syreadditionssalt deraf, i racemisk form eller optisk aktiv form.
20 I britisk patent nr. 1.455.166 er beskrevet bl.a. alkanolamin-derivater med formlen: fy \-och2.choh.ch2nh CH2CH2NHC0 YRl
25 y\===J
HCK
hvor Y kan være et imino-, alkylimino-, iminoalkylen- eller iminoalkylenoxyradikal, og R1 kan være hydrogen eller et hy-drocarbonradikal, såsom et alkyl-, alkenyl-, cykloalkyl- eller 30 arylradikal. Disse forbindelser anføres at have foruden β-adrenergisk blokerende virkning væsentlig hjertestimulerende virkning. Denne definition omfatter ikke forbindelser, hvori Y er et disubstitueret iminoradikal og substituenten R* er en alifatisk substituent, hvori den samlede gruppe -YR1 indehol-35 der et oxygenatom.
Det antages, at et ideelt hjertestimulerende middel i en hund med fjernede hjertereflekser skal frembringe en stigning i 2
DK 157994 B
hjertehastigheden på ca. halvdelen af den stigning, som frembringes under lignende betingelser med isoprenalin, fortrinsvis mellem 45 og 60% af den, der frembringes med isoprenalin, at det skal udøve denne hjertehastighedforøgende virkning i en 5 lav oral dosis, og at denne lave orale dosis skal være i hovedsagen fri for den blodtrykssænkende virkning, som udøves af isoprenalin i en tilsvarende dosis. Ingen forbindelser, der er specielt nævnt i det britiske patent nr. 1.455.116 har netop denne balance af egenskaber, der herefter omtales som cardio-10 selektive β-adrenergiske stimulerende egenskaber, selv om mange forbindelser beskrevet i nævnte patent faktisk har væsentlige hjertestimulerende egenskaber.
Det har nu vist sig, og heri ligger opfindelsen, at de oven-15 nævnte forbindelser med formlen I, som er nært beslægtede med forbindelserne beskrevet i nævnte patent, har den ønskede balance af cardioselektive β-adrenergisk stimulerende egenskaber.
20 Alkanolaminforbindelsen, der fremstilles ifølge opfindelsen, har et asymmetrisk carbonatom, nemlig carbonatomet i -CHOH- gruppen i alkanolaminsidekæden, og den kan derfor eksistere i • racemiske og optisk aktive former. Det skal forstås, at opfindelsen omfatter den racemiske form af alkanolaminforbindelsen 25 og enhver optisk aktiv form, som har β-adrenergisk stimulerende virkning, idet det er et spørgsmål om almindelig viden, hvorledes en racemisk forbindelse kan opspaltes i optisk aktive former, og hvorledes den β-adrenergisk stimulerende virkning af disse former kan bestemmes. Det skal endvidere for-30 stås, at β-adrenergisk stimulerende virkning i reglen er overvejende i den optisk aktive form, som har den absolutte konfi-: guration "S" af nævnte -CHOH-gruppe.
Et egnet syreadditionssalt af en alkanolaminforbindelse frem-35 stillet ifølge opfindelsen er f.eks. et salt afledt af en uorganisk syre, f.eks. et hydrochlorid, hydrobromid, phosphat eller sulfat, eller et salt afledt af en organisk syre, f.eks, et oxalat, fumarat, lactat, tartrat, acetat, salicylat, ci-
DK 157994B
3 trat, benzoat, /3-naphthoat, adipat eller 1,1-methyl en-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat), eller et salt afledt af en sur syntetisk harpiks, f.eks. en sulfoneret polystyrolharpiks.
5 Specielle al kano!aminforbindel ser fremstillet ifølge opfindelsen er de, der er beskrevet i de følgende eksempler. Af disse er en foretrukken forbindelse 1-(p-hydroxyphenoxy) — 3 - /3 — (mor-pholinocarbonamido)ethylamino-2-propanol, især den S - (- ) - i s o -mere deraf eller et syreaddisionssalt deraf.
10
Alkanolaminforbindelsen med formlen I kan fremstilles på enhver kemisk måde, der er kendt som egnet til fremstilling af kemisk analoge forbindelser og kan især fremstilles ved enhver af de fremgangsmåder, der er beskrevet til fremstilling af 15 lignende forbindelser i britisk patent nr. 1.455.116.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved at a) en racemisk eller optisk aktiv forbindelse med formlen 20 ΛΛ
r!4 —f V- 0CH2.CHOH.CH2NR6(CH2)2NHC0Z
Rl3 25 hvor R6 er hydrogen eller en beskyttende gruppe, Ri·3 og r14 er ens eller forskellige, hver er hydrogen eller et radikal med formlen R50-, hvor R5 er hydrogen eller en beskyttende gruppe, forudsat af mindst en af R13 og R*4 er et radikal med formlen Rs0-, og Z er en bortgående gruppe, omsættes med en amin med 30 formlen:
HNR2-CH2CH2OR
hvor R og R2 har den ovenfor anførte betydning, eller 35 b) en racemisk eller optisk aktiv forbindelse med formlen: 4
DK 157994 B
^r-V /\ R14__/ oCHo.CH-CH2 )-7 5 Rl3 hvor R13 og Ri* har de ovenfor anførte betydninger, omsættes med en forbindelse af formlen: 10 R2 /
HNR6(CH2)2NHC0N
\ ch2ch2or * 15 hvor R, R2 og R6 har den ovenfor anførte betydning, efterfulgt af fjernelse af eventuelt beskyttende grupper, og eventuelt a efterfulgt af opspaltning til optisk aktive enanthiomorfe og-/eller dannelse af et syreadditionssalt.
20
Optisk aktive enantiomorfe af alkanolaminforbindelsen frem-, stillet ifølge opfindelsen kan fås ved opspaltning på sædvanlig måde af den tilsvarende racemiske alkanolaminforbindelse.
25 Denne opspaltning kan udføres ved at bringe den racemiske alkanolaminforbindelse til at reagere med en optisk aktiv syre efterfulgt af fraktioneret krystallisation af den diastereo-isomere blanding af salte, der derved fremkommer, af et for-r tyndingsmiddel eller opløsningsmiddel, f.eks. ethanol, hvoref-30 ter den optisk aktive alkanolaminforbindelse frigøres af saltet ved behandling med en base. En egnet optisk aktiv syre er f.eks. (+)- eller (-)-0,0-di-p-toluoylvinsyre eller (-)-2,3: 4,5-di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonsyre. , 35 Opspaltningsprocessen kan lettes ved at behandle den delvis opspaltede alkanolaminforbindelse i fri baseform fremkommet efter en enkelt fraktioneret krystallisation af den diastereo-' isomere blanding af salte med et opløseliggørende middel, 5
DK 157994 B
f.eks. en primær amin, f.eks. allylamin, i et forholdvis ikke-polært fortyndingsmiddel eller opløsningsmiddel, f.eks. petro-leumsether.
5 Alkanolaminforbindelsen fremstillet ifølge opfindelsen i fri baseform kan omdannes til et syreadditionssalt deraf ved reaktion med en syre på sædvanlig måde.
Som ovenfor nævnt har alkanolaminforbindelsen fremstillet 10 ifølge opfindelsen eller et syreadditionssalt deraf Ø-adrener-gisk stimulerende virkning og endvidere er denne virkning car-dioselektiv. Denne virkning kan demonstreres ved forøgelsen i hjertehastigheden frembragt ved administration af forbindelsen til en hund, der er forud behandlet med syrosingopin for at 15 fjerne catechol ami ner, og hvori vagal nerverne er blevet afskåret for at isolere hjertet, og ved fravær af fald i blodtryk i et denerveret bagben af samme hund, når benet perfuseres med en blodstrøm af konstant rumfang. I modsætning til isoprena-lin, som er et kendt hjertestimulerende middel, der ikke er 20 cardioselektivt, absorberes en foretrukken alkanolaminforbin-delse fremstillet ifølge opfindelsen eller et salt deraf godt, når den administreres oralt og har en væsentlig varighed af virkningen. I doser af en alkanolaminforbindelse fremstillet ifølge opfindelsen, som frembringer effektiv hjertestimulering 25 i hunde, ses der ingen symptomer på toksicitet.
Alkanolaminforbindelsen fremstillet ifølge opfindelsen kan administreres til varmblodede dyr, herunder mennesker, i form af et farmaceutisk middel omfattende som aktiv bestanddel mindst 30 én alkanolaminforbindelse eller et syreadditionssalt deraf sammen med et farmaceutisk anvendeligt fortyndingsmiddel eller bærestof.
Et egnet middel er f.eks. en tablet, kapsel, vandig eller 35 olieagt i g opløsning eller suspension, emulsion, injicerbar vandig eller olieagtig opløsning eller suspension, disperger-bart pulver, sprøjtevæske eller aerosolpræparat.
6
DK 157994 B
Det farmaceutiske middel kan ved siden af alkanolaminforbin-delsen fremstillet ifølge opfindelsen indeholde et eller flere lægemidler valgt blandt sedativer, f.eks. phenobarbiton, me-probamat, chlorpromazin og de sedative benzodiazepinlægemid-5 ler, f.eks. chlordeazepoxid og diazepam, vasodilatorer, f.eks. glyceryltrinitrat, pentaaerythrittetranitrat og isosorbidini-trat, diuretika, f.eks. chlorthiazid, hypotensive midler, f.eks. reserpin, bethanidin og guanethidin, hjertemembransta-biliserende midler, f.eks. quinidin, midler, der anvendes til 10 behandling af Parkonsin's sygdom og andre rystesygdomme, f.eks. benzhexol, cardiotoniske midler, f.eks. digitalis præparater, α-adrenergisk blokerende midler, f.eks. phentolamin og sympathomimetiske bronchodilatorer, f.eks. isoprenalin, or-ciprenalin, adrenalin og ephedrin.
15 Når alkanolaminforbindelsen anvendes til behandling af akut eller kronisk hjertesvigt hos mennesker, forventes det, at den gives til mennesker i en samlet oral dosis på mellem 10 mg og 200 mg daglig i doser med mellem på 6-8 timer eller som en in-20 travenøs dosis på mellem 1 og 100 mg.
Foretrukne oral doseringsformer er tabletter eller kapsler indeholdende mellem 10 og 100 mg og fortrinsvis 10 mg eller 50 mg aktiv bestanddel. Foretrukne intravenøse doseringsformer er 25 sterile vandige opløsninger af alkanolaminforbindelsen eller af et ugiftigt syreadditionssalt deraf indeholdende mellem 0,05% og 1% w/v aktiv bestanddel og specielt indeholdende 0,1% w/v aktiv bestanddel.
30 Opfindelsen illustreres af følgende eksempler.
Eksempel 1 2,5 g natriumbicarbonat og derefter 1,6 g phenylchlorformiat 35 sættes til en omrørt opløsning af 4,06 g 3-N-(/S-aminoethy 1)-N-benzylamino-l-(p-benzyloxyphenoxy)-2-propanol i 15 ml toluen, hvorved blandingens temperatur stiger til 50°C. Der tilsættes vand, og blandingen filtreres, og det faste produkt vaskes med
DK 157994 B
7 toluen og tørres. Derved fås 3-N-(/3-phenoxycarbonamidoethyl )-N-benzylamino-l-(p-benzyloxyphenoxy)-2-propanol, smeltepunkt 63-65*0.
5 En blanding af 2,63 g af ovennævnte forbindelse, 0,48 g mor-pholin og 25 ml toluen opvarmes til 100°C i 72 timer, afkøles og fortyndes med ether. Blandingen vaskes med vandig 2N natriumhydroxidopløsning og derpå med vand, tørres og inddampes til tørhed under reduceret tryk. Remanensen opløses i en blanding 10 af 20 ml ethanol og 20 ml eddikesyre, og der tilsættes en 30% palladium-på-trækul katalysator (0,1 g) og blandingen rystes med hydrogen ved laboratorietemperatur og tryk, indtil der er absorberet 250 ml hydrogen. Blandingen filtreres, og filtratet inddampes til tørhed under reduceret tryk og remanensen oplø-15 ses i ethanol. Et overskud af mættet opløsning af oxalsyre i ethanol tilsættes, blandingen filtreres, og det faste produkt vaskes med kogende ethanol øg tørres så. Derved fås l-(p-hy-droxyphenoxy) - 3-/3 - (mor phol i nocarbonam i do)ethyl am i no-2-propanol -hydrogenoxalat, smeltepunkt 168-169°C under dekomponering.
20
Den ovenfor beskrevne fremgangsmåde gentages med undtagelse af, at der i stedet for p-benzyloxyphenoxyforbindelsen anvendes m-benzyloxyphenoxyforbindelsen. Derved fås 1-(m-hydroxy-phenoxy )-3-/3-( morphol i nocarbonamido) ethyl am i no-2-propano 1 hy-25 drogenoxalat, smeltepunkt 122-126°C.
Eksempel 2
Fremgangsmåden, der er beskrveet i eksempel 1, gentages med 30 undtagelse af, at der anvendes andre sekundære aminer i stedet for morpholin. Derved fås de forbindelser, der er beskrevet i følgende tabel: 35
DK 157994 B
s r~\ /r2
5 \-/ >S'CH2CH2OR
r R2 Salt Smp. (°C) H methyl hydrochlorid= (olie) dihydrat methyl methyl hydrogenoxalat 158-160 H ethyl hydrogenoxalat= 149-151 hemihydrat H β-hydroxyethyl hydrochlorid= (olie) trihydrat _j 15
Eksempel 3
En suspension af 11,5 g p-benzoyloxyphenoxy-2,3-epoxypropan i 6 ml isopropanol sættes til en omrørt blanding af 4-(N-j8-amino-20 ethylcarbamoyl)morpholinhydrogensulfat (12,7 g), 7,0 g kalium hydroxid og 10 ml isopropanol og blandingen omrøres ved 45°C i 1 time og inddampes så til tørhed under reduceret tryk. Den tilbageblevne olie omrøres med vand, blandingen filtreres, og den faste rest opløses i acetone. En 30% w/v opløsning af 25 chlorbrinte i propanol tilsættes, indtil blandingens pH-værdi er mindre end 2, og blandingen filtreres. Den faste rest krystalliseres af vand og derved fås 1-p-benzyloxyphenoxy-3-(0-morpholinocarbonamidoethyl)amino-2-propanolhydrochlorid (4,9 9) · 30
En opløsning af ovennævnte forbindelse i en blanding af 20 ml ethanol og 20 ml eddikesyre rystes med en 30% palladium-på-trækul-katalysator (0,1 g) i en atmosfære af hydrogen ved la-boratorietemperatur og tryk, indtil der er absorberet 250 ml 35 hydrogen. Blandingen filtreres, filtratet inddampes til tørhed under reduceret tryk og til remanensen sættes en varm opløsning af 1,25 g fumarsyre i 15 ml ethanol. Blandingen holdes ved 5°C i 12 timer og filtreres så, og den faste rest vaskes 9
DK 157994 B
med varm ethanol og tørres. Derved fås 1-p-hydroxyphenoxy-3- 0-(morpholi nocarbonami do)ethyl-ami no-2-propanol hydrogenfumarat, smeltepunkt 168-169°C under dekomponer ing.
5 Det som udgangsmateriale anvendte 4-(N-Ø~aminoethyl carbamoyl)-morpholinhydrogensulfat kan fås på følgende måde: 4,35 g morpholin og 6,35 g phenylchlorformiat sættes hver for sig samtidigt dråbevis i løbet af 20 minutter til en omrørt 10 blanding af 10 ml toluol, 5 ml vand og 2 g natriumhydroxid, som holdes ved 0°C. Blandingen omrøres i yderligere 2 timer, medens temperaturen får lov at stige til 20°C. Toluenopløsningen fraskilles, den vandige opløsning ekstraheres to gange med toluen (50 ml hver gang), og de forenede toluenopløsninger 15 vaskes med vand, tørres og inddampes til tørhed under reduceret tryk. Remanensen krystalliseres af petroleumsether (kogepunkt 60-80°C) og derved fås N-phenoxycarbonylmorpholin, smeltepunkt 46,5-47,5°C.
20 En blanding af 11 g af ovenstående forbindelse og 27,8 g ethy-lendiamin omrøres ved laboratorietemperatur i 3 dage og overskuddet af ethylendiamin fjernes ved inddampning under reduceret tryk. Remanensen opløses i methanol, opløsningen afkøles til 5°C, og der tilsættes koncentreret svovlsyre, indtil op-25 løsningens pH-værdi er 2. Et filterhjælpemiddel ("Celite", 10 g, "Celite" er et varemærke) tilsættes, og blandingen omrøres i 1 time og filtreres så. Filtratet inddampes til tørhed under reduceret tryk og remanensen omrøres med ethylacetat. Blandingen filtreres, og derved fås som fast rest 4-(N-Ø-aminoethy 1 -30 carbamoyl)-morpholinhydrogensulfat, smeltepunkt 168-169°C.
Eksempel 4
En blanding af R-(-)-l~p-benzyloxyphenoxy-3-p-toluensulfonyl-35 oxy-2-propanol (8,56 g), 0-(morpholinocarbonamido)ethylamin (8,76 g) isopropanol (40 ml) og vandig 2M-natriumhydroxidopløsning (10 ml) opvarmes under tilbagesvaling i 16 timer, afkøles og hældes i en blanding af vand og ethylacetat. Det or- 10
DK 157994 B
ganiske lag fraskilles, tørres og fortyndes med petroleums-ether (kogepunkt 60-80°C), og blandingen filtreres. Remanensen krystalliseres af en blanding af ethylacetat og petroleums-ether (kogepunkt 60-80°C) og renses så ved kromatografi på en 5 si 1icagelsøjle (200 g) under anvendelse af methanol som eluant. Derved fås l-p-benzyloxyphenoxy-3-/3-(morpholinocarbonami-do)ethylamino-2-propanol. En opløsning af 1,2 g af ovennævnte forbindelse i eddikesyre rystes med en 30% pal 1 adium-på-trækul-katalysator (50 mg) ved laboratorietemperatur og atmosfærisk 10 tryk, indtil der er absorberet 90 ml hydrogen. Blandingen filtreres, filtratet inddampes til tørhed og remanensen opløses i ethanol. En molær opløsning af oxalsyre i 5 ml ethanol tilsættes, og blandingen sættes til side for at krystallisere. Blandingen filtreres, og det faste produkt omkrystalliseres af en 15 blanding af methanol og ethylacetat. Derved fås S-(-)-l-p-hy- droxyphenoxy-3-β-(morpholinocarbonamido)ethylami no-2-propanol- 20 hydrogenoxalat, smeltepunkt 150-151eC [<*]q = -6,2°(c=5% i vand):
Den som udgangsmateriale anvendte R-(-)-l-p-benzyloxyphenoxy- 20 3-p-toluensulfonyloxy-2-propanol kan fås som følger:
En blanding af 66 g glycerin-1,2-acetonid og 74 g phthalsyre-anhydrid opvarmes til 100°C i 18 timer og afkøles så. Det forenede sirupagtige produkt fra tre sådanne reaktioner (415 g) 25 opløses i isopropanol (2,5 1), der tilsættes 146,1 g (-)-a-methylbenzylamin og blandingen holdes ved laboratorietemperatur i 4 timer og filtreres så. Det faste produkt krystalliseres to gange af isopropanol (4 liter hver gang) og derved fås (-)-α-methyl benzyl amino-o-(2,3-isopropyl idendioxypropoxycarbo-30 nyl)-benzoat, smeltepunkt 153,5eC.
En opløsning af 126,5 g af ovenstående forbindelse i chloroform rystes med fortyndet vandig saltsyre og chloroformlaget fraskilles, vaskes med vand, tørres og inddampes til tørhed.
3 5
En blanding af remanensen (84,2 g) vand (200 ml) og vandig 10N natriumhydroxidopløsning (50 ml) opvarmes til 100°C i 10 minutter, afkøles og ekstraheres fem gange med ether. De forene-

Claims (2)

2 S 168-169 for fremstilling af S-(+)-l-(4-acetamidophenoxy)-3-(4-toluensulfony1oxy)-propan-2-ol ud fra R-(-)-a-(4-toluensulfo-nyl)-acetoneglycerin. Patentkrav. 30
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af en terapeutisk aktiv alkanolaminforbindelse med formlen: 35 DK 157994 B R2 /~\ ' R4—^ OCH2.CHOH.CH2NH(CH2)2NHCON 1
5 R3 CH2CH2OR hvor R3 og R^, der er ens eller forskellige, hver er hydrogen eller et hydroxyradikal, forudsat at mindst én af R3 og R4 er et hydroxyradikal, og hvor enten R er hydrogen, methyl eller 10 ethyl, og R2 er methyl, ethyl eller et radikal af formlen -CH2CH20R, hvor R har den ovennævnte betydning, eller R og R2 tilsammen danner et ethylenradikal (-CH2CH2-), eller et syreadditionssalt deraf, i racemisk form eller optisk aktiv form, kendetegnet ved, at 15 a) en racemisk eller optisk aktiv forbindelse med formlen R14 -J 0CH2 . CHOH. CH2NR6 (CH2 ) 2NHC0Z 20 ^==/ r!3 hvor R® er hydrogen eller en beskyttende gruppe, R*3 og R*4 der er ens eller forskellige, hver er hydrogen eller et radi-25 kal med formlen R50-, hvor R5 er hydrogen eller en beskyttende gruppe, forudsat at mindst en af R*3 og R^4 er et radikal med formlen R50-, og Z er en bortgående gruppe, omsættes med en amin med formlen:
30 HNR2-CH2CH20R hvor R og R2 har ovenfor anførte betydning, eller b) en racemisk eller optisk aktiv forbindelse med formlen: 35 DK 157994 B /~\_ Λ R*4-^ J- OCH2.CH-CH2
5 Ri3 hvor R13 og R14 har de ovenfor anførte betydninger, omsættes med en forbindelse af formlen:
10 R2 / HNR6(CH2)2NHC0N \ ch2ch2or 15 hvor R og R2 og R6 har den ovenfor anførte betydning, efterfulgt af fjernelse af eventuelt beskyttende grupper, og eventuelt efterfulgt af opspaltning til optisk aktive enanthiomor-fe og/eller dannelse af et syreadditionssalt. 20
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af l-(p-hy-droxyphenoxy)-3-β-(morpholinocarbonamido)ethylamino-2-propanol, kendetegnet ved anvendelse af udgangsmaterialer, hvori r!3 er hydrogen, og R og R2 tilsammen danner et ethylen-25 radikal. 30 35
DK228778A 1977-05-23 1978-05-23 Analogifremgangsmaade til fremstilling af en terapeutisk aktiv alkanolaminforbindelse DK157994C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB2160877 1977-05-23
GB2160877 1977-05-23

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK228778A DK228778A (da) 1978-11-24
DK157994B true DK157994B (da) 1990-03-12
DK157994C DK157994C (da) 1990-08-27

Family

ID=10165792

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK228778A DK157994C (da) 1977-05-23 1978-05-23 Analogifremgangsmaade til fremstilling af en terapeutisk aktiv alkanolaminforbindelse

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4143140A (da)
JP (1) JPS53147038A (da)
AR (1) AR221844A1 (da)
AT (1) AT361938B (da)
AU (1) AU521677B2 (da)
BE (1) BE867376A (da)
CA (1) CA1085845A (da)
CH (1) CH643536A5 (da)
DE (1) DE2822473C2 (da)
DK (1) DK157994C (da)
ES (3) ES470108A1 (da)
FI (1) FI66856C (da)
FR (1) FR2391997A1 (da)
IE (1) IE47053B1 (da)
IL (1) IL54788A (da)
IT (1) IT1096311B (da)
MX (1) MX5546E (da)
NL (1) NL188900C (da)
NO (1) NO150481C (da)
NZ (1) NZ187340A (da)
PT (1) PT68076B (da)
YU (2) YU40981B (da)
ZA (1) ZA782927B (da)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4172150A (en) * 1977-05-23 1979-10-23 Imperial Chemical Industries Limited Cardiac stimulants
EP0085286B1 (en) * 1981-12-17 1986-04-30 Aktiebolaget Hässle Para-substituted 3-phenoxy-1-carbonylaminoalkylamino-propan-2-ols having beta receptor blocking properties
EP0207036A1 (en) * 1985-06-20 1986-12-30 Aktiebolaget Hässle New para-substituted 3-phenoxy-1-piperidinecarbonylaminoalkylamino-propanol-2-s having beta receptor blocking properties.

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT325023B (de) * 1935-11-15 1975-09-25 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven n,n'- bis - (3 - subst. phenoxy -2- hydroxy -1- propyl) - alfa, omega - diaminoalkanen sowie deren säureadditionssalzen
CH550771A (de) * 1970-10-30 1974-06-28 Hoffmann La Roche Verfahren zur herstellung von phenaethylaminderivaten.
GB1455116A (en) * 1972-12-15 1976-11-10 Ici Ltd Pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
FR2391997B1 (da) 1980-07-04
CH643536A5 (de) 1984-06-15
ATA375778A (de) 1980-09-15
YU41274B (en) 1986-12-31
NO781772L (no) 1978-11-24
IE781002L (en) 1978-11-23
ES478222A1 (es) 1979-11-01
AU521677B2 (en) 1982-04-22
ZA782927B (en) 1979-06-27
AT361938B (de) 1981-04-10
YU218882A (en) 1983-01-21
DK157994C (da) 1990-08-27
PT68076B (en) 1979-11-21
JPS53147038A (en) 1978-12-21
NZ187340A (en) 1981-05-01
NL188900B (nl) 1992-06-01
BE867376A (fr) 1978-11-23
IE47053B1 (en) 1983-12-14
PT68076A (en) 1978-06-01
FI781638A7 (fi) 1978-11-24
YU40981B (en) 1986-10-31
ES478223A1 (es) 1979-11-01
ES470108A1 (es) 1979-10-01
AU3636978A (en) 1979-11-29
NO150481C (no) 1984-10-24
FI66856C (fi) 1984-12-10
CA1085845A (en) 1980-09-16
DE2822473C2 (de) 1987-01-08
US4143140A (en) 1979-03-06
JPS6259694B2 (da) 1987-12-12
IT7823706A0 (it) 1978-05-23
AR221844A1 (es) 1981-03-31
FR2391997A1 (fr) 1978-12-22
YU123278A (en) 1983-01-21
NL7805562A (nl) 1978-11-27
DK228778A (da) 1978-11-24
FI66856B (fi) 1984-08-31
IL54788A (en) 1981-06-29
NO150481B (no) 1984-07-16
MX5546E (es) 1983-10-04
DE2822473A1 (de) 1978-12-14
NL188900C (nl) 1992-11-02
IT1096311B (it) 1985-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL113208B1 (en) Process for preparing novel phthalazine derivatives
DK157678B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af amider af hydroxyfenylalkylaminoaetanoler eller terapeutisk acceptable salte deraf samt acetofenonderivat til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
JPH0150700B2 (da)
DE2805404A1 (de) 1-aryloxy-3-nitratoalkylamino-2-propanole und verfahren zu ihrer herstellung
FR2533564A1 (fr) Derives de la piperazine presentant une activite anticholinergique et/ou antihistaminique
CA1123458A (en) Alkanolamine derivatives
DK157994B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af en terapeutisk aktiv alkanolaminforbindelse
SK2722002A3 (en) Use of bis-sulfonamides for producing medicaments used for preventing or treating hyperlipidaemia
EP0065295A1 (de) Substituierte Tryptaminderivate von Thienyloxypropanolaminen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie ihre Verwendung
FR2460294A1 (fr) Nouveaux oxime-ethers, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
DE2623314A1 (de) Neue 1-aryloxy-2-hydroxy-3- aminopropane und verfahren zu ihrer herstellung
FI61484C (fi) Foerfarande foer framstaellning av z-3-(4-bromfenyl)-n-metyl-3-(3-pyridyl)-allylamin med antidepressiv och aongestdaempande verkan
EP0142102B1 (en) Tertiary amines
FI59242B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av nya aralkylestrar av aminosyror med antidepressiv verkan
JPS5935387B2 (ja) ３−アミノ−２−ヒドロキシプロパンのジ−置換フエノ−ルエ−テル類、その製法ならびに医薬用途
US4172150A (en) Cardiac stimulants
EP0167945B1 (de) Phenylethylaminopropiophenon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
RU2015960C1 (ru) Способ получения фенилалкиламинов или солей этих соединений
RU2414893C1 (ru) Четвертичное аммониевое производное новокаина, обладающее противоаритмической активностью, и способ его получения
DE2309887C2 (de) 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-alkinylaminopropan-Derivate und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, pharmazeutische Präparate und Herstellungsverfahren für die Verbindungen
NO131984B (da)
DE2944222A1 (de) Neue aminoderivate des 1,2-benzisothiazols
JPH01143855A (ja) 低級アルキルスルフアモイルアミン類、その塩およびその用途
DE69211773T2 (de) Amidderivate von 1-Amino-Octahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
KR820000054B1 (ko) 알카놀아민 유도체의 제법

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired