JPH09509422A - 抗炎症活性を有する２−（アミノアルコキシ）フェニルアルキルアミン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式Ｉ： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は無関係に水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、アルキル、アルコキシ、シアノ、式：ＣＯＮＲ_AＲ_Bのカルバモイル基、アルコキシ、カルボニル基を表すか、又はＲ₁及びＲ₂はフェニル環と一緒になってナフタレン環（場合により置換されている）を表し；Ｌ₁は場合により１個以上のＣ₁〜Ｃ₄アルキル基により置換されていてもよいＣ₂〜Ｃ₆アルキレンを表し；Ｒ₅は水素又はアルキルを表し、Ｒ₆は水素又はアルキル、フェニルアルキル（場合により置換されている）を表すか、又はＲ₅及びＲ₆はこれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和した３〜７員の複素環を表し；Ｌ₂は場合により１個以上のＣ₁〜Ｃ₄アルキル基により置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₆アルキレン鎖を表し；及びＲ₇及びＲ₈は無関係に水素又はアルキルを表すか、又はＲ₇及びＲ₈はこれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和した３〜７員の複素環を表す］の薬剤学的に認容性の塩を含めた化合物（但し書きあり）が見出され、この化合物は、抗炎症剤及び／又は抗アレルギー剤及び／又はリウマチ疾患及び／又は神経損傷の治療に有効である免疫調節剤である。この化合物を含有する組成物及びその製造方法も見出された。

Description

【発明の詳細な説明】 抗炎症活性を有する２−（アミノ アルコキシ）フェニルアルキルアミン 本発明は、炎症、アレルギー、リウマチ、神経損傷又は免疫系に関連する症状 の治療に有効な治療的活性を有する新規の置換２−（アミノアルコキシ）フェニ ルアルキルアミン化合物、前記の新規化合物を含有する治療学的組成物及び前記 の新規化合物の製造方法に関する。 炎症性の刺激に応じて、ホスホリパーゼ酵素は活性化され、リン脂質からのア ラキドン酸の遊離を導くと考えられている。既存の非ステロイド系抗炎症剤（Ｎ ＳＡＩＡ）は、第１に、アラキドン酸カスケードのシクロオキシゲナーゼ経路を 介してこの遊離されたアラキドン酸のプロスタグランジンへの変換を遮断すると 考えられている。多くの既存のＮＳＡＩＡは喘息の際に使用するのは不適当であ る。リン脂質からアラキドン酸の遊離を遮断する作用を有する一連の化合物が見 出された。この化合物は、既存のＮＳＡＩＡよりも潜在的により広い活性スペク トルを有しかつ潜在的により少ない胃腸の副作用を有する有効な抗炎症性化合物 として示される。さらに、この化合物は喘息の治療においても有効である。 式Ａ： ［式中、Ｒ₁はアルキル、シクロアルキル又はアリール；Ｒ₂はアシル又はスルホ ニル；Ｒ₃はアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は１個の窒素を含有する複素 環式基；Ａ₁は飽和した結合又は１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基、及 びＡ₂は２〜５個の炭素原子を有するアルキレン基］のアミド及びスルホンアミ ドは、抗炎症性の活性を有するものとして、米国特許（ＵＳ）第４０６４１２５ 号明細書、米国特許（ＵＳ）第４１２７６０６号明細書及び米国特許（ＵＳ）第 ４１２２２５５号明細書に記載されている。これらの明細書中で、Ｒ₂が水素を 表す式Ａの化合物は化学的中間体として開示されている。これらの明細書中には 、この中間体がどのような生物学的活性を有するかという暗示又は示唆がない。 式Ｂ： ［式中、Ｒ₁はアルキル、シクロアルキル又はアリール；Ｒ₂はアシル又はスルホ ニル；Ｒ₃はアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は１個の窒素を有する複素環 式基；Ａ₁は飽和された結合又は１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基；Ａ₂ は２〜５個の炭素原子を有するアルキレン基及びＲ₄はアルコキシ］の化合物は 、抗炎症性の活性を有するものとして、米国特許（ＵＳ）第４１５６０７９号明 細書及び米国特許（ＵＳ）第４１９９５２８号明細書に開示されている。Ｒ₂が 水素を表す式Ｂの化合物は、これらの明細書中に化学的中間体として開示されて いる。しかし、この中間体がどのような生物学的活性を有しているのかの暗示又 は示唆がない。 式Ｃ： ［式中、Ｒ₁はアルコキシカルボニル、アミド又は置換アミド；Ｒ₂はアシル又は スルホニル；Ｒ₃はアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は１個の窒素を含有す る複素環式基；Ａ₁は２〜５個の炭素原子を有するアルキレン基及びｎは１、２ 又は３］の化合物は、抗炎症性の活性を有するものとして、米国特許（ＵＳ）第 ４０９８７８９号明細書に記載されている。 式Ｄ： ［式中、Ｒ₁はアルキル、シクロアルキル又はアリール；Ａ₁は飽和した結合又は １〜４個の炭素原子を有するアルキレン基；Ａ₂は２〜５個の炭素原子を有する アルキレン基及びＲ₄はアルコキシ］の化合物は、米国特許（ＵＳ）第４２１４ ０８１号明細書に有用な中間体として記載されている。 式Ｅ： ［式中、Ｒ₁及びＲ₂は無関係に、特に水素、低級アルキル、シクロアルキル又は アラルキルを表し；Ｘは特に−Ｏ−を表し；ｍはまとめて２〜４の整数であり； ｎは０、１又は２であり、ＡＬＫは１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖 のアルキレン鎖を表す］の化合物は、英国特許（ＧＢ）第１６０４６７５号明細 書の請求の範囲に、化学的中間体として記載されている。２−（４−アミノブト キシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンメタンアミンが推奨されている。この明細書 にはこの化合物がどのような薬理活性を有するかの示 唆はない。 ジメチルアミノメチル２−ジメチルアミノメチル−４−メチルフェニルエーテ ルは、化学的中間体として、Chem．Pharm．Bull．10(1)，15 - 20(1972)に開示 されている。 Ｎ−イソプロピル−２−［２−（イソプロピルアミノ）エトキシ］−α−メチ ルベンジルアミン及びα−メチル−Ｎ−プロピル−２−［２−（プロピルアミノ ）エトキシ］ベンジルアミンは、Helv．Chim．Acta 46，1696(1963)に副生成物 として開示されている。 米国特許（ＵＳ）第３０４７６２８号明細書は、２−（ジ低級アルキルアミノ −低級アルコキシ）ベンジルアミンが、抗嘔吐剤の２−（ジ低級アルキルアミノ −低級アルコキシ）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシ−ベンゾイル）ベンジル アミンの製造において有効な化学的中間体であることが開示されている。 ３−［２−メトキシ−６−（１−ピペリジニルメチル）フェノキシ］−プロピ ルアミン及び３−［２−（１−ピペリジニルメチル）フェノキシ］−プロピルア ミンは、Arzneim-Forsch 38(4)，501-7(1988)に化学的中間体として記載されて いる。 Ｎ−［２−（ジアルキルアミノアルコキシ）ベンジル］アニリンは、Therapie ，12，558 - 568(1957)に鎮痙作用を有することが報告されている。１−［ （２−ジアルキルアミノエトキシ）フェニル］−２−アミノ−１−プロパノール は、J．Org.chem.，22，612 - 617(1957)に記載されている。 本発明は、式Ｉ： ［式中、 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は無関係に、水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロゲン化された Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基、ハロゲン化されたＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキ ル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基、シアノ、式：ＣＯＮＲ_AＲ_B（その際、Ｒ_A及びＲ_B は無関係に、水素又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル基を表す）のカルバモイル基、（Ｃ₁〜 Ｃ₆アルコキシ）カルボニル基を表すか、又はＲ₁及びＲ₂はこれらが結合してい るフェニル環と一緒になって、ナフタレン環を表し、これは場合により１個以上 の次のもの：Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基又はハロにより置換さ れており； Ｌ₁はＣ₂〜Ｃ₆アルキレン鎖を表し、これは場合により１個以上のＣ₁〜Ｃ₄アル キル基により置換されており； Ｒ₅は水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキル基を表し； Ｒ₆は水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキル基、フェニルＣ₁〜Ｃ₆ アルキル鎖（その際、アルキル鎖は場合により１個以上のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基に より置換されており、フェニル環は場合により１個以上の次のもの：Ｃ₁〜Ｃ₆ア ルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基、ハロ、ヒドロキシ、シアノ又は式：ＣＯＮＲ_c Ｒ_d（式中、Ｒ_c及びＲ_dは無関係に水素又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル基を表す）のカル バモイル基により置換されている）を表すか、又はＲ₅及びＲ₆はこれらが結合し ている窒素原子と一緒になって飽和した３〜７員の複素環を表し、これは場合に より硫黄、酸素又はさらに窒素原子を有し、その際、この環は場合により１個以 上のＣ₁〜Ｃ₄アルキル基により置換されており； Ｌ₂はＣ₁〜Ｃ₆アルキレン鎖を表し、これは場合により１個以上のＣ₁〜Ｃ₄アル キル基により置換されており；及び Ｒ₇及びＲ₈は無関係に、水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキル基を表すか、又はＲ₇及びＲ₈ はこれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和した３〜７員の複素環を表 し、これは場合により硫黄、酸素又はさらに窒素原子を含有しており、その際、 この環は場合により１個以上のＣ₁〜Ｃ₄アルキル基により置換されていることが できる； 例外として、次の化合物： １） ２−（４−アミノブトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン； ２） Ｎ−イソプロピル−２−［２−（イソプロピルアミノ）エトキシ］−α− メチルベンジルアミン；及び ３） α−メチル−Ｎ−プロピル−２−［２−（プロピルアミノ）エトキシ］− ベンジルアミン； を除くものとし、 ただし、 ａ） Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃はそれぞれ水素を表し、Ｒ₄は水素又はアルコキシであり 、 ｂ） Ｌ₁はＣ₂〜Ｃ₆アルキレン鎖を表し、 ｃ） 基ＮＲ₅Ｒ₆はアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は１個の窒素 を含有する複素環式基を表し、及び ｄ） Ｌ₂はメチレンを表す 場合に、基ＮＲ₇Ｒ₈はアミノ、アルキルアミノ又はピペリジノを表さないものと する］の新規の化合物（薬剤学的に認容性の塩を含める）を提供することである 。 ３個以上の炭素原子の鎖を含有する基は、直鎖又は分枝鎖であることができる ものと解釈され、例えば、プロピルはｎ−プロピル及びイソプロピルを包含し、 ブチルはｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル及びｔ−ブチルを包含すると解釈 される。 式Ｉの化合物の有利なグループは、式ＩＩ： （薬剤学的に認容性の塩を含める） ［式中、 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は無関係に、水素、ヒドロキシ、ハロ（例えばブロモ、ク ロロ又はフルオロ）、ポリハロＣ₁〜Ｃ₄アルキル基（例えばフルオロメチル、ト リフルオロメチル又はペンタフルオロエチル）、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基（例えばメ チル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル又はペンチル）、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコ キシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ又はペントキシ）、 シアノ、カルバモイル、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ）カルボニル基（例えばメトキシ カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル 又はペントキシカルボニル）を表すか、又はＲ₁及びＲ₂はこれらが結合している フェニル環と一緒になってナフタレン環を表し； Ｌ₁はＣ₂〜Ｃ₄アルキレン鎖を表し、これは場合により１個以上のＣ₁〜Ｃ₄アル キル基により置換されており（例えばＬ₁はメチレン、エチレン、トリメチレン 、プロピレン又はテトラメチレン）； Ｒ₅は水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル 、イソブチル又はペンチル） を表し； Ｒ₆は水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル 、イソブチル又はペンチル）、フェニルＣ₁〜Ｃ₆アルキル鎖［その際、アルキル 鎖は場合により１個以上のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基により置換されており、及びフェ ニル環は場合により１個以上の次のもの：Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコ キシ基、ハロ、ヒドロキシ、シアノ又はカルバモイルにより置換されている；（ 例えばＲ₆はベンジル、フェニルエチル、α，α−ジメチルベンジル又はフェニ ルプロピル）］を表すか、又はＲ₅及びＲ₆はこれらが結合している窒素原子と一 緒になって、ピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、チアモルホリン環、 アゼピン環又はＮ−メチルピペラジン環を表し； Ｌ₂はＣ₁〜Ｃ₄アルキレン鎖を表し、これは場合により１個以上のＣ₁〜Ｃ₄アル キル基により置換されている（例えばＬ₂はメチレン、エチレン、トリメチレン 、プロピレン又はテトラメチレン）；及び Ｒ₇及びＲ₈は無関係に、水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキル基（例えばメチル、エチル、 プロピル、ブチル、イソブチル又はフェニル）を表すか、又はＲ₇及びＲ₈はこれ らが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン環、ピペリジン環、モル ホリン環、チアモルホリン環、アゼピン環又はＮ−メチルピペラジン環を表す］ により表される。 式ＩＩの化合物のさらに有利なグループにおいて、 Ｒ₁は水素、ハロ又はシアノを表し； Ｒ₂は水素、ハロ、ペルフルオロＣ₁〜Ｃ₄アルキル基、ヒドロキシ、シアノ、カ ルバモイル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ基又は（Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ）カルボニル基を 表すか； 又はＲ₁及びＲ₂はこれらが結合しているフェニル環と一緒になってナフタレン環 を表し； Ｒ₃は水素、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ基を表し； Ｒ₄は水素又はハロを表し； Ｌ₁はＣ₂〜Ｃ₄アルキレン鎖を表し、これは場合により１個以上のＣ₁〜Ｃ₄アル キル基により置換されており； Ｌ₂はＣ₁〜Ｃ₃アルキレン鎖を表し、これは場合により１個以上のＣ₁〜Ｃ₄アル キル基により置換されており； Ｒ₅は水素又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル基を表し； Ｒ₆はＣ₁〜Ｃ₄アルキル基、又はフェニルＣ₁〜Ｃ₄アルキル鎖（その際、フェニ ル環は場合により１個以上の次のもの：ハロ、ヒドロキシ、シアノ又はカルバモ イルにより置換されている）を表すか； 又はＲ₅及びＲ₆はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジン環 を表し； Ｒ₇及びＲ₈は無関係に、水素又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル基を表すか； 又はＲ₇及びＲ₈はこれらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジン環を 表す。 式ＩＩにおける置換基の有利な値は、次に示すものである。 有利なＲ₁は水素、クロロ又はシアノを表すか、又はＲ₁及びＲ₂はこれらが結 合しているフェニル環と一緒になって、ナフタレン環を表す。さらに有利なＲ₁ は水素又はクロロを表わすか、又はＲ₁及びＲ₂はこれらが結合しているフェニル 環と一緒になってナフタレン環を表す。最も有利なＲ₁は水素又はクロロである 。 有利なＲ₂は水素、クロロ、フルオロ、メトキシ、トリフルオロメチル、ヒド ロキシ、シアノ、カルバモイル又はメトキシカルボニルを表す。さらに有利なＲ₂ は水素、フルオロ又はクロロである。最も有利なＲ₂は水素又はクロロである。 有利なＲ₃は水素、クロロ又はメトキシを表す。さらに有利なＲ₃は水素又はク ロロを表す。最も有利なＲ₃は水素を表す。 有利なＲ₄は水素又はクロロを表す。さらに有利なＲ₄は水素を表す。 有利なＬ₁はエチレン又はトリメチレンを表す。さらに有利なＬ₁はエチレンを 表す。 有利なＬ₂はメチレンを表す。 有利なＲ₅は水素又はメチルを表すか、又はＲ₅及びＲ₆はこれらが結合してい る窒素原子と一緒になって 、ピペリジン環を表す。さらに有利なＲ₅は水素又はメチルを表す。最も有利な Ｒ₅はメチルを表す。 有利なＲ₆はベンジル、４−シアノベンジル、４−カルバモイルベンジル、４ −シクロベンジル、１−（４−クロロフェニル）−１−メチルエチル、２−ヒド ロキシベンジル、２−クロロベンジル又はメチルを表す。さらに有利なＲ₆はベ ンジル、４−クロロベンジル、１−（４−クロロフェニル）−１−メチルエチル 、２−ヒドロキシベンジル、２−クロロベンジル又はメチルを表す。最も有利な Ｒ₆はベンジル、４−クロロベンジル、２−ヒドロキシベンジル、２−クロロベ ンジル又は１−（４−クロロフェニル）−１−メチルエチルを表す。 有利なＲ₇は水素又はメチルを表すか、又はＲ₇及びＲ₈はこれらが結合してい る窒素原子と一緒になって、ピペリジン環を表す。最も有利なＲ₇はメチルを表 す。 有利なＲ₈は水素又はメチルを表す。さらに有利なＲ₈はメチルを表す。 式ＩＩの化合物の最も有利なグループにおいて、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄の１つ はハロを表し、他のものは水素を表し；Ｌ₁はエチレン又はトリメチレンを表し 、Ｒ₅はメチルを表し；Ｒ₆はベンジル（場合によりハロ又はヒドロキシにより置 換されている）を表し；Ｌ₂はメチレンを表し；及びＲ₇及びＲ₈の両方はメチル を表す 。 式Ｉの特別な化合物は次のものである： ２−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ］−６−クロロ−Ｎ ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン ２−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ］−３−クロロ−Ｎ ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン ２−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ］−５−フルオロ− Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン ４−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ］−３−（ジメチル アミノメチル）ベンゾニトリル ２−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ］−４，５−ジクロ ロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン ２−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ］−４−クロロ−Ｎ ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン ２−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチ ル−５−トリフルオロメチルベンジルアミン Ｎ−ベンジル−２−［１−（ジメチルアミノメチル）ナフト−２−イルオキシ ］−Ｎ−メチルエチルアミ ン ２−［２−（ベンジルアミノ）エトキシ］−５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベ ンジルアミン ４−｛Ｎ−［２−（４−クロロ−２−ジメチルアミノメチルフェノキシ）エチ ル］−Ｎ−［メチル］アミノメチル｝ベンゾニトリル Ｎ−ベンジル−２−［４−クロロ−２−（ピペリジノメチル）フェノキシ］− Ｎ−メチルエチルアミン ２−［３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−５−クロロ− Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン ２−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ］−５，６−ジクロ ロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン ２−｛２−［Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝− Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン ３−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ］−２−（ジメチル −アミノエチル）ベンゾニトリル ５−クロロ−２−（２−ピペリジノエトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルア ミン ２−｛２−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝− Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン ２−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシ− Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン ２−（２−ジエチルアミノエトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン ２−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチ ルベンジルアミン ２−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ］−５−クロロ−Ｎ ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン ５−クロロ−２−（ジメチルアミノエトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルア ミン ２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン−ジ ヒドロクロリド Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ベンジルアミン ５−クロロ−２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジ ルアミン メチル４−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ］−３−（ジ メチルアミノメチル）ベンゾエート ２−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ］−５−メトキシベ ンジルアミン ２−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ］−５−クロロベン ジルアミン ２−［３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−クロロベ ンジルアミン ４−｛Ｎ−［２−（４−クロロ−２−ジメチルアミノメチルフェノキシ）エチ ル］−Ｎ−［メチル］アミノメチル｝ベンズアミド ４−｛２−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝− ３−（ジメチルアミノメチル）ベンズアミド ４−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ］−３−（ジメチル アミノメチル）フェノール ２−｛Ｎ−［２−（３−クロロ−２−ジメチルアミノメチルフェノキシ）エチ ル］−Ｎ−［メチル］アミノメチル｝フェノール ２−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ］−５−メトキシ− Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン ２−［３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−クロロ− Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン ２−［２−（４−クロロ−α，α−ジメチルベンジルアミノ）エトキシ］−Ｎ ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン ２−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ］−６−クロロベン ジルアミン これらの薬剤学的に認容性の塩、個々の鏡像体、ラ セミ体又は鏡像体の混合物の形を含める。 式Ｉの化合物は、有機塩又は無機塩を形成することができ、例えば式Ｉの化合 物は無機酸又は有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸 、硫酸、ヨウ化水素酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、安息香酸、パモ イン酸（pamoic acid）、パルミチン酸、ドデカン酸及び酸性アミノ酸、例えば グルタル酸との酸付加塩を形成することができる。式Ｉの化合物のいくつかは、 例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムと、又はアミノ酸、例え ばリシン又はアルギニンと塩基付加塩を形成することができる。薬剤学的に認容 性であることが条件で、このような塩は、式Ｉの相応する化合物の代わりに治療 に使用することができることが認められる。このような塩は式Ｉの化合物を適当 な酸又は塩基と通常の方法で反応させることにより製造される。このような塩は 、溶媒和物（例えば水和物）の形で存在することもできる。 式Ｉの特定の化合物は、例えばＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃又はＲ₄がヒドロキシを表す場合 に、双性イオンの形で存在することもできる。このような形は本発明の範囲内に 含まれる。 式Ｉの特定の化合物が、１個以上のキラル中心を含有することは当業者により 認められる。置換基Ｒ₁〜Ｒ₈の特定のものは、例えばＲ₁〜Ｒ₈の１つがｓ−ブチ ル である場合、少なくとも１つのキラル中心を含有することもできる。 式Ｉの化合物が単一のキラル中心を含有する場合、この化合物は２種類の鏡像 異性形で存在することができる。本発明は個々の鏡像異性体及びこれらの鏡像異 性体の混合物も包含する。この鏡像異性体は当業者に公知の方法により得ること ができる。このような方法は、一般に、例えば晶出により分離することができる ジアステレオ異性の塩又は錯体の形成を介する分離；例えば晶出、気液又は液体 クロマトグラフィーにより分離することができるジアステレオ異性の誘導体又は 化合物の形成を介する分離；鏡像異性体−特異的試薬を用いた反応、例えば酵素 によるエステル化、酸化又は還元による鏡像異性体の選択的反応、引き続く変性 された鏡像異性体と未変性の鏡像異性体値の分離；又はキラル環境（chiral env ironment）中での、例えば結合キラルリガンド（bound chiral ligand）を有す るシリカのようなキラル支持体上での又はキラル溶剤（chiral solvent）の存在 での気液又は液体クロマトグラフィーが含まれる。所望の鏡像異性体が前記の分 離プロセスの１つにより他の化学物質に変換される箇所で、引き続きさらにもう １つのステップが所望の鏡像異性形を遊離する必要があることが認められる。も う１つは、特定の鏡像異性体は、光学活性の試薬、基質、触媒又は溶剤を用いる 不斉合成により、又は １つの鏡像異性体を不斉変換により他の鏡像異性体に変換することにより合成す ることができる。 式Ｉの化合物が、１個以上のキラル中心を含有する場合、ジアステレオ異性体 の形で存在することができる。このジアステレオ異性体の対は、当業者に公知の 方法、例えばクロマトグラフィーにより分離することができ、又はそれぞれの対 の内での個々の鏡像異性体は前記されたように分離することができる。本発明は 、式Ｉ又は式ＩＩの化合物のそれぞれのジアステレオ異性体及びこれらの混合物 も包含する。 式Ｉの特定の化合物は、１つ以上の結晶形で存在することができ、本発明はそ れぞれの結晶形及びこの混合形も包含する。式Ｉの特定の化合物は、さらに溶媒 和物、例えば水和物の形でも存在することができ、本発明はこのような溶媒和物 及びこれらの混合物も包含する。 本発明は、式Ｉ： ［式中、 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は無関係に水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロゲン化Ｃ₁〜Ｃ₄ アルキル基、ハロゲン化Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄ アルコキシ、シアノ、式：ＣＯＮＲ_AＲ_B（式中、Ｒ_A及びＲ_Bは無関係に水素又は Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基を表す）のカルバモイル基、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ）カルボ ニル基を表すか、又はＲ₁及びＲ₂はこれらが結合しているフェニル基と一緒にな って、ナフタレン環を表し、これは場合により、１個以上の次のもの：Ｃ₁〜Ｃ₆ アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基又はハロにより置換されており； Ｌ₁はＣ₂〜Ｃ₆アルキレン鎖を表し、これは場合により、１個以上のＣ₁〜Ｃ₄ア ルキル基により置換されており； Ｒ₅は水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキル基を表し； Ｒ₆は水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキル基、フェニルＣ₁〜Ｃ₆アルキル鎖を表し、その 際、アルキル鎖は場合により１個以上のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基により置換されてお り、及びフェニル環は場合により１個以上の次のもの：Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルコキシ基、ハロ、ヒドロキシ、シアノ又は式：ＣＯＮＲ_cＲ_d(式中、 Ｒ_c及びＲ_dは無関係に、水素又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル基を表す)のカルバモイル基 により置換されているか、又はＲ₅及びＲ₆はこれらが結合している窒素原子と一 緒になって、飽和した３〜７員の複素環を表し、これは場合により硫黄、酸素又 はさらに窒素原子を含有し、その際、この環は場合により１個以上のＣ₁〜Ｃ₄ア ルキル基により置換されており； Ｌ₂はＣ₁〜Ｃ₆アルキレン鎖を表し、これは場合により１個以上のＣ₁〜Ｃ₄アル キル基により置換されており；及び Ｒ₇及びＲ₈は無関係に、水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキル基を表すか、又はＲ₇及びＲ₈ はこれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和した３〜７員の複素環を表 し、これは場合により硫黄、酸素又はさらに窒素原子を含有し、その際、この環 は場合により、１個以上のＣ₁〜Ｃ₄アルキル基により置換されていることができ る］の化合物（薬剤学的に認容性の塩も含める）の治療上有効量を、薬剤学的に 認容性の希釈剤又は担持剤と一緒に含有する薬剤学的組成物をも提供する。この ような薬剤学的組成物は炎症性及び／又はアレルギー性疾患及び／又は免疫学的 関連の疾患及び／又はリュウマチ性疾患及び／又は神経損傷の症状の治療に使用 することができる。 以後使用されるような、「活性化合物」という用語は式Ｉの化合物又はその薬 剤学的に認容性の塩を表す。治療学的使用において、この活性化合物は、局所作 用又は全身作用を与えるために、経口、直腸内、腸管外、局所、耳、鼻、膣内又 は口腔前庭（buccal cavity）に投与することができる。このように本発明の治 療学的組成物は、投与様式に対して公知の薬剤学的組成物のいかなる形態をとる こともできる。この組成物は当業者に公知の方法で放出を制御するように、例え ば本発明による化合物の急速な放出又は持続的放出を行うように調製することが できる。このような組成物中で使用するのが適している薬剤学的に認容性の担持 剤は、薬剤学において十分公知である。本発明の組成物は、遊離に活性化合物を ０．１〜９０重量％含有する。本発明の組成物は、一般に単位服用量の形で調製 される。 経口投与のための組成物は、本発明の有利な組成物であり、これはこのような 投与のための公知の薬剤学的形態、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ 剤及び水性又は油性の懸濁液である。この組成物の調製において使用された付形 剤は、薬剤学の当業者に公知の付形剤である。 錠剤は、活性化合物を、充填剤、例えばラクトース又はリン酸カルシウム、崩 壊剤、例えばコーンスターチ、滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、結合剤 、例えば微結晶性セルロース又はポリビニルピロリドン及び錠剤製造を行う分野 で公知の他の場合による成分との混合物から公知の方法で製造することができる 。この錠剤は、所望の場合に、公知の方法を用いて、例えばヒドロキシプロピル メチルセルロースフタレートを使用する腸溶性被覆を含むことができる付形剤を 用いて被覆することもできる。 この錠剤は、当業者に公知の方法で、本発明の化合物の持続的放出を行うよう に調製することもできる。 このような錠剤は、所望の場合に、公知の方法により、例えばセルロースアセテ ートフタレートを使用することにより、腸溶性被覆を施すことができる。 同様に、付形剤を添加したか又は添加していない活性化合物を含有するカプセ ル剤、例えば硬質又は軟質ゼラチンカプセル剤は、公知の方法により製造するこ とができ、所望の場合に、公知の方法で腸溶性被覆を施すことができる。カプセ ル剤の内容物は活性化合物の持続的放出を行うために公知の方法を用いて調製す ることができる。腸溶性被覆された本発明の組成物は、活性化合物の種類に応じ て有利であることがある。この錠剤及びカプセル剤は、通常、それぞれ活性化合 物１〜１０００ｍｇ（例えば、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、 ４００ｍｇ、６００ｍｇ又は８００ｍｇ）を含有することができる。例えば水性 懸濁液を含めた経口投与のための他の組成物は、式Ｉの化合物を無毒な懸濁剤、 例えばナトリウムカルボキシメチルセルロースの存在で水性媒体中に含有し、油 性懸濁液は、本発明の化合物を、適当な植物性油、例えばヒマワリ油中に含有す る。 この活性化合物は、付加的な付形剤と共に又は付形剤なしで顆粒剤中へ調製す ることができる。この顆粒剤は、患者によって直接摂取することもでき又は摂取 の前に適当な液体担持剤（例えば水）に添加することもできる。この顆粒剤は、 液状媒体中での分散を促進 するために、崩壊剤（例えば、酸と炭酸塩又は炭酸水素塩とから形成される薬剤 学的に認容性の沸騰性の対を含有することができる。 直腸に投与するために適した本発明の組成物は、このような投与のために公知 の薬剤学的形状、例えば硬質脂肪、半合成グリセリド又はポリエチレングリコー ルベースの坐剤である。 腸管外投与に適した本発明の組成物は、このような投与のために公知の薬剤学 的形態、例えば水性及び油性の媒体中の滅菌懸濁液又は適当な溶剤中での滅菌溶 液である。 局所投与のための組成物は、活性化合物が分散しており、式Ｉの化合物の経皮 投与のために皮膚との接触を保持するマトリックスからなることができる。もう １つは、活性化合物をクリーム、ゲル又は軟膏ベース中に分散することができる か又はスプレーの形態で適用することができる。 口及び／又は鼻を介する吸入薬のために適した本発明の組成物は、このような 投与のために公知の薬剤学的形態、例えばエアゾール、噴霧化された溶液又は粉 末である。当業者に公知の計量された服用システムを使用することができる。 口腔前庭に適用するための適当な組成物は、ゆっくりと溶解する錠剤、トロー チ剤、チューインガム、ゲル、ペースト、粉末、マウスウォッシュ又はリンスで ある。 本発明の化合物は、外部供給源からの連続的注入（静脈内注入による）又は体 内に設置された化合物の供給源からの連続的注入により投与することもできる。 内部供給源は、例えば、浸透により連続的に放出される注入すべき化合物を含有 するインプラントした容器であり、このインプラントはａ）例えば著しく節約さ れた水溶性誘導体、例えばドデカン酸塩の形の注入すべき化合物の油性溶液又は 懸濁液のような液体であるか又はｂ）例えば注入すべき化合物のためのインプラ ントされた担持体、例えば合成樹脂又はワックス材料の形の固体であることがで きる。この担持体は全ての化合物を含有する単一の物体であるか、又は供給すべ き化合物のそれぞれ一部を含有する一連の数個の物体であることができる。 いくつかの調製剤において、例えば流体エネルギーミルにより得られるような 著しく小さなサイズの粒子の形で本発明の化合物を使用するために有益である。 本発明の組成物において、活性化合物は、所望の場合に、他の相容性の薬剤学 的活性成分：例えば、ａ）鎮痛剤、例えばコデイン又はパラセタモール、又は非 ステロイド系抗炎症剤、例えばイブプロフェン又はフルルビプロフェン（それぞ れのＲ及びＳ鏡像異性体を含める）（例えば、リュウマチ様関節炎の治療におい て）、ｂ）気管支拡張剤、例えばβ２アゴニスト、又 はホスホジエステラーゼ阻害剤、例えばテオフィリン（例えば喘息の治療におい て）、ｃ）非鎮静性抗ヒスタミン剤（例えば他のアレルギー症状の治療）又はｄ ）ステロイドと組み合わせることができる。 治療学的作用量の式Ｉの化合物を含有する薬剤学的組成物は、ヒトの炎症性及 び／又はアレルギー性症状の治療のために使用することができる。このような治 療において、１日当たり投与される式Ｉの化合物の量は、０．１〜３０００ｍｇ の範囲内にある。本発明の組成物中に組み込むことができる特別な化合物は前記 した新規の化合物である。 式Ｉの化合物の治療学的活性は、標準的実験動物に関する試験により明らかに される。このような試験は、例えば炎症性の症状に誘導されたラットへのこの化 合物の経口投与である。このように、式Ｉの化合物は動物での炎症性の症状の治 療に有効である。投与される活性化合物の正確な量は、ファクターの数、例えば 患者の年齢、症状の重さ及び過去の病歴に依存し、常に投与する医師の正常な判 断のもとで決められるが、ヒトを含めた動物への腸管投与のための適当な服用量 は、一般に１回量又は分割量において０．０１〜８０ｍｇ／ｋｇ／日、さらに有 利に０．２〜４０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内にある。腸管外投与のために、適当な 服用量は、一般に、１回量又は分割量で又は連続的注入の場合に０．０１〜８０ ｍｇ／ｋｇ／日、さらに有 利に０．２〜４０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内にある。経口投与が有利である。 式Ｉ： ［式中 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は無関係に水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロゲン化Ｃ₁〜Ｃ₄ アルキル基、ハロゲン化Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆ アルコキシ基、シアノ、式：ＣＯＮＲ_AＲ_B(式中、Ｒ_AＲ_Bは無関係に水素又はＣ₁ 〜Ｃ₄アルキル基を表す)のカルバモイル基、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ）カルボニル 基を表すか、又はＲ₁及びＲ₂はこれらが結合するフェニル環と一緒になって、ナ フタレン環を表し、この環は場合により１個以上の次のもの：Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル 基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基又はハロにより置換されており； Ｌ₁はＣ₂〜Ｃ₆アルキレン鎖を表し、これは場合により１個以上のＣ₁〜Ｃ₄アル キル基により置換されており； Ｒ₅は水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキル基を表し、 Ｒ₆は水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキル基、フェニルＣ₁〜Ｃ₆アルキル鎖（その際、ア ルキル鎖は場合により１個以 上のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基により置換されており、フェニル環は場合により１個以 上の次のもの：Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基、ハロ、ヒドロキシ 、シアノ又は式：ＣＯＮＲ_cＲ_d（式中、Ｒ_c及びＲ_dは無関係に水素又はＣ₁〜Ｃ₄ アルキル基を表す）のカルバモイル基を表すか、又はＲ₅及びＲ₆はこれらが結合 している窒素原子と一緒になって、飽和した３〜７員の複素環を表し、これは場 合により硫黄、酸素又はさらに窒素原子を含有し、その際、この環は場合により １個以上のＣ₁〜Ｃ₄アルキル基により置換されており； Ｌ₂はＣ₁〜Ｃ₆アルキレン鎖を表し、これは場合により１個以上のＣ₁〜Ｃ₄アル キル基により置換されており；及び Ｒ₇及びＲ₈は無関係に水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキル基を表すか、又はＲ₇及びＲ₈は これらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和した３〜７員の複素環を表 し、これは場合により硫黄、酸素又はさらに窒素原子を含有し、その際、この環 は場合により１個以上のＣ₁〜Ｃ₄アルキル基により置換されていることができる ］の化合物（その薬剤学的に認容性の塩を含めて）は医薬品としての使用につい て示されている。 式Ｉの化合物及びこの薬剤学的に認容性の塩（３種の除外された化合物及び但 し書きの化合物を含める）は、炎症性及び／又はアレルギー性の症状、例えば筋 骨格の疾患、例えば：リュウマチ様関節炎、骨関節炎全身性エリテマトーデス、 筋肉損傷、痛風、強直性脊椎炎、腱炎及び滑液包炎；呼吸器障害、例えば：喘息 及び鼻炎；胃腸疾患例えば：胃炎、クローン病、潰瘍性結腸炎及び腸管の他の炎 症性疾患；口腔の疾患例えば：歯周炎、歯肉炎及び歯槽骨消失；皮膚疾患例えば ；乾癬、蕁麻疹、アレルギー性皮膚疾患、火傷、眼球の炎症及び虹彩炎の治療に 有効である。式Ｉの化合物及びその塩は鎮痛剤及び／又は解熱剤としても有効で ある。 従って、もう一つの実施態様において、本発明は、治療学的又は薬剤学的に有 効量の薬剤学的に認容性の塩を含めた式Ｉの化合物（除外された３種の化合物及 び但し書きの化合物を含める）を、治療が必要な動物に投与することよりなる、 炎症及び／又はアレルギーと関連する症状の治療方法も包含する。 式Ｉの化合物の正確なメカニズムは今日でもなお不明であるが、薬剤学的作用 が、リン脂質からのアラキドン酸の遊離を阻害するこの化合物の能力から生じる と考えられる。従って、有利な実施態様において、本発明は、治療学的又は薬剤 学的有効量の式Ｉのアラキドン酸遊離阻害剤（除外された３種の化合物及び但し 書きの化合物を含める）を、治療が必要な動物に投与することよりなる、炎症性 及び／又はアレルギー性の症状の治療方法を提供する。 式Ｉの化合物は、免疫調節剤、一般に、免疫抑制剤としての使用について示す ことができるが、いくつかの化合物は特定の疾病状態で免疫増強活性を示すこと ができる。本発明による化合物は異常な免疫反応から生じる疾患の治療に有効で ある。このように、治療学的に有効量の薬剤学的に認容性の塩を含めた式Ｉの化 合物（除外した３種の化合物及び但し書きの化合物を含める）を含有する薬剤学 的組成物は、免疫に関連する疾病、例えば組織拒否反応、例えば腎臓拒否反応； 自己免疫疾患、例えば甲状腺炎及び１型糖尿病；皮膚疾患、例えば接触過敏症及 び湿疹；新生物、例えば黒色腫；及びＨＩＶ感染の治療に使用することができる 。 このような治療において、１日に投与される式Ｉの化合物の量は治療学的作用 を与える程度であり、一般に０．１〜２０００ｍｇ、有利に１〜５００ｍｇの範 囲内にある。 従って、もう一つの実施態様において、本発明は、治療学的又は薬剤学的に有 効量の薬剤学的に認容性の塩を含めた式Ｉの化合物（除外した３種の化合物及び 但し書きの化合物を含める）を、治療が必要な動物に投与することよりなる免疫 系に関連する症状の治療方法も包含する。 式Ｉに含まれる化合物の治療学的活性は、試験管内試験及び生体内試験を用い て明らかにすることができ る。このような試験は、例えば試験管内では混合されたリンパ球反応及び生体内 ではラットの移植片対宿主（GvH）試験が含まれる。このように、式Ｉの化合物 は免疫調節剤として有効である。 本発明による化合物は神経損傷の治療に有効である。本明細書中で使用される 「神経損傷」という用語は、特に、脳の外傷、脳虚血、出血、頭部外傷、発作及 び神経変性疾患、例えば痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチング トン舞踏病、ピック病、外傷後痴呆及びクロイツフェルト−ヤコブ病を包含する 。このような活性は、ラットの中大脳動脈の血管を横切る閉塞（transvasclar o cclusion）及びラットの両側頚動脈閉塞グローバルモデル（rat bilateral caro tid occlusion global model）のような技術を含めた標準実験動物についての試 験により明らかにすることができる。この活性は、Evans et al，Free Radicals and Aging, pages 178 - 189，第Ｉ版，Emerit & B．Chance，Birkhauser Verl ag出版，1992及びこの中で引用された参考文献に記載されたようなアルミノケイ 酸塩にさらされた精製されたマウスの小膠細胞中での超酸化物生成の阻害により 明らかにすることもできる。他に、このような活性は、ラットの電気痙攣ショッ ク処理（Leher，B．et al，1986，physiology & Behaviour，36，471 - 475）に よる習得及び記憶の保持の障害を予防することにより 明らかにすることができる。 従って、もう１つの実施態様において、本発明は、治療学的又は薬剤学的有効 量の薬剤学的に認容性の塩を含めた式Ｉの化合物（除外された３種の化合物及び 但し書きの化合物を含める）を、治療が必要な動物に投与することよりなる神経 損傷の治療方法を提供する。 式Ｉの化合物（その薬剤学的に認容性の塩を含める）はリウマチに関連する症 状の治療の使用について示される。本発明の特定の化合物が疾患変性抗リウマチ 剤として作用することができると考えられる。このような活性は、ＷＯ ９３／ １３０９７に記載されたような抗原により誘導されたマウス関節炎試験のような 生体内試験を用いて明らかにすることができる。「リウマチと関連する症状」と いう用語は、特に、リュウマチ様関節炎、骨関節炎、骨粗鬆症、結晶性関節症（ 例えば痛風）、反応性関節炎、強直性脊椎炎及び乾癬性関節炎が含まれる。 従って、もう１つの実施態様において、本発明は、治療的又は薬剤学的作用量 の薬剤学的に認容性の塩を含めた式Ｉの化合物を、治療が必要とされる動物に投 与することよりなるリウマチと関連する症状の治療方法を提供する。 もう１つの実施態様において、本発明は、炎症、アレルギー、免疫系、リウマ チ又は神経損傷と関連する 症状の治療に使用するための医薬品の製造における式Ｉの化合物（除外された３ 種の化合物及び但し書きの化合物を含める）の使用を提供する。 式Ｉの化合物の製造方法が新規に記載された。この方法は本発明のもう一つの 実施態様を形成する。この方法は、他に記載がない限り大気圧で行われる。 式Ｉの化合物は、式ＩＶ： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₇、Ｒ₈及びＬ₂は前記したものを表す］の化合 物を、式Ｖ： ［式中、Ｒ₅、Ｒ₆及びＬ₁は前記したものを表す］の化合物と、ジアルキルアゾ ジカルボキシレート、例えばジエチルアゾジカルボキシレート、及びリン（ＩＩ Ｉ）試薬、例えばトリフェニルホスフィンの存在で、有利に反応体のための溶剤 である不活性有機液の存在で、０℃〜不活性有機液の沸点まで、例えば０〜２５ ０℃の範囲内の温度で、有利に０〜１５０℃の範囲内の温度で反応させることに より製造することができる。 式Ｉの化合物は、前記した式ＩＶの化合物を、式Ｖ Ｉ： ［式中、Ｒ₅、Ｒ₆及びＬ₁は前記したものを表し、Ｘ₁は脱離基、例えばハロを表 す］の化合物と、場合により塩基、例えば水素化ナトリウムの存在で、有利に反 応体のための溶剤である不活性有機液、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの 存在で、０〜不活性有機液の沸点まで、例えば０〜２５０℃の範囲内の温度で、 有利に２０〜１５０℃の温度で加熱することで、反応させることにより製造する ことができる。 Ｒ₇及びＲ₈が水素を表す式Ｉの化合物は、式ＶＩＩ： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆及びＬ₁は前記したものを表し、−Ｌ₃＝ Ｎ−Ｒ₉は還元分解により−Ｌ₂−ＮＨ₂を生じる基、例えばメトキシイミノメチ ルを表す］の化合物を、還元剤、例えばボランと、有利に式ＶＩＩの化合物のた めの溶剤である不活性有機液、例えばテトラヒドロフラン中で、０から不活性有 機液の沸点まで、例えば０〜２５０℃の範囲内の温度で 、有利に２０から１５０℃の範囲内の温度に加熱することで、反応させることに より製造することができる。 式Ｉの化合物は、式ＶＩＩＩ： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇及びＲ₈は前記したものを表し、Ｌ₄ は還元によりＬ₂を生じる基、例えばカルボニル基又はＣ₂〜Ｃ₆アルカノイル鎖 を表し、これは場合により１個以上のＣ₁〜Ｃ₄アルキル基により置換されており 、Ｌ₄はこれと結合している窒素原子と一緒になってアミド結合を形成し、及び Ｌ₅は還元によりＬ₁を生じる基、例えばＣ₂〜Ｃ₆アルカノイル鎖を表し、これは 場合により１個以上のＣ₁〜Ｃ₄アルキル基により置換されており、Ｌ₅はこれと 結合している窒素原子と一緒になってアミド結合を形成する］の化合物を、還元 剤、例えばボランと、有利に式ＶＩＩＩの化合物のための溶剤である不活性有機 液、例えばテトラヒドロフラン中で、０〜不活性有機液の沸点までの範囲内の温 度、例えば０〜２５０℃、有利に２０から１５０℃の範囲内の温度で加熱するこ とで、反応させることにより製造することができる。 Ｒ₇及びＲ₈は水素を表す式Ｉの化合物は、式ＩＸ： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆及びＬ₁は前記したものを表し、Ｌ₆は結 合又はＣ₁〜Ｃ₅アルキレン鎖を表し、これは場合により１個以上のＣ₁〜Ｃ₄アル キル基により置換されている］の化合物を、還元剤、例えばボランを用いて、有 利に式ＩＸの化合物のための溶剤である不活性有機液、例えばテトラヒドロフラ ン中で、０〜不活性有機液の沸点までの範囲内の温度で、例えば０〜２５０℃、 有利に２０〜１５０℃の範囲内の温度で加熱することで、反応させることにより 製造することができる。 式Ｉの化合物は、式Ｘ： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈及びＬ₁は前記したものを表 し、Ｌ₄は還元によりＬ₂を生じる基、例えばカルボニル基又はＣ₂〜Ｃ₆アルカノ イル鎖を表し、これは場合により１個以上のＣ₁〜Ｃ₄アルキル基により置換され ており、Ｌ₄及びこれが結合し ている窒素原子はアミド結合を形成する］の化合物を、還元剤、例えばボランと 、有利に式Ｘの化合物の溶剤である不活性有機液、例えばテトラヒドロフラン中 で、０〜不活性有機液の沸点まで、例えば０〜２５０℃の範囲内の温度で、有利 に２０〜１５０℃の範囲内の温度で加熱することで、反応させることにより製造 することができる。 式Ｉの化合物は、式ＸＩ： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈及びＬ₂は前記したものを表 し、Ｌ₅は還元によりＬ₁を生じる基、例えばＣ₂〜Ｃ₆アルカノイル鎖を表し、こ れは場合により１個以上のＣ₁〜Ｃ₄アルキル基により置換されており、Ｌ₅はこ れと結合する窒素原子と一緒になってアミド結合を形成する］の化合物を、還元 剤、例えばボランと、有利に式ＸＩの化合物のための溶剤である不活性有機液、 例えばテトラヒドロフラン中で、０〜不活性有機液の沸点まで、例えば０〜２５ ０℃の範囲内の温度で、有利に２０〜１５０℃の範囲内の温度で加熱することで 、反応させることにより製造することができる。 Ｒ₇が水素を表す式Ｉの化合物は、式ＸＩＩ： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆及びＲ₈は前記したものを表し、Ｌ₇＝Ｎ −Ｒ₈は、還元によりＬ₂−ＮＨＲ₈を生じるような基を表す］の化合物を、還元 剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムと、有利に式ＸＩＩの化合物のための溶剤で ある不活性有機液、例えばアルコール、例えばエタノール中で、０〜不活性有機 液の沸点まで、例えば０〜２５０℃の範囲内の温度で、有利に１５〜１５０℃の 範囲内の温度で加熱することで、反応させることにより製造することができる。 式Ｉの化合物は、式ＸＩＩＩ： ［式中、Ｒ′₅、Ｒ′₆、Ｒ′₇及びＲ′₈の少なくとも１つが、還元によりそれぞ れＲ₅、Ｒ₆、Ｒ₇及びＲ₈を生じる基、例えばアシル基、例えばアルカノイル基を 表し、残りの基は、それぞれＲ₅、Ｒ₆、Ｒ₇及びＲ₈を表す］の化合物を、還元剤 、例えばボランと、有利に 式ＸＩＩＩの化合物のための溶剤である不活性有機液、例えばテトラヒドロフラ ン中で、０〜不活性有機液の沸点まで、例えば０から２５０℃の範囲内の温度で 、有利に、１５〜１５０℃の範囲内の温度で加熱することで、反応させることに より製造することができる。 式Ｉの化合物は、式ＸＩＶ： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｌ₁及びＬ₂は前記したものを表す］の 化合物を式ＸＸＶ： HNR₅R₆ XXV ［式中、Ｒ₅及びＲ₆は前記したものを表す］の化合物と、ジアルキルアゾジカル ボキシレート、例えばジエチルアゾジカルボキシレート及びリン（ＩＩＩ）試薬 、例えばトリフェニルホスフィンの存在で、有利に反応体のための溶剤である不 活性有機液、例えばテトラヒドロフランの存在で、０℃〜不活性有機液の沸点ま で、例えば０〜２５０℃の範囲内の温度で、有利に０〜１５０℃の範囲内の温度 で反応させることにより製造することができる。 式Ｉの化合物は、式ＸＸＶＩ： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆及びＬ₁は前記したものを表し、Ｌ₇は還 元によりＬ₂を生じる基を表す］の化合物を、 １） 式：Ｒ₇Ｒ₈ＮＨのアミンと、有利に反応体のための溶剤である不活性有機 液、例えばトルエン中で、０℃〜不活性有機液の沸点まで、例えば０℃〜２５０ ℃の範囲内の温度で、有利に１５〜１５０℃の範囲内の温度で加熱することで、 反応させ、及び次いで ２） 還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、有利に反応体の溶剤で ある不活性有機液、例えばエタノールの存在で、０℃〜不活性有機液の沸点まで 、例えば０〜２５０℃の範囲内の温度で、有利に１５〜１５０℃の範囲内の温度 で加熱することで、反応させることにより製造することができる。 Ｌ₂がメチレンを表す式ＩＶの化合物は、式ＸＶＩ： の化合物を、ホルムアルデヒド又はホルムアルデヒド と同等のもの、例えばパラホルムアルデヒド、式：Ｒ₇Ｒ₈ＮＨのアミン又はその 塩と、当業者に公知のように、マンニッヒ反応を用いて反応させることにより製 造することができる。Ｒ₇Ｒ₈ＮＨが第２級アミンとは異なる場合、さらに縮合が 生じることができることが当業者には認識される。式ＩＶのもう１つの化合物は 、式ＸＶＩの化合物を式：Ｒ₇Ｒ₈ＮＣＨ₂ＮＲ₇Ｒ₈の化合物と当業者に公知の方 法で反応させることにより製造することができる。 式Ｖの特定の化合物は市販されているか、当業者に公知の方法により製造する ことができる。 Ｒ₆は水素を除いた前記のものである式Ｖの化合物は、式ＸＶＩＩ： ［式中、Ｌ₁及びＲ₅は前記したものを表す］の化合物を、式：Ｒ₆−Ｘ₂［式中、 Ｘ₂は脱離基、例えばハロ、有利にクロロ、ブロモを表し、Ｒ₆は水素ではないも のを表す］の化合物と、場合により、有利に反応体のための溶剤である不活性有 機液、例えば炭化水素、例えばキシレンの存在で、０〜不活性有機液の沸点まで の範囲内の温度で、例えば０〜２５０℃、有利に１５〜１５０℃で反応させるこ とにより製造することができる。 式ＶＩの化合物は市販されているか、又は当業者に 公知の方法により製造することができ、例えば、式Ｖの化合物をハロゲン化剤、 例えば塩化チオニルと、−５０〜１５０℃の範囲内の温度で、有利に−２５℃〜 １００℃の範囲内の温度で、場合により、有利に反応体の溶剤である不活性有機 液、例えばハロゲン化された炭化水素、例えばクロロホルムの存在で反応させる ことにより製造することができる。 式ＶＩＩの化合物は、式ＸＶＩＩＩ： の化合物を、式：Ｈ₂Ｎ−Ｒ₉［式中、Ｒ₉は還元により分解可能な基、例えばア ルコキシ、例えばメトキシを表す］の化合物と、例えば、有利に反応体のための 溶剤である不活性有機液の存在で、場合により塩基、例えばピリジンの存在で、 一緒に加熱し、０〜不活性有機液の沸点、例えば０〜２５０℃の範囲内の温度で 、有利に２０〜１５０℃の範囲内の温度で加熱することにより製造することがで きる。 式ＶＩＩＩの化合物は、式ＸＩＸ： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｌ₄、Ｒ₇及びＲ₈は前記したものを表す］の化合 物を、式：ＶＩ（ａ）： ［式中、Ｌ₅は前記したものを表し、Ｘ₄は脱離基、例えばハロ、有利にクロロ又 はブロモを表す］の化合物と、場合により塩基、例えば水素化ナトリウムの存在 で、場合により有利に反応体のための溶剤である不活性有機液、例えばテトラヒ ドロフラン中で、０℃〜不活性有機液の沸点までの範囲内の温度で、例えば０〜 ２５０℃、有利に２０〜１５０℃の範囲内の温度で加熱することで、反応させる ことにより製造することができる。 式ＩＸの化合物は、式ＸＸ： の化合物を、式ＶＩの化合物と、式ＩＶの化合物と式 ＶＩの化合物との反応による式Ｉの化合物の製造と同様の方法で反応させること により製造することができる。 式ＩＸの化合物も、式ＸＸＩ： ［式中、Ｙはハロ、有利にフルオロを表す］の化合物と、式Ｖの化合物又はその 塩と、塩基、例えば水素化ナトリウムの存在で、有利に出発材料のための溶剤で ある不活性有機液、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在で、０〜溶剤の 沸点までの範囲内の温度で、例えば０〜２５０℃、有利に１５〜１５０℃の範囲 内の温度で反応させることにより製造することができる。Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃又はＲ₄ の全てがハロを表す場合、最適な結果を得るために、ＹはＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃又はＲ₄ よりもより求核置換することができなければならないことは当業者には理解する ことができる。同様に、当業者には、Ｌ₆が結合ではないものを表す場合、置換 基Ｒ₁〜Ｒ₄の１つ以上がＹを求核置換のために活性化しない限り、より強制的な 反応条件が必要となることを理解することができる。 式Ｘの化合物は、式ＸＩＸ： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｌ₄、Ｒ₇及びＲ₈は前記したものを表す］の化合 物を、式Ｖの化合物と、式ＩＶの化合物を式Ｖの化合物と反応させることにより 式Ｉの化合物を製造したと同様の方法を用いて製造することができる。 式Ｘの化合物は、式ＸＸＩＩＩ： ［式中、Ｘ₅は脱離基、例えばハロ又はアシルオキシ基を表す］の化合物を、式 ：Ｒ₇Ｒ₈ＮＨの化合物と、当業者に公知の方法で反応させることにより製造する ことができる。 式ＸＩの化合物は、式ＸＸＩＶ： ［式中、Ｘ₆は脱離基、例えばハロ又はアシルオキシ基を表す］の化合物を、式 ＸＸＶ： HNR₅R₆ XXV のアミンと、当業者に公知の方法により反応させることにより製造することがで きる。 式ＸＩＩの化合物は、式ＸＸＶＩ（式中、置換基は前記したものを表す）の化 合物を、式：Ｒ₈ＮＨ₂の化合物と、当業者に公知の方法により反応させることに より製造することができる。 式ＸＩＩＩの化合物は、式Ｉの化合物から当業者に公知の方法により又は式Ｉ の製造について前記したと同様の方法により製造することができる。 式ＸＩＶの化合物は、式ＩＶの化合物から、当業者に公知の方法により製造す ることができる。 式ＸＶＩの化合物及び式ＸＶＩＩの化合物は、市販されているか、又は当業者 に公知の方法により製造することができる。 式ＸＶＩＩＩの化合物は、式ＸＸＶＩＩ： ［式中、Ｙ₁は脱離基、例えばハロ、有利にフルオロを表す］の化合物を、式Ｖ の化合物又はその塩と、式Ｘ ＸＩの化合物及び式Ｖの化合物からの式ＩＸの化合物の製造について記載したと 同様の方法により反応させることにより製造することができ、その際、Ｙの求核 性置換についての感受性について前記したことがＹ₁にも同様に当てはまる。 式ＸＩＸの化合物は、式ＸＸＶＩＩＩ： ［式中、Ｘ₃は脱離基、例えばハロ又はアシルオキシ基を表す］の化合物を、式 ：Ｒ₇Ｒ₈ＮＨの化合物と、当業者に公知の方法により反応させることにより製造 することができる。 式ＸＸ及びＸＸＩの化合物は、当業者に公知の方法により製造することができ る。 式ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩ、ＸＸＶＩＩ及びＸＸＶＩＩＩの 化合物は市販されているか、又は当業者に公知の方法により製造することができ る。 置換基が前記の方法において変性される官能基と同じか又は類似のものである 場合、これらの官能基はプロセスの前に保護する必要があり、プロセス後に脱保 護する必要があることは、当業者により認識される。さもなければ競合する副反 応が生じる。置換基が妨害 しない前記の方法とは他の方法も使用することができる。 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄について特定された置換基は、当業者に公知の方法によ り相互変換できることは当業者により認識される。例えば、シアノ基は、加水分 解されカルバモイル基にされることができ、アルコキシ基は分解されてヒドロキ シになることができる。式Ｉの特定の化合物も、次に記載したような式Ｉの他の 化合物に変換することもできる。 Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇又はＲ₈の少なくとも１つは水素でない基を表す式Ｉの化合物は 、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇及びＲ₈の少なくとも１つがそれぞれ水素を表す式Ｉの化合物を ａ）式Ｒ₅Ｘ、Ｒ₆Ｘ、Ｒ₇Ｘ又はＲ₈Ｘのアルキル化剤をそれぞれ、有利に反応体 のための溶剤である有機液の存在で、０〜１５０の範囲内の温度で、場合により 塩基の存在で直接使用することにより、又はｂ）アルデヒド又はケトン、例えば ホルムアルデヒド又はベンズアルデヒドと、還元剤、例えばギ酸、水素化ホウ素 ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又は水素の存在で、触媒の存在で、 場合により有利に反応体のための溶剤である不活性有機液の存在で、０〜２５０ ℃の範囲内、有利に１５〜１５０℃の範囲内の温度での反応からなる還元的アル キル化によりアルキル化することにより製造することができる。 有利な方法において、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｌ₁及び Ｌ₂は前記したものを表し、Ｒ₅、Ｒ₇及びＲ₈はメチルを表し、Ｒ₆はベンジルを 表す式Ｉの化合物は、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｌ₁及びＬ₂は前記したものを表し、 Ｒ₆はベンジルを表し、Ｒ₇及びＲ₈は水素を表し、Ｒ₅は水素又はメチルを表す式 Ｉの化合物を、ホルムアルデヒド及びギ酸と、０〜１５０℃の範囲内の温度で反 応させることにより製造することができる。 さらに有利な方法において、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｌ₁及びＬ₂は前記したもの を表し、Ｒ₅、Ｒ₇及びＲ₈はメチルを表し、Ｒ₆はベンジルを表す式Ｉの化合物は 、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｌ₁及びＬ₂は前記のものを表し、Ｒ₅、Ｒ₇及びＲ₈はメ チルを表し、Ｒ₆は水素を表す式Ｉの化合物を、ベンズアルデヒドと、還元剤、 例えば水素化ホウ素ナトリウムの存在で、有利に出発材料のための溶剤である不 活性有機液の存在で、０〜１５０℃の範囲内の温度で反応させることにより製造 することができる。 式Ｉの化合物は、抗炎症薬であり、かつ標準実験動物では、２００ｍｇ／ｋｇ 又はそれ未満の投与量で治療的活性を示しうる。式Ｉの化合物の治療的活性を、 実験Ａ及び実験Ｂ、Ｃ及びＤの１つ以上で立証した。 実験Ａを、次のように実施した：− ザイモサン刺激されたマクロファージからのアラキドン酸遊離の抑制 雌のＭＦ１マウス（重量２０〜２５ｇ）を、ＣＯ₂ の上昇濃度を使用して殺した。これらのマウスを仰向けにし、かつ腹部を、７０ ％アルコールで拭いた。皮膚を背面に引き、腹膜壁を露出させた。大食細胞の懸 濁液を生じさせるために、培地Ａ（５ｍｌ）（後記参照）を、続いて、空気約１ ｍｌを、それぞれのネズミの腹膜腔に２０ｍｌシリンジ及び２１Ｇ×４０ｍｍ針 を使用して注射した。次いで、培地及び細胞を、１９Ｇ×４０ｍｍ針を用いて除 いた。得られた懸濁液を、氷上に保持された滅菌ビーカーに戻した。全てのマウ スからの抽出物を集め、かつこの集められた細胞懸濁液を、コルターカウンタを 用いてカウントし、［³Ｈ］−アラキドン酸で標識する前に、１〜１．３×１０⁶ 細胞／ｍｌの最終的な細胞数に調節した。一般に、マウス５匹で、それぞれのマ ルチウェルプレートに充分な細胞数が提供された。 １．６μＣｉ／ｍｌ(４０μＣｉ／プレートに当量)の最終濃度を得るために充 分なエタノール中の［³Ｈ］−アラキドン酸に、窒素下に乾燥するまで送風した 。次いで、このアラキドン酸を、細胞懸濁液１又は２ｍｌ中に再懸濁させ、次い で、これを残りの細胞懸濁液と、遠心ボトル中で混合した。次いで、この標識さ れた細胞懸濁液を、滅菌プラスティック９６平底ウェルプレート（１ウェル当た り、２５０μｌ）中に入れ、かつ３７℃で、ＣＯ₂５％、空気９５％の湿性雰囲 気下に一晩インキュベーションした。 次ぐ日、非付着細胞を、滅菌リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）を用いる３回の洗浄 により除去した。次いで、刺激不存在下のアラキドン酸の自発的遊離に対する薬 剤の効果を測定するために、付着腹腔マクロファージを、更に２４時間、薬剤の 存在又は不存在下に、薬剤Ｂ（後記参照）中で、３７℃で、ＣＯ₂５％雰囲気下 に培養した。このインキュベーションの後に、上澄みを除去して、培地１を得、 かつ、シンチレーションカウントの前に、密閉マルチ−ウェルプレート中に４℃ で貯蔵した。アラキドン酸の自発的遊離を増強する薬剤（対照の１２５％）は、 この現象が生ずる濃度では、毒性と考えられた。上澄みを、新規の薬剤及び刺激 を含有する新規の培地Ｃと代えた。３種の薬剤を、６つの濃度（１００、５０、 ２０、１０、５及び１μｍ）で、それぞれのプレート上に４つの同型で、試験し た。その他のウェルは、陽性対照（例えば、デキサメタゾン）、培地（Ｂ）のみ 、及び培地Ｃのみからなる対照を有した。 次いで、インキュベーションを、更に５時間続け、その後、上澄みを集めて、 培地２を得、かつ付着細胞を、ＰＢＳで洗浄した。次いで、これらの細胞を、０ ．９％食塩水中のウシ血清アルブミンの０．１％溶液 溶解し、かつ機械的に破砕して、細胞溶解産物を得た。これらの上澄み（培地２ ）及び細胞溶解産物（細胞 ）も、シンチレーションカウントの前に、密閉マルチ−ウェルプレート中に４℃ で貯蔵した。培地の２００μｌアリコット又は細胞の１００μｌアリコットを、 シンチラントとしてのOPTIPHASE“HIGH SAFE”（ＬＫＢの登録商標）２ｍｌを用 いてカウントした。 結果の算出 遊離されたアラキドン酸のパーセンテージを、４つのウェルのそれぞれの群の 平均値を使用して、次の等式で算出した。 刺激又は薬剤にさらされなかった細胞からの刺激の不存在下でのアラキドン酸 遊離の値（自発性、培地２のｃｐｍ）を、全ての相当値（培地２ｃｐｍ、薬剤と 共に又は薬剤なしに刺激された）から引いて、正味の刺激による遊離を得た。次 いで、薬剤により生ずるアラキドン酸遊離の抑制パーセンテージを、次の等式を 用いて算出した。 式Ｉの化合物を、６つの濃度（１００、５０、２０、１０、５及び１μｍ）で 試験し、かつＩＣ₅₀値を算出した。ＩＣ₅₀値＜１００μｍを伴う化合物が、活性 とみなされる。有利な化合物は、ＩＣ₅₀値＜５０μｍ を有する。 培地Ａ（腹腔洗浄用） 滅菌１００ｍｌメスシリンダーに、次のものを加えた：− アール塩(Earle's salt)を有するＴＣ１９９ ４０ｍｌ（１０倍濃度）（ＩＣ Ｎ）；熱不活化ブタ血清４ｍｌ（ＩＣＮ）；炭酸水素ナトリウム（滅菌水中７． ５％）１０ｍｌ；抗生物質溶液（ベンジルペニシリン６０ｍｇ／ｍｌ＋ストレプ トマイシン１００ｍｇ／ｍｌ）０．４ｍｌ及びヘパリン（５０００Ｕ／ｍｌ）０ ．７２ｍｌ。この混合物を、滅菌フラスコに移し、かつ滅菌水で、４００ｍｌま でにした。 培地Ｂ（細胞培養用） 滅菌２５０ｍｌメスシリンダーに、次のものを加えた：− アール塩を有するＴＣ１９９（１０倍濃度）６５ｍｌ（ＩＣＮ）；熱不活化ブ タ血清６．５ｍｌ（ＩＣＮ）；炭酸水素ナトリウム（滅菌水中７．５％）１６． ２５ｍｌ；前記と同様の抗生物質溶液０．６５ｍｌ及びグルタミン６５ｍｇ。こ の混合物を、滅菌ビーカーに移し、かつ滅菌水で、６５０ｍｌまでにした。 培地Ｃ＝培地Ｂ＋刺激（ザイモサン） ザイモサン刺激を、次のように製造した：− ザイモサン（２００ｍｇ）（供給：sigma）を、ＰＢＳ（２０ｍｌ）に添加し た。この混合物を３０分間 沸騰させ、かつ容量を、水で２０ｍｌに戻した。ザイモサンを、５００Ｘｇで、 ５分間の遠心分離により取得し、２回のＰＢＳ（１０ｍｌ）中への再懸濁及び遠 心分離により洗浄した。最後の分離の後に、ザイモサンを、ＰＢＳ２０ｍｌ中に 再懸濁し、かつ１ｍｌアリコットとして、−２０℃で貯蔵した。 ザイモサン１５ｍｌを有する培地Ｂ６５０ｍｌ（＝細胞１つ当たり１２．５粒 子）を製造し、次いで、３ｍｌアリコットで、冷凍庫中に貯蔵した。 実験Ｂを、次のように実施した： カラゲナン−誘発ラット足部水腫試験 雌のラット（重量１２５〜１５０ｇ）を、一晩絶食させた。それぞれの動物の 後肢の一方に、立方骨／舟状骨及び踵骨／距骨の結合の所に線で印を付けた。６ 匹のラットの群に、経口により１０ｍｌ／ｋｇで、任意の順に、１０％（ｗ／ｖ ）アカシア水溶液中の溶液又は懸濁液として調製された試験化合物の所定量を投 与した。 投与の後、１時間後に、生理食塩水中の１％（ｗ／ｖ）滅菌カラゲナンλ０． １ｍｌを、それぞれのラットの印を付けられた後肢の足底に深く注射した。この 足の体積（印を付けられた線まで）を、注射の後に、すぐに、二重水置換リーデ ィング(duplicate water displacement reading)を用いて、測定した。注射の後 、３時間で、足の体積を再び測定し、かつ最初の リーディングに対する足容量の増加パーセンテージを算出した。 薬剤治療されなかった対照の足容量に比べての薬剤治療された動物の足体積の 増加（即ち、水腫の度合い）に、薬剤による足部水腫の抑制度が示された。 化合物が、３回の実験のうち少なくとも２回で、１００ｍｇ／ｋｇの経口投与 の後に、足部水腫の統計的に充分な（一般に、２０％又はそれ以上）抑制を生じ させた場合に、その化合物を、この実験で活性とみなした。 統計的重要性を、１回投与試験にはスチューデントｔテスト及び複数回投与実 験にはDunnett試験を使用して評価した。より有利な化合物は、試験Ａ及びＢの 両方で、活性であった。 実験Ｃ 式１の最も有利な化合物は、実験Ａでも、次の実験でも活性であった。ラット にカラゲナン誘発肋膜炎を、Ackerman et al．J．Pharmacol．Exp．Therap．198 0，215，588〜595に記載のように生じさせた。移動性白血球を、滅菌等張食塩水 中の１％λ−カラゲナン０．３ｍｌの注射後７２時間後に胸腔の洗浄により取得 した。試験化合物を、前記のように、誘発時及びその後２４時間及び４８時間後 に経口投与した。 例えば、例３、６、８、１１、１２、１３、２０及び２２の最終生成物は、実 験Ｃでは３０ｍｇ／ｋｇで活性であり、かつ例１、１４、１７、２１、３３、３ ５、３６及び３７の最終生成物は、実験Ｃでは１０ｍｇ／ｋｇ又はそれ未満で活 性であった。 実験Ａ及びＣ双方で活性を示した化合物は、市販で入手可能な抗炎症薬では知 られていない有利な薬理学的活性特性を有し、かつこのような化合物は、公知の 市販で入手可能な抗炎症薬に比べて、増した効果及び／又は減じた副作用の点で 重要な利点を有し、非常に好適である。 実験Ｄ 喘息の治療に好適な式Ｉの化合物は、前記の３つの実験及び次の実験の遅発相 で活性であった。モルモットの早期及び遅発相気管支収縮、続いて抗原誘発を、 Hutson et al．Am．Rev．Respir．Dis．1988，137，548〜557により記載された 方法の変法により測定した。モルモットを、オボアルブミン１０μｇの単一腹腔 内注射により感作し、かつ１５〜１７日後に、エーロゾル化された抗原（４％） に５分間暴露することにより誘発させ、続いて、過敏症を予防するためにメピラ ミンで前処理した。肺機能での誘発を、誘発後のそれぞれ異なる時間に全身プレ チスモグラフィで測定した。実験化合物を、誘発の２４時間前及び２時間前に、 経口投与した。 実験Ｅ 本発明の特定の化合物の治療学的活性が、国際公開ＷＯ９５/００５０７号明 細書中の記載と同様に行われた試験管内混合リンパ球反応でも証明された。 本発明を、混合溶剤の組成が、容量で表示されてい る次の非制限的例で詳述する。新規の化合物を、次のものの１つ以上で同定した ：元素分析、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、赤外線及び質量分光分析法。温度を、摂氏 温度で表示する。略語、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ＴＨＦ（テ トラヒドロフラン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルス ルホキシド）、Ａｍｔ（量）、Ｖｏｌ（容量）、Ｔｅｍｐ（温度）、Ｅｘ（例） 、ＩＭＳ（工業用メチル化アルコール）、Ｗｔ（重量）を例中で使用した。 例１ Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルエタノールアミン（５．２５ｍｌ）、トリフェニル ホスフィン（８．４８ｇ）及びジエチルアゾジカルボキシレート（５．０９ｍｌ ）を、無水ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の３−クロロ−２−（ジメチルアミノメチル ）フェノール（６．０ｇ）の溶液に、室温で、撹拌下、窒素下に添加した。この 混合物を、室温で２４時間撹拌し、次いで、減圧下に３０℃で蒸発乾固させた。 残留物を、２Ｍ塩酸中に溶かし、酢酸エチルで洗浄し、次いで、濃水酸化ナトリ ウム溶液で塩基性にした。この混合物を、ジクロロメタンで抽出すると、油状物 が得られ、これを、真空下に球管内で蒸留した。０．０１ミリバールで、１４０ ℃で沸騰する高沸点フラクションを、エーテル中に溶かし、かつエーテル性塩化 水素で処理した。この混合物を濾過し、かつ集めた固体を、プロパン−２−オー ルから再結晶させると、２−[２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エトキ シ]−６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミンジヒドロクロリド、融点２ ３８〜２３９℃が得られた。 例２〜１８を、例１と同様の方法で、第１表にまとめられているように製造し 、その際、式中のＬ₂が、メチレンを表している式ＩＶの化合物を、式Ｖの化合 物と反応させた。ＩＶの置換基及び反応成分の量を、表に記載した。Ｒ₁〜Ｒ₄に おいて、特に記載が無ければ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は、水素である。例２、１ ０、１４、１７及び１８では、二塩酸塩への変換を省略した。例２〜１８では、 次の例を除いて、Ｖは、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルエタノールアミンであった： ９： Ｖは、Ｎ−ベンジルエタノールアミンであり； １０： Ｖは、４−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル−Ｎ−メチルアミノメチル） −ベンゾニトリルであり； １２： Ｖは、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルプロパノールアミンであり； １４： Ｖは、Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ−メチルエタノールアミンで あり； １６： Ｖは、２−ピペリジノエタノールであり；かつ １７： Ｖは、Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−メチルエタノールアミンで あった。 注 １．ジクロロメタンの除去の後に得られる油状物を、石油エーテル（沸点６０ 〜８０℃）と共に撹拌し、次いで、石油エーテルを、不溶性物質からデカンテー ションにより除去し、乾燥させ、かつ蒸発させると、油状物が得られた。低沸点 不純物を、８０〜１００℃、０．１３ミリバールで留去した。残留物を、エーテ ル中に溶かし、かつエーテル性塩化水素で処理した。生成物を、濾過により集め た。 ２．ジクロロメタンの除去の後に得られる油状物をエーテル中に溶かし、かつ エーテル性塩化水素で処理した。混合物を濾過し、かつ濾液を、減圧下に蒸発さ せると、固体残留物が得られ、これを、ＡＲアセトンと一緒に砕き、濾過し、か つ乾燥させると、生成物が得られた。 注（続き） 残留物に添加し、かつこの混合物を濾過した。濾液を希塩酸で抽出し、かつ塩酸 層を、ジクロロメタンで洗浄した。次いで、この酸層を、２Ｍ水酸化ナトリウム で塩基性にし、かつジクロロメタンで抽出すると、油状物が得られ、これを蒸留 し、かつ生成物を、例１と同様に酸性にした。 ３．出発物質ＩＶは、異性体の混合物であった。ジクロロメタンの除去の後に 得られた油状物を、移動相としてジクロロメタン／メタノール（９：１）を使用 するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。１６０℃ 、０．６５ミリバールで蒸留されたフラクション３を、¹Ｈ ＮＭＲ分光分析法 で同定した。 例２〜１８で製造された化合物を、下記に記載する。 例２ ２−[２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ]−３−クロロ−Ｎ, Ｎ−ジメチルベンジルアミン、沸点１５０℃（０．１３ミリバール）。 例３ ２−[２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ]−５−フルオロ−Ｎ ,Ｎ−ジメチルベンジルアミンジヒドロクロリド、融点１９８〜１９９℃。 例４ ４−[２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エト キシ]−３−（ジメチルアミノメチル）ベンゾニトリルジヒドロクロリドヘミヒ ドレート、融点１７９〜１８０℃。 例５ ２−[２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ]−４，５−ジクロロ −Ｎ,Ｎ−ジメチルベンジルアミンジヒドロクロリドジヒドレート、融点１３４ ℃。 例６ ２−[２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ]−４−クロロ−Ｎ, Ｎ−ジメチルベンジルアミンジヒドロクロリド、融点１９５〜１９７℃（プロパ ン−２−オールから）。 例７ ２−[２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ]−Ｎ,Ｎ−ジメチル −５−トリフルオロメチルベンジルアミンジヒドロクロリド、融点２０７〜２０ ９℃（プロパン−２−オールから）。 例８ Ｎ−ベンジル−２−[１−（ジメチルアミノメチル）ナフチ−２−イルオキシ] −Ｎ−メチルエチルアミンジヒドロクロリド、融点２３０〜２３１℃（プロパン −２−オールから）。 例９ ２−[２−（ベンジルアミノ）エトキシ]−５−クロ ロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミンジヒドロクロリド、融点１７５℃（プロパ ン−２−オールから）。 例１０ 未蒸留の油状物としての４−{Ｎ−[２−（４−クロロ−２−ジメチルアミノメ チルフェノキシ）エチル]−Ｎ−［メチル］アミノメチル}ベンゾニトリルヘミヒ ドレート。 例１１ Ｎ−ベンジル−２−[４−クロロ−２−(ピペリジノメチル)フェノキシ]−Ｎ− メチルエチルアミンジヒドロクロリド、融点２２８〜２３０℃（アセトンと共に 砕いた後に）。 例１２ ２−[３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ]−５−クロロ−Ｎ ,Ｎ−ジメチルベンジルアミンジヒドロクロリド、融点２１３〜２１５℃。 例１３ ２−[２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ]−５，６−ジクロロ −Ｎ,Ｎ−ジメチルベンジルアミンジヒドロクロリドヘミヒドレート、融点２０ ７〜８℃。 例１４ ２−{２−[Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ]エトキシ}−Ｎ， Ｎ−ジメチルベンジルアミン、沸点１５０℃（０．１３ミリバール）。 例１５ ３−[２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ]−２−（ジメチルア ミノエチル）ベンゾニトリルジヒドロクロリド、融点２４３〜２４５℃。 例１６ ５−クロロ−２−（２−ピペリジノエトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルア ミンジヒドロクロリド、融点２３７〜２３９℃。 例１７ ２−{２−[Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ]エトキシ}−Ｎ， Ｎ−ジメチルベンジルアミン、沸点２００℃（０．５２ミリバール）。 例１８ ２−[２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ]−４−メトキシ−Ｎ ,Ｎ−ジメチルベンジルアミン、沸点１６０℃（０．６５ミリバール）。 例１９ ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェノール（ １０．０ｇ、フェノール３０重量％含有）の溶液を撹拌下に、ＤＭＦ（７５ｍｌ ）中の水素化ナトリウム（３．１４ｇ、鉱油中の６０％分散液）の懸濁液に、室 温で窒素下に滴加した。添加の後にこの混合物を、室温で３０分間撹拌した。ト ルエン中の２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルエチルアミンの溶液（７０ｍｌ）[水 （２０ｍｌ）中にその塩酸塩 （１４．８ｇ）を溶かし、この混合物を塩基性にするために水酸化ナトリウム水 溶液（５Ｍ）を添加し、次いで、混合物をトルエン３×２０ｍｌで抽出し、乾燥 させ、濾過し、次いで、所望の７０ｍｌにすることにより製造]を、２分間に渡 り滴加し、生じた混合物を、蒸気浴上で、窒素下に１８時間加熱した。この混合 物を、氷／水（５００ｍｌ）中に注ぎ、かつ水酸化ナトリウム溶液を、混合物が 、塩基性（ｐＨ＝１４）になるまで添加した。この混合物を、エーテルで抽出す ると残留物が得られ、これを、真空下に蒸留した。最も高い沸点フラクション（ 沸点１０５〜１１０℃（０．６ミリバール））を、エーテル中に溶かし、かつエ ーテル性塩化水素で酸性にした。溶剤を、減圧下に除去した。残留物を、プロパ ン−２−オール中に溶かし、かつエーテルを、沈殿を生じさせるために添加した 。固体を濾過により集め、かつプロパン−２−オールから再結晶させると、２− （２−ジエチルアミノエトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミンジヒドロク ロリド、融点２１３〜２１４℃が得られた。 例２０〜２５を、例１９と同様の方法で製造した。式中のＬ₂がメチレンを表 す式ＩＶの化合物を、式中のＬ₁が式：−（ＣＨ₂）_m−の基を表し、かつＸ₁が塩 素を表す式ＶＩの化合物と、第２表にまとめたように反応させた。ＶＩの塩酸塩 を塩基性にし、かつ例１９に記載のようにトルエン中に抽出した。置換基及び反 応 成分の重量を、第２表中に記載した。置換基Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄はそれぞれ、 他に記載のない限り、水素を表す。例２０、２３及び２４の出発物質ＩＶは、フ ェノール３０重量％を含有した。 注 １．粗製塩酸塩を、ＩＭＳから再結晶させた。最初の固体取得物は放棄し、濾 液を蒸発させると、残留物が得られ、これをプロパン−２−オールから２回再結 晶させると、生成物が得られた。 ２．抽出処理の後に得られた油状物を、移動相としてメタノール／トリエチル アミン（９８：２）を使用するシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー により精製した。第２のフラクションを、例１９と同様に塩酸塩に変換した。 例２０ ２−[２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ]−Ｎ,Ｎ−ジメチル ベンジルアミンジヒドロクロリド、融点２１２〜２１３℃。 例２１ ２−[２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ]−５−クロロ−Ｎ, Ｎ−ジメチルベンジルアミンジヒドロクロリド、融点１９５〜１９６℃。 例２２ ５−クロロ−２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジ ルアミンジヒドロクロリド、融点２２５〜２２６℃。 例２３ 粗製ヒドロクロリド塩をアセトンと一緒に砕き、かつ濾過すると、２−（２− ジメチルアミノエトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミンジヒドロクロリド 、融点２４５〜２４７℃が得られた。 例２４ 粗製ヒドロクロリド塩をアセトンと一緒に砕き、かつ濾過すると、Ｎ，Ｎ−ジ メチル−２−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ベンジルアミンジヒドロクロリ ド、融点２３５〜２３６℃が得られた。 例２５ 蒸留の後に得られた油状物を、移動相としてメタノール、次いでメタノール／ トリエチルアミン（９：１）を用いるシリカでのフラッシュカラムクロマトグラ フィーで精製すると、５−クロロ−２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−Ｎ， Ｎ−ジメチル−ベンジルアミンが、油状物として得られた。 例２６ 無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のメチル４−ヒドロキシ−３−（ジメチルアミノ メチル）ベンゾエート（９．８６ｇ）の溶液を、撹拌下に無水ＴＨＦ中の水素化 ナトリウム（２．００ｇ、鉱油中６０％分散液）の懸濁液に窒素下に滴加した。 更に、無水ＴＨＦ（２００ｍｌ）を添加し、かつこの混合物を、室温で３０分間 撹拌した。無水ＴＨＦ（７５ｍｌ）中のＮ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−メチル エチルアミン（９．１８ｇ）の溶液を滴加し、かつこの混合物を、室温で１８時 間撹拌した。次いで、この混合物を、還流下に５時間沸騰させた。反応が生じな くなってから、部分的に溶 剤を留去し（約１００ｍｌ）、かつ無水ＤＭＦ（１００ｍｌ）に代えた。この混 合物を、還流下に１８時間沸騰させた。この混合物を室温まで冷却し、かつ水（ １００ｍｌ）を慎重に添加した。この混合物を蒸発乾固させ、かつ残留物を希水 酸化ナトリウム溶液で処理し、次いで、ジクロロメタンで抽出すると、油状物が 得られた。この油状物をエーテル中に溶かし、かつエーテル性塩化水素溶液で処 理した。この混合物を濾過すると、固体が得られ、これを、エタノールから再結 晶させると、不純物が得られるが、濾液を蒸発乾固させると、残留物が得られ、 これを、ＡＲアセトンと一緒に砕き、かつ濾過すると、メチル４−[２−（Ｎ− ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ]−３−（ジメチルアミノメチル）ベン ゾエートジヒドロクロリドヒドレート、融点２１７〜２１９℃が得られた。 例２７ ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の２−[２−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ)エトキ シ]−５−メトキシ−Ｏ−メチルベンズアルデヒドオキシム（５．１９ｇ）の溶 液（そのアルデヒドから、例２８と同様の方法で製造）を、ボラン／ＴＨＦ（１ Ｍ溶液６３．３ｍｌ）で、０℃で処理した。この混合物を、還流下に２時間沸騰 させ、０℃に冷却し、水（１０ｍｌ）、次いで２０％水酸化ナトリウム溶液（１ ０ｍｌ）で処理した。この混合物を、還流下に１時間沸騰させ、次いで、減圧下 に 約２０ｍｌまで濃縮し、かつ水（５０ｍｌ）を添加した。この混合物をジクロロ メタンで抽出した。次いで、このジクロロメタン抽出物を、希塩酸で抽出した。 合わせた塩酸抽出物をジクロロメタンで洗浄し、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液で塩 基性にし、次いで、ジクロロメタンで抽出し、２−[２−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ チルアミノ)エトキシ]−５−メトキシベンジルアミンを、未蒸留の油状物として 得た。 例２８ Ｏ−メチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（７．５９ｇ）を、ピリジン（ ２５０ｍｌ）及びエタノール（２５０ｍｌ）中の２−[２−(Ｎ−ベンジル−Ｎ− メチルアミノ)エトキシ]−５−クロロベンズアルデヒド（２７．８ｇ）の溶液に 少量づつ添加した。この混合物を還流下に１８時間沸騰させ、次いで、減圧下に 蒸発乾固させた。残留物を、炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、かつジクロロメ タンで抽出すると、固体残留物が得られた。この残留物を石油エーテル（沸点６ ０〜８０℃：１００ｍｌ）と一緒に砕き、かつこの混合物を氷中で冷却し、次い で、濾過すると、２−[２−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン)エトキシ]−５− クロロ−Ｏ−メチルベンズアルデヒドオキシムが固体として得られた。この固体 を無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中に溶かし、かつボラン／ＴＨＦ（２５０ｍｌ、１ Ｍ溶液）を、この溶液に撹拌下、窒素下に、０℃で添 加した。この混合物を還流下に２時間沸騰させ、次いで、０℃に冷却した。水酸 化カリウム溶液（８０ｍｌ、１０％ｗ／ｗ水性）をこの混合物に滴加し、次いで 、この混合物を還流下に１時間沸騰させた。この混合物を減圧下に、ほぼ乾燥す るまで蒸発させ、水（２００ｍｌ）で希釈し、かつジクロロメタンで抽出した。 合わせたジクロロメタン抽出物を、２Ｍ塩酸で抽出した。合わせた酸性抽出物を 酢酸エチルで洗浄し、次いで、濃水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、次いで、 ジクロロメタンで抽出すると、油状物が得られた。この油状物を、エーテル中に 溶かし、炭で処理し、かつ温時濾過した。濾液を蒸発させると油状物が得られ、 これを、真空下に蒸留すると、２−[２−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ)エ トキシ]−５−クロロベンジルアミン、沸点１７０℃（０．１ミリバール）が得 られた。 例２９ ボラン／ＴＨＦ（１Ｍ溶液１６５ｍｌ）を、撹拌下に無水ＴＨＦ（１００ｍｌ ）中の２−[３−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ)プロポキシ]−６−クロロベ ンゾニトリル（１３．０１ｇ）の溶液に、窒素下に、室温で添加した。この混合 物を、還流下に５時間沸騰させ、次いで、蒸発乾固させた。残留物を蒸気浴上で 、窒素下に２時間加熱し、次いで、室温に冷却した。１Ｍ塩酸（１００ｍｌ）を 添加し、かつこの混合物を 蒸気浴上で２時間加熱した。この混合物を氷中で冷却し、かつ濃水酸化ナトリウ ム溶液で塩基性にし、次いで、ジクロロメタンで抽出すると、油状物が得られた 。この油状物をエーテル中に溶かし、かつエーテル性塩化水素で処理すると、固 体が得られ、これを、濾過により集め、かつプロパン−２−オール／ＩＭＳ（２ ：１）から再結晶させると、２−[３−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ)プロ ポキシ]−６−クロロベンジルアミンジヒドロクロリド、融点２２６〜２２８℃ が得られた。 例３０ ４−{Ｎ−[２ −（４−クロロ−２−ジメチルアミノメチルフェノキシ）エチ ル]−Ｎ−[メチル]アミノメチル}ベンゾニトリル（１０．１６ｇ）、粉末水酸化 カリウム（２０．０ｇ）及びｔ−ブタノール（１００ｍｌ）の混合物を、還流下 に３０分沸騰させた。この混合物を室温に冷却し、かつ飽和ブライン（３００ｍ ｌ）に注いだ。この混合物を、ジクロロメタンで抽出すると、油状物が得られ、 これを温アセトニトリル中に溶かし、かつ冷却して沈殿物を取得し、これを濾過 により集め、かつ酢酸エチル／石油エーテル（沸点６０〜８０℃）から再結晶さ せると、４−{Ｎ−[２−（４−クロロ−２−ジメチルアミノメチルフェノキシ） エチル]−Ｎ−[メチル]アミノメチル｝ベンズアミド、融点１０８〜１０９℃が 得られた。 例３１ ４−{２−[Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ]エトキシ}−３− （ジメチルアミノメチル）ベンゾニトリル（５．０ｇ）、ｔ−ブタノール（５０ ｍｌ）及び粉末水酸化カリウム（１０．０ｇ）の混合物を、還流下に１時間沸騰 させた。この混合物を室温に冷却し、かつ飽和ブライン（１００ｍｌ）中に注い だ。この混合物をジクロロメタンで抽出すると、油状物が得られ、これを徐々に 真空下に乾燥させて固体にした。得られた固体を、プロパン−２−オールから再 結晶させると、４−{２−[Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ]エ トキシ}−３−（ジメチルアミノメチル）ベンズアミド、融点１２３〜１２４℃ が得られた。 例３２ ２−[２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ]−５−メトキシ−Ｎ ,Ｎ−ジメチルベンジルアミン（１．０ｇ）、水性臭化水素酸（１０ｍｌ、４８ ％）及び次亜リン酸（０．０５ｍｌ、５０重量％水性溶液）の混合物を、還流下 、窒素下に１時間沸騰させた。この混合物を減圧下に蒸発乾固させ、かつ残留物 を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中性化し、次いで、２Ｍ水酸化ナトリウムでｐ Ｈ９まで塩基性にした。この混合物を、ジクロロメタンで抽出すると、ゴム状物 が得られた。このゴム状物を、移動相として酢酸エチル ／メタノール／トリエチルアミン（１８：２：１）を使用するシリカでのフラッ シュカラムクロマトグラフィーで精製すると、油状物が得られ、これをエーテル 中に溶かし、かつエーテル性塩化水素で酸性化すると、固体が得られ、これを濾 過により集め、次いで、プロパン−２−オールから再結晶させると、４−[２−( Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ)エトキシ]−３−（ジメチルアミノメチル）フ ェノールジヒドロクロリド、融点１９９〜２００℃が得られた。 例３３ ６−クロロ−２−{２−[Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルアミノ] エトキシ}−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン（２．９５ｇ）、４８％水性臭化 水素酸（３０ｍｌ）及び５０％水性次亜リン酸（０．１５ｍｌ）の混合物を、還 流下、窒素下に、２時間沸騰させた。この混合物を、例３２の記載と同様に、但 し、クロマトグラフィー処理をせずに後処理すると、油状物が得られ、これを高 真空下に蒸留すると、油状物、融点１９０℃（０．０６ミリバール）が得られ、 これを、エーテル性塩化水素で処理し、かつ濾過すると、２−{Ｎ−[２−（３− クロロ−２−ジメチルアミノメチルフェノキシ）エチル]−Ｎ−[メチル]アミノ メチル}フェノールジヒドロクロリド、融点１３０℃が得られた。 例３４ ２−[２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ]−５−メトキシベン ジルアミン（１６．８ｇ）を、冷ギ酸（２０ｍｌ）に滴加し、かつこの混合物を ホルムアルデヒド（３８％水溶液２０ｍｌ）で処理した。この混合物を、蒸気浴 上で３時間加熱し、次いで、冷却し、かつ減圧下に蒸発乾固させた。残留物を希 塩酸中に溶かし、かつジクロロメタンで洗浄した。酸性層を、２Ｍ水酸化ナトリ ウム溶液で塩基性にし、次いで、ジクロロメタンで抽出すると、油状物が得られ 、これをエーテルと一緒に砕き、次いで、濾過した。濾液を蒸発させると、油状 物が得られ、これをエーテル中に溶かし、かつエーテル性塩化水素で酸性化する と、固体が得られ、これを濾過により集めた。この固体を、エーテルと一緒に砕 くと、粘着性の固体が残り、これを、大気圧下に５日間暴露して放置すると、２ −[２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ]−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ −ジメチルベンジルアミンジヒドロクロリド（０．３Ｈ₂Ｏ）、融点２１９〜２ ２１℃が得られた。 例３５ ２−[３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ]−６−クロロベン ジルアミン（６．０ｇ）を、９８％ギ酸（６ｍｌ）に、０℃で、撹拌下に少量づ つ添加した。ホルムアルデヒド（３７％水溶液６ｍｌ）を添加し、かつこの混合 物を蒸気浴上で３時間加熱し た。この混合物を減圧下に蒸発乾固させ、かつ残留物を、２Ｍ塩酸（５０ｍｌ） で処理し、酢酸エチルで洗浄し、かつ濃水酸化ナトリウム溶液で塩基性にした。 この混合物をジクロロメタンで抽出すると、残留物が得られ、これを真空下に蒸 留すると、油状物、沸点１５０℃（０．０６ミリバール）が得られた。この油状 物を、エーテル中に溶かし、かつエーテル性塩化水素で処理し、かつ沈殿物を濾 過により集め、かつプロパン−２−オールから再結晶させると、固体が得られ、 これを真空下に、７５℃で４８時間乾燥させると、２−[３−（Ｎ−ベンジル− Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ]−６−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンジルアミン ジヒドロクロリドヘミヒドレート、融点１６１〜１６４℃が得られた。 例３６ ボラン／ＴＨＦの溶液（２７ｍｌ、１Ｍ溶液）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＮ −（４−クロロ−α，α−ジメチルベンジル）−２−（２−ジメチルカルバモイ ルフェノキシ）アセトアミド（２．０ｇ）の溶液に、０℃で、撹拌下、窒素雰囲 気下に添加した。この混合物を室温に加温し、次いで、還流下に１時間沸騰させ た。この混合物を蒸発乾固させ、かつ２Ｍ塩酸（５０ｍｌ）を慎重に添加した。 この混合物を、蒸気浴上で２時間加熱し、次いで、冷却し、酢酸エチルで洗浄し 、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、かつジク ロロメタン中に抽出すると、油状物が得られ、これを、高真空下に蒸留すると、 油状物沸点１５０℃（０．１３ミリバール）が得られた。この油状物をエーテル 中に溶かし、かつエーテル性塩化水素で酸性化した。沈殿物を濾過により集める と、２−[２−（４−クロロ−α，α−ジメチルベンジルアミノ）エトキシ]−Ｎ ，Ｎ−ジメチルベンジルアミンジヒドロクロリドヘミヒドレート、融点１４０℃ が得られた（泡とともに）。 例３７ ボラン／ＴＨＦ（８０ｍｌ、１Ｍ溶液）の溶液を、ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の２ −[２−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ)エトキシ]−６−クロロベンゾニトリ ル（６．０２ｇ）の溶液に、室温で、窒素下、撹拌下に添加した。この混合物を 室温で４時間撹拌し、次いで、還流下に１時間沸騰させた。この混合物を蒸発乾 固させ、かつ残留物を、蒸気浴上で、窒素下に１時間加熱し、次いで、１Ｍ塩酸 （１００ｍｌ）を添加し、かつこの混合物を、さらに２時間加熱した。この混合 物を冷却し、酢酸エチルで洗浄し、濃水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、かつ ジクロロメタンで抽出すると、油状物が得られた。この油状物をエーテル中に溶 かし、かつエーテル性塩化水素で処理すると、固体が得られ、これを濾過により 集めた。この固体を、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液と一緒に撹拌し、次いで、ジク ロロメタンで抽出すると、油状物が得られ、これを、 真空下に蒸留した。この１４０℃、０．０４ミリバールで沸騰する油状物を、エ ーテル中に溶かし、かつエーテル性塩化水素で処理した。沈殿した固体を濾過に より集め、かつ乾燥させると２−[２−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ)エト キシ]−６−クロロベンジルアミン、融点８５℃が得られた。 例３８ ａ）無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）中のＮ−ベンジル−Ｎ−メチルエタノールアミン （１３．４ｇ）の溶液を、撹拌下に、ＤＭＦ（６０ｍｌ）中の水素化ナトリウム （４．７５ｇ、鉱油中の６０％分散液）の懸濁液に、室温で窒素下に、２０分間 にわたり滴加した。この混合物を撹拌し、かつ水素の放出が止むまで５０℃で１ 時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、かつＤＭＦ（１５ｍｌ）中の２−ク ロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（１５．８ｇ）の溶液を、３０分間にわた り添加した。この混合物を７０℃に２時間加熱し、次いで冷却し、かつ氷／水（ １ｌ）上に注いだ。この混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル抽 出物を、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ、かつ 蒸発させると、２−[２−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ)エトキシ]−６−ク ロロベンズアルデヒドが油状物として得られた。 ｂ）ａ）からの生成物（２７．６４ｇ）、無水エタノール（２７０ｍｌ）、ピ リジン（２７０ｍｌ）及び Ｏ−メチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（７．９５ｇ）の混合物を、還流 下に１６時間沸騰させた。この混合物を、減圧下に蒸発乾固させ、次いで、更に トルエンとの共沸蒸留により乾燥させると、油状物が得られた。この油状物を、 石油エーテル、沸点４０〜６０℃で洗浄した。残留物を、飽和炭酸水素ナトリウ ム溶液とジクロロメタンとの間に分配した。有機層を分け、乾燥させ、かつ蒸発 させると、油状物が得られ、これをトルエンとの共沸蒸留により乾燥させると、 ２−[２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ]−６−クロロ−Ｏ−メ チルベンズアルデヒドオキシムが油状物として得られた。 ｃ）ボラン／ＴＨＦ（１Ｍ溶液２０５ｍｌ）を、ＴＨＦ（２００ｍｌ）中のｂ ）からの生成物（１７．０ｇ）の溶液に、０〜５℃で、窒素下に２０分間にわた り添加した。この混合物を室温に加温し、次いで還流下に２時間沸騰させた。こ の混合物を、０℃に冷却し、かつ水（４０ｍｌ）、次いで２０％水酸化カリウム 溶液（４０ｍｌ）で処理した。この混合物を、還流下に１時間沸騰させ、次いで 、蒸発させて容量を約１００ｍｌに減らした。水（２００ｍｌ）を添加し、かつ この混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を２Ｍ 塩酸で抽出し、かつ合わせた酸性抽出物を、ジクロロメタンで洗浄し、２Ｍ水酸 化ナトリウム溶液で塩基性にし、かつ、再びジクロロ メタンで抽出すると、２−[２−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ)エトキシ]− ６−クロロベンジルアミンが、油状物として得られた。 ｄ）このｃ）からの生成物（８．７１ｇ）を、冷ギ酸（１０ｍｌ）に添加した 。水性ホルムアルデヒド（４８％溶液１０ｍｌ）を添加し、かつこの混合物を、 還流下に３時間沸騰させた。この混合物を、ほぼ乾燥するまで蒸発させ、かつ希 塩酸（５０ｍｌ）を添加した。この混合物をジクロロメタンで洗浄し、次いで、 水性層を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、かつジクロロメタンで抽出す ると、油状物が得られた。この油状物を、高真空下に蒸留すると、２−[２−(Ｎ −ベンジル−Ｎ−メチルアミノ)エトキシ]−６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベン ジルアミンが油状物、沸点１５０℃（０．０６ミリバール）として得られた。こ の油状物をエーテル中に溶かし、かつエーテル性塩化水素で酸性化した。沈殿し た固体を濾過により集め、乾燥させ、かつプロパン−２−オールから再結晶させ ると、２−[２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ]−６−クロロ− Ｎ,Ｎ−ジメチルベンジルアミンジヒドロクロリド、融点２３２〜２３３℃が得 られた。 例３９ ａ）無水ＤＭＦ（５００ｍｌ）中のＮ−ベンジル−Ｎ−メチルエタノールアミ ン（１４５ｇ）の溶液を、 無水ＤＭＦ（１０００ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液３５ ．１５ｇ）の撹拌懸濁液に、２０分間にわたり窒素下に滴加した。この混合物を 、蒸気浴上で３０分間加熱すると溶液が得られた。この溶液を室温に冷却し、か つ無水ＤＭＦ（３００ｍｌ）中の２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（１ ３６．７ｇ）の溶液を、３０分間にわたり撹拌下に添加した。この混合物を、蒸 気浴上で３時間、撹拌下に加熱し、かつ約１３ミリバールで蒸留して、ＤＭＦ１ ｌを除去した。残留物を室温に冷却し、かつ氷（２ｌ）中に注ぎ、５Ｍ水酸化ナ トリウム溶液でｐＨ１４に塩基性にし、かつジクロロメタンで抽出すると、油状 物が得られた。この油状物を、エーテル（２ｌ）中に溶かし、かつ水（４×２０ ０ｍｌ）で洗浄した。このエーテル溶液を２Ｍ塩酸（５００ｍｌ）で抽出すると 、これは分液漏斗中で３つの層になった。下層の２つの層を流出させ、かつ上層 のエーテル層を、２Ｍ塩酸（２×２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた酸性層を、 濃水酸化ナトリウム溶液で、冷却下に塩基性にし、次いで、ジクロロメタンで抽 出すると、２−[２−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ)エトキシ]−６−クロロ ベンゾニトリルが、油状物として得られた。 ｂ）ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウムの溶液（１Ｍ溶液７９０ｍｌ）を 、窒素下に、室温で撹拌し、かつ無水ＴＨＦ（１ｌ）で希釈し、次いで、無水Ｔ ＨＦ（２００ｍｌ）中の２−[２−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ)エトキシ] −６−クロロベンゾニトリル（２３７ｇ）の溶液を３０分間にわたり添加した。 この溶液の約３／４を添加すると、発熱が観察され、これを、反応混合物を氷／ 水浴中で冷却することにより止めた。この混合物を、添加の後に１時間撹拌し、 次いで、水（３０ｍｌ）、１５％水酸化ナトリウム溶液（３０ｍｌ）及び水（９ ０ｍｌ）の慎重な添加によりクエンチした。この混合物を、酢酸エチル（１ｌ） で希釈し、かつ濾過助剤を介して濾過した。この濾過助剤を酢酸エチル（２×５ ００ｍｌ）と一緒に沸騰させ、かつ濾過助剤を介して濾過した。合わせた濾液を 乾燥させ、かつ蒸発させると、２−[２−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ)エ トキシ]−６−クロロベンジルアミンが、油状物として得られた。 ｃ）２−[２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ]−６−クロロベ ンジルアミン（２２２．６ｇ）を、氷冷９８％ギ酸（２２５ｍｌ）に、撹拌下に 滴加した。水性ホルムアルデヒド（３７〜４０％水溶液２２５ｍｌ）を添加し、 かつこの混合物を、水浴中で６０℃に加温した。次いで、この混合物を、蒸気浴 上で１時間加熱し、次いで、蒸発乾固させた。残留物を、希塩酸（３００ｍｌ） に溶かし、かつジクロロメタンで洗浄した。水層を、５Ｍ水酸化ナトリウム溶液 で塩基性にし、かつジクロロメタンで抽出すると、２−[ ２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ]−６−クロロ−Ｎ，Ｎ−メ チルベンジルアミンが得られ、これを、冷却された希塩酸（５０％容量）に注い だ。この溶液を、ジクロロメタンで洗浄し、かつ水層を、蒸発乾固させると、２ −[２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルアミノ）エトキシ]−６−クロロ−Ｎ，Ｎ− ジメチルベンジルアミンジヒドロクロリド、融点２３８〜２３９℃が得られた。 出発物質の製造 ２−[３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ]−６−クロロベン ゾニトリル 無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）中のＮ−ベンジル−Ｎ−メチルプロパノールアミン（ １０．０ｇ）の溶液を、無水ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（２．２ ４ｇ、鉱油中の６０％分散液）の撹拌懸濁液に、窒素下に、約４０℃で滴加した 。この混合物をこの温度で、２時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、次いで、無 水ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（８．６８ ｇ）の溶液を滴加し、かつこの混合物を、蒸気浴上で５時間加熱した。この混合 物を、室温で１６時間放置し、次いで、氷／水（５００ｍｌ）に注ぎ、濃塩酸で 酸性化し、酢酸エチルで洗浄し、濃水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、次いで 、ジクロロメタンで抽出すると、２−[３−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ) プロポキシ]−６−クロロベ ンゾニトリルが、油状物として得られた。 Ｎ−（４−クロロ−α，α−ジメチルベンジル）−２−（２−ジメチルカルバ モイル−フェノキシ）アセトアミド ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中の２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（０ ．６８ｇ）の混合物を、ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱油中の６ ０％分散液１６３ｍｇ）の撹拌懸濁液に、室温で、５分間にわたり、撹拌下に添 加した。この混合物を、水素の放出が止むまで撹拌し、次いで、ＤＭＳＯ（５ｍ ｌ）中の２−クロロ−Ｎ−[１−（４−クロロフェニル）−１−メチルエチル]− アセトアミド（α，α−ジメチルベンジルアミンと塩化クロロアセチルとの反応 により製造）（１．０ｇ）の溶液を、撹拌下に５分間に渡り滴加した。この混合 物を室温で、１６時間撹拌し、次いで、氷水（２００ｍｌ）に注ぎ、かつ酢酸エ チルで抽出すると、固体が得られ、これを、酢酸エチル／石油エーテル、沸点６ ０〜８０℃から再結晶させると、Ｎ−（４−クロロ−α，α−ジメチルベンジル ）−２−（２−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）アセトアミド、融点１２７ 〜９℃が得られた。 ２−ヒドロキシ−１−（ジメチルアミノメチル）ナフタレン ２−ヒドロキシナフタレン（２０．１８ｇ）、Ｎ，Ｎ．Ｎ′，Ｎ′−テトラメ チルジアミノメタン（１９ ．１０ｍｌ）及び１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）の混合物を、蒸気浴上で２ ４時間加熱し、次いで、減圧下に蒸発乾固させた。残留物を、２Ｍ塩酸中に溶か し、かつ酢酸エチルで洗浄し、濃水酸化ナトリウム溶液で中性にし、かつジクロ ロメタンで抽出すると、固体が得られ、これを石油エーテル、沸点６０〜８０℃ から再結晶させると、２−ヒドロキシ−１−（ジメチルアミノメチル）ナフタレ ン、融点７９〜８０℃が得られた。 ４−クロロ−２−（ジメチルアミノメチル）フェノール ４−クロロフェノール（２５．７２ｇ）、Ｎ，Ｎ．Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル ジアミノメタン（２７．２ｍｌ）及び１，４−ジオキサン（２５０ｍｌ）の溶液 を、蒸気浴上で１６時間加熱した。この混合物を蒸発乾固させ、かつ残留物を、 ２Ｍ塩酸に溶かし、ジクロロメタンで洗浄し、濃水酸化ナトリウム溶液で塩基性 にし、かつジクロロメタンで抽出すると、油状物が得られ、これを蒸留すると、 ４−クロロ−２−（ジメチルアミノメチル）フェノール、沸点９０〜９７℃（０ ，２６ミリバール）が得られた。 次のものを、同様の方法で製造した： １）４−フルオロ−２−（ジメチルアミノメチル）フェノール、沸点７０℃（ ０．１ミリバール）、４−フルオロフェノールから； ２）メチル４−ヒドロキシ−３−（ジメチルアミノメチル）ベンゾエート、固 体、メチル４−ヒドロキシベンゾエートから（最後の蒸留をせず）； ３）２−クロロ−６−（ジメチルアミノメチル）フェノール、２−クロロフェ ノールから； ４）４−ヒドロキシ−３−（ジメチルアミノメチル）ベンゾニトリル、油状物 （最後の蒸留をせず）、４−ヒドロキシベンゾニトリルから； ５）３−クロロ−２−（ジメチルアミノメチル）フェノール（移動相として酢 酸エチル／石油エーテル、沸点６０〜８０℃を使用するシリカでの生成物のフラ ッシュカラムクロマトグラフィー後の最初のフラクション、¹Ｈ ＮＭＲ分光分 析法により同定）及び５−クロロ−２−（ジメチルアミノメチル）フェノール（ 第２の生成物フラクション）、３−クロロフェノールから、及び ６）２−（ジメチルアミノメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェノール 、４−（トリフルオロメチル）フェノールから。 ３，４−ジクロロ−２−（ジメチルアミノメチル）フェノール及び４，５−ジ クロロ−２−（ジメチルアミノメチル）フェノール ３，４−ジクロロフェノール（２０．３８ｇ）及びＮ，Ｎ．Ｎ′，Ｎ′−テト ラメチルジアミノメタン(１７．０ｍｌ）及び１，４−ジオキサン（２００ｍｌ ）の混合物を、蒸気浴上で４８時間加熱した。この混合物を、前記の実験と同様 に処理すると、油状物が得られ、これを、移動相として酢酸エチル／トリエチル アミン（９：１）を使用するシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで 精製した。その最初の生成物フラクションを、石油エーテル、沸点４０〜６０℃ から再結晶させ、かつ¹Ｈ ＮＭＲ分光分析法により、３，４−ジクロロ−２− （ジメチルアミノメチル）フェノール、融点７７〜７９℃と同定した。第２の生 成物フラクションを、４，５−ジクロロ−２−（ジメチルアミノメチル）フェノ ール（油状物）と同定した。 ４−クロロ−２−（ピペリジノメチル）フェノール ４−クロロフェノール（１２．８６ｇ）、無水エタノール（３０ｍｌ）、ホル ムアルデヒド（３７％水溶液７．４９ｍｌ）及びピペリジン（１０．８８ｍｌ） の混合物を、還流下に４時間沸騰させた。この混合物を蒸発乾固させ、かつトル エン（５０ｍｌ）を添加した。この混合物を蒸発乾固させ、かつ残留物を２Ｍ塩 酸中に溶かし、酢酸エチルで洗浄し、濃水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、次 いで、ジクロロメタンで抽出すると、４−クロロ−２−（ピペリジノメチル）フ ェノールが油状物として得られ、これは放置すると固体、融点５３〜５６℃にな った。 ２−ジメチルアミノメチル−３−ヒドロキシベンゾニトリル １，４−ジオキサン（２００ｍｌ）中の３−ヒドロキシベンゾニトリル（２０ ．０ｇ）及びＮ，Ｎ．Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルジアミノメタン（２２．９ｍｌ ）の混合物を、蒸気浴上で４８時間加熱した。この混合物を蒸発乾固させ、かつ 残留物を、２Ｍ塩酸中に溶かした。この溶液を、酢酸エチルで洗浄し、次いで酸 性層を、濃水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、かつジクロロメタンで抽出する と、油状物が得られ、これをシリカでのカラムクロマトグラフィーで精製すると 、２−ジメチルアミノメチル−３−ヒドロキシベンゾニトリルが得られた。この 構造を、¹Ｈ ＮＭＲ分光分析法により確認した。 ２−ジメチルアミノメチル−３−メトキシフェノール及び２−ジメチルアミノ メチル−５−メトキシフェノール ３−メトキシフェノール（２０．０ｇ）、Ｎ，Ｎ．Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル ジアミノメタン（２２．０ｍｌ）及び１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）の混合 物を、蒸気浴上で２４時間加熱した。この混合物を蒸発乾固させ、次いで、２Ｍ 塩酸で抽出した。この酸性抽出物を酢酸エチルで洗浄し、かつ濃水酸化ナトリウ ム溶液で塩基性にし、かつジクロロメタンで抽出すると、２−ジメチルアミノメ チル−３−メトキシフェノール及び２−ジメチルアミノメチル−５−メトキシフ ェノールの混合物が、油状物として得られた。 ２−[２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ]−５−クロロベンズ アルデヒド 無水ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド （２５．６８ｇ）の溶液を、無水ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の水素化ナトリウム（ 鉱油中の６０％分散液６．８４ｇ）の撹拌分散液に、室温で窒素下、撹拌下に滴 加した。この混合物を、蒸気浴上で１．５時間加熱し、次いで、室温に冷却し、 かつトルエン（６０ｍｌ）中のＮ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−メチルエチルア ミンの溶液[その塩酸塩を（４８．５ｇ）を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（５０ｍ ｌ）中に溶かし、かつトルエン（２×３０ｍｌ）で抽出し、乾燥させて製造]及 び生じた混合物を、蒸気浴上で４時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、次 いで氷／水（１００ｍｌ）に注いだ。この混合物をエーテルで抽出し、かつ合わ せたエーテル抽出物を洗浄物が無色になるまで２Ｍ水酸化ナトリウム溶液で洗浄 した。次いで、このエーテル抽出物を、２Ｍ塩酸で洗浄した。この酸性抽出物を 、濃水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、かつジクロロメタンで抽出すると、油 状物が得られた。少量の油状物を、エーテル中に溶かし、かつエーテル性塩化水 素で処理した。沈殿した固体を、濾過により集め、かつプロパン−２−オールか ら再結晶させると、２−[２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ]− ５−クロロベンズアルデヒド、 融点１５４〜１５５℃が得られた。 ２−[２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ]−５−メトキシベン ズアルデヒドヒドロクロリド 前記の例と同様の方法で、ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の２−ヒドロキシ−５−メト キシベンズアルデヒド（２５．０ｇ）の溶液を、無水ＤＭＦ（１２５ｍｌ）中の 水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液６．８４ｇ）の撹拌懸濁液に、室温で 、窒素下、撹拌下に添加した。この混合物を、７０℃に２時間加熱し、次いで、 室温に冷却し、かつトルエン（７５ｍｌ）中のＮ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ− メチルエチルアミンの溶液を添加した[塩酸塩４８．５ｇから製造]。処理の後に 得られた油状物を、真空下に蒸留すると、２−[２−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル アミノ)エトキシ]−５−メトキシベンズアルデヒドが、油状物として得られた。 ２０２〜２０６℃、０．６５ミリバールで沸騰するこの油状物の試料をエーテル 中に溶かし、かつエーテル性塩化水素で酸性化した。沈殿物を濾過により集め、 エーテルで洗浄すると、２−[２−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ)エトキシ] −５−メトキシベンズアルデヒドヒドロクロリド、融点１６７〜１６９℃が得ら れた。 Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−メチルエタノールアミン Ｎ−メチルエタノールアミン（２１．２ｇ）、４−クロロベンジルクロリド（ ３５．０ｇ）及びキシレン（１００ｍｌ）の混合物を、撹拌し、かつ還流下に７ 時間沸騰させた。この混合物を室温に冷却し、かつ固体塊状物を、２Ｍ塩酸中に 溶かした。水性相を分離除去し、エーテルで洗浄し、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液 で塩基性にし、かつジクロロメタンで抽出すると、油状物が得られ、これを１２ ０〜１２５℃、０．３ミリバールで蒸留すると、Ｎ−（４−クロロベンジル）− Ｎ−メチルエタノールアミンが得られた。 ４−[Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル]ベンゾニトリ ル ４−ブロモメチルベンゾニトリル（４９．７ｇ）、Ｎ−メチルエタノールアミ ン（１９．０ｇ）及びキシレン（１００ｍｌ）の混合物を、還流下、撹拌下に７ 時間沸騰させ、次いで、前記の例と同様に処理すると、油状物が得られ、これを 、１４２〜１４６℃、０．５ミリバールで蒸留すると、４−[Ｎ−(２−ヒドロキ シエチル)−Ｎ−メチルアミノメチル]−ベンゾニトリルが油状物として得られた 。 Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ−メチルエタノールアミン Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ−メチルエタノールアミンを、前記の２つの 例と同様の方法で、２−クロロベンジルクロリドとＮ−メチルエタノールアミン とを、キシレン中で反応させることにより製造した。 ２−{２−[Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルアミノ]エトキシ}−６ −クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン ２−メトキシベンジルブロミド[J．Med．Chem.，32，1761(1989)]を、Ｎ−メ チルエタノールアミンと、３つの前記の例の記載と同様に反応させると、Ｎ−（ ２−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルエタノールアミンが得られ、これを、３− クロロ−２−（ジメチルアミノメチル）フェノールと、例１と同様の方法で反応 させると（但し、ジヒドロクロリド塩への変換を省略）、表題の化合物、沸点１ ００℃（０．０１ミリバール）が得られた。 Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−メチルエチルアミンヒドロクロリド Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルエタノールアミン（２００ｍｌ）をクロロホルム（ ６００ｍｌ）中に溶かした。この溶液を、０℃に撹拌下に冷却し、次いで塩化チ オニル（１００ｍｌ）を撹拌下に、反応混合物の温度が、１５℃以下に保持され るような速度で滴加した。この混合物を、還流下に２時間沸騰させ、次いで蒸発 乾固させた。固体残留物を、エーテルと一緒に砕き、濾過し、かつ乾燥させると 、Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−メチルエチルアミンヒドロクロリドが得られ た。 ４−{２−[Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ]エトキシ}−３− （ジメチルアミノメチル）ベンゾニトリル 表題の化合物（沸点１００℃（０．１ミリバール））を、４−ヒドロキシ−３ −（ジメチルアミノメチル）ベンゾニトリル（７．３２ｇ）とＮ−（４−クロロ ベンジル）−Ｎ−メチル−エタノールアミン（８．２９ｇ）とを例４と同様の方 法で反応させることにより製造した。 薬物学的例 例Ｕ カプセルの製造において、活性化合物１０重量部及びラクトース２４０重量部 を解凝集させ、かつ混合する。この混合物を、それぞれのカプセルが、活性化合 物１０ｍｇを有するように硬ゼラチンカプセル中に詰める。 例Ｖ 錠剤を、次の成分から製造する。 重量部 活性化合物 １０ ラクトース １９０ トウモロコシデンプン ２２ ポリビニルピロリドン １０ ステアリン酸マグネシウム ３ 活性化合物、ラクトース及びデンプンの一部を解凝 集させ、混合し、かつ生じた混合物を、エタノール中のポリビニルピロリドンの 溶液を用いて顆粒にする。無水顆粒を、ステアリン酸マグネシウム及び残りのデ ンプンと混合する。次いで、この混合物を、錠剤形成機中で圧縮して、活性化合 物１０ｍｇを有する錠剤を得る。 例Ｗ 前例の方法で、錠剤を製造する。この錠剤を、エタノール：ジクロロメタン（ １：１）中の２０％セルロースアセテートフタレート及び３％ジエチルフタレー トの溶液を使用して、慣用の方法で腸溶被覆する。 例Ｘ 坐薬の製造において、活性化合物１００重量部を、坐薬基剤としての半合成グ リセリド１３００重量部中に導入し、かつこの混合物を、それぞれ活性成分１０ ０ｍｇを含有する坐薬に形成する。 例Ｙ カプセルの製造において、活性化合物５０重量部、ラクトース３００重量部及 びステアリン酸マグネシウム３重量部を解凝集させ、かつ混合する。この混合物 を、それぞれのカプセルが、活性成分５０ｍｇを含有するように硬ゼラチンカプ セル中に詰める。 例Ｚ 活性化合物を、基剤中に、薬剤が、均一に分配されるまで充分に均一化して導 入する。この軟膏を、スク リューキャップを有する１０ｇ褐色ジャー中に封入する。 活性成分 ０．１ｇ 白色軟パラフィンで１０ｇまで。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 229/38 9450−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 229/38 237/30 9547−4Ｈ 237/30 255/58 9357−4Ｈ 255/58 Ｃ０７Ｄ 295/08 9283−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 295/08 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ジェラルド バーナード トメツキー イギリス国 ノッティンガム エヌジー２ ３エイエイ セイン ロード ウエスト １ ザ ブーツ カンパニー ピーエル シー 内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式Ｉ： ［式中、 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は無関係に、水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロゲン化され たＣ₁〜Ｃ₄アルキル基、ハロゲン化されたＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆アル キル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基、シアノ、式：ＣＯＮＲ_AＲ_B（式中、Ｒ_A及びＲ_B は無関係に、水素又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル基を表す）のカルバモイル基、（Ｃ₁〜 Ｃ₆アルコキシ）カルボニル基を表すか、又はＲ₁及びＲ₂はこれらが結合してい るフェニル環と一緒になって、ナフタレン環を表し、これは１個以上の次のもの ：Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基又はハロにより置換されていても よく； Ｌ₁は１個以上のＣ₁〜Ｃ₄アルキル基により置換されていてもよいＣ₂〜Ｃ₆ア ルキレン鎖を表し； Ｒ₅は水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキル基を表し； Ｒ₆は水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキル基、フェニルＣ₁〜Ｃ₆アルキル鎖（その際、 アルキル鎖は１個以上のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基により置換されていてもよく、フ ェニル環は１個以上の次のもの：Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基、 ハロ、ヒドロキシ、シアノ又は式：ＣＯＮＲ_cＲ_d（式中、Ｒ_c及びＲ_dは無関係に 水素又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル基を表す）のカルバモイル基により置換されている） を表すか、又はＲ₅及びＲ₆はこれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和 した３〜７員の複素環を表し、これは硫黄、酸素又はさらに窒素原子を有してい てもよく、その際、この環は１個以上のＣ₁〜Ｃ₄アルキル基により置換されてい てもよく； Ｌ₂は１個以上のＣ₁〜Ｃ₄アルキル基により置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₆ア ルキレン鎖を表し；及び Ｒ₇及びＲ₈は無関係に、水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキル基を表すか、又はＲ₇及び Ｒ₈はこれらが結合している窒素原子と一緒になって３〜７員の複素環を表し、 これは硫黄、酸素又はさらに窒素原子を含有していてもよく、その際、この環は １個以上のＣ₁〜Ｃ₄アルキル基により置換されていることができる； 例外として、次の化合物： １） ２−（４−アミノブトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン； ２） Ｎ−イソプロピル−２−［２−（イソプロピルアミノ）エトキシ］−α −メチルベンジルアミン；及び ３） α−メチル−Ｎ−プロピル−２−［２−（プ ロピルアミノ）エトキシ］−ベンジルアミン； を除くものとし、 ただし、 ａ） Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃はそれぞれ水素を表し、Ｒ₄は水素又はアルコキシであ り、 ｂ） Ｌ₁はＣ₂〜Ｃ₆アルキレン鎖を表し、 ｃ） 基ＮＲ₅Ｒ₆はアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は１個の窒 素を含有する複素環式基を表し、及び ｄ） Ｌ₂はメチレンを表す 場合に、基ＮＲ₇Ｒ₈はアミノ、アルキルアミノ又はピペリジノを表さないもの とする］の薬剤学的に認容性の塩を含めた新規の化合物。 ２． 式ＩＩ： ［式中、 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は無関係に、水素、ヒドロキシ、ハロ、ポリハロＣ₁〜 Ｃ₄アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基、シアノ、カルバ モイル、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ）カルボニル基を表すか、又はＲ₁及びＲ₂はこれ らが結合しているフェニル環と一緒になってナフタレン環を表し； Ｌ₁は１個以上のＣ₁〜Ｃ₄アルキル基により置換されていてもよいＣ₂〜Ｃ₄ア ルキレン鎖を表し、； Ｒ₅は水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキル基を表し； Ｒ₆は水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキル基、フェニルＣ₁〜Ｃ₆アルキル鎖［その際、 アルキル鎖は１個以上のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基により置換されていてもよく、及び フェニル環は１個以上の次のもの：Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基 、ハロ、ヒドロキシ、シアノ又はカルバモイルにより置換されていてもよい］を 表すか；又はＲ₅及びＲ₆はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロ リジン環、ピペリジン環、モルホリン環、チアモルホリン環、アゼピン環又はＮ −メチルピペラジン環を表し； Ｌ₂は１個以上のＣ₁〜Ｃ₄アルキル基により置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₄ア ルキレン鎖を表し；及び Ｒ₇及びＲ₈は無関係に、水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキル基を表すか、又はＲ₇及び Ｒ₈はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン環、ピペリジ ン環、モルホリン環、チアモルホリン環、アゼピン環又はＮ−メチルピペラジン 環を表す］で示される薬剤学的に認容性の塩を含めた請求項１記載の化合物。 ３． Ｒ₁は水素、ハロ又はシアノを表し； Ｒ₂は水素、ハロ、ペルフルオロＣ₁〜Ｃ₄アルキル基、ヒドロキシ、シアノ、 カルバモイル、Ｃ₁〜Ｃ₄ア ルコキシ基又は（Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ）カルボニル基を表すか；又は Ｒ₁及びＲ₂はこれらが結合しているフェニル環と一緒になってナフタレン環を 表し； Ｒ₃は水素、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ基を表し； Ｒ₄は水素又はハロを表す、請求項２記載の化合物。 ４． Ｌ₁はＣ₂〜Ｃ₄アルキレン鎖を表し、これは１個以上のＣ₁〜Ｃ₄アルキル 基により置換されていることができる、請求項２記載の化合物。 ５． Ｌ₂はＣ₁〜Ｃ₃アルキレン鎖を表し、これは１個以上のＣ₁〜Ｃ₄アルキル 基により置換されていることができる、請求項２記載の化合物。 ６． Ｒ₅は水素又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル基を表し；及び Ｒ₆はＣ₁〜Ｃ₄アルキル基、又はフェニルＣ₁〜Ｃ₄アルキル鎖を表し、その際 、フェニル環は１個以上の次のもの：ハロ、ヒドロキシ、シアノ又はカルバモイ ルにより置換されていることができるか； 又はＲ₅及びＲ₆はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジン 環を表す、請求項２記載の化合物。 ７． Ｒ₇及びＲ₈は無関係に、水素又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル基を表すか； 又はＲ₇及びＲ₈はこれらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジン環 を表す、請求項２記載の化合物。 ８． Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄の１つはハロを表し、他のものは水素を表し；Ｌ₁ はエチレン又はトリメチレンを表し；Ｒ₅はメチルを表し；Ｒ₆はハロ又はヒドロ キシにより置換されていることができるベンジルを表し；Ｌ₂はメチレンを表し ；及びＲ₇及びＲ₈の両方はメチルを表す、請求項２記載の化合物。 ９． 次の化合物： ２−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ］−５−フルオロ− Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン； ２−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ］−４−クロロ−Ｎ ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン； Ｎ−ベンジル−２−［１−（ジメチルアミノメチル）ナフチ−２−イルオキシ ］−Ｎ−メチルエチルアミン； Ｎ−ベンジル−２−［４−クロロ−２−（ピペリジノメチル）フェノキシ］− Ｎ−メチルエチルアミン； ２−［３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−５−クロロ− Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン； ２−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ］−５，６−ジクロ ロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン； ２−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチ ルベンジルアミン；及び ５−クロロ−２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジ ルアミン から選択される、請求項１記載の化合物。 １０． 次の化合物： ２−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ］−６−クロロ−Ｎ ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン； ２−｛２−［Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝− Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン； ２−｛［Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−Ｎ， Ｎ−ジメチルベンジルアミン； ２−［２−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ］−５−クロロ−Ｎ， Ｎ−ジメチルベンジルアミン； ２−［３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−クロロ− Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン； ２−［２−（４−クロロ−α，α−ジメチルベンジルアミノ）エトキシ］−Ｎ ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン； ２−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エ トキシ］−６−クロロベンジルアミン；及び ２−｛Ｎ−［２−（３−クロロ−２−ジメチルアミノメチルフェノキシ）エチ ル］−Ｎ−メチルアミノメチル｝フェノール から選択される、請求項１記載の化合物。 １１． 式Ｉ： ［式中、 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は無関係に水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロゲン化Ｃ₁〜 Ｃ₄アルキル基、ハロゲン化Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁〜 Ｃ₆アルコキシ基、シアノ、式：ＣＯＮＲ_AＲ_B（式中、Ｒ_A及びＲ_Bは無関係に水 素又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル基を表す）のカルバモイル基、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ） カルボニル基を表すか、又はＲ₁及びＲ₂はこれらが結合しているフェニル基と一 緒になって、ナフタレン環を表し、これは、１個以上の次のもの：Ｃ₁〜Ｃ₆アル キル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基又はハロにより置換されていてもよく； Ｌ₁は１個以上のＣ₁〜Ｃ₄アルキル基により置換されていてもよいＣ₂〜Ｃ₆ア ルキレン鎖を表し； Ｒ₅は水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキル基を表し； Ｒ₆は水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキル基、フェニルＣ₁〜Ｃ₆アルキル鎖を表し、そ の際、アルキル鎖は１個以上のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基により置換されていてもよく 、及びフェニル環は１個以上の次のもの：Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコ キシ基、ハロ、ヒドロキシ、シアノ又は式：ＣＯＮＲ_cＲ_d（式中、Ｒ_c及びＲ_dは 無関係に、水素又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル基を表す）のカルバモイル基により置換さ れていてもよく、又はＲ₅及びＲ₆はこれらが結合している窒素原子と一緒になっ て、飽和した３〜７員の複素環を表し、これは硫黄、酸素又はさらに窒素原子を 含有していてもよく、その際、この環は１個以上のＣ₁〜Ｃ₄アルキル基により置 換されていてもよく； Ｌ₂は１個以上のＣ₁〜Ｃ₄アルキル基により置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₆ア ルキレン鎖を表し；及び Ｒ₇及びＲ₈は無関係に、水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキル基を表すか、又はＲ₇及び Ｒ₈はこれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和した３〜７員の複素環 を表し、これは硫黄、酸素又はさらに窒素原子を含有していてもよく、その際、 この環は１個以上のＣ₁〜Ｃ₄アルキル基により置換されていることができる］の 薬剤学的に認容性の塩を含めた化合物の治療学的有効量を、薬剤学的に認容性の 希釈剤又は担持剤と一緒に含有する薬剤学的組成物。 １２． 医薬品としての請求項１１記載の式Ｉの化合 物の使用。 １３． 炎症、アレルギー、リウマチ、神経損傷又は免疫系と関連する症状の治 療学的又は予防学的治療における請求項１２記載の式Ｉの化合物の使用。 １４． 請求項１１記載の式Ｉの化合物の治療学的又は予防学的に有効量を、治 療が必要な動物に投与することよりなる、炎症、アレルギー、リウマチ、神経損 傷又は免疫系と関連する症状の治療方法。 １５． 炎症、アレルギー、免疫系、リウマチ又は神経損傷に関連する症状の治 療に使用するための医薬品の製造における請求項１１記載の式Ｉの化合物の使用 。 １６． 請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法において、次の方法： ａ） 式ＩＶ： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₇、Ｒ₈及びＬ₂は前記したものを表す］の化 合物を、式Ｖ： ［式中、Ｒ₅、Ｒ₆及びＬ₁は前記したものを表す］の 化合物と、ジアルキルアゾジカルボキシレート及びリン（ＩＩＩ）試薬の存在で 、不活性有機液の存在で、０℃〜不活性有機液の沸点までの範囲内の温度で反応 させる；又は ｂ） 式ＩＶの化合物を、式ＶＩ： ［式中、Ｒ₅、Ｒ₆及びＬ₁は前記したものを表し、Ｘ₁は脱離基を表す］の化合 物と、塩基の存在で、不活性有機液の存在で、０〜不活性有機液の沸点までの範 囲内の温度で反応させる；又は ｃ） 式ＶＩＩ： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆及びＬ₁は前記したものを表し、−Ｌ₃ ＝Ｎ−Ｒ₉は還元分解により−Ｌ₂−ＮＨ₂を生じる基を表す］の化合物を、還元 剤と、不活性有機液中で、０から不活性有機液の沸点までの範囲内の温度で反応 させることにより、Ｒ₇及びＲ₈が水素を表す式Ｉの化合物にする；又は ｄ） 式ＶＩＩＩ： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇及びＲ₈は前記したものを表し、 Ｌ₄は還元によりＬ₂を生じる基を表し、及びＬ₅は還元によりＬ₁を生じる基を表 す］の化合物を、還元剤と、不活性有機液中で、０〜不活性有機液の沸点までの 範囲内の温度で反応させる；又は ｅ） 、式ＩＸ： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆及びＬ₁は前記したものを表し、Ｌ₆は 結合又はＣ₁〜Ｃ₅アルキレン鎖を表し、これは１個以上のＣ₁〜Ｃ₄アルキル基に より置換されていることができる］の化合物を、還元剤と、不活性有機液中で、 ０〜不活性有機液の沸点までの範囲内の温度で反応させて、Ｒ₇及びＲ₈ が水素を表す式Ｉの化合物にする；又は ｆ） 、式Ｘ： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈及びＬ₁は前記したものを 表し、Ｌ₄は還元によりＬ₂を生じる基を表す］の化合物を、還元剤と、不活性有 機液中で、０〜不活性有機液の沸点までの範囲内の温度で反応させる；又は ｇ） 式ＸＩ： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈及びＬ₂は前記したものを 表し、Ｌ₅は還元によりＬ₁を生じる基を表す］の化合物を、還元剤と、不活性有 機液中で、０〜不活性有機液の沸点までの範囲内の温度で反応させる；又は ｈ） 式ＸＩＩ： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆及びＲ₈は前記したものを表し、Ｌ₇＝ Ｎ−Ｒ₈は、還元によりＬ₂−ＮＨＲ₈を生じる基を表す］の化合物を、還元剤と 、不活性有機液中で、０〜不活性有機液の沸点までの範囲内の温度で反応させる ことにより、Ｒ₇が水素を表す式Ｉの化合物にする；又は ｉ） 式ＸＩＩＩ： ［式中、Ｒ′₅、Ｒ′₆、Ｒ′₇及びＲ′₈の少なくとも１つが、還元によりそれ ぞれＲ₅、Ｒ₆、Ｒ₇及びＲ₈を生じる基を表し、残りの基は、それぞれＲ₅、Ｒ₆、 Ｒ₇及びＲ₈を表す］の化合物を、還元剤と、不活性有機液中で、０〜不活性有機 液の沸点までの範囲内の温度で反応させる；又は ｊ） 式ＸＩＶ： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｌ₁及びＬ₂は前記したものを表す］ の化合物を、式ＸＸＶ： HNR₅R₆ XXV ［式中、Ｒ₅及びＲ₆は前記したものを表す］の化合物と、ジアルキルアゾジカ ルボキシレート及びリン（ＩＩＩ）試薬の存在で、不活性有機液の存在で、０℃ 〜不活性有機液の沸点までの範囲内の温度で反応させる；又は ｋ） 式ＸＸＶＩ： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆及びＬ₁は前記したものを表し、Ｌ₇は 還元によりＬ₂を生じる基を表す］の化合物を、 １） 式：Ｒ₇Ｒ₈ＮＨのアミンと、不活性有機液中 で、０℃〜不活性有機液の沸点までの範囲内の温度で反応させ、及び次いで ２） 還元剤と、不活性有機液の存在で、０℃〜不活性有機液の沸点までの範 囲内の温度で反応させる；又は ｌ） Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇及びＲ₈の少なくとも１つがそれぞれ水素を表す式Ｉの化 合物を、式Ｒ₅Ｘ、Ｒ₆Ｘ、Ｒ₇Ｘ又はＲ₈Ｘ（式中、Ｘは脱離基を表す）のアルキ ル化剤を用いて、有機液の存在で、０〜１５０℃の範囲内の温度で、アルキル化 することで、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇又はＲ₈の少なくとも１つは水素でない基を表す式Ｉ の化合物にする；又は ｍ） Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇及びＲ₈の少なくとも１つがそれぞれ水素を表す式Ｉの化 合物を、アルデヒド又はケトンと、還元剤の存在で、場合により不活性有機液の 存在で、０〜２５０℃の範囲内の温度で反応させることよりなる還元的アルキル 化により、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇又はＲ₈の少なくとも１つは水素でない基を表す式Ｉの 化合物にする； よりなる請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法。