CS223496B1 - N-substituční deriváty 4-cyklopentylanilinu a jejich soli - Google Patents

Abstract

Vynález ee týká obora eyathetickýoh léčiv. Jeho předmětem jsou N-eubetitucaí deriváty 4-cyklopeatylaailiau obecného vzorce 1 OO-N-x-ÍCHaVR.* 1 ,t. Á* '·*■)» ve kterém Z,značí -CO- aebo-CHp-, a zaačí 1 nebo 2, Rx je atom vodíka aeoo ethyl a R je zbytek diethylamiao aebo piperidiao, a jejich eoli e farmaceuticky aezávadnými anorganickými aebo orgaaickými kyeeliaami. Tyto látky lze připravit z 4-cy* klopeatylaaili.au aebo jeho N-ethylderivátu aeylaeí chloraoetylchloridem aebo 3-chlorpropioaylchloridem, následujícími eubetitučaími reakcemi těchto ohloramidů e diethylamiaem aebo piperidiaem a koaečaě redukcí zíekaaých amiaoamidů hydridem lithaohliaitým. Soli ee zíekají obvyklými aeutralizačaími reakcemi. Soli látek vzorce 1 ee vyznačují epaemolytickou, lokálně aaeetetiekou, aatireeerpiaovou a zčáeti aaorektiekou a diuretickou účiaaoetí, takže jich lze použít jako léčiv při epaetiekýeh etaveeh hladkých evalů zažívacího a urogeaitálaího eyetému, dále k místnímu znecitlivění při chirurgických zákrocích, k léčbě duševních depresí a konečně též při obesitě k redukci příjmu potravy.

Description

(⁵⁴) N-subetitučaí deriváty 4-cyklopeatylaailiau a jejich eoli

Vynález ee týká obora eyathetickýoh léčiv. Jeho předmětem jsou N-eubetitucaí deriváty 4-cyklopeatylaailiau obecného vzorce 1

OO-N-x-ÍCHaVR.^{* 1} ,_t.

Á* '·*)» ve kterém Z,značí -CO- aebo-CHp-, a zaačí nebo 2, R^x je atom vodíka aeoo ethyl a R je zbytek diethylamiao aebo piperidiao, a jejich eoli e farmaceuticky aezávadnými anorganickými aebo orgaaickými kyeeliaami. Tyto látky lze připravit z 4-cy* klopeatylaaili.au aebo jeho N-ethylderivátu aeylaeí chloraoetylchloridem aebo

3-chlorpropioaylchloridem, následujícími eubetitučaími reakcemi těchto ohloramidů e diethylamiaem aebo piperidiaem a koaečaě redukcí zíekaaých amiaoamidů hydridem lithaohliaitým. Soli ee zíekají obvyklými aeutralizačaími reakcemi. Soli látek vzorce 1 ee vyznačují epaemolytickou, lokálně aaeetetiekou, aatireeerpiaovou a zčáeti aaorektiekou a diuretickou účiaaoetí, takže jich lze použít jako léčiv při epaetiekýeh etaveeh hladkých evalů zažívacího a urogeaitálaího eyetému, dále k místnímu znecitlivění při chirurgických zákrocích, k léčbě duševních depresí a konečně též při obesitě k redukci příjmu potravy.

223 496

- 1 223 49β

Vynález se týká N-substitučních derivátů 4-cyklopentylanilinu obecného vzorce I ve kterém X značí -CO- nebo -CH₉-, n značí 1 nebo 2, R? značí atom o vodíku nebo ethyl a R značí zbytek diethylamino nebo piperidino, a jejich solí s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami.

Látky podle vynálezu vzorce I a jejich soli se vyznačují farmakodynamickou aktivitou, která je činí použitelnými jako léčiva. Nejtypičtější účinností látek podle vynálezu je účinnost spasmolytická, ve všech případech neurotropního typu (anticholinergická, parasympatholytická), v některých případech i muskulotropního typu. Látky podle vynálezu jsou tedy vhodné k potlačování bolestivých spasmů hladkých sveřlů a to zvláště gastrointestinálního a urogenitálního systému. Některé z nich jsou účinné lokálně anesteticky a ty jsou vhodné k místnímu znecitlivění při lokálně omezených operativních zákrocích. Z hlediska vlivu na centrální nervový systém působí látky podle vynálezu ve vyšších dávkách excitačně, s čímž zřejmě souvisí nalezené inkoordinační působení části látek v testu rotující tyčky u myší, dále antireserpinové účinky řady látek v testech antagonisace reserpinové ptosy a reserpinové hypothermie u myší a nakonec i anorektický účinek jedné z látek. Látky s antireserpinovou účinností jsou použitelné v léčbě duševních depresí (antidepresiva) a anorektické účinnosti lze využít u obesních individuí k potlačování chuti k jídlu a tím snížení spotřeby potravin.

223 496

Dále jsou uvedeny jednotlivé látky podle vynálezu, které byly farmakologieky testovány na zvířatech nebo na izolovaných orgánech, jsou uvedeny jejich střední smrtné dávky u myší při i.v. podání (akutní toxicita) a dále jednotlivé nalezené efekty:

N-(4-Cyklopentylfenyl)diethylaminoacetamid byl testován jako hydrochlorid· LD^q « 50 mg/kg· V koncentracích 1 až 10 /ig/ml působí spasmolyticky na isolovaném krysím, duodenu vůči acetylcho1lnovým spasmům (snižuje je na 50 %) a v těchže koncentracích tlumí podobně též baryumchloridové spasmy izolovaného krysího duodenu· V koncentracích 0,05 až 0,5% působí lokálně anesteticky v testu rohovkové anestesie na králičím oku (u 50 % zvířat). V dávkách 1 až 5 mg/kg i.v. vyvolává ataxii u myší v testu rotující tyčky. V i.p. dávkách 10 mg/kg má statisticky signifikantní účinek proti reserpinové ptose u myší a antagonisuje reserpinovou hypothermii u myší (zvyšuje teplotu o 1 °C ve srovnání s reserpinovou kontrolní skupinou).

N-(2-Diethylaminoethyl)-4-cyklopentylanilin byl testován jako dihydroohlorid. LD^q »‘70 mg/kg. V koncentracích 1 až 10 ^ag/ml působí spasraolyticJcy vůči acetylcholinovým i baryumchloridovým spasmům. V dávkách 14 mg/kg i.p. má antireserpinovou účinnost v testu ptosy i v testu hypothermie u my.ší.

N-(4-Cyklopentylfenyl)piperidinoacetamid byl testován jako hydrochlorid. LD^q = 62,5 mg/kg. V koncentracích 1 až 10 ^ig/ml působí spasmolyticky vůči acetylcholinovým i baryumchloridovým kontrakcím. V dávkách 5 až 12 mg/kg i.v. vyvolává ataxii u myší v testu rotující tyčky.

N-(2-Piperidinoethyl)-4-cyklopentylanilin byl testován jako dihydroohlorid. LD^q 60 mg/kg. V koncentracích 1 až 10 jag/ml působí spasmolyticky vůči acetylcholinovým i baryumchloridovým kontrakcím izolovaného duodenu. V dávce 10 mg/kg i.v. vyvolává ataxii u 50 % myší v testu rotující tyčky. V i.p. dávkách 12 mg/kg má signifikantní antireserplnový účinek v testech ptosy i hypothermie u myší.

N-(4-Cyklopentylfenyl)-3-diethylaminopropionamid byl testován jako hydrochlorid. LD^q » 75 mg/kg. V koncentraci 10 pg/ml působí spasmolyticky vůči acetylcholinovým spasmům. V i.v. dávkách 5 až 15 mg/kg vyvolává ataxii u myší v testu rotující tyčky.

V i.p. dávkách 15 mg/kg působí antireserpinově u myší v testech

223 49β reserplnové ptosy a reserpinové hypothermie. V orální dávce 75 mg/kg působí anorekticky u myší (snižuje příjem potravy o 50 %)· V orální dávce 75 mg/kg působí tato látka též diureticky u myší (zvyšuje diuresu o 100 % ve srovnání s kontrolou).

N-(3-Diethylaminopropyl)-4-cyklopentylanilin byl testován jako dihydrochlorid. LD^q »62,5 mg/kg. V koncentraci 10 ;ug/ml působí spasmolyticky vůči acetylcholinovým kontrakcím.

N-(4-Cyklopentylfenyl)-3-piperidinopropionamid byl testován jako hydrochlorid. LD^q » 62,5 mg/kg. V koncentraci 10 působí spasmolyticky vůči acetylcholinovým kontrakcím. V i.v. dávce 5 mg/kg vyvolává ataxii u myší v testu rotující tyčky.

N-(3-Piperidinopropyl)-4-cyklopentylanilin byl testován jako dihydrochlorid-hemihydrát. LD^q · 50 mg/kg. V koncentraci 10 /ag/ml působí spasmolyticky vůči acetylcholinovým kontrakcím.

N-(4-Cyklopentylíenyl)-N-ethyl-2-piperidinoacetamid byl testován jako hydrogenmaleinát. LD^q » 43,7 mg/kg. V koncentracích 1 až 10 /ig/ml působí spasmolyticky vůči acetylcholinovým kontrakcím. V koncentracích 0,1 až 0,5% působí lokálně anesteticky v tes těch rohovkové anestesie na králičím oku i infiltrační anestesie u morčat.

N-Ethyl-N-(2-piperidinoethyl)-4-cyklopentylanilin byl testován jako dihydrochlorid. LD^q « 50 mg/kg. V koncentracích 1 až 10 ;ig/ml působí spasmolyticky vůči acetylcholinovým i baryumchloridovým kontrakcím. V koncentracích 0,1 až 0,5% má lokálně anestetický účinek v testu infiltrační anestesie u morčat.

Látky podle vynálezu lze připravit ze známého 4-cyklopentylanilinu, resp. jeho N-acetylderivátu (P.V.Hai, N.P.Buu-Hoi a N.D.Xuong, J.Org.Chem. 23. 39, 1958). Reakcemi 4-cyklopentylani1inu nebo N-ethyl-4-cyklopentylanilinu s chloracetylchloridem nebo 3-ohlorpropionylchloridem (R.Wolffenstein a J.Rolle, Ber.Deut. Chem.Ges. 41. 736. 1908) ve vroucím chloroformu za přítomnosti uhličitanu draselného se získají chloracylderiváty obecného vzorce II

00·γ-<^^α _(II,

223 498 ve kterém ji a R¹ značí totéž jako ve vzorci I. Tyto chloracylderiváty se podrobí substitučním reakcím s přebytečným diethylaminem nebo piperidinem ve vroucím benzenu, čímž se získá první typ látek vzorce I, tj· bazické amidy (X » CO). Redukcí těchto amidů hydridem litknohlinitým v etheru se získají diaminy vzorce 1 (X « CH₂)· Výchozí N-ethyl-4-cyklopentylanilin je látkou novou, jejíž příprava je popsána v příkladu provedení. Amidy vzorce 1 (X s CO) jsou většinou látky krystalické a neutralisací kyselinami poskytují krystalické soli. Diaminy vzorce I (X = CHg) jsou olejovité, avšak jejich soli jsou krystalické. Všechny nové látky ve vynálezu popisované, tj. báje vzorce I a jejich soli, jakož i všechny nové meziprodukty byly z hlediska identity zajištěny analysami a dále spektry, zvláště IČ a NMR spektry.

Příklad 1

N-(4-Cyklopentylfenyl)-2-diethylaminoacetamid. Směs 11,0 g N-(4-cyklopentylfenyl)-2-chloracetamidu, 70 ml benzenu a 8,5 g diethy laminu se vaří 6 h pod zpětným chladičem a potom se ponechá v klidu přes noc. Vyloučený hydrochlorid diethylarainu se odsaje, filtrát se promyje vodou, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. V teoretickém výtěžku (12,6 g) se získá surová olejovitá baze, která krystaluje z hexanu a v čistém stavu taje při 47 až 48 °C. Neutralisací chlorovodíkem v ethanolu a přídavkem etheru se získá krystalický hydrochlorid, který krystaluje z ethanolu a v čistém stavu taje při 187 až 188 °C.

Výchozí N-(4-cyklopentylfenyl)-2-chloracetamid je látkou novou, která se získá tímto způsobem: K roztoku 16,1 g 4-cyklopentylanilinu v 50 ml chloroformu se přidá 16,6 g uhličitanu draselného (bezvodého) a ke směsi se za míchání během 45 min při teplotě místnosti přikape roztok 15 g chloracetylchloridu v 50 ml chloroformu. Pak se vaří 1,5 h pod zpětným chladičem, ochladí se a zředí 150 ml chloroformu za účelem rozpuštění vyloučeného produktu. Potom se chloroformový roztok promyje vodou, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Pevný zbytek se smísí s 50 ml hexanu, zfiltruje se, promyje hexanem a vysuší ve vakuu. Žádaný produkt se získá ve výtěžku 22,1 g (93 %) a v tomto stavu (t.t. 145 až 147 °C) je použitelný k další práci. Krystalisací vzorku ze směsi benzenu a hexanu se získá čistá látka tající při 151 až 152 °C„

223 496

Příklad 2

N-(2-Diethylaminoethyl)-4-cyklopentylanilin; K míchané suspensi 2,5 g hydridu lithnohlinitého v 50 ml etheru se zvolna při dá roztok 6,3 g N-(4-cyklopentylfenyl)-2-diethylaminoacetamidu (příklad 1) v 50 ml benzenu a směs se vaří 5 h pod zpětným chladičem· Po stání přes noc se rozloží za míchání pomalým přidáním 10 ml 20% roztoku hydroxidu sodného, směs se míchá ještě 30 min, pevná látka se odfiltruje a promyje benzenem· Filtrát se odpaří a v teoretickém výtěžku (6,0 g) se získá surový olejovitý produkt· Rozpustí se v 60 ml etheru a roztok se zneutraliZuje ethanol ickým roztokem chlorovodíku· Směs se odpaří ve vakuu, zbytek ee rozpustí v 50 ml acetonu a k roztoku se přidá 70 ml ethylacetátu· Po stání přes noc se zfiltruje 6,2 g vyloučeného dihydrochloridu, který krystaluje ze směsi acetonu a ethylacetátu a v čistém stavu taje při 116 až 117 °C«

Příklad 3

N-(4-Cyklopentylfenyl)-2-piperidinoacetamid. Roztok 11,0 g N-(4-cyklopentylfenyl)-2-chloracetamidu (viz příklad 1) a 8,5 g piperidinu v 70 ml benzenu se vaří 6 h pod zpětným chladičem. Po stání přes noc se vyloučený hydrochlorid piperidinu odstraní odsátím a filtrát se odpaří za sníženého tlaku· V teoretickém výtěžku (13,2 g) se získá surové olejovitá baZe, která stáním krystaluje· Krystalizací z hexanu se získá čistý produkt, který taje při 79 až 80 °C. Neutralizací chlorovodíkem ve směsi ethanolu a etheru poskytuje hydrochlorid, který krystaluje z ethanolu a v čistém stavu taje při 219 až 220 °C·

Příklad 4

N-(2-Piperidinoethyl)-4-cyklopentylanilin. K míchané suspensi 3,0 g hydridu lithnohlinitého v 50 ml etheru se zvolna přikape roztok 7,2 g N-(4-cyklopentylfenyl)-2-piperidinoacetamidu (viz příklad 3) v 60 ml benzenu a směs se vp,ří 5 h pod zpětným chladičem· Po stání přes noc se za míchání rozloží přikapáním 12 ml 20% roztoku hydroxidu sodného, směs se míchá 30 min a pevný podíl se odsaje a promyje etherem· Filtrát se odpaří, čímž se získá v teoretickém množství (6,9 g) surová olejovitá baZe. Neutralizací chlorovodíkem ve směsi ethanolu a etheru ee získá krystalický dihydrochlorid (7,7 g), který je po rekrystalizaci z ethanolu čistý a taje při 252 až 253 °C.

Příklad 5 223 «β

N-(4-Cyklopentylfenyl)-3-diethylaminopropionamid. K roztoku

11,7 g N-(4-cyklopentylfenyl)-3-chlorpropionamidu v 70 ml benzenu se přidá 8,5 g diethylaminu a směs se vaří 8 h pod zpětným chladičem· Po stání přes noc se vyloučený hydrochlorid diethylaminu odstraní odsátím a promyje se benzenem· Filtrát se důkladně promyje vodou, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku· V teoretickém výtěžku (13*3 g) se získá surová olejovitá base. Protože nemá tendenci ke krystalizaci, rozpustí se ve směsi 60 ml acetonu a 60 ml etheru a přidá se slabý přebytek roztoku chlorovodíku v ethanolu. Po přídavku 40 ml etheru se zvolna vyloučí krystalický hydrochlorid (14,0 g), který je po krystalite c i ze směsi ethanolu a etheru čistý a taje při 180 až 181 °C«

Použitý výchozí N-(4-cyklopentylfenyl)-3-chlorpropionamid je látkou novou a získá se tímto způsobem: K roztoku 40,3 g 4-cyklopentylanilin ve 125 ml chloroformu se přidá 41,5 g uhličitanu draselného a za míchání se během 90 min při teplotě místnosti přikape roztok 41 g 3-chlorpropionylchloridu ve 125 ml chloroformu· Směs se vaří 1,5 h pod zpětným chladičem· Po zředění 580 ml chloroformu se ochladí a promyje vodou. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří· Zbytek krystaluje po smísení se 100 ml hexanu; 59,8 g (95 %), t.t. 135 až 138 °C. Čistý produkt se získá rekrystalilací ze směsi benzenu a hexanu a taje při 138 až 139 °C Příklad 6

N-(3-Diethylaminopropyl)-4-cyklopentylanilin. Jako v předešlých příkladech se provede redukce 7,0 g N-(4-cyklopentylfenyl)3-diethylaminopropionamidu (viz příklad 5) pomocí 3,0 g hydridu lithnohlinitého ve směsi 50 ml etheru a 50 ml benzenu. Zpracováním se získá 6,4 g (96 %) olejovité baze· Neutralizací chlorovodíkem ve směsi ethanolu a etheru se získá 7,5 g dihydrochloridu, který krystaluje ze směsi ethanolu a etheru obsahující volný chlorovodík a v čistém stavu taje při 157 až 158 °C.

Příklad 7

N-(4-Cyklcpentylfenyl)-3—piperidinopropionamid. Reakce 11.7 g N-(4-cyklopentylfenyl)-3-clilorpropionamidu (viz příklad 5) s

8,5 g piperidinu v 70 ml benzenu se provede podobně jako v předešlých příkladech (var 8 h pod zpětným chladičem)· Zpracováním se získá 13,4 g (96 %) surového produktu, který stáním krystalu223 498 γ je· Rekrystalizaci z hexanu se získá čistá látka tající při 66 až 67 °C. Neutralizací chlorovodíkem ve směsi acetonu a ethanolu a přídavkem etheru se získá krystalický hydrochlorid, který je po rekrystalizaci z ethanolu čistý a taje při 223 až 224 °C. Příklad 8

N-(3-Piperidinopropyl)-4-cyklopentylanilin. Podobně jako v předeělých příkladech se provede redukce 7,2 g N-(4-cyklopentylfenyl)-3-piperidinopropionamidu (viz příklad 7) pomocí 3,0 g hydridu llthnohlinitého ve směsi 50 ml etheru a 60 ml benzenu (5 h varu pod zpětným chladičem). Zpracováním se získá 6,7 g (98 %) olejovitého produktu, který se neutralizuje chlorovodíkem v ethanolu. Přídavkem etheru se vyloučí 7,5 g dihydrochloridu, který krystaluje z ethanolu obsahujícího chlorovodík jako hemihydrát a v čistém stavu taje při 209 až 211 °C (při 193 až 195 °C ztrácí krystalovou vodu).

Příklad 9

N-(4-Cyklopentylfenyl)-N-ethyl-2-piperidinoacetamid. Směs 5,0 g N-(4-cyklopentylfenyl)-N-ethyl-2-chloracetamidu, 2,7 g uhličitanu draselného, 1,7 g piperidinu a 60 ml acetonu se míchá a vaří 7 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se odsají vyloučené anorganické soli a promyjí se acetonem, filtrát se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí ve· směsi benzenu a etheru a base se extrahuje do zředěné přebytečné kyseliny chlorovodíkové. Vodný kyselý roztok se oddělí, zalkalizuje se 20% roztokem hydroxidu sodného a baze se izoluje extrakcí směsí benzenu a etheru. Po vysušení extraktu síranem sodným a odpaření se získá 4,9 g (83%) olejovité báze· Neutralizací kyselinou maleinovou ve směsi ethanolu a etheru se získá 6,3 g krystalického hydrogehmaleinátu, který po krystaliZaci ze směsi ethanolu a etheru je čistý a taje při 116 až 117 °C·

Výchozí N-(4-cyklopentylfenyl)-N-ethyl-2-.chloracetamid je látkou novou, která se získá tímto postupem :

K suspenzi 5,0 g hydridu llthnohlinitého v 50 ml etheru se za míchání zvolna přikape roztok 14 g N-(4-cyklopentylfenyl)acetamidu (literatura citována) ve 100 ml benzenu a směs se vaří 5 h pod zpětným chladičem· Po stání přes noc se za míchání rozloží přikapáním 20 ml 20% roztoku hydroxidu sodného, po 30 min míchání se vyloučený pevný podíl odsaje a promyje benzenem a filtrát

223 49G se odpaří· Zbytek se destiluje. Získá se 12,0 g (90 %) čistého N-ethyl-4-cyklopentylanilinu, t.v· 122 až 124 °C/0.12 kPa.

K roztoku 18,9 g N-ethyl-4-cyklopentylanilinu ve 100 ml chlo roformu se přidá 16,6 g uhličitanu draselného a k míchané suspensi se během 60 min přikape roztok 15,0 g chloracetylcbloridu v 50 ml chloroformu· Směs se potom vaří 2 h pod zpětným chladičem Po ochlazení se promyje vodou, potom zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a znovu vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří· Získá >

se v teoretickém výtěžku (26,6 g) homogenní olejbvitý produkt, tj N-(4-cyklopentylfenyl)-N-ethyl-2-chloracetamid, který se v tomto stavu použije k další práci·

Příklad 10

N-Ethyl-N-(2-piperidinoethyl)-4-cyklopentyíianilin. Podobně jako v předešlých příkladech se provede redukce 7,2 g N-(4-cyklopentylfenyl)-N-ethyl-2-piperidinoacetamidu (viz příklad 9) pomocí 3,0 g hydridu lithnohlinitého ve směsi 60 ml etheru a 60 ml benzenu (5 h var pod zpětným chladičem)· Zpracováním se získá

6,8 g (99 %) olejovitého produktu, který nemá tendenci ke kryetaliXaci. Proto se neutralisuje chlorovodíkem v ethanolu a získá se 7,4 g krystalického dihydrochloridu. Krystalisace ze směsi ethanolu a etheru poskytne čistou látku tající při 226 až 227 °C.

Claims (1)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   N-Substituční deriváty 4-cyklopentylanilinu obecného vzorce I _(I)/

   R¹ ve kterém X značí -CO- nebo -CHg-, značí 1 nebo 2, značí atom vodíku nebo ethyl a R^ značí zbytek diethylamino nebo piperidlno, a jejich soli s farmaceuticky nezávadnými anorganici kými nebo organickými kyselinami.