CS223496B1 - N-substituted 4-cyclopentylaniline derivatives and salts thereof - Google Patents

N-substituted 4-cyclopentylaniline derivatives and salts thereof Download PDF

Info

Publication number
CS223496B1
CS223496B1 CS305582A CS305582A CS223496B1 CS 223496 B1 CS223496 B1 CS 223496B1 CS 305582 A CS305582 A CS 305582A CS 305582 A CS305582 A CS 305582A CS 223496 B1 CS223496 B1 CS 223496B1
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
mixture
ethyl
cyclopentylaniline
derivatives
chloride
Prior art date
Application number
CS305582A
Other languages
Czech (cs)
Inventor
Zdenek Vejdelek
Miroslav Protiva
Original Assignee
Zdenek Vejdelek
Miroslav Protiva
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zdenek Vejdelek, Miroslav Protiva filed Critical Zdenek Vejdelek
Priority to CS305582A priority Critical patent/CS223496B1/en
Publication of CS223496B1 publication Critical patent/CS223496B1/en

Links

Landscapes

  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Vynález ee týká obora eyathetickýoh léčiv. Jeho předmětem jsou N-eubetitucaí deriváty 4-cyklopeatylaailiau obecného vzorce 1 OO-N-x-ÍCHaVR.* 1 ,t. Á* '·*■)» ve kterém Z,značí -CO- aebo-CHp-, a zaačí 1 nebo 2, Rx je atom vodíka aeoo ethyl a R je zbytek diethylamiao aebo piperidiao, a jejich eoli e farmaceuticky aezávadnými anorganickými aebo orgaaickými kyeeliaami. Tyto látky lze připravit z 4-cy* klopeatylaaili.au aebo jeho N-ethylderivátu aeylaeí chloraoetylchloridem aebo 3-chlorpropioaylchloridem, následujícími eubetitučaími reakcemi těchto ohloramidů e diethylamiaem aebo piperidiaem a koaečaě redukcí zíekaaých amiaoamidů hydridem lithaohliaitým. Soli ee zíekají obvyklými aeutralizačaími reakcemi. Soli látek vzorce 1 ee vyznačují epaemolytickou, lokálně aaeetetiekou, aatireeerpiaovou a zčáeti aaorektiekou a diuretickou účiaaoetí, takže jich lze použít jako léčiv při epaetiekýeh etaveeh hladkých evalů zažívacího a urogeaitálaího eyetému, dále k místnímu znecitlivění při chirurgických zákrocích, k léčbě duševních depresí a konečně též při obesitě k redukci příjmu potravy.The invention relates to the field of pharmaceuticals. Its subject is N-esterified derivatives of 4-cyclopentaylamine of the general formula 1 OO-N-x-ÍCHaVR.* 1 ,t. Á* '·*■)» in which Z, denotes -CO- or -CHp-, and is 1 or 2, Rx is a hydrogen atom or ethyl and R is a residue of diethylamine or piperidinium, and their derivatives are pharmaceutically acceptable inorganic or organic acids. These substances can be prepared from 4-cyclopentaylamine or its N-ethyl derivative with chloroethyl chloride or 3-chloropropioyl chloride, subsequent esterification reactions of these chloramides with diethylamine or piperidinium and subsequent reduction of the resulting amines with lithium hydride. The salts of the compounds of formula 1 exhibit hemolytic, locally anesthetic, antipyretic, and partly diuretic effects, so they can be used as drugs for the treatment of smooth muscle spasms of the digestive and urogenital systems, as local anesthesia during surgical procedures, for the treatment of mental depression, and finally for reducing food intake in obesity.

Description

(54) N-subetitučaí deriváty 4-cyklopeatylaailiau a jejich eoli( 54 ) N-subetilic derivatives of 4-cyclopentaylamine and their derivatives

Vynález ee týká obora eyathetickýoh léčiv. Jeho předmětem jsou N-eubetitucaí deriváty 4-cyklopeatylaailiau obecného vzorce 1The present invention relates to the field of aesthetic drugs. Its subject is N-eubetiuc derivatives of 4-cyclopentaylamine of the general formula 1

OO-N-x-ÍCHaVR.* 1 ,t.OO-Nx-ÍCHaVR. * 1 , t .

Á* '·*)» ve kterém Z,značí -CO- aebo-CHp-, a zaačí nebo 2, Rx je atom vodíka aeoo ethyl a R je zbytek diethylamiao aebo piperidiao, a jejich eoli e farmaceuticky aezávadnými anorganickými aebo orgaaickými kyeeliaami. Tyto látky lze připravit z 4-cy* klopeatylaaili.au aebo jeho N-ethylderivátu aeylaeí chloraoetylchloridem aeboÁ* '·*)» in which Z, denotes -CO- or -CHp-, and is 2 or 3, R x is a hydrogen atom or ethyl and R is a diethylamine or piperidinium residue, and their derivatives are pharmaceutically acceptable inorganic or organic acids. These substances can be prepared from 4-cyclopentaethylamine or its N-ethyl derivative with chloroethyl chloride or

3-chlorpropioaylchloridem, následujícími eubetitučaími reakcemi těchto ohloramidů e diethylamiaem aebo piperidiaem a koaečaě redukcí zíekaaých amiaoamidů hydridem lithaohliaitým. Soli ee zíekají obvyklými aeutralizačaími reakcemi. Soli látek vzorce 1 ee vyznačují epaemolytickou, lokálně aaeetetiekou, aatireeerpiaovou a zčáeti aaorektiekou a diuretickou účiaaoetí, takže jich lze použít jako léčiv při epaetiekýeh etaveeh hladkých evalů zažívacího a urogeaitálaího eyetému, dále k místnímu znecitlivění při chirurgických zákrocích, k léčbě duševních depresí a konečně též při obesitě k redukci příjmu potravy.3-chloropropioyl chloride, subsequent eubetification reactions of these chloramides with diethylamine or piperidium and subsequent reduction of the resulting amine amides with lithium hydride. The salts are obtained by the usual neutralization reactions. The salts of the compounds of formula 1 have hemolytic, locally anesthetic, antihypertensive and partly diuretic effects, so they can be used as drugs for the treatment of smooth muscle disorders of the digestive and urogenital systems, as local anesthesia during surgical procedures, for the treatment of mental depression and finally also for the reduction of food intake in obesity.

223 496223,496

- 1 223 49β- 1 223 49β

Vynález se týká N-substitučních derivátů 4-cyklopentylanilinu obecného vzorce I ve kterém X značí -CO- nebo -CH9-, n značí 1 nebo 2, R? značí atom o vodíku nebo ethyl a R značí zbytek diethylamino nebo piperidino, a jejich solí s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami.The invention relates to N-substituted derivatives of 4-cyclopentylaniline of the general formula I in which X represents -CO- or -CH 9 -, n represents 1 or 2, R 2 represents a hydrogen atom or ethyl and R represents a diethylamino or piperidino residue, and their salts with pharmaceutically acceptable inorganic or organic acids.

Látky podle vynálezu vzorce I a jejich soli se vyznačují farmakodynamickou aktivitou, která je činí použitelnými jako léčiva. Nejtypičtější účinností látek podle vynálezu je účinnost spasmolytická, ve všech případech neurotropního typu (anticholinergická, parasympatholytická), v některých případech i muskulotropního typu. Látky podle vynálezu jsou tedy vhodné k potlačování bolestivých spasmů hladkých sveřlů a to zvláště gastrointestinálního a urogenitálního systému. Některé z nich jsou účinné lokálně anesteticky a ty jsou vhodné k místnímu znecitlivění při lokálně omezených operativních zákrocích. Z hlediska vlivu na centrální nervový systém působí látky podle vynálezu ve vyšších dávkách excitačně, s čímž zřejmě souvisí nalezené inkoordinační působení části látek v testu rotující tyčky u myší, dále antireserpinové účinky řady látek v testech antagonisace reserpinové ptosy a reserpinové hypothermie u myší a nakonec i anorektický účinek jedné z látek. Látky s antireserpinovou účinností jsou použitelné v léčbě duševních depresí (antidepresiva) a anorektické účinnosti lze využít u obesních individuí k potlačování chuti k jídlu a tím snížení spotřeby potravin.The compounds of the invention of formula I and their salts are characterized by pharmacodynamic activity, which makes them useful as drugs. The most typical activity of the compounds of the invention is spasmolytic activity, in all cases of the neurotropic type (anticholinergic, parasympatholytic), in some cases also of the musculotropic type. The compounds of the invention are therefore suitable for suppressing painful spasms of smooth muscles, especially of the gastrointestinal and urogenital systems. Some of them are effective as local anesthetics and are suitable for local anesthesia during locally limited surgical procedures. In terms of their effect on the central nervous system, the compounds of the invention have an excitatory effect in higher doses, which is probably related to the incoordination effect found in some of the compounds in the rotating rod test in mice, as well as the antireserpine effects of a number of compounds in the reserpine ptosis antagonism and reserpine hypothermia antagonism tests in mice, and finally the anorectic effect of one of the compounds. Substances with antireserpine activity are useful in the treatment of mental depression (antidepressants) and anorectic activity can be used in obese individuals to suppress appetite and thereby reduce food consumption.

223 496223,496

Dále jsou uvedeny jednotlivé látky podle vynálezu, které byly farmakologieky testovány na zvířatech nebo na izolovaných orgánech, jsou uvedeny jejich střední smrtné dávky u myší při i.v. podání (akutní toxicita) a dále jednotlivé nalezené efekty:The following are the individual substances according to the invention that have been pharmacologically tested on animals or on isolated organs, their median lethal doses in mice upon i.v. administration (acute toxicity) and the individual effects found:

N-(4-Cyklopentylfenyl)diethylaminoacetamid byl testován jako hydrochlorid· LD^q « 50 mg/kg· V koncentracích 1 až 10 /ig/ml působí spasmolyticky na isolovaném krysím, duodenu vůči acetylcho1lnovým spasmům (snižuje je na 50 %) a v těchže koncentracích tlumí podobně též baryumchloridové spasmy izolovaného krysího duodenu· V koncentracích 0,05 až 0,5% působí lokálně anesteticky v testu rohovkové anestesie na králičím oku (u 50 % zvířat). V dávkách 1 až 5 mg/kg i.v. vyvolává ataxii u myší v testu rotující tyčky. V i.p. dávkách 10 mg/kg má statisticky signifikantní účinek proti reserpinové ptose u myší a antagonisuje reserpinovou hypothermii u myší (zvyšuje teplotu o 1 °C ve srovnání s reserpinovou kontrolní skupinou).N-(4-Cyclopentylphenyl)diethylaminoacetamide was tested as hydrochloride. LD^q « 50 mg/kg. At concentrations of 1 to 10 µg/ml it has a spasmolytic effect on isolated rat duodenum against acetylcholine spasms (reducing them to 50%) and at the same concentrations it similarly suppresses barium chloride spasms of isolated rat duodenum. At concentrations of 0.05 to 0.5% it has a local anesthetic effect in the corneal anesthesia test on the rabbit eye (in 50% of animals). At doses of 1 to 5 mg/kg i.v. it induces ataxia in mice in the rotating rod test. At i.p. doses of 10 mg/kg it has a statistically significant effect against reserpine ptosis in mice and antagonizes reserpine hypothermia in mice (increases temperature by 1 °C compared to the reserpine control group).

N-(2-Diethylaminoethyl)-4-cyklopentylanilin byl testován jako dihydroohlorid. LD^q »‘70 mg/kg. V koncentracích 1 až 10 ^ag/ml působí spasraolyticJcy vůči acetylcholinovým i baryumchloridovým spasmům. V dávkách 14 mg/kg i.p. má antireserpinovou účinnost v testu ptosy i v testu hypothermie u my.ší.N-(2-Diethylaminoethyl)-4-cyclopentylaniline was tested as dihydrochloride. LD^q »‘70 mg/kg. At concentrations of 1 to 10 ^ag/ml it acts spasraolyticJcy against acetylcholine and barium chloride spasms. At doses of 14 mg/kg i.p. it has antireserpine activity in the ptosis test and in the hypothermia test in mice.

N-(4-Cyklopentylfenyl)piperidinoacetamid byl testován jako hydrochlorid. LD^q = 62,5 mg/kg. V koncentracích 1 až 10 ^ig/ml působí spasmolyticky vůči acetylcholinovým i baryumchloridovým kontrakcím. V dávkách 5 až 12 mg/kg i.v. vyvolává ataxii u myší v testu rotující tyčky.N-(4-Cyclopentylphenyl)piperidinoacetamide was tested as the hydrochloride. LD^q = 62.5 mg/kg. At concentrations of 1 to 10 ^ig/ml it acts spasmolytically against both acetylcholine and barium chloride contractions. At doses of 5 to 12 mg/kg i.v. it causes ataxia in mice in the rotating rod test.

N-(2-Piperidinoethyl)-4-cyklopentylanilin byl testován jako dihydroohlorid. LD^q 60 mg/kg. V koncentracích 1 až 10 jag/ml působí spasmolyticky vůči acetylcholinovým i baryumchloridovým kontrakcím izolovaného duodenu. V dávce 10 mg/kg i.v. vyvolává ataxii u 50 % myší v testu rotující tyčky. V i.p. dávkách 12 mg/kg má signifikantní antireserplnový účinek v testech ptosy i hypothermie u myší.N-(2-Piperidinoethyl)-4-cyclopentylaniline was tested as dihydrochloride. LD^q 60 mg/kg. At concentrations of 1 to 10 µg/ml it has a spasmolytic effect on both acetylcholine and barium chloride contractions of isolated duodenum. At a dose of 10 mg/kg i.v. it causes ataxia in 50% of mice in the rotating rod test. At i.p. doses of 12 mg/kg it has a significant antiresorptive effect in both ptosis and hypothermia tests in mice.

N-(4-Cyklopentylfenyl)-3-diethylaminopropionamid byl testován jako hydrochlorid. LD^q » 75 mg/kg. V koncentraci 10 pg/ml působí spasmolyticky vůči acetylcholinovým spasmům. V i.v. dávkách 5 až 15 mg/kg vyvolává ataxii u myší v testu rotující tyčky.N-(4-Cyclopentylphenyl)-3-diethylaminopropionamide was tested as the hydrochloride. LD^q » 75 mg/kg. At a concentration of 10 pg/ml it has a spasmolytic effect on acetylcholine spasms. At i.v. doses of 5 to 15 mg/kg it causes ataxia in mice in the rotating rod test.

V i.p. dávkách 15 mg/kg působí antireserpinově u myší v testechAt i.p. doses of 15 mg/kg, it has antireserpine effects in mice in tests

223 49β reserplnové ptosy a reserpinové hypothermie. V orální dávce 75 mg/kg působí anorekticky u myší (snižuje příjem potravy o 50 %)· V orální dávce 75 mg/kg působí tato látka též diureticky u myší (zvyšuje diuresu o 100 % ve srovnání s kontrolou).223 49β reserpine ptosis and reserpine hypothermia. At an oral dose of 75 mg/kg, it has an anorectic effect in mice (reduces food intake by 50%). At an oral dose of 75 mg/kg, this substance also has a diuretic effect in mice (increases diuresis by 100% compared to control).

N-(3-Diethylaminopropyl)-4-cyklopentylanilin byl testován jako dihydrochlorid. LD^q »62,5 mg/kg. V koncentraci 10 ;ug/ml působí spasmolyticky vůči acetylcholinovým kontrakcím.N-(3-Diethylaminopropyl)-4-cyclopentylaniline was tested as the dihydrochloride. LD^q »62.5 mg/kg. At a concentration of 10 ;ug/ml it has a spasmolytic effect on acetylcholine contractions.

N-(4-Cyklopentylfenyl)-3-piperidinopropionamid byl testován jako hydrochlorid. LD^q » 62,5 mg/kg. V koncentraci 10 působí spasmolyticky vůči acetylcholinovým kontrakcím. V i.v. dávce 5 mg/kg vyvolává ataxii u myší v testu rotující tyčky.N-(4-Cyclopentylphenyl)-3-piperidinopropionamide was tested as the hydrochloride. LD^q » 62.5 mg/kg. At a concentration of 10 it has a spasmolytic effect on acetylcholine contractions. At an i.v. dose of 5 mg/kg it causes ataxia in mice in the rotating rod test.

N-(3-Piperidinopropyl)-4-cyklopentylanilin byl testován jako dihydrochlorid-hemihydrát. LD^q · 50 mg/kg. V koncentraci 10 /ag/ml působí spasmolyticky vůči acetylcholinovým kontrakcím.N-(3-Piperidinopropyl)-4-cyclopentylaniline was tested as the dihydrochloride hemihydrate. LD^q · 50 mg/kg. At a concentration of 10 /ag/ml it has a spasmolytic effect on acetylcholine contractions.

N-(4-Cyklopentylíenyl)-N-ethyl-2-piperidinoacetamid byl testován jako hydrogenmaleinát. LD^q » 43,7 mg/kg. V koncentracích 1 až 10 /ig/ml působí spasmolyticky vůči acetylcholinovým kontrakcím. V koncentracích 0,1 až 0,5% působí lokálně anesteticky v tes těch rohovkové anestesie na králičím oku i infiltrační anestesie u morčat.N-(4-Cyclopentylphenyl)-N-ethyl-2-piperidinoacetamide was tested as hydrogen maleate. LD^q » 43.7 mg/kg. At concentrations of 1 to 10 µg/ml it acts spasmolytically against acetylcholine contractions. At concentrations of 0.1 to 0.5% it acts locally anaesthetically in tests of corneal anaesthesia on the rabbit eye and infiltration anaesthesia in guinea pigs.

N-Ethyl-N-(2-piperidinoethyl)-4-cyklopentylanilin byl testován jako dihydrochlorid. LD^q « 50 mg/kg. V koncentracích 1 až 10 ;ig/ml působí spasmolyticky vůči acetylcholinovým i baryumchloridovým kontrakcím. V koncentracích 0,1 až 0,5% má lokálně anestetický účinek v testu infiltrační anestesie u morčat.N-Ethyl-N-(2-piperidinoethyl)-4-cyclopentylaniline was tested as the dihydrochloride. LD^q « 50 mg/kg. At concentrations of 1 to 10 ;ig/ml it has a spasmolytic effect against both acetylcholine and barium chloride contractions. At concentrations of 0.1 to 0.5% it has a local anesthetic effect in the infiltration anesthesia test in guinea pigs.

Látky podle vynálezu lze připravit ze známého 4-cyklopentylanilinu, resp. jeho N-acetylderivátu (P.V.Hai, N.P.Buu-Hoi a N.D.Xuong, J.Org.Chem. 23. 39, 1958). Reakcemi 4-cyklopentylani1inu nebo N-ethyl-4-cyklopentylanilinu s chloracetylchloridem nebo 3-ohlorpropionylchloridem (R.Wolffenstein a J.Rolle, Ber.Deut. Chem.Ges. 41. 736. 1908) ve vroucím chloroformu za přítomnosti uhličitanu draselného se získají chloracylderiváty obecného vzorce IIThe substances according to the invention can be prepared from the known 4-cyclopentylaniline or its N-acetyl derivative (P.V.Hai, N.P.Buu-Hoi and N.D.Xuong, J.Org.Chem. 23. 39, 1958). Reactions of 4-cyclopentylaniline or N-ethyl-4-cyclopentylaniline with chloroacetyl chloride or 3-chloropropionyl chloride (R.Wolffenstein and J.Rolle, Ber.Deut. Chem.Ges. 41. 736. 1908) in boiling chloroform in the presence of potassium carbonate give chloroacyl derivatives of the general formula II

00·γ-<^α (II,00·γ-<^ α (II ,

223 498 ve kterém ji a R1 značí totéž jako ve vzorci I. Tyto chloracylderiváty se podrobí substitučním reakcím s přebytečným diethylaminem nebo piperidinem ve vroucím benzenu, čímž se získá první typ látek vzorce I, tj· bazické amidy (X » CO). Redukcí těchto amidů hydridem litknohlinitým v etheru se získají diaminy vzorce 1 (X « CH2)· Výchozí N-ethyl-4-cyklopentylanilin je látkou novou, jejíž příprava je popsána v příkladu provedení. Amidy vzorce 1 (X s CO) jsou většinou látky krystalické a neutralisací kyselinami poskytují krystalické soli. Diaminy vzorce I (X = CHg) jsou olejovité, avšak jejich soli jsou krystalické. Všechny nové látky ve vynálezu popisované, tj. báje vzorce I a jejich soli, jakož i všechny nové meziprodukty byly z hlediska identity zajištěny analysami a dále spektry, zvláště IČ a NMR spektry.223 498 in which ji and R 1 have the same meaning as in formula I. These chloroacyl derivatives are subjected to substitution reactions with excess diethylamine or piperidine in boiling benzene, thereby obtaining the first type of substances of formula I, i.e. basic amides (X » CO). Reduction of these amides with lithium aluminum hydride in ether gives diamines of formula 1 (X « CH 2 ). The starting N-ethyl-4-cyclopentylaniline is a new substance, the preparation of which is described in the working example. Amides of formula 1 (X with CO) are mostly crystalline substances and neutralization with acids gives crystalline salts. Diamines of formula I (X = CH 2 ) are oily, but their salts are crystalline. All new substances described in the invention, i.e. compounds of formula I and their salts, as well as all new intermediates, were ensured in terms of identity by analyses and further spectra, especially IR and NMR spectra.

Příklad 1Example 1

N-(4-Cyklopentylfenyl)-2-diethylaminoacetamid. Směs 11,0 g N-(4-cyklopentylfenyl)-2-chloracetamidu, 70 ml benzenu a 8,5 g diethy laminu se vaří 6 h pod zpětným chladičem a potom se ponechá v klidu přes noc. Vyloučený hydrochlorid diethylarainu se odsaje, filtrát se promyje vodou, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. V teoretickém výtěžku (12,6 g) se získá surová olejovitá baze, která krystaluje z hexanu a v čistém stavu taje při 47 až 48 °C. Neutralisací chlorovodíkem v ethanolu a přídavkem etheru se získá krystalický hydrochlorid, který krystaluje z ethanolu a v čistém stavu taje při 187 až 188 °C.N-(4-Cyclopentylphenyl)-2-diethylaminoacetamide. A mixture of 11.0 g of N-(4-cyclopentylphenyl)-2-chloroacetamide, 70 ml of benzene and 8.5 g of diethylamine is refluxed for 6 h and then left to stand overnight. The diethylamine hydrochloride which has separated is filtered off with suction, the filtrate is washed with water, dried over sodium sulphate and evaporated under reduced pressure. A crude oily base is obtained in a theoretical yield (12.6 g), which crystallizes from hexane and melts at 47 to 48 °C in the pure state. Neutralization with hydrogen chloride in ethanol and addition of ether gives the crystalline hydrochloride which crystallizes from ethanol and melts at 187 to 188 °C in the pure state.

Výchozí N-(4-cyklopentylfenyl)-2-chloracetamid je látkou novou, která se získá tímto způsobem: K roztoku 16,1 g 4-cyklopentylanilinu v 50 ml chloroformu se přidá 16,6 g uhličitanu draselného (bezvodého) a ke směsi se za míchání během 45 min při teplotě místnosti přikape roztok 15 g chloracetylchloridu v 50 ml chloroformu. Pak se vaří 1,5 h pod zpětným chladičem, ochladí se a zředí 150 ml chloroformu za účelem rozpuštění vyloučeného produktu. Potom se chloroformový roztok promyje vodou, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Pevný zbytek se smísí s 50 ml hexanu, zfiltruje se, promyje hexanem a vysuší ve vakuu. Žádaný produkt se získá ve výtěžku 22,1 g (93 %) a v tomto stavu (t.t. 145 až 147 °C) je použitelný k další práci. Krystalisací vzorku ze směsi benzenu a hexanu se získá čistá látka tající při 151 až 152 °C„The starting material N-(4-cyclopentylphenyl)-2-chloroacetamide is a new substance obtained in the following manner: 16.6 g of potassium carbonate (anhydrous) is added to a solution of 16.1 g of 4-cyclopentylaniline in 50 ml of chloroform and a solution of 15 g of chloroacetyl chloride in 50 ml of chloroform is added dropwise to the mixture while stirring over 45 min at room temperature. The mixture is then refluxed for 1.5 h, cooled and diluted with 150 ml of chloroform to dissolve the precipitated product. The chloroform solution is then washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The solid residue is mixed with 50 ml of hexane, filtered, washed with hexane and dried in vacuo. The desired product is obtained in a yield of 22.1 g (93%) and in this state (m.p. 145 to 147 °C) is usable for further work. Crystallization of a sample from a mixture of benzene and hexane gives a pure substance melting at 151 to 152 °C.

223 496223,496

Příklad 2Example 2

N-(2-Diethylaminoethyl)-4-cyklopentylanilin; K míchané suspensi 2,5 g hydridu lithnohlinitého v 50 ml etheru se zvolna při dá roztok 6,3 g N-(4-cyklopentylfenyl)-2-diethylaminoacetamidu (příklad 1) v 50 ml benzenu a směs se vaří 5 h pod zpětným chladičem· Po stání přes noc se rozloží za míchání pomalým přidáním 10 ml 20% roztoku hydroxidu sodného, směs se míchá ještě 30 min, pevná látka se odfiltruje a promyje benzenem· Filtrát se odpaří a v teoretickém výtěžku (6,0 g) se získá surový olejovitý produkt· Rozpustí se v 60 ml etheru a roztok se zneutraliZuje ethanol ickým roztokem chlorovodíku· Směs se odpaří ve vakuu, zbytek ee rozpustí v 50 ml acetonu a k roztoku se přidá 70 ml ethylacetátu· Po stání přes noc se zfiltruje 6,2 g vyloučeného dihydrochloridu, který krystaluje ze směsi acetonu a ethylacetátu a v čistém stavu taje při 116 až 117 °C«N-(2-Diethylaminoethyl)-4-cyclopentylaniline; A solution of 6.3 g of N-(4-cyclopentylphenyl)-2-diethylaminoacetamide (Example 1) in 50 ml of benzene is slowly added to a stirred suspension of 2.5 g of lithium aluminum hydride in 50 ml of ether and the mixture is refluxed for 5 h. After standing overnight, it is decomposed with stirring by slowly adding 10 ml of 20% sodium hydroxide solution, the mixture is stirred for another 30 min, the solid is filtered off and washed with benzene. The filtrate is evaporated and a crude oily product is obtained in a theoretical yield (6.0 g). It is dissolved in 60 ml of ether and the solution is neutralized with ethanolic hydrogen chloride solution. The mixture is evaporated in vacuo, the residue is dissolved in 50 ml of acetone and 70 ml of ethyl acetate is added to the solution. After standing overnight, 6.2 g of the precipitated product is filtered off. dihydrochloride, which crystallizes from a mixture of acetone and ethyl acetate and melts in the pure state at 116 to 117 °C«

Příklad 3Example 3

N-(4-Cyklopentylfenyl)-2-piperidinoacetamid. Roztok 11,0 g N-(4-cyklopentylfenyl)-2-chloracetamidu (viz příklad 1) a 8,5 g piperidinu v 70 ml benzenu se vaří 6 h pod zpětným chladičem. Po stání přes noc se vyloučený hydrochlorid piperidinu odstraní odsátím a filtrát se odpaří za sníženého tlaku· V teoretickém výtěžku (13,2 g) se získá surové olejovitá baZe, která stáním krystaluje· Krystalizací z hexanu se získá čistý produkt, který taje při 79 až 80 °C. Neutralizací chlorovodíkem ve směsi ethanolu a etheru poskytuje hydrochlorid, který krystaluje z ethanolu a v čistém stavu taje při 219 až 220 °C·N-(4-Cyclopentylphenyl)-2-piperidinoacetamide. A solution of 11.0 g of N-(4-cyclopentylphenyl)-2-chloroacetamide (see Example 1) and 8.5 g of piperidine in 70 ml of benzene is refluxed for 6 h. After standing overnight, the precipitated piperidine hydrochloride is removed by suction and the filtrate is evaporated under reduced pressure. A crude oily base is obtained in a theoretical yield (13.2 g), which crystallizes on standing. Crystallization from hexane gives a pure product, melting at 79-80 °C. Neutralization with hydrogen chloride in a mixture of ethanol and ether gives the hydrochloride, which crystallizes from ethanol and melts in the pure state at 219-220 °C.

Příklad 4Example 4

N-(2-Piperidinoethyl)-4-cyklopentylanilin. K míchané suspensi 3,0 g hydridu lithnohlinitého v 50 ml etheru se zvolna přikape roztok 7,2 g N-(4-cyklopentylfenyl)-2-piperidinoacetamidu (viz příklad 3) v 60 ml benzenu a směs se vp,ří 5 h pod zpětným chladičem· Po stání přes noc se za míchání rozloží přikapáním 12 ml 20% roztoku hydroxidu sodného, směs se míchá 30 min a pevný podíl se odsaje a promyje etherem· Filtrát se odpaří, čímž se získá v teoretickém množství (6,9 g) surová olejovitá baZe. Neutralizací chlorovodíkem ve směsi ethanolu a etheru ee získá krystalický dihydrochlorid (7,7 g), který je po rekrystalizaci z ethanolu čistý a taje při 252 až 253 °C.N-(2-Piperidinoethyl)-4-cyclopentylaniline. A solution of 7.2 g of N-(4-cyclopentylphenyl)-2-piperidinoacetamide (see Example 3) in 60 ml of benzene was slowly added dropwise to a stirred suspension of 3.0 g of lithium aluminum hydride in 50 ml of ether and the mixture was refluxed for 5 h. After standing overnight, the mixture was decomposed by adding dropwise 12 ml of 20% sodium hydroxide solution, stirred for 30 min, and the solid was filtered off with suction and washed with ether. The filtrate was evaporated to give a theoretical amount (6.9 g) of crude oily base. Neutralization with hydrogen chloride in a mixture of ethanol and ether gave a crystalline dihydrochloride (7.7 g), which was pure after recrystallization from ethanol and melted at 252-253 °C.

Příklad 5 223 «βExample 5 223 «β

N-(4-Cyklopentylfenyl)-3-diethylaminopropionamid. K roztokuN-(4-Cyclopentylphenyl)-3-diethylaminopropionamide. To the solution

11,7 g N-(4-cyklopentylfenyl)-3-chlorpropionamidu v 70 ml benzenu se přidá 8,5 g diethylaminu a směs se vaří 8 h pod zpětným chladičem· Po stání přes noc se vyloučený hydrochlorid diethylaminu odstraní odsátím a promyje se benzenem· Filtrát se důkladně promyje vodou, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku· V teoretickém výtěžku (13*3 g) se získá surová olejovitá base. Protože nemá tendenci ke krystalizaci, rozpustí se ve směsi 60 ml acetonu a 60 ml etheru a přidá se slabý přebytek roztoku chlorovodíku v ethanolu. Po přídavku 40 ml etheru se zvolna vyloučí krystalický hydrochlorid (14,0 g), který je po krystalite c i ze směsi ethanolu a etheru čistý a taje při 180 až 181 °C«11.7 g of N-(4-cyclopentylphenyl)-3-chloropropionamide in 70 ml of benzene are added with 8.5 g of diethylamine and the mixture is refluxed for 8 h. After standing overnight, the precipitated diethylamine hydrochloride is removed by suction and washed with benzene. The filtrate is thoroughly washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. A crude oily base is obtained in a theoretical yield (13.3 g). Since it does not tend to crystallize, it is dissolved in a mixture of 60 ml of acetone and 60 ml of ether and a slight excess of a solution of hydrogen chloride in ethanol is added. After the addition of 40 ml of ether, crystalline hydrochloride (14.0 g) slowly precipitates, which is pure after crystallization even from a mixture of ethanol and ether and melts at 180 to 181 °C.

Použitý výchozí N-(4-cyklopentylfenyl)-3-chlorpropionamid je látkou novou a získá se tímto způsobem: K roztoku 40,3 g 4-cyklopentylanilin ve 125 ml chloroformu se přidá 41,5 g uhličitanu draselného a za míchání se během 90 min při teplotě místnosti přikape roztok 41 g 3-chlorpropionylchloridu ve 125 ml chloroformu· Směs se vaří 1,5 h pod zpětným chladičem· Po zředění 580 ml chloroformu se ochladí a promyje vodou. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří· Zbytek krystaluje po smísení se 100 ml hexanu; 59,8 g (95 %), t.t. 135 až 138 °C. Čistý produkt se získá rekrystalilací ze směsi benzenu a hexanu a taje při 138 až 139 °C Příklad 6The starting material used, N-(4-cyclopentylphenyl)-3-chloropropionamide, is a new substance and is obtained in the following way: 41.5 g of potassium carbonate is added to a solution of 40.3 g of 4-cyclopentylaniline in 125 ml of chloroform and, with stirring, a solution of 41 g of 3-chloropropionyl chloride in 125 ml of chloroform is added dropwise over 90 min at room temperature. The mixture is refluxed for 1.5 h. After dilution with 580 ml of chloroform, it is cooled and washed with water. The organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated. The residue crystallizes after mixing with 100 ml of hexane; 59.8 g (95%), mp 135 to 138 °C. The pure product is obtained by recrystallization from a mixture of benzene and hexane and melts at 138 to 139 °C Example 6

N-(3-Diethylaminopropyl)-4-cyklopentylanilin. Jako v předešlých příkladech se provede redukce 7,0 g N-(4-cyklopentylfenyl)3-diethylaminopropionamidu (viz příklad 5) pomocí 3,0 g hydridu lithnohlinitého ve směsi 50 ml etheru a 50 ml benzenu. Zpracováním se získá 6,4 g (96 %) olejovité baze· Neutralizací chlorovodíkem ve směsi ethanolu a etheru se získá 7,5 g dihydrochloridu, který krystaluje ze směsi ethanolu a etheru obsahující volný chlorovodík a v čistém stavu taje při 157 až 158 °C.N-(3-Diethylaminopropyl)-4-cyclopentylaniline. As in the previous examples, 7.0 g of N-(4-cyclopentylphenyl)3-diethylaminopropionamide (see Example 5) is reduced with 3.0 g of lithium aluminum hydride in a mixture of 50 ml of ether and 50 ml of benzene. Workup yields 6.4 g (96%) of an oily base. Neutralization with hydrogen chloride in a mixture of ethanol and ether yields 7.5 g of the dihydrochloride, which crystallizes from a mixture of ethanol and ether containing free hydrogen chloride and melts in the pure state at 157-158 °C.

Příklad 7Example 7

N-(4-Cyklcpentylfenyl)-3—piperidinopropionamid. Reakce 11.7 g N-(4-cyklopentylfenyl)-3-clilorpropionamidu (viz příklad 5) sN-(4-Cyclopentylphenyl)-3-piperidinopropionamide. Reaction of 11.7 g of N-(4-cyclopentylphenyl)-3-chloropropionamide (see Example 5) with

8,5 g piperidinu v 70 ml benzenu se provede podobně jako v předešlých příkladech (var 8 h pod zpětným chladičem)· Zpracováním se získá 13,4 g (96 %) surového produktu, který stáním krystalu223 498 γ je· Rekrystalizaci z hexanu se získá čistá látka tající při 66 až 67 °C. Neutralizací chlorovodíkem ve směsi acetonu a ethanolu a přídavkem etheru se získá krystalický hydrochlorid, který je po rekrystalizaci z ethanolu čistý a taje při 223 až 224 °C. Příklad 88.5 g of piperidine in 70 ml of benzene is treated similarly to the previous examples (boiling for 8 h under reflux) Work-up yields 13.4 g (96%) of crude product, which is 223 498 γ by crystal standing. Recrystallization from hexane yields a pure substance melting at 66 to 67 °C. Neutralization with hydrogen chloride in a mixture of acetone and ethanol and addition of ether yields a crystalline hydrochloride, which is pure after recrystallization from ethanol and melts at 223 to 224 °C. Example 8

N-(3-Piperidinopropyl)-4-cyklopentylanilin. Podobně jako v předeělých příkladech se provede redukce 7,2 g N-(4-cyklopentylfenyl)-3-piperidinopropionamidu (viz příklad 7) pomocí 3,0 g hydridu llthnohlinitého ve směsi 50 ml etheru a 60 ml benzenu (5 h varu pod zpětným chladičem). Zpracováním se získá 6,7 g (98 %) olejovitého produktu, který se neutralizuje chlorovodíkem v ethanolu. Přídavkem etheru se vyloučí 7,5 g dihydrochloridu, který krystaluje z ethanolu obsahujícího chlorovodík jako hemihydrát a v čistém stavu taje při 209 až 211 °C (při 193 až 195 °C ztrácí krystalovou vodu).N-(3-Piperidinopropyl)-4-cyclopentylaniline. Similarly to the previous examples, 7.2 g of N-(4-cyclopentylphenyl)-3-piperidinopropionamide (see example 7) is reduced with 3.0 g of aluminum hydride in a mixture of 50 ml of ether and 60 ml of benzene (5 h reflux). Work-up yields 6.7 g (98%) of an oily product, which is neutralized with hydrogen chloride in ethanol. Addition of ether separates out 7.5 g of the dihydrochloride, which crystallizes from ethanol containing hydrogen chloride as a hemihydrate and melts in the pure state at 209 to 211 °C (loses water of crystallization at 193 to 195 °C).

Příklad 9Example 9

N-(4-Cyklopentylfenyl)-N-ethyl-2-piperidinoacetamid. Směs 5,0 g N-(4-cyklopentylfenyl)-N-ethyl-2-chloracetamidu, 2,7 g uhličitanu draselného, 1,7 g piperidinu a 60 ml acetonu se míchá a vaří 7 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se odsají vyloučené anorganické soli a promyjí se acetonem, filtrát se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí ve· směsi benzenu a etheru a base se extrahuje do zředěné přebytečné kyseliny chlorovodíkové. Vodný kyselý roztok se oddělí, zalkalizuje se 20% roztokem hydroxidu sodného a baze se izoluje extrakcí směsí benzenu a etheru. Po vysušení extraktu síranem sodným a odpaření se získá 4,9 g (83%) olejovité báze· Neutralizací kyselinou maleinovou ve směsi ethanolu a etheru se získá 6,3 g krystalického hydrogehmaleinátu, který po krystaliZaci ze směsi ethanolu a etheru je čistý a taje při 116 až 117 °C·N-(4-Cyclopentylphenyl)-N-ethyl-2-piperidinoacetamide. A mixture of 5.0 g of N-(4-cyclopentylphenyl)-N-ethyl-2-chloroacetamide, 2.7 g of potassium carbonate, 1.7 g of piperidine and 60 ml of acetone is stirred and refluxed for 7 h. After cooling, the precipitated inorganic salts are filtered off with suction and washed with acetone, the filtrate is evaporated under reduced pressure, the residue is dissolved in a mixture of benzene and ether and the base is extracted into dilute excess hydrochloric acid. The aqueous acidic solution is separated, made alkaline with 20% sodium hydroxide solution and the base is isolated by extraction with a mixture of benzene and ether. After drying the extract with sodium sulfate and evaporation, 4.9 g (83%) of an oily base is obtained. Neutralization with maleic acid in a mixture of ethanol and ether yields 6.3 g of crystalline hydrogemmaleinate, which after crystallization from a mixture of ethanol and ether is pure and melts at 116 to 117 °C.

Výchozí N-(4-cyklopentylfenyl)-N-ethyl-2-.chloracetamid je látkou novou, která se získá tímto postupem :The starting material N-(4-cyclopentylphenyl)-N-ethyl-2-chloroacetamide is a new substance obtained by the following procedure:

K suspenzi 5,0 g hydridu llthnohlinitého v 50 ml etheru se za míchání zvolna přikape roztok 14 g N-(4-cyklopentylfenyl)acetamidu (literatura citována) ve 100 ml benzenu a směs se vaří 5 h pod zpětným chladičem· Po stání přes noc se za míchání rozloží přikapáním 20 ml 20% roztoku hydroxidu sodného, po 30 min míchání se vyloučený pevný podíl odsaje a promyje benzenem a filtrátA solution of 14 g of N-(4-cyclopentylphenyl)acetamide (literature cited) in 100 ml of benzene is slowly added dropwise to a suspension of 5.0 g of llthnoaluminum hydride in 50 ml of ether while stirring, and the mixture is refluxed for 5 h. After standing overnight, it is decomposed by adding dropwise 20 ml of 20% sodium hydroxide solution while stirring. After 30 min of stirring, the separated solid is filtered off with suction and washed with benzene, and the filtrate

223 49G se odpaří· Zbytek se destiluje. Získá se 12,0 g (90 %) čistého N-ethyl-4-cyklopentylanilinu, t.v· 122 až 124 °C/0.12 kPa.223 49G is evaporated. The residue is distilled. 12.0 g (90%) of pure N-ethyl-4-cyclopentylaniline is obtained, m.p. 122-124°C/0.12 kPa.

K roztoku 18,9 g N-ethyl-4-cyklopentylanilinu ve 100 ml chlo roformu se přidá 16,6 g uhličitanu draselného a k míchané suspensi se během 60 min přikape roztok 15,0 g chloracetylcbloridu v 50 ml chloroformu· Směs se potom vaří 2 h pod zpětným chladičem Po ochlazení se promyje vodou, potom zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a znovu vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří· Získá >To a solution of 18.9 g of N-ethyl-4-cyclopentylaniline in 100 ml of chloroform is added 16.6 g of potassium carbonate and to the stirred suspension is added dropwise a solution of 15.0 g of chloroacetyl chloride in 50 ml of chloroform over 60 min. The mixture is then refluxed for 2 h. After cooling, it is washed with water, then with dilute hydrochloric acid and again with water, dried over sodium sulfate and evaporated. >

se v teoretickém výtěžku (26,6 g) homogenní olejbvitý produkt, tj N-(4-cyklopentylfenyl)-N-ethyl-2-chloracetamid, který se v tomto stavu použije k další práci·A homogeneous oily product, i.e. N-(4-cyclopentylphenyl)-N-ethyl-2-chloroacetamide, is obtained in a theoretical yield (26.6 g), which is used in this state for further work.

Příklad 10Example 10

N-Ethyl-N-(2-piperidinoethyl)-4-cyklopentyíianilin. Podobně jako v předešlých příkladech se provede redukce 7,2 g N-(4-cyklopentylfenyl)-N-ethyl-2-piperidinoacetamidu (viz příklad 9) pomocí 3,0 g hydridu lithnohlinitého ve směsi 60 ml etheru a 60 ml benzenu (5 h var pod zpětným chladičem)· Zpracováním se získáN-Ethyl-N-(2-piperidinoethyl)-4-cyclopentylaniline. Similarly to the previous examples, 7.2 g of N-(4-cyclopentylphenyl)-N-ethyl-2-piperidinoacetamide (see example 9) is reduced with 3.0 g of lithium aluminum hydride in a mixture of 60 ml of ether and 60 ml of benzene (refluxing for 5 h). Workup yields

6,8 g (99 %) olejovitého produktu, který nemá tendenci ke kryetaliXaci. Proto se neutralisuje chlorovodíkem v ethanolu a získá se 7,4 g krystalického dihydrochloridu. Krystalisace ze směsi ethanolu a etheru poskytne čistou látku tající při 226 až 227 °C.6.8 g (99%) of an oily product which does not tend to crystallize. Therefore, it is neutralized with hydrogen chloride in ethanol to give 7.4 g of crystalline dihydrochloride. Crystallization from a mixture of ethanol and ether gives a pure substance melting at 226-227°C.

Claims (1)

PŘEDMĚT VYNÁLEZUSUBJECT OF THE INVENTION N-Substituční deriváty 4-cyklopentylanilinu obecného vzorce I (I)/ 4-Cyclopentylaniline N-Substituted Derivatives of Formula (I) / R1 ve kterém X značí -CO- nebo -CHg-, značí 1 nebo 2, značí atom vodíku nebo ethyl a R^ značí zbytek diethylamino nebo piperidlno, a jejich soli s farmaceuticky nezávadnými anorganici kými nebo organickými kyselinami.R 1 wherein X represents -CO- or -Chg-, represents 1 or 2, denotes hydrogen or ethyl and R represents a diethylamino radical or piperidine, and their salts with pharmaceutically acceptable inorganic or organic acids cal.
CS305582A 1982-04-28 1982-04-28 N-substituted 4-cyclopentylaniline derivatives and salts thereof CS223496B1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS305582A CS223496B1 (en) 1982-04-28 1982-04-28 N-substituted 4-cyclopentylaniline derivatives and salts thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS305582A CS223496B1 (en) 1982-04-28 1982-04-28 N-substituted 4-cyclopentylaniline derivatives and salts thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS223496B1 true CS223496B1 (en) 1983-10-28

Family

ID=5369493

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS305582A CS223496B1 (en) 1982-04-28 1982-04-28 N-substituted 4-cyclopentylaniline derivatives and salts thereof

Country Status (1)

Country Link
CS (1) CS223496B1 (en)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0284621B1 (en) New psychostimulant agent
DE69504637T2 (en) INDOLDER DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF ESTROGEN-DEPENDENT NEOPLASMS AND DISEASES
PT89502B (en) Process for the preparation of 2- (2-HYDROXY-3-PHENOXY-METHYL DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
Paul Pirinitramide (R 3365), a potent analgesic with unusual chemical structure
US3639477A (en) Novel propoxyguanidine compounds and means of producing the same
CS208661B2 (en) Method of making the n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl/-1,1-dimethyl-3-phenylpropylamin derivatives
SU1195903A3 (en) Method of producing 1-phenyl-2-aminocarbonylindole compounds or their salts of acid connection
JP3094384B2 (en) Novel histamine receptor H3 antagonist compound used in clinical medicine, pharmaceutical composition acting as an antagonist of the receptor, and method for producing the same
EP0089028A1 (en) Theophyllin derivatives, and process for their preparation
PT90986B (en) METHOD FOR THE PREPARATION OF ESTRAMUSTINE ESTERS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
HU195486B (en) Process for preparing new pyridine derivatives
GB1595031A (en) 3-isobutoxy-2-pyrrolidino-n-phenyl-n-benzyl propylamine and its salts
JPH0153266B2 (en)
DE69215482T2 (en) 2,2&#39;-alkylenediindole derivatives, process for their preparation, medicaments containing them and their use as an ulcer therapeutic
JPS5879950A (en) Novel derivatives of 4-phenyl-4-oxo-2-butenoic acid and their salts, manufacture, use as drug and composition containing them
CA1077953A (en) Method for producing new chemical compounds
CS223496B1 (en) N-substituted 4-cyclopentylaniline derivatives and salts thereof
SK152095A3 (en) Crystalline (+) l-hydrogentartrate, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing its and its use
US4367239A (en) Nitrosourea derivatives, pharmaceutical compositions thereof and method of preparation
PL97347B1 (en) METHOD OF MAKING NEW 2-PHENYLHYDRAZINE-THIAZOLINE OR-THIAZINE
FI66353B (en) ANALOGIFICATION OF THERAPEUTIC FREQUENCY OF THERAPEUTIC ANALYSIS 1-AMINO- (LAEGRE-ALKYL) -3,4-DIPHENYL-1H-PYRAZOLER
CA2019749C (en) [.alpha.-(tert.butyl aminomethyl)-3,4-dichlorobenzyl] thioacetamide, a procedure for its preparation and its uses
US4016284A (en) Derivatives of 1,3-benzodioxole, the preparation and use thereof
CH645357A5 (en) IMINO-2-IMIDAZOLIDINES 4-SUBSTITUTED USEFUL IN THERAPY AND MEDICINES CONTAINING THEM.
CS200172B2 (en) Process for preparing derivatives of alpha-methyl-3,4-dihydroxyphenylalanine