SU1746882A3

SU1746882A3 - Способ получени фенилалкиламинов или их фармакологически приемлемых солей

Info

Publication number: SU1746882A3
Application number: SU884355858A
Authority: SU
Inventors: Кнолл Йожеф; Шимаи Антал; Синньеи Ева; Шофмаи Ева; Терек Золитан; Можолитш Карой; Бергманн Янош
Original assignee: Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети Термекек Дьяра Рт (Инопредприятие)
Priority date: 1986-09-25
Filing date: 1988-05-24
Publication date: 1992-07-07
Also published as: LV10709B; LV10709A; EP0284621B1; HU207280B; UA11100A; FI882474A0; UA19808A; DD262226A5; ATE117204T1; IL83905A; PL151642B1; LTIP878A; ES2007411A6; GEP19960656B; UA19171A; DE3751006D1; DE3751006T2; EP0284621A1; LV10860A; WO1988002254A1

Abstract

Изобретение касаетс фенилалкилами- нов, в частности получени соединений общейф-лы CeH6-CH2-CHRi-NHR2, -н- или- изо-С2-Св-алкил, фенил-С7 -Сю-алкил, цикло-Сз-Св-алкил, фенил; Ra - н- или изо- низший алкил, низшие галогеналкил, гидро- ксиалкил, С1-С4-алкоксипропилфенил, Сз-Са- циклоалкил, причем RI и R2 совместно содержат Cs-Cn, а когда Rt-этил, то R2 f иэо- бутилу, обладающих антидепрессивным действием, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией амина ф-лы NH2-R2 с кетоном ф-лы CeH6-CH2-CRi 0 с последующим водородным восстановлением с присутствии Pd или Nl-Рене или с использованием дл гидрировани комплексного гидрида металла, дитионита натри или амальгамы алюмини . Целевой продукт выдел ют в виде основани или фармакологически приемлемой соли. Новые вещества малотоксичны и в сравнении с известными про вл ют высокую активность без ингибировани моноаминооксидазы. 11 табл. СП С

Description

Изобретение относитс к способу получени фенилалкиламинов или их фармакологически приемлемых солей - новых биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине.

Известно, что наиболее важный завис щий от дозы эффект оказывающих непр мое действие симпатомиметических аминов, относ щихс к классу фенилалкиламинов (например, эндогенных фенилэтила- мина и тирамина), заключаетс в выделении осатехоламинов (в первую очередь норадре- налина) из плазматических запасов нейронов . Аналогичными свойствами обладают другие неэндогенные фенилалкиламины (например, амфетамин и метамфетамин). Эффект выделени норадреналина и (в.зависимости от дозы) эффект других передаточных аминов (например, серотонина) по метаболическим причинам вл етс сильным и долго действующим. Метамфетамин также в заметной степени ингибирует нейронное поглощение эндогенных симпатомиметических аминов непр мого действи , однако этот эффект в In vivo услови х полностью подавл етс выделением норадреналина .

2

Оч 00 00

ю

w

Известны производные фенилалкила- минов, обладающие способностью ингиби- ровать поглощение тирамина.

Недостатком этих соединений вл етс отсутствие селективности и способность ин- гибировать моноаминооксидазы (МАО).

Цель изобретени - получение новых производных фенилалкиламинов - малотоксичных соединений, про вл ющих высокое антидепрессивное действие, но при этом селективных, не про вл ющих способность ингибировать МАО.

Поставленна цель достигаетс тем, что при способе получени фенилалкиламинов общей формулы

cH-Nf-m2 (l)

где RI - алкил с пр мой или разветвленной цепью , фенилалкил . циклоал- кил Сз-Св. фенил;

R2 - низший алкил с пр мой или разветвленной цепью, низший алкил, замещенный атомом галогена, гидроксилом, алкоксиг- руппой С1-С4, алкил, содержащий 3 атома углерода и замещенный фенилом, циклоал- кил Сз-Св, при условии, что группы RI и R2 совместно содержат от 5 до 13 атомов углерода , и в том случае, когда RI обозначает этил, R2 не может обозначать изобутил, или фармакологически приемлемых солей этих соединений амин общей формулы

H2N - R2(И)

подвергают взаимодействию с кетоном общей формулы

Rl

сн2-с о 3

где RI и R2 имеют указанные значени , с последующим восстановлением полученного продукта путем каталитического гидрировани в присутствии паллади или никел Рене или с использованием комплексного гидрида металла, дитионита натри или амальгамы алюмини и выделением целевого продукта в виде основани или фармакологически приемлемой соли.

П р и м е р 1. В раствор 16,2 г (0.1 моль) бензилпропилкетона в 200 мл метанола добавл ют 23,6 г (0,4 моль) изопропиламина и 6 г 5%-ного паллади на древесном угле в качестве катализатора и реакционную смесь подвергают гидрогенизации под давлением 7-10 атм с одновременным встр хиванием . После поглощени расчетного количества водорода реакционную смесь

фильтруют, фильтрат выпаривают и остаток раствор ют в этаноле, содержащем сол ную кислоту. Смесь выпаривают. Полученный в остатке М-изопропил-1-фенил2-пентиламингидрохлорид можно очистить перекристаллизацией. Т.пл. 136-139°С.

Пример 2. В раствор 16,2 г (0,1 моль) бензилпропилкетона в 30 мл метанола добавл ют раствор 7.5 г (0,1 моль) 3-пропано0 ламина в 20 мл метанола. Смесь оставл ют сто ть, после чего в нее добавл ют 1,9 г боргидрида натри , реакционной смеси вновь дают п осто ть, после .чего выпаривают . Полученный в остатке сырой М-(3-оксип5 ропил)-1-фенил-2-пентиламин очищают перегонкой в вакууме. Т.кип. при остаточном давлении 0,5 мм рт.ст. 100-110°С, по20 1,5173.

Раствор указанного основани в диэти0 ловом эфире подкисл ют до величины рН, равной 2, добавлением эфирного раствора щавелевой кислоты Выпавший в осадок ок- салат отфильтровывают и сушат. Т.пл. 144- 146°С(этилацетат).

5 ПримерЗ. В раствор 19,62 г(0,1 моль) деэоксибензоина в 130 мл метанола добавл ют 7,8 г (0,13 моль) н-пропиламина и после выдержки в спокойном состо нии в течение нескольких часов добавл ют 3,78 г (0,1 моль

0 боргидрида натри ). Реакционной смеси дают посто ть и затем выпаривают. Остаток раствор ют в воде и подвергают экстракционной обработке бензолом. Бензольный раствор подкисл ют 10%-ной сол ной кис5 лотой с одновременным перемешиванием. Выпавший в осадок кристаллический N-npo- пил-1,2-дифенилэтиламингидрохлорид отфильтровывают и сушат. Т.пл. 229-231°С (с месь этанола с диэтиловым эфиром).

0

П р и м е р 4. 11,0 г (0,068 моль) бензилпропилкетона раствор ют в 110 мл бензола, после чего в раствор добавл ют 8,0 г (0,135 моль) н-пропиламина и 22,6 г (0,2 моль) без5 водного хлорида кальци , Реакционную смесь перемешивают при 40-50°С в течение 6 ч. затем ее фильтруют и выпаривают. Полученный таким образом сырой кетимин раствор ют в 120 мл метанола, после чего в

0 раствор добавл ют 6.4 г (0,17 моль) боргидрида натри . Реакционной смеси дают посто ть , после чего ее выливают з 500 мл воды и п тикратно подвергают экстракционной обработке с использованием каждый

5 раз по 100 мл бензола. Бензольный раствор сушат и выпаривают. Сырой N-nponwH-фе- нил-2-пентиламин, полученный таким образом , очищают перегонкой в вакууме. Т.кип. при остаточном давлении 7 мм рт.ст. 112- 120°С, по20-1.5030.

Этилацетатный раствор указанного основани подкисл ют добавлением в него этанола, содержащего сол ную кислоту. Выпавший в осадок гидрохлорид очищают и сушат. Т.пл. 122-124°С (смесь этанола с ди- этиловым эфиром).

П р и м е р 5. 14,82 г (0.1 моль) бензилэ- тилкетона раствор ют в 100 мл 96%-ного этанола. К раствору добавл ют 12,12 г (0,1 моль) 2-фенилэтиламина, смесь перемешивают полчаса, после чего добавл ют при перемешивании 3,5 г фольги амальгамированного алюмини . Реакционную смесь перемешивают при 55°С в течение 20 ч, профильтровывают и выпаривают. Полученный таким образом сырой М-(2-фенилэтил)- 1-фенил-2-бутиламин очищают дистилл цией в вакууме. Т.кип. 171-173°С/1 мм Нд, по20- 1,5471.

14,5 г указанного основани раствор ют в 14.5 мл безводного этанола и раствор подкисл ют до рН 2 добавлением этанола, содержащего сол ную кислоту. К очищенному раствору добавл ют порци ми 800 мл диэтилового эфира. Раствор охлаждают и осажденный гидрохлорид отфильтровывают и высушивают. Т.пл. 127-131 °С (смесь этанола с диэтиловым эфиром).

Пример 6. В раствор 21.03 г (0,1 моль) 1,3-дифенилацетона в 140 мл 96%-ного эта- нола добавл ют 11,8 г (0,2 моль) н-пропила- мина, смесь перемешивают в течение 1 ч, после чего в нее добавл ют 3,5 г амальгамированной алюминиевой фольги. Далее реакционную смесь перемешивают при 55°С в течение 20 ч, фильтруют и выпаривают. Остаток раствор ют в бензоле и подкисл ют при перемешивании 10%-ной сол ной кислотой . Выпавший в осадок кристаллический М-пропил-1,3-дифенил-2-пропиламингидр- охлорид отфильтровывают и выпаривают. Т.пл. 174-176°С (смесь этанола с диэтиловым эфиром).

П р и м е р 7. В раствор 29,6 г (0,2 моль) бензилэтилкетона в 200 мл 96%-ного этано- ла добавл ют 34 мл (0,5 моль) пропиламина, смесь перемешивают в течение 1 ч. после чего добавл ют в нее 6.75 г амальгамированной алюминиевой фольги. Реакционную смесь далее перемешивают при 55°С в течение 5 ч. после чего в нее при перемешивании добавл ют 60 мл 40%-ного раствора гидрата окиси натри . Смесь фильтруют и фильтрат выпаривают. Остаток раствор ют в бензоле, промывают водой и подвергают экстракционной обработке 150мл 10%-ной сол ной кислоты. Кислый раствор подщелачивают добавлением 40%-ного раствора гидрата окиси натри , подвергают экстракционной обработке бензолом,бензольный

10

15

0

5

0

5 5

5

0

раствор сушат и выпаривают Остаточный М-пропил-1-фенил-2-бутиламин очищают перегонкой в вакууме. Т.кип. 84-88°С при остаточном давлении 0,5 мм рт.ст., по « 1,4956.

Указанное основание раствор ют в ди- этиловом растворе и раствор подкисл ют добавлением этанола, содержащего сол ную кислоту. Выпавший в осадок кристаллический гидрохлорид отфильтровывают и сушат. Т.пл. 98-100°С (этилацетат).

П р и м е р 8. 2,45 г (0,077 моль) сложного эфира 1-фенил-2-пентанолтозила раствор ют в 4,551 г (0,077 моль) н-пропиламина. Реакци в смеси при 160-170°С протекает в течение 7 ч, После охлаждени реакционную смесь раствор ют в бензоле и промывают водой. Бензольную фазу встр хивают с 10%-ным раствором уксусной кислоты. Уксуснокислый раствор подщелачивают раствором гидроокиси натри и выделившеес масло встр хивают с бензолом. После высушивани , фильтрации и выпаривани получают 0,68 г 1М-пропил-1-фенил-2- пентиламина.

П р и м е р 9. Смесь 5 г ЩЗ-гидроксип- ропил)-1-фенил-2-пропиламина (полученного по примеру 2) и 20 мл концентрированной бромводородной кислоты нагревают до кипени в течение 5 ч. Реакционную смесь выпаривают и остаток трижды дегидратируют каждый раз по 25 мл бензола. Полученный таким образом сырой N-(3- бромпропил)-1-фенил-2-пропиламингидро- бромид очищают рекристаллизацией из эти- лацетата. Т.пл. 94-96 С.

Примерю. Восстановление бензил- пропилкетона дитионатом натри .

16.2 г (0,1 моль) бензилпропилкетона раствор ют в 200 мл диметилформамид а и добавл ют 11,8 г (0,2 моль) н-пропиламина. Реакционную смесь оставл ют реагировать в течение 1 ч при 25°С, затем добавл ют 21,17 г (0,252 моль) бикарбоната натри . Смесь перемешивают 2 ч .при 110°С. По окончании реакции смесь выливают на 1 л воды и подщелачивают 40%-ной щелочью .натри . Выделившеес мелко экстрагируют бензолом, высушивают и концентрируют. Остаток дистиллируют и получают 12,9 г (63%) основного дистилл та с т.кип. 112- 120°С при 7 мм рт.ст.. по20 1,5030.

Примеры 11-16. Следующие,указанные в табл.1 соединени получают аналоги - но примерам 1-10.

Приготовление фармацевтических композиций , включающих в себ в качестве ак- тивнодействующего вещества соединение общей формулы (I). В качестве активнодей- ствующего вещества используют продукт

примера 4, но может быть использовано любое другое соединение общей формулы (I).

Пример 17. Готов т твердые желатиновые капсулы, содержащие композицию, состав которой приведен в табл.2.

Капсулы готов т следующим1 образом (в общей сложности 1000 капсул). 30,0 г актив- нодействующего вещества гомогенизируют совместно с 67,0 г кукурузного крахмала, 50 г продукта Avicel и 50 г лактозы. Гомогенную порошкообразную смесь гранулируют с использованием спиртового раствора поливи- нилпирролидона на сите № 18, сушат и повторно гранулируют на сите № 24. После повторного гранулировани добавл ют тальк и приготовленными таким образом гранулами заполн ют капсулы Suap fit № 1 либо вручную, либо с помощью машины. Приготовленные гранулы освобождают от пыли, полируют и упаковывают.

П р и м е р 18. Готов т суппозитории состава, приведенного в табл.3.

Суппозитории готов т следующим образом (в общей сложности 1000 суппозиториев ). 2975 г продукта Massa Estarinum RC отвешивают в дипликатор, температуру которого поддерживают на уровне 39-40 С, и плав т. В расплавленную массу дл суппозиториев добавл ют 25 г активнодействую- щего вещества и ее перемешивают до полного растворени (приблизительно в течение 5-10 мин). Из этого расплава отливают суппозитории весом по 3,0 г. После охлаждени удал ют избыток суппозитор- ной массы. Готовые к применению суппозитории извлекают и упаковыв ают. Adeps solidus hastfett DAB (фирма Динамит Нобель ).

Пример 9. Готов т драже (пилюли с покрытием) состава, приведенного в табл.4.

Сердцевину драже готов т следующим образом. Активнодействующее вещество, кукурузный крахмал и лактозу гомогенизируют . Продукт Luvlscol и стеарин раствор ют в изопропаноле. Гомогенную порошкообразную смесь гранулируют с использованием изопропанолового раствора. Гранулы сушат и повторно гранулируют на сите N 16. Добавл ют продукт Avicel и тальк и гомогенизируют смесь. Сердцевину драже готов т с применением выпуклой головки диаметром 10 мм. Приготовленную таким образом сердцевину можно снабдить покрытием с использованием сло сиропа или пленки по известным методам.

П р и м е р 20. Готов т таблетки состава, приведенного в табл.5.

Таблетки готов т следующим образом. Активнодействующее вещество, кукурузный крахмал и лактозу просеивают и гомогенизируют , после чего смесь гранулируют с использованием примерно 5%-ного вод-, ного раствора желатины. Гранулы сушат до остаточного влагосодержани 2% и повторно гранулируют на сите № 18. К этим гранулам как к внешней фазе добавл ют оставшуюс часть кукурузного крахмала, тальк и стеарат магни и из конечной смеси отпрессовывают таблетки с применением

0 формы диаметром 8 мм.

П р и м е р 21. Рецептура дл инъекций: Ы-пропил-1-фенил-2-пенталамингидрохло- рид 30 мг; хлористый натрий 8,9 мг; раствор гидроокиси аммиака концентрации 1,7% до

5 рН 3,0-8,0; дистиллированна вода до 1.00 мл на одну дозу инъекции. Биологические примеры. Определение эффекта выделени но- радреналина in vivo на кошках.

0 Состо ние мигательной перепонки под- вергнутой анестезии кошки посто нно регистрируетс с помощью ауксотонического самопишущего кимографа. Выделение но- радреналина инициирует сжати мигатель5 ной перепонки в зависимости от дозы вещества. Внутрибрюшинное введение фе- нилэтиамина инициирует сокращение мигательной перепонки, которое по своей природе носит временный характер. Одна0 ко амфетамин и метамфетамин вызывают такое сокращение в течение длительного периода времени. В ходе проведени указанного испытани соединени общей формулы (I) не вызывают сокращени

5 перепонки.

Определение психостимулирующего эффекта на крысах.

Модифицированное прыжковое испытание .

0 В ходе проведени данного испытани небольшие дозы амфетамина (до 1-2 мг/кг) улучшают, тогда как повышенные дозы амфетамина (более 3 мг/кг) ухудшают способность к обучению и запоминанию в зависи5 мости от конкретной дозы.

Соединени общей формулы (I) улучшают характеристики в дозировке 0,5-15 мг/кг в зависимости от конкретной дозы. Таким образом, предлагаемые соединени сво0 бодны от ухудшающего эффекта, который характерен в больших дозах дл амфетамина вследствие активации серотонергиче- ской системы (дозы, превышающие 10 мг/кг, рассматриваютс как очень боль5 шие).

Испытание с челночной камерой. В соответствии с данной методикой испытани ежедневное введение в организм дозы 1 мг/кг подкожно амфетамина вызывает значительное усиление желани в выработке условного рефлекса и его сохранени в течение п ти дней наблюдени . Однако усиление способности сопровождаетс неестественно сильной реакцией на промежуточные сигналы. Эффект более высоких доз амфетамина (5-10 мг/кг) невозможно оценить в челночной камере вследствие возникновени влени исключительно высокой общей подвижности.

Ежедневное введение в организм 0,5 мг/кг соединени по примеру 4 позвол ет значительно повысить способность по сравнению с контрольным экспериментом без признаков усилени общей подвижности. Соединение по примеру 4 усиливало способность к обучению и сохранение навыков с первого дн и в течение, всего периода испытани даже при введении в организм крайне высокой ежедневной дозы 15 мг/кг. В то врем , как способность подопытных животных оказываетс необычно высокой, усиление рефлекса на промежуточные сигналы можно рассматривать как умеренное, если принимать во внимание исключительно высокую способность к обучению. Животные , которым соединение по примеру 4 вводили в организм в дозе 15 мг/кг, полностью сохран ют способность, достигнутую по завершении однонедельного периода обучени , даже спуст 6 недель после завершени курса введени лекарства. В соответствии с результатами испытаний предлагаемые соединени позвол ют достичь исключительно резкого аффекта уси- лени способности к обучению, причем указанный эффект вл етс очень сильным и широким, но достигаетс по другому механизму в сравнении с механизмом действи амфетамина.

Определение антагонизма к депрессии, вызванной действием тетрабеназина, в ходе испытаний по обучению крыс.

Прыжковое испытание.

Закрепленный условный рефлекс, до- стигаемый в ходе прыжковых испытаний, не может быть ингибирован соединени ми общей формулы (I) даже в больших дозах (например , в дозе 15 мг/кг соединени по примеру 7). Такой рефлекс может быть пол- ностью подавлен только большими дозами тетрабеназина (5 мг/кг). тогда как депрессивному эффекту тетрабеназина может эффективно противодействовать соединение по примеру 7 в дозе 15 мг/кг.

Испытание с челночной камерой.

В соответствии с результатами данного испытани депрессии, вызванной тетрабе- назином, можно противосто ть с помощью соединений общей формулы (I).

Результаты испытаний, проведенных с использованием соединени по примеру 7. приведены в табл.6.

Аналогично результаты получают при применении соединений по примерам 4 и 13.

Таким образом, предлагаемые соединени обладают антидепрессивным действием .

Определение эффекта, оказываемого на подвижность крыс.

Испытание провод т в челночной камере без подачи тока и света. Регистрируют и суммируют с помощью прибора число самопроизвольных перемещений от одной стенки камеры до другой в течение 30 мин. Данное испытание провод т с группой животных , котора включает в себ 112 крыс расы CFY обоих полов весом по 180-200 г кажда . Перед началом испытани подкожно животным ввод т испытуемое соединение общей формулы (I) совместно соответственно с тетрабеназином и десме- тилимипрамином (ДМИ), используемым в качестве сравнительного соединени .

В соответствии с результатами данного испытани , соединени примеров 3 и 7 не повышают подвижность в дозе 10 мг/кг. тогда как соединени примеров 4, 6 и 13 в определенной степени повышают подвижность . Эффекту повышени подвижности, вызванному 1 мг/кг тетрабеназина, заметно противостоит соединение примера 7 в дозе 2.5 мг/кг и полностью противодействует соединение примера 4 в дозе 1 мг/кг. В ходе данных испытаний ДМИ про вл ет скорее ингибирующий эффект, чем антагонистическое действие в отношении депрессии подвижности, вызванной тетрабеназином .

Определение вли ни , оказываемого на метаболизм у крыс.

В ходе проведени данного испытани соединени общей формулы (I) ускор ют обмен веществ в значительно меньшей степени в течение более короткого периода времени, чем амфетамин либо 1-депренил,

Определение вли ни на потребление пищи у крыс.

Введение перорально или подкожно сытым животным при хорошем их кормлении соединени по примеру 7 в дозе 15 мг/кг не измен ет количества потребл емой ими пищи (амфетамин про вл ет аноректический эффект уже в дозе 1 мг/кг}. При аналогичной дозе оно не оказывает вли ни на количество потребл емой пищи крысами, которым не давали есть в течение 96 ч. у которых чувство голода полностью подавл етс амфетамином в течение 3-4 ч при дозе 2-5 мг/кг.

Доза 5 мг/кг соединений по примерам 4 и 13 вызывает эффект подавлени чувства голода, который приблизительно идентичен эффекту, вызываемому амфетамином в дозе 0.5 мг/кг в течение первого часа.

Определение In vivo поглощени Н-но- радреналина недостаточным слоем кортек- са крыс.

Кортекс гомогенизируют в 0.32 М растворе сахарозы с помощью тефлонового горшочка, дра клеток седиментируют центрифугированием при 0°С в течение 20 мин в количестве 1000 г. Дл испытаний используют выделенный таким образом над- осадочный слой. Процесс поглощени провод т в растворе Кребса-Хейнзелейта, насыщенном карбогеном, в конечном объеме 1 мл при концентрации Н-норадренали- на 5 моль. Операции предин- кубированй и инкубировани провод т при 37°С в течение 5 мин каждую. Реакцию прекращают добавлением 4 мл охлажденного льдом раствора Кребса и ткань отдел ют GF/B-фильтрованием. Относительное поглощение определ ют с использованием 10 М раствора низоксетина при 37°С. Радиоактивность GF/B-фильтровальной бумаги определ ют измерением сцинтилл ции жидкости в смеси толуол - РРО - РОРОР - продукт Тритон.

Данные поглощени 2Н-норадреналина недостаточным слоем кортекса крыс (испытани In vivo) приведены в табл.7.

Определение эффекта усилени допа- минеринового действи на изолированных крисыных стриатумных препаратах.

В ходе проведени ex vivo испытаний на животных им ввод т подкожно соединени в течение 3 недель, а спуст 2 ч после заключительной инъекции орган удал ют.

Данные изменени концентрации допа- мина (ДА) и DO РАС в бане с органом в лабораторных услови х (моль ч мин) приведены в табл.8.

Данные изменени концентрации ДА и DOPAC в бане с органом в испытани х in vivo (мо ль., мин-1) приведены в табл.9.

Определение острой токсичности (на крысах). Результаты приведены в табл. 10.

Ингибирование эффекта выделени но- радреналина под действием тирамина на кроликах, легочный артериальный препарат (в лабораторных услови х).

Процедура испытани включает в себ следующие стадии: построение контрольного графика дл тирамина в услови х кумул тивного дозировани (дозы тирамина 1.3,8 и 18 мкг/мл); после промывки в течение 20 мин повторное построение графика дл

тирамина; уравновешивание с использованием единичной дозы испытуемого соединени общей формулы (I) в течение 30 мин; построение графика дл тирамина в присутствии испытуемых соединений; поеле промывки в течение 20 мин повторное построение графика дл тирамина.

Полученные результаты приведены в табл.11.

Проведенные испытани показали, что

Claims

предлагаемые соединени малотоксичны, обладают высокой антидепрессивной активностью , не про вл при этом способности ингибировать моноаминооксидаэу. Формула изобретени

Способ получени фенилал кил аминов общей формулы

25

Bi

-CHfCH-NHU2

0

5

0

5

0

5

где Ri - алкил с пр мой или разветвленной цепью Са-Св, фенилалкил Ст-Сю, циклоал- кил Сз-Ce, фенил;

R2 - низший алкил с пр мой или разветвленной цепью, низший алкил. замещенный атомом галогена, гидроксилом, алкоксиг- руппой . алкил, содержащий 3 атома углерода и замещенный фенилом, циклоал- кил при условии, что группы RI и Ra совместно содержат от 5 до 13 атомов углерода , и в том случае, когда RI обозначает этил, Ra не может обозначать изобутил, или их фармакологически приемлемых солей , отличающийс тем, что амин общей формулы

H2N - R2

подвергают взаимодействию с кетоном общей формулы

I1

СН2-С 0

где Ri и R имеют указанные значени , с последующим восстановлением полученного продукта путем каталитического гидрировани в присутствии паллади или никел Рене или с использованием комплексного гидрида металла, дитионита натри или амальгамы алюмини и выделением целевого продукта в виде основани или фармакологически приемлемой соли.

Таблица 1

Таблица 2

Таблица 3

Таблица А

15

Примечание С- контрольный эксперимент (физиологический раствор хлористого

натри ежедневно подкожно, N - 12); Т - 0,5 мг/кг тетрабеназика подкожно ежедневно, N - 12; V - 0,5 мг/кг тетрабенаэина + 10 мг/кг соединени по примеру 7 подкожно ежедневно, N 12; F + - животные, про вл ющие условный рефлекс, %; f - животные, реагирующие на нестандартный раздражитель, %:

f животные, которые не реагируют даже на нестандартный раздражитель, %. IR - число реакций на промежуточные сигналы.

1746882

16 Таблица 5

Таблица 6

17

€татистические результаты.

Более концентрированный раствор приготовить невозможно.

1746882

18 Таблица 7

Таблица 8

Таблица 9

Таблица 10

19

1746882

20 Таблица 11