PL151642B1 - Method for manufacturing new derivativesof phenylalkylamines - Google Patents
Method for manufacturing new derivativesof phenylalkylaminesInfo
- Publication number
- PL151642B1 PL151642B1 PL1987267913A PL26791387A PL151642B1 PL 151642 B1 PL151642 B1 PL 151642B1 PL 1987267913 A PL1987267913 A PL 1987267913A PL 26791387 A PL26791387 A PL 26791387A PL 151642 B1 PL151642 B1 PL 151642B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- general formula
- carbon atoms
- compound
- phenyl
- defined above
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 73
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 31
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- PBENSVGEGPJNFJ-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-n-propylpentan-2-amine Chemical compound CCCNC(CCC)CC1=CC=CC=C1 PBENSVGEGPJNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000004658 ketimines Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 3
- 229940085239 selective calcium channel blockers with direct cardiac effects phenylalkylamine derivative Drugs 0.000 claims description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IQNDVEUJIFBSFD-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-n-propylbutan-2-amine Chemical compound CCCNC(CC)CC1=CC=CC=C1 IQNDVEUJIFBSFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JDWIAKLHBJDFAP-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-n-propylhexan-2-amine Chemical compound CCCCC(NCCC)CC1=CC=CC=C1 JDWIAKLHBJDFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 claims description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 125000002130 sulfonic acid ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 19
- 230000013016 learning Effects 0.000 abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 abstract description 4
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 abstract description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 abstract description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 abstract 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 abstract 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 abstract 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N tyramine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 10
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 9
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 9
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 9
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 description 9
- CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dihydroxy-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 5
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 5
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 5
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 4
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 4
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- NFKAWBGFIMBUMB-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpentan-2-one Chemical compound CCCC(=O)CC1=CC=CC=C1 NFKAWBGFIMBUMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052774 Proactinium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000003578 releasing effect Effects 0.000 description 3
- -1 sodium borate hydride Chemical compound 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- GKDLTXYXODKDEA-UHFFFAOYSA-N 1-phenylbutan-2-one Chemical compound CCC(=O)CC1=CC=CC=C1 GKDLTXYXODKDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 2
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000009191 jumping Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- 230000003982 neuronal uptake Effects 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- QCCDLTOVEPVEJK-UHFFFAOYSA-N phenylacetone Chemical compound CC(=O)CC1=CC=CC=C1 QCCDLTOVEPVEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- OTKCEEWUXHVZQI-UHFFFAOYSA-N 1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CC1=CC=CC=C1 OTKCEEWUXHVZQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFKBXYGUSOXJGS-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenyl-2-propanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(=O)CC1=CC=CC=C1 YFKBXYGUSOXJGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYZFHABRLUQZDO-UHFFFAOYSA-N 1,3-diphenyl-n-propylpropan-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1CC(NCCC)CC1=CC=CC=C1 LYZFHABRLUQZDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIWLZTNKGBUMNE-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-n-(2-phenylethyl)butan-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCNC(CC)CC1=CC=CC=C1 OIWLZTNKGBUMNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCTYKSHSZOJYNP-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-n-propan-2-ylpentan-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC(NC(C)C)CC1=CC=CC=C1 WCTYKSHSZOJYNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpropan-2-amine Chemical compound CC(N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZXJJSAQSRHKCZ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COCCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 TZXJJSAQSRHKCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMDFTXLISTZCAF-UHFFFAOYSA-N 3-(1-phenylpentan-2-ylamino)propan-1-ol Chemical compound OCCCNC(CCC)CC1=CC=CC=C1 PMDFTXLISTZCAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKBKVVBSBXHGHP-UHFFFAOYSA-N 3-(1-phenylpropan-2-ylamino)propan-1-ol Chemical compound OCCCNC(C)CC1=CC=CC=C1 FKBKVVBSBXHGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 230000035045 associative learning Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000000768 catecholaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-one Chemical compound CCO.CC(C)=O XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- TWLUQYYWLRMIFH-UHFFFAOYSA-N n-(1,2-diphenylethyl)propan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(NCCC)CC1=CC=CC=C1 TWLUQYYWLRMIFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIABFHXPDLBMLA-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxyethyl)-1-phenylpropan-2-amine Chemical compound COCCNC(C)CC1=CC=CC=C1 KIABFHXPDLBMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XACNSIDKBIUOBN-UHFFFAOYSA-N n-(3-bromopropyl)-1-phenylpropan-2-amine;hydrobromide Chemical compound Br.BrCCCNC(C)CC1=CC=CC=C1 XACNSIDKBIUOBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFBTZBOJTFIRAS-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-1-phenylpropan-2-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCNC(C)CC1=CC=CC=C1 HFBTZBOJTFIRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001003 psychopharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002582 psychostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
RZECZPOSPOLITA OPIS PATENTOWY 151 642
POLSKA
URZĄD
PATENTOWY
RP
Patent dodatkowy do patentu nr--Int. Cl.5 C07C 211/27
Zgłoszono: 87 09 25 (P. 267913) C07C 211/48
Pierwszeństwo: 86 09 25 Węgry czYTEinra 0 G Ó l Π
Zgłoszenie ogłoszono: 89 03 06
Opis patentowy opublikowano: 1991 03 29
Twórcy wynalazku: —
Uprawniony z patentu: Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara RT., Budapeszt (Węgry)
Sposób wytwarzania nowych pochodnych fenyloalkiloamin
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych fenyloalkiloamin, które można stosować jako substancje czynne środków farmaceutycznych działających pobudzająco na ośrodkowy układ nerwowy i wykazujących nowe spektrum działania.
Środki farmaceutyczne zawierające substancje czynne wytwarzane sposobem według wynalazku działają w organizmie żywym głównie hamując pobieranie przez neurony amin biogennych.
Wiadomo, że najważniejsze działanie, zależne od wielkości dawki, amin o tak zwanym pośrednim działaniu sympatykomimetycznym, należących chemicznie do klasy fenyloalkiloamin (np. endogenna fenyloetyloamina /PEA/ i tyramina), jest związane z uwalnianiem katecholamin przede wszystkim noradrenaliny - z plazmatycznych organów magazynujących neuronów. Inne, nieendogenne fenyloalkiloaminy (np. amfetamina i metamfetamina) mają podobne właściwości. Ponadto działanie uwalniające noradrenalinę i - w zależności od dawki - uwalniające inne aminy transmitery (np. serotoninę) jest silne i długotrwałe dzięki metabolizmowi. Metamfetamina hamuje także w znacznym stopniu pobieranie przez neurony pośrednio działających endogennych amin sympatykomimetycznych, ale działanie to jest całkowicie zniesione przez uwalnianie noradrenaliny w warunkach in vivo.
Wynalazek niniejszy oparty jest na stwierdzeniu, że w klasie fenyloalkiloamin odpowiednia modyfikacja struktury chemicznej może całkowicie wyeliminować ich znane właściwości i główne działanie tej grupy związków, mianowicie, indukowanie uwalniania amin transmiterów, i z drugiej strony, może wzmocnić dotychczas występujące jako wtórne, działanie tej grupy związków (mianowicie hamowanie pobierania amin sympatykomimetycznych przez neurony) w selektywny sposób. W ten sposób można otrzymać środki stymulujące o nowym spektrum działania.
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych biologicznie aktywnych fenyloalkiloamin o wzorze ogólnym 1 przedstawionym na rysunku oraz ich soli, które mogą być wykorzystane jako substancje czynne środków farmaceutycznych.
151 642
W niniejszym opisie znaczenia podstawników we wzorach ogólnych są następujące:
R1 oznacza grupę alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1 do 8 atomów węgla, grupę fenyloalkilową zawierającą 7 do 10 atomów węgla, grupę fenylową lub cykloalkilową zawierającą 3 do 8 atomów węgla, R2 oznacza grupę alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1 do 8 atomów węgla, ewentualnie podstawioną chlorowcem, grupą hydroksylową, grupą alkoksylową o 1 do 4 atomach węgla lub jedną lub dwiema grupami fenylowymi, grupę fenylową lub cykloalkilową zawierającą 3 do 8 atomów węgla, z zastrzeżeniem, że grupy R1 i R2 razem zawierają co najmniej trzy atomy węgla, R3 oznacza grupę alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającą 2 do 8 atomów węgla, grupę fenyloalkilową zawierającą 7 do 10 atomów węgla, fenylową lub cykloalkilową zawierającą 3 do 8 atomów węgla i R4 oznacza grupę alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającą 1 do 8 atomów węgla, grupę alkilową zawierającą 1 do 8 atomów węgla podstawioną chlorowcem, grupą hydroksylową, grupą alkoksylową o 1 do 4 atomach węgla lub jedną lub dwiema grupami fenylowymi, grupę fenylową lub cykloalkilową zawierającą 3 do 8 atomów węgla, pod warunkiem, że R3 i R4 razem zawierają co najmniej 5 atomów węgla i z zastrzeżeniem, że jeżeli R3 oznacza grupę metylową, R4 oznacza grupę inną niż benzylowa oraz z dalszym zastrzeżeniem, że jeżeli R3 oznacza grupę etylową, R4 oznacza grupę inną niż izobutylowa. A i B oznaczają grupy, które reagując ze sobą tworzą grupę -NH- lub zawierają tę grupę, X oznacza chlorowiec lub grupę estru kwasu sulfonowego.
Według wynalazku sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym 1 oraz ich soli polega na reakcji związku o wzorze ogólnym 2 ze związkiem o wzorze ogólnym 3 (w których R1 i R2 są określone powyżej, a A i B oznaczają grupy, które podczas reakcji między sobą tworzą grupę -NHlub zawierają tę grupę) i następnie, w razie potrzeby, przeprowadzeniu związku o wzorze ogólnym 1 w sól z kwasem organicznym lub nieorganicznym i/lub uwolnieniu związku o wzorze ogólnym 1 z soli.
Tak więc związki o wzorze ogólnym 1 można wytwarzać przez reakcję ketonu o wzorze ogólnym 4 z aminą o wzorze ogólnym 5 i redukcję wytworzonej przejściowej ketiminy. bez jej wydzielania lub po wydzieleniu. Redukcję można przeprowadzić znanymi metodami, np. przez katalityczne uwodornienie (korzystnie w obecności palladu lub niklu Raney’a jako katalizatora) lub wykorzystując kompleksowy wodorek metalu (np. borano-wodorek sodowy) lub przy użyciu konwencjonalnych chemicznych środków redukcyjnych (np. ditioninu sodowego lub amalgamowanego glinu).
Według innej postaci wykonania sposobu według wynalazku związki o wzorze ogólnym 7 poddaje się reakcji ze środkiem alkilującym o wzorze ogólnym 6 lub aminę o wzorze ogólnym 5 alkiluje się związkiem o wzorze ogólnym 8. Reakcje te korzystnie można przeprowadzać w obecności środka wiążącego kwas. W tym celu stosuje się nadmiar wyjściowej aminy (np. lub organiczną lub nieorganiczną zasadę (np. trietyloaminę lub węglan potasowy) lub zasadową żywicę jonowymienną.
Związki o wzorze ogólnym 10 można wytwarzać przez metylowanie związku o wzorze ogólnym 7 w reakcji tego związku z formaldehydem i kwasem mrówkowym.
Związki o wzorze ogólnym 1, wytwarzane sposobem według wynalazku, występują w postaci wolnej zasady, jako oleiste rozpuszczalne w tłuszczach substancje, które można, w razie potrzeby, przeprowadzić w krystaliczne sole rozpuszczalne w wodzie. Wytwarzanie soli można przeprowadzić stosując farmaceutycznie dopuszczalny kwas organiczny lub nieorganiczny (np. kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas szczawiowy, kwas maleinowy itd.). Związki o wzorze ogólnym 1 można uwolnić z soli addycyjnych z kwasem konwencjonalnymi metodami.
Związki o wzorze ogólnym 1 i ich biologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami można stosować jako substancje czynne do wytwarzania środków farmaceutycznych nadających się do podawania ludziom.
Sposób wytwarzania takich środków farmaceutycznych polega na mieszaniu związku o wzorze ogólnym 1 lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej tego związku z kwasem z odpowiednim obojętnym nośnikiem farmaceutycznym.
151 642
Substację czynną można przeprowadzać w konwencjonalne postacie użytkowe leku (np. tabletki, pugułki, powlekane pigułki, drażetki, kapsułki, środki do iniekcji itd.). Omawiane środki farmaceutyczne mogą zawierać zwykle nośniki, dodatki, środki poślizgowe, wypełniacze, środki pomocnicze itd.
Związki o wzorze ogólnym 1 znacznie hamują indukowane tyraminą uwalnianie noradrenaliny z plazmatycznych porów neuronów przez hamowanie pobierania tyraminy. W przeciwieństwie do znanych fenyloalkiloamin związki o wzorze ogólnym 1 nie wykazują działania uwalniającego noradrenalinę. Równocześnie związki o wzorze ogólnym 1 silnie hamują pobieranie noradrenaliny i dopaminy przez neurony, znacznie zwiększają aktywność katecholaminergiczną ale, w przeciwieństwie do amfetaminy i metamfetaminy, nie wpływają na aktywność serotoninergiczną, nawet podawane w dużych dawkach.
Związki o wzorze ogólnym 1 działają pobudzająco na ośrodkowy układ nerwowy, które to działanie wykazują testy uczenia się i testy przeciwdepresyjne, zwiększają ruchliwość i metabolizm tylko w umiarkowanym stopniu, nie zmniejszają łaknienia w znaczący sposób i są tylko nieznacznie toksyczne.
W przeciwieństwie do głównej grupy znanych środków psychoenergizujących związki o wzorze ogólnym 1 są pozbawione efektu MAO hamującego aktywność i w związku z mechanizmem ich aktywności i strukturą chemiczną, znacznie różnią się także od znanych tricyklicznych środków przeciwdepresyj nych.
Można oświadczyć na podstawie powyższego, że fenyloalkiloaminy o wzorze ogólnym 1, tworzą psychofarmakologiczną grupę o nowym mechanizmie działania i nadają się do zwiększania aktywności psychicznej (zdolności uczenia się i zapamiętywania) i do leczenia klinicznych objawów depresji, jak również chorób przebiegających ze znaczną niewydolnością uczenia się i zapamiętywania, jak choroba Alzheimera, przypuszczalnie bez wykazywania działania ubocznego, właściwego znanym środkom pobudzającym, które powodują uwalnianie katecholaminy.
Sposób leczenia przy użyciu tych związków polega na podawaniu zdrowemu lub choremu człowikowi środka farmaceutycznego zawierającego skuteczną ilość związku o wzorze ogólnym 1 lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej tego związku z kwasem.
Korzystna dawka dzienna wynosi od około 10 mg do około 150 mg, zwłaszcza do około 30 mg. Środki farmaceutyczne można podawać korzystnie doustnie, pozajelitowo lub podjęzykowo.
Dzięki niskiej toksyczności związki o wzorze ogólnym 1 można także stosować w pediatrii, w odpowiednio przeliczonych dawkach.
Odpowiednia dawka weterynaryjna wynosi 2—8 mg/kg.
Związki o wzorze ogólnym 9 tworzą korzystną podgrupę związków o wzorze ogólnym, 1 a zwłaszcza korzystnie wytwarza się N-propylo-l-fenylo-2-pentyloaminę lub N-propylo-l-fenylo-2-heksyloaminę i ich sole.
Przykłady biologiczne
1/ Ocena działania indukującego uwalnianie noradrenaliny u kotów (in vivo).
Warunek drgającej membrany u uśpionych kotów jest w sposób ciągły rejestrowany za pomocą auksotonicznej dźwigni piszącej kymografu. Uwalnianie noradrenaliny wywołuje skurcze drgającej membrany w sposób zależny od dawki. Dożylne podanie PEA wywołuje krótkotrwałe skurcze drgającej membrany. Amfetamina i metamfetamina jednak wywołują skurcz długotrwały. W teście tym związki o wzorze ogólnym 1 nie wywołują żadnego skurczu. (Metoda: J.Knoll: Monoamine Oxidase and Its Inhibition (Eds Wolstenholme and Knight), Elsevier, 1976, str. 131).
2/ Ocena psychostymulującego działania u szczurów.
a/ Zmodyfikowany “jumping test (J.Knoll i B.Knoll: Arch. Int. Pharmacodyn. 148, 200 (1964)).
W teście tym małe dawki amfetaminy (do 1—2 mg/kg) poprawiają, podczas gdy większe dawki amfetaminy (powyżej 3 mg/kg) pogarszają zdolność uczenia się i zapamiętywania w sposób zależny od dawki. Związki o wzorze ogólnym 1 powodują poprawę sprawności przy dawkach 0,5—15 mg/kg w sposób zależny od dawki. Tak więc nowe związki pozbawione są działania pogarszającego sprawność, właściwego dla wysokich dawek amfetaminy, którego przyczyną jest aktywacja układu serotonergicznego (dawki powyżej 10 mg/kg uważa się za bardzo wysokie).
151 642 b/ Test z pudełkiem Shuttle’a. (Metoda: B.Knoll, J.Knoll: Pol. J. Pharmacol. Pharm. 34, 17—23 (1982)).
Według tego testu podawanie podskórnie 1 mg/kg dzienie amfetaminy znacznie zwiększa nabywanie reakcji warunkowej oraz jej utrzymywanie się podczas 5 dni obserwacji. Temu wzrostowi wykonywania odruchów warunkowych towarzyszy jednak dysproporcjonalnie wysoka reakcja międzypróbowa. Działania wyższych dawek amfetaminy (5—10 mg/kg) nie można nawet ocenić w pudełku Shuttle’a z powodu ekstremalnie dużego zwiększenia ogólnej ruchliwości.
Dawka 0,5 mg/kg dziennie wytwarzanego sposobem przedstawionym poniżej w przykładzie IV, daje znaczny wzrost wykonywania odruchów warunkowych podczas próby bez objawów zwiększonej ogólnej ruchliwości.
Związek według przykładu IV zwiększa zdolność uczenia się i zapamiętywania już od pierwszego dnia poprzez cały okres trwania testu, nawet jeśli podawany jest w ekstremalnie wysokiej dawce dziennej 15 mg/kg. Podczas gdy nabyta przez te zwierzęta zdolność wykonywania odruchów warunkowych jest niezwykle wysoka, wzrost reakcji międzypróbowych można uważać za umiarkowany. Zwierzęta, którym podano dawkę 15 mg/kg związku według przykładu IV, całkowicie utrzymują zdolność wymaganą przy końcu tygodniowego okresu uczenia się nawet przez 6 tygodni po zakończeniu podawania. Według tych testów związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują działanie bardzo zwiększające zdolność uczenia się, przy czym działanie to jest bardzo silne i szerokie, ale o innym mechanizmie niż aktywność amfetaminy.
3/ Ocena antagonistycznego działania w depresji wywołanej tetrabenazyną w teście uczenia się przeprowadzonym na szczurach.
a/ “Jumping test. Metoda: J.Knoll, B.Knoll: Arzneimittel Forschung 8, 339 (1958), 9, 633 (1959).
Stałego odruchu warunkowego nabytego w tym teście nie można zahamować nawet wysokimi dawkami związków o wzorze ogólnym 1 (np. dawką 15 mg/kg związku według przykładu VII). Odruch można całkowicie zahamować tylko wysokimi dawkami tetrabenazyny (5 mg/kg), podczas gdy depresyjne działanie tetrabenazyny można całkowicie zantagonizować dawką 15 mg/kg związku według przykładu VII.
b/ Test z pudełkiem Shuttle’a. Metoda: B.Knoll, J.Knoll: Pol. J.Pharmacol. Pharm. 34, 17—23 (1982).
Według tego testu depresję wywołaną tetrabenazyną można zantagonizować związkami o wzorze ogólnym 1. W tabeli przedstawiono wyniki z serii testów przeprowadzonych ze związkami według przykładu VII.
Podobne wyniki otrzymano stosując związki według przykładów IV i XIV.
Tabela 1
C = próba kontrolna (fizjologiczny roztwór chlorku sodowego, s.c., dziennie, N = 12);
T — 0,5 mg/kg tetrabenazyny, s.c., dziennie, N = 12;
V = 0,5 mg/kg tetrabenazyny + 10 mg/kg związku według przykładu VII, s.c., dziennie N = 12
| Uczenie się | Odpowiedź na bodziec | |||
| F + | f± | f- | IR | |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 1 dzień C | 29,67 ± 6,31 | 51,67 ± 6,62 | 18,67 ± 7,96 | 9,25 ±2,39 |
| T | 9,58 ±3,74 | 31,25 ± 9,20 | 59,17 ±11,68 | 10,25 ± 2,45 |
| V | 34,60 ± 7,00 | 49,80 ± 7,08 | 16,40 ±10,18 | 10,50 ± 2,05 |
| 2 dzień C | 53,33 ± 9,87 | 25,25 ± 6,01 | 21,42 ±10,84 | 11,00 ± 2,51 |
| T | 8,50 ±3,68 | 30,75 ± 9,81 | 60,75 ±11,81 | 8,33 ±2,34 |
| V | 62,20 ±11,39 | 21,00 ± 7,17 | 16,80 ±11,45 | 14,70 ± 5,27 |
151 642
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | |
| 3 dzień | C | 58,25 | 31,17 | 10,58 | 13,83 |
| ±10,43 | ± 8,35 | ± 6,46 | ± 4,00 | ||
| T | 11,42 | 15,83 | 72,75 | 4,67 | |
| ± 4,94 | ± 6,14 | ±11,10 | ± 1,23 | ||
| V | 69,20 | 9,80 | 21,00 | 21,30 | |
| ±11,65 | ±3,17 | ±12,51 | ± 7,50 | ||
| 4 dzień | c | 66,00 | 28,83 | 5,17 | 13,25 |
| ± 8,97 | ± 8,14 | ±4,09 | ± 5,80 | ||
| T | 9,8 | 17,83 | 73,08 | 4,50 | |
| ±4,02 | ± 6,81 | ±10,63 | ±1,31 | ||
| V | 64,90 | 17,70 | 17,40 | 14,30 | |
| ±10,92 | ± 5,21 | ±11,66 | ± 5,06 | ||
| 5 dzień | c | 72,25 | 23,33 | 4,52 | 12,83 |
| ± 7,60 | ± 6,62 | ±3,60 | ± 4,06 | ||
| T | 17,67 | 12,58 | 69,75 | 6,92 | |
| ± 8,10 | ± 4,03 | ±11,64 | ±1,90 | ||
| V | 76,10 | 8,50 | 15,40 | 16,80 | |
| ±11,29 | ±2,33 | ±10,31 | ± 5,78 |
F + = % zwierząt wykazujących reakcję warunkową f ± = % zwierząt odpowiadających na bodziec nieuwarunkowany f— = % zwierząt, które nie odpowiadają nawet na bodziec nieuwarunkowany
IR = liczba reakcji międzypróbowych
4) . Ocena działania na ruchliwość u szczurów.
Test przeprowadzono w pudełku Shuttle’a bez wprowadzania prądu i światła. Rejestrowano liczbę spontanicznych przejść od jednego do drugiego boku pudełka i sumowano przy użyciu aparatu do obserwacji w ciągu 30 minut. Test przeprowadza się w grupach obejmujących 112 szczurów CFY obojgapłci o wadze 180—200 każdy. Badany związek o wzorze ogólnym 1 podawano podskórnie przed testem wraz z tetrabenazyną i desmetyloimipraminą (DMI) odpowiednio.
Według tego testu związki według przykładów III i VII nie zwiększają ruchliwości w dawce 10 mg/kg, podczas gdy związki według przykładów IV, VI i XIV w tej samej dawce zwiększają ruchliwość. Działanie 1 mg/kg tetrabenazyny hamujące ruchliwość, jest znacznie antagonizowane przez 2,5 mg/kg dawką związku z przykładu VII i całkowicie zantagonizowane już dawką 1 mg/kg związku z przykładu IV. W teście tym raczej sama DMI jest inhibitorem niż antagonistą depresji ruchliwości indukowanej tetrabenazyną.
5) . Ocena działania wywieranego na metabolizm u szczurów. Metoda: B.Issekutz, B.Issekutz Jr.: Naumyn. Schiedeberg 2 Arch. Pharmac. 306 (1942).
W teście tym związki o wzorze ogólnym 1 zwiększają metabolizm w znacznie mniejszym stopniu i przez krótszy okres czasu niż amfetamina lub 1-deprenyl.
6) . Ocena działania wywieranego na przyjmowanie pokarmów przez szczury.
Związek według przykładu VII podany p.o. lub s.c. w dawce 15 mg/kg dobrze odżywionym sytym zwierzętom nie zmienił przyjmowania przez nie pokarmów (amfetamina wykazuje działanie zmniejszające łaknienie już w dawce 1 mg/kg). W podobnej dawce związek ten nie wykazuje wpływu na przyjmowanie pokarmów u szczurów głodzonych przez okres 96 godzin, podczas gdy amfetamina w dawce 2—5 mg/kg mogłaby całkowicie zahamować przyjmowanie pokarmów przez 3—4 godziny.
Związki według przykładów IV i XIV w dawce 5 mg/kg mają działanie zmniejszające w przybliżeniu identyczne z działaniem amfetaminy w dawce 0,5 mg/kg, podczas pierwszej godziny.
7) . Ocena pobierania 3H-noradrenaliny przez pozbawiony jąder supernatant kory szczura (in vivo).
Korę shomogenizowano w 0,32 M sacharozie w naczyniu teflonowym, jądra komórkowe
151 642 poddano sedymentacji przez odwirowanie w temperaturze 0°C z 1000 g przez 20 minut; otrzymany w ten sposób supernatant użyto do testu. Pobieranie przeprowadzono w roztworze Krebs-Heinseleita nasyconym karbogenem, w końcowej objętości lml, przy stężeniu 3H-noradrenałiny 5,1018 moli. Wstępną inkubację przeprowadzono w 37°C przez 5 minut każdą. Reakcję zatrzymano dodając 4 ml roztworu Krebsa oziębionego lodem i tkankę oddzielono przez GF/B filtrację. Niespecyficzne pobieranie określono stosując 10_4M nisoksetynę w 37°C. Radioaktywność bibuły filtracyjnej GF/B określono przez pomiar ciekłej scyntylacji w mieszaninie toluen-PPO-POPOP— triton. Wyniki przedstawiono w tabeli 2.
Tabela 2.
Związek ICso/M
| DMI | 109 - 5 X |
| Związek według przykładu IV | 5 X 10 |
| Związek według przykładu VII | 5 X 10 |
| Związek według przykładu XIV | 1 X 10' |
| 1-deprenyl | 7 X 10' |
Ocena działania zwiększającego aktywność dopaminergiczną na izolowanych preparatach striatum szczura. Metoda: Kerecsen i in.: Chromatography, The State of the Art. (Eds. Kalasz, Ettre) Akademiai Kiado Budapeszt (1985) str. 195—203. W teście tym ex vivo zwierzętom podawano podskórnie badane związki przez 3 tygodnie i po 2 godzinach od ostatniej iniekcji usunięto organ. Wyniki zestawiono w tabelach 3 i 4.
Tabela 3.
Zmiana stężenia dopaminy /DA/ i DOPAC w kąpieli organu in vitro /pmol g~1min1/
| Badany związek | Dawka | DA | DOPAC |
| Próba kontrolna | - | 91 | 258 |
| Przykład VII | 0,3 | 214x | 172x |
| 1,0 | 366x | 190x | |
| 3,0 | 290x | 331x | |
| 10,0 | 477’ | 537x |
x = statystycznie znaczące.
Tabela 4.
Zmiana stężenia dopaminy (DA) i DOPAC w kąpieli organu ex vivo (pmol g-1min 1)
| Badany związek | Dawka dzienna | DA | DOPAC |
| Próba kontrolna | - ' | 91 | 258 |
| Przykład VII | 0,25 | 257x | 222 |
| 5,0 | 189x | 223 |
x = statystycznie znaczące
151 642
8). Ostra toksyczność (na szczurach). Wyniki zestawiono w tabeli 5.
Tabela 5.
| Badany związek Przykład nr | i.v. | LDso mg/kg s.c. | p.o. |
| I | ' | 135 | - |
| II | 50 | >200 (0%) | . - . |
| III | - | 75 (0%) | - |
| IV | 27 | 50 | 270 |
| V | - | 140 | - ' · |
| VI | - | >150(0%) | - |
| VII | 40 | 140 | 300 |
| VIII | - | >200(0%) | - |
| IX | - | >200(0%) | . - |
| X | - | 200(20%) | - |
| XI | 46 | 195 | - |
| XII | - | 160 | - |
| XIII | 18 | 175 | - |
| XIV | - | 110 | - . |
| XV | 16 | >25* | ' - |
| XVI | - | >50(0%)x | - |
| XVII | 75 | >200 | - |
| xvm | - | >200(0%) | • - |
| XIX | - | >200(0%) | - |
| XX | - | >100(20%) |
x = nie można było wytworzyć bardziej stężonego roztworu.
9). Hamowanie uwalniania noradrenaliny wywołanego tyraminą, na preparacie arterii płucnej królika (in vitro) Metoda: J.Knoll, J.Neural. Transm. 43,177 (1978)rTest obejmuje następujące etapy:
1/ Wyznaczanie krzywej kontrolnej tyraminy, w dawce skumulowanej (dawka tyraminy 1,3, 8,18/yg/ml).
2/ Po przemywaniu przez 20 minut ponowne wyznaczanie krzywej kontrolnej tyraminy.
3/ Równoważenie pojedynczą dawką badanego związku o wzorze ogólnym 1 przez 30 minut.
4/ Wyznaczanie krzywej tyraminy w obecności badanych związków, jak opisano w p.l/.
5/ Po przemywaniu przez 20 minut ponowne wyznaczanie krzywej tyraminy. Wyniki zestawiono w tabeli 6.
Tabela 6.
| Badany związek Przykład nr | IC“(M) | Ra |
| I | 7,47 X 10* | 0,78 |
| II | 3,68 X 107 | 0,77 |
| III | 7,47 X 10· | 0,80 |
| IV | 1,22 X 10* | 0,77 |
| V | 4,80 X 107 | 0,81 |
| VII | 8,46 X 107 | 0,61 |
| VIII | 4,51 X 10* | 0,62* |
| IX | 1,41 X IO5 | 0,74 |
| X | 5,75 X 107 | 0,94 |
| XI | 1,89 X 10* | 0,7 |
| XII | 7,99 X 107 | 0,69 |
| XIII | 1,80 X 10* | 0,69 |
| XIV | nie można podać | |
| XV | 3,46 X 10* | 0,96 |
| XVI | 5,01 X 107 | 0,80 |
| XVII | nie można podać | |
| XVIII | nie można podać | |
| XIX | nie można podać | |
| XX | 1,87 X 10* | 0,84 |
151 642
Poniżej podano przykłady ilustrujące sposób według wynalazku.
Przykład I. Do roztworu 16,2 g (0,1 mola) ketonu benzylowo-propylowego w 200 ml metanolu dodano 23,6 g (0,4 mola) izopropyloaminy i 6 g 5% palladu na węglu drzewnym jako katalizatora i wytrząsając mieszaninę reakcyjną uwodorniono ją pod ciśnieniem 7,09—10,13X l0_1MPa. Po pobraniu obliczonej ilości wodoru mieszaninę reakcyjną przesączono, przesącz odparowano, a pozostałość rozpuszczono w etanolu zawierającym kwas solny. Mieszaninę odparowano. Pozostały chlorowodorek N-izopropylo-l-fenylo-2-pentyloaminy można oczyścić przez rekrystalizację. Temperatura topnienia 136—139°C.
Przykład II. Do roztworu 16,2 g (0,1 mola) ketonu benzylowo-propylowego w 30 ml metanolu dodano 7,5 g (0,1 mola) 3-propanoloaminy i 20 ml metanolu. Mieszaninę pozostawiono do odstania, po czym dodano l,9g borano-wodorku sodowego i pozostawiono znów do odstania, a następnie odparowano. Do pozostałości dodano wody, wyekstrahowano benzenem, roztwór benzenowy wysuszono i odparowano, Pozostałą surową N-/3-hydroksypropylo/-l-fenylo-2-pentyloaminę oczyszczono przez destylację próżniową i otrzymano produkt o temperaturze wrzenia 100— 110°C/ 0,66 X 102Pa, n20D = 1,5173.
Do eterowego roztworu powyższej zasady dodano eterowy roztwór kwasu szczawiowego do zakwaszenia do pH2. Wytrącony szczawian odsączono i wysuszono. Temperatura topnienia 144—146°C (octan etylu).
Przykład III. Do roztworu 19,62 g (0 ,1 mola) deoksybenzoiny w 130 ml metanolu dodano 7,8 g (0,13 mola) n-propyloaminy i po odstaniu przez parę godzin dodano 3,78 g (0,1 mola) boranowodorku sodowego. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do odstania, po czym odparowano. Do pozostałości dodano wodę i wyekstrahowano benzenem. Roztwór benzenowy zakwaszono 10% kwasem solnym podczas mieszania. Wytrącony krystaliczny chorowodorek N-propylo-l,2-difenylo-etyloaminy odsączono i wysuszono. Temperatura topnienia 229—231°C (etanol-eter).
Przykład IV. 11,0g (0,068mola) ketonu benzylowo-propylowego rozpuszczono w 110ml benzenu, po czym do roztworu dodano 22,6 g (0,2 mola) bezwodnego chlorku wapniowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 40—50°C przez 6 godzin, następnie przesączono i odparowano. Otrzymaną w ten sposób surową ketiminę rozpuszczono w 120 ml metanolu, po czym dodano 6,4 g (0,17 mola) borano-wodorku sodowego. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do odstania, po czym przelano do 500ml wody i ekstrahowano pięć razy porcjami po lOOml benzenu. Roztwór benzenowy wysuszono i odparowano. Otrzymaną surową N-propylo-l-fenylo-2-pentyloaminę oczyszczono przez destylację próżniową. Temperatura wrzenia 12—120°C/9,31 X 102Pa, n20D = 1,5030.
Roztwór powyższej zasady w octanie etylowym zakwaszono dodając etanol zawierający kwas solny. Wytrącony chlorowodorek oczyszczono i wysuszono. Temperatura topnienia 122—124°C (etanol-eter).
Przykład V. 14,82g (0,1 mola) ketonu benzylowo-etylowego rozpuszczono w 10ml 96% etanolu. Do roztworu dodano 12,12 g (0,1 mola/2-fenylo-etyloaminy, mieszaninę mieszano przez pół godziny, po czym dodano 3,5 g amalgamowanej folii aluminiowej podczas mieszania. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 55°C przez 20 godzin, przesączono i odparowano. Otrzymaną w ten sposób surową N-/2-fenyloetylo/-l-fenylo-2-butyloaminę oczyszczono przez destylację próżniową. Temperatura wrzenia 171—173°C / 1,33 X 102Pa, η2% = 1,5471.
14,5 g powyższej zasady rozpuszczono w 14,5 ml bezwodnego etanolu i zakwaszono roztwór do pH 2 dodając etanol zawierający kwas solny. Do przezroczystego roztworu dodano porcjami 800 ml eteru. Roztwór ochłodzono i odsączono i wysuszono wytrącony chlorowodorek. Temperatura topnienia 127—131°C (etanol-eter).
Przykład VI. Do roztworu 21,03g (0,1 mola) 1,3-difenyloacetonu w 140ml 96% etanolu dodano 11,8 g (0,2 mola) n-propyloaminy, mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, po czym dodano 3,5 g amalgamowanej folii aluminiowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 55°C przez 20 godzin, przesączono i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w benzenie i zakwaszono mieszając 10% kwasem solnym. Wytrącony krystaliczny chlorowodorek N-propylo-l,3-difenylo-2-propyloaminy odsączono i wysuszono. Temperatura topnienia 174—176°C (etanol-eter).
151 642
Przykład VII. Do roztworu 29,6g (0,2 mola) ketonu benzylowo-etylowego w200ml 96% etanolu dodano 34 ml (0,5 mola) propyloaminy, mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, po czym dodano 6,75 g amalgamowanej folii aluminiowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 55°C przez 5 godin, po czym mieszając dodano 60 ml 40% roztworu wodorotlenku sodowego. Mieszaninę przesączono i odparowano przesącz. Do pozostałości dodano benzenu, przemyto wodą i wyekstrahowano 150 ml 10% kwasu solnego. Kwaśny roztwór zalkalizowano 40% roztworem wodorotlenku sodowego, wyekstrahowano benzenem, roztwór benzenowy wysuszono i odparowano. Pozostałą N-propylo-l-fenylo-2-butyloaminę oczyszczono przez destylację próżniową. Temperatura wrzenia 84—88°C/0,66 X 102Pa, n2°D = 1,4956.
Powyższą zasadę rozpuszczono w eterze i zakwaszono roztwór dodając etanol zawierający kwas solny. Wytrącony krystaliczny chlorowodorek odsączono i wysuszono, temperatura topnienia 98—100°C (octan etylowy).
Przykład VIII. Do roztworu 16,34g (0,2 mola) chlorowodorku etyloaminy w 90ml 96% etanolu dodano kroplami roztwór 8g wodorotlenku sodowego i 8 ml wody. Do otrzymanej zawiesiny podczas chłodzenia dodano 13,42 g (0,1 mola) ketonu benzylowo-metylowego, mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, po czym dodano 3,45 g amalgamowanej folii aluminiowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 40°C przez 8 godzin, następnie przesączono i odparowano. Do pozostałości dodano benzenu i ponownie odparowano. Surowy produkt rozpuszczono w 14 ml 96% etanolu i zakwaszono do pH 1 dodając etanol zawierający kwas solny. Do roztworu dodano 100 ml eteru. Wytrącony krystaliczny chlorowodorek N-etylo-l-fenylo-2-propyloaminy odsączono i wysuszono. Temperatura topnienia 148—149°C (etanol-eter).
Przykład IX. Do roztworu 67,5g (0,5 mola) l-fenylo-2-propyloaminy w 340ml benzenu dodano 17,0 g (0,074 mola) 2-metoksyetylotosylanu (J. Org. Chem. 9, 235 (1944)). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia przez 3 godziny i odparowano. Do pozostałości dodano benzenu, wyekstrahowano 100 ml 10% roztworu wodorotlenku sodowego i przemyto 700 ml wody. Fazę benzenową wysuszono i odparowano. Pozostałą surową N-/2-metoksyetylo/-l-fenylo-2-propyloaminę oczyszczono przez destylację próżniową. Temperatura wrzenia 94—102°C /1,064 X 103Pa, η20ο = 1,5012.
Eterowy roztwór powyższej zasady zakwaszono etanolem zawierającym kwas solny. Wytrącony krystaliczny chlorowodorek przesączono i wysuszono. Temperatura topnienia 115—118°C (aceton).
Przykład X. Mieszaninę 5g N-/3-hydroksypropylo/-l-fenylo-2-propyloaminy (wytworzonej sposobem przedstawionym w przykładzie II) i 20 ml stężonego kwasu bromowodorowego ogrzewano do wrzenia przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałość trzy razy odwodniono porcjami po 25 ml benzenu. Otrzymany w ten sposób surowy bromowodorek N-/3-bromopropylo/-l-fenylo-2-propyloaminy oczyszczono przez rekrystalizację z octanu etylu. Temperatura topnienia 94-96°C.
Przykłady XI—XX. Związki przedstawione w tabeli 7 wytworzono sposobami analogicznymi do przedstawionych w przykładach Ι-Χ.
Tabela 7.
| Przykład nr | R1 | R2 | T.wrz. °C/Pa | «20 n d | Kwas użyty do wytw. soli | T.topn. °C | Rozpuszczalnik do rekrystalizacji |
| XI | C2H5 | c2h5 | HCl | 145—147 | etanol-eter | ||
| XII | c2h5 | C6Hh | 137—140/ 1.33Χ102 | 1,5160 | HCl | 202—203 | aceton-etanol |
| XIII | C3H7 | ch3 | 47—50/ 1,99 Χ103 | 1,4203 | HCl | 125,5 | etanol-eter |
| XIV | C4H9 | C3H7 | - | - | HCl | 78—80 | octan etylu |
| XV | C4H9 | CH/CH3/CH2CeH5 | - | - | HCl | 174—176 | octan etylu |
| XVI | C6Hi3 | C3H7 | 118—126/ 0,26 Χ102 | - | /cooh/2 | 118—120 | i-propanol |
| XVII | ch3 | CeHs | 176—188/ l,197X103 | HCl | 155—157 | etanol-eter | |
| XVIII | ch3 | /CH2/2Br | - | - | HBr | 148—150 | acetonitryl |
| XIX | CH3 | C4H9-1 | 63—66/ 0,26 Χ102 | 1,4915 | HCl | 128—130 | aceton |
| XX | ch3 | CeHn | 112—113/ 0,4 Χ102 | 1,5178 | HCl | 216—218 | etanol-eter |
151 642
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych fenyloalkiloamin o wzorze ogólnym 1 przedstawionym na rysunku, w którym R1 oznacza grupę alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1 do 8 atomów węgla, grupę fenyloalkilową zawierającą 7 do 10 atomów węgla, grupę fenylową lub cykloalkilową zawierającą 3 do 8 atomów węgla, R2 oznacza grupę alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającą 1 do 8 atomów węgla, grupę alkilową zawierającą 1 do 8 atomów węgla podstawioną chlorowcem, grupą hydroksylową, grupą alkoksylową zawierającą 1 do 4 atomów węgla lub jedną lub dwiema grupami fenylowymi, grupę fenylową lub cykloalkilową zawierającą 3 do 8 atomów węgla, pod warunkiem, że grupy R1 i R2 razem zawierają co najmniej trzy atomy węgla i ich soli, a zwłaszcza N-propylo-l-fenylo-2-pentyloaminy, N-propylo-l-fenylo-2-butyloaminy, N-propylo-l-fenylo-2-heksyloaminy i ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze ogólnym 2 ze związkiem o wzorze ogólnym 3, w których R1 i R2 mają znaczenia określone powyżej, a A i B oznaczają grupy, które albo reagując ze sobą zdolne są do utworzenia grupy -NH- lub zawierają tę grupę, następnie w razie potrzeby, przeprowadza się związek o wzorze ogólnym 1 w sól z kwasem organicznym lub nieorganicznym i/lub uwalnia się związek o wzorze ogólnym 1 z soli.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że poddaje się reakcji keton o wzorze ogólnym 4, w którym R1 ma znaczenie określone powyżej, z aminą o wzorze ogólnym 5, w którym R2 ma znaczenie określone powyżej i redukuje się wytworzoną przejściową ketiminę bez jej izolowania lub po wyizolowaniu.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że redukcję przeprowadza się przez katalityczne uwodornienie, korzystnie w obecności palladu lub niklu Raney'a jako katalizatora, lub przy użyciu kompleksowego wodoru metalu, ditioninu sodowego lub amalgamowanego glinu.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze ogólnym 7, w którym R1 ma znaczenie określone powyżej, ze środkiem alkilującym o wzorze ogólnym 6, w którym X oznacza chlorowiec lub grupę estru kwasu sulfonowego, a R2 ma znaczenie określone powyżej, korzystnie w obecności środka wiążącego kwas.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że poddaje się reakcji aminę o wzorze ogólnym 5, w którym R2 ma znaczenie określone powyżej, ze związkiem o wzorze ogólnym 8, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza chlorowiec lub grupę estru kwasu sulfonowego, korzystnie w obecności środka wiążącego kwas.
- 6. Sposób według zastrz. 4 albo 5, znamienny tym, że jako środek wiążący kwas stosuje się nadmiar wyjściowej aminy lub organiczną lub nieorganiczną zasadę lub zasadową żywicę jonowymienną.
- 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze ogólnym 10, w którym R1 ma znaczenie określone powyżej, aminę o wzorze ogólnym 7, w którym R1 ma znaczenie określone powyżej,poddaje się metylowaniu przez reakcję z formaldehydem i kwasem mrówkowym.
- 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania soli związku o wzorze ogólnym 1 poddaje się reakcji związek o wzorze ogólnym 1 z organicznym lub nieorganicznym kwasem, korzystnie z kwasem solnym, bromowodorowym, siarkowym, fosforowym, mrówkowym, octowym, szczawiowym lub maleinowym.CH2-CH —R2IΝΗR1I — ch2-ch —WZÓR 1WZÓR 8R1I —CH2-ę = AHWZ0R 2B — R2 WZÓR 3R3 R4-CH2—CH —NHWZÓR 9R1I <Q>— ch2-c=oWZÓR kH2N— R2 WZÓR 5 d1R1 CH3-CH2—CH-NHWZÓR 10X — R 2 —CH2- CH—N H2WZÓR 6 WZÓR 7
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU864101A HU207280B (en) | 1986-09-25 | 1986-09-25 | Process for producing new phenyl-alkyl-amines and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL267913A1 PL267913A1 (en) | 1989-03-06 |
| PL151642B1 true PL151642B1 (en) | 1990-09-28 |
Family
ID=10966901
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1987267913A PL151642B1 (en) | 1986-09-25 | 1987-09-25 | Method for manufacturing new derivativesof phenylalkylamines |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5075338A (pl) |
| EP (1) | EP0284621B1 (pl) |
| KR (1) | KR880701545A (pl) |
| AT (1) | ATE117204T1 (pl) |
| CS (1) | CS277418B6 (pl) |
| DD (1) | DD262226A5 (pl) |
| DE (1) | DE3751006T2 (pl) |
| DK (1) | DK282488D0 (pl) |
| ES (1) | ES2007411A6 (pl) |
| FI (1) | FI882474A0 (pl) |
| GE (1) | GEP19960656B (pl) |
| HU (1) | HU207280B (pl) |
| IL (1) | IL83905A (pl) |
| LT (2) | LT3530B (pl) |
| LV (2) | LV10709B (pl) |
| PL (1) | PL151642B1 (pl) |
| PT (1) | PT85799B (pl) |
| RU (1) | RU2007384C1 (pl) |
| SU (1) | SU1746882A3 (pl) |
| UA (3) | UA11100A (pl) |
| WO (1) | WO1988002254A1 (pl) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5430044A (en) * | 1987-02-06 | 1995-07-04 | Fisons Corporation | Arylalkyl-amines and -amides having anticonvulsant and neuroprotective properties |
| EP0648489A1 (en) * | 1988-08-12 | 1995-04-19 | Fisons Corporation | Arylalkylamides having neuroprotective properties |
| AU641394B2 (en) * | 1989-06-02 | 1993-09-23 | John Wyeth & Brother Limited | Amines |
| US6001884A (en) * | 1991-08-23 | 1999-12-14 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
| US6313146B1 (en) | 1991-08-23 | 2001-11-06 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
| US6011068A (en) * | 1991-08-23 | 2000-01-04 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
| HUT63579A (en) * | 1991-12-20 | 1993-09-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing double-phase pharmaceutical compositions suitable for treating diseases occurring during neurodegenerative processes |
| CZ290670B6 (cs) | 1994-10-21 | 2002-09-11 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Sloučeniny modulující receptory anorganických iontů a farmaceutický prostředek, který je obsahuje |
| US6348208B1 (en) * | 1995-01-13 | 2002-02-19 | Somerset Pharmaceuticals, Inc. | Methods and pharmaceutical compositions employing desmethylselegiline |
| US6319954B1 (en) | 1995-01-13 | 2001-11-20 | Somerset Pharmaceuticals, Inc. | S-(+)-desmethylselegiline and its use in the therapeutic methods and pharmaceutical compositions |
| US6299901B1 (en) | 1995-01-13 | 2001-10-09 | Somerset Pharmaceuticals, Inc. | Methods and pharmaceutical compositions employing desmethylselegiline |
| US6033682A (en) * | 1995-01-13 | 2000-03-07 | Somerset Pharmaceuticals, Inc. | S(+) desmethylselegiline and its use in therapeutic methods and pharmaceutical compositions |
| US6316022B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-11-13 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal compositions containing low molecular weight drugs which are liquid at room temperatures |
| WO1996040085A2 (en) | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal compositions containing low molecular weight drugs which are liquid at room temperatures |
| PT907631E (pt) * | 1996-05-01 | 2003-10-31 | Nps Pharma Inc | Compostos inorganicos activos como receptores de ioes |
| KR100572900B1 (ko) * | 1997-08-07 | 2006-04-24 | 후지모토 쿄다이 가부시키가이샤 | 에틸아민 유도체 |
| JP4499208B2 (ja) * | 1998-10-29 | 2010-07-07 | 株式会社フジモト・コーポレーション | 新規な光学活性アミノペンタン誘導体 |
| WO2005000203A2 (en) | 2001-10-31 | 2005-01-06 | Sention, Inc. | Methods for treating cognitive impairment and improving cognition |
| US7619005B2 (en) * | 2000-11-01 | 2009-11-17 | Cognition Pharmaceuticals Llc | Methods for treating cognitive impairment in humans with Multiple Sclerosis |
| US20030232890A1 (en) * | 2000-11-01 | 2003-12-18 | Sention, Inc. | Methods for treating an impairment in memory consolidation |
| WO2002039998A2 (en) * | 2000-11-01 | 2002-05-23 | Sention, Inc. | Methods and compositions for regulating memory consolidation |
| US20070117869A1 (en) * | 2000-11-01 | 2007-05-24 | Cognition Pharmaceuticals Llc | Methods for treating coginitive impairment and improving cognition |
| US20030119884A1 (en) * | 2000-11-01 | 2003-06-26 | Epstein Mel H. | Methods and compositions for regulating memory consolidation |
| US20050059743A1 (en) * | 2000-11-01 | 2005-03-17 | Sention, Inc. | Methods for treating mild cognitive impairment and alzheimer's disease |
| US20040235889A1 (en) * | 2001-05-02 | 2004-11-25 | Miao-Kun Sun | Carbonic anhydrase activator for enhancing learning and memory |
| EP1935414A3 (en) * | 2001-05-02 | 2010-08-18 | Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute | Carbonic anhydrase activators for enhancig learning and memory |
| TW201207390A (en) | 2004-05-18 | 2012-02-16 | Brni Neurosciences Inst | Method for screening agent for antidepressant activity |
| CA2758774C (en) | 2009-04-15 | 2015-02-03 | Research Triangle Institute | Monoamine reuptake inhibitors |
| WO2016088111A1 (en) | 2014-12-05 | 2016-06-09 | Semmelweis University | Arylalkylamine compounds for use in the prevention or treatment of cancer |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US485926A (en) | 1892-11-08 | Field | ||
| DE767263C (de) * | 1937-10-03 | 1952-03-31 | Theodor H Temmler | Verfahren zur Herstellung von ª-Aralkylaminen |
| DE893341C (de) * | 1950-08-23 | 1953-10-15 | Troponwerke Dinklage & Co | Verfahren zur Herstellung von N-Aralkyl-ª-phenyl-isopropylaminen |
| US2797242A (en) * | 1953-08-11 | 1957-06-25 | Parke Davis & Co | Substituted alpha-benzylphenethylamines and methods for producing the same |
| DE227447C (pl) | 1955-03-23 | 1910-10-21 | ||
| DE1210873B (de) * | 1959-03-18 | 1966-02-17 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von Halogenalkylaminen |
| US3044932A (en) * | 1960-02-24 | 1962-07-17 | Upjohn Co | Appetite suppressant drugs |
| DE1133395B (de) * | 1960-11-12 | 1962-07-19 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von herz- und kreislaufwirksamen Phenylalkylaminen |
| DE1227447B (de) * | 1962-03-30 | 1966-10-27 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur Herstellung von Phenylisopropylaminen |
| GB1031425A (en) * | 1962-03-30 | 1966-06-02 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | New aralkylamines and their preparation |
| FR1478311A (fr) * | 1963-10-18 | 1967-04-28 | Koninklijke Pharma Fab Nv | Procédé de préparation d'aminoalcanes et produits en résultant |
| GB1218135A (en) * | 1967-07-28 | 1971-01-06 | Abbott Lab | Substituted phenethylamine derivatives |
| DE2143204C3 (de) * | 1971-08-28 | 1979-09-27 | Deutsche Gold- Und Silber-Scheideanstalt Vormals Roessler, 6000 Frankfurt | N-Fluoralkyl-phenylisopropylamin-Derivate und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel auf deren Basis |
| US4025624A (en) * | 1975-11-18 | 1977-05-24 | A. H. Robins Company, Incorporated | Phenylalkylamines and phenylalkylureas in combinations to suppress gastric bleeding in aspirin therapy |
| US4404222A (en) * | 1980-08-25 | 1983-09-13 | American Cyanamid Company | Phenylethanolamine derivatives and acid addition salts thereof for enhancing the growth rate of meat-producing animals and improving the efficiency of feed utilization thereby |
| DD145599A1 (de) * | 1979-08-23 | 1980-12-24 | Roswitha Toepfer | Mittel zur regulierung des pflanzenwachstums |
-
1986
- 1986-09-25 HU HU864101A patent/HU207280B/hu not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-09-15 IL IL83905A patent/IL83905A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-09-21 DD DD87307094A patent/DD262226A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-09-23 ES ES8702717A patent/ES2007411A6/es not_active Expired
- 1987-09-25 WO PCT/HU1987/000040 patent/WO1988002254A1/en active IP Right Grant
- 1987-09-25 AT AT87906316T patent/ATE117204T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-09-25 CS CS876898A patent/CS277418B6/cs unknown
- 1987-09-25 EP EP87906316A patent/EP0284621B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-25 UA UA4355858A patent/UA11100A/uk unknown
- 1987-09-25 PL PL1987267913A patent/PL151642B1/pl unknown
- 1987-09-25 PT PT85799A patent/PT85799B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-09-25 DE DE3751006T patent/DE3751006T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-09-25 UA UA4742460A patent/UA19171A/uk unknown
-
1988
- 1988-05-24 KR KR1019880700574A patent/KR880701545A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-05-24 SU SU884355858A patent/SU1746882A3/ru active
- 1988-05-24 DK DK282488A patent/DK282488D0/da not_active Application Discontinuation
- 1988-05-25 FI FI882474A patent/FI882474A0/fi not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-10-11 US US07/420,058 patent/US5075338A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-23 RU SU894742460A patent/RU2007384C1/ru active
-
1990
- 1990-09-10 UA UA4830945A patent/UA19808A/uk unknown
-
1993
- 1993-06-22 LV LVP-93-651A patent/LV10709B/lv unknown
- 1993-06-22 LV LVP-93-650A patent/LV10860B/lv unknown
- 1993-08-12 GE GEAP19931393A patent/GEP19960656B/en unknown
- 1993-08-19 LT LTIP878A patent/LT3530B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-08-19 LT LTIP879A patent/LT3531B/lt not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| LV10860A (lv) | 1995-10-20 |
| HUT45962A (en) | 1988-09-28 |
| ATE117204T1 (de) | 1995-02-15 |
| LT3531B (en) | 1995-11-27 |
| UA19171A (uk) | 1997-12-25 |
| EP0284621A1 (en) | 1988-10-05 |
| GEP19960656B (en) | 1996-12-24 |
| DK282488A (da) | 1988-05-24 |
| UA19808A (uk) | 1997-12-25 |
| LV10709A (lv) | 1995-06-20 |
| SU1746882A3 (ru) | 1992-07-07 |
| CS277418B6 (en) | 1993-03-17 |
| DD262226A5 (de) | 1988-11-23 |
| DE3751006T2 (de) | 1995-05-24 |
| ES2007411A6 (es) | 1989-06-16 |
| EP0284621B1 (en) | 1995-01-18 |
| CS689887A3 (en) | 1992-08-12 |
| LV10860B (en) | 1996-04-20 |
| KR880701545A (ko) | 1988-11-03 |
| RU2007384C1 (ru) | 1994-02-15 |
| UA11100A (uk) | 1996-12-25 |
| LTIP878A (en) | 1995-03-27 |
| LV10709B (en) | 1995-12-20 |
| DK282488D0 (da) | 1988-05-24 |
| HU207280B (en) | 1993-03-29 |
| US5075338A (en) | 1991-12-24 |
| IL83905A (en) | 1993-07-08 |
| PL267913A1 (en) | 1989-03-06 |
| PT85799A (en) | 1987-10-01 |
| FI882474A (fi) | 1988-05-25 |
| DE3751006D1 (de) | 1995-03-02 |
| LTIP879A (en) | 1995-03-27 |
| FI882474A0 (fi) | 1988-05-25 |
| PT85799B (pt) | 1990-08-31 |
| LT3530B (en) | 1995-11-27 |
| WO1988002254A1 (en) | 1988-04-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL151642B1 (en) | Method for manufacturing new derivativesof phenylalkylamines | |
| FI77018B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt aktiv (-)-enantiomer av n-metyl-n-/3-(2-metylfenoxi) -3-fenylpropyl/amin och dess farmaceutiskt godtagbara salt. | |
| EP0125783B1 (en) | Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors | |
| CA2071897A1 (en) | Sigma receptor ligands and the use thereof | |
| US5220068A (en) | Psychostimulant agent | |
| AU588757B2 (en) | Phenylisopropyl omine derivative | |
| AU707142B2 (en) | Meta substituted arylalkylamines and therapeutic and diagnostic uses therefor | |
| US4237311A (en) | 2-Methyl-1-(substituted)phenyl-2-propyl esters of 2-aminopropanoic acid | |
| EP0076669A1 (en) | Novel 3-phenyl-1-indanamines, pharmaceutical compositions and methods of preparation | |
| FI61182B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva butylaminderivat | |
| DE2348577C2 (de) | 1-Amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthaline, deren pharmakologisch verträglichen Salze und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| RU2015960C1 (ru) | Способ получения фенилалкиламинов или солей этих соединений | |
| US4141993A (en) | Compounds of diphenylcyclopentylamine type and methods for their preparation | |
| CA1069926A (en) | Trifluoromethyl substituted compounds having antidepressive activity | |
| US4053637A (en) | Compounds of diphenylcyclopentylamine type and methods for their uses | |
| JPH0363253A (ja) | 神経循環活性を有する２―アミノ―１，２，３，４―テトラヒドロナフタレン誘導体、その製造法及びそれらを含む製薬組成物 | |
| FI58326B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av som beta-adrenergiskt stimulerande medel anvaendbara alfa-aminometyl-4-hydroxi-3-metylsulfonyl-metylbensylalkoholer | |
| NO172339B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktiv (+)1-((3,4,5-trimetoksy)benzyloksymetyl)-1-fenyl-n,n-dimetyl-n-propylamin | |
| PL161565B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych/aryloalkilo/amin PL PL PL | |
| IE46151B1 (en) | Improvements in or relating to terpenophenoxyalkylamines | |
| KR820001304B1 (ko) | 펜아탄올아민의 제조방법 | |
| PL94984B1 (pl) |