PL94984B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, pierwszorzedowych aminoacyloanilidów, bedacych skutecznymi srodkami przeciwko niemiarowosci tetna.Znane sa liczne anilidy, przy czym niektóre z nich opisane w szwedzkich opisach patentowych nr nr 147308, 147309 i 153705, szwajcarskich opisach patentowych nr nr 318077, 336815 i 464882, w opisie patentowym RFN nr 967642, we francuskim opisie patentowym nr 1161363, w brytyjskich opisach patentowych r nr nr 705460, 726080, 754413 i 809286, w Chemical Abstracts 42, 7871 d (1948), w Chemical Abstracts 47, 1055 g (1958) i w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3542850* maja wlasciwosci lecznicze.Od czasu, gdy zaczeto zwracac szczególna uwage na schorzenia naczyn wiencowych, podkresla sie znaczenie leczenia przedwczesnych skurczów komorowych i Innych objawów niemiarowosci sercowej. Jednakze zaden ze znanych srodków nie jest w pelni skuteczny przy opanowywaniu takich niemiarowosci. Stosowano wprawdzie do tego celu srodki takie, jak chinidyna, amid prokainy, propanolol i dwufenylohydantoine, ale powoduja one niepozadane skutki uboczne. Badano równiez pewne pochodne fenoksylowe aminopropanu, ale ich dzialanie na srodkowy uklad nerwowy jest podobne do dzialania dwufenylohydantoiny [Proceedings of the British Pharmacological Society, tom 39, str. 183 (1970)].Znane sa równiez inne srodki lecznicze przeciwdzialajace niemiarowosci Takim srodkiem skutecznym przy podawaniu dozylnym lub domiesniowym Jest srodek miejscowo znieczulajacy-ksyloamfna (lidokaina), to jest 2-dwuetyloamino-2', 6'-acetoksyanilid (Parkinson PA i inni, Brit Med. J. Vol. 2, str. 29-30, 1970, i The Merck !ndex, wydanie 8. str, 618). Srodek ten nie Jest Jednak skuteczny przy podawaniu doustnym, a to z powodu malej Jego zawartosci we krwi [Eisinger i Hel kier. Lancet, (1969), II, 1303 IBoyes i inni, Clin. Pharmacol.Therap. 12, nr1, str. 105-116 (1971)]. Przy doustnym podawaniu lidokainy straty tego leku sa duze, prawdopodobnie na skutek dzialalnosci watroby, przez która wiekszosc leku musi przejsc bezposrednio po absorpcji w przewodzie Jelitowym. Lidokaina utrzymuje sie przeto we krwi bardzo krótko, totez nie moze stanowic ochrony w ciagu dluzszego okresu czasu.2 94 084 Wiadomo równiez, ze pewne 2-aminotetraliny maja zdolnosc przeciwdzialania niemiarowoscl [D.M. Graeff I inni, Journal of Medicinal Chemistry, tom 4, str. 60-62 (1971)].Wynalazek umozliwia wytwarzanie nowych pierwszorzedowych aminoacyloanilidów o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, rodnik metylowy, etylowy lub propylowy, R3 oznacza rodnik metylowy, etylowy, metoksylowy lub etoksylowy, albo atom chloru, R3 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, R4 oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub rodnik alkoksylowy o 1-4 atomach wegla, R6 oznacza rodnik metylowy, etylowy, metoksylowy lub etoksylowy, albo atom chloru, R7 oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy, R8 oznacza atom wodoru, R* oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy, R10 oznacza atom wodoru, a n oznacza zero lub 1, przy czym gdy n oznacza zero, wówczas Rg moze takie oznaczac rodnik metylowy, gdy n oznacza 1, R7 oznacza atom wodoru i R9 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, wówczas Rio moze równiez oznaczac rodnik metylowy, gdy Rj oznacza atom wodoru, R2 oznacza rodnik metylowy, R3 oznacza atom wodoru, R6 oznacza rodnik metylowy, R7 i R| oznaczaja atomy wodoru, a n oznacza zero, wówczas R4 oznacza tylko rodnik etoksylowy lub propoksylowy, gdy Rj oznacza atom wodoru, R2 oznacza rodnik metylowy, R3, R4, R7 i R8 oznaczaja atomy wodoru, a n oznacza zero, wówczas R6 oznacza tylko rodnik metoksylowy, etoksylowy lub etylowy, zas gdy Ri oznacza atom wodoru, R2 oznacza rodnik metylowy, R3 i R4 oznaczaja atortiy wodoru, R7 oznacza rodnik metylowy, Rg oznacza atom wodoru, a n oznacza zero, wówczas R6 oznacza tylko rodnik metoksylowy, etoksylowy lub etylowy, albo atom chloru.Sposób wedlug wynalazku obejmuje równiez wytwarzanie farmakologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków i ich optycznych antypodów. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa skutecznymi srodkami przeciwko niemiarowosci sercowej i dzialanie ich jest dlugotrwale. Sa one szczególnie uzyteczne przy podawaniu doustnym.We wzorze 1 Rt oznacza H, CH3, C2H5, n-C3H7 lub izo-C3H7, przy czym korzystnie oznacza H, CH3, C2H5 lub n-C3H7, a zwlaszcza H. R2 oznacza najkorzystniej CH3 lub C2H5, ale moze równiez oznaczac atom chloru lub na przyklad OCH3 albo OC2H5. R3 oznacza korzystnie atom wodoru, R4 oznacza korzystnie atom wodoru lub rodnik -CH3, -OCH2CH2CH2 a1bo-(CH2)3CH3. Rs oznacza korzystnie rodnik metylowy, etylowy lub atom chloru, R7 oznacza korzystnie atom wodoru lub rodnik metylowy, R§ oznacza korzystnie atom wodoru, R9 oznacza korzystnie atom wodoru lub rodnik metIowy, a R| o oznacza korzystnie atom wodoru.Korzystne zestawienia podstawników sa nastepujace: gdy n oznacza zero: a) R3 - R4 a H, R2 = R6 ¦ CH3 b) R3 = R4 -H, R2 »CH3, R# -Cl c) R^H, R7=RBttCH3 d) Rt = H, R2 = R6 - CHa R, - R4 - H, R7 - H lub CH, R,-HlubCHs# a gdy n oznacza 1: e) R2 - R6 - CH3 R3 - R4 - H; f) R2-CH3, R«-C|, RS-R4«H, g| Rt = H, R2 ¦» R6 - CH3l R, - R4 - H, R7 - R§ - H, R9 =HlubCH3, R10 -HlubCH,, h) Ri=H, R7«R8-H, Rt-Rio^CHg.Jest rzecza oczywista, ze dla pewnych kombinacji R7, Rlf Rf, R| o I n zwiazki o wzorze 1, w tym równiez 2-amino-2',6'-propionoksylidyd, wystepuja w róznych postaciach ttereolzomerycznych (Izomery optyczne lub antypody). Postaci te mozna otrzymywac znanymi sposobami, na przyklad optyczne Izomery d kib I mozna wytwarzac traktujac odpowiedni racemat kwasem l-wlnowyrti I d-wlnowyra Szczególnie korzystne wlasciwosci maja na przyklad nastepujace zwiazki vyytwarzane sposobem wedlug wynalazku: 2-amino-N-etylc^2',6'-propionoksylidyd o wzorze 2, /+/-/2-amino-2\6'-propionok$ylidyd q wzorze 3, 2-amino-2',6'-butyroksylidyd o wzorze 4, 2-amino-2'-etylo-6'-metylopropionanilid o wzorze 5, 2-amino-N-metylo-2',6'-acetoksylidyd o wzorze 6, 2-amino-N-metylo-2',6'-propionoksylidyd o wzorze 7, 2-aminc-N-etylo-2',6'-acetoksylidyd o wzorze 8, 3-amino-2',6'-prc 3-amino-2',6'-butyroksylidyd o wzorze 10, 3-amino-2'-etylo-6'-metylopropionanllid o wzorze 11,94 984 3 2-aminc~2',6'-dwuetylopropionanilid o wzorze 12, 3-flmlno-2-metylo-2',6,-propionok$ylidyd o wzorze 13, 3*amino-2',4',6'propionomezydyd o wzorze 14, 3-amino-2',6'-dwumetylo-4'-propoksypropionanilid o wzorzfe 15r 2-amino-4'-butoksy-2',6'-dwumetylopropionanil!d o wzorze 16, 2-amino-2',6'-dwumetylo-4'-propoksypropionanilid o wzorze 17, 2-amino-2'-metylo-6'-etyloacetanilid o wzorze 18 i 2-amino-2',6'-dwuetyloacetaniIid o wzorze 19.Przykladami zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku sa równiez takie zwiazki Jak: 3-amino-2',3',6'-trójmetylopropionanilid o wzorze 20, 2-amino-2-metyIo-2',6'-propionoksylidyd o wzorze 21, 3-amino-2'-metylo-6'-etylobutyranilid o wzorze 22, 3-amino-2',4',6'-butyromezydy o wzorze 23, 3-amino-2',3'f6'-trójmetylobutyroanilid o wzorze 24, 3-amino-2',6'-walerokzylidyd o wzorze 25, 3-amino-3-metylo-2',6'-butyroksylidyd o wzorze 26, 3-amino-2-metylo-2',6'-butyroksylidyd o wzorze 27, 3-amino-2',6'-dwumetoksybutyroanilid o wzorze 28, 2-amino-2',6'-dwuetoksyacetanilid o wzorze 29, 2-amino-N-propylo-2',6'-acetoksylidyd o wzorze 30, 3-amino-2'-chloro-6'-metylobutyranilid o wzorze 31, 3-amino-4'-metoksy-2\6'-dwumetylobutyranilid o wzorze 32, 3-amino-4'-etoksy-2',6'-dwumetylobutyranilid o wzorze 33 i 2-amino-2',6'*dwuchloropropionanilid o wzorze 34.Szczególnie korzystne wlasciwosci maja zwiazki o wzorach 9110 oraz farmakologicznie dopuszczalne sole tych zwiazków. Pod stosowanym w opisie okresleniem „sole farmakologicznie dopuszczalne" rozumie sie addycyjne sole z kwasami, które przy podawaniu ich w dawkach i odstepach czasu wskazanych dla wolnej zasady o wzorze 1 sa fizjologicznie nieszkodliwe. Sole te obejmuja na przyklad sole z kwasami takimi. Jak kwas solny, fosforowy, siarkowy, bursztynowy, winowy i kwasy sulfonowe, na przyklad kwas metanosulfonowy. ¦ W praktyce klinicznej zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa zwykle podawane doustnie lub droga wstrzykiwali w postaci preparatów, zawierajacych substancje czynna w postaci wolnej lub w postaci farmakologicznie dopuszczalnej soli, na przyklad chlorowodorku, wraz ze znanym nosnikiem stalym, pólstalym lub cieklym, albo w postaci kapsulki. Zwykle substancja czynna stanowi 0,1—10% wagowych preparatu, na przyklad w postaci wodnego roztworu zwiazku lub jego soli, ale w preparatach w postaci stalej, na przyklad w tabletkach lub kapsulkach, substancja czynna moze stanowic nawet 100% preparatu.Preparaty w postaci dawek jednostkowych do stosowania doustnego mozna wytwarzac mieszajac wolny zwiazek w postaci zasady lub jej soli z kwasem ze stalym sproszkowanym nosnikiem, na przyklad takim Jak laktoza, sacharoza, sorbit, mannit lub skrobie, na przyklad skrobia ziemniaczana lub kukurydziana, amylopekty- na, pochodne celulozy lub zelatyna. Nosnikiem moze byc równiez substancja zwiekszajaca poslizg, na przyklad stearynian magnezu jak stearynian wapnia, wosk lub pol ig!ikol etylenowy. Tabletki lub rdzenie tabletek mozna nastepnie pokrywac na przyklad stezonym roztworem cukru, ewentualnie z dodatkiem gumy arabskiej, zelatyny, talku i/lub dwutlenku tytanu, albo tez mozna je powlekac lakierem rozpuszczonym w lotnym rozpuszczalniku organicznym. Do powlok tych mozna równiez dodawac barwniki. Tabletki o opóznionym dzialaniu otrzymuje sie stosujac kilka powlok na substancji czynnej, albo dzielac substancje czynna na granulki z powlokami o róznej grubosci i sprasowujac je razem z nosnikiem tak, aby otrzymac tabletki. Substancje czynna mozna takze wprowadzac do tabletek rozpuszczajacych sie powoli, wykonanych z substancji tluszczowych lub wosków, albo z nierozpuszczalnych, fizjologicznie obojetnych substancji, takich Jak na przyklad sztuczne tworzywa, opisane w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3317394.Miekkie kapsulki zelatynowe (perelkowe) lub inne kapsulki, na przyklad z mieszaniny zelatyny z glicery¬ na, moga zawierac substancje czynna z roslinnym olejem. Twarde kapsulki zelatywnowe zawieraja granulowana substancje czynna ze stalymi, proszkowanymi nosnikami, takimi Jak laktoza, sacharoza, sorbit, mannit lub skrobia, na przyklad skrobia ziemniaczana lub kukurydziana albo amylopaktyna, pochodna celulozy tub zelatyna, Jak równiez stearynian magnezu lub kwas stearowy.Preparaty do stosowania przez wstrzyskiwania stanowia korzystnie wodny roztwór rozpuszczalnej w wo¬ dzie soli addycyjnej zwiazku wytwarzanego sposobem wedlug wynalazku, ewentualnie i dodatkiem srodka stabilizujacego i/lub substancji buforowej. Przez dodatek chlorku sodowego roztwory te mozna czynic izotonicznymi.4 94 984 W praktyce klinicznej ilosc substancji czynnej podawanej pacjentowi nalezy dostosowywac do poszczegól¬ nych warunków, ale na przyklad w przypadkach ostrych stanów niemiarowosci komorowej korzystnie stosuje sie dozylnie 100-1000 mg chlorowodorku 3-amino-2',6'-butyroksylidydu dla czlowieka o wadze ciala 70-80 kg.Dz ienna dawka doustna wynosi okolo 0,8—8 g. Pojedyncza dawka w postaci tabletek, kapsulek itp. wynosi co najmniej 10 mg, korzystnie 50-500 mg.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 35, w którym Ri, R2, R3, R4, ^6r R?» ^8* R9» Rio i n maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chloru, bromu lub jodu albo grupe p-toluenosulfonyloksylowa, poddaje sie reakcji z amoniakiem. Otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie oraz zwiazek o wzorze HX, w którym X ma wyzej podane znaczenie.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku, ewentualnie przeksztalca sie znanymi sposobami w optyczne izomery i/lub farmakologicznie dopuszczalne sole.Skutecznosc zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku jako srodków do zwalczania niemiaro¬ wosci bada sie, obserwujac ich przeciwdzialanie migotaniu wywolanemu u myszy za pomoca chloroformu.Badania prowadzi sie metoda J. W. Lawsona, Antiarrythamic activity of some isoquinoline derivatives determined by a rapid screening procedure in the mouse, J. Pharm. Exp. Therap. tom 160, str. 22-31 (1968). Metoda ta jest oparta na stwierdzeniu, ze jezeli mysze nie poddana narkozie wystawi sie na dzialanie par chloroformu, to jej oddychanie wkrótce ustaje i obserwacja elektrodiagraficzna lub wzrokowa wykazuje migotanie komór sercowych.Jezeli zas przed wystawieniem na dzialanie chloroformu mysze podda sie odpowiednio dzialaniu znanych srodków przeciwko niemiarowosci, to ustawaniu oddychania nie towarzyszy migotanie komorowe.Grupy po 10 samic szwajcarskiej myszy bielska (RRM/IOR) o masie ciala po. 18—25 g traktuje sie najpierw znanym srodkiem wzorcowym w 4 róznych dawkach i po uplywie 20 minut umieszcza sie w zlewce o pojemnos¬ ci 2 litry, zawierajacych wate i 50 ml chloroformu. Natychmiast po ustaniu procesu oddychania kazda z myszy wyjmuje sie ze zlewki, otwierajac klatke piersiowa i bada, czy wystepuje migotanie komorowe. Charakter rytmu sercowego rejestruje sie elektrokardiograficznie. Jezeli migotanie nie wystepuje, to dotyka sie serca kleszczami* Uwaza sie, ze wystepuje migotanie serca, jezeli na powierzchni komory sercowej wystepuja drobne drzenia i trwaja co najmniej 5 sekund po otwarciu klatki piersiowej lub pó mechanicznym pobudzaniu kleszczami. Jezeli zas po takich zabiegach wystepuje skoordynowane dzialanie komór, to uwaza sie, ze migotanie nie wystepuje.Z odczytanych Wartosci wykresla sie krzywa reagowania na dawki srodka i otrzymana wartosc ED50 porównuje zwartoscia ED50 dla lidokainy jako srodka wzorcowego. Stosunek ED50 dla badanego srodka do EDS0 dla lidokainy oznacza wzgledna skutecznosc tego srodka. Badane srodki podaje sie podskórnie. Wyniki podano w nastepujacej tablicy lr przy czym liczby przed nawiasami stanowia wartosci statystyczne, a liczby w nawiasach stanowia graniczne wartosci zmierzone.Szereg zwiazków, wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku badano w sposób analogiczny do omówione¬ go wczesniej, lecz stosujac jako zwierzeta doswiadczalne swinki morskie o masie ciala 250-350 g. Zwierzeta umieszczano w zlewkach o pojemnosci 4 litry, zawierajacych wate i 100 ml chloroformu. Na 20 minut przed umieszczeniem zwierzat w zlewkach z chloroformem podawano zwierzetom dootrzewnowo po jednej dawce badanego srodka (okolo 1 -5 ml). Wyniki prób podano w tablicy II.Dzialanie 3-amino-2',6'-butyroksylidydu badano na psach modyfikowana metoda A. S. Harrisa, podana wCiro, tom 1, str. 1318-1328 (1950). Metoda ta polega na tym, ze psy usypia sie, obnaza serce i przednia, zstepujaca galaz lewej tetnicy sercowej podwiazuje w dwóch miejscach. Nastepnie zamyka sie klatke piersciowa i budzi psa z uspienia. W ciagu 2-3 dni po tych zabiegach elektrokardiogramy wykazuja wystepowanie migotania komorowego, które ulega tlumieniu za pomoca znanych srodków przeciw migotaniu, jak to podaja B. B. Clark i J. R. Cummings, Annals New York Academy of Sciences, tom 65, str. 543-551 (1956). W celu zbadania dzialania 3-amino-2',6'-butyroksylidydu na tego rodzaju migotanie, nie uspione psy umieszczano na podwiesze¬ niach z plótna i podawano zwierzetom dozylnie lub doustnie badany lek, rejestruje elektrokardiograficznie, sercowonaczyniowe i inne efekty tego leku. Badania wykazaly, ze dozylne dawki powoduja wyrazne tlumienie niemiarowosci komorowej, bez dostrzegalnych objawów ujemnych. Stwierdzono równiez, ze dawki doustne takze powoduja tlumienie niemiarowosci komorowej. Wyniki podano w tablicy Ml.Badania przeprowadzone na wyosobnionej tkance sercowej, na przyklad na wlóknie Purkinjego, równiez wykazuja skutecznosc dzialania zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku. Zwiazki te wykazuja nieoczekiwanie skuteczne dzialanie przeciwko niemiarowosci, a równoczesnie w porównaniu z lldokaina, bedaca znanym srodkiem znieczulajacym i przeciwdzialajacym niemiarowosci, wykazuja slabe tylko dzialanie miejsco¬ wo znieczulajace. Fakt ten dowodzi nieslusznosci znanych pogladów, w mysl których dzialanie-przeciwko niemiarowosci Jest scisle zwiazane zdzialaniem miejscowo znieczulajacym ize pierwszorzedowe aminy maja znacznie slabsze dzialanie miejscowo znieczulajace niz odpowiadajace im aminy drugorzedowe [A. P. Truant i B. Takman, Drills, Pharmacology and Medicine, J. R. DiPalma, wyd. McGraw-Hill Book Co., New York (1965) i F. F. Doerge, Textbook of Organie Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, wyd. 5, CO. Wilson I Inni, Lippincott, Philadelphia, str. 597-598 (1968)].94 984 6 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku podawane ssakom nie powoduja powstawania methemo¬ globiny we krwi, a to mianowicie na skutek odpowiednio dobranych podstawników, które zwiazki te zawieraja w pozycji orto w pierscieniu benzenowym.Przyklad I. W celu rozdzielenia 2-amino-2',6'-propionoksylidydu na optyczne izomery d i I, 51,9 g (0,27 mola) zwiazku racemicznego rozpuszcza sie w 184 ml 95% etanolu i dodaje do goracego roztworu 104,3 g (0,27 mola) kwasu dwu-(toluoilo)-d-winowego w 300 ml 95% etanolu. Mieszanine chlodzi sie w temperaturze 4 C w ciagu 48 godzin, odsacza prawie bezbarwny osad, przemywa go mala iloscia 95% etanolu I syszy.Produkt przekrystalizowuje sie z 95% etanolu az do otrzymania stalej skrecalnosci optycznej a23-5 c - -114°. Wodny roztwór tej soli traktuje sie 7n roztworem wodorotlenku sodowego i uwolniona zasade ekstrahuje chlorkiem metylenu. Wyciag suszy sie weglanem potasu i odparowuje rozpuszczalnik, otrzymujac 17 g zestalaja¬ cego sie produktu oleistego, którego a23^°c =-24,6°. Roztwór tej zasady w chloroformie traktuje sie gazowym chlorowodorem i wytracony produkt przekrystalizowuje z mieszaniny bezwodnego etanolu z eterem (6 :5), otrzymujac 17,7g soli, która topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 264-265°C, a23°c - *-44,1°. D Lugi macierzyste otrzymane po wytworzeniu i kolejnych krystalizacjach soli laczy sie, odparowuje, miesza z woda i za pomoca 7n roztworu wodorotlenku sodowego uwalnia zasade. Zasade te ekstrahuje sie chlorkiem metylenu, polaczone wyciagi suszy weglanem potasu i odparowuje, otrzymujac 30,5 g zestalajacego sie produktu oleistego. Produkt ten rozpuszcza sie w 108 ml 95% etanolu i do roztworu dodaje roztwór 61,4 g (0,159 mola) kwasu dwu-(p-toluoilo)-1 -winowego w 176,6 ml 95% etanolu. Po ochlodzeniu odsacza sie osad i przekrystalizowuje go z 95% etanolu az do otrzymania stalej skrecalnosci plaszczyzny polaryzacji. Otrzymuje sie 34,9 g produktu oa22'5 c = +115°C. Z otrzymanej oczyszczonej soli otrzymuje sie zasade oraz chlorowodorek w sposób analogiczny do opisanego wyzej przy wytwarzaniu enancjomeru. Otrzymuje sie 11,0g zasady, której a23p C = +24 9°, albo 13,1 g chlorowodorku, który topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 264,5°C i którego a26j^°c = +43,7°.Przyklad II. Do roztworu 10,0 g (0,0474 mola) 2-chloro-N-mety1o-2',6'-acetok$ylidydu w 20 ml 95% alkoholu dodaje sie 30 ml (0,459 mola) stezonego wodorotlenku amonowego i ogrzewa w autoklawie w tempera- turze 75°C wciagu 6godzin, po czym odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml wody, alkalizuje 7n roztworem NaOH do wartosci pH powyzej 10 i ekstrahuje zasade chlorkiem metylenu. Polaczone wyciagi suszy sie weglanem potasu i odparowuje rozpuszczalnik, otrzymujac 8,2 g 2-am'mo-N-metylo-2',6'-acetoksylidydu, co stanowi 90% wydajnosci teoretycznej. W celu otrzymania soli tego zwiazku z kwasem d-winowym, produkt rozpuszcza sie w bezwodnym eterze I dodaje do roztworu równowaznej ilosci kwasu d-winowego w bezwodnym etanolu. Otrzymany osad odsacza sie, przemywa bezwod¬ nym eterem i przekrystalizowuje z 95% alkoholu. Produkt topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 173-176°C4 Analiza produktu - wzór CiSH22N207; obliczono: 52,6% C, 6,48% H, 8,18% N# znaleziono: 52,5% C, 6,25% H, 8,15% N.Przyklad III. 10,0 g (0,037 mola) 2-bromo-N-metylo-2',8'-propionoksyHdydu miesza sie z 50 m! alkoholu, dodaje 40 ml stezonego wodorotlenku amonu i mieszanine nasyca amoniakiem w temporaturze 25°C, po czym ogrzewa do temperatury 50°C pod cisnieniem. W czasie tego procesu zanikanie 2-bromo-N-metylo-2#,6'- -propionoksylidydu sledzi sie za pomoca chromatografii gazowej i gdy caly ten produkt wyjsciowy przereaguje, co trwa okolo 48 godzin, odparowuje sie rozpuszczalniki pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 25 ml wody z dodatkiem 1 m kwasu solnego w takie] ilosci, aby uczynic roztwór kwasnym. Roztwór ten ekstrahuje sie trzykrotnie eterem, faze eterowa odrzuca, a wodny roztwór alkalizuje 7 m roztworem wodorotlen¬ ku sodowego i nasyca weglanem potasowym. Uwolniona zasade ekstrahuje sie chlorkiem metylenu, polaczone wyciagi suszy weglanem potasowym, przesacza i nasyca gazowym chlorowodorem, po czym steza sie do objetosci okolo 45 ml i dodaje 50 ml eteru. Krystaliczny osad odsacza sie, otrzymujac 8,68 g (97% wydajnofcl teoretycznej) chlorowodorku 2-amino-N-metylo:2',6'-propionoksylidydu, który topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 212-214°C.Analiza produktu -wzór C12H19C|N20 obliczono: 59,4% C, 7,89% H, 14,6% Cl, 11,5%N, znaleziono: 59,2% C, 7,73% H, 14,5% Cl, 11,8% N.Stosowany jako produkt wyjsciowy 2-bromo-N-metylo-2',6r-propionoksylidyd wytwarza sie nastepujaca Roztwór 19,4 g (0,143 mola) N.metylo-2,6-ksylidydu w 123 ml lodowatego kwasu octowego chlodzi sie do temperatury 13°C, dodaje 34,3 g (0,160 mola) bromku 2-bromoproplonylu, miesza i dodaje ochlodzony do temperatury 3°C roztwór 47,8 g trójwodzianu octanu sodowego w 200 ml wody. Mieszanine miesza sie w ciagu minut, po czym rozciencza 1000 ml wody, odsacza otrzymany osad, przemywa go woda i suszy. Otrzymuje sie 10,5 g 2-bromo-N-metylo-2',6'-propionoksylidydu o temperaturze topnienia 78,5-80°C.6 94 984 Przy klad, IV. Mieszanine 14,0 g (0,0426 mola) 2-bromo-4'-butoksy-2',6'-propionoksylidydu, 109 ml 96% alkoholu i 87 ml stezonego wodorotlenku amonowego mieszajac nasyca sie gazowym amoniakiem w tempe¬ raturze pokojowej. Po stwierdzeniu za pomoca chromatografii gazowej zanikniecia produktu wyjsciowego, odparowuje sie rozpuszczalnik i do pozostalosci dodaje sie 50 ml 3 m kwasu solnego i 400 ml wody i miesza w temperaturze pokojowej wciagu 2 godzin. Nastepnie odsacza sie substancje nierozpuszczalne i przesacz ekstrahuje eterem. Wyciag eterowy odrzuca sie, a wodny roztwór alkalizuje za pomoca 7m NaOH do wartosci pH 11 i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Polaczone wyciagi suszy sie weglanem potasu, przesacza i odparowuje rozpuszczalnik otrzymujac 9,3 g (82% wydajnosci teoretycznej) 2-amino-4'-rt-butoksy-2',6'-propionok$ylidydu w postaci oleistego produktu o barwie bursztynowej. Produkt przeksztalca sie w chlorowodorek dzialajac gazowym chlorowodorem w eterze. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny alkoholu z eterem (1 :1) produkt topnieje w temperaturze 225-226°C. Suszenie pod cisnieniem 2 mm Hg w temperaturze 100°C powoduje ubytek na wadze otrzymanego jednowodzianu chlorowodorku. - Analiza produktu-wzór CJSH27C|N203 : obliczona zawartosc wody 5,65%, znaleziona 5,90%.W przeliczeniu na bezwodny chlorowodorek- Cj 5 H25C|N202 : obliczono: 59,9% C, 8,38% H, 11,8%C|r 9,31% N; znaleziono: 59,7% Cr 8,48% H, 11,8% Cl, 9,52% N.Stosowany jako produkt wyjsciowy 2-bromo-4'-butoksy-2',6'-propionoksylidyd wytwarza sie w nastepuja¬ cych kolejnych reakcjach.A. Do roztworu 2,0 g (0,09 mola) sodu w 119 ml bezwodnego etanolu dodaje sie 18,3 g (0,08 mola) 2,6-dwumetylo-4-hydroksyazobenzenu, otrzymanego sposobem podanym przez B. C. Saunders i G. H. R. Watson, Biochem. J. 46, str. 629—633 (1950). Do otrzymanego roztworu o barwie pomarariczowoczerwonej dodaje sie powoli za pomoca wkraplacza 22,3 g (0,162 mola) 1-bromobutanu i mieszanine utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin. Po ochlodzeniu odsacza sie bromek sodowy, przesacz odparowuje do sucha i pozostalosc rozpuszcza w eterze i ekstrahuje najpierw 0,5 z wodorotlenkiem sodowym, a nastepnie woda. Faze eterowa suszy sie siarczanem sodowym, przesacza i odparowuje do sucha, otrzymujac 4-butoksy-2,6-dwumetylo- azobenzen z wydajnoscia wynoszaca ponad 90% wydajnosci teoretycznej. Produkt ten nadaje sie do dalszego procesu bez oczyszczania. Po przekrystalizowaniu z 95% etanolu produkt topnieje w temperaturze 47-47,5°C.Analiza produktu - wzór Ct 8 H2 2 N20: obliczono: 76,6% C# 7,85% H, 9,92% N, znaleziono: 76,7% C, 7,84% H, 9,86% N.B. W kolbie z chlodnica zwrotna i mieszadlem do 53,4 g (0,189 mola) 4-butoksy-2,6-dwumetyloazobenze- nu dodaje sie 480 ml 50% roztworu etanolu w wodzie, mieszanine ogrzewa sie prawie do temperatury wrzenia i mieszajac dodaje malymi porcjami wciagu 30 minut 121,4 g (0,697 mola) podsiarczynu sodowego Na3S304.Mieszanine utrzymuje sie wstanie wrzenia pod chlodnica zwrotna wciagu 75minut, po czym oddestylowuje wiekszosc alkoholu I oleista warstwe aminowa rozpuszcza w eterze. Faze wodna alkalizuje sie wodorotlenkiem sodowym i ekstrahuje eterem. Polaczone wyciagi eterowe suszy sie siarczanem sodowym, przesacza i pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowuje latwiej wrzace skladniki (rozpuszczalnik l aniline), po czym pozosta¬ losc poddaje sie destylacji frakcjonowanej pod silnie obnizonym cisnieniem, zbierajac frakcje wrzaca w tempera¬ turze 105-108°C (0,1 mm Hg). Wydajnosc produktu wynosi 63% wydajnosci teoretycznej. Otrzymana 4-buto- ksy*2,6-dwumetyloanilina ma n2D5 ¦ 1,5337 [E. Honkanen, Anm Acad. ScI. Fennicas. Ser. Ali, 99 (1960)].C. W kolbie o pojemnosci 2 litry miesza sie 50,7 g (0,263 mola) 4-butok$y-2,6-dwumetyloaniliny z 224 ml lodowatego kwasu octowego i mieszanine chlodzi do temperatury okolo 10°C, po czym szybko mieszajac dodaje sie 62,4 g (0,269 mola) bromku 2-bromoproplonylu, a nastepnie niezwlocznie dodaje sie ochlodzony do temperatury 5°C roztwór 87,2 g trójwodzianu octanu sodowego w 362 ml wody. Mieszanine wytrzasa sie energicznie w ciagu 30 minut, po czym odsacza osad i przemywa go destylowana, woda, a nastepnie suszy.Otrzymuje sie 68,9 g (72% wydajnosci teoretycznej) 2-bromo-4,butoksy-2',6'-proplonoksylidydu. Produkt przekrystalizowany z 95% etanolu topnieje w temperaturze 135,5-136°C.Analiza produktu - Ct * H2 2 BrNOa : obliczono: 54,9% C, 6,75% H, 24,3% Br, znaleziono: 55,1% C, 6,22% H, 24,7% Br.Przyklad V. Mieszanine 35,0 g 2-bromo-2',6'*butyroksylidydu, 300 ml 98% alkoholu 1300 ml stezol^ nego wodorotlenku amonowego nasyca sie gazowym amoniakiem w autoklawie i ogrzewa w temperaturze 60-65°C wciagu 24 godzin, po czym odparowuje rozpuszczalniki pod zmniejszonym cisnieniem I pozostalosc rozpuszcza w 200 ml 1,5 m kwasu solnego. Po przesaczeniu roztwór alkalizuje sie 7m roztworem NaOH do wartosci pH 11 i ekstrahuje trzykrotnie eterem. Polaczone wyciagi suszy sie weglanem potasu i odparowuje94 984 7 rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 21,5 g (80% wydajnosci teoretycznej) 2-amino-2'-6'- butyroksylidydu. Produkt rozpuszcza sie w mieszaninie eteru z chloroformem (2 :1) i przeprowadza w chlorowo¬ dorek dzialajac eterowym roztworem chlorowodoru. Chlorowodorek przekrystalizowany z mieszaniny etanolu Z butanonem (1:1) topnieje w temperaturze 213,5-214,5°C, Analiza produktu - wzór C12H19C|N204 : obliczono: 59,4% C, 7,89% H, 14,6% Cl, 11,5% N, znaleziono: 59,3% C, 7,83% H, 14,5% Cl, 11,4% N.Przyklad VI. Postepujac jak w przykladzie IV, lecz zastepujac stosowany tam jako produkt wyjscio¬ wy 2-bromo-4'-butoksy-2',6'-propionoksylidyd równowazna iloscia 2-bromo-4'-propoksy-2',6'-propionoksylidyd* du, otrzymuje sie 2-amino-4'-propoksy-2',6'-propionoksylidyd z wydajnoscia, wynoszaca 94% wydajnosci teorety¬ cznej. Produkt przeprowadza sie w chlorowodorek, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny bezwodnego alkohoju z eterem topnieje w temperaturze 226-227°C.Analiza produktu —wzór C14H23C|N202 : obliczono: 58,6% C, 8,08% H,V; 11,2% O, znaleziono: 58,5% C, 8,08% H, 11,2% O.Stosowany jako produkt wyjsciowy 2-bromo-4'-propoksy-2',6'-propionoksylidyd wytwarza sie w nastepuj- Jacych kolejnych etapach.A. Do roztworu 2,0 g sodu w 120 ml bezwodnego etanolu dodaje sie 18,3 g 2,6-dwurnety1o-4-hydroksyazo- benzenu i20g 1-bromopropanu i mieszanine utrzymuje wstanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym zostawia na noc w temperaturze pokojowej. Nastepnie odsacza sie bromek sodu, przemywa mala iloscia zimnego etanolu i odrzuca, a z przesaczu oddestylowuje sie alkohol, pozostalosc rozpuszcza w 200 ml eteru i ekstrahuje 4 porcjami po 50 ml 2% roztworu wodorotlenku sodowego i raz woda. Roztwór eterowy suszy sie nad siarczanem sodowym, przesacza i odparowuje do sucha, otrzymujac 20,2 g 2,6-dwumetylo-4-propoksyazobenze- nu o konsystencji oleistej. Produkt ten bez oczyszczania stosuje sie do dalszego procesu.B. 20,2 g otrzymanego produktu rozpuszcza sie w 175 ml 95% alkoholu, dodaje 160 ml wody i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna, dodajac do wrzacego roztworu malymi porcjami 44,8 g podsiarczynu sodowego Na2S204. Po zakonczenie dodawania mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia jeszcze w ciagu okolo 45 minut, po czym oddestylowuje sie alkohol pod zmniejszonym cisnieniem. Niejednolita pozostalosc alkalizuje sie, ekstrahuje eterem, wyciag suszy siarczanem sodowym, przesacza i odparowuje. Oleista pozostalosc poddaje sie frakcjonowanej destylacji pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac jako przedgon aniline, a w temperaturze 101°C (0,7 mm Hg) destyluje 4-propoksy-2,6-ksylidyna, której n*D5 - 1,5393. Otrzymuje sie 6,86 g i51% wydajnosci teoretycznej) produktu.Analiza produktu - wzór Cj, Hj 7NO: obliczono: 73,7% Cr 9,56% H, 8,93% O, znaleziono: 73,3% C, 9,82% H, 8,76% O.C. Postepujac jak w przykladzie IV C, lecz stosujac jako produkt wyjsciowy 4-propoksy-2,6-ksylidyne, otrzymuje sie 2-bromo-4-propoksy-2',6'-propionoksylidyd z wydajnoscia 88% teoretycznej. Po przekrystalizowa- nlu z metanolu produkt topnieje w temperaturze 147,5—148°C.Analiza produktu -wzór C14H20BrNOa : obliczono: 53,5%C, 6,41% Hf 25,4% Br, znaleziono: , 53,6% C, 6,32% Hf 25,5% Br.Przyklad VII. Zawiesine 20,9 g 2-bromo-2'-ety!o-6'-metylo-propionanilidu, 125ml 95% etanolu I 75 ml stezonego wodorotlenku amonu nasyca sie gazowym amoniakiem i ogrzewa w autoklawie w temperaturze 5S°C wciagu 30 godzin, po czym przesacza i przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 2 m kwasie solnym i ekstrahuje octanem etylu. Kwasna faze alkalizuje sie do wartosci pH 9 i ekstrahuje chlorkiem metylenu, otrzymujac 15,5 g produktu w postaci krystalizujacego oleju. Po przekrystalko¬ waniu z mieszaniny eteru z eterem naftowym otrzymuje sie 2-amino-2'-etylo-6'-metyloproplonanllld, topniejacy w temperaturze 68,5-70°C.Analiza produktu—wzórCiaHlftN2O| obliczono: 69,8% C, 8,79% Hr 13,6% N, znaleziono: 69,7% C, 8,72% H, 13,5% N.Stosowany jako produkt wyjsciowy 2-bromo-2'-etylo-6'-metylopropionanilld wytwarza sie nastepujaca Do dwufazowego ukladu, zawierajacego roztwór 20 g wodorotlenku sodowego w 200 ml wody I mieszani¬ ne 13,5 g 2-etylo-6-metyloaniliny z 75 ml toluenu ochlodzonego do temperatury 8°C, wkropla sie mieszajac 25 g bromku 2-bromopropionylu, po czym miesza sie w ciagu 16 minut i odsacza otrzymane krysztaly. Do przesaczu dodaje sie eteru naftowego, powodujac wytwarzanie dalszej ilosci produktu, który laczy sie z pierwszym. Razem8 94 084 otrzymuje sie 22,8 g (84% wydajnosci teoretycznej) 2-bromo-2'-6'-metylopropionanilidu, który po przekrystall- zowaniu z eteru z eterem naftowym topnieje w temperaturze 181-182°C.Przyklad VIII. Mieszanine 34,6 g surowego 2-chloro-N-etylo-2',6'-acetoksyksylidydu, otrzymanego z chlorku chloroacetylu i N-etylo-2,6-ksylidyny w sposób analogiczny, do opisanego w przykladzie VII, z 450 ml etanolu i 650 ml stezonego wodorotlenku amonu poddaje sie reakcji w sposób opisany w przykladzie VII.Otrzymany surowy 2-amino-N-etylo-2',6'-acetoksylidyd w postaci oleju o zóltawym zabarwieniu rozpuszcza sie* w eterze i traktuje chlorowodorem, otrzymujac chlorowodorek, który przekrystalizowuje sie z mieszaniny chlorku metylenu z octanem etylu. Czysty produkt topnieje w temperaturze 173,5-176°C. Wydajnosc w przeli¬ czeniu na czysty 2-amino-N-etylo-2',6'-acetoksylidyd wynosi 29,2 g.Analiza produktu-wzór Ct 2 H19C|N2 O: obliczono: 59,3% C, 7,88% H, 11,6% Nr znaleziono: 59r5% C, 8,03% H, 11,5% N.Przyklad IX Postepujac, jak opisano w przykladzie VII, lecz stosujac Jako produkt wyjsciowy 2-bromo-2',6'-dwumetylopropionanilid, otrzymuje sie 2-amino-2',6'-dwuetylopropionanilid z wydajnoscia wyno¬ szaca okolo 85% wydajnosci teoretycznej.Podczas ogrzewania w temperaturze 100°C pod silnie zmniejszonym cisnieniem produkt traci 1 mol wody na 1 mol otrzymanego wodzianu. Zawartosc wody obliczono ze wzoru C13H23 C|IM303*H3 O wynosi 6,56%, zas zwartosc znaleziono - 6,83%.Analiza produktu bezwodnego - wzór Cx 3H2 j C|NaO obliczono: 60,8% C, 8,24% H, 10,9% N, znaleziono: 60,7% C, 8,22% H, 10,9% N.Stosowany jako produkt wyjsciowy 2-bromo-2',6'-dwuetylopropionanilid wytwarza sie nastepujaco.W kolbie ze szklanym korkiem roztwór 111 mol 2,6-dwuetyloaniline w 95 ml lodowatego kwasu octowego chlodzi sie do temperatury 13°C, dodaje 0,122 mola bromku 2-bromopropionylu i niezwlocznie mi a z ochlodzonym do temperatury 3°C roztworem 36,9 g trójwodzianu octanu sodowego w 150 ml wody.Mieszanine wytrzasa sie silnie wciagu 30 minut, po czym odsacza produkt o barwie bialej i suszy, otrzymujac 2-bromo-2',6'-dwuetylo-propionanilidu (180% wydajnosci teoretycznej), który topnieje w temperaturze 197-199°C.Analiza produktu: obliczono: 54,9% C, 6,38% H, 4,93% N, 28,1% Br znaleziono: 54,8% C, 6,19% H, 5,02% N, 27,9% Br.Przyklad X. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie VII, stosujac jako produkt wyjsciowy 2-chloro-2'-etylo-6'-metyloacetanilid, otrzymuje sie 2-amino-2'-etylo-6'-metyloacetanilid z wydajnos¬ cia wynoszac^ 68% wydajnosci teoretycznej. Sól przekrystalizowana z mieszaniny alkoholu z eterem topnieje w temperaturze 248-250,5°C Analiza produktu - wzór 0llHl 7C|N20: obliczono: 57,8% C, 7,49% H, 12,3% N, 15,5% Cl, znaleziono: 57,5% C, 7,58% Hf. 12,1% N, 15,7% Cl.Przyklad XI. Postepujac, jak opisano w przykladzie VII, stosujac Jako produkt wyjsciowy 2-bromo- N-etylo-2',6'-propionoksylidyd, otrzymuje sie 2-amino-N-etylo-2',6'-propionoksylidyd z wydajnoscia wynoszaca 81% wydajnosci teoretycznej. Produkt przekrystalizowany z mieszaniny etanolu z octanem etylu topnieje w temperaturze 195-196°C.Analiza produktu- wzór C13H31C|N20: obliczono: 60,8% C, 8;24% H, 10,9% N, 13,8% Cl znaleziono: 60,6% C, 8,30% H, 10,8% N, 14,0% Cl.Stosowany jako produkt wyjsciowy 2-bromo-N-etylo-2',6'-propionoksylidyd wytwarza sie nastepujaco.Dwufazowa mieszanine zawierajaca roztwór 20,9 g (0,14 mola) N-etyloksylidyny w 100 ml toluenu i roztwór 40 g (0,29 mola) weglanu potasowego w 200 ml wody miesza sie energicznie i w ciagu 15 minut, utrzymujac temperature mieszaniny 20°C, wkrapla sie 53,0 g (0,245 mola) bromku 2-bromopropionylu, po czym miesza sie w temperaturze pokojowej wciagu 40 minut i nastepnie ekstrahuje octanem etylu. Z wyciagu odparowuje sie rozpuszczalniki, otrzymujac jako pozostalosc 2-bromo-N-etylo-2',B'-propionoksylidyd w postaci zestalajacego sie oleju. Wydajnosc produktu Jest prawie równa wydajnosci teoretycznej. Produkt przekrystalizo- wany z eteru naftowego topnieje w temperaturze 64-66°C rir 34 2 «4-/VN-co-c-(ctx ^~\ "4 DR Wzór 33 Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+16 Cena 10 zl PL

Claims (2)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych, pierwszorzedowych aminoacyloanilidów o ogólnym wzorze 1, w którym Rt oznacza atom wodoru, rodnik metylowy, etylowy lub propyjowy, R3 oznacza rodnik metylowy, etylowy.94 984 9 metoksylowy lub etoksylowy, albo atom chloru, R3 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, R4 oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub rodnik alkoksyloWy o 1-4 atomach wegla, R6 oznacza rodnik metylowy, Stylowy, metoksylowy lub etoksylowy, albo atom chloru, R7 oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy, R8 oznacza atom wodoru, R9 oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy, R10 oznacza atom Wodoru, a n oznacza zero lubi, przy czym gdy n oznacza zero, wówczas R8 moze takze oznaczac rodnik metylowy, gdy n oznacza 1, R7 oznacza atom wodoru i R9 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, wówczas Rio moze równiez oznaczac rodnik metylowy, gdy R! oznacza atom wodoru, Ra oznacza rodnik metylowy, R3 oznacza atom wodoru, R6 oznacza rodnik metylowy, R7 i RB oznaczaja atomy wodoru, n oznacza zero, wówczas R4 oznacza tylko rodnik etoksylowy lub propoksylowy, gdy Rj oznacza atom wodoru, R2 oznacza rodnik metylowy, R3, R4 ,R7 i R8 oznaczaja atomy wodoru, a n oznacza zero, wówczas R6 oznacza tylko rodnik metoksylowy, etoksylowy lub etylowy, zas gdy Rt oznacza atom wodoru, R2 oznacza rodnik metylowy, R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru, R7 oznacza rodnik metylowy, R8 oznacza atom wodoru, a n oznacza zero, wówczas Ró oznacza tylko rodnik metoksylowy, etoksylowy lub etylowy, albo atom chloru, jak równiez optycznych izomerów tych zwiazków i ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 35, w którym R1# R2, R3, R4, R6, R7, RB, R9, R10 i n maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, albo grupe p-toluenosulfonoksylowa, poddaje sie reakcji z amonia¬ kiem, po czym otrzymany produkt przeksztalca sie znanymi sposobami w optyczne izomery i/lub farmakologicz¬ nie dopuszczalne sole. Tablica I Badany srodek Wzgledna skutecznosc 2-amino-2',6'-propionoksylidyd-izomer (-) 2-amino-2',6'-propionoksylidyd-izomer (+) 2-amino-2',6'-dwumetylo-4'-propoksypropionanilid 2-amino-4'-butoksy-2',6'-dwumetylopropionanilld 3-amino-2'-etylo-6'-metylopropjonanilid 2-amino-2'-etylo-6'-metylopropionanilid 3-amino-2',4',6'-propionomezydyd 2-amino-N-etylo-2\6'-acetoksylidyd 3-amino-2',6'-dwumetylo-4',-n-propoksypropionanIlid 2-amino-2',6'-butyroksylidyd 2-amino-N-metylo-2',6'-propionoksylidyd 2-amino-N-etVlo-2/,6/-propionoksylidyd 2-amino-2'*etylo-6'-metyloacetanilid 2-amino-2',6'-dwumetylopropionanilid 2-amino-N-metylo-2',6'-acetoksylidyd 2-amino-2',6'-dwuetyloacetanilid 3-amino-2',6'-propionoksylidyd 3-amino-2',6'-butyroksylidyd 0,45 (0,26-0,78) 0,11 (0,06-0,21) 0,61 (0,40-1,1) 0,84(0,48-1,5) 0,29(0,09-0,81) okolo 0,7 0,30 (0,2-0,6) 1. ,02(0,5-2,4) 0,20(0,12-0,34) 0,35(0,21-0,56) 0,36 (0,24-0,52) 0,73(0,44-1,0) 0,27(0,14-0,40) 0,48 (0,27-0,73) 0,51 (0,19-1,3) 0,22(0,13-0,36) 0,4 (0,2-0,8) 0,99(0,60-1,9) Tablica II Badany zwiazek Dawka Zabezpieczenie mg/kg w% 2-amino-N-metylo-2',6'-acetoksylidyd 3-amino-2',6'-butyroksylidyd 2-amino-N-metylo~2',6'-propionoksylidyd 2. -amino-2',6'-butyroksylidyd 3. -amino2',6'-dwumetylo-4'-propoksypropionanilid 328 165 326 200 63 200 100 90 100 87 60 3310 94 984 o c 8 1 o t 03 o $ o CT3 E 0) c s o a B CL .2 "E to co W Q 03 -Vi (0 O J? $ (0 Q o P E -a a.E o 8 E r il ca 4i o co i .Si *c .SJ *E cg 2: 4. - £ JC Si* 1! 3 I xi E £2 0) E 3 3 I I I I I I I I £2 s C* C& CNS W «r- OS ID O O O $ CO M li) 00 *- W O) O) $ s s s c c 'a? 'a? .w w *E 'c E E o o o .2 E cu .W .5 'c E 8 j? x xi r r o o o o E E o o I I a u 5 5 o o .E _c co co £ I o o c c co J3 e s 3 8 * i I i w ?r ¦¦¦ & .
2. 2 O .£ J 5 g £ 8 •2 -2 » N S N S Q "O Q -O fi fif-\ l l\*9 \J N-C0-C~(C)n-NH2 N-COCH NH2 CHC2HS tH3 Wzór 2 O-NHC0CH-NH8 CH3 CHS Wzór J O- ~NHC0pH-NH2 CH3 Ms Wzór 4 CH. \)"NHC0CH-NHt c2h5 chj \Nz6r 5 / NC0CHeNHa \ CH. CH5 8 Wzór 6 CH5 fY_NC0CHNH8 CH5 CH3 WzoY ? fy-^COCHtNHa CH, jHC2H5 QHNHCOC^CHeNH, CHS Wzór 994 984 CHS lf ^-NHCOCHjCH-NH, CH, ^ Wzór «J CH, NHCOCHj,CHtNHt jHg Wzór « / V-NHCOCHNHa CH, Wzór « CH, CVNHCOCHCHtNHt CH, CH, CH Wzór f3 HX — » NHCOCHsCHaNHt CH| Rf*dr « CH, irWnO-NHCOCHeCHta W*ór <5 CH, it-C^tOn^Y-NHC0CHNHt tH, CH CH, n-C8H,0-/JV-NHCOCHNH8 bH, CH« Wzór f7 CH, ^y-NHCOCHjNHa ^CtHs Wzór U CtHs (/ VNHC0CH«NH* CtHg Wzór (904 984 CH, CH, /y_NHCOCHtCH,NHt Wzór 20 CH, CH, f-NHC0CNH2 ta, CH, Wzór 21 iHe /~V NHC0CH8CH NH8 XCHS CHS CH, Wzór 22 HjC /~\ NHC0CHtCH NH, CHm * Wzór 23 HX CH, CH, NHCOCHtCH NHa ;h, iH, N*dr 34 Dl, / \ NHC0CH2CHNH2 \, C»H« CH, «t"s Wzór 25 /CH» CH, V / NHC0CH2C NH CHs CH, CH, 0" Wzdr 26 NHCOCH CH NH, i l ' CH, CH* CH» Wzdr 27 OCH, <^ J^NHC0CH2CH NH2 Wzór 28 OC*Hs -NHCOCH2NHa UCH i2i^na 2nS Wzdr 2994 984 CHS C,H? <( y N CO CHa,NH8 Wzór 30 CH. O NHC0CH8CH NH2 Wzór 31 CH3 CH$0hQ NHCOCHjCH NH4 CHS CHS Wzór 32 CjHjO-^^ NHC0CH2CH NH2 CH» Wzór 33 * Cl /-NHC0CH NH W* PL