NO142440B - Analogifremgangsmaater til fremstilling av nye antiarytmisk virksomme primaere aminoacylanilider - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye primære aminoacylanilider som har vist seg å være effektive som antiarytmimidler.

En rekke anilider som er strukturelt forskjellige

fra de heri beskrevne, er kjente. Enkelte beskrives i litte-raturen som forbindelser med terapeutisk anvendelse: svenske patenter nr. 147.306, 147.309 og 153.705, sveitsiske patenter nr. 318.077, 336.815 og 464.882, tysk patent nr. 967.642,

fransk patent nr. 1.161.363, britiske patenter nr. 705.460, 726.080, 754.413 og 809.286; 42 Chemical Abstracts 7871 d

(1948); 47 Chemical Abstracts 1055 g (1958) og U.S. patent

nr. 3.542.850.

Helt siden starten av den intensive hjertebehandling har man lagt vekt på behandling av ventrikulære ekstrasystoler og andre hjerte-arytmier. Intet kjent legemiddel er helt til-fredsstillende for regulering av slike arytmier. Legemidler som kinidin, prokainamid, propranolol og difenylhydantoin (fenytoin (Brit. Pharm.)) har vært anvendt, men oppviser ubnskede bivirkninger. Visse fenoksyderivater av aminopropan er også studert, men deres virkning på sentralnervesystemet ligner virk-ningen av fenytoin. Proceedings of the British Pharmacological Society, bind. 39, s. 183, (1970).

I tillegg til ovennevnte forbindelser har andre farma-søytiske preparater antiarytmiske egenskaper. For eksempel er lokalanestetikumet xylokain (lidokain) med kjemisk navn 2-di-etylamino-2',6'-acetoksylidid, et antiarytmisk legemiddel som er egnet for bruk intravenøst eller intramuskulært, P.I. Par-kinson og medarbeidere, Brit. Med. J., bind 2, s. 29 - 30, (1970) og The Merck Index, 8. utgave (Merck & Company, Inc., Rahway, New Jersey, 1968), s. 618, men er ikke effektivt oralt på grunn av lave konsentrasjoner av legemidlet i blodet. Eisinger og Hellier, Lancet, 1969, II, 1303 og Boyes et al., Clin. Pharma-col. Therap. 12, nr. 1, s. 105 - 116 (1971). Når lidokain gis oralt får man et tydelig tap av legemidlet som sannsynligvis skyldes leverfunksjonen, idet stoffet må passere leveren umiddelbart etter absorbsjon fra tarmkanalen. Varigheten av de blodkonsentrasjoner som oppnås med lidokain er også temmelig kort og utelukker således langvarig beskyttelse.

Man vet også at visse 2-aminotetraliner har antiarytmiske egenskaper. (D.M. Graeff et al., Journal of Medicinal Chemistry, bind 14, s. 60 - 62 (1971)).

Foreliggende oppfinnelse angår mer spesielt fremstilling av nye, antiarytmisk virksomme primære aminoacylanilider med formelen:

cg optisk aktive isomerer derav, med unntagelse av den racemiske formen av 2-amino-2',6'-propionoxylidid, hvor R

er hydrogen, metyl, etyl eller propyl; R <2>er metyl eller etyl;

R 3 er hydrogen eller metyl; R <4>er hydrogen, metyl eller en alkoksygruppe med 1-4 karbonatomer; R er metyl, etyl eller

7 8 9

klor; R er hydrogen, metyl eller etyl; R er hydrogen; R er hydrogen, metyl eller etyl; R"^ er hydrogen; og n er 0 eller 1,

13 7 8

forutsatt at når n=0 og R , R , R og R alle er hydrogen og

2 6 4

R og R begge er metyl, sa er R ikke metoksy, n-butoksy, hydrogen og metyl; når n=0 og R"*", , R4, R^ og R^ alle er hydrogen og R 2 er metyl, så er R 6ikke klor; samt terapeutisk akseptable salter derav, og er en videreutvikling av oppfinnelsen ifølge norsk patent 137.500.

Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles de oven-

for definerte forbindelser med formel I ved at man

a) omsetter ammoniakk med en forbindelse med den generelle formel: hvor R<1> - R^ og R^ - R<10> samt n har de ovenfor angitte betydninger, og hvor x er Cl, Br, I eller p-toluensulfonyloksy, eller b) omsetter en forbindelse med den generelle formel: hvor R^" - R<4> og R^ - R^ samt n har de ovenfor angitte betydninger, og hvor X er klor, brom eller jod, med kaliumftalimid, hvoretter man omsetter det dannede N-substituerte ftalimid med hydrazinhydrat og oppvarmer det dannede mellomprodukt i nærvær av en syre; eller c) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor n = 1, omsetter ammoniakk med en forbindelse med den generelle formel: 14 6 hvor R - R og R har de ovenfor angitte betydninger, og A og B er valgt fra gruppen bestående av R 7 og R 8 , respektive R<9 >og R<10>, eller d) for fremstilling av forbindelser med den gene-reile formel I hvor R 9 og R 10 begge er hydrogen og n = 1, omsetter en forbindelse med den generelle formel: hvor R<1> - R^ og R<6> - R<8> har de ovenfor angitte betydninger, med et reduksjonsmiddel eller hydrogen, eller e) omsetter en forbindelse med den generelle formel: 14 6 hvor R - R og R har den ovenfor angitte betydning, med en forbindelse med den generelle formel:

hvor R - R^ og n har de ovenfor angitte betydninger, X er klor eller brom, og P er en aminbeskyttende gruppe, for dannelse av et mellomprodukt som deretter omsettes med et passende middel for fjerning av aminbeskyttelsesgrupper;

hvoretter man, om onsket, omdanner den ved en av metodene a) -

e) oppnådde forbindelse til en optisk isomer og/eller et terapeutisk akseptabelt salt.

De nye forbindelsene er spesielt anvendbare ved per-oral administrasjon.

Det er åpenbart at for visse kombinasjoner av R , R , R Q , R IQ. og n så forekommer forbindelsene med formel I i forskjellige stereoisomere former. Slike former kan fremstilles via konvensjonelle metoder, således kan f.eks. d- og 1-optiske isomerer fremstilles ved hjelp av behandling med 1- og d-vin-" syre.

De nedenstående nye forbindelser er foretrukne ut-forelsesformer av oppfinnelsen:

Den benyttede betegnelse "terapeutisk akseptable salter" betegner syreaddisjonssalter som er fysiologisk uskadelige når de tilfores i doser og intervaller (f.eks. administrasjons-frekvens) som er virksomme ved den aktuelle terapeutiske an-vendelsen av moderforbindelsen. Representative terapeutisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene som er nevnt ovenfor omfatter eksempelvis salter av mineralsyrer slik som klorhydrogensyre, og fosfor- eller svovelsyre og av organiske syrer slik som ravsyre og vinsyre, og sulfonsyrer slik som metan-

sulfonsyre.

For klinisk bruk skal forbindelsene som fremstilles ifblge oppfinnelsen normalt tilfores peroralt eller parenteralt i form av farmasbytiske preparater som består av den aktive komponent i form av fri base eller i form av en av de vanlige terapeutisk akseptable saltene, f.eks. hydrokloridet, i forbindelse med en farmasøytisk akseptabel bærer, som kan være et fast, halvfast eller flytende 'fortynningsmiddel eller en svelgbar kapsel. Vanligvis vil den aktive forbindelse utgjore mellom 0,1 og 10 vektprosent av preparatet, hvilket i f.eks. vannopplbsning foreligger i form av sitt opplbselige syreaddi-sjonssalt. Imidlertid kan, når den aktive forbindelse foreligger i form av faste preparater, dvs. i form av tabletter eller kapsler, konsentrasjonen av preparatene oppgå til 100% av tablettens eller kapslens vekt.

Farmasbytiske preparater i form av doseringsenheter på minst 100 mg hver for oral tilfbrsel, kan fremstilles ved å blande enten basen eller syreaddisjonssaltet derav med en fast pulverformet bærer. Eksempler på bærere er laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol og stivelse slik som potetstivelse, maisstivelse eller amylopektin, cellulosederivater og gelatin. Bæreren kan også være et smbremiddel slik som magnesium- eller kalsiumstearat, en karbovoks eller en annen polyetylenglykol-voks som sammenpresses til tabletter eller tablettkjerner, som siden overtrekkes med enten en konsentrert sukkeropplbsning, som også kan inneholde gummi arabicum, gelatin, talkum, og/ eller titandioksyd. Alternativt kan tabletten dekkes med en lakk som er opplost i et lettflyktig organisk opplosningsmiddel eller i en blanding av organiske opplbsningsmidler. Fargestof-fer kan tilsettes til disse belegg. Tabletter med forlenget utlbsning kan fremstilles ved at man anvender flere lag av den aktive forbindelsen, atskilt av lag som opplbses langsomt. En annen måte å fremstille tabletter med forsinket utlbsning på er å oppdele dosen av den aktive forbindelse i mindre korn med belegg av varierende tykkelse, og sammenpresse kornene til tabletter sammen med bærerstoffet. Det aktive stoff kan også inkorporeres i tabletter som opplbser seg langsomt og som er fremstilt fra fett- og voksstoffer, eller det kan være like fordelt i en tablett eller i et uopplbselig stoff slik som et fysiologisk upåvirkelig plaststoff, som beskrevet i U.S. patent nr. 3.317.394 (Fryklof et al.).

Myke gelatinkapsler (perleformede lukkede kapsler)

og andre lukkede kapsler, består f.eks. av en blanding av gelatin og glycerol og kan inneholde blandinger av det aktive stoff med en vegetabilsk olje. Harde gelatinkapsler inneholder granulater av den aktive forbindelse med faste, pulver-formige bærere slik som laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol eller stivelse slik som potetstivelse, maisstivelse eller amylopektin, eller cellulosederivater eller gelatin, samt magnesium-stearat eller stearinsyre. Doseringsenheten når det gjelder alle disse kapsler kan være minst 100 mg for såvel basen som for syreaddisjonssaltet.

Når preparatet skal anvendes for parenteral tilfbrsel ved hjelp av injeksjon kan de med fordel omfatte en vannopplbsning av et vannopploselig, farmasøytisk akseptabelt syreaddi-sjonssalt av den aktive forbindelse og kan også om onsket inneholde et stabiliserende middel og/eller et buffermateriale. Oppløsningene kan gjbres isotoniske ved tilsetning av natrium-klorid. Den foretrukne doseenhet for disse oppløsninger er også minst 100 mg av de ovenfor nevnte forbindelser eller deres terapeutisk akseptable salter.

De ovenfor angitte metoder a) - e) ifblge oppfinnelsen er beskrevet nedenfor i detalj. Alle betegnelser på radi-kaler i formlene er de samme som angitt ovenfor dersom ikke annet er angitt. Betegnelsen "produkt" angir de nye forbindelsene som fremstilles ifblge oppfinnelsen.

a) Reaksjon mellom et halogenacylanilid og ammoniakk

i alkohol eller i en blanding av alkohol og vann

(hvor X er Cl, Br, I eller en gruppe som man vet reagerer på lig-nende måte som disse halogener, f.eks. p-toluensulfonyloksy, dvs. p-CHj-Q-SO^). b) Gabr i eir eaks , j onen, dvs. reaksjonen mellom et klor-, brom- eller jodacylanilid og kaliumftalimid for dannelse av et

N-substituert ftalimid som omsettes med hydrazinhydrat hvorved man oppnår et mellomprodukt som ved oppvarming med syre ned-brytes:

c) Addisjon av ammoniakk til et anilid av en umettet karboksylsyre ( n = l) d) Reduksjon eller hydratisering av et cyanoacylanilid e) Omsetning av et aminoacylhalogenid hvis amino-. gruppe inneholder en beskyttelsesgruppe (P) og'et anilinderivat for dannelse av et mellomprodukt hvorfra beskyttelsesgruppen fjernes slik at det Snskede amin oppnås

Foreliggende oppfinnelse illustreres ved hjelp av fblgende eksempler:_

Eksempel 1. Syntese av 2-amino-2',6'-propionoxylidid (mellomprodukt) ut fra 2- brom- 2', 6'- propionoxylidid.

Forbindelsen 2-amino-2',6'-propionoxylidid ble synte-tisert ved å mette med gassformig ammoniakk ved romtemperatur en suspensjon av 50 gram (0,195 mol) 2-brom-2',6'-propionoxylidid i en blanding av 500 ml 96% alkohol og 400 ml konsentrert vandig ammoniakk. Metningen ble utfort under mekanisk roring. Etter 25 timer ble blandingen på nytt mettet med ammoniakkgass. Man fortsatte roringen ved temperatur i ialt 116 timer og man tok ut en prove etter dette tidsrom. Gasskromatografisk ana-, lyse viste at ca. 95% av bromforbindelsen var omdannet til det bnskede produkt. Opplbsnihgsmidlene ble inndampet i vakuum og residuet tatt opp i 80 ml 3 molar saltsyre. Etter tilsetning av 220 ml vann, ble uopploselig stoff filtrert fra, vasket med 100 ml vann og torket. Det uopploselige stoffet veide 9,5 gram og var hovedsakelig uomsatt bromforbindelse. Filtratet ble omsatt med 50 ml 7 molar NaOH, ekstrahert tre ganger med metylenklorid (50 ml + 2 x 25 ml), torket over kaliumkarbonat og inndampet. Utbyttet var 26,8 gram som svarer til 71,4% av teore-tisk utbytte. Dette residuum var en fargelbs olje som stivnet og ble opplost i 200 ml kloroform. Man gjennomboblet hydrogenklorid inntil en prove av oppløsningen viste sur reaksjon på fuktig pH indikatorpapir. Man fikk en felling som ble frafiltrert. Den ble vasket med kloroform og torket. Smeltepunktet lå på fra 246 til 247,5°C. Gasskromatografisk analyse viste bare en komponent. De beregnede verdier for 2-amino-2', 6'-propionoxylidid-hydroklorid (C-^H-^CII^O med molvekt = 228,5) er: C 57,8, H 7,49, N 12,2, Cl 15,5, og de verdier man fant ved analyse var: C 57,7, H 7,69, N 12,2, Cl 15,5. IR-analyse (KBr-skive, hydroklorid) viste: Y 2000-1850 (et bredt bånd med skulder, NH3<+>), 1670 (amid I), 1540 (amid II), 1386, 1375 (sym-metrisk metylgruppe), 760 cm<-1> (tre nabohydrogener på fenyl). Eksempel 2. Syntese av 2-amino-2',6'-propionoxylidid fra 2-klor. 2'. 6'- propionoxylidid.

I en en-liters,kolbe blandet man 17,5 g 2,6-xylidin

og 123 ml iseddik og blandingen ble avkjolt til 10 - 15°C. 20 g 2-klor-propionylklorid ble tilsatt og blandet inn hurtig fulgt

umiddelbart av en avkjblt (under 10°C) opplbsning av 47,9 g natriumacetat-trihydrat i 200 ml vann. Innholdet ble blandet med en gang og rbrt videre i 30 minutter ved mekanisk rysting. Den faste komponent ble filtrert fra og vasket meget omhyggelig med destillert vann. Etter tbrking smeltet 2-klor-2',6'-pro-pionoxylididet ved 136,5 - 137,5°C. Etter omkrystallisering fra 96% alkohol smeltet det ved 137 - 138°C. Analyse: . Beregnet for C-^H-^CINO: C 62,4, H 6,67, Cl 16,7. Funnet: C 62,3, H 6,74, Cl 16,6.

En blanding av 24,7 g 2-klor-2',6'-propionoxylidid, 100 ml 96% etanol, 75 ml konsentrert ammoniakk og 0,12 g kali-umjodid ble anbragt i en trykkbeholder og mettet med gassformig ammoniakk ved romtemperatur. Beholderen ble lukket og holdt ved 75°C i 96 timer. Etter avkobling ble innholdet opparbeidet som beskrevet i eksempel 1. Utbytte av 2-amino-2'^'-propionoxylidid var 89 - 97%.

Eksempel 3. Syntese av 2-amino-2',6'-propionoxylidid fra 2-jod- 2', 6' - propionoxylidid:

En opplbsning av 8,0 g natriumjodid ble opplost i

50 ml aceton og satt til en varm opplbsning av 9,5 g 2-brom-2',6'-propionoxylidid i 50 ml aceton. Etter koking ved tilbakelbp og rbring i 1 time ble reaksjonsblandingen avkjblt, filtrert fra utfelt natriumbromid (3,8 g), og filtratet fortynnet med 300 ml vann. Fellingen ble filtrert fra, vasket grundig og omkrystallisert fra vandig aceton og hadde et smeltepunkt på 198,5 - 199,5°C Utbytte av 2-jod-2',6•-propionoxylidid var nesten kvantitativt. Beregnet for C-^H-^JNO: C 43,6, H 4,66, J 41,9, N 4,62, Funnet: C 43,7, H 4,76,

J 41,9, N 4,56.

En blanding av 11,4 g 2-jod-2',6'-propionoxylidid, 145 ml 96% alkohol og 76 ml konsentrert ammoniakk ble mettet med gassformig ammoniakk og omrbrt ved romtemperatur til man fant noe 2-jod-2',6'-propionoxylidid ved gasskromatografisk analyse. Omsetningen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 1. Utbytte av 2-amino-2',6'-propionoxylidid: 85 - 89%. Eksempel 4. d- og 1- isomere av 2- amino- 2', 6'- propionoxylidid.

Den racemiske forbindelse av 2-amino-2'^'-propionoxylidid ble atskilt i d- og 1-optiske isomere ved fblgende metode: Racematet av 2-amino-2',6'-propionoxylidid (51,9 g, 0,27 mol), opplost i 96% etanol (184 ml), ble satt til en varm, klar opplesning av di-p_-toluyl-d-vinsyre (104,3 g, 0,27 mol)

i 96% etanol (300 ml). Det dannet seg et nesten fargelbst bunn-fall som ble filtrert fra etter kjbling (4°C) i 48 timer, og vasket med en liten mengde kald 96% etanol og torket.

Fellingen ble omkrystallisert fra 96% etanol til konstant optisk dreining ( [ a/^'^ = -114°). En vandig opplbsning av saltet ble behandlet med 7M natriumhydroksyd og den frigjorte base ekstrahert med metylenklorid. Etter tbrking (K^CO^), ble opplbsningsmidlet inndampet og etterlot en stivnende olje (17 g) med /a7p<3>'<5> = -24,6°.

Hydrokloridet ble fremstilt fra en opplbsning av basen i kloroform og gassformig hydrogenklorid. Etter omkrystallisasjon fra absolutt etanol og eter (6:5), fikk man 17,7 g av saltet med smeltepunkt 264 - 265°C (dekomp.), /<x723 = -44,1°.

Moderluten fra fremstillingen og de fblgenSe omkry-stalliseringer av de diastereomere saltet ble slått sammen, inndampet og blandet med vann og 7M natriumhydroksyd for fri-gjering av basen. Denne ble ekstrahert grundig med metylenklorid og de samlede ekstrakter torket (K^CO-^). Etter inn-damping fikk man en stivnende olje (30,5 g).

Basen ble opplost i 96% etanol (108 ml). Til denne opplbsning satte man di-p_-toluyl-l-vinsyre (61,4 g = 0,159 mol) opplost i 96% etanol (176,6 ml). Fellingen ble isolert fra den avkjblte opplbsning og omkrystallisert fra 96% etanol til konstant dreining, /a7D ' = + 115 . Utbytte 34,9 g.

Av det rensede saltet ble basen og hydrokloridet fremstilt på analog måte som beskrevet for (-)-antipoden. Man fill 11,0 g base med /a7p3'5 =+24,9° og til slutt 13,1 g av hydrokloridet med smeltepunkt 264,5°C (dekomp.) med Ijfl^"*^ =

+ 43,7°.

Eksempel 5. Syntese av 2- amino- N- metyl- 2'. 6'- acetoxylidid.

Konsentrert vandig ammoniakk (30 ml, 0,459 mol) settes til en opplbsning av 2-klor-N-metyl-2<1>,6'-acetoxylidid (10,0 g, 0,0474 mol) i 96% alkohol (20 ml) i en trykkbeholder og oppvarmes til 75°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen inndampes til tbrrhet i vakuum. Residuet ble opplost i vann (50 ml) og innstilt på pH >10 med 7M NaOH hvorpå basen ekstraheres med metylenklorid. De samlede ekstrakter torkes (K^CO^) og opplbsningsmidlet inndampes. Fra residuet (8,2 g, 90% utbytte) ble d-tartratet fremstilt ved å opplose residuet i absolutt eter og sette det til en opplbsning av en ekvivalent mengde d-vinsyre opplost i absolutt etanol. Den dannede felling ble filtrert fra, vasket med absolutt eter og omkrystallisert fra 96% alkohol, smeltepunkt 173 - 176°C (dekomp.). Beregnet for C15<H>22<N>2°7: C 52'6' H 6»48, N 8,18. Funnet: C 52,5,

H 6,25, N 8,15.

Eksempel 6. Syntese av 5- amino- 2'. 6'- propionoxylidid.

En blanding av 3-brom-2',6'-propionoxylidid (25,6 g, 0,10 mol), kalsiumftalimid (20,3 g, 6,10 mol) og dimetylformamid (85 ml) ble kokt ved tilbakelop i 2 timer. Etter avkjbling tilsatte man en opplbsning av 30 ml iseddik i 75 ml vann og blandingen ble omrbrt i 1 time. Det faste stoffet ble filtrert fra og torket og deretter suspendert i 96% alkohol (200 ml) og 85% vandig hydrazinhydrat tilsatt (9 ml, 0,28 mol). Blandingen ble omrbrt og oppvarmet til koking ved tilbakelop i 2 timer. Det ble tilsatt konsentrert saltsyre (11 ml) og rbringen fortsatt ved romtemperatur i flere timer. Det faste stoffet ble filtrert fra og vasket med 96% alkohol. Filtratet ble inndampet til ca. 200 ml, avkjblt i isbad og fortynnet til 1000 ml med eter. Det utfelte hydrokloridet ble filtrert fra, opplost på nytt i 150 ml absolutt alkohol, filtrert varmtå og det avkjblte filtratet fortynnet med 550 ml eter. Etter avkjbling til 0°C ble hydrokloridet filtrert fra, vasket med en del eter og torket. Utbytte: 18,2 g (80%). Smeltepunkt 218 - 221°C. Beregnet for C1;LH17C1N20: C 57,8, H 7,49, Cl 15,5, N 12,2. Funnet: C 57,7, H 7,48, Cl 15,7, N 12,1.

Eksempel 7. Syntese av 3- amino- 2'. 6'- butyroxylidid.

1 g ammoniumklorid ble satt til en opplbsning av 2',6'-krotonoxylidid (11,8 g, 0,062 mol) i 96 % alkohol (150 ml) og blandingen ble mettet med gassformig ammoniakk ved 0 C. Den således fremstilte blanding ble anbragt i en trykkbeholder og oppvarmet til 80°C i 48 timer. Innholdet ble overfort til en destillasjonsenhet og opplbsningsmidlet inndampet i vakuum hvilket etterlot en stivnende olje som residuum. Oljen ble .opplost i IM HC1 (75 ml) og ekstrahert med eter. Eteren ble kastet. Syreopplbsningen ble innstilt alkalisk med natriumhydroksyd til pH 11. Den frigjorte oljebase ble ekstrahert grundig med metylenklorid. De samlede ekstrakter torket (K^CO-^), filtrert og konsentrert i vakuum. Man tilsatte en eteropplbsning av hydrogenklorid og fellingen i form av hy.droklorid (10,0 g) ble oppsamlet og omkrystallisert fra en blanding av alkohol og eter. De fargelose krystaller, torket i 2 timer ved 0,1 mm Hg og 100°C, smeltet ved 171 - 173°C Beregnet for C12HigClN20: C 59,4, H 7,89, Cl 14,6, N 11,5. Funnet: C 59,3, H 8,01, Cl 14,4, N 11,4.

Eksempel 8. Syntese av 2- amino- N- metyl- 2'. 6'- propionoxylidid.

En opplbsning av N-metyl-2,6-xylidin (19,4 g, 0,143 mol) i iseddik (123 ml) ble avkjblt til 13°C. 2-brompropionylbromid (34,3 g, 0,160 mol) ble tilsatt, blandet og fulgt av en opplbsning av natriumacetat-trihydrat (47,8 g) i vann (200 ml) som på forhånd var avkjblt til 3°C. Ingrediensene ble blandet og rbrt i 30 minutter. Ved fortynning med vann (1000 ml) dannet det seg en felling som ble filtrert fra og vasket grundig med vann og torket. Utbytte av 2-brom-N-metyl-2',6'-propionoxylidid: 10,5 g, smeltepunkt: 78,5 - 80°C.

2-brom-N-metyl-2',6'-propionoxylididet fremstilt på denne måten (10,0 g, 0,037 mol) ble suspendert i alkohol (50 ml) og konsentrert vandig ammoniakk (40 ml) ble tilsatt. Blandingen ble mettet med ammoniakk ved 25°C, derpå oppvarmet til 50°C under trykk. Under denne prosessen ble mengden av 2-brom-N-metyl-2',6'-propionoxylidid fulgt gasskromatografisk. Når praktisk talt alt utgangsstoff var omsatt (48 timer), ble opplbsningsmidlene inndampet i vakuum. Residuet ble opplost i vann (25 ml) med tilstrekkelig tilsatt IM saltsyre til å gjore opplbsningen sur. Den sure opplbsning ble ekstrahert 3 ganger med eter. Eteren ble kastet og syreopplbsningen innstil alkalisk med 7M natriumhydroksyd og mettet med kalsiumkarbonat. Den frie basen ble ekstrahert med metylenklorid og de samlede ekstrakter torket (K^CO^), filtrert, og opplbsningen mettet med gassformig hydrogenklorid. Opplbsningen ble konsentrert ved inndampning til ca. 45 ml volum og eter (50 ml), tilsatt. Det dannet seg en krystallinsk felling som ble filtrert fra: Utbytte 8,68 g (97%), smeltepunkt 212 - 214°C (dekomp.), beregnet for C12HigClN20r C 59,4, H 7,89, Cl 14,6, N 11,5. Funnet: C 59,2, H 7,73, Cl 14,5, N 11,5.

Eksempel 9. Syntese av 2-amino-4'-n-butoksy-2',6'-dimetyl-propionanilid.

A. Syntese av 4- butoksy- 2. 6- dimetylazobenzen.

Til en opplbsning av natrium (2,0 g, 0,09 mol) i absolutt etanol (119 ml), satte man 2,6-dimetyl-4-hydroksyazo-benzen (18,3 g, 0,08 mol) fremstilt i henhold til B.C. Saunders og G.H.R. Watson, Biochem. J. 46:629-233 (1950). Til den re-sulterende oransjerbde opplbsning satte man 1-brombutan (22,3

g, 0,162 mol) langsomt fra en skilletrakt og opplbsningen ble kokt ved tilbakelop i 5 timer. Etter avkjbling filtrerte man fra utfelt natriumbromid og filtratet ble inndampet til tbrrhet. Residuet ble tatt opp i eter og eteropplbsningen ekstrahert, forst med 0,5M natriumhydroksyd og deretter en gang med vann. Eterfasen ble torket (Na2S0^), filtrert og inndampet til tbrrhet. Utbyttet var over 90%. Dette stoff er tilSedsstillen-de for neste trinn. Etter omkrystallisering fra 96% etanol, smeltet det ved 47 - 47,5°C. Beregnet for C18<H>22<N>2<0:> C 76,6,

H 7,85, N 9,92. Funnet: C 76,7, H 7,84, N 9,86. -

B. Syntese av 4- butoksy- 2. 6- dimetylanilin.

Til en kolbe forsynt med tilbakelbpskjoler og rbrer, inneholdende 4-butoksy-2,6-dimetylazobenzen (53,4 g, 0,189 mol) satte man 50 % vandig etanol (480 ml). Blandingen ble oppvarmet nær opptil koking under omrbring og natriumhydrosulfitt tilsatt (Na2S20^, 121,4 g, 0,697 mol) i små porsjoner i lbpet av 30 minutter. Blandingen ble kokt ved tilbakelop i 75 minutter. Mesteparten av alkoholen ble destillert av og det olje-aktige aminsjikt som dannet seg ble tatt opp i eter. Vannfasen ble innstilt alkalisk med natriumhydroksyd og ekstrahert med eter. De samlede eterekstrakter torket (Na2S0^), filtrert og alle lavtkokende bestanddeler ble avdampet under nedsatt trykk (opplbsningsmiddel og anilin), hvoretter residuet ble fraksjonert ved destillasjon i vakuum. Den fraksjon som kokte ved 105 - 108°C (0,1 mm Hg) ble oppsamlet. Utbytte: 63%, = 1,5337. (Sammenlign E. Honkanen, Ann. Acad. Sei. Fennicae, Serie All, 99 (1960)).

C. Syntese av 2-brom-4'-butoksy-2',6'-dimetylpropion-anilid. I en to liters kolbe blandet man 4-butoksy-2,6-dimetylanilin (50,7 g, 0,263 mol) og iseddik (224 ml) og avkjblte blandingen til ca. 10°C. Til dette satte man under hurtig blanding 2-brom-propionylbromid (62,4 g, 0,289 mol) umiddelbart fulgt av en forhåndsavkjblt (5°C) opplbsning av natrium-acetattrihydrat (87,2 g) i vann (362 ml). Det hele ble kraftig rystet for å bevirke intim blanding av bestanddelene.

Etter 30 minutters mekanisk rysting ble fellingen filtrert

fra og vasket omhyggelig med destillert vann. Det ble deretter torket. Utbytte var 68,9 g (72%). Omkrystallisert fra 96% etanol smeltet det ved 135,5 - 136°C. Beregnet for C^H^BrNO^ C 54,9, H 6,75, Br 24,3. Funnet: C 55,1, H 6,22, Br 24,7. D. Syntese av 2-amino-4'-butoksy-2',6<*->dimetyl-propionanilid.

En blanding av 2-brom-4'-butoksy-2',6'-dimetylpro-pionanilid (14,0 g, 0,0426 mol), 95 % alkohol (109 ml) og konsentrert vandig ammoniakk (87 ml) ble mettet med gassformig ammoniakk ved romtemperatur og under kontinuerlig rbring. For-bruket av bromforbindelse ble fulgt gasskromatografisk. Etter avsluttet omsetning ble opplosningsmidlene inndampet og residuet omrbrt to ganger ved romtemperatur med en blanding av 3M saltsyre (50 ml) og vann (400 ml). Uopplbst stoff ble filtrert fra og filtratet ekstrahert med eter. Eteren ble kastet og den vandige opplbsning innstilt alkalisk til pH 11 med 7M

NaOH og ekstrahert grundig med metylenklorid. De samlede ekstrakter ble torket (K2C0^), filtrert, og opplbsningsmidlet inndampet hvilket etterlot en gulfarget olje (9,3 g, 82%). Denne ble overfbrt til hydrokloridet med gassformig hydrogenklorid i eter. Etter omkrystallisasjon fra alkohol-eter (1:1) smeltet stoffet ved 225 - 226°C. Vakuumtbrking ved forhbyet temperatur (2 mm Hg, 100°C) forårsaket en vektreduksjon for det fremstilte hydroklorid-monohydrat. Beregnet for hydroklorid-monohydrat, C-^H^CIN^: H20: 5,65. Funnet: H20: 5,90. Beregnet for vannfritt hydroklorid C15H25C1N202: C 59,9, H 8,38, Cl 11,8, N 9,31. Funnet: C 59,7, H 8,48, Cl 11,8, N 9,52.

Eksempel 10. Syntese av 2- amino- 2', 6'- butyroxylidid.

En blanding av 35,0 g 2-brom-2',6'-butyroxylidid, 300 ml 96 % alkohol og 300 ml konsentrert ammoniakk ble mettet med gassformige ammoniakk i en trykkbeholder og oppvarmet til 60-65°C i 24 timer. Opplbsningsmidlet ble inndampet i vakuum og residuet opplost i 200 ml 1,5 M HCL. Etter filtrering ble opp-losningen innstilt alkalisk til pH 11 med 7M NaOH og ekstrahert med eter tre ganger. De samlede eterekstrakter ble torket (K2C0^) og opplbsningsmidlet inndampet i vakuum. Utbyttet var 21,5 g (80%). Residuet ble opplost i en blanding av eter og kloroform (2:1), og hydrokloridet fremstilt ved tilsetning av eterisk saltsyre. Etter omkrystallisasjon fra etanol-buta-non (1:1), smeltet forbindelsen ved 213,5 - 214,5°C. Beregnet for C12HigClN20: C 59,4, H 7,89, Cl 14,6, N 11,5. Funnet: C 59,3, H 7,83, Cl 14,5, N 11,4.

Eksempel 11. Syntese av 3-amino-2'-etyl-6'-metylpropionanilid

A. Syntese av 3- brom- 2'- etyl- 6'- metylpropionanilid. I en kolbe forsynt med glasspropp fylte man en opp- x lbsning av 2-etyl-6-metylanilin (15,0 g, 0,111 mol) i iseddik (95 ml) som ble avkjblt til 13°C og man tilsatte 3-brompropio-nylklorid (21,1 g, 0,122 mol). Blandingen ble grundig blandet og umiddelbart tilsatt en avkjblt (3°C) opplbsning av natriumacetat-trihydrat (36,9 g) i vann (150 ml). Blandingen ble rystet kraftig i 30 minutter. Det dannede hvite produktet ble filtrert fra, vasket grundig med vann og torket. Dette produktet, dvs. 3-brom-2'-etyl-6'-metylpropionanilid (27,4 g, 91%) smeltet ved 149 - 150°C og var tilstrekkelig rent for neste trinn.

B. Syntese av 3- amino- 2'- etyl- 6'- metylpropionanilid. 3-brom-2'-etyl-6'-metylpropionanilid (13,5 g, 0,0500 mol) beskrevet ovenfor, kaliumftalimid (10,2 g, 0,0551 mol)

og dimetylformamid (50 ml) ble rbrt under tilbakelbpskoking i 2 timer. En blanding av iseddik (20 ml) og vann (50 ml) ble tilsatt under fortsatt rbring inntil blandingen nådde romtemperatur. Det faste ftalimidderivat ble filtrert fra, vasket med vann og torket. Utbytte: 13,8 g (82,1%), smeltepunkt 208 -

209,5°C. Produktet (13,8 g, 0,041 mol) ble suspendert i 250 ml alkohol og 85% hydrazinhydrat (4,0 ml) tilsatt. Blandingen ble kokt under tilbakelop og rbring i 2 timer. Man tilsatte konsentrert saltsyre (8 ml) og rbringen fortsatte til blandingen hadde nådd romtemperatur. Det faste stoffet ble filtrert fra, vasket med noe 96% etanol og kastet. Opplbsningsmidlene ble inndampet fra filtratet og residuet opplost i vann, filtrert, innstilt basisk med 7M natriumhydroksyd og ekstrahert

grundig med metylenklorid. Ekstraktene ble torket (K^CO^), filtrert, og gassformig hydrogenklorid boblet inn i oppløsning-en. Saltet som ble dannet ble filtrert fra, vasket med metylenklorid og torket (9,5 g), og omkrystallisert fra alkohol-eter. Utbytte av 3-amino-2',etyl-6'-metylpropionanilid: 7,35 g, smeltepunkt 215,5 - 216°C. Beregnet for C12HigClN20: C 59,4,

H 7,89, Cl 14,6, N 11,5. Funnet: C 59,3, H 7,80, Cl 14,6, N 11,7.

Eksempel 12. Syntese av 2-amino-2',6'-dimetyl-4<*->propoksy-propionanilid.

A. Syntese av 2. 6- dimetyl- 4- propksyazobenzen.

Til en opplbsning av natrium (2,0 g) i absolutt alkohol (120 ml) satte man 2,6-dimetyl-4-hydroksyazobenzen (18,3 g) og 1-brompropan (20 g). Blandingen ble kokt ved tilbakelop i 3 timer og hensatt over natt ved romtemperatur. En felling av natriumbromid ble filtrert fra, vasket med en del kald absolutt etanol og kastet. Alkoholen ble fjernet fra filtratet ved destillasjon og residuet opplost i eter (200 ml) og ekstrahert med 2% natriumhydroksydopplbsning (4 x 50 ml) og en gang med vann. Etter tbrking (<Na>2S0^) og filtrering ble eteropplbsningen inndampet til tbrrhet og etterlot en olje (20,2 g) tilstrekkelig ren for neste trinn.

B. Syntese av 2. 6- dimetyl- 4- propoksyanilin.

Utbyttet av 2,6-dimetyl-4-propoksyazobenzen (20,2 g) fra det foregående trinn ble opplost i 96% alkohol (175 ml). Man tilsatte vann (160 ml) og blandingen ble oppvarmet til tilbakelop. Natriumhydrogensulfitt (Na2S2<0>Zf) (44,8 g) ble satt til den kokende opplbsning i små porsjoner. Etter avsluttet tilsetning fortsatte man kokingen ved tilbakelop i 30 - 60 minutter. Alkoholen ble avdestillert ved nedsatt trykk. Den gjenværende heterogene rest ble innstilt alkalisk og ekstrahert med eter. Eterekstraktet ble torket (Na2S0^), filtrert og inndampet. Restoljen ble fraksjonert ved destillasjon i vakuum. Etter et forlbp av anilin fikk man det bnskede produkt som destillat ved 101°C (0,7 mm H<g>), n|p = 1,5393. Utbyttet av 2,6-dimetyl-4-propoksyanilin var 6,86 g (51%). Beregnet for Ci;L<H>17<N0:> C 73,7, H 9,56, 0 8,93. Funnet: C 73,3, H 9,82, 0 8,76. C. Syntese av 2-brom-2',6'-dimetyl-4'-propoksy-propionanilid.

Denne forbindelse ble fremstilt analogt med tilsvar.-ende p_-butoksy-homolog ifblge eksempel 9C. Man fikk et utbytte på 88% av råproduktet. Etter omkrystallisasjon fra metanol, smeltet stoffet ved 147,5 - 148°C. Beregnet for C-^H^BrNO^: C 53,5, H 6,41, Br 25,4. Funnet: C 53,6, H 6,32, Br 25,4. D. Syntese av 2-amino-2',6'-dimetyl-4'-propoksy-propionanilid.

Forbindelsen ble fremstilt på samme måten som 2-amino-4'-butoksy-2',6'-dimetylpropionanilidet ifblge eksempel 9D. Utbyttet av den rå basen var 94% som ble overfort til hydrokloridet og omkrystallisert fra absolutt alkohol-eter, smeltepunkt 226 - 227°C. Beregnet for Cl4H"23ClN202: C 58,6,

H 8,08, 0 11,2. Funnet:C 58,5, H 8,08, 0 11,2.

Eksempel 15. Syntese av 2- amino- 2'- etyl- 6'- propionanilid.

A. Syntese av 2- brom- 2'- etyl- 6'- metvl- propionanilid.

Til et to-fasesystem som inneholder en vandig natriumhydroksydopplbsning (20 g natriumhydroksyd i 200 ml vann) og en blanding av 13,5 g 2-etyl-6-metylanilin og 75 ml toluen (avkjblt til 8°C) satte man dråpevis under rbring 25 g 2-brom-pripionylbromid. Etter denne tilsetning fortsatte man å rbre i 15 minutter og filtrerte de dannede krystaller fra. (Tilsetning av petroleter til filtratet utfeller mere produkt som kan settes til den fbrste utfelling). Totalt utbytte: 22,8 g (84%). Etter omkrystallisering fra eter-petroleter smeltet stoffet ved 181 - 182°C.

B. Syntese av 2- amino- 2'- etyl- 6'- metylpropionanilid.

En oppslemming av 20,9 g 2-brom-2'-etyl-6'-metylpropionanilid, 125 ml 96% alkohol og 75 ml konsentrert ammoniakk ble mettet med gassformig ammoniakk og oppvarmet til 55°C

i 30 timer i trykkbeholder. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet konsentrert i vakuum. Residuet ble opplost i 2M saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Den sure fasen ble innstilt alkalisk på pH 9 og ekstrahert med metylenklorid hvilket ga 15,5 g krystalliserende olje. Omkrystallisert fra eter-petroleter smeltet forbindelsen (2-amino-2'-etyl-6'-metylpropionanilid) ved 68,5 - 70°C. Beregnet for C12<H1>8N20: C 69,8,

H 8,79, N 13,6. Funnet: C 69,7, H 8,72, N 13,5.

Eksempel 14. Syntese av 2- amino- N- etyl- 2'. 6'- acetoxylidid.

En blanding av 34,6 g rå 2-klor-N-etyl-2',6'-acetoxylidid (fremstilt analogt med eksempel 13A fra kloracetylklorid og N-etyl-2,6-xylidin), 450 ml etanol og 650 ml konsentrert vandig ammoniakk ble behandlet som beskrevet i eksempel 13B. Hydrokloridet ble fremstilt fra en eteropplbsning av den fremstilte rå gule oljebase og hydrogenklorid. Saltet ble omkrystallisert fra en blanding av metylenklorid-etylacetat og smeltet ved 173,5 - 176°C. Utbytte av ren 2-amino-N-etyl-2',6'-acetoxylidid: 29,2 g. Beregnet for hydrokloridet C12H19C1N20: C 59'3, H 7'88' N 11>6' Funnet: C 59,5,

H 8,03, N 11,5.

Eksempel 15. Syntese av 5- amino- 2'. 4'. 6'- propionmesidid.

Forbindelsen ble fremstilt i analogi med fremgangs-måten for 3-amino-2"-etyl-6'-metylpropionanilid i eksempel 11B fra 13,5 g 3-brom-2',4',6'-propionmesidid, 10,2 g kaliumftalimid i 50 ml dimetylformamid ved koking under tilbakelop i 3 timer. Mellomproduktet i form av ftalimid-derivatet veide 14,5 g (90%). Dette derivatet ble dekomponert som beskrevet i eksempel 11B og ga den onskede base som ble overfort til hydrokloridet ved gjennombobling av vannfri hydrogenklorid i en kloroformopplbsning av basen. Etter omkrystallisering fra alkohol med en liten mengde vann tilsatt, smeltet forbindelsen ved 272,5 - 273,5°C <p>kaip-verdien var ca. 8,7 - 8,8. Beregnet for C12HigClN20: C 59,4, H 7,89, C114,6, N 11,5. Funnet: C 59,2, H 7,78, Cl 14,5, N 11,6.

Eksempel 16. Syntese av 3-amino-2',6'-dimetyl-4'-propoksy-propionanilid.

A. Syntese av 3-brom-2',6'-dimetyl-4'-propoksypropion-anilid.

Denne forbindelsen ble fremstilt analogt med 3-brom-2'-etyl-6'-metylpropionanilidet ifolge eksempel 11A ut fra 20 g 4-propoksy-2,6-xylidin, 95 ml iseddik, 37 g natriumacetat-trihydrat, 150 ml vann og 21,2 g 3-brompropionylbromid. Utbyttet var 93% av omkrystallisert forbindelse (metanol:vann) som smeltet ved 121,5 - 122,5°C

B. Syntese av 3-amino-2',6'-dimetyl-4'-propoksypropi-onanilid.

Denne forbindelse ble fremstilt analogt med 3-amino-2'-etyl-6'-metylpropionanilidet fra eksempel 11B ut fra 15,7 g 3-brom-2',6'-dimetyl-4'-propoksypropionanilid og 10,2 g kaliumftalimid i 50 ml dimetylformamid. Ftalimid-mellomproduktet fikk man i 88% utbytte. Det ble dekomponert ved suspendering i 250 ml 96% alkohol med tilsetning av 4ml 64% hydrazin og koking under tilbakelbp i 90 minutter. Man fremstilte et hydroklorid fra den fremstilte basen, smeltepunkt 208 - 210,5°C. Beregnet for C14H23C1N202: C 58,6, H 8,08, Cl 12,4, N 9,77. Funnet: C 58,8, H 8,20, Cl 12,3, N 9,96.

Eksempel 17. 2- amino- 2', 5', 6'- trimetylacetanilid.

A. 2- klor- 2', 5'. 6'- trimetylacetanilid.

En blanding av 7,8 g 2,3,6-trimetylanilin (R.A. Scherrer og H.R. Beatty, J. Org. Chem. 37, 1681 (1972)) og 50

ml iseddik ble avkjblt til 10°C i kolbe med glasspropp, 7,23 g kloracetylklorid ble tilsatt, blandet hurtig og man tilsatte straks en avkjblt opplbsning av 19,3 g natriumacetat-trihydrat i 80 ml vann. Blandingen ble rystet i 30 minutter og det faste stoff filtrert fra og vasket grundig med vann. Etter tbrking fikk man et utbytte på 9,94 g (81%). Produktet smeltet ved 145 - 146°C. Analyse: Beregnet for C^H^CINO: C 62,4,

H 6,67, Cl 16,8. Funnet: C 62,4, H 6,78, Cl 16,8.

B. 2- amino- 2'. 3', 6'- trimetylacetanilid.

En blanding av 9,74 g 2-klor-2',3',6'-trimetylacetanilid, 9,45 g kaliumftalimid og 41 ml dimetylformamid ble kokt under tilbakelop og mekanisk rbring i 2 timer. Til blandingen satte man 16,4 ml iseddik fortynnet med 41 ml vann, og det hele ble varmet og omrbrt i 30 minutter. Det faste stoffet ble filtrert fra og torket og ga 13,9 g (94%) av et addukt med smeltepunkt 270 - 271°C. Adduktet ble suspendert i 75 ml 96% alkohol og 3,7 ml 85% vandig hydrazinhydrat tilsatt. Blandingen ble oppvarmet under kraftig rbring, 40 ml 96% alkohol tilsatt og man fortsatte å koke under tilbakelop i 1 time.' Til blandingen satte man 5,6 ml konsentrert saltsyre og 40 ml 96% alkohol og fortsatte å rbre mens blandingen ble avkjblt i lbpet av 30 minutter. De faste stoffer ble filtrert fra og fil-terkaken oppslemmet i vann og filtrert på nytt. Man gjentok denne prosess. De samlede filtrater (om nbdvendig kan de re-filtreres) ble inndampet og dette etterlot et residuum på 9,5 g stoff som ble omkrystallisert fra alkohol under tilsetning av noe mer vann. Krystallene smeltet ved 283,5 - 284,5°C (dekomp.). Analyse: Beregnet for C-^H^CII^O: C 57,8, H 7,49, Cl 15,5, N 12,2. Funnet: C 57,7, H 7,50, Cl 15,4, N 12,4.

Eksempel 18. 5- amino- 2'. 6'- propionoxylidid.

5 g (0,026 mol) 2-cyano-2',6'-acetoxylidid (N. Lof-gren og C. Tegnér, Acta Chem. Scand. 9, 293 - 496, 1955) i 50 ml 10% etanolisk ammoniakk, ble hydratisert i et Parr-rysteapparat ved 25 - 40°C og et trykk på 2,5 atm. i nærvær av 1 g rodium/aluminiumoksyd. Etter avsluttet hydratisering ble katalysatoren frafiltrert og filtratet inndampet til tbrrhet. Resten ble opplost i etanol og hydrokloridsaltet fremstilt ved tilsetning av gassformig klorhydrogen. Fullstendig utfelling av saltet ble oppnådd ved tilsetning av eter. Etter filtrering ble hydrokloridsaltet omkrystallisert fra etanol/eter. Produktet smeltet ved 218 - 221°C, og var helt identisk med det i eksempel 6 beskrevne produkt.

Eksempel 19. (+)- 2- amino- 2', 6'- propionoxylidid.

Karbobensoksy-L-alanin (4,50 g, 0,020 mol) og 2,6-xylidid (2,72 g, 0,0224 mol) ble opplost i 50 ml metylenklorid. Dicykloheksylkarbodiimid (4,6 g, 0,0223 mol), opplost i 20 ml metylenklorid, ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til koke-punktet og fikk deretter avkjbles til romtemperatur på vannbad-et. Etter ytterligere 1 time ved romtemperatur ble det utfelte materiale frafiltrert, vasket med en mindre del metylenklorid og torket; utbytte 4,38 g (97%), smeltepunkt 228,5 - 230,5°C av det dannede biprodukt difenylurea. Filtratet ble inndampet til tbrrhet og den fargelbse faste rest, som etter tbrkning veide 6,69 g (102%), hadde smeltepunkt 167 - 169,5°C.

En mengde (3,25 g, 0,010 mol) av det således oppnådde produkt, N-(karbobenzoksy-L-alanyl)-2,6-xylidin, ble blandet med 25 ml absolutt etanol og 25 ml metylenklorid. Palladium/ trekull-katalysator (1,0 g) ble tilsatt og blandingen hydratisert i et Parr-rysteapparat ved et trykk på 3,5 kg/cm .

Etter omtrent 1 time ble katalysatoren frafiltrert og filtratet inndampet. Resten ble opplost i IM klorhydrogensyre (25

ml) og filtrert. Filtratet ble gjort alkalisk med 7M natriumhydroksyd. Basen ble ekstrahert over i metylenklorid, hvorved ekstraksjonen ble lettet ved å mette vannfasen med kaliumkarbonat. De kombinerte ekstraktene (15 ml) ble torket med vannfritt kaliumkarbonat og fortynnet med 30 ml vannfri eter.

Opplbsningen ble gjennomstrømmet med klorhydrogen og det utfelte hydroklorid frafiltrert og omkrystallisert med etanol/eter. Man oppnådde 1,89 g fargelose krystaller. Etter gjentatte om-krystalliseringer ble det oppnådd et produkt med et smeltepunkt 264,5 - 265,5°C. En mengde på 0,2640 g opplost i 10,0

ml metanol ga en spesifikk rotasjon, /a7^, på + 41,7°, hvilket antyder en renhetsgrad på minst 95%. Oppnådd L-2-amino-2',6'-propionoxylidid var identisk med det produkt som er beskrevet i eksempel 4. En blanding av det oppnådde produkt og (-)-enantiomeren ifblge eksempel 1 smeltet ved 234 - 251°C, hvilket innebar en betydelig smeltepunktsnedsettelse.

Eksempel 20. 2- amino- N- etyl- 2'. 6'- propionoxylidid.

A. 2- brom- N- etyl- 2'. 6'- propionoxylidid.

Et to-fasesystem bestående dels av en opplbsning av N-etyl-xylidin (20,9 g, 0,14 mol) i toluen (100 ml) og dels en opplbsning av kaliumkarbonat (40 g, 0,29 mol) i vann (200 ml), ble godt omrbrt og 2-brompropionylbromid (53,0 g, 0,245 mol) ble tilsatt dråpevis i lbpet av 15 minutter, hvorved reaksjons-blandingens temperatur ble holdt ved 20°C. Etter fortsatt omrbring i 40 minutter ved romtemperatur ble produktet fraskilt ved ekstraksjon med etylacetat. Etter inndampning av opplbsningsmidlet ble det oppnådd en stivnende olje i nesten kvantitativt utbytte, og denne ble deretter omkrystallisert med petroleumeter, smeltepunkt 64 - 66°C.

B. 2- amino- N- etyl- 2'. 6'- propionoxylidid.

Ved å utgå fra den ovenfor beskrevne forbindelse, og med anvendelse av metoden ifblge eksempel13B, ble hydrokloridet av den bnskede forbindelse oppnådd i et utbytte på 81%. Etter omkrystallisering med etanol-etylacetat ble smeltepunktet 195 - 196°C. Beregnet (C13H21C1N20): C 60,8, H 8,24, N 10,9,

Cl 13,8. Funnet: C 60,6, H 8,30, N 10,8, Cl 14,0.

Eksempel 21. 3- amino- 2- metyl- 2'. 6'- propionoxylidid.

A. 2- metyl- 2'. 6'- akryloxylidid.

En Grignard-reagensopplbsning ble fremstilt fra magnesium (29,0 g, 1,2 mol), etylbromid (130 g, 1,2 mol) og 400 ml absolutt eter. I lbpet av et tidsrom på 45 minutter ble det ved effektiv omrbring tilsatt 2,6-xylidin (121 g, 1,0 mol) opplost i 400 ml absolutt eter. Ytterligere 400 ml absolutt eter ble tilsatt. Deretter ble det tilsatt en opplbsning av metyl-metakrylat (100 g, 1,0 mol) i 400 ml absolutt eter i lbpet av 30 minutter og under tilbakelbpskoking. Tilbakelbpskokingen pågikk i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjblt og 800 ml 9N HC1 ble tilsatt langsomt og forsiktig under fortsatt omrbring og avkjbling. Eterfasen ble fraskilt, vasket med vann, 0,2M natriumhydrogenkarbonat og vann, torket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Eteren fikk avdampe og den faste rest kunne omkrystalliseres med petroleumeter (kokepunkt 60 - 110°C) inneholdende en liten mengde isopropyl-alkohol, eller en blanding av etylalkohol og vann. Utbytte: '35%, smeltepunkt 101 - 105°C

B. 5- amino- 2- metyl- 2', 6'- propionoxylidid.

Denne forbindelse ble oppnådd (59% utbytte) fra 2-metyl-2',6'-akryloxylidid (beskrevet ovenfor) ifblge den i eksempel 7 beskrevne metode, men med den forskjell at ammoni-umbromid ble benyttet istedenfor ammoniumklorid og at reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 115 - 120°C i 4 dager. Slutt-produktet ble isolert og identifisert med IR- og NMR-spektro-skopi.

Den terapeutiske anvendbarhet av de beskrevne forbindelser er illustrert i de fblgende eksempler:

Eksempel 22

Den antiarytmiske effekt til et antall forbindelser som fremstilles ifblge oppfinnelsen ble demonstrert ved å måle beskyttelseseffekten overfor klorformin-indusert kammerflimmer.

Eksperimentene på mus ble utfort ifblge en modifika-sjon av den metode som beskrives av J.W. Lawson "Antiarrhythmic activity of some isoquinoline derivatives determined by a rapid screening procedure in the mouse", J. Pharm. Exp. Therap., bind. 160, s. 22 - 31 (1968). Denne metode er basert på den iakttagelse at når en ubedbvet, ubehandlet mus utsettes for kloroformdamp vil den snart slutte å puste og på dette tids-punkt kan kammerflimmer påvises med såvel elektrokardiografisk som visuell inspeksjon. Hvis musen, fbr den utsettes for kloroform, på passende måte er behandlet med kjente antiarytmimidler, vil pusteopphbret ikke være forbundet med hjertekammerflimmer.

Grupper på 10 sveitsiske albinomus av hunnkjbnn (HAM/ICR) og som hver veide 18 - 25 g, ble forbehandlet med fire forskjellige doser av testforbindelsen 20 minutter fbr de ble plasert i en 2000 ml beholder inneholdende bomull og 50 ml kloroform. Umiddelbart etter at pustingen opphorte, ble hver mus fjernet fra beholderen, brystkassen åpnet og hjertet under-sokt med hensyn til nærvær eller fravær av kammerflimmer. Beskaffenheten av hjerterytmen ble deretter bekreftet ved elektrokardiografiske opptegnelser. Når flimmer ikke kunne iakttas, ble hjertet berbrt med en pinsett. Hjertet ble ansett å flimre dersom det forekom fine vibrasjoner på ventrikkelens overflate, hvilke vedvarte i minst 5 sekunder etter brystkas-sens åpning eller etter den mekaniske stimulering. Kammerflimmer ansåes ikke å foreligge hos de dyr der en koordinert ventrikulær aktivitet forelå etter slike metoder. En dose-respons-kurve ble opptegnet ut fra disse verdier. En således oppnådd EDcjQ-verdi ble sammenlignet med en ED^Q-verdi for standarden lidokain. Den relative styrke er ED^q for forsbksforbindelsen/ ED^q for lidokain. Administråsjonsmåten var subkutan tilfbrsel: K Verdien utenfor parentesen angir den statistiske middelverdi. Tallene innenfor parentesen angir konfidensintervallet.

Eksempel 25

Et antall av forbindelsene fremstilt ifblge oppfinnelsen ble undersbkt med hensyn til den beskyttelse de ga mot kloroform-indsert flimmer hos marsvin. Marsvin (250 - 350 g) ble plasert individuelt i en rekke 4000 beholder inneholdende bomull og 100 ml kloroform. Etter at pustingen hadde opphbrt ble dyrene fjernet fra beholderen, brystkassen åpnet og hjertet undersbkt med hensyn til nærvær eller fravær av kammerflimmer. Beskaffenheten av hjerterytmen ble bekreftet ved hjelp av elektrokardiografiske opptegnelser. Dersom flimmer ikke kunne iakttas, ble hjertet berbrt med en pinsett. Flimmer ansåes å foreligge dersom fine vibrasjoner forekom på over-flaten av ventrikkelen og vedvarte i minst 5 sekunder etter at brystkassen var åpnet eller etter den mekaniske stimulering. Kammerflimmer ansåes ikke å foreligge hos de dyr der en koordinert ventrikulær aktivitet var påtagelig etter slike metoder.

En dose på omkring 1 - 5 ml av hver testforbind-

else ble tilfort intraperitonealt ved hjelp av en nål med grovhet 25 20 minutter fbr dyrene ble plasert i kloroform.

Tabellen viser den beskyttelse som ble observert

med en rekke doser av forsbksforbindelsene:

Forbindelsene som fremstilles ifblge foreliggende oppviser uventede antiarytmieffekter. De har svak lokalanestetisk virkning sammenlignet med lidokain som er et kjent anestesi-og antiarytmilegemiddel. *

Til tross for det i teknikken vanlig godt erkjente faktum at antiarytmieffekt og lokalanestetisk effekt er nær beslektede og at primære aminer er betydelig mindre potente lokalanestetika enn de tilsvarende sekundære aminene, så oppviser de svakt lokalanestetiske forbindelsene som fremstilles ifblge oppfinnelsen kraftige antiarytmiegenskaper. A.P. Truant og B. Takman, "Local Anesthetics", Drills, Pharmacology and ■ Medicine, J.R. DiPalma, ed., McGraw-Hill Book Co., New York, New York, (1965) og F.F. Doerge, "Local Anesthetic Agents", Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry,

5:e utg. av CO. Wilson et al., Lippincott, Philadelphia, Pa., s. 597 - 598 (1966).

Forbindelsene som fremstilles ifblge foreliggende oppfinnelse fremkaller ikke, når de tilfores pattedyr, met-hemoglobin i dyrenes blodsirkulasjon. Dette er avhengig av den type substituenter som disse forbindelser har i ortostil-ling på benzenringen.

Analogifremgangsmåter til fremstilling av antiarytmisk virksomme primære aminoacylanilider med den generelle formel:

og optisk aktive isomerer derav, med unntagelse av den racemiske formen av 2-amino-2',6'-propionoxylidid, hvor R<1>

er hydrogen, metyl, etyl eller propyl; R <2>er metyl eller

3 4

etyl; R er hydrogen eller metyl, R er hydrogen, metyl

eller en alkoksygruppe med 1-4 karbonatomer; R er metyl,

7 8

etyl eller klor; R er hydrogen, metyl eller etyl; R er

Q " IQ

hydrogen; R er hydrogen, metyl eller etyl; R er hydrogen; og n er 0 eller 1, forutsatt et når n = 0 og R1, R?, b7 og R8 alle er hydrogen og R2 og R^ begge er metyl, så er R^ ikke metoksy, n-butoksy, hydrogen eller metyl; når n = 0 og R 1 , R 3,

4 1 8 2 6

R , R og R alle er hydrogen og R er metyl, så er R ikke klor; og terapeutisk akseptable salter derav som videreutvikling av oppfinnelsen ifølge norsk patent 137.500, karakterisert ved at man

a) omsetter ammoniakk med en forbindelse med den generelle formel: hvor R"*" - R^ og R^ - R"^ samt n har de ovenfor angitte be-tydninger, og hvor x er Cl, Br, I eller p-toluensulfonyloksy, eller b) omsetter en forbindelse med den generelle formel:

hvor R"*" - R^ og R^ - R samt n har de ovenfor angitte betydninger, og hvor X er klor, brom eller jod, med kaliumftalimid, hvoretter man omsetter det dannede N-substituerte ftalimid med hydrazinhydrat og oppvarmer det dannede mellomprodukt i nærvær av en syre, eller

c) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor n = 1, omsetter ammoniakk med en forbindelse med

den generelle formel:

14 6

hvor R - R og R har de ovenfor angitte betydninger, og A og B er valgt fra gruppen bestående av R 7 og R 8 respektive R 9 og R<1>0, eller

d) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R Q og R IQ begge er hydrogen og n = 1, omsetter

en forbindelse med den generelle formel:

hvor R<1> - R<4> og R<5> - R<8> har de ovenfor angitte betydninger, med et reduksjonsmiddel eller hydrogen, eller e) omsetter en forbindelse med den generelle formel:1 4 6 hvor R - R og R har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse med den generelle formel:

hvor R - R og n har de ovenfor angitte betydninger, X er klor eller brom og 1? er en aminbeskyttende gruppe, for dannelse av et mellomprodukt som deretter omsettes med et passende middel for fjerning av amin-beskyttelsesgrupper,

hvoretter man, om ønsket, omdanner den ved en av metodene a) - e) oppnådde forbindelse til en optisk isomer og/ eller et terapeutisk akseptabelt salt.