DK145340B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af primaere acylanilidereller optisk aktive isomerer og/eller terapeutisk acceptable salte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af primaere acylanilidereller optisk aktive isomerer og/eller terapeutisk acceptable salte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK145340B DK145340B DK43573A DK43573A DK145340B DK 145340 B DK145340 B DK 145340B DK 43573 A DK43573 A DK 43573A DK 43573 A DK43573 A DK 43573A DK 145340 B DK145340 B DK 145340B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- amino
- methyl
- ethyl
- compound
- ether
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 54
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 18
- -1 methoxy, n-butoxy Chemical group 0.000 claims description 15
- BUJAGSGYPOAWEI-UHFFFAOYSA-N tocainide Chemical compound CC(N)C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C BUJAGSGYPOAWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940051881 anilide analgesics and antipyretics Drugs 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 47
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 14
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 6
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 6
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 5
- ILLHORFDXDLILE-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanoyl bromide Chemical compound CC(Br)C(Br)=O ILLHORFDXDLILE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UENGBOCGGKLVJJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(2,4-difluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CCl)C(F)=C1 UENGBOCGGKLVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- UFFBMTHBGFGIHF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylaniline Chemical group CC1=CC=CC(C)=C1N UFFBMTHBGFGIHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OXCRLLANEWZJPQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-(2-ethyl-6-methylphenyl)propanamide Chemical compound CCC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)CCBr OXCRLLANEWZJPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 3
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- YQBUUEDECWZPTJ-UHFFFAOYSA-N (2,6-dimethyl-4-propoxyphenyl)-phenyldiazene Chemical compound CC1=CC(OCCC)=CC(C)=C1N=NC1=CC=CC=C1 YQBUUEDECWZPTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJVKJJNCIILLRP-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-6-methylaniline Chemical compound CCC1=CC=CC(C)=C1N JJVKJJNCIILLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSKLBAHERPZBTF-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-(2,6-dimethyl-4-propoxyphenyl)propanamide Chemical compound CCCOC1=CC(C)=C(NC(=O)CCBr)C(C)=C1 XSKLBAHERPZBTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIHUWAOTZVYMFH-UHFFFAOYSA-N 4-butoxy-2,6-dimethylaniline Chemical compound CCCCOC1=CC(C)=C(N)C(C)=C1 KIHUWAOTZVYMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- XZJZXPFFLHBNGJ-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(O)cc(C)c1N=Nc1ccccc1 Chemical compound Cc1cc(O)cc(C)c1N=Nc1ccccc1 XZJZXPFFLHBNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 2
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 2
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- JEQDSBVHLKBEIZ-REOHCLBHSA-N (2s)-2-chloropropanoyl chloride Chemical compound C[C@H](Cl)C(Cl)=O JEQDSBVHLKBEIZ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CMIBUZBMZCBCAT-HOTGVXAUSA-N (2s,3s)-2,3-bis[(4-methylbenzoyl)oxy]butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H](C(O)=O)OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CMIBUZBMZCBCAT-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- DITMPRUKGMJSKB-UHFFFAOYSA-N (4-butoxy-2,6-dimethylphenyl)-phenyldiazene Chemical compound CC1=CC(OCCCC)=CC(C)=C1N=NC1=CC=CC=C1 DITMPRUKGMJSKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGFVWKNXLRFIF-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical class C1=CC=C2CC(N)CCC2=C1 LCGFVWKNXLRFIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWEHVDNNLFDJLR-UHFFFAOYSA-N 1,3-diphenylurea Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)NC1=CC=CC=C1 GWEHVDNNLFDJLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHMPFSKGDPKPDJ-UHFFFAOYSA-N 2,3,6-trimethylaniline Chemical compound CC1=CC=C(C)C(N)=C1C FHMPFSKGDPKPDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVBAPPZCAFKUKN-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-propoxyaniline Chemical group CCCOC1=CC(C)=C(N)C(C)=C1 ZVBAPPZCAFKUKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKIOLJSGLVWVCP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2',6'-butyroxylidide Chemical compound CCC(N)C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C BKIOLJSGLVWVCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXCNEIVTXXRMOY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(2,6-diethylphenyl)acetamide Chemical compound CCC1=CC=CC(CC)=C1NC(=O)CN NXCNEIVTXXRMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPEGXLVMGOSTGK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(2,6-diethylphenyl)propanamide Chemical compound CCC1=CC=CC(CC)=C1NC(=O)C(C)N BPEGXLVMGOSTGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMZACPWEJDQXGW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(2,6-dimethylphenyl)propanamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.CC(N)C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C AMZACPWEJDQXGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPQVCXPZGHHDOZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(2-ethyl-6-methylphenyl)propanamide Chemical compound CCC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)C(C)N HPQVCXPZGHHDOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQBYZLSKEHLGCY-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-(2-ethyl-6-methylphenyl)propanamide Chemical compound CCC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)C(C)Br SQBYZLSKEHLGCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWAUXUKNHFCMJV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2,3,6-trimethylphenyl)acetamide Chemical compound CC1=CC=C(C)C(NC(=O)CCl)=C1C RWAUXUKNHFCMJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATSGOICIGSRYNV-UHFFFAOYSA-N 3-amino-n-(2-ethyl-6-methylphenyl)propanamide Chemical compound CCC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)CCN ATSGOICIGSRYNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRXLFVNGTPQFEJ-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanoyl bromide Chemical compound BrCCC(Br)=O FRXLFVNGTPQFEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHBVNSPHKMCPST-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCBr IHBVNSPHKMCPST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910004809 Na2 SO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010038669 Respiratory arrest Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001413 acetanilide Drugs 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N ammonium bromide Chemical compound [NH4+].[Br-] SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- SWUWMVIPFQAITJ-UHFFFAOYSA-N chlorine difluoride-35cl Chemical compound FClF SWUWMVIPFQAITJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 210000001308 heart ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- IILPUHXLVPEPAV-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2,3-dimethylaniline Chemical group CCNC1=CC=CC(C)=C1C IILPUHXLVPEPAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAPVPGPVBZRARK-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2,6-dimethylaniline Chemical group CCNC1=C(C)C=CC=C1C OAPVPGPVBZRARK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007793 ph indicator Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N procainamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000244 procainamide Drugs 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229940072358 xylocaine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(¾ (11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 1^+5340 (61) Tillæg til pat.nr. 142843 DANMARK "”ll',c|S c o? c 103/50 «(21) Ansøgning nr. 435/73 (22) Indleveret den 26. jan. 1973 (24) Lebedag 26. jan. 1973 (44) Ansøgningen fremlagt og frem I sggelsesskriftet offentliggjort den 1 · HOV. 1 982
Dl REKTORATET FOR
PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET <30> P"0"1*beflaret den
8. jan. 1973* 321800, US
<71> AKTIEBO LAGET EAES5LE, S-431 83 Moelndal, SE.
(72> Opfinder: Robert Nichol Boyes, US: Benjamin Randall Duce, US: Emil Richard Smith,™^: Eugene William Bymes, TIS.
(74) Fuldmægtig under sagens behandling:
Kontor for Industriel Eneret v. Svend Schønnlng.__ (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af primære acylanilider eller optisk; aktive isomerer og/eller terapeutisk acceptable salte deraf.
Patent nr. 142.843 angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-amino-2',6'-propiono-xylidid med formlen CH, ^-NH-C-CH-NH„ \=</ L3 ch3 eller terapeutisk acceptable syreadditionssalte heraf, og det ejendommelige ved fremgangsmåden ifølge hovedpatentet er at 2-klor-2',6'-propiono-xylidid, 2-jod-21,6'-propiono-xylidid eller 2-brom-2',6'-propiono-xylidid omsættes med ammoniak, hvorefter den vundne base om ønsket omdannes til et terapeutisk 145340 2 acceptabelt syreadditionssalt deraf under anvendelse af en farmaceutisk uskadelig syre.
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte primære acylanilider af den i hovedpatentet nr. 142.843 angivne art og med den i krav l's 1 2 3 4 6 7 indledning viste almene formel I, hvor R , R , R , R , R , R , g R og n har de sammesteds angivne betydninger, eller optisk aktive isomerer deraf eller salte af forbindelserne eller deres optisk aktive isomerer. Disse forbindelser er effektive som antiaryt-miske midler.
Der kendes et antal anilider som er strukturelt forskellige fra dem der beskrives i nærværende beskrivelse. Nogle er blevet beskrevet i litteraturen som havende terapeutisk nytte: de svenske patentskrifter nr. 147.308, 147.309 og 153.705, de schweiziske patentskrifter nr. 318.077, 336.816 og 464.882, tysk patentskrift nr. 967.642, fransk patentskrift nr. 1.161.363, de britiske patentskrifter nr. 705.460, 726.080, 754.413 og 809.286; Chemical Abstracts £2, 7871 d (1948), Chemical Abstracts 47, 1055 g (1958) og USA-patentskrift nr. 3.542.850.
Lige siden indførelsen af intensiv koronar behandling har man lagt vægt på behandlingen af ventrikulære extra-systoler og andre hjertearytmier. Intet kendt lægemiddel er helt tilfredsstillende til regulering af sådanne arytmier. Sådanne lægemidler som kinidin, prokainamid, propranolol og di-fenylhydantoin (fenytoin; Brit. Pharm.) har været anvendt, men har uønskede bivirkninger. Visse fenoxyderivater af aminopro-pan er også blevet undersøgt, men deres virkning på centralnervesystemet ligner fenytoins (Proceedings of the British Pharmacological Society, Vol. 39, s. 183, 1970).
Foruden de ovennævnte forbindelser har også andre farmaceutiske præparater antiarytmiske egenskaber. Fx er lokal-anæstetiket xylocain (lidocain), hvis kemiske navn er 2-diætyl-amino-2', 6'-acetoxylidid, et antiarytmisk lægemiddel som egner sig til intravenøs eller intramuskulær anvendelse (P.I. Parkinson et al., Brit. Med. J., Vol. 2, pp. 29-30, 1970, og The Merck Index, 8. udgave, Merck & Company, Inc., Rahway, New Jersey, 1968, s.618), men denne forbindelse er ikke effektiv ved oral indgift på grund af lægemidlets lave koncentrationer i blodet. Eisinger og Hellier (Lancet, 1969, II, 1303) og Boyes et al., 3 U5340 (Clin. Pharmacol. Therap. 12, nr. 1, side 105-116, 1971). Når lidocain indgives oralt sker der et udpræget tab af lægemidlet, sandsynligvis på grund af leverens funktioner, idet det meste af lægemidlet må passere dette organ umiddelbart efter absorptionen fra tarmkanalen. Varigheden af de blodkoncentrationer, der opnås med lidocain er også temmelig kort, hvilket udelukker lang varighed af beskyttelsen.
Det vides også at visse 2-aminotetraliner har ånti-arytmiske egenskaber (D. M. Graeff et al., Journal of Medicinal Chemistry, vol. 14 side 60-62, 1971)·
Fra Archiv d. Pharmazie, 301, 780-785 (1968) vides det at N-(N-dimetylalanyl)-2,6-dimetylanilin, der også kan betegnes 2-d±metylamino-21,61-propiono-xylidid og har nedenstående formel A
CH /CH3 _/CH3 ---/ /y-HH-C0-CH-N/CH3 f VsH-C0-CH-NH2 CH, XcH3 N=V„ CH3 CH3 tH3
A B
har antiarytmisk virkning. Forbindelsen afviger kun fra den i hovedpatentet omhandlede forbindelse 2-amino-26'-propiono-xylidid, der har ovenstående formel B, ved i modsætning til denne primære amin at være en tertiær amin, altså ved de to metylgrupper på 2-nitrogenatornet.
Den beskyttende virkning mod kloroformfremkaldt hjerteflimmer hos mus af forbindelserne A og B er undersøgt ved den forsøgsteknik der er beskrevet i omstående forsøg I, dog således at der kun anvendtes én dosis af testforbindelsen, nemlig ca. LDq ^ (den dosis der dræber 1 af hver 1000) som dyrene forbehandledes med 5, 10, 20, 40 og 80 minutter før de blev udsat for kloroformbehandling. Resultaterne fremgår af nedenstående tabel, 145340 4
Forb. 24 timers Andelen af mus der beskyttedes mortalitet mod flimmer ved LDQ ^ LD50 LDo,l (tid mellem indgift af testfor- _bindelse og kloroform, minutter) ~~ 5 10 20 40 80_ A 315 61 20% 0% 20% B 529 382 - - 90% 90% 100%
Det ses at den kendte tertiære amin er mere toxisk og giver langt ringere beskyttelse mod hjerteflimmer end den tilsvarende primære amin, forbindelsen B. Denne giver desuden omtrent beskyttelse mod hjerteflimmer som de i nærværende beskrivelse omhandlede forbindelser med den almene formel I, som det ses senere i beskrivelsen.
Fremgangsmåde ifølge opfindelsen til fremstilling af forbindelserne med den almene formel I eller optisk aktive isomerer eller salte deraf er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.
Forbindelserne er særlig egnet til oral indgift.
7 9
Det er klart ved visse kombinationer af R , R og n i forbindelserne ifølge formel I, at de eksisterer i forskellige stereoisomere former. Sådanne former kan vindes på konventionel måde, fx kan de d- og 1-optiske isomerer fremstilles ved behandling med 1- og d-vinsyre.
Særlig foretrukne forbindelser blandt de omhandlede er H3C\_/H3 // \\—NHCOCH0NH9 ( 2-amino-2', 3', 6'-trimetyl- \ — / 2 2 acetanilid) CH3 x^CH3 // \\ N - C0CH-NH2 ( 2-amino-N-ætyl-2', 61 - \ — / I * propionoxy lidid) —( c2h5 ch3 CH3 5
14 5 3 Λ O
_^CH3 \ 'y NHCOCH-NH^ (2-amino-21,6'-propionoxyli- ^-( i«, did) ' CH ^ 3 (+)~ eller (-)-form /“3 v 'S-NHC0CH-NHo
^=V i,J
(2-amino-2'-ætyl-6,-metylpropionanilid) /CH3 (f \\-|COCH 2-NH 2 \ / CH„ \ ch3 ( 2-ami no-N-metyl-2' , 6' -acetoxylidid)
>^CHJ
// \\-NCOCHNHg
W
XCH3 CH3 (2-amino-N-metyl-2',6*-propionoxylidid) //CH3 // \\_ - NCOCH2NH2 ( 2-ami no-N-æt yl-21,6'-acetoxylidid) 145340 6 /^H3 -NHC O C H „-C H-NH 0
Ah3 ™3 ( 3-amino-2' ,6' -butyroxylidid) XC2H5 (3-amino-21-ætyl-6'-metylpropionanilid) CH„ / 3 h3c—V \\— nhcoch2ch2nh2 \ch3 (3-amino-2!,4',6*-propionomesidid) /CH3 C4Hg0-tf \\-NHC0CHNH2 'H3 ch3 ( 2-31111110-41 -butoxy-21,6' -dimetylpropionanilid) _/CH3 Ο,Η,Ο—// \\ NHC0CHNHo 3 7 / 1 2 CH3 CH3 (2-amino-2!,6'-dimetyl-4'-propoxypropionanilid) 145340 7
Udtrykket "terapeutisk acceptabelt salt" bruges i nærværende beskrivelse i overensstemmelse med almindeligt sprogbrud til at angive et syreadditionssalt som er fysiologisk uskadeligt når det indgives i en dosis og med en indgiftshyppighed som er effektiv for den angivne terapeutiske anvendelse af moderforbindelsen. Typiske terapeutisk acceptable syreadditionssalte af de ovenfor anførte forbindelser indbefatter, salte med mineralsyrer såsom saltsyre, fosforsyre eller svovlsyre samt med organiske syrer såsom ravsyre og vinsyre samt sulfonsyrer som fx metansulfonsyre.
I klinisk praksis vil forbindelserne med formel I normalt blive indgivet oralt eller ved injektion i form af farmaceutiske præparater indeholdende den virksomme bestanddel i form af den frie base eller et af de almindelige terapeutisk acceptable salte, fx hydrokloridet, sammen med et farmaceutisk acceptabelt bærestof som kan være et fast, halvfast eller flydende fortyndingsmiddel eller en indtagelig kapsel. Sædvanligvis vil det virksomme stof andrage mellem 0,1 og 10 vægt$ af præparatet, fx i en vandig opløsning i form af et opløseligt syreadditionssalt; når præparatet foreligger i fast form, fx som tablet eller kapsel, kan koncentrationen af de omhandlede forbindelser gå op til 100 vægt% af tabletten eller kapslen.
De i krav 1 angivne reaktioner a) til e) skal nu beskrives mere udførligt. Alle radikalangivelser i formlerne er de samme som angivet i krav 1 med mindre andet er angivet. Betegnelsen "produkt" angiver en forbindelse med den almene formel I.
a) Omsætning mellem et halogenacylanilid og ammoniak i alkohol eller i en alkohol-vand blanding.
R3 R2 W R7 R9 R^-U 'S-N-CO-C-(C) -X + NH, -> II 3
\ R Η H
\*
Produkt + HX
145340 8 X betegner Cl, Br, I eller en p-toluensulfonyloxygruppe (p-CH3-^^—S03-), der vides at reagere på lignende måde som halogener.^ Gabrjeis reaktion, dvs. reaktion mellem et klor-, brom- eller et jodacylanilid og kaliumftalimid til dannelse af et N-substitueret ftalimid som omsættes med hydrazinhydrat til dannelse af et mellemprodukt som nedbrydes ved opvarmning med syre: R3 /
W r7r9 ^ JL
E \ /-Γ |[ N“K+ ->
R1 Η H
V 0 O R3 *9 f w I T N-(C)n-C-CO-N -ff V_E4 + κχ, HH R1 \==/ ° j NHq - NH„ V 2 2 p2 3 R9 R7 \_/ ^^^NH-(C)n-C-C°-N-ff \S-e4 + H^0 ^N Η H \=/ vL/“h /* o ΔνΗ+ o λΛ ^ I I + Produkt 0 9 145340 c) Addition af ammoniak til et anilid af en umættet karboxylsyre (n = 1) · 3 2
R° R
R4-^—N~CO-C=CH + NH3 NH4 ^ \_/ I v I q “ produkt '“i R r'r^
V
d) Reduktion eller hydrogenering af et cyanoacyl- anilid: R3 R2 \_/ R7 R4—/ -N-C0-C-C=N rektion eller DroduJct \ / j j hydro genering ~ proauKx ^===^ R h 31 \6 e) Omsætning af et aminoacylhalogenid hvis amino-gruppe bærer en beskyttelsesgruppe (Bs) og et anilin til dannelse af et mellemprodukt fra hvilket beskyttelsesgruppen fraspaltes til dannelse af den ønskede amin: R? R2 VV r7 r9 R4-K 7-NH +X"C0-C-(C) -NHBs - li I I n
V R HH
V
R3 R2 W R7 R9 4 /T\ 1 1 R -(f y-N-CO-C-(C)n-NHBs + (middel egnet til fjernelse \ / 1]^ Il af beskyttelsesgruppe, f.
R HH eks. en syre, HX) R6 -^ Produkt 10 165340
Man kan med fordel ifølge opfindelsen anvende fremgangsmåde a), b) eller e) til fremstilling af (+)-formen af 2-amino-2',6'-propionoxylidid; eller ifølge opfindelsen til fremstilling af (-)-formen af 2-amino-2',6'-propionoxylidid; eller ifølge opfindelsen fremgangsmåde a), b), c) eller e) til fremstilling af 3-amino-21,6'-butyroxylidid. Disse tre forbindelser har nemlig særlig værdifulde egenskaber som det fremgår af omstående biologiske dokumentation.
Nogle eksempler belyser nærmere fremgangsmåden ifølge opfindelsen:
Mellemprodukt 2-Amino-21,61-propionoxylidid ud fra 2-brom-2l,61- propionoxylidid.
Forbindelsen 2-amino-2!,6*-propionoxylidid syntetiseredes ved at man ved stuetemperatur med gasformig ammoniak mættede en suspension af 50 g (0,195 mol) 2-brom-26'-propionoxylidid i en blanding af 500 ml 95%s alkohol og 400 ml vandig ammoniak. Mætningen udførtes under mekanisk omrøring. Efter 25 timer mættedes blandingen på ny med ammoniakgas. Omrøringen ved stuetemperatur fortsattes i i alt 116 timer og ved udløbet af denne periode udtoges der en prøve. Gaskromatografisk analyse viste at ca. 95% af bromforbindelsen var blevet omdannet til det ønskede produkt. Opløsningsmidlerne afdampedes i vakuum og remanensen blev optaget i 80 ml 3-molær saltsyre. Efter tilsætning af 220 ml vand frafiltreredes det uopløselige materiale, vaskedes med 100 ml vand og tørredes derpå. Det uopløselige materiale vejede 9,5 g og bestod i hovedsagen af uomsat bromforbindelse. Filtratet omsattes med 50 ml 7-moiær NaOH, ekstraheredes tre gen-ge med metylenklorid (én portion på 50 ml og to på 25 ml), hvorefter det tørredes over kaliumkarbonat og inddampedes. Udbyttet af remanensen var 26,8 g svarende til 71,4% af det teoretisk mulige udbytte. Denne remanens var en farveløs størknende olie og opløstes i 200 ml kloroform. Der bobledes hydrogenklorid gennem opløsningen indtil en prøve daaf viste sur reaktion mod vådt pH-indikatorpapir. Der vandtes et bundfald som fraskiltes ved filtrering. Det vaskedes med kloroform og tørredes. Smeltepunktet bestemtes til 246 - 247,5°C. Gaskromatografisk analyse af materialet viste kun én komponent.
145340 11
Beregnede værdier for 2-amino-2',6’ -propionoxylidid-hydroklorid (CHH17C1N2°, molvægt 228,5): C 57,8, H 7,49, N 12,2, Cl 15,5 Fundet: 57,7 7,69 12,2 15,5%.
Infrarød analyse (KBr-skive, hydroklorid) viste: "i) 2000-1850 (et bredt bånd med skulder, NHo+), 1670 (amid.l), 1540 (amid II), 1386, 1375 (symmetriske metylgrupper), 760 cm (tre nabostillede hydrogenatomer på fenyl).
b) 2-Amino-2',6 *-propionoxylidid ud fra 2-klor-2',6'-propion- oxylidid._______ I en 1 liter stor kolbe blandedes 17,5 g 2,6-xylidin og 123 ml iseddikesyre og blandingen afkøledes til 10-15°C. Der tilsattes 20 g 2-klorpropionylklorid og det indblandedes hurtigt, straks efterfulgt af en afkølet (under 10°c) opløsning af 47,9 g natriumacetat-trihydrat i 200 ml vand. De to opløsninger blandedes straks og omrørtes i 30 minutter ved mekanisk rystning.
Den faste komponent filtreredes og vaskedes meget omhyggeligt med destilleret vand. Efter tørring smeltede 2-klor-2',6'-pro-pionoxylididet ved 136,5 - 137,5°C. Efter omkrystallisation fra 95%s alkohol smeltede det ved 137-138°C.
Beregnet for CnH14ClN0: C 62,4, H 6,67, Cl 16,7 fundet: 62,3 6,74 16,6%.
En blanding af 24,7 g 2-klor-2·,6'-propionoxylidid, 100 ml 95%s ætanol, 75 ml koncentreret ammoniak og 0,12 g kalium-jodid anbragtes i en trykbeholder og mættedes med gasformig ammoniak ved stuetemperatur. Beholderen lukkedes og holdtes på 75°C i 96 timer. Efter afkøling oparbejdedes indholdet som beskrevet i eksempel 1. Udbyttet af 2-amino-2',6'-propionoxylidid var 89-97%.
c) 2-Amino-2',6’-propionoxylidid ud fra 2-jod-2',6'-pro- pionoxylidid.________
En opløsning af 8,0 g natriumjodid opløstes i 50 ml acetone og sattes til en varm opløsning af 9,5 g 2-brom-2',6'-propionoxylidid i 50 ml acetone. Efter tilbagesvaling under omrøring i en time afkøledes reaktionsblandingen, den filtreredes 145340 12 fra udfældet natriumbromid (3»8 g) og filtratet fortyndedes med 300 ml vand. Bundfaldet frafiltreredes, vaskedes omhyggeligt og omlcrys talli seredes fra vandig acetone, hvorefter det havde smeltepunkt 198,5 - 199,5°C. Udbyttet af 2-jod-2',6'-propionoxy-lidid var næsten kvantitativt.
Beregnet for C^H^INO: C 43,6, H 4,66, I 41,9, N 4,62 Fundet: 43,7 4,76 41,9 4,56°/.
En blanding af 11,4 g 2-jod-2',6'-propionoxylidid, 145 ml 95%s alkohol og 76 ml koncentreret ammoniak mættedes med gasformig ammoniak og omrørtes ved stuetemperatur indtil der ikke ved gaskromatografisk analyse kunne påvises at være 2-jod-2',6'-propionoxylidid til stede. Reaktionsblandingen oparbejdedes derefter som beskrevet i eksempel 1. Udbyttet af 2-amino-2',6'-propionoxylidid: 85-89%.
Eksempel 1 d- og l-Isomererne af 2-amino-2,,å'-propionoxylidid.
Den racemiske forbindelse 2-amino-2',6'-propionoxylidid opdeltes i d- og 1-optiske isomerer på følgende måde: 51,9 g (0,27 mol) af racematet af 2-amino-2',6'-propionoxylidid, opløst i 184 ml 95%s ætanol, sattes til en varm, klar opløsning af 104,3 g (0,27 mol) di-p-toluoyl-d-vinsyre i 3OO ml 95%s ætanol. Der dannede sig et næsten farveløst bundfald som frafiltreredes efter afkøling (4°c) i 48 timer og vaskedes med en ringe mængde kold 95%s ætanol og tørredes.
Bundfaldet omkrystalliseredes fra 95%s ætanol indtil oo c; der opnåedes konstant rotation (¾ ' = -114°). En vandig op løsning af det vundne salt behandledes med 7M natriumhydroxyd og den frigjorte base ekstraheredes over i metylenklorid. Efter tørring over KJ30 afdampedes opløsningsmidlet og efterlod 17 g af en størknende olie med 0^ ' = -24,6°.
Hydrokloridet fremstilledes ud fra en opløsning af basen i kloroform og gasformigt hydrogenklorid. Efter omkrystallisation fra absolut ætanol og æter (6:5) vandtes 17,7 g af saltet med smeltepunkt 264-265°C (sønderdeling), = -44,1°.
Moderluden fra fremstillingen og de påfølgende omkrystallisationer af det diastereomere salt forenedes, inddampedes og blandedes med vand og 7M natriumhydroxyd til frigørelse af 145340 13 basen. Denne ekstraheredes fuldstændigt over i metylenklorid og de forenede ekstrakter tørredes over Efter inddampning vandtes der 30,5 g af en størknende olie.
Basen opløstes i 108 ml 95%s ætanol. Til denne opløsning sattes der 61,4 g (0,159 mol) di-p-toluoyl-l-vinsyre opløst i 176,6 ml 95%s ætanol. Det dannede bundfald isoleredes fra den afkølede opløsning og omkrystalliseredes fra 95%s ætanol til konstant rotation, oc^2’^ = + 115°. Udbytte: 34,9 g.
Fra det rensede salt fremstilledes basen og hydroklo- ridet på analog måde med den der er beskrevet foran for (-)- 23 5 antipoden. Få denne måde vandtes der 11,0 g base med * = + 24,9° og til sidst 13,1 g af et hydroklorid med smeltepunkt 264,5°C (sønderdeling) med oc£6,5 = 43,7°.
Eksempel 2 2- Amino-N-metyl-2l,6t-acetoxylidid.
30 ml (0,459 mol) koncentreret ammoniakvand sattes til en opløsning af 10,0 g (0,0474 mol) 2-klor-N-metyl~2',6'-acetoxylidid i 20 ml 95%s alkohol i en trykbeholder, hvorefter der opvarmedes til 75°C i 6 timer. Reaktionsblandingen inddampedes til tørhed i vakuum. Remanensen opløstes i 50 ml vand og bragtes til en pH-værdi på over 10 med 7M NaOH, hvorefter basen ekstraheredes med mel^ienklorid. De forenede ekstrakter tørredes ved hjælp af K2C03 °Pløsningsmidlet afdampedes. Fra remanensen (8,2 g svarende til et udbytte på 90%) fremstilledes d-tar-tratet ved opløsning af remanensen i absolut æter og tilsætning af den til en opløsning af den ækvivalente mængde d-vinsyre opløst i absolut ætanol. Det dannede bundfald frafiltreredes, vaskedes med absolut æter og omkrystalliseredes fra 95%s alkohol. Smeltepunkt 173-176°C (sønderdeling).
Beregnet for 015Η22Ν20?: C 52,6, H 6,48, N 8,18 Fundet: 52,5 6,25 8,15%.
Eksempel 3 3- Amino-21,61-propionoxyli di d.
En blanding af 25,6 g (0,10 mol) 3-brom-2',6'-propion-oxylidid, 20,3 g (0,10 mol) kaliumftalimid og 85 ml dimetylform-amid tiibagesvaledes i to timer. Derefter afkøledes blandingen 145340 14 og der tilsattes en opløsning af 30 ml iseddikesyre i 75 ml vand, hvorpå blandingen omrørtes i en time. Det faste stof fra-filtreredes og tørredes, hvorefter det suspenderedes i 200 ml 95%s allcohol og der tilsattes 9 ml (0,28 mol) 85%s vandigt hydrazinhydrat. Blandingen omrørtes og opvarmedes til tilbagesvaling i to timer. Der tilsattes 11 ml koncentreret saltsyre og omrøringen fortsattes ved stuetemperatur i nogle timer. Det faste stof frafiltreredes og vaskedes med 9 5% s alkohol. Filtratet inddampedes til ca. 200 ml, afkøledes i et isbad og fortyndedes til 1000 ml. med æter. Det udfældede hydroklorid frafiltreredes, genopløstes i 150 ml absolut alkohol, filtreredes varmt og det afkølede filtrat fortyndedes med 550 ml æter.
Efter afkøling til 0°C frafiltreredes hydrokloridet, vaskedes med noget æter og tørredes. TJdbytte 18,2 g (80%), smeltepunkt 218-221°C. Produktet oparbejdes derefter som beskrevet i eks. 1. Beregnet for: Ο^Η^ΟΙΝ,,Ο: C 57,8, H 7,49, Cl 15,5, N 12,2 fundet: 57,7 7,48 15,7 12,1%.
Eksempel 4 3-Amino-2',61-butyroxylidid.
Der sattes ét gram ammoniumklorid til en opløsning af 11,8 g (0,062 mol) 2',6'-krotonoxylidid i 150 ml 95%s alkohol og blandingen mættedes med gasformig ammoniak ved 0°c. Den på denne måde fremstillede blanding anbragtes i en trykbeholder og opvarmedes til 80°C i 48 timer. Indholdet overførtes til en destillationsenhed og opløsningsmidlerne afdampedes i vakuum, hvorved der efterlodes en størknende olie som remanens.
Denne opløstes i 75 ml 1M HC1 og ekstraheredes med æter. Æteren kasseredes. Den vandige opløsning gjordes alkalisk med natrium-hydroxyd til pH 11. Den frigjorte olieagtige base ekstraheredes fuldstændigt over i metylenklorid. De forenede ekstrakter tørredes ved hjælp af K2C°3’ £iltrere<ies °9 koncentreredes i vakuum. Der tilsattes en æterisk opløsning af hydrogenklorid og det dannede bundfald af hydrokloridet, 10,0 g, opsamledes og omkrystalliseredes fra en blanding af alkohol og æter. De farveløse krystaller, tørret i to timer ved 0,1 mm Hg og 100°C, smeltede ved 17l-173°C.
145340 15
Beregnet for C12H19C1N20: C 59,4, H 7,89, Cl 14,6, N 11,5 fundet: 59,3 8,01 14,4 11,4%.
Eksempel 5 2-Amino-N-metyl-2',6'-propionoxylidid
En opløsning af 19,4 g (0,143 mol) N-metyl-2,6-xy-lidin i 123 ml iseddikesyre afkøledes til 13°C. Der tilsattes 34,3 g (0,160 mol) 2-brompropionylbromid, stofferne sammenblandedes og derefter tilsattes en opløsning af 47,8 g natrium-acetat-trihydrat i 200 ml vand, i forvejen afkølet til 3°C. Ingredienserne sammenblandédes og omrørtes i 30 minutter.
Ved fortynding med 1000 ml vand dannede der sig et bundfald som frafiltreredes og vaskedes grundigt med vand og tørredes.
Udbytte af 2-brom-N-metyl-2',6'-propionoxylidid, 10,5 g, smeltepunkt 78,5 - 80°C.
10,0 g (0,037 mol) af det således fremstillede 2-brom-N-metyl-2',6'-propionoxylidid suspenderedes i 50 ml alkohol og der tilsattes 40 ml koncentreret ammoniakvand. Blandingen mættedes med ammoniak ved 25°C og opvarmedes derefter til 50°C under tryk. Herunder fulgtes 2-brom-NHnetyl-2',6'-propionoxylidi-dets forsvinden ad gaskromatografisk vej. Da praktisk taget alt udgangsmaterialet havde reageret, hvilket varede 48 timer, afdampedes opløsningsmidlerne i vakuum . Remanensen opløstes i 25 ml vand med tilstrækkelig tilsætning af 1M saltsyre til at gøre opløsningen sur. Den sure opløsning ekstraheredes tre gange med æter. Æteren kasseredes og syreopløsningen gjordes alkalisk med 7M natriumhydroxyd og mættedes med kaliumkarbonat. Den frigjorte base ekstraheredes over i metylenklorid, og de forenede ekstrakter tørredes over K2C03 °9 filtreredes, og opløsningen mættedes med gasformigt hydrogenklorid. Opløsningen koncentreredes ved inddampning til et rumfang på ca. 45 ml og der tilsattes 50 ml æter. Der dannede sig et krystallinsk bundfald som frafiltreredes, udbytte 8,68 g (97%), smeltepunkt 212-214°C (sønderdeling).
Beregnet for C]_2Hi9C1N20: C 59,4, H 7,89, Cl 14,6, N 11,5 fundet: 59,2 7,73 14,5 11,5%.
145340 16
Eksempel 6 2-Amino-41-butoxy-21,6'-dimetylpropionanilld.
A. 4-Butoxy-2,6-dimetylazobenzen.
Til en opløsning af 2,0 g (0,09 mol) natrium i 119 ml absolut ætanol sattes der 18,3 g (0,08 mol) 2,6-dimetyl- 4-hydroxyazobenzen, fremstillet i overensstemmelse med B.C. Saunders og G.H.R. Watson, Biochem. J. 46: 629-233 (1950). Til den resulterende orangerøde opløsning sattes langsomt 22,3 g (0,162 mol) 1-brombutan, idet tilsætningen skete langsomt fra en skilletragt, hvorpå blandingen tilbagesvaledes i 5 timer.
Efter afkøling frafiltreredes det udfældede natriumbromid og filtratet inddampedes til tørhed. Remanensen blev optaget i æter og æteropløsningen ekstraheredes, først med 0,5M natriumhydroxyd og derefter en gang med vand. Æterfasen tørredes ved hjælp af Na2S04’ °9' inddampedes til tørhed. Udbyttet var over 90% Dette materiale er tilfredsstillende til næste trin. Efter omkrystallisation fra 95%s ætanol var smeltepunktet 47-47,5°C.
Beregnet for ci8H22N20: C 76,6, H 7,85, N 9,92 fundet: 76,7 7,84 9,86% B. 4-Butoxy-2,6-dimetylanilin.
Til en kolbe forsynet med tilbagesvalingskondenser og omrører og indeholdende 53,4 g (0,189 mol) 4-butoxy-2,6-dimetyl-azobenzen sattes der 480 ml 50%s vandigt ætanol. Blandingen opvarmedes til i nærheden af kogepunktet under omrøring, og der tilsattes 121,4 g natriumhydrosulfit (Na2S20^; 0,697 mol) i små portioner i løbet af 30 minutter. Blandingen tilbagesvaledes i 75 minutter. Det meste af alkoholen afdestilleredes og det olie-agtige aminlag, der var dannet ved operationen, blev optaget i æter. Den vandige fase gjordes alkalisk med natriumhydroxyd og ekstraheredes med æter. Alle de kombinerede æterekstrakter tørredes ved hjælp af Na2S0^ og filtreredes, og alle lavtkogende komponenter afdampedes ved nedsat tryk (opløsningsmiddel og anilin), hvorefter remanensen fraktioneredes ved destillation i 145340 17 vakuum. Den fraktion der kogte ved 105-108°C/0,1 mm Hg opsamle des. Udbytte 63%, n^ = 1,5337 ( jf. E. Honkanen, Ann. Acad. Sci. Fennicae, Ser. All, 99 (i960)).
C. 2-Brom-41-butoxy-21,61-dimetylpropionanilid.
I en to-liters flaske blandedes 50,7 g (0,263 mol) 4-butoxy-2,6-dimetylanilin og 224 ml^fcidikesyre og blandingen afkøledes til ca. 10°C. Til blandingen sattes der under hurtig sammenblanding 62,4 g (0,289 mol) 2-brompropionylbromid umiddelbart efterfulgt af en i forvejen til 5°C afkølet opløsning af 87,2 g natriumacetat-trihydrat i 362 ml vand. Det hele rystedes kraftigt for at sikre grundig sammenblanding af komponenterne. Efter 30 minutters mekanisk rystning frafiltrerede s bundfaldet og vaskedes omhyggeligt med destilleret vand. Derefter tørredes det. Udbyttet var 68,9 g (72%). Efter omkrystallisation fra 95%s ætanol smeltede produktet ved 135,5 - 136°C.
Beregnet for C15H22BrN02: C 54,9, H 6,75, Br 24,3, fundet: 55,1 6,22 24,7%.
D . 2-Amino-4' -butoxy-21,61 -dimetylpropionanilid.
En blanding af 14,0 g (0,0426 mol) 2-brom-4'-butoxy-21,61-dimetylpropioanilid, 109 ml 95%s alkohol og 87 ml koncentreret vandig ammoniak mættedes med gasformig ammoniak ved stuetemperatur og under stadig omrøring. Bromforbindelsens forsvinden fulgtes ad gaskromatografisk vej. Ved reaktionens fuldførelse afdampedes opløsningsmidlerne og remanensen omrørtes i 2 timer ved stuetemperatur i en blanding af 50 ml 3M saltsyre og 400 ml vand. Det uopløste materiale frafiltreredes og filtratet ekstraheredes med æter. Æteren kasseredes og den vandige opløsning gjordes alkalisk til pH 11 med 7M NaOH og ekstraheredes fuldt ud med metylenklorid. De forenede ekstrakter tørredes ved hjælp af K2C°3 °9 filtreredes og opløsningsmidlet afdampedes,'hvorved der fremkom 9,3 g (82%) af en ravfarvet olie. Denne omdannedes til hydrokloridet med gasformig hydrogenklorid i æter. Efter omkrystallisation fra alkohol/æter 1:1 smeltede produktet ved 225-226°C. Vakuumtørring ved forhøjet temperatur (2mm Hg, 100°c) bevirkede vægtnedsættelse af det vundne hydro-klorid-monohydrat.
145340 18
Beregnet for hydroklorid-monohydratet, ci5H27C1N2°3:H2° 5,65.
Fundet Η,ρ 5,90. Beregnet for det vandfri hydroklorid, C15H25C1F202: C 59,9, H 8,38, Cl 11,8, N 9,31 fundet: 59,7 8,48 11,8 9,52%.
Eksempel 7 2- Amino-21,6 *-butyroxylidid.
. En blanding af 35,0 g 2-brom-2',6'-butyroxylidid, 300 ml 95%s alkohol og 300 ml koncentreret ammoniak mættedes med gasformig ammoniak og anbragtes i en trykbeholder og opvarmedes til 60-65°C i 24 timer. Opløsninfmidlerne afdampedes i vakuum og remanensen opløstes i 200 ml 1,5M HC1. Efter filtrering gjordes opløsningen alkalisk til pH 11 med 7M NaOH og ekstraheredes tre gange med æter. De forenede æterekstrakter tørredes ved hjælp af κ2^°3 °PløsniniJsmidlerne afdampedes i vakuum. Udbyttet var 21,5 g (80%). Remanensen opløstes i en blanding af æter og kloroform 2:1 og hydrokloridet fremstilledes ved tilsætning af æterisk hydrogenklorid. Efter omkrystallisation fra ætanol/butanon 1:1 smeltede produktet ved 213,5 - 214,5 °C..
Beregnet for ^12^19^^2°: C ^9,4, H 7,89, Cl 14,6, N 11,5 fundet: 59,3 7,83 14,5 11,4%.
Eksempel 8 3- Amino-2'-ætyl-61-metylpropionanilid.
A. 3-Brom-2' -ætyl-6' -metylpropionanilid.
I en flaske med glasprop afkøledes en opløsning af 15,0 g (0,111 mol) 2-ætyl-6-metylanilin i 95 ml iseddikesyre til 13°C og der tilsattes 21yl g (0,122 mol) 3-brompropionyl-klorid. Blandingen gennemblandes og umiddelbart efter forenes den med en til 3°C afkølet opløsning af 36,9 g natriumacetat-trihydrat i 150 ml vand. Blandingen rystedes kraftigt i 30 minutter. Det derved dannede hvide produkt frafiltreredes, vaskedes omhyggeligt med vand og tørredes. Dette produkt, 3-brom-2'-ætyl-6'-metylpropionanilidfremkom i en mængde på .27,4 g (91%), smeltede ved 149-150°C og var tilstrækkeligt rent til brug i næste trin.
145340 19 B. 3-Amino-2,-ætyl-6lH'tietylprQpionaniliå.
13,5 g (0,0500 mol) af det foran beskrevne 3-brom-2,-ætyl-6,-metylpropionanilid ,10,2 g (0,0551 mol) kaliumftal-imid og 50 ml dimetylformamid omrørtes undLer tilbagesvaling i to timer. Der tilsattes en blanding af 20 ml iseddikesyre og 50 ml vand under fortsat omrøring indtil blandingen nåede stuetemperatur. Det fas-te ftalimidderivat frafiltrerede s, vaskedes med vand og tørredes. Udbytte 13,8 g (82,1%), smeltepunkt 208 - 209,5°C. Dette produkt (13,8 g, 0,041 mol) suspenderedes i 250 ml alkohol og der tilsattes 4,0 ml 85%s hydrazinhydrat. Blandingen tilbagesvaledes under omrøring i to timer. Der tilsattes 8 ml koncentreret saltsyre og omrøringen fortsattes indtil blandingen uiåede stuetemperatur. Det faste stof frafiltrere-des og vaskedes med noget 95%s ætanol og kasseredes. Opløsningsmidlerne afdampedes fra filtratet og remanensen opløstes i vand, filtreredes, gjordes basisk med 7M natriumhydroxyd og ekstraheredes fuldstændigt med metylenklorid. Ekstrakterne tørredes ved hjælp af Κ,,ΟΟ^ og filtreredes og gasformigt hydrogenklorid indførtes i opløsningen. Det dannede salt frafiltrerede s og vaskedes med metylenklorid, hvorpå det tørredes (9,5 g) og omkrystalliseredes fra alkohol/æter. Udbytte af 3-amino-2'-ætyi-g'-metylpropionanili1: 7,35 g, smeltepunkt 215,5 - 2l6°c.
Beregnet for C12HigClN20: C 59,4, H'7,89, Cl 14,6, N 11,5 fundet: 59,3 7,80 14,6 11,7%.
Eksempel 9 2-Amino-21,61-dimetyl-41-propoxypropionanilid.
A. 2,6-Dimetyl-4-propoxyazobenzen.
Til en opløsning af 2,0 g natrium i 120 ml absolut alkohol sattes 18,3 g 2,6-dimetyl-4-hydroxyazobenzen og 20 g 1-brompropan. Blandingen tilbagesvaledes i tre timer og lodes stå natten over ved"stuetemperatur. Der frafiltreredes et bundfald af natriumbromid, det vaskedes med noget kold absolut ætanol og kasseredes. Alkoholen fjernedes fra filtratet ved destillation, remanensen opløstes i 200 ml æter og ekstraheredes med 4x50 ml 2%s natriumhydroxydopløsning og 1 gang med vand. Efter tørring ved hjælp af NaoS0 og filtrering inddampedes æter 145340 20 opløsningen til tørhed, hvorved der efterlodes 20,2 g af et olieagtigt materiale som var tilstrækkeligt rent til følgende reaktionstrin: B. 2,6-Dimetyl-4-propoxyanilin.
Hele "udbyttet af 2,6-dimetyl—4-propoxyazobenzen, 20,2 g, fra det foregående trin opløstes i 175 ml 95%s alkohol. Der tilsattes 160 ml vand og blandingen opvarmedes til tilbagesvaling.
Der sattes 44,8 g natriumhydrosulfit (Na2S204) i små portioner til den kogende opløsning. Efter fuldførelse af denne tilsætning fortsatte tilbagesvalingen i 30-60 minutter. Alkoholen fjernedes ved destillation under reduceret tryk. Den tilbageværende heterogene remanens gjordes alkalisk og ekstraheredes med æter. Æterekstrakten tørredes ved hjælp af Na^SO^, filtreredes og inddampedes. Den tilbageværende olie fraktioneredes ved destillation i vakuum. Efter et forløb af anilin destillerede det ønskede produkt ved 101°c/0,7 mm Hg, n^ = 1,5393. Udbyttet af 2,6—dimetyl—4—propoxyanilin var 6,86 g (51%).
Beregnet for C-^H^NO: C 73,7, H 9,56, 0 8,93, fundet: 73,3 9,82 8,76%.
C. 2-Brom-2l,61-dimetyl-41-propoxypropionanilid.
Denne forbindelse fremstilledes analogt med den tilsvarende p-butoxyhomolog i eksempel 9C. Der vandtes et udbytte på 88% af den rå forbindelse. Efter omkrystallisation fra metanol smeltede forbindelsen ved 147,5 - 148°C.
Beregnet for ci4H20BrN02: C 53,5, H 6,41, Br 25,4 fundet: 53,6 6,32 25,4%.
D. 2-Amino-21,61-dimetyl-41-propoxypropionanilid.
Denne forbindelse fremstilledes på samme måde som 2-amino-4,-butoxy-2l,6*-dimetylpropionanilid ifølge eksempel 9D. Udbyttet af den rå base var 94%, og den omdannedes til hydrokloridet og omkrystalliseredes fra absolut alkoholæter; smeltepunkt 226-227°C.
Beregnet for C^H^CIN^: C 58,6, H 8,08, 0 11,2 fundet: · 58,5 8,08 11,2%.
145340 21
Eksemgel_10 2-Amino-2'-ætyl-6’-metvlpropionani 1 ifi A. 2-Brom-21-ætyl-61 -metylpropionanilid.
Til et tofase-system indeholdende en vandig natri umhydroxydopløsning (20 g natriumhydroxyd i 200 ml vand) og en blanding af 13,5 g 2-ætyl-6-metylanilin og 75 ml toluen (afkølet til 8°C) sattes der dråbevis og under'.omrøring 25 g 2-brompropionylbromid. Efter denne tilsætning fortsattes omrøringen i 15 minutter, og de dannede krystaller frafiltreredes. (Tilsætning af petroleumsæter til filtratet bevirker udfældning af mere produkt, som kan sættes til det første udbytte). Samlet udbytte 22,8 g (84%). Efter omkrystallisation fra æter/petro-leumsæter smeltede produktet ved 181 - 182°C.
B. 2-Amino-21-ætyl-61-metyl-propionanilld.
En opslanning af 20,9 g 2-brom-2'-ætyl-6'-metyl-propionanilid ,125 ml 95%s alkohol og 75 ml koncentreret ammoniak mættedes med gasformig ammoniak og opvarmedes til 55°C i 30 timer i en trykbeholder. Reaktionsblandingen filtreredes og filtratet koncentreredes i vakuum, Remanensen opløstes i 2M saltsyre og ekstraheredes med ætylacetat. Den sure fase gjordes alkalisk til pH 9 og ekstraheredes med metylenklorid, hvorved der fremkom 15,5 g af en krystalliserende olie. Efter omkrystallisation fra æter/petroleumsæter smeltede forbindelsen (2-amino-2'-ætyl-6'-metylpropionanilid)ved 68,5 - 70°C.
Beregnet for C12Hl8N20: C 69,8, H 8,79, N 13,6 fundet: 69,7 8,72 13,5%.
Eksempel 11 2-Amino-N-ætyl-2',6'-acetoxylidid.
En blanding af 34,6 g råt 2-klor-N-ætyl-2',6'-acetoxylidid (fremstillet analogt med det i eksempel 10A angivne ud fra kloracetylklorid og N-ætyl-2,6-xylidin), 450 ml ætanol og 650 ml koncentreret ammoniakvand behandledes som beskrevet i eksempel lOB. Hydrokloridet fremstilledes ud fra en æterisk opløsning af den vundne gullige olieagtige base og hydrogenklorid. Saltet omkrystalliseredes fra en blanding af metylenklorid 145340 22 og ætylacetat og smeltede ved 173,5 - 176°C. Udbytte af 2-amino-N-ætyl-2', 6'-acetoxylidid 29,2 g.
Beregnet for hydrokloridet C-^^igClN^O: C 59,3, H 7,88, N 11,6 . fundet: 59,5 8,03 11,5%.
Eksempel 12 3-Amino-2',4',6'-propionomesidid.
Denne forbindelse fremstilledes på analog måde med den der er beskrevet til fremstilling af 3-amino-2*-ætyl-6'-metyl-propionanilid i eksempel "8B, ud fra 13,5 g 3-brom-2',4',6'-propionomesidid og 10,2 g kaliumftalimid i 50 ml dimetylformamid ved tilbagesvaling i tre timer. Dette mellemprodukt af ftalimidderivat vejede 14,5 9 (udbytte 90%). Dette derivat blev nedbrudt som beskrevet i eksempel 11B og gav den ønskede base, der omdannedes til hydrokloridet ved gennembobling af vandfrit hydrogenklorid gennem en kloroformopløsning af basen.
Efter omkrystallisation fra alkohol med en lille tilsætning af vand smeltede produktet ved 272,5 - 273,5 °C. Dets pka2^-værdi var ca. 8,7 - 8,8.
Beregnet for C12H19C1N20: c 59,4, H 7,89, Cl 14,6, N 11,5 fundet: 59,2 7,78 14,5 11,6%.
Eksempel 13 3-Amino-2',61-dimetyl-41-propoxypropionanilid A. 3-Brom-2',6'-dimetyl-4'-propoxypropionanilid.
Denne forbindelse fremstilledes analogt med fremstillingen af 3-brom-2'-ætyl-6'-metylpropionanilid i eksempel 8A ud fra 20 g 4-propoxy-2,6-xylidin, 95 ml iseddikesyre, 37 g natriumacetat-trihydrat, 150 ml vand og 21,2 g 3-brompropionyl-bromid. Udbyttet var 93% omkrystalliseret (metanol/vand) materiale med smeltepunkt 121,5 - 122,5°C.
B. 3-Amino-2', 6'-dimetyl-d'-propoxypropionanilid.
Denne forbindelse fremstilledes analogt med fremstillingen af 3-amino—2'-ætyl-6'-metylpropionanilid i eksempel 8b ud fra 15,7 g 3-brom-2',6'-dimetyl-4'-propoxypropionanilid og 10,2 g kaliumftalimid i 50 ml dimetylformamid. Det som mellem 145340 23 produkt dannede ftalimidderivat vandtes i et udbytte på 88%.
Det nedbrydes ved at blive suspenderet i 250 ml 95%s alkohol med tilsætning af 4 ml 64%s hydrazin og tilbagesvaling i 90 minutter. Et hydroklorid blev fremstillet ud fra den dannede base, med smeltepuikt 208 - 210,5°C.
Beregnet for C^H^CIN^: C 58,6, H 8,08, Cl 12,4, N 9,77 fundet: 58,8 8,20 12,3 9,96%.
Eksempel 14 2-Amino-2l, 3', 6'-trimetylacetanilid.
A. 2-Klor-21,31,61 -trimetylacetanilid.
En blanding af 7,8 g 2,3,6-trimetylanilin (R.A. Scher-rer og H. R. Beatty, J. Org. Chem. 37, 1681, 1972) og 50 ml iseddikesyre afkøledes til 10°C i en flaske med glasprop, der tilsattes 7,23 g kloracetylklorid som hurtigt sammenblandedes med den første blanding og umiddelbart derefter tilsattes en afkølet opløsning af 19,3 g natriumacetat-trihydrat i 80 ml vand. Blandingen rystedes i 30 minutter og det faste materiale fra-filtreredes og vaskedes omhyggeligt med vand. Efter tørring vandtes der et udbytte på 9,94 g (81%). Det smeltede ved 145-146°C. Beregnet for C^H^CINO: C 62,4, H 6,67, Cl 16,8 fundet: 62,4 6,78 16,8%.
B. 2-Amino-2l,31,61-trimetylacetanilid.
En blanding af 9,74 g 2-klor-2',3',6'-trimetylacetanilid, 9,45 g kaliumftalimid og 41 ml dimetylformamid tilbage-svaledes under mekanisk omrøring i to timer. Til blandingen sattes der 16,4 ml iseddikesyre fortyndet med 41 ml vand, og det hele opvarmedes og omrørtes i 30 minutter. Det faste stof frafiltreredes og tørredes, hvorved der fremkom 13,9 g (94%) af et addukt med smeltepunkt 270-27l°C. Dette addukt suspenderedes i 75 ml 95%s alkohol og der tilsattes 3,7 ml 85%s vandigt hydrazinhydrat. Blandingen opvarmedes under kraftig omrøring, der tilsattes 40 ml 95%s alkohol og tilbagesvalingen fortsattes i en time. Til blandingen sattes der 5,6 ml koncentreret saltsyre og 40 ml 95%s alkohol, og omrøringen fortsattes mens blandingen var under afkøling i 30 minutter. De faste stoffer frafiltreredes og filterkagen opslæmmedes i vand og frafiltrere- 145340 24 des. Denne procedure gentoges en gang. De forenede filtrater (der om nødvendigt kan genfiltreres) inddampedes, hvorved der fremkom en remanens på 9,5 g materiale som omkrystalliseredes fra alkohol under tilsætning af noget vand. Krystallerne smeltede ved 283,5 - 284,5 °C (sønderdeling).
Beregnet for: C^H^Cll^O: C 57,8, H 7,49, Cl. 15,5, N 12£ fundet: 57,7 7,50 15,4 12,4¾.
Eksempel 15 3-Amino-21,6'-propionoxylidid 5 g (0,026 mol) 2-cyano-2',6'-acetoxylidid (N. Lofgren og C· Tegnér, Acta Chem. Scand. 9_, 293-496, 1955) i 50 ml 10¾s ætanolisk ammoniak hydrogeneres i en Parr-ryster ved 25-40°C og et tryk på 2,5 atmosfærer i nærværelse af 1 g rhodium/aluminium-oxyd. Når hydrogeneringen er fuldført frafiltreres katalysatoren og filtratet inddampes til tørhed. Remanensen opløses i ætanol og hydrokloridet fremstilles ved tilsætning af gasformigt hydrogenklorid, Fuldstændig udfældning af saltet opnås ved tilsætning af æter. Efter filtrering kan hydrokloridet omkrystalliseres fra ætanol/æter og smelter ved 218-221°C. Det er identisk med det i eksempel 3 beskrevne produkt. Produktet oparbejdes son beskrevet i éks. 1.
Eksem£el_l6 .
(+)-2-Amino-21,61-propionoxylidid 4,50 g (0,020 mol) karbobenzoxy-L-alannoylchlorid og 2,72 g (0,0224 mol) 2,6-xylidin opløstes i 50 ml metylenklorid. Der tilsattes 4,6 g (0,0223 mol) dicyklohexylkarbodiimid opløst i 20 ml metylenklorid. Blandingen opvarmedes til kogepunktet og blev derefter henstillet til afkøling til stuetemperatur på et vandbad. Efter yderligere en time ved stuetemperatur frafiltreredes bundfaldet, vaskedes med en ringe mængde metylenklorid og tørredes. Udbytte -4,38 g (97%)t smeltepunkt 228,5-230,5°C af det dannede biprodukt difenylurinstof. Filtratet inddampedes til tørhed og det tilbageværende fartéLøse faste stof, der vejede 6,69 g (102¾) efter tørring, havde smeltepunkt 167-169,5°C.
En portion på 3,25 g (0,010 mol) af det på denne måde vundne N-(karbobenzoxy-L-alanyl)-2,6-xylidin blandedes med 25 ml absolut ætanol og.25 ml metylenklorid. Der tilsattes 1,0 g kata- 145340 25 lysator i form af palladium på trækul og blandingen hydrogeneredes o i en Parr-ryster ved ca. 3,35 kg/cm . Efter ca. en times forløb frafiltreredes katalysatoren og filtratet inddampedes. Remanensen opløstes i 25 ml 1M saltsyre og filtreredes. Filtratet blev gjort alkalisk med 7M natriumhydroxyd. Basen ekstraheredes over i metylenklorid, idet ekstraktionen lettedes ved mætning af den vandige fase med kaliumkarbonat. De forenede ekstrakter, der androg 15 ml, tørredes over vandfrit kaliumkarbonat og fortyndedes med 30 ml vandfri æter. Der førtes hydrogenklorid gennem opløsningen og det udfældede hydroklorid frafiltreredes og omkrystalliseredes fra ætanol/æter. Udbytte 1,89 g farveløse krystaller.
Gentagen omkrystallisation gav et produkt med smeltepunkt 264,5-265,5°C.
En portion på 0,02640 g opløst i 10,0 ml metanol gav O c en specifik rotation, £ a_J 3 på +41,7°» hvilket viser en renhed på mindst 95%. Det vundne L-2-amino-2',6'-propionoxylidid er således identisk med den (+)-antipode der er beskrevet i eksempel 4-En blanding af det vundne produkt’ og (-)-enantiomeren ifølge eksempel 4 smeltede ved 235-251°C og udviste således betragtelig smeltepunktsdepression.
Eksemgel_17 2-Amino-N-ætyl-21,6'-propionoxylldld A. 2-Brom-N-ætyl-2 ', 6 1 -propionoxylidid
Et tofasesystem bestående dels af en opløsning af 20,9 g (0,14 mol) N-ætylxylidin i 100 ml toluen og dels en opløsning af 40 g (0,29 mol) kaliumkarbonat i 200 ml vand omrørtes godt og der tilsattes dråbevis i løbet af 15 minutter 53,0 g (0,245 mol) 2-brompropionylbromid, idet reaktionsblandingens temperatur holdtes på 20°C. Efter fortsat omrøring i 40 minutter ved stuetemperatur fraskiltes produktet ved ekstraktion med ætylacetat. Efter afdampning af opløsningsmidlet vandtes der en størknende olie i næsten kvantitativt udbytte, og efter omkrystallisation fra petroleumsæter var smeltepunktet 64-66°C.
Ud fra den under A beskrevne forbindelse vandtes på den i eksempel 10B beskrevne måde hydrokloridet af den ønskede forbindelse i et udbytte på 81%. Efter omkrystallisation fra ætanol/ætylacetat var smeltepunktet 195-196°C.
145340 26
Eksempel 18 3-Amino-2-metyl-21,6'-propionoxylldid A. 2-Metyl-21,61-acryloxylidid
Der fremstilledes en opløsning af et Grignard-reagens ud fra 29,0 g (1,2 mol) magnium, 130 g (1,2 mol) ætylbromid og 400 ml absolut æter. I løbet af 45 minutter blev der under kraftig omrøring tilsat 121 g (1,0 mol) 2,6-xylidin opløst i 400 ml absolut æter. Derpå tilsattes yderligere 400 ml absolut æter. Derefter tilsattes en opløsning af 100 g (1,0 mol) metylmetacry-lat i 400 ml absolut æter i løbet af 30 minutter og under tilbagesvalingskogning; der kogtes under tilbagesvaling i yderligere 2 timer. Reaktionsblandingen afkøledes og der tilsattes langsomt og forsigtigt 800 ml 9N HC1 under fortsat omrøring og afkøling. Æterfasen fraskiltes, vaskedes med vand, 0,2M natriumhydrogen-karbonat og vand, tørredes over vandfrit magniumsulfat og filtreredes . Æteren afdampedes og den faste remanens kunne omkrystalliseres med petroleumsæter (kp. 60-110°C) indeholdende en smule isopropylalkohol, eller med en blanding af ætylalkohol og vand. Udbytte 35%, smp. 101-105°C.
B. 3-Amino-2-metyl-21,6'-propionoxylidid
Denne forbindelse vandtes i et udbytte på 59% ud fra det ovenfor beskrevne 2-mety1-2',6'-acryloxylidid ved den i eksempel 4 beskrevne fremgangsmåde, dog med den forskel at der anvendtes ammoniumbromid i stedet for ammoniumklorid og reaktionsblandingen opvarmedes til 115-120°C i 4 dage. Slutproduktet iso-leredes og identificeredes ved IR- og NMR-spektroskopi.
Den terapeutiske nytte af de her beskrevne forbindelser belystes ved en række forsøg.
Forsøcj_I
Den antiarytmiske virkning af et antal af de omhandlede forbindelser demonstreredes ved måling af beskyttelseseffekten over for kloroforminduceret hjertekammerflimmer.
Forsøg på mus udførtes efter en modifikation af den metode der er beskervet af J.W. Lawson, "Antiarrhytmic activity of some isoquinoline derivatives determined by a rapid screening procedu- 145340 27 re in the mouse", J. Pharm. Exp. Therap., Vol. 160, pp. 22-31, (1968). Denne metode er baseret på den iagttagelse at når en u-anæsteseret, ubehandlet mus udsættes for klorof omdampe, holder dens respiration hurtigt op og på det tidspunkt viser både elek-trocardiografisk og visuel undersøgelse at hjerteventrikleme fibrillerer. Hvis musen behandles på passende måde med kendte antiarytmiske midler før den udsættes for kloroformen, ledsages respirationsstandsningen ikke af sådan hjertekammerflimmer.
Grupper på 10 hun-albinomus af stammen Swiss (HAM/ICR), hver med en vægt på 18-25 g, forbehandledes med fire forskellige doser af testforbindelsen 20 minutter før de anbringes i et 2000 ml stort bæger indeholdende vat og 50 ml kloroform. Straks efter ophøret af respirationen fjernedes alle musene fra bægeret og deres torax åbnedes og hjertet undersøgtes for forekomst eller manglende forekomst af hjertekammerflimmer. Arten af hjerterytmen bekræftedes derefter ved elektrocårdiogra-fisk undersøgelse. Hvis flimmeret ikke var tydeligt, blev hjertet berørt med en pincet. Hjertet blev anset som fibrille-rende hvis der forekom fine skælvende bevægelser på overfladen af ventriklen og de varede mindst 5 sekunder efter toracotomien eller den mekaniske stimulus. Hjertekammerflimmer blev anset som ikke forekommende hos de dyr hos hvilke koordineret ventri-kulær aktivitet var tydelig efter sådanne procedurer.
En dosis-respons-kurve blev konstrueret ud fra disse værdier og den derved fundne værdi for ED^q sammenlignedes med værdien for ED,, g for standardforbindelsen lidocain. Den relative styrke er ED5Q for testforbindelsen divideret med ED,-q for lidocain. Administrationsmåden var subkutan. Resultaterne fremgår af nedenstående tabel der viser de statistiske middelværdier med konfidensgrænserne anført i parentes.
Testforbindelse Relativ styrke 2-amino-2',6'-propionoxylidid, (racemat; kendt fra hovedpatentet) 0,33 (0,20-0,54) 2-amino-2',6'-propionoxylidid, (-)-form 0,45 (0,26-0,78) 145340 28
Testforbindelse Relativ styrke 2-aitiino-2', 6' -propionoxylidid, (+)-form 0,11 (0,06-0,21) 2-amino-2',61-dimety1-41-propoxy- propionanilid 0,61 (0,40-1,1) 2- amino-41-butoxy-2' , 6'-dimetyl- propionanilid 0,84 (0,48-1,5) 3- amino-2'-ætyl-6'-metyl-propion- anilid 0,29 (0,09-0,81) 2- amino-2'-ætyl-61-metylpropion- anilid - 0,7 3- amino-21,4',61-propionomesidid 0,30 (0,2-0,6) 2- amino-N-ætyl-2',6'-acetoxylidid 1,02 (0,5-2,4) 3- amino-2 *,6'-dimetyl-4'-n-propoxy- propioanilid 0,20 (0,12-0,34) 2-amino-2'.,6'-butyroxylidid 0,35 (0,21-0,56) 2-amino-N-mety1-2',6'-propionoxylidid 0,36 (0,24-0,52) 2-amino-N-ætyl-2',6'-propionoxylidid 0,73 (0,44-1,0) 2-amino-2'-ætyl-6,-metylacetanilid 0,27 (0,14-0,40) 2-amino-2',6'-diætylpropionanilid 0,48 (0,27-0,73) 2-amino-N-mety1-2',6'-acetoxylidid 0,51 (0,19-1,3) 2- amino-2',6'-diætylacetanilid 0,22 (0,13-0,36) 3- amino-2',6'-propionoxylidid 0,4 (0,2-0,8) 3-amino-2',6'-butyroxylidid 0,99 (0,60-1,9)
Forsøg II
Et antal af de omhandlede forbindelser afprøvedes for at måle den beskyttelse de giver mod kloroform-induceret flimmer hos marsvin. Marsvin med en vægt på 250-350 g anbragtes hver for sig i et antal 4000 ml ^bre bægre indeholdende vat og 100 ml kloroform. Efter ophøret af respirationen fjernedes dyret fra bægeret, torax åbnedes og hjertet undersøgtes med henblik på forekomst eller ilcke-forekomst af ven-trikulær fibrillering. Typen af hjerterytme beskræftedes ved elektrocardiografiske undersøgelser. Hvis hjertekammerflimmer ikke var tydelig, blev hjertet rørt med en tang. Flimmer ansås for at foreligge hvis der forekom fine skælvende bevægelser på overfladen af ventriklen og de varede mindst 5 sekunder 145340 29 efter toracotomien eller den mekaniske stimulering. Ventrikulær fibrillering ansås for ikke at foreligge hos de dyr hvor der var tydelig koordineret ventrikulær aktivitet efter den beskrevne procedure.
En enkelt dosis (ca. 1-5 ml) af hver testforbindelse blev indgivet intraperitonealt ved hjælp af en nål nr. 25 20 minutter før dyrene anbragtes i kloroformbægret.
Nedenstående tabel viser den beskyttelse der iagttoges med forskellige doser af testforbindelserne:
Forbindelse Dosis (mg/kg) % af dyrene der beskyttedes 2- amino-N-metyl-2',61- acetoxylidid 328 100 165 90 3- amino-2',6'-butyroxylidid 326 100 2-amino-N-metyl-2',6'-propionoxylidid 200 87 2- amino-21,6'-butyroxylidid 63 50 3- amino-2,,6,-dimetyl-4'- propoxypropionanilid 200 33
De omhandlede forbindelser har udvist uventet anti-arytmisk virkning. De har svag lokalanæstetisk effekt i sammenligning med lidocain, e:t kendt anæstetisk og antiarytmisk lægemiddel.
Trods den i almindelighed anerkendte opfattelse der hidtil har hersket, at antiarytmisk aktivitet og lokalanæstetisk aktivitet ligger nær op ad hinanden og at primære aminer er langt mindre potente lokalanæstetika end de tilsvarende sekundære aminer, har de svage lokalanæstetika der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, kraftige anti-arytmiske egenskaber. (A. P. Truant og B. Takman, "Local Anesthetics”, Drills, Pharmacology and Medicine, J.R. DiPalma, ed., McGraw Hill Book Co., New York, 1965; og F.F. Doerge, "Local Anesthetic Agents", Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 5- ed., af C.O. Wilson et al.,
Lippincott, Philadelphia, Pa., side 597-598 (1966).
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser danner ved indgift hos pattedyr ikke methemogiobin i dyrets blodstrøm. Dette skyldes den type substituenter, som disse forbindelser har i benzenringens ortostilling.
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af anilider af den i patent nr. 142.843 omhandlede art og med den almene formel R3 f y/ r7 r9 R4-U -N-CO-C-(C) -NH0 I Ιχ 1 I 2 '-\ K Η H R6 eller optisk aktive isomerer deraf, dog med undtagelse af den racemiske form af forbindelsen 2-amino-2',6'-propionoxylidid, i hvilken formel R1 betegner hydrogen, metyl, ætyl eller pro- 2 3 4 pyl, R metyl eller ætyl, R hydrogen eller metyl, R hydrogen, 6 7 9 metyl eller alkoxy, R metyl, ætyl eller klor, R og R hver for sig hydrogen, metyl eller ætyl og n tallet 0 eller 1, 13 7 2 idet dog såfremt n=0 og R , R og R alle er hydrogen og R 6 o 4 og R begge metyl, så kan R ikke være metoxy, n-butoxy, hydrogen eller metyl, og idet såfremt n=0 og R1, R3, R4 og R7
2 G alle er hydrogen og R er metyl, så kan R ikke være klor, eller terapeutisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved at man a) omsætter ammoniak med en forbindelse med den almene formel R3 R2 \_/ R7 R9 -(/ \S-N-CO-C-(C) -X \_/ !χ li n N-( R Η H R6 1 4 6 7 9 hvor R-R,R,R,R ogn har de ovenfor angivne betydninger og hvor X betegner klor, brom, jod eller en p-toluensulfonyl-oxygruppé, eller 145340 31 b) omsætter en forbindelse med den almene formel R3 / \_y f f -=/ R1 HH \6 1 4 6 7 9 hvor R -R , R , R , R og n har de ovenfor angivne betydninger og X' betegner klor, brom eller jod, med kaliumftalimid, omsætter det dannede N-substituerede ftalimid med hydrazinhydrat og derpå opvarmer det dannede mellemprodukt i nærværelse af en syre, eller c) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I hvor n=l, omsætter ammoniak med en forbindelse med den almene formel
3 T32 R /8 «4-(/ -N-CO-C = CH R\ / I I i1 R7 ^9 V hvor R'^-R4 og R6, R7 og R9 har de ovenfor angivne betydninger, eller d) til dannelse af en forbindelse med den almene formel 9 I, hvor R er hydrogen og n=l, omsætter en forbindelse med den almene formel R3 R2 p4 // \_N-CO-C-C s N —\ / Il I V
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US32180073A | 1973-01-08 | 1973-01-08 | |
| US32180073 | 1973-01-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK145340B true DK145340B (da) | 1982-11-01 |
| DK145340C DK145340C (da) | 1983-03-21 |
Family
ID=23252080
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK43573A DK145340C (da) | 1973-01-08 | 1973-01-26 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af primaere acylanilidereller optisk aktive isomerer og/eller terapeutisk acceptable salte deraf |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| DK (1) | DK145340C (da) |
| FI (1) | FI57254C (da) |
| NO (1) | NO142440C (da) |
| PL (1) | PL94984B1 (da) |
| SE (1) | SE406584B (da) |
-
1973
- 1973-01-23 NO NO269/73A patent/NO142440C/no unknown
- 1973-01-23 SE SE7300899A patent/SE406584B/xx unknown
- 1973-01-25 FI FI209/73A patent/FI57254C/fi active
- 1973-01-26 DK DK43573A patent/DK145340C/da not_active IP Right Cessation
-
1974
- 1974-01-07 PL PL1974167953A patent/PL94984B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE7300899L (da) | 1974-07-24 |
| FI57254B (fi) | 1980-03-31 |
| FI57254C (fi) | 1980-07-10 |
| DK145340C (da) | 1983-03-21 |
| PL94984B1 (da) | 1977-09-30 |
| NO142440B (no) | 1980-05-12 |
| NO142440C (no) | 1980-08-20 |
| SE406584B (sv) | 1979-02-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4122193A (en) | Drugs or medicines for influencing the central nervous system | |
| DE69606915T2 (de) | Aryl(alkyl)propylamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten | |
| EP0026848B1 (de) | Tetralinderivate, ihre Herstellung und Heilmittel, welche diese Verbindungen enthalten | |
| DE60033689T2 (de) | Inhibitoren von serinproteasen | |
| Wilkinson et al. | Antituberculous Agents. III.(+)-2, 2-(Ethylenediimino)-di-1-butanol1, 2 and Some Analogs | |
| US20130041154A1 (en) | Process for producing cisatracurium and associated intermediates | |
| EP0024382A1 (en) | Piperidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0136274B1 (en) | 1-piperazine carboxamide derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions | |
| DE69517433T2 (de) | Benzozykloalkenverbindungen, deren herstellung und verwendung | |
| JPS58501724A (ja) | ２−ヒドロキシプロピルアミンアリ−ルエステル誘導体 | |
| WO1981003492A1 (en) | Chemical compounds,their production,and their use in drugs | |
| DK145340B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af primaere acylanilidereller optisk aktive isomerer og/eller terapeutisk acceptable salte deraf | |
| US3910871A (en) | Novel glycylglycine amides | |
| US4218477A (en) | Primary aminoacylanilides, methods of making the same and use as antiarrhythmic drugs | |
| IE47693B1 (en) | Quaternary ammonium salts and their formulations,use and preparation | |
| DE2909742A1 (de) | Neue derivate des phenyl-alanins, deren herstellung, sowie deren therapeutische verwendung | |
| US4237068A (en) | Primary aminoacylanilides | |
| SU940645A3 (ru) | Способ получени производных 1,1 @ -бифенил-2-илалкиламина | |
| DE3207813C2 (da) | ||
| US2740795A (en) | Isoindolineicompounds | |
| US3976771A (en) | Glycylglycine amide preparations and method of use antiarrhythmic | |
| US3961072A (en) | Phenoxypropanolamine therapeutic agents | |
| CH645357A5 (fr) | Imino-2-imidazolidines 4-substituees utiles en therapie et des medicaments les contenant. | |
| DE69609707T2 (de) | Phenoxyethylamin-derivate mit hoher affinität fur den 5-ht1a-rezeptor, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikamente und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
| US3585204A (en) | Alpha,alpha-diphenylpiperidineacetic acids and congeners |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |