LT3531B - Process for preparation of phenyl alkylamines - Google Patents
Process for preparation of phenyl alkylamines Download PDFInfo
- Publication number
- LT3531B LT3531B LTIP879A LTIP879A LT3531B LT 3531 B LT3531 B LT 3531B LT IP879 A LTIP879 A LT IP879A LT IP879 A LTIP879 A LT IP879A LT 3531 B LT3531 B LT 3531B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- atoms
- general formula
- carbon atoms
- alkyl
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 5
- -1 phenyl alkylamines Chemical class 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 59
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 claims description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Chemical group OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 29
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 abstract description 4
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 abstract description 3
- 230000006735 deficit Effects 0.000 abstract description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 abstract description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 abstract 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 23
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 11
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 11
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 9
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 9
- CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dihydroxy-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 8
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N tyramine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 7
- 238000012549 training Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 3
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 3
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 3
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000003982 neuronal uptake Effects 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 2
- 230000004397 blinking Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000009191 jumping Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCTYKSHSZOJYNP-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-n-propan-2-ylpentan-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC(NC(C)C)CC1=CC=CC=C1 WCTYKSHSZOJYNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXGQDFOHLMAZIV-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpentan-2-amine Chemical compound CCCC(N)CC1=CC=CC=C1 VXGQDFOHLMAZIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100532451 Rattus norvegicus Slc22a17 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000768 catecholaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- VRZVPALEJCLXPR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VRZVPALEJCLXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
Description
Šis išradimas priskiriamas organinės sintezės sričiai ir yra susijęs su naujų fenilalkilaminų, pasižyminčių biologiniu aktyvumu ir naudojamų kaip veiklioji medžiaga farmaciniuose preparatuose, stimuliuojančiuose centrinę nervų sistemą, gavimu. Naujieji šio išradimo fenilalkilaminai veikia organizmą daugiausia dėl to, kad jie inhibuoja biogeninių aminų neuroninį sugėrimą.
Žinoma, kad svarbiausias taip vadinamų netiesioginio poveikio simpatomimetinių aminų, chemiškai priklausančių fenilalkilaminų klasei (pavyzdžiui, endogeninių feniletilamino (FEA) ir tiramino) priklausanti s nuo dozės efektas susiveda į katecholaminų (pirmiausia noradrenalino) išskyrimą iš neuronų plazminių atsargų. Analogiškomis savybėmis pasižymi kiti neendogeniniar fenilalkilaminai (pavyzdžiui, arnfetaminas ir metamfetaminas) . Be to, noradrenalino ir (priklausomai nuo dozės) kitų parduodamų aminų (pavyzdžiui, serotonino) išskyrimo efektas dėl metabolinių priežasčių yra stiprus ir ilgai trunkantis. Metamfetaminas taip pat žymiai inhibuoja netiesioginio poveikio endogeninių simpatomimetinių aminų neuronini sugėrimą, tačiau šį efektą in vivo sąlygomis pilnai slopina noradrenalino .išsiskyrimas .
Tokio poveikio fenilalkilaminai aprašyti Didžiosios Britanijos patente A 967 871, JAV patentuose A 3 485 926, A 4 025 624, A 4 404 222, Vokietijos patente B 1 227 447 bei J.C. Duncan et. ei Drug Metab. Disp., 1983, 11(1), 15-20. Fenilalkilaminų gavimo būdai taip pat aprašyti H.-G. Boit, Beilst. Handbuch der Org. Chem., 4 ed., vol 12, suppl. vol. 3, 1973, p.2668-2671, 2717, 2748, 2760, 2761; R. Luckenbach, Beilst. Handbuch der Org. Chem., 4 ed. vol.12, suppl. vol.4. 1984, P. 25912596, 2811; D. Seebach et ai., Chem. Ber., 110, 18521865 (197-7) .
I
I
Šis išradimas yra paremtas tuo, kad feniialkilaminų klasėje tinkama cheminės struktūros modifikacija gali pilnai pašalinti minėtos junginių klasės žinomas charakteristikas ir dominantį efektą, būtent perduodamų aminų išsiskyrimo indukavimo efektą ir, antra vertus, tai gali selektyviai sustiprinti iki šiol subordinuotą minėtos junginių grupės efektą (t.y. simpatomimetinių aminų neuroninį sugėrimą). Taigi gali būti gauti stimuliatoriai, charakterizuojami nauju veikimo spektru.
Pagal šį išradimą siūloma gaminti biologiškai aktyvius fenilalkilaminus, kurių bendra formulė (T):
kurioje R1 ir Rz yra
R - tiesios arba šakotos grandinės alkilas turintis
2-8 C-atomus; fenilalkilas, turintis 7-10 Catomus; fenilas arba cikloalkilas, turintis nuo 3 iki 8 C-atomų;
R2 -.tiesios arba šakotos grandinės alkilas, turintis
1-8 C-atomus; alkilas, turintis 1-8 C-atomus; kuriame yra pakaitai, tokie kaip halogenas, hidroksilas, alkoksigrupė, turinti 1-4 C-atomus; alkilas, turintis 3 C-atomus ir fenilo pakaitą; arba cikloalkilas, turintis 3-8 C-atomus, su sąlyga, kad R1 ir R2 kartu sudaro mažiausiai 5 C-atomus, ir jeigu R1 - etilas, tai R2 nėra izobutilas, ir jų druskas.
I
Pagal išradimą feniialkilaminai gaunami, aminams, kurių bednra formulė (II):
(II) su junginiais, kurių bendra formulė (III),
(III) kurioje X - halogenas arba sulforugšties grupė;
esterio kuriame vandenilis arba Cj-C7 alkilas, kuriame gali būti pakaitai, tokie kaip halogenas, hidroksilas, alkoksigrupe, turinti 1-4 Catomus, arba viena arba dvi fenilo grupės;
R - vandenilis, arba
R3 ir R4 kartu sudaro cikloalkilo žiedą sudarytą iš 3-8 C-atomų, ir po to, jeigu pageidautina, I formulės j paverčiami organinių ir mineralinių rūgščių dr ir/arba I formulės junginiai išskiriami iš laisvų bazių pavidalu, ir, jeigu pageidautina, dojant I formulės junginius arba jų druskas, metodais gaminami farmaciniai preparatai.
f.....JI... I. III
Minėtą alkilinimo reakciją geriausia atlikti, dalyvaujant rūgštis surišančiam reagentui. Tam tikslui galima panaudoti pradinio amino perteklių arba pridėti organinės arba neorganinės bazės (pavyzdžiui, trietilamino arba kalio karbonato); taip pat galima panaudoti bazinio tipo jonitines dervas.
I bendros formulės junginiai, gauti pagal šiame išradime siūlomą būdą, laisvų bazių formoje yra lipoiduose tirpios alyvos pavidalo medžiagos, kurias norint galima paversti kristalinėmis vandenyje tirpiomis druskomis. Druskų gavimui galima panaudoti farmaciškai tinkamas neorganines arba organines rūgštis, pavyzdžiui, druskos, bromo vandenilio, sieros, fosforo, skruzdžių, acto, oksalo, maleino rūgštis ir panašiai).
I bendros formulės junginius galima išskirti iš jų adityvinių druskų įprastais metodais. I bendros formulės junginiai ir jų adityvinės biologiškai tinkamos druskos gali būti panaudoti, kaip veiklioji medžiaga, gaminant farmacines kompozicijas, skirtas žmonėms Minėtos farmacinės kompozicijos naujųjų junginių pagrindu gali būti pagamintos farmacijos pramonėje žinomais metodais. Veiklioji medžiaga gali būti panaudojama įprastomis dozavimo formomis (pavyzdžiui, tablečių, piliulių, dražė, kapsulių, preparatų, skirtų injekcijoms, ir panašioje formoje). į minėtas farmacines kompozicijas gali įeiti nešėjai, priedai, tepalai, užpildai, pagalbiniai priedai ir pan.
Junginiai, kurių bendra formulė (I) , pastebimai inhibuoja tiramino inicijuojamą noradrenalino išskyrimą iš neuronų plazminių porų, nes inhibuojamas tiramino sugėrimo procesas. Priešingai žinomiems fenilalkilaminams, I bendros formulės junginiai neturi noradrenalino išskyrimo efekto. Šalia to, I formulės junginiai
I
LT 3531 3
5' labai slopina noradrenalino ir dopamino neuroninį sugėrimą, žymiai sustiprindami katecholaminerginį poveikį, bet skirtingai nuo amfetamino ir metainfetamino, neturi įtakos į serotonerginį poveikį, netgi įvedus juos į organizmą didelėmis dozėmis.
I bendros formulės junginiai yra centrinės nervų sistemos stimuliatoriai, turintys stimuliuojantį efektą farmakologiniuose apmokymo ir priešdepresiniuose ban10 dymuose; į judrumą ir metabolizmą jie turi vidutinį poveikį ir yra mažai toksiški.
Priešingai pagrindinei žinomų psichoenergetinių medžiagų grupei, 1 bendros formulės junginiai neturi monoamino-oksidazę (MAO) inhibuojančio poveikio. Veikimo mechanizmas ir cheminės struktūros prasme šie junginiai žymiai skiriasi nuo žinomų triciklinių antidepresantų.
Remiantis tuo, kas pasakyta, galima tvirtinti, kad I bendros formulės fenilalkilaminai sudaro naujo veikimo mechanizmo psichofarmakoninę grupę, tinkamą ps.ichinio aktyvumo padidinimui (apmokymas, išlaikymas atmintyje) ir medikamentiniam gydymui klinikinių depre25 sijos modelių bei susirgimų, lydymų pastebimų apmokymo ir įsiminimo sugebėjimų defektų, panašių į Aicheimerio ligą, galimai be pašalinių efektų, būdingų stimuliatoriams, pasireiškimo, kuriuos sukelia katecholamino išsiskyrimas.
Priklausomai nuo šio išradimo junginio aktyvumo, gydymo būdas numato gydymą sveikų ir sergančių žmonių, panaudojant farmacinę kompoziciją, į kurią įeina efektyvus I bendros formulės junginio arba jo farmaciškai tinkamos adityvinės druskos kiekis.
II Ii
LT
Tinkamiausios paros dozės yra apytikriai nuo 10 iki 150 mg, ypatingai apie 30 mg. Tokias farmacines kompozicijas geriausia įvesti į organizmą peroraliniu, parenteriniu arba padedant po liežuviu būdais.
Dėl mažo I bendros formulės junginių toksiškumo jie gali būti naudojami vaikų gydymui, atitinkamai perskaičiavus dozę.
Tinkamiausia veterinarinė dozė yra 2-3 mg/k'g/
Junginiai, kurių bendra formulė (IV):
(IV) kur R5 - alkilas, turintis 2-4 C-atomus sudaro I bendros formulės junginių pogrupę ir yra ypatingai tinkami.
Žemiau duodami pavyzdžiai, kurie neriboja išradimo apimties ir .apibrėžties.
pavyzdys
16,3 g (0,1 molio) l-fenil-2-pentilamino ištirpinama 130 mi etilacetato, pridedama 80 g K2CO3 ir į mišinį sulašinama 12,3 g (0,1 molio) izopropilbromido. Mišinys virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 8 valandas, nufiltruojama neorganinė druska ir filtratas valomas, panaudojant aktyvuotą anglį. Po to filtratas nugarinamas, liekana tirpinama etilo alkoholyje, turinčiame druskos rūgšties, ir gautas tirpalas vėl nugarinamas.
I
Perkristalinus iš etanolio ir etilo eterio mišinio, gaunama 17,5 g (72%) N-izopropil-l-fenil-2-pentilamino hidrochlorido, kurio lyd. temp. yra 136-139aC.
2-14 pavyzdžiai
Žemiau lentelėje duoti junginiai gaunami pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką.
pavyzdys
16,6 g (o,14 molio) l-fenil-2-butilamino ištirpinama 70 ml benzolo ir į mišinį sulašinama 2,96 g (0,01 molio) etil-p-toluolsulfonato (lyd. temp. 34°C), ištirpinto 20 ml benzolo. Reakcijos mišinys virinamas 3 valandas ir nugarinamas. Liekana tirpinama benzole, plaunama natrio šarmo tirpalu ir vandeniu (po 2 karus) . Benzolo ekstraktai džiovinami ir koncentruojami. Pradinių medžiagų perteklius pašalinamas, distiliuojant vakuume 122-124 °C/10 Hg mm. Liekana tirpinama etanolyje, pridedama druskos rūgšties ir, nusodinant susidariusią druską dietilo eteriu, gaunama 15,4 g N-etil-1-fenil-lbutilamino hidrochlorido. Lyd. temp. 145-147°C.
II. Biologiniai pavyzdžiai
II. 1. Noradrenalino išsiskyrimo efekto nustatymas in vivo bandymuose su katėmis
Anestezuotos katės mirksėjimo plėvelės būsena buvo pastoviai registruota auksotoniniu registruojančiu kimografu. Priklausomai nuo medžiagos dozės noradrenalino išsiskyrimas inicijuoja mirksėjimo plėvelės susitraukimą. i mg/kg FEA dozės įvedimas į pilvą inicijuoja mirksėjimo plėvelės susitraukimą. 1 mg/kg amfetamino arba metamfetamino dozė sukelia tokį susitraukimą ilgą laiką. Atliekant tokį bandymą su I bendros formulės
I
LO*»
I
S· f— -flj į-.;
'oo i •H i—I (d
-P tn •H
P
M tn -H i—I
CU
P
-H
CU ε
o
4-> υ o
•
Ό >,
E
Ή
P
P tn rd -H tn P >W -H tn td a 42 E cn
1-1
Ό o
CM Q c
e φ
j tn E
O u o (Z td
E tn •H
P
Φ
-P
Φ
I tn Ή «—I o
c rd
4J
Φ tn cd u
td
CLi
U td w
•H
P
Φ
Φ
I tn
Ή rd
O c
td
-u
Φ tn ♦r-j
P
Φ
Φ
I tn •H i—I O c td 44 φ ω
-rd
P
Φ ω
i tn •rd
I-i
O
C td
Φ tn td td
-p
Φ u
td r—)
Ή
Φ tn td td
Φ
t) <d rd
-H
Φ tn •rd
P
Φ
-P
d)
I tn •H
H
O
G td
-p
Φ tn •H rd o
c td
Φ
I tn td
G o
-P
Φ
t) td to •H
P
Φ
Φ
I tn •H r—I O c td 44 Φ tn td -p td -p Φ υ to —f •H -P Φ tn td
-p rd φ
u id rd
Ή
-P
Φ tn •d i—t O c rd CL O P cu o
N •H
LO | rd | rd | co | o o c—1 1 | Γ- | E | LO | o | ||||
<N | E | CO | r- | LO | O | E | o | 0* | E | |||
rd 1 | rd 1 | E 1 | rd 1 | i—1 1 | Oi I | »—I I | E I | E | co I | τ—I I | rd I | |
(M | ^r· | cn | tH | co σι | LD | E | CM | co | AT | co | ||
C\j | AT | E | (M | r~ | ch | O | T—i | r- | r- | r—I | ||
1—1 | T—1 | E | T—1 | τ—1 | τ—I | E | rd | rd |
E | rd | r—l | r-d | rd | P | r-d | i—1 | 1-1 | r—1 | r-d | E |
O | u | o | υ | U | E | U | u | u | U | U | O |
O | E | E | E | E | E | E | E | E | E | o | |
O | o |
O | CO | rd | co | o | E |
CO | r- | E | LO | O | |
O | T-l | 1 1 | 1 1 | 1 | CM |
LO | LT) | 1 LT) 1 | V . | 1 LD | cr |
K. | *» | K. | |||
rd | rd | rd | <—j | rd | t—1 |
to
CM rd
I
CM o
r-4 rd
I
O o
tO rr-d
I c—j rrd
CO
CO
I 'T co o
>-t
I
ΓΙΟ 1—t
<N | |
E | K O |
i—1 | \ |
LO | |
? » | 1 CM |
LT) | | rd |
r- | I CO |
rd |
E m
U
I c
E o
(M
E υ
CM
E (J c•O-d o
E m
U
I c
E
U rj
E
U
U-l
E mp υ
E n
U
I
G
P m
M
E
U
E
U
CM
E
U m
E
CM
U
E co u
E cM
O
U
CM
E
O
E
U u-<
O
r- E | ι- Ε | mO | in | CM K | ιΛ | r-~ | lO | m | 0Ί | m r—1 | ||
m | CM | K | O | K | ΓΊ | LC | E | X | X | LC | X | |
U | U | UI | 04 | LO | 04 | o | 04 | ΓΜ | m | v | \r | |
1 | ! | o | O | *U_| | U | 1 | O | U | U | u | co | u |
>-« | C | u | c |
CM co θ’
CO
ΓΟΟ oc o
r-4
CM (O 'y t—i ι
junginiais, jokio mirksėjimo plėvelės susitraukimo nepastebėta. Metodika iš: J. Knoll, Monoamine Oxidase and its Inhibition (Eds Wolstenholme and Knight), Elsevier, 1976, p. 131.
II.2. Psichostimuliuojančio efekto nustatymas bandymuose su žiurkėmis
a) Modifikuotas šokinėjimo testas (J. Knoll and B. Knoll: Arch/ Int. Pharmacodyn. 148, 200' (1964)
Atliekant šį bandymą, nedidelės amfetamino dozės (iki 1-2 mg/kg) pagerina, o didesnės amfetamino dozės (daugiau kaip 3 mg/kg) pablogina sugebėjimą išmokti ir įsiminti priklausomai nuo konkrečios dozės. I bendros formulės junginiai 0,5-15 mg/kg dozių ribose, priklausomai nuo konkrečios dozės, pagerina charakteristikas. Taigi, naujieji junginiai neturi pabloginančio efekto, charakteringo didelėms amfetamino dozėms, susijusio su serotonerginės sistemos aktyvacija. (Dozės, viršijančios 10 mg/kg, laikomos labai didelėmis) .
b) Šaudyklės tipo kameros testas (B. Knoll, J. Knoll: Pol. Pharmacol. Pharm., 34, 11-23 (1982)).
Pagal šią tyrimų metodiką, įvedus kasdien į organizmą 1 mg/kg amfetamino dozę po oda, sukeliamas žymus sąlyginio reflekso išdirbimo noro sustiprėjimas ir jis išsilaiko 5 stebėjimo dienas. Tačiau sugebėjimų sustiprėjimą lydi nenatūraliai stipri reakcija į tarpinius signalus. Didesnių amfetamino dozių (5-10 mg/kg) efekto netgi neįmanoma įvertinti šaudyklės tipo kameroje, nes ypatingai padidėja bendras judrumas.
Kasdien įvedant į organizmą 0,6 mg/kg 4-me pavyzdyje aprašyto junginio, galima žymiai padidinti sugebėjimą, palyginus su kontroliniu bandymu, o bendro judrumo padidėjimo požymių nepastebima.
2-me pavyzdyje aprašytas junginys sustiprino apmokymo 5 sugebėjimą ir įgūdžių išlaikymą iš pirmos dienos ir per visą bandymo laiką, netgi įvedus į organizmą ypatingai dideles (15 mg/kg) paros dozes. Bandomųjų gyvuliukų sugebėjimai yra nepaprastai dideli, o refleksus į tarpinius signalus galima laikyti vidutiniais, jei pri10 imamas dėmesin ypatingai aukštas sugebėjimas išmokti. Gyvuliukai, kuriems buvo įvesta 2-me pavyzdyje aprašyto junginio 15 mg/kg dozė, pilnai išlaikė sugebėjimą, pasiektą pasibaigus vienos savaitės apmokymo periodui, net per 6 savaites po vaisto naudojimo nutraukimo.
Pagal minėtų bandymų rezultatus, šio išradimo junginiai leidžia pasiekti ypatingai didelį sugebėjimo išmokti efektą, be to, šis efektas yra labai didelis ir platus, bei pasiekiamas dėl kitokio veikimo mechanizmo, palyginus su amfetamino mechanizmu.
II.3. Antagonizmo depresijai, sukeltai tetrabenazino poveikio, nustatymas žiurkių apmokymo bandymuose
a) Šokinėjimo testas (pagal J. Knoll, B. Knoll:
Arzneimitell Forschung, 8, 339 (1959); 9, 633 (1959)) įtvirtintas sąlyginis refleksas, pasiektas šokinėjimo bandymuose, nėra inhibuojamas I bendros formulės junginių, netgi esant jų didelėms dozėms. (Pavyzdžiui,
7-me bandyme aprašyto junginio 15 mg/kg dozei). Toks refleksas gali būti pilnai nuslopintas tik didelėmis (5 mg/kg) tetrabenazino dozėmis; tetrabenazino depresiniam efektui gali efektyviai trukdyti 7-me pavyzdyje aprašytas junginys, esant 15 mg/kg dozei.
b) Šaudyklės tipo kameros testas (pagal B. Knoll, J. Knoll, Pol. J. Pharmacol. Pharm., 34, 17-23 (1982)) ι
I
Pagal šio bandymo duomenis, depresijas, sukeltas tetrabenazino, galima eliminuoti, panaudojant I bendros formulės junginius. 2-je lentelėje duotos skaitmeninės reikšmės, gautos eilėje bandymų, atliktų naudojant 7-me pavyzdyje aprašytą junginį.
Analogiški rezultatai gaunami ir naudojant 2 ir 12 pavyzdžiuose aprašytus junginius.
2 lentelė
Atsakas į stimulą
Apmokymas | F+ | f+ | f- | IR | |
1-ma diena | C | 29, 67 | 51, 67 | 18,67 | 9,25 |
±6, 31 | ±6, 62 | ±7, 96 | ±2, 39 | ||
T | 9,58 | 31,25 | 59,17 | 10,25 | |
±3,74 | ±9,20 | ±11,68 | ±2,45 | ||
V | 34, 60 | 49,80 | 16,40 | 10,50 | |
±7,00 | ±7,08 | ±10,18 | ±2,05 | ||
2-ra diena | C | 53,33 | 25,25 | 21,42 | 11,00 |
±9, 87 | ±6, 01 | ±10,84 | ±2,51 | ||
T | 8,50 | 30, 75 | 60, 75 | 8,33 | |
±3, 68 | ±9, 81 | ±11,81 | ±2,34 | ||
V | 62,20 | 21,00 | 16, 80 | 14,70 | |
±11,39 | ±7, 17 | ±11,45 | ±5,27 | ||
3-čia diena | C | 58,25 | 31,17 | 10,58 | 13,83 |
±10,43 | ±8,35 | ±6,46 | ±4,00 | ||
T | 11,42 | 15, 83 | 72,75 | 4,67 | |
±4,94 | ±6,14 | ±11,10 | ±1,23 | ||
v | 69,20 | 9, 80 | 21,00 | 21,30 | |
±11,65 | ±3,17 | ±12,51 | ±7,50 |
I II I I III
4-ta | diena | C | 66, 00 | 28, 83 | 5,17 | 13,25 |
±8,97 | ±8,14 | ±4,09 | ±5, 80 | |||
T | 9,8 | 17,83 | 73, 08 | 4,50 | ||
±4,02 | ±6,81 | ±10,63 | ±1,31 | |||
V | 64,90 | 17, 70 | 17,40 | 14,30 | ||
±10,92 | ±5,21 | ±11,66 | ±5,06 | |||
5-ta | diena | C | 72,25 | 23,33 | 4,52 | 12, 83 |
±7,60 | ±6, 62 | ±3, 60 | ±4,06 | |||
T | 17,67 | 12,58 | 69, 75 | 6, 92 | ||
±8,10 | ±4,03 | ±11,64 | ±1,90 | |||
v | 76,10 | 8,50 | 15, 40 | 16,80 | ||
±11,29 | ±2,33 | ±10,31 | ±5, 78 | |||
C - | kontrolinis bandymas tirpalas, kasdien po | (fiziologinis natrio oda, N = 12) | chlorido |
T - 0,5 mg/kg tetrabenazino, po oda, kasdien, N = 12;
V - 0,5 mg/kg tetrabenazino + 10 mg/kg 7-ame pavyzdyje aprašyto junginio, po oda, kasdien, N = 12;
F+ - % gyvuliukų, įgijusių sąlyginį refleksą' f+ - % gyvuliukų, reaguojančių į nestandartinį . dirgiklį;
f- - % gyvuliukų, nereaguojančių net į nestandartinį dirgiklį;
IR - reakcijų į tarpinį signalą skaičius
II.4 Efekto į žiurkių judrumą nustatymas
Bandymai atliekami 30 minučių laikotarpyje šaudyklės tipo kameroje be srovės ir šviesos. Prietaisu reLT 3531 B gistruoja a ir sumuojama spontaninių bėgiojimų nuo vienos kameros sienelės iki kitos skaičius. Bandymas atliekamas su grupe gyvuliukų, kurioje yra 112 SFY rasės abiejų lyčių žiurkių, sveriančių po 180-200 g.
Prieš bandymą žiurkėms suleidžiama po oda tiriamas I bendros formulės junginys kartu su tetrabenazinu ir desmetilimipraminu (DMI), naudojamų palyginimui.
Pagal šio bandymo duomenis, junginiai, aprašyti 2-me ir 10 7-me pavyzdžiuose, nepadidina judrumo, kai jų dozės yra mg/kg, tuo tarpu junginiai, aprašyti 2, 6 ir 12 pa* vyzdžiuose, šiek tiek padidina judrumą. Judrumo padidėjimo efektą, sukeltą 1 mg/kg tetrabenazino dozės, žymiai mažina junginys, aprašytas 7-me pavyzdyje, kurio dozė yra 2,5 mg/kg, ir visiškai eliminuoja junginys, aprašytas 2-me pavyzdyje, jau esant jo 1 mg/kg dozei. Iš bandymų nustatyta, kad DMI turi greičiau savaimini, inhibitorinį efektą, negu antagonistinį poveikį į tetrabenazino sukeltą judrumo depresiją.
11.5 Įtakos į metabolizmą nustatymas bandymuose su žiurkėmis (pagal B. Issekutz, B. Issekutz, Jr.: Naumiyn. Schiedeberg, Z. Arch. Pharmac., 306 (1942))
Šiame bandyme I bendros formulės junginiai žymiai mažiau greitina medžiagų apykaitą ir žymiai trumpesnį laiką, negu amfetaminas arba 1-deprenilas.
11.6 Įtakos į maisto sunaudojimą bandymas su žiurkėmis
Peroralinis arba paodinis įvedimas sotiems, gerai maitinamiems gyvuliukams 7-me pavyzdyje aprašyto junginio, kurio dozė yra 15 mg/kg, nekeičia jų sunaudojamo maisto kieko (amfetaminas, jau esant 1 mg/kg dozei, sukelia anoreksiją). Esant analogiškai dozei, šis junginys neturi įtakos į žiurkių, kurioms nebuvo duota ėsti 96 valandas, maisto sunaudojimą, tuo tarpu amfetaminas, t
ιι II Ii II '41 esant 2-5 mg/kg dozei, pilnai slopina jausmą 3-4 valandas .
2-me ir 12-me pavyzdžiuose aprašyti junginiai, esant 5 5 mg/kg dozei, turi bado jausmą slopinantį efektą, kuris apytikriai identiškas efektui, sukeltam amfetarnino, kurio dozė 0,5 mg/kg, pirmos valandos bėgyje.
II. 7 3H-noradrenalino nustatymas žiurkių kortekso 10 supernatants (in vivo)
Korteksas (smegenų žievė) homogenizuojama 0,32 M sacharozės tirpale, panaudojant teflono puoduką, ląstelių branduoliai nusodinami centrifūguojant. (1000 g) 0cC temperatūroje 20 minučių. Bandymams naudojamas virš nuosėdų esantis skystis (supernatanfas). Sugėrimo procesas atliekamas Krebso-Heinseleit'o tirpale, prisotintame karbogenu, esant galutir 3
ΙΙ-noradrenalino iccncentraci j ai kubavimo ir inkubavimo operacijos r am 2 mi r. 1 v? M atliekamos u r i. ui ir
peratūroje po 5 minutes. Reakcija nutraukiama, pridedant 4 ml ledu atšaldyto Krebso tirpalo, ir audinys atskiriamas GF/B-filtravimu. Santykinis sugėrimas nustatomas, panaudojant 10”’ M nizoksetino tirpalą 37'C temperatūroje. GF/G-filtravimo popieriaus radioaktyvumas nustatomas, matuojant skysčio scintiliacijas toluolo-PPO-POPOP-tritcno mišinyje.
Gauti rezultatai parodyti 3-je lentelėje.
I
I '11 lentelė
Junginys
DMI
4-to pavyzdžio junginys 7-to pavyzdžio junginys
14-to pavyzdžio junginys 1-deprenilas
IC50 (M)
5xl09 5xl0'8 5xl0'7 lxl0-7 7xl0”6
Dopamininį poveikį sustiprinančio efekto nustatymas, 5 panaudojant izoliuotus žiurkių smegenų dryžuotųjų kūnų preparatus (pagal Kerecsen et. ai: Chromatografy, the
State of the Art, (Eds. Kalasz, Ettre) Akademiai Kiado Budapest (1985) p. 195-203).
Atliekant ex vivo bandymus su gyvuliukais, 3 savaites jiems buvo įvedami junginiai, ir praėjus 2 valandoms po paskutinės injekcijos, išimamas organas. Gauti rezultatai susumuoti 4-je ir 5-je lentelėse.
lentelė
Dopamino (DA) ir DOPAC koncentracijų pakitimas vonioje su organu, in vitro (pmoliai .g^min-1)
Tiriamas junginys | Dozė | DA | DOPAC |
Kontrolė | - | 91 | 258 |
7-to pvz. junginys | 0, 3 | 214* | 172x |
υο | 366x | 190x | |
3,0 | 290x | 331x | |
10,0 | 477x | 537x |
lentelė
Dopamino (DA) ir DOPAC koncentracijų pakitimas vonioje su organu, ex vivo (pmoliai.g 1min 3)
Tiriamas junginys | Paros dozė | DA | DOPAC |
Kontrolė | - | 91 | 258 |
7-to ov?.. junginys | 0,25 | 257x | 222 |
5, 0 | 189x | 223 |
x - statistiškai reikšmingas skaičius
II.8 Staigus toksiškumas (bandymai su žiurkėmis)
Rezultatai duoti 6-oje lentelėje.
6 lentelė | |||
Tiriamas junginys pavyzdžio Nr. | intraveninis | LD50 (mg/kg) poodinis | per gerklę |
2 | 27 | 50 | 270 |
1 | - | 135 | - |
3 | 50 | 200 (0 %) | - |
4 | - | 75 (0 %)x | - |
5 | - | 140 | - |
6 | - | 150 (0 %) | - |
7 | 40 | ' 140 | 300 |
8 | - | 200 (20 %) | - |
9 | 46 | 195 | - |
10 | - | 160 | - |
11 | 18 | 175 | - |
12 | - | 110 | - |
13 | 16 | 25x | - |
14 | - | 50 (0 %)x | - |
x = koncentruotesnio tirpalo pagaminti negalima.
I
-- ' II.9 Noradrenalino išsiskyrimo tiramino poveikyje inhibavimo efekto nustatymas, panaudojant triušių plaučių arterijos preparatą (in vitro) (pagal J. Knoll: J. Neural. Transm., 43, 177 (1978))
Tyrimo metodika susideda iš šių stadijų:
1) Nustatoma tiramino kontrolinė kreivė kumuliatyvinio dozavimo sąlygomis (tiramino dozės: 1, 3, 8, 18 mg/kg).
2) Plaunama 20 minučių ir vėl nustatoma tiramino kreivė.
3) Panaudojant vienkartinę I. formulės tiriamo junginio dozę, per 30 minučių nureguliuojama pusiausvyra.
4) Nustatoma tiramino kreivė, esant tiriamam junginiui, pagal 1 p. duotą aprašymą.
5) Plaunama 20 minučių ir vėl nustatoma tiramino kreivė.
Gauti rezultatai pateikti 7-je lentelėje.
i
7 lentelė
Tiriamas junginys, pavyzdžio numeris | Inhibuojanti koncentracija, IC50 (M) | R |
1 | l,22xl0'6 | 0,77 |
2 | 7,47xl0'6 | 0,78 |
3 | 3,68xl0~7 | 0,77 |
4 | 7,47xl0'6 | 0,80 |
5 | 4,80xl07 | 0,81 |
7 | 8,46xl0’7 | 0,61 |
8 | 5,75xl0~7 | 0,94 |
9 | 1,89xl0~6 | 0,7 |
II NU
Claims (3)
1. Fenilalkilaminų, kurių bendra formulė (I):
R1 R2
Q\-CH2-CH - NH d:
10 kurioje R1 yra tiesios arba šakotos grandinės alkilas, turintis 1-8 C-atomus; fenilalkilas, turintis 7-10 C-atomų; fenilas arba cikloalkilas, turintis 3-8 C-atomus; R yra tiesios arba šakotos grandinės alkilas, turintis 1-8 C-atomus; alkilas, turintis 1-8
15 C-atomus, kuriame yra pakaitai, tokie kaip halogenas, hidroksilas, alkoksigrupe, turinti 1-4 C-atomus; alkilas, turintis 3 C-atomus ir fenilo pakaitą, arba cikloalkilas, turintis nuo 3 iki 8 C-atomų, su sąlyga, kad R1 ir R'1 kartu turi mažiausiai 5 C-atomus ir tuo
20 atveju, jei R1 yra etilas, R2 negali būti izobutilas, ir šių junginių druskų gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad aminas, kurio bendra formulė (II):
O/~CH2 “ CH_ nh2 (ii) veikiamas junginiu, kurio bendra formulė (III)
R3
X-CH
R4 (III) kur R yra toks, kaip nurodyta aukščiau, X yra halogenas arba sulforūgšties esterio liekana, R3 yra vandenilis arba Cx-C7 alkilas, kuriame gali būti pakaitai, tokie kaip halogenas, hidroksilas, alkoksigupė, turinti 1-4 C-atomus, arba viena arba dvi
4 3 4 fenilo grupės, R yra vandenilis arba R ir R kartu gali sudaryti cikloalkilo žiedą iš 3-8 C-atomų.
2 . Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad amino, kurio bendra formulė '(II), reakcija su junginiu, kurio bendra formulė (III) (III) kur X, R3 ir R4 turi aukščiau nurodytas reikšmes, atliekama, panaudojant rūgštį surišant! reagentą, geriausia amino perteklių, organinę arba neorganinę bazę arba bazinę jonitinę dervą.
3. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad gaunami junginiai, kurių bendra formulė (IV):
R5
CH2-CH-NH-CH2-CH2-CH3 kurioje R5 - alkilas, turintis 2-4 C-atomus.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU864101A HU207280B (en) | 1986-09-25 | 1986-09-25 | Process for producing new phenyl-alkyl-amines and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
LTIP879A LTIP879A (en) | 1995-03-27 |
LT3531B true LT3531B (en) | 1995-11-27 |
Family
ID=10966901
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
LTIP879A LT3531B (en) | 1986-09-25 | 1993-08-19 | Process for preparation of phenyl alkylamines |
LTIP878A LT3530B (en) | 1986-09-25 | 1993-08-19 | Process for preparation of phenyl alkylamines |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
LTIP878A LT3530B (en) | 1986-09-25 | 1993-08-19 | Process for preparation of phenyl alkylamines |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5075338A (lt) |
EP (1) | EP0284621B1 (lt) |
KR (1) | KR880701545A (lt) |
AT (1) | ATE117204T1 (lt) |
CS (1) | CS277418B6 (lt) |
DD (1) | DD262226A5 (lt) |
DE (1) | DE3751006T2 (lt) |
DK (1) | DK282488A (lt) |
ES (1) | ES2007411A6 (lt) |
FI (1) | FI882474A (lt) |
GE (1) | GEP19960656B (lt) |
HU (1) | HU207280B (lt) |
IL (1) | IL83905A (lt) |
LT (2) | LT3531B (lt) |
LV (2) | LV10860B (lt) |
PL (1) | PL151642B1 (lt) |
PT (1) | PT85799B (lt) |
RU (1) | RU2007384C1 (lt) |
SU (1) | SU1746882A3 (lt) |
UA (3) | UA19171A (lt) |
WO (1) | WO1988002254A1 (lt) |
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5430044A (en) * | 1987-02-06 | 1995-07-04 | Fisons Corporation | Arylalkyl-amines and -amides having anticonvulsant and neuroprotective properties |
SG52662A1 (en) * | 1988-08-12 | 1998-09-28 | Astra Ab | Arylkalkyl-amines and -amides having anticonvulsant and neuroprotective properties |
US5086073A (en) * | 1989-06-02 | 1992-02-04 | John Wyeth & Brother Limited | Composition for treating depression with aralkyl amines |
US6313146B1 (en) | 1991-08-23 | 2001-11-06 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
US6011068A (en) * | 1991-08-23 | 2000-01-04 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
US6001884A (en) * | 1991-08-23 | 1999-12-14 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
HUT63579A (en) * | 1991-12-20 | 1993-09-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing double-phase pharmaceutical compositions suitable for treating diseases occurring during neurodegenerative processes |
PT1203761E (pt) | 1994-10-21 | 2005-04-29 | Nps Pharma Inc | Compostos activos do receptor de calcio |
US6299901B1 (en) | 1995-01-13 | 2001-10-09 | Somerset Pharmaceuticals, Inc. | Methods and pharmaceutical compositions employing desmethylselegiline |
US6319954B1 (en) | 1995-01-13 | 2001-11-20 | Somerset Pharmaceuticals, Inc. | S-(+)-desmethylselegiline and its use in the therapeutic methods and pharmaceutical compositions |
US6348208B1 (en) | 1995-01-13 | 2002-02-19 | Somerset Pharmaceuticals, Inc. | Methods and pharmaceutical compositions employing desmethylselegiline |
US6033682A (en) * | 1995-01-13 | 2000-03-07 | Somerset Pharmaceuticals, Inc. | S(+) desmethylselegiline and its use in therapeutic methods and pharmaceutical compositions |
US6316022B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-11-13 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal compositions containing low molecular weight drugs which are liquid at room temperatures |
IL122484A0 (en) | 1995-06-07 | 1998-06-15 | Noven Pharma | Transdermal compositions containing low molecular weight drugs which are liquid at room temperatures |
AU731146C (en) | 1996-05-01 | 2005-02-03 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Inorganic ion receptor-active compounds |
AU747737B2 (en) * | 1997-08-07 | 2002-05-23 | Fujimoto Co., Ltd. | Novel ethylamine derivatives |
JP4499208B2 (ja) * | 1998-10-29 | 2010-07-07 | 株式会社フジモト・コーポレーション | 新規な光学活性アミノペンタン誘導体 |
US20030119884A1 (en) * | 2000-11-01 | 2003-06-26 | Epstein Mel H. | Methods and compositions for regulating memory consolidation |
AU2002239464B2 (en) * | 2000-11-01 | 2007-01-04 | Cognition Pharmaceuticals Llc | Methods and compositions for regulating memory consolidation |
US20070117869A1 (en) * | 2000-11-01 | 2007-05-24 | Cognition Pharmaceuticals Llc | Methods for treating coginitive impairment and improving cognition |
WO2005000203A2 (en) | 2001-10-31 | 2005-01-06 | Sention, Inc. | Methods for treating cognitive impairment and improving cognition |
US20030232890A1 (en) * | 2000-11-01 | 2003-12-18 | Sention, Inc. | Methods for treating an impairment in memory consolidation |
US7619005B2 (en) * | 2000-11-01 | 2009-11-17 | Cognition Pharmaceuticals Llc | Methods for treating cognitive impairment in humans with Multiple Sclerosis |
US20050059743A1 (en) * | 2000-11-01 | 2005-03-17 | Sention, Inc. | Methods for treating mild cognitive impairment and alzheimer's disease |
WO2002087423A2 (en) * | 2001-05-02 | 2002-11-07 | Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute | Carbonic anhydrase activators for enhancing learning and memory |
EP1935414A3 (en) * | 2001-05-02 | 2010-08-18 | Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute | Carbonic anhydrase activators for enhancig learning and memory |
TW201207390A (en) | 2004-05-18 | 2012-02-16 | Brni Neurosciences Inst | Method for screening agent for antidepressant activity |
CA2758774C (en) | 2009-04-15 | 2015-02-03 | Research Triangle Institute | Monoamine reuptake inhibitors |
HUE050756T2 (hu) | 2014-12-05 | 2021-01-28 | Semmelweis Univ | Arilalkilamin vegyületek rák megelõzésében vagy kezelésében történõ alkalmazásra |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE227447C (lt) | 1955-03-23 | 1910-10-21 | ||
GB967871A (en) | 1960-02-24 | 1964-08-26 | Upjohn Co | Anorexigenic compositions comprising ª-phenylisopropylamine derivatives |
US3485926A (en) | 1959-03-18 | 1969-12-23 | Hoffmann La Roche | Alpha-methylphenethylamino anorectic compositions and use |
US4025624A (en) | 1975-11-18 | 1977-05-24 | A. H. Robins Company, Incorporated | Phenylalkylamines and phenylalkylureas in combinations to suppress gastric bleeding in aspirin therapy |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US485926A (en) | 1892-11-08 | Field | ||
DE767263C (de) * | 1937-10-03 | 1952-03-31 | Theodor H Temmler | Verfahren zur Herstellung von ª-Aralkylaminen |
DE893341C (de) * | 1950-08-23 | 1953-10-15 | Troponwerke Dinklage & Co | Verfahren zur Herstellung von N-Aralkyl-ª-phenyl-isopropylaminen |
US2797242A (en) * | 1953-08-11 | 1957-06-25 | Parke Davis & Co | Substituted alpha-benzylphenethylamines and methods for producing the same |
DE1133395B (de) * | 1960-11-12 | 1962-07-19 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von herz- und kreislaufwirksamen Phenylalkylaminen |
DE1227447B (de) * | 1962-03-30 | 1966-10-27 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur Herstellung von Phenylisopropylaminen |
GB1031425A (en) * | 1962-03-30 | 1966-06-02 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | New aralkylamines and their preparation |
FR1478311A (fr) * | 1963-10-18 | 1967-04-28 | Koninklijke Pharma Fab Nv | Procédé de préparation d'aminoalcanes et produits en résultant |
GB1218135A (en) * | 1967-07-28 | 1971-01-06 | Abbott Lab | Substituted phenethylamine derivatives |
DE2143204C3 (de) * | 1971-08-28 | 1979-09-27 | Deutsche Gold- Und Silber-Scheideanstalt Vormals Roessler, 6000 Frankfurt | N-Fluoralkyl-phenylisopropylamin-Derivate und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel auf deren Basis |
US4404222A (en) * | 1980-08-25 | 1983-09-13 | American Cyanamid Company | Phenylethanolamine derivatives and acid addition salts thereof for enhancing the growth rate of meat-producing animals and improving the efficiency of feed utilization thereby |
DD145599A1 (de) * | 1979-08-23 | 1980-12-24 | Roswitha Toepfer | Mittel zur regulierung des pflanzenwachstums |
-
1986
- 1986-09-25 HU HU864101A patent/HU207280B/hu not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-09-15 IL IL83905A patent/IL83905A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-09-21 DD DD87307094A patent/DD262226A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-09-23 ES ES8702717A patent/ES2007411A6/es not_active Expired
- 1987-09-25 EP EP87906316A patent/EP0284621B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-25 UA UA4742460A patent/UA19171A/uk unknown
- 1987-09-25 AT AT87906316T patent/ATE117204T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-09-25 DE DE3751006T patent/DE3751006T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-09-25 UA UA4355858A patent/UA11100A/uk unknown
- 1987-09-25 PT PT85799A patent/PT85799B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-09-25 PL PL1987267913A patent/PL151642B1/pl unknown
- 1987-09-25 WO PCT/HU1987/000040 patent/WO1988002254A1/en active IP Right Grant
- 1987-09-25 CS CS876898A patent/CS277418B6/cs unknown
-
1988
- 1988-05-24 DK DK282488A patent/DK282488A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-05-24 SU SU884355858A patent/SU1746882A3/ru active
- 1988-05-24 KR KR1019880700574A patent/KR880701545A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-05-25 FI FI882474A patent/FI882474A/fi not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-10-11 US US07/420,058 patent/US5075338A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-23 RU SU894742460A patent/RU2007384C1/ru active
-
1990
- 1990-09-10 UA UA4830945A patent/UA19808A/uk unknown
-
1993
- 1993-06-22 LV LVP-93-650A patent/LV10860B/lv unknown
- 1993-06-22 LV LVP-93-651A patent/LV10709B/lv unknown
- 1993-08-12 GE GEAP19931393A patent/GEP19960656B/en unknown
- 1993-08-19 LT LTIP879A patent/LT3531B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-08-19 LT LTIP878A patent/LT3530B/lt not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE227447C (lt) | 1955-03-23 | 1910-10-21 | ||
US3485926A (en) | 1959-03-18 | 1969-12-23 | Hoffmann La Roche | Alpha-methylphenethylamino anorectic compositions and use |
GB967871A (en) | 1960-02-24 | 1964-08-26 | Upjohn Co | Anorexigenic compositions comprising ª-phenylisopropylamine derivatives |
US4025624A (en) | 1975-11-18 | 1977-05-24 | A. H. Robins Company, Incorporated | Phenylalkylamines and phenylalkylureas in combinations to suppress gastric bleeding in aspirin therapy |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
DIETER SEEBACH: "Lithiierung und elektrophile Substitution an alpha-Methylengruppen von Nitrosaminen. Umpolung der Reaktivität sekundärer Amine", CHEM. BER., 1977, pages 1852 - 1865, XP002612310, DOI: doi:10.1002/cber.19771100529 |
DUNCAN JD ET AL.: "Effects of alpha-carbon substituents on the N-demethylation of N-methyl-2-phenethylamines by rat liver microsomes", DRUG METAB DISPOS, 1983, pages 15 - 20 |
KNOLL B, KNOLL J.: "The selectivity of the anorectic effect of satietin. I. The ineffectiveness of satietin on behavioral tests", POL J PHARMACOL PHARM., 1982, pages 17 - 23 |
LUCKENBACH R,.: "Handbuch der Org. Chem." |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CS689887A3 (en) | 1992-08-12 |
EP0284621A1 (en) | 1988-10-05 |
LV10709A (lv) | 1995-06-20 |
RU2007384C1 (ru) | 1994-02-15 |
LV10860B (en) | 1996-04-20 |
PL151642B1 (en) | 1990-09-28 |
LV10860A (lv) | 1995-10-20 |
LTIP878A (en) | 1995-03-27 |
LTIP879A (en) | 1995-03-27 |
DE3751006D1 (de) | 1995-03-02 |
PL267913A1 (en) | 1989-03-06 |
DK282488D0 (da) | 1988-05-24 |
WO1988002254A1 (en) | 1988-04-07 |
IL83905A (en) | 1993-07-08 |
HUT45962A (en) | 1988-09-28 |
EP0284621B1 (en) | 1995-01-18 |
LT3530B (en) | 1995-11-27 |
FI882474A0 (fi) | 1988-05-25 |
ES2007411A6 (es) | 1989-06-16 |
GEP19960656B (en) | 1996-12-24 |
ATE117204T1 (de) | 1995-02-15 |
PT85799B (pt) | 1990-08-31 |
PT85799A (en) | 1987-10-01 |
HU207280B (en) | 1993-03-29 |
FI882474A (fi) | 1988-05-25 |
LV10709B (en) | 1995-12-20 |
DE3751006T2 (de) | 1995-05-24 |
UA19171A (uk) | 1997-12-25 |
DK282488A (da) | 1988-05-24 |
SU1746882A3 (ru) | 1992-07-07 |
DD262226A5 (de) | 1988-11-23 |
UA19808A (uk) | 1997-12-25 |
KR880701545A (ko) | 1988-11-03 |
CS277418B6 (en) | 1993-03-17 |
UA11100A (uk) | 1996-12-25 |
US5075338A (en) | 1991-12-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
LT3531B (en) | Process for preparation of phenyl alkylamines | |
ES2218531T3 (es) | Arilalquilaminas activas sobre los receptores del calcio. | |
KR100412154B1 (ko) | N-프로파길-1-아미노인단의r-에난시오머,염,및그들의조성물의사용 | |
JP5841672B2 (ja) | N−ベンジルアニリン誘導体及びその使用 | |
ES2197945T3 (es) | Compuestos activos en nuevos sitios de los canales de calcio activados por receptores utiles para el tratamiento de trastornos neurologicos. | |
AU616907B2 (en) | Melatonin analogues | |
BRPI0808941A2 (pt) | Método para o tratamento de dor ou sintomas residuais em depressão, uso de um composto, e, composto | |
GB2188234A (en) | Obesity treating agents | |
EP0536369A1 (de) | Derivate der 4-hydroxy-buttersäure. | |
PT95417A (pt) | Processo para a prparacao de 2-amidotetralinas substituidas com accao agonista e antagonista da melatonina e de composicoes farmaceuticas que as contem | |
RU99115746A (ru) | Новые соединения с анальгезирующим действием | |
CS227019B2 (en) | Method of preparing (-)-n-methyl-3-(2-methylphenyloxy)-3-phenylpropylamine | |
BR112019020691A2 (pt) | Composição farmacêutica contendo agonista do mor e agonista do kor, e usos da mesma | |
DD283374A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-hydroxy-3-phenoxypropylaminoverbindungen | |
JPH05148200A (ja) | 筋障害および神経退行変性の処置のためのアシル−l−カルニチン誘導体 | |
Lands | Sympathetic receptor action | |
DE69935331T2 (de) | Verfahren und verbindungen zur behandlung der depression | |
EP0762877B1 (en) | Meta substituted arylalkylamines and therapeutic and diagnostic uses thereof | |
DE69524590T2 (de) | Zusammensetzung von 5htida und 5htid antagonisten | |
CS214699B2 (en) | Method of making the 9-aminoalcylfluorenes | |
US6451761B1 (en) | N′N′-dichlorinated omega-amino acids and uses thereof | |
WO1997002822A1 (fr) | Medicament destine a soigner les affections du cerveau | |
PL97347B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych 2-fenylohydrazyno-tiazolin lub-tiazyn | |
DE69619156T2 (de) | Verwendung von alpha-Aminomethyl-3,4-dichlorbenzylthioaceamiden zur Herstellung eines dopaminwiederergreifungshemmenden Medikaments sowie Verbindungen zur Verwendung derselben | |
FR2659853A1 (fr) | Utilisation de derives 2-aminotetraliniques pour la preparation de medicaments destines a combattre les troubles de la motricite intestinale. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 19970819 |