LT3531B - Process for preparation of phenyl alkylamines - Google Patents

Process for preparation of phenyl alkylamines Download PDF

Info

Publication number
LT3531B
LT3531B LTIP879A LTIP879A LT3531B LT 3531 B LT3531 B LT 3531B LT IP879 A LTIP879 A LT IP879A LT IP879 A LTIP879 A LT IP879A LT 3531 B LT3531 B LT 3531B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
atoms
general formula
carbon atoms
alkyl
phenyl
Prior art date
Application number
LTIP879A
Other languages
English (en)
Inventor
Jozsef Knoll
Antal Simay
Eva Szinnyei
Eva Somfai
Zoltan Torok
Karoly Mozsolits
Janos Bergmann
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Publication of LTIP879A publication Critical patent/LTIP879A/xx
Publication of LT3531B publication Critical patent/LT3531B/lt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)

Description

Šis išradimas priskiriamas organinės sintezės sričiai ir yra susijęs su naujų fenilalkilaminų, pasižyminčių biologiniu aktyvumu ir naudojamų kaip veiklioji medžiaga farmaciniuose preparatuose, stimuliuojančiuose centrinę nervų sistemą, gavimu. Naujieji šio išradimo fenilalkilaminai veikia organizmą daugiausia dėl to, kad jie inhibuoja biogeninių aminų neuroninį sugėrimą.
Žinoma, kad svarbiausias taip vadinamų netiesioginio poveikio simpatomimetinių aminų, chemiškai priklausančių fenilalkilaminų klasei (pavyzdžiui, endogeninių feniletilamino (FEA) ir tiramino) priklausanti s nuo dozės efektas susiveda į katecholaminų (pirmiausia noradrenalino) išskyrimą iš neuronų plazminių atsargų. Analogiškomis savybėmis pasižymi kiti neendogeniniar fenilalkilaminai (pavyzdžiui, arnfetaminas ir metamfetaminas) . Be to, noradrenalino ir (priklausomai nuo dozės) kitų parduodamų aminų (pavyzdžiui, serotonino) išskyrimo efektas dėl metabolinių priežasčių yra stiprus ir ilgai trunkantis. Metamfetaminas taip pat žymiai inhibuoja netiesioginio poveikio endogeninių simpatomimetinių aminų neuronini sugėrimą, tačiau šį efektą in vivo sąlygomis pilnai slopina noradrenalino .išsiskyrimas .
Tokio poveikio fenilalkilaminai aprašyti Didžiosios Britanijos patente A 967 871, JAV patentuose A 3 485 926, A 4 025 624, A 4 404 222, Vokietijos patente B 1 227 447 bei J.C. Duncan et. ei Drug Metab. Disp., 1983, 11(1), 15-20. Fenilalkilaminų gavimo būdai taip pat aprašyti H.-G. Boit, Beilst. Handbuch der Org. Chem., 4 ed., vol 12, suppl. vol. 3, 1973, p.2668-2671, 2717, 2748, 2760, 2761; R. Luckenbach, Beilst. Handbuch der Org. Chem., 4 ed. vol.12, suppl. vol.4. 1984, P. 25912596, 2811; D. Seebach et ai., Chem. Ber., 110, 18521865 (197-7) .
I
I
Šis išradimas yra paremtas tuo, kad feniialkilaminų klasėje tinkama cheminės struktūros modifikacija gali pilnai pašalinti minėtos junginių klasės žinomas charakteristikas ir dominantį efektą, būtent perduodamų aminų išsiskyrimo indukavimo efektą ir, antra vertus, tai gali selektyviai sustiprinti iki šiol subordinuotą minėtos junginių grupės efektą (t.y. simpatomimetinių aminų neuroninį sugėrimą). Taigi gali būti gauti stimuliatoriai, charakterizuojami nauju veikimo spektru.
Pagal šį išradimą siūloma gaminti biologiškai aktyvius fenilalkilaminus, kurių bendra formulė (T):
kurioje R1 ir Rz yra
R - tiesios arba šakotos grandinės alkilas turintis
2-8 C-atomus; fenilalkilas, turintis 7-10 Catomus; fenilas arba cikloalkilas, turintis nuo 3 iki 8 C-atomų;
R2 -.tiesios arba šakotos grandinės alkilas, turintis
1-8 C-atomus; alkilas, turintis 1-8 C-atomus; kuriame yra pakaitai, tokie kaip halogenas, hidroksilas, alkoksigrupė, turinti 1-4 C-atomus; alkilas, turintis 3 C-atomus ir fenilo pakaitą; arba cikloalkilas, turintis 3-8 C-atomus, su sąlyga, kad R1 ir R2 kartu sudaro mažiausiai 5 C-atomus, ir jeigu R1 - etilas, tai R2 nėra izobutilas, ir jų druskas.
I
Pagal išradimą feniialkilaminai gaunami, aminams, kurių bednra formulė (II):
(II) su junginiais, kurių bendra formulė (III),
(III) kurioje X - halogenas arba sulforugšties grupė;
esterio kuriame vandenilis arba Cj-C7 alkilas, kuriame gali būti pakaitai, tokie kaip halogenas, hidroksilas, alkoksigrupe, turinti 1-4 Catomus, arba viena arba dvi fenilo grupės;
R - vandenilis, arba
R3 ir R4 kartu sudaro cikloalkilo žiedą sudarytą iš 3-8 C-atomų, ir po to, jeigu pageidautina, I formulės j paverčiami organinių ir mineralinių rūgščių dr ir/arba I formulės junginiai išskiriami iš laisvų bazių pavidalu, ir, jeigu pageidautina, dojant I formulės junginius arba jų druskas, metodais gaminami farmaciniai preparatai.
f.....JI... I. III
Minėtą alkilinimo reakciją geriausia atlikti, dalyvaujant rūgštis surišančiam reagentui. Tam tikslui galima panaudoti pradinio amino perteklių arba pridėti organinės arba neorganinės bazės (pavyzdžiui, trietilamino arba kalio karbonato); taip pat galima panaudoti bazinio tipo jonitines dervas.
I bendros formulės junginiai, gauti pagal šiame išradime siūlomą būdą, laisvų bazių formoje yra lipoiduose tirpios alyvos pavidalo medžiagos, kurias norint galima paversti kristalinėmis vandenyje tirpiomis druskomis. Druskų gavimui galima panaudoti farmaciškai tinkamas neorganines arba organines rūgštis, pavyzdžiui, druskos, bromo vandenilio, sieros, fosforo, skruzdžių, acto, oksalo, maleino rūgštis ir panašiai).
I bendros formulės junginius galima išskirti iš jų adityvinių druskų įprastais metodais. I bendros formulės junginiai ir jų adityvinės biologiškai tinkamos druskos gali būti panaudoti, kaip veiklioji medžiaga, gaminant farmacines kompozicijas, skirtas žmonėms Minėtos farmacinės kompozicijos naujųjų junginių pagrindu gali būti pagamintos farmacijos pramonėje žinomais metodais. Veiklioji medžiaga gali būti panaudojama įprastomis dozavimo formomis (pavyzdžiui, tablečių, piliulių, dražė, kapsulių, preparatų, skirtų injekcijoms, ir panašioje formoje). į minėtas farmacines kompozicijas gali įeiti nešėjai, priedai, tepalai, užpildai, pagalbiniai priedai ir pan.
Junginiai, kurių bendra formulė (I) , pastebimai inhibuoja tiramino inicijuojamą noradrenalino išskyrimą iš neuronų plazminių porų, nes inhibuojamas tiramino sugėrimo procesas. Priešingai žinomiems fenilalkilaminams, I bendros formulės junginiai neturi noradrenalino išskyrimo efekto. Šalia to, I formulės junginiai
I
LT 3531 3
5' labai slopina noradrenalino ir dopamino neuroninį sugėrimą, žymiai sustiprindami katecholaminerginį poveikį, bet skirtingai nuo amfetamino ir metainfetamino, neturi įtakos į serotonerginį poveikį, netgi įvedus juos į organizmą didelėmis dozėmis.
I bendros formulės junginiai yra centrinės nervų sistemos stimuliatoriai, turintys stimuliuojantį efektą farmakologiniuose apmokymo ir priešdepresiniuose ban10 dymuose; į judrumą ir metabolizmą jie turi vidutinį poveikį ir yra mažai toksiški.
Priešingai pagrindinei žinomų psichoenergetinių medžiagų grupei, 1 bendros formulės junginiai neturi monoamino-oksidazę (MAO) inhibuojančio poveikio. Veikimo mechanizmas ir cheminės struktūros prasme šie junginiai žymiai skiriasi nuo žinomų triciklinių antidepresantų.
Remiantis tuo, kas pasakyta, galima tvirtinti, kad I bendros formulės fenilalkilaminai sudaro naujo veikimo mechanizmo psichofarmakoninę grupę, tinkamą ps.ichinio aktyvumo padidinimui (apmokymas, išlaikymas atmintyje) ir medikamentiniam gydymui klinikinių depre25 sijos modelių bei susirgimų, lydymų pastebimų apmokymo ir įsiminimo sugebėjimų defektų, panašių į Aicheimerio ligą, galimai be pašalinių efektų, būdingų stimuliatoriams, pasireiškimo, kuriuos sukelia katecholamino išsiskyrimas.
Priklausomai nuo šio išradimo junginio aktyvumo, gydymo būdas numato gydymą sveikų ir sergančių žmonių, panaudojant farmacinę kompoziciją, į kurią įeina efektyvus I bendros formulės junginio arba jo farmaciškai tinkamos adityvinės druskos kiekis.
II Ii
LT
Tinkamiausios paros dozės yra apytikriai nuo 10 iki 150 mg, ypatingai apie 30 mg. Tokias farmacines kompozicijas geriausia įvesti į organizmą peroraliniu, parenteriniu arba padedant po liežuviu būdais.
Dėl mažo I bendros formulės junginių toksiškumo jie gali būti naudojami vaikų gydymui, atitinkamai perskaičiavus dozę.
Tinkamiausia veterinarinė dozė yra 2-3 mg/k'g/
Junginiai, kurių bendra formulė (IV):
(IV) kur R5 - alkilas, turintis 2-4 C-atomus sudaro I bendros formulės junginių pogrupę ir yra ypatingai tinkami.
Žemiau duodami pavyzdžiai, kurie neriboja išradimo apimties ir .apibrėžties.
pavyzdys
16,3 g (0,1 molio) l-fenil-2-pentilamino ištirpinama 130 mi etilacetato, pridedama 80 g K2CO3 ir į mišinį sulašinama 12,3 g (0,1 molio) izopropilbromido. Mišinys virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 8 valandas, nufiltruojama neorganinė druska ir filtratas valomas, panaudojant aktyvuotą anglį. Po to filtratas nugarinamas, liekana tirpinama etilo alkoholyje, turinčiame druskos rūgšties, ir gautas tirpalas vėl nugarinamas.
I
Perkristalinus iš etanolio ir etilo eterio mišinio, gaunama 17,5 g (72%) N-izopropil-l-fenil-2-pentilamino hidrochlorido, kurio lyd. temp. yra 136-139aC.
2-14 pavyzdžiai
Žemiau lentelėje duoti junginiai gaunami pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką.
pavyzdys
16,6 g (o,14 molio) l-fenil-2-butilamino ištirpinama 70 ml benzolo ir į mišinį sulašinama 2,96 g (0,01 molio) etil-p-toluolsulfonato (lyd. temp. 34°C), ištirpinto 20 ml benzolo. Reakcijos mišinys virinamas 3 valandas ir nugarinamas. Liekana tirpinama benzole, plaunama natrio šarmo tirpalu ir vandeniu (po 2 karus) . Benzolo ekstraktai džiovinami ir koncentruojami. Pradinių medžiagų perteklius pašalinamas, distiliuojant vakuume 122-124 °C/10 Hg mm. Liekana tirpinama etanolyje, pridedama druskos rūgšties ir, nusodinant susidariusią druską dietilo eteriu, gaunama 15,4 g N-etil-1-fenil-lbutilamino hidrochlorido. Lyd. temp. 145-147°C.
II. Biologiniai pavyzdžiai
II. 1. Noradrenalino išsiskyrimo efekto nustatymas in vivo bandymuose su katėmis
Anestezuotos katės mirksėjimo plėvelės būsena buvo pastoviai registruota auksotoniniu registruojančiu kimografu. Priklausomai nuo medžiagos dozės noradrenalino išsiskyrimas inicijuoja mirksėjimo plėvelės susitraukimą. i mg/kg FEA dozės įvedimas į pilvą inicijuoja mirksėjimo plėvelės susitraukimą. 1 mg/kg amfetamino arba metamfetamino dozė sukelia tokį susitraukimą ilgą laiką. Atliekant tokį bandymą su I bendros formulės
I
LO*»
I
S· f— -flj į-.;
'oo i •H i—I (d
-P tn •H
P
M tn -H i—I
CU
P
-H
CU ε
o
4-> υ o
•
Ό >,
E
Ή
P
P tn rd -H tn P >W -H tn td a 42 E cn
1-1
Ό o
CM Q c
e φ
j tn E
O u o (Z td
E tn •H
P
Φ
-P
Φ
I tn Ή «—I o
c rd
4J
Φ tn cd u
td
CLi
U td w
•H
P
Φ
Φ
I tn
Ή rd
O c
td
-u
Φ tn ♦r-j
P
Φ
Φ
I tn •H i—I O c td 44 φ ω
-rd
P
Φ ω
i tn •rd
I-i
O
C td
Φ tn td td
-p
Φ u
td r—)
Ή
Φ tn td td
Φ
t) <d rd
-H
Φ tn •rd
P
Φ
-P
d)
I tn •H
H
O
G td
-p
Φ tn •H rd o
c td
Φ
I tn td
G o
-P
Φ
t) td to •H
P
Φ
Φ
I tn •H r—I O c td 44 Φ tn td -p td -p Φ υ to —f •H -P Φ tn td
-p rd φ
u id rd
Ή
-P
Φ tn •d i—t O c rd CL O P cu o
N •H
LO rd rd co o o c—1 1 Γ- E LO o
<N E CO r- LO O E o 0* E
rd 1 rd 1 E 1 rd 1 i—1 1 Oi I »—I I E I E co I τ—I I rd I
(M ^r· cn tH co σι LD E CM co AT co
C\j AT E (M r~ ch O T—i r- r- r—I
1—1 T—1 E T—1 τ—1 τ—I E rd rd
E rd r—l r-d rd P r-d i—1 1-1 r—1 r-d E
O u o υ U E U u u U U O
O E E E E E E E E E o
O o
O CO rd co o E
CO r- E LO O
O T-l 1 1 1 1 1 CM
LO LT) 1 LT) 1 V . 1 LD cr
K. *» K.
rd rd rd <—j rd t—1
to
CM rd
I
CM o
r-4 rd
I
O o
tO rr-d
I c—j rrd
CO
CO
I 'T co o
>-t
I
ΓΙΟ 1—t
<N
E K O
i—1 \
LO
? » 1 CM
LT) | rd
r- I CO
rd
E m
U
I c
E o
(M
E υ
CM
E (J c•O-d o
E m
U
I c
E
U rj
E
U
U-l
E mp υ
E n
U
I
G
P m
M
E
U
E
U
CM
E
U m
E
CM
U
E co u
E cM
O
U
CM
E
O
E
U u-<
O
r- E ι- Ε mO in CM K ιΛ r-~ lO m 0Ί m r—1
m CM K O K ΓΊ LC E X X LC X
U U UI 04 LO 04 o 04 ΓΜ m v \r
1 ! o O *U_| U 1 O U U u co u
>-« C u c
CM co θ’
CO
ΓΟΟ oc o
r-4
CM (O 'y t—i ι
junginiais, jokio mirksėjimo plėvelės susitraukimo nepastebėta. Metodika iš: J. Knoll, Monoamine Oxidase and its Inhibition (Eds Wolstenholme and Knight), Elsevier, 1976, p. 131.
II.2. Psichostimuliuojančio efekto nustatymas bandymuose su žiurkėmis
a) Modifikuotas šokinėjimo testas (J. Knoll and B. Knoll: Arch/ Int. Pharmacodyn. 148, 200' (1964)
Atliekant šį bandymą, nedidelės amfetamino dozės (iki 1-2 mg/kg) pagerina, o didesnės amfetamino dozės (daugiau kaip 3 mg/kg) pablogina sugebėjimą išmokti ir įsiminti priklausomai nuo konkrečios dozės. I bendros formulės junginiai 0,5-15 mg/kg dozių ribose, priklausomai nuo konkrečios dozės, pagerina charakteristikas. Taigi, naujieji junginiai neturi pabloginančio efekto, charakteringo didelėms amfetamino dozėms, susijusio su serotonerginės sistemos aktyvacija. (Dozės, viršijančios 10 mg/kg, laikomos labai didelėmis) .
b) Šaudyklės tipo kameros testas (B. Knoll, J. Knoll: Pol. Pharmacol. Pharm., 34, 11-23 (1982)).
Pagal šią tyrimų metodiką, įvedus kasdien į organizmą 1 mg/kg amfetamino dozę po oda, sukeliamas žymus sąlyginio reflekso išdirbimo noro sustiprėjimas ir jis išsilaiko 5 stebėjimo dienas. Tačiau sugebėjimų sustiprėjimą lydi nenatūraliai stipri reakcija į tarpinius signalus. Didesnių amfetamino dozių (5-10 mg/kg) efekto netgi neįmanoma įvertinti šaudyklės tipo kameroje, nes ypatingai padidėja bendras judrumas.
Kasdien įvedant į organizmą 0,6 mg/kg 4-me pavyzdyje aprašyto junginio, galima žymiai padidinti sugebėjimą, palyginus su kontroliniu bandymu, o bendro judrumo padidėjimo požymių nepastebima.
2-me pavyzdyje aprašytas junginys sustiprino apmokymo 5 sugebėjimą ir įgūdžių išlaikymą iš pirmos dienos ir per visą bandymo laiką, netgi įvedus į organizmą ypatingai dideles (15 mg/kg) paros dozes. Bandomųjų gyvuliukų sugebėjimai yra nepaprastai dideli, o refleksus į tarpinius signalus galima laikyti vidutiniais, jei pri10 imamas dėmesin ypatingai aukštas sugebėjimas išmokti. Gyvuliukai, kuriems buvo įvesta 2-me pavyzdyje aprašyto junginio 15 mg/kg dozė, pilnai išlaikė sugebėjimą, pasiektą pasibaigus vienos savaitės apmokymo periodui, net per 6 savaites po vaisto naudojimo nutraukimo.
Pagal minėtų bandymų rezultatus, šio išradimo junginiai leidžia pasiekti ypatingai didelį sugebėjimo išmokti efektą, be to, šis efektas yra labai didelis ir platus, bei pasiekiamas dėl kitokio veikimo mechanizmo, palyginus su amfetamino mechanizmu.
II.3. Antagonizmo depresijai, sukeltai tetrabenazino poveikio, nustatymas žiurkių apmokymo bandymuose
a) Šokinėjimo testas (pagal J. Knoll, B. Knoll:
Arzneimitell Forschung, 8, 339 (1959); 9, 633 (1959)) įtvirtintas sąlyginis refleksas, pasiektas šokinėjimo bandymuose, nėra inhibuojamas I bendros formulės junginių, netgi esant jų didelėms dozėms. (Pavyzdžiui,
7-me bandyme aprašyto junginio 15 mg/kg dozei). Toks refleksas gali būti pilnai nuslopintas tik didelėmis (5 mg/kg) tetrabenazino dozėmis; tetrabenazino depresiniam efektui gali efektyviai trukdyti 7-me pavyzdyje aprašytas junginys, esant 15 mg/kg dozei.
b) Šaudyklės tipo kameros testas (pagal B. Knoll, J. Knoll, Pol. J. Pharmacol. Pharm., 34, 17-23 (1982)) ι
I
Pagal šio bandymo duomenis, depresijas, sukeltas tetrabenazino, galima eliminuoti, panaudojant I bendros formulės junginius. 2-je lentelėje duotos skaitmeninės reikšmės, gautos eilėje bandymų, atliktų naudojant 7-me pavyzdyje aprašytą junginį.
Analogiški rezultatai gaunami ir naudojant 2 ir 12 pavyzdžiuose aprašytus junginius.
2 lentelė
Atsakas į stimulą
Apmokymas F+ f+ f- IR
1-ma diena C 29, 67 51, 67 18,67 9,25
±6, 31 ±6, 62 ±7, 96 ±2, 39
T 9,58 31,25 59,17 10,25
±3,74 ±9,20 ±11,68 ±2,45
V 34, 60 49,80 16,40 10,50
±7,00 ±7,08 ±10,18 ±2,05
2-ra diena C 53,33 25,25 21,42 11,00
±9, 87 ±6, 01 ±10,84 ±2,51
T 8,50 30, 75 60, 75 8,33
±3, 68 ±9, 81 ±11,81 ±2,34
V 62,20 21,00 16, 80 14,70
±11,39 ±7, 17 ±11,45 ±5,27
3-čia diena C 58,25 31,17 10,58 13,83
±10,43 ±8,35 ±6,46 ±4,00
T 11,42 15, 83 72,75 4,67
±4,94 ±6,14 ±11,10 ±1,23
v 69,20 9, 80 21,00 21,30
±11,65 ±3,17 ±12,51 ±7,50
I II I I III
4-ta diena C 66, 00 28, 83 5,17 13,25
±8,97 ±8,14 ±4,09 ±5, 80
T 9,8 17,83 73, 08 4,50
±4,02 ±6,81 ±10,63 ±1,31
V 64,90 17, 70 17,40 14,30
±10,92 ±5,21 ±11,66 ±5,06
5-ta diena C 72,25 23,33 4,52 12, 83
±7,60 ±6, 62 ±3, 60 ±4,06
T 17,67 12,58 69, 75 6, 92
±8,10 ±4,03 ±11,64 ±1,90
v 76,10 8,50 15, 40 16,80
±11,29 ±2,33 ±10,31 ±5, 78
C - kontrolinis bandymas tirpalas, kasdien po (fiziologinis natrio oda, N = 12) chlorido
T - 0,5 mg/kg tetrabenazino, po oda, kasdien, N = 12;
V - 0,5 mg/kg tetrabenazino + 10 mg/kg 7-ame pavyzdyje aprašyto junginio, po oda, kasdien, N = 12;
F+ - % gyvuliukų, įgijusių sąlyginį refleksą' f+ - % gyvuliukų, reaguojančių į nestandartinį . dirgiklį;
f- - % gyvuliukų, nereaguojančių net į nestandartinį dirgiklį;
IR - reakcijų į tarpinį signalą skaičius
II.4 Efekto į žiurkių judrumą nustatymas
Bandymai atliekami 30 minučių laikotarpyje šaudyklės tipo kameroje be srovės ir šviesos. Prietaisu reLT 3531 B gistruoja a ir sumuojama spontaninių bėgiojimų nuo vienos kameros sienelės iki kitos skaičius. Bandymas atliekamas su grupe gyvuliukų, kurioje yra 112 SFY rasės abiejų lyčių žiurkių, sveriančių po 180-200 g.
Prieš bandymą žiurkėms suleidžiama po oda tiriamas I bendros formulės junginys kartu su tetrabenazinu ir desmetilimipraminu (DMI), naudojamų palyginimui.
Pagal šio bandymo duomenis, junginiai, aprašyti 2-me ir 10 7-me pavyzdžiuose, nepadidina judrumo, kai jų dozės yra mg/kg, tuo tarpu junginiai, aprašyti 2, 6 ir 12 pa* vyzdžiuose, šiek tiek padidina judrumą. Judrumo padidėjimo efektą, sukeltą 1 mg/kg tetrabenazino dozės, žymiai mažina junginys, aprašytas 7-me pavyzdyje, kurio dozė yra 2,5 mg/kg, ir visiškai eliminuoja junginys, aprašytas 2-me pavyzdyje, jau esant jo 1 mg/kg dozei. Iš bandymų nustatyta, kad DMI turi greičiau savaimini, inhibitorinį efektą, negu antagonistinį poveikį į tetrabenazino sukeltą judrumo depresiją.
11.5 Įtakos į metabolizmą nustatymas bandymuose su žiurkėmis (pagal B. Issekutz, B. Issekutz, Jr.: Naumiyn. Schiedeberg, Z. Arch. Pharmac., 306 (1942))
Šiame bandyme I bendros formulės junginiai žymiai mažiau greitina medžiagų apykaitą ir žymiai trumpesnį laiką, negu amfetaminas arba 1-deprenilas.
11.6 Įtakos į maisto sunaudojimą bandymas su žiurkėmis
Peroralinis arba paodinis įvedimas sotiems, gerai maitinamiems gyvuliukams 7-me pavyzdyje aprašyto junginio, kurio dozė yra 15 mg/kg, nekeičia jų sunaudojamo maisto kieko (amfetaminas, jau esant 1 mg/kg dozei, sukelia anoreksiją). Esant analogiškai dozei, šis junginys neturi įtakos į žiurkių, kurioms nebuvo duota ėsti 96 valandas, maisto sunaudojimą, tuo tarpu amfetaminas, t
ιι II Ii II '41 esant 2-5 mg/kg dozei, pilnai slopina jausmą 3-4 valandas .
2-me ir 12-me pavyzdžiuose aprašyti junginiai, esant 5 5 mg/kg dozei, turi bado jausmą slopinantį efektą, kuris apytikriai identiškas efektui, sukeltam amfetarnino, kurio dozė 0,5 mg/kg, pirmos valandos bėgyje.
II. 7 3H-noradrenalino nustatymas žiurkių kortekso 10 supernatants (in vivo)
Korteksas (smegenų žievė) homogenizuojama 0,32 M sacharozės tirpale, panaudojant teflono puoduką, ląstelių branduoliai nusodinami centrifūguojant. (1000 g) 0cC temperatūroje 20 minučių. Bandymams naudojamas virš nuosėdų esantis skystis (supernatanfas). Sugėrimo procesas atliekamas Krebso-Heinseleit'o tirpale, prisotintame karbogenu, esant galutir 3
ΙΙ-noradrenalino iccncentraci j ai kubavimo ir inkubavimo operacijos r am 2 mi r. 1 v? M atliekamos u r i. ui ir
peratūroje po 5 minutes. Reakcija nutraukiama, pridedant 4 ml ledu atšaldyto Krebso tirpalo, ir audinys atskiriamas GF/B-filtravimu. Santykinis sugėrimas nustatomas, panaudojant 10”’ M nizoksetino tirpalą 37'C temperatūroje. GF/G-filtravimo popieriaus radioaktyvumas nustatomas, matuojant skysčio scintiliacijas toluolo-PPO-POPOP-tritcno mišinyje.
Gauti rezultatai parodyti 3-je lentelėje.
I
I '11 lentelė
Junginys
DMI
4-to pavyzdžio junginys 7-to pavyzdžio junginys
14-to pavyzdžio junginys 1-deprenilas
IC50 (M)
5xl09 5xl0'8 5xl0'7 lxl0-7 7xl0”6
Dopamininį poveikį sustiprinančio efekto nustatymas, 5 panaudojant izoliuotus žiurkių smegenų dryžuotųjų kūnų preparatus (pagal Kerecsen et. ai: Chromatografy, the
State of the Art, (Eds. Kalasz, Ettre) Akademiai Kiado Budapest (1985) p. 195-203).
Atliekant ex vivo bandymus su gyvuliukais, 3 savaites jiems buvo įvedami junginiai, ir praėjus 2 valandoms po paskutinės injekcijos, išimamas organas. Gauti rezultatai susumuoti 4-je ir 5-je lentelėse.
lentelė
Dopamino (DA) ir DOPAC koncentracijų pakitimas vonioje su organu, in vitro (pmoliai .g^min-1)
Tiriamas junginys Dozė DA DOPAC
Kontrolė - 91 258
7-to pvz. junginys 0, 3 214* 172x
υο 366x 190x
3,0 290x 331x
10,0 477x 537x
lentelė
Dopamino (DA) ir DOPAC koncentracijų pakitimas vonioje su organu, ex vivo (pmoliai.g 1min 3)
Tiriamas junginys Paros dozė DA DOPAC
Kontrolė - 91 258
7-to ov?.. junginys 0,25 257x 222
5, 0 189x 223
x - statistiškai reikšmingas skaičius
II.8 Staigus toksiškumas (bandymai su žiurkėmis)
Rezultatai duoti 6-oje lentelėje.
6 lentelė
Tiriamas junginys pavyzdžio Nr. intraveninis LD50 (mg/kg) poodinis per gerklę
2 27 50 270
1 - 135 -
3 50 200 (0 %) -
4 - 75 (0 %)x -
5 - 140 -
6 - 150 (0 %) -
7 40 ' 140 300
8 - 200 (20 %) -
9 46 195 -
10 - 160 -
11 18 175 -
12 - 110 -
13 16 25x -
14 - 50 (0 %)x -
x = koncentruotesnio tirpalo pagaminti negalima.
I
-- ' II.9 Noradrenalino išsiskyrimo tiramino poveikyje inhibavimo efekto nustatymas, panaudojant triušių plaučių arterijos preparatą (in vitro) (pagal J. Knoll: J. Neural. Transm., 43, 177 (1978))
Tyrimo metodika susideda iš šių stadijų:
1) Nustatoma tiramino kontrolinė kreivė kumuliatyvinio dozavimo sąlygomis (tiramino dozės: 1, 3, 8, 18 mg/kg).
2) Plaunama 20 minučių ir vėl nustatoma tiramino kreivė.
3) Panaudojant vienkartinę I. formulės tiriamo junginio dozę, per 30 minučių nureguliuojama pusiausvyra.
4) Nustatoma tiramino kreivė, esant tiriamam junginiui, pagal 1 p. duotą aprašymą.
5) Plaunama 20 minučių ir vėl nustatoma tiramino kreivė.
Gauti rezultatai pateikti 7-je lentelėje.
i
7 lentelė
Tiriamas junginys, pavyzdžio numeris Inhibuojanti koncentracija, IC50 (M) R
1 l,22xl0'6 0,77
2 7,47xl0'6 0,78
3 3,68xl0~7 0,77
4 7,47xl0'6 0,80
5 4,80xl07 0,81
7 8,46xl0’7 0,61
8 5,75xl0~7 0,94
9 1,89xl0~6 0,7
II NU

Claims (3)

IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
1. Fenilalkilaminų, kurių bendra formulė (I):
R1 R2
Q\-CH2-CH - NH d:
10 kurioje R1 yra tiesios arba šakotos grandinės alkilas, turintis 1-8 C-atomus; fenilalkilas, turintis 7-10 C-atomų; fenilas arba cikloalkilas, turintis 3-8 C-atomus; R yra tiesios arba šakotos grandinės alkilas, turintis 1-8 C-atomus; alkilas, turintis 1-8
15 C-atomus, kuriame yra pakaitai, tokie kaip halogenas, hidroksilas, alkoksigrupe, turinti 1-4 C-atomus; alkilas, turintis 3 C-atomus ir fenilo pakaitą, arba cikloalkilas, turintis nuo 3 iki 8 C-atomų, su sąlyga, kad R1 ir R'1 kartu turi mažiausiai 5 C-atomus ir tuo
20 atveju, jei R1 yra etilas, R2 negali būti izobutilas, ir šių junginių druskų gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad aminas, kurio bendra formulė (II):
O/~CH2 “ CH_ nh2 (ii) veikiamas junginiu, kurio bendra formulė (III)
R3
X-CH
R4 (III) kur R yra toks, kaip nurodyta aukščiau, X yra halogenas arba sulforūgšties esterio liekana, R3 yra vandenilis arba Cx-C7 alkilas, kuriame gali būti pakaitai, tokie kaip halogenas, hidroksilas, alkoksigupė, turinti 1-4 C-atomus, arba viena arba dvi
4 3 4 fenilo grupės, R yra vandenilis arba R ir R kartu gali sudaryti cikloalkilo žiedą iš 3-8 C-atomų.
2 . Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad amino, kurio bendra formulė '(II), reakcija su junginiu, kurio bendra formulė (III) (III) kur X, R3 ir R4 turi aukščiau nurodytas reikšmes, atliekama, panaudojant rūgštį surišant! reagentą, geriausia amino perteklių, organinę arba neorganinę bazę arba bazinę jonitinę dervą.
3. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad gaunami junginiai, kurių bendra formulė (IV):
R5
CH2-CH-NH-CH2-CH2-CH3 kurioje R5 - alkilas, turintis 2-4 C-atomus.
LTIP879A 1986-09-25 1993-08-19 Process for preparation of phenyl alkylamines LT3531B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU864101A HU207280B (en) 1986-09-25 1986-09-25 Process for producing new phenyl-alkyl-amines and pharmaceutical compositions containing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP879A LTIP879A (en) 1995-03-27
LT3531B true LT3531B (en) 1995-11-27

Family

ID=10966901

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP879A LT3531B (en) 1986-09-25 1993-08-19 Process for preparation of phenyl alkylamines
LTIP878A LT3530B (en) 1986-09-25 1993-08-19 Process for preparation of phenyl alkylamines

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP878A LT3530B (en) 1986-09-25 1993-08-19 Process for preparation of phenyl alkylamines

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5075338A (lt)
EP (1) EP0284621B1 (lt)
KR (1) KR880701545A (lt)
AT (1) ATE117204T1 (lt)
CS (1) CS277418B6 (lt)
DD (1) DD262226A5 (lt)
DE (1) DE3751006T2 (lt)
DK (1) DK282488A (lt)
ES (1) ES2007411A6 (lt)
FI (1) FI882474A (lt)
GE (1) GEP19960656B (lt)
HU (1) HU207280B (lt)
IL (1) IL83905A (lt)
LT (2) LT3531B (lt)
LV (2) LV10860B (lt)
PL (1) PL151642B1 (lt)
PT (1) PT85799B (lt)
RU (1) RU2007384C1 (lt)
SU (1) SU1746882A3 (lt)
UA (3) UA19171A (lt)
WO (1) WO1988002254A1 (lt)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5430044A (en) * 1987-02-06 1995-07-04 Fisons Corporation Arylalkyl-amines and -amides having anticonvulsant and neuroprotective properties
SG52662A1 (en) * 1988-08-12 1998-09-28 Astra Ab Arylkalkyl-amines and -amides having anticonvulsant and neuroprotective properties
US5086073A (en) * 1989-06-02 1992-02-04 John Wyeth & Brother Limited Composition for treating depression with aralkyl amines
US6313146B1 (en) 1991-08-23 2001-11-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6011068A (en) * 1991-08-23 2000-01-04 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6001884A (en) * 1991-08-23 1999-12-14 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
HUT63579A (en) * 1991-12-20 1993-09-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing double-phase pharmaceutical compositions suitable for treating diseases occurring during neurodegenerative processes
PT1203761E (pt) 1994-10-21 2005-04-29 Nps Pharma Inc Compostos activos do receptor de calcio
US6299901B1 (en) 1995-01-13 2001-10-09 Somerset Pharmaceuticals, Inc. Methods and pharmaceutical compositions employing desmethylselegiline
US6319954B1 (en) 1995-01-13 2001-11-20 Somerset Pharmaceuticals, Inc. S-(+)-desmethylselegiline and its use in the therapeutic methods and pharmaceutical compositions
US6348208B1 (en) 1995-01-13 2002-02-19 Somerset Pharmaceuticals, Inc. Methods and pharmaceutical compositions employing desmethylselegiline
US6033682A (en) * 1995-01-13 2000-03-07 Somerset Pharmaceuticals, Inc. S(+) desmethylselegiline and its use in therapeutic methods and pharmaceutical compositions
US6316022B1 (en) 1995-06-07 2001-11-13 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal compositions containing low molecular weight drugs which are liquid at room temperatures
IL122484A0 (en) 1995-06-07 1998-06-15 Noven Pharma Transdermal compositions containing low molecular weight drugs which are liquid at room temperatures
AU731146C (en) 1996-05-01 2005-02-03 Nps Pharmaceuticals, Inc. Inorganic ion receptor-active compounds
AU747737B2 (en) * 1997-08-07 2002-05-23 Fujimoto Co., Ltd. Novel ethylamine derivatives
JP4499208B2 (ja) * 1998-10-29 2010-07-07 株式会社フジモト・コーポレーション 新規な光学活性アミノペンタン誘導体
US20030119884A1 (en) * 2000-11-01 2003-06-26 Epstein Mel H. Methods and compositions for regulating memory consolidation
AU2002239464B2 (en) * 2000-11-01 2007-01-04 Cognition Pharmaceuticals Llc Methods and compositions for regulating memory consolidation
US20070117869A1 (en) * 2000-11-01 2007-05-24 Cognition Pharmaceuticals Llc Methods for treating coginitive impairment and improving cognition
WO2005000203A2 (en) 2001-10-31 2005-01-06 Sention, Inc. Methods for treating cognitive impairment and improving cognition
US20030232890A1 (en) * 2000-11-01 2003-12-18 Sention, Inc. Methods for treating an impairment in memory consolidation
US7619005B2 (en) * 2000-11-01 2009-11-17 Cognition Pharmaceuticals Llc Methods for treating cognitive impairment in humans with Multiple Sclerosis
US20050059743A1 (en) * 2000-11-01 2005-03-17 Sention, Inc. Methods for treating mild cognitive impairment and alzheimer's disease
WO2002087423A2 (en) * 2001-05-02 2002-11-07 Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute Carbonic anhydrase activators for enhancing learning and memory
EP1935414A3 (en) * 2001-05-02 2010-08-18 Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute Carbonic anhydrase activators for enhancig learning and memory
TW201207390A (en) 2004-05-18 2012-02-16 Brni Neurosciences Inst Method for screening agent for antidepressant activity
CA2758774C (en) 2009-04-15 2015-02-03 Research Triangle Institute Monoamine reuptake inhibitors
HUE050756T2 (hu) 2014-12-05 2021-01-28 Semmelweis Univ Arilalkilamin vegyületek rák megelõzésében vagy kezelésében történõ alkalmazásra

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE227447C (lt) 1955-03-23 1910-10-21
GB967871A (en) 1960-02-24 1964-08-26 Upjohn Co Anorexigenic compositions comprising ª‰-phenylisopropylamine derivatives
US3485926A (en) 1959-03-18 1969-12-23 Hoffmann La Roche Alpha-methylphenethylamino anorectic compositions and use
US4025624A (en) 1975-11-18 1977-05-24 A. H. Robins Company, Incorporated Phenylalkylamines and phenylalkylureas in combinations to suppress gastric bleeding in aspirin therapy

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US485926A (en) 1892-11-08 Field
DE767263C (de) * 1937-10-03 1952-03-31 Theodor H Temmler Verfahren zur Herstellung von ª‰-Aralkylaminen
DE893341C (de) * 1950-08-23 1953-10-15 Troponwerke Dinklage & Co Verfahren zur Herstellung von N-Aralkyl-ª‰-phenyl-isopropylaminen
US2797242A (en) * 1953-08-11 1957-06-25 Parke Davis & Co Substituted alpha-benzylphenethylamines and methods for producing the same
DE1133395B (de) * 1960-11-12 1962-07-19 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von herz- und kreislaufwirksamen Phenylalkylaminen
DE1227447B (de) * 1962-03-30 1966-10-27 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Verfahren zur Herstellung von Phenylisopropylaminen
GB1031425A (en) * 1962-03-30 1966-06-02 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet New aralkylamines and their preparation
FR1478311A (fr) * 1963-10-18 1967-04-28 Koninklijke Pharma Fab Nv Procédé de préparation d'aminoalcanes et produits en résultant
GB1218135A (en) * 1967-07-28 1971-01-06 Abbott Lab Substituted phenethylamine derivatives
DE2143204C3 (de) * 1971-08-28 1979-09-27 Deutsche Gold- Und Silber-Scheideanstalt Vormals Roessler, 6000 Frankfurt N-Fluoralkyl-phenylisopropylamin-Derivate und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel auf deren Basis
US4404222A (en) * 1980-08-25 1983-09-13 American Cyanamid Company Phenylethanolamine derivatives and acid addition salts thereof for enhancing the growth rate of meat-producing animals and improving the efficiency of feed utilization thereby
DD145599A1 (de) * 1979-08-23 1980-12-24 Roswitha Toepfer Mittel zur regulierung des pflanzenwachstums

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE227447C (lt) 1955-03-23 1910-10-21
US3485926A (en) 1959-03-18 1969-12-23 Hoffmann La Roche Alpha-methylphenethylamino anorectic compositions and use
GB967871A (en) 1960-02-24 1964-08-26 Upjohn Co Anorexigenic compositions comprising ª‰-phenylisopropylamine derivatives
US4025624A (en) 1975-11-18 1977-05-24 A. H. Robins Company, Incorporated Phenylalkylamines and phenylalkylureas in combinations to suppress gastric bleeding in aspirin therapy

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DIETER SEEBACH: "Lithiierung und elektrophile Substitution an alpha-Methylengruppen von Nitrosaminen. Umpolung der Reaktivität sekundärer Amine", CHEM. BER., 1977, pages 1852 - 1865, XP002612310, DOI: doi:10.1002/cber.19771100529
DUNCAN JD ET AL.: "Effects of alpha-carbon substituents on the N-demethylation of N-methyl-2-phenethylamines by rat liver microsomes", DRUG METAB DISPOS, 1983, pages 15 - 20
KNOLL B, KNOLL J.: "The selectivity of the anorectic effect of satietin. I. The ineffectiveness of satietin on behavioral tests", POL J PHARMACOL PHARM., 1982, pages 17 - 23
LUCKENBACH R,.: "Handbuch der Org. Chem."

Also Published As

Publication number Publication date
CS689887A3 (en) 1992-08-12
EP0284621A1 (en) 1988-10-05
LV10709A (lv) 1995-06-20
RU2007384C1 (ru) 1994-02-15
LV10860B (en) 1996-04-20
PL151642B1 (en) 1990-09-28
LV10860A (lv) 1995-10-20
LTIP878A (en) 1995-03-27
LTIP879A (en) 1995-03-27
DE3751006D1 (de) 1995-03-02
PL267913A1 (en) 1989-03-06
DK282488D0 (da) 1988-05-24
WO1988002254A1 (en) 1988-04-07
IL83905A (en) 1993-07-08
HUT45962A (en) 1988-09-28
EP0284621B1 (en) 1995-01-18
LT3530B (en) 1995-11-27
FI882474A0 (fi) 1988-05-25
ES2007411A6 (es) 1989-06-16
GEP19960656B (en) 1996-12-24
ATE117204T1 (de) 1995-02-15
PT85799B (pt) 1990-08-31
PT85799A (en) 1987-10-01
HU207280B (en) 1993-03-29
FI882474A (fi) 1988-05-25
LV10709B (en) 1995-12-20
DE3751006T2 (de) 1995-05-24
UA19171A (uk) 1997-12-25
DK282488A (da) 1988-05-24
SU1746882A3 (ru) 1992-07-07
DD262226A5 (de) 1988-11-23
UA19808A (uk) 1997-12-25
KR880701545A (ko) 1988-11-03
CS277418B6 (en) 1993-03-17
UA11100A (uk) 1996-12-25
US5075338A (en) 1991-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT3531B (en) Process for preparation of phenyl alkylamines
ES2218531T3 (es) Arilalquilaminas activas sobre los receptores del calcio.
KR100412154B1 (ko) N-프로파길-1-아미노인단의r-에난시오머,염,및그들의조성물의사용
JP5841672B2 (ja) Ｎ−ベンジルアニリン誘導体及びその使用
ES2197945T3 (es) Compuestos activos en nuevos sitios de los canales de calcio activados por receptores utiles para el tratamiento de trastornos neurologicos.
AU616907B2 (en) Melatonin analogues
BRPI0808941A2 (pt) Método para o tratamento de dor ou sintomas residuais em depressão, uso de um composto, e, composto
GB2188234A (en) Obesity treating agents
EP0536369A1 (de) Derivate der 4-hydroxy-buttersäure.
PT95417A (pt) Processo para a prparacao de 2-amidotetralinas substituidas com accao agonista e antagonista da melatonina e de composicoes farmaceuticas que as contem
RU99115746A (ru) Новые соединения с анальгезирующим действием
CS227019B2 (en) Method of preparing (-)-n-methyl-3-(2-methylphenyloxy)-3-phenylpropylamine
BR112019020691A2 (pt) Composição farmacêutica contendo agonista do mor e agonista do kor, e usos da mesma
DD283374A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2-hydroxy-3-phenoxypropylaminoverbindungen
JPH05148200A (ja) 筋障害および神経退行変性の処置のためのアシル−ｌ−カルニチン誘導体
Lands Sympathetic receptor action
DE69935331T2 (de) Verfahren und verbindungen zur behandlung der depression
EP0762877B1 (en) Meta substituted arylalkylamines and therapeutic and diagnostic uses thereof
DE69524590T2 (de) Zusammensetzung von 5htida und 5htid antagonisten
CS214699B2 (en) Method of making the 9-aminoalcylfluorenes
US6451761B1 (en) N′N′-dichlorinated omega-amino acids and uses thereof
WO1997002822A1 (fr) Medicament destine a soigner les affections du cerveau
PL97347B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych 2-fenylohydrazyno-tiazolin lub-tiazyn
DE69619156T2 (de) Verwendung von alpha-Aminomethyl-3,4-dichlorbenzylthioaceamiden zur Herstellung eines dopaminwiederergreifungshemmenden Medikaments sowie Verbindungen zur Verwendung derselben
FR2659853A1 (fr) Utilisation de derives 2-aminotetraliniques pour la preparation de medicaments destines a combattre les troubles de la motricite intestinale.

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 19970819