RU99115746A - Новые соединения с анальгезирующим действием - Google Patents

Claims (1)

1. Соединение формулы I:

где m равно 0 или 1;
n равно 1 или 2;
R¹ выбирают из водорода; разветвленного или неразветвленного C₁-С₆-алкила; С₃-C₈-циклоалкила; С₄-С₈-(алкилциклоалкила), где алкил представляет C₁-C₂-алкил и циклоалкил представляет С₃-С₆-циклоалкил; бензила;

где G представляет гидроароматическую или гетероароматическую группу, имеющую 5 или 6 атомов, и где гетероатомы выбирают из О, S и N; и

и где n = 0 или 1;
С₆-С₁₀-арила или гетероарила, имеющего от 5 до 10 атомов, выбранных из любого С, S, N и О, где арил и гетероарил может быть необязательно и независимо замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из любого водорода, СН₃, (СН₂)_pСF₃, галогена, CONR⁵R⁴, COOR⁵, COR⁵, (CH₂)_pNR⁵R⁴, (СН₂)_pСН₃(СН₂)_рSOR⁵R⁴, (CH₂)_pSO₂R⁵ и (CH₂)_pSO₂NR⁵, где R⁴и R⁵, каждый независимо, такие, как определено выше для R¹, и p равно 0, 1 или 2;
(С₁-С₂-алкил)-(С₆-С₁₀-арила) или (С₁-С₂-алкил)гетероарила, причем гетероарильные фрагменты имеют от 5 до 10 атомов, выбранных из любого С, S, N и О, и где арил или гетероарил может быть необязательно и независимо замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из любого водорода СН₃, CONR⁵R⁴, COOR⁵, COR⁵, (CH₂)_qNR⁵R⁴, (CH₂)_qCH₃(CH₂)_gSOR⁵R⁴,
(CH₂)_qSO₂R⁵, (CH₂)_qSO₂NR⁵ и (CH₂)_qOR⁴, где R⁴ и R⁵, каждый независимо, такие, как определено выше для R¹ и q равно 0,1 или 2;
А представляет

где R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸, каждый независимо, такие, как определено выше для R¹, и где фенильное кольцо каждого заместителя А может быть необязательно и независимо замещено 1 или 2 заместителями Z¹ и Z², которые, каждый независимо, выбирают из водорода, СН₃, (СН₂)_rСF₃, галогена, CONR²R³, CO₂R², COR², (CH₂)_rNR²R³, (СН₂)_rСН₃(СН₂)_rSОR², (CH₂)_rSO₂R² и (CH₂)_rSO₂NR²R³, где R² и R³, каждый независимо, такие, как определено выше для R¹ и где r равно 0,1 или 2; Х представляет О, S или NR¹⁹, где R¹⁹ такой, как определено для R¹,
В представляет замещенный или незамещенный ароматический, гетероароматический, гидроароматический или гетерогидроароматический фрагмент, имеющий от 5 до 10 атомов, выбранных из любого С, S, N и О, необязательно и независимо замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из водорода, СН₃, (CH₂)_tCF₃, галогена, (CH₂)_tCONR⁵R⁴, (CH₂)_tNR⁵R⁴ (CH₂)_tCOR⁵,
(CH₂)_tCOOR⁵, OR⁵, (CH₂)_tSOR⁵, (CH₂)_tSO₂R⁵ и (CH₂)_tSO₂NR⁵R⁴, где R⁴ и R⁵, каждый независимо, такие, как определено выше для R¹, и t равно 0, 1, 2 или 3;
а также фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I и их изомеры, гидраты, изоформы и пролекарства.

2. Соединение по п. 1, где R¹ выбирают из бензила:

где G представляет гидроароматическую или гетероароматическую группу, имеющую 5 или 6 атомов и где гетероатомы выбирают из О, S и N; и

и где n = 0 или 1;
А выбирают из любого одного из

где R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸, каждый независимо, такие, как определено выше для R¹ и Z¹, Z₂ и X, каждый независимо, такие, как определено выше;
В выбирают из фенила, нафтила, индолила, бензофуранила, дигидробензофуранила, бензотиофенила, пиррила, фуранила, хинолинила, изохинолинила, циклогексила, циклогексенила, циклопентила, циклопентенила, инданила, инденила, тетрагидронафтила, тетрагидрохинила, тетрагидроизохинолинила, тетрагидрофуранила, пирролидинила и индазолинила, каждый из которых необязательно и независимо замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из водорода, СН₃, СF₃, галогена, (CH₂)_tCONR⁵R⁴, -(СН₂)_tNR⁵R⁴, -(CH₂)_tCOR⁵, -(СН₂)_tCO₂R⁵ и -OR⁵, где t равно 0 или 1, и где R⁴ и R⁵ такие, как определено для R¹.

3. Соединение по п. 2, где R¹ представляет (С₁-C₂-алкил)фенил и водород; А представляет

где R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ каждый, представляют этиленовую группу и Z¹ и Z² такие, как определено выше;
В представляет фенил или нафталин и
m и n, каждый, равны 1 или m равно 1 и n равно 0.

4. Соединение согласно формуле I по п. 1, выбранное из любого одного из соединений

5. Соединение по любому из предыдущих пунктов в форме его гидрохлоридной, битартратной или трифторацетатной соли.

6. Соединение по любому из предыдущих пунктов для использования в терапии.

7. Соединение по п. 6, где терапией является устранение боли.

8. Соединение по п. 6, где терапия направлена на желудочно-кишечные нарушения.

9. Соединение по п. 6, где терапия направлена на спинальные повреждения.

10. Соединение по п. 6, где терапия направлена на нарушения симпатической нервной системы.

11. Применение соединения согласно формуле I п. 1 для производства лекарственного средства для использования при лечении боли.

12. Применение соединения согласно формуле I п. 1 для производства лекарственного средства для использования при лечении желудочно-кишечных нарушений.

13. Применение соединения согласно формуле I п. 1 для производства лекарственного средства для использования при лечении спинальных повреждений.

14. Соединение по любому из пп. 1-5, дополнительно отличающееся тем, что оно мечено изотопом.

15. Применение соединения по п. 14 в качестве диагностического агента.

16. Меченое изотопом соединение формулы I по п. 1.

17. Диагностический агент, включающий соединение формулы I по п. 1.

18. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы I по п. 1 в качестве активного ингредиента вместе с фармакологически и фармацевтически приемлемым носителем.

19. Способ получения соединения формулы I по п. 1, по которому
(i) кетон формулы IV

где R¹, m и n такие, как определено в формуле (I) по п. 1, подвергают восстановительному аминированию замещенным ариламином формулы V
W-NH₂
где W такой, как определено в формуле (I) по п. 1, необязательно в присутствии растворителя, c получением соединения формулы II

где R¹, m и n такие, как определено выше в формуле I, и W представляет А или В, как определено выше в формуле I,
(ii) R¹ и W в формуле II необязательно модифицируют после или во время получения II из IV и V;
(iii) соединение формулы II, полученное на стадии (i), подвергают реакции арилирования путем взаимодействия с арилирующим агентом формулы III
W-Z
где W представляет А или В, как определено выше в формуле (I), и Z представляет подходящий заместитель, необязательно в присутствии катализатора, с получением соединение формулы I по п. 1, и
(iv) R¹ и заместители на А и В необязательно дополнительно модифицируют.

20. Соединение формулы II

где R¹, m и n такие, как определено в формуле I по п. 1, и W такой, как определено для А или В в формуле I по п. 1.

21. Соединение формулы II по п. 20, выбранное из любого из соединений

22. Способ лечения боли, по которому эффективное количество соединения формулы I по п. 1 вводят субъекту, нуждающемуся в устранении боли.

23. Способ лечения желудочно-кишечных нарушений, по которому эффективное количество соединения формулы I по п. 1 вводят субъекту, страдающему упомянутым желудочно-кишечным нарушением.

24. Способ лечения спинальных повреждений, по которому эффективное количество соединения формулы I по п. 1 вводят субъекту, страдающему упомянутым спинальным повреждением.