JPS61501562A

JPS61501562A - 中枢作用アミン類の脳特異性類似化合物

Info

Publication number: JPS61501562A
Application number: JP60501014A
Authority: JP
Inventors: ボーダー，ニコラス・エス
Original assignee: ユニバ−シティ・オブ　フロリダ
Priority date: 1984-02-29
Filing date: 1985-02-15
Publication date: 1986-07-31
Also published as: EP0174342B1; AU593209B2; EP0174342A1; IT8547751A0; IT8547751A1; AU3997185A; DE3574869D1; ZA851536B; WO1985003937A1; IT1182713B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】アミン　の　イ　Ａ光里立立互本発明は、中枢に作用するアミンの第一、第二もしくは第三アミン官能基をジヒドロピリジン／ピリジニウム塩レドックス系で置換した該アミンの新規な誘導体に関するゆこの新規なジヒドロピリジン類似化合物は、対応する新規な第四級化合物（これは生体内で薬理学的に活性であり、脳に部位特異的かつ持続的に供給されるという特徴を有する）の供給系となる。

１里生宣量脳への薬種の供給は、輸送因子および代謝因子によって、より具体的には内皮脳毛管壁の機能上の関門、すなわち血液−脳関門（Ｂ　Ｂ　Ｂ）によって著しく制限されることが多い、脳に対する薬剤の部位特異的供給および持続的供給はさらに一層困難である。

実際に、脳および脳を髄液（ＣＳ　Ｆ）から血漿を分離する関門は受動および能動輸送を含む複雑な系であり、多くの重要な機能に寄与している。血漿と中枢神経系（ＣＮＳ）との間の境界は、種々の水溶質物質、例えば有機電解質、有機酸および塩基に対して、また蛋白質のような大きい分子に対して、血漿と他の組繊細胞との間の境界よりずっと透過性が小さい。かかる関門はまた細胞代謝の分解生成物を脳から排除するための通路ともなる。ＣＮＳおよびその液体は、基本的には三区画系：血液または血漿、Ｃ３Ｆおよび脳組織と考えることができる。Ｃ３Ｆと脳の細胞外液（ＣＦ）との間では、拡散制御交換が行われる。また、血液 −〇ＳＦ関門および血液−脳関門の透過性は薬剤とその他の異質の物質に関して実際上同一であることも示唆されている。メイヤーら、ｒＪ、　Ｐｈａｒ＋ｗａｃｏ１．　ａｎｄ　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒａｐ、」、旦、１８５　（１９５９）。

さらに、ＢＢＢは基本的には、脳毛管における内皮細胞が連続した密な細胞間結合によって接合されているため、物質が血液から脳に移動するには前記内皮細胞間ではなく前記内皮細胞自体を通過しなければならないことの結果である。脳内に後挟および副円蓋のような領域があり、これらの領域では毛管細胞は密には結合していないので、これらの細胞がＢＢＢの性質を持っていないのは興味あることである。これらの領域には、通常は関門内に流入しない化合物が少量流入する。ホフマンおよびオルツエウスキー、ｒＮｅｕｒｏｌｏｇｙ　（？ｌ１ｎｎｅａｐ、）Ｊ　、■、１０８１（１９６１）。

中枢神経系以外の器官には容易に入りこむ異質の化合物も、。

ＣＮＳへは徐々にまたは全（かろうじてしか透過することができない、関門の性質に関していくつかの理論が提案されている。

広く受け入れられている概念では境界は小さい細孔が散在している脂肪様層として説明されているが、ＢＢＢは華純で解剖学的に輪郭の明確な単一の物理的実体ではない。シャトルワース、ｒＰｒｏｇ、　Ｅｘｐ、　Ｔｕｍｏｒ　Ｒｅｓ、　Ｊ　、１７．２７９　（１９７２）　、かかる関門の透過はいくつかのプロセスにより生じる。すなわち、脂質可溶性物質は受動的に細胞内に透過する一方、水や尿素のような小さい分子は細孔内を通過することができる。このような簡単な物理的プロセスのほかに、キャリヤーで媒介された能動輸送プロセスがＢＢＢを通る多数の分子の移動を支配する。したがって、脂質溶解度、イオン解離またはプロトン化の程度および膜成分と一時的に結合する能力がＢＢＢを通る供給に影響を与えることが一般に認められている。例えば、バルビッール酸塩類においては、バルビッール酸塩が脳に入る容易さく麻酔作用の開始時間が異なることによって反映されるような）とバルビッール酸塩の脂質／水の分配係数との間に定量的な相関関係を確立できることが示されている。マークら、ｒＪ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

ａｎｄ　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒａｐ、Ｊ　、１２３．７９　（１９５７）　、また薬剤がＢＢＢを透過する際の脂質溶解度の役割は、貧水溶性のチアミンプロピルジスルフィド（ＴＰＤ）の吸収が水溶性のチアミン塩酸塩（ＴＨＣｊｌ）に比べて高いことによっても例示される。トムソンら、ｒＡｎｎ、　Ｉｎｔ、　Ｍｅｄ、Ｊ　、７４．　５２９　（１９７１）　、グルコースおよびアミノ酸のような若干の物質は、飽和、両方向性分子特異性、両方向性競合阻害および両方向性対向輸送によって特徴づけられる能動機構によって輸送される。フィシュマン、ｒＡａ＋、　Ｊ、　ＰＢＢＢの透過性の変化は、いくつかの病理学的および毒物学的プロセスによって生じることがある。バードリッジ、コナーおよびクロフォード、ｒＣＲＣＣｒ１ｔ、　Ｒｅｖ、　Ｔｏｘｉｃｏｌ、　Ｊ　、１７９　（１９７５）。しかし関門の非特異的損傷（ｂｒｅａｋｄｏｗｎ）のような関門透過性の一般的な増加は、脳浮腫を含むいくつかの結果をもたらす。

また、イオン化形態の薬剤およびその他の分子に対してＢＢＢが比較的不遇過性であることも十分実証されている。弱い有機電解質である薬剤は血液からＣ３Ｆに移行して、血液とＣ３Ｆとの間の正常なｐＨこう配の存在や各分子のｐＫａによって各分子に特有の定常状態比に達する。第四ピリジウムまたはアンモニウム塩がＢＢＢを透過することは極めて困難であるのは明らかであるやまた、脳およびＣ３Ｆからの物質の排除は明らかにＣＮＳ中の薬剤濃度を調整する重要な因子である。いくつかの流出プロセス：くも膜絨毛を通る総体流、脳および血液中への脂質可溶性物質の拡散、能動輸送および隣接髄膜による代謝がある。一旦薬剤または代謝産物が単なる拡散により血液または脳がらＣ３Ｆに入っても、これが非選択的総体流によるか、またはＣ３Ｆ区画中の脈絡叢または他の不明確な構造と関連する能動輸送機能により、迅速に除去されることがある。脂質可溶性の大きい薬剤は脂質可溶性の小さい薬剤より迅速にＣ３Ｆから出ていくが、Ｃ３Ｆからの化合物の通過に対する関門は血液−Ｃ３Ｆ関門に表面的に類似しているにすぎないことは、一般的に受け入れられている。

脳からの薬剤排出プロセスは脳内の薬剤蓄積に有意に直接関連している。反対方向の流出は、脳内の総体流および代謝プロセスの役割を見過してはならないことを除けば、流入の場合とほとんど同じプロセスを含むと一般的に考えられている。

初期の文献において研究されていて、本発明に対しである程度の関係があると言うことができる二つの排出プロセスがイオン種の脳からの排出を含む。すなわち、非代謝イオン種、例えば酢酸イオンは血液からの排出速度よりもＣ３Ｆからの排出速度の方が３倍遅いことが認められている。フロイント、ｒＡｒｚ。

Ｆｏｒｓｃｈ、Ｊ　、２３．９４９　（１９７３）、排出速度における一層劇的な変化は第四ピペリジニウム塩の場合に見出されている。また、ハその場で生成 ′した第四級塩は、脳からの排出速度の方が身体の他の部位からの排出速度よりも少なくとも１０倍遅いこともまた見出されている。第四級塩の流出速度はその流入速度に一致するという結論が下されている（ロスおよびフローデン、ｒＥｕｒ。

Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｊ　１３．４６　（１９７０）　、同様な結果が赤血球に対して得られている：第四級塩の流出は極めて遅い。ロス、ｒＪ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｐｈａｒｎ＋ａｃｏ１．Ｊ　、２７３２２　（１９７５）　。

ジヒドロピリジン＝ピリジニウム塩レドックス系を多数の薬剤の脳への供給に適用したところ、好結果が得られた。一般的に説明すると、このレドックス系を利用して、生物学的に活性な化合物のジヒドロピリジン誘導体を合成する。この誘導体は、その全身投与後に、血液−脳関門を通ってＣＮＳに入ることができる。

その後、このジヒドロピリジン型化合物が対応するピリジニウム塩に酸化されると、薬剤の脳への供給が起こる。

従来、このレドックス系を使用した脳への薬剤の供給に対しては、主に２種類の方法が採用されてきた。第一の方法は、ピリジニウム核を一体的構造部分として含存する特定の薬剤を誘導する方法である。この方法は、Ｎ−メチルピリジニウム−２−カルブアルドキシム・クロリド（２−ＰＡＭ）を脳に供給するのに最初に応用された。この薬種の活性核は、そのジヒドロピリジン型の潜在化プロドラッグ（前駆薬種）形態を経由して、第四ピリジニウム塩を構成する。すなわち、親水性化合物（２−ＰＡＭ）を、これがリポイド性（すなわち、脂質親和性）の関門を通過することができるように、そのジヒドロピリジン形Ｌｉ（Ｐｒｏ−２ −ＰＡＭ）とすることによってリポイド性にした。この単純なプロドラッグによる方法は、この化合物を脳ならびに他の器官内に導入することはできたが、この操作により応待異性は実際に全く得られず、また応待異性膏得ることも不可能であった。しがも、かかる方法は比較的小分子の第四ピリジニウム環含存藁種に限定されており、一般循環系からの急激な排出、薬効の増大および毒性の減少を伴った所望薬剤の応待異的な持続した放出という総合的な理想的結果を生ずることはなかった。脳内で生成した２−ＰＡＭの脳内での捕捉（ｔｒａｐｐｉｎｇ）は起こらず、そのいかなる結果としても脳特異的な持続的供給は明らかに起こらなかった。

生成２−ＰＡＭは、−ｉ循環系およびその他の器官から排出されるのと同様の速さで脳からも急速に排出された。これに関しては、米国特許第３，９２９，８１３号および第３．９６２．４４７号；ボーダーら（Ｂｏｄｏｒ　ｅｔ　ａｌ）、ジャーナル・オブ・ファーマシューテイカル・サイエンス（Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、）、　６７、　Ｎａ　５．６８５−６８７　（１９７８）を参照されたい。また、ロシュ、イー・ビー（Ｒｏｃｈｅ、　Ｅ、Ｂ、）！、エロドラングおよび　イ゛　による　ｉ″　のｔ計に所載のＢ。

ｄｏｒ、　ｒ薬剤の膜輸送特性の新規な設計手法Ｊ　、　ＡＰｈＡアカデミ−・オブ・ファーマシューティカル・サイエンシズ、ワシントンＤ、Ｃ，，９８−１３５（１９７６）も参照されたい、ただし、ずっと大きな第四級塩であるベルベリンをそのジヒドロピリジン型プロドラッグ形態を経て脳に供給するというこの第一の方法のその後の進展により、この抗ガン薬の部位特異的な持続的な脳への供給が行われることが判明した。　Ｂｏｄｏｒ　ｅｔ　ａｌ＋　サイエンス（Ｓｃｉｅｎａｓ）、　Ｖｏｌ、　２１４．　Ｐｐ、　１３７０−１３７２　（１９８１年１２月１８日）参照。

上記レドックス系を使用して脳に薬剤を供給する第二の方法は、生物学的に活性な化合物にピリジニウムキャリヤーを化学・的に結合させて使用する方法である。前出のボーダーら（Ｂｏｄｏｒｅｔａｌ）、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、　Ｖｏｌ、　２１４．　ｐｐ、　１３７０−１３７２　（１９８１年１２月１８日）には、この方式による薬種の脳への特異的かつ持続的供給について、次の図式１に示すように概説している。

脳内　循環系および器管内サイエンス中のこの図式によれば、薬剤ＣＤ）を第四級キャリヤー（ＱＣ）”に結合させ、得られたＣＤ−ＱＣ）”を次いでリポイド性のジヒドロ形態ＣＤ−ＤＨＣ）に化学的に還元する。このＣＤ−ＤＨＣ）を生体内に投与すると、これは脳を含む全身に迅速に分配される。ジヒドロ形態ＣＤ−ＤＨＣ）は、次いでその場で酸化を受け（速度定数、　Ｋｌ）（ＮＡＤ　ｇＮＡＤ）ｌ系による生体内酸化）、理論的に不活性なもとのＣＤ−ＱＣ）”第四級塩になる。この第四級塩は、そのイオン性かつ親水性の特性のために、身体の一般循環系からは急速に排出されるが、血液−脳関門はその脳からの排出を妨げる（Ｋｌ＞＞Ｋｚ；　Ｋ３＞＞Ｋｙ）。こうして脳内に「閉塞」または「閉じ込め」られているＣＤ−ＱＣ〕゛の酵素開裂により薬種〔Ｄ〕の持続した供給が行われ、その後この薬種の正常な排出（Ｋ、）、代謝が起こる。適宜に選択されたキャリヤー（ＱＣ）”も脳から急速に排出されよう（Ｋ。

〉〉Ｋｇ）　＋１　（Ｄ　ＱＣ）　”は一般循環系からは容易に排出されるので、身体にはごく微量の薬剤が放出されるにすぎず（にｓ　＞　＞　Ｋ　＊）、ＣＤ）は主に脳内に放出される（Ｋ４＞Ｋｇ）　、以上を総合すると、目標薬種の脳特異的な持続した放出という結果が理想的には得られよう。具体的に、ボーダーらはフェニルエチルアミンを薬剤モデルとして研究した。この化合物をニコチン酸と結合させ、次いで第四級化して、次式で示される化合物を得た。

この化合物を次いで亜ジチオン酸ナトリウムにより還元して、次式で示される対応化合物を得た。

上記のＮ−メチル誘導体の生体内での試験結果は、図式１に示した概念を支持した。ボーダーらは、上述または類似のキャリヤー系を使用して各種の薬剤を供給することができるかもしれないと考え、小ペプチド類を始めとするアミノもしくはヒドロキシル含有薬剤の脳への供給に関してＮ−メチルニコチン酸エステルおよびアミド類ならびにこれらのとリジン環置換誘導体の使用について研究していたことを指摘した。それ以外に可能性あるキャリヤーの具体例は開示しなかった。上記レドックスキャリヤー系を使用したこの研究に関しては、その他に、ザ・フライデー・イブニング・ポスト（Ｔｈｅ　Ｆｒ１ｄａｙ　Ｅｖｅｎｉｎｇ　Ｐｏ５ｔ）、　１９８１年８月１４日（米国フロリダ州、ゲインズビル、フロリダ大学、ヘルス・センター・コミュニケーションズ）：　ケミカル・アンド・エンジニアリング・ニュース（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　＆　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ　Ｎｅ御ｓ）、　１９８１年１２月２１日、　ｐｐ、２４−２５ｉ　ならびにサイエンス・ニュース（Ｓｃｉｅｎｃｅ　Ｎｅｗｓ）＋　１９８２年１月２日、　Ｖｏｌ、　１２１．　ｔ’ｈｌ、　ｐ、１にも報告がある。より最近、上記レドックスキャリヤー系は、可能なキャリヤーおよび供給される薬剤に関して実質的に拡張された。たとえば、国際特許出願隘ＰＣＴ／１ｌｓ８３１００７２５号（１９８３年５月１２日出願１国際公開番号−０８３１０３９６８として１９８３年１１月２４日公開）を参照されたい。また、Ｂｏｄｏｒ　ｅｔ　ａｌ、ファーマコロジー・アンド・セラビューティクス（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、　Ｖｏｌ、　１９．ｌｈ　３．　ｐｐ、　３３７− ３８６　（１９８３）も参照できる。

それにもかかわらず、脳に部位特異的かつ持続的に供給することができ、同時に前述した顕著かつ注目すべき不利および欠点を持たない、中枢に作用する新規な薬剤に対する強い要請もこの技術分野になお存在していた。かかる欠点は、血液 −脳関門の通過、および／またはピリジニウム塩の活性核を含有するジヒドロピリジン型の潜在化プロドラッグ形態の薬種自体、および／または任意の特定の薬剤キャリヤ一部分への厳密に調整および設計された放出速度制御置換基の導入の必要性、および／または既知の薬剤物質のみの供給制限に関連するものである。

日の　、および目よって、本発明の主要な目的は、上記レドックス系を使用した新規な脳への薬剤供給手段を提供することである。この手段は、中枢に作用するアミンの第一、第二もしくは第三アミン官ｇ４をジヒドロピリジン／ピリジニウム塩レドックス系で置換した酸アミンの新規な誘導体を提供するものである。本発明の新規なジヒドロピリジン類似化合物は下記構造式で示される。

上記式中、Ｄは中枢に作用する第一、第二もしくは第三アミン（ａ）　（ｂ）　（ｃ）　（ｄ）〔式中、ｔａ１式の点線は該ジヒドロピリジン環の４もしくは５位のいずれかにおける二重結合の存在を意味し；（ｂ）式の点線は該ジヒドロキノリン環系の２もしくは３位のいずれかにおける二重結合の存在を意味し；ｍは０もしくは１であり；ｎは０．１もしくは２であり；ｐは０．１もしくは２であり（ただし、ｐが１もしくは２の場合には、Ｃｂ１式の各Ｒ基はその２個の縮合環のいずれにも位置することができる）ｉ（ｌは０．１もしくは２であり（ただし、ｑが１もしくは２の場合には、ｆｃ１式の各Ｒ基はその２個の縮合環のいずれにも位置することができる）；そして各Ｒ基は、ハロゲン、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ２〜Ｃ，アルコキシ、Ｃ１−Ｃ，アルコキシカルボニル、Ｃｔ〜Ｃ，アルカノイルオキシ、ＣＩ〜Ｇ？ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ，アルキルチオ、Ｃ７〜Ｃ，アルキルスルフィニル、ＣＩ−Ｃ？アルキルスルホニル、−ＣＨ−ＮＯＲ”　（Ｒ″′はＨもしくはＣＩ”−Ｃｔアルキルを意味する）、ならびに−ＣＯＮＲ’Ｒ’　（Ｒ’ お・よびＲ“は同一でも異別でもよく、それぞれＨもしくは０１〜Ｃ７アルキルを意味する）よりなる群から別個に選ばれる。〕好ましくは、ｎＳｍ、ｐまたはｑは１であり、Ｒはジヒドロピリジン環の３位、ジヒドロキノリン環系の３位またはジヒドロイソキノリン環系の４位に位置する。特に好ましくは、Ｒは−ＣＯＮＨｚである。

（Ｎ式の化合物の薬剤として許容されうる無毒な塩も本発明の範囲内に包含される。

（１）式の新規なジヒドロピリジン類似化合物は、生体内で対応する第四級化合物の供給系として作用する。この第四級誘導体はまたジヒドロ化合物への化学的中間体であって、薬理学的に活性であり、対応ずジヒドロピリジン形態により投与されたときに脳に部位特異的かつ持続的に供給されるという特徴を示す。この新規な第四級塩は、下記構造式で示される。

式中、Ｄは（ｒ）式に対して定義された通りであり、Ｘ−は薬〔式中、ｎ、ｐ、ｑおよびＲは（１）式に対して定義された通りである。〕要約すると、本発明は、次の図式２にしたがって中枢に作用する薬剤を脳に特異的かつ持続的に供給するだめのジヒドロピリジンしピリジニウム塩レドフクス系を特徴とするものである。

血液その他の組織□　分配　□　脳Ｋｇ　＞　Ｋｙ　Ｋ＠　＞＞　Ｋｓ皿−犬一１図式２は、（１）式の化合物の投与後の予想される反応の順序を示す。（１）式のジヒドロピリジン化合物は、そのリポイド性のために、全身に分配され、血液 −１−関門を通過して脳へも容易に接近することができる。全身を通して起こる酸化を受けると、（１）式の化合物は（ＩＩ）式の対応する第四級塩に転化されよう。この第四級形態の化合物は、末梢では容易に排泄されうるが、ＢＢＢを通って容易に動（ことはできないので、脳内に優先的に「閉じ込め」られる、この（ｎ）式の第四級塩は持続した濃度で作用部位である脳に存在することになり、作用のより長い持続が得られることになる。

１１重止亘呈脱里より具体的には、本発明において、用語の定義は次のようである。

本明細書で使用した用語「リポイド性」とは、脂質可溶性もしくは脂肪親和性を意味するものである。

「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを包含する。

ｒｃ、−ｃｔアルキル」とは炭素数７までの直鎖および分岐鎖低級アルキル基を意味する。Ｒ，Ｒ″、Ｒ”および／またはＲ”。

がＣ１〜Ｃ，アルキルである場合、このアルキルはメチルまたはエチルであるのが好ましい。

「Ｃ３〜Ｃ，アルコキシ」とは、炭素数７までの直鎖および分岐鎖低級アルコキシ基を意味する。ＲがＣ，−Ｃ？アルコキシである場合、これはメトキシまたはエトキシであるのが好ましい。

「Ｃｔ〜Ｃ１＋アルコキシカルボニル」とは、式：％式％（式中、０１〜Ｃ，アルキル基は上記と同じ意味）で示される直鎖および分岐鎖の基を意味する。Ｒがアルコキシカルボニルである場合、これはエトキシカルボニルまたはイソプロポキシカルボニルであるのが好ましい。

「０２〜Ｃ，アルカノイルオキシ」とは、式：％式％（式中、０１〜Ｃ，アルキル基は上記と同し意味）で示される直鎖および分岐鎖の基を意味する。Ｒがアルカノイルオキシである場合、これはアセトキシ、ビバリルオキシまたはイソブチリルオキシであるのが好ましい。

ｒ　Ｃｌ　’−Ｃ？ハロアルキル」とは、同一もしくは異別のものでよい１もしくは２以上のハロゲン置換基（Ｆ、ＣＩ、Ｂｒもしくは■）を含有する、炭素数７までの直鎖および分岐鎖低級アルキル基を意味する。Ｒがハロアルキルである場合、１〜３個のハロゲン置換基を有する炭素数１もしくは２の基、たとえばクロロメチルもしくはトリフルオロメチルが好ましい。

ｒＣ＋”−Ｃｙアルキルチオ」とは、式：（Ｃ，−Ｃ？アルキル）−８− （式中ＣＩ”＝　Ｃ７アルキルは前記と同じ意味）で示されるような直鎖および分岐鎖の基を包含する。Ｒがアルキルチオである場合、これはメチルチオであるのが好ましい。

「０１〜Ｃ，アルキルスルフィニル」および「Ｃ１〜Ｃ，アルキルスルホニル」とは、それぞれ式：（Ｃ，〜Ｃ，アルキル＞　−５Ｏ−１および（ＣＩ−Ｃｔアルキル）−３Ｏｉ− （式中Ｃ，−Ｃｔアルキルは前記と同じ意味）で示される基を意味する。Ｒがアルキルスルフィニルもしくはアルキルスルホニルである場合、メチルスルフィニルおよびメチルスルホニルが好ましい。

Ｒが−ＣＨ，ＮＯＲ”　である場合、これは−ＣＨ＝ＮＯ１ｌであるのが好ましい、Ｒが−ＣＯＮＲ’　Ｒ”である場合は、これは−ＣＯＮＨｚまたは一〇〇Ｎ　（ＣＨｌ）２であるのが好ましい。

「ヒドロキシル保護基」という表現は、化合物が体内の所望部位に到達する前のＯＨ基の早期代謝を阻止するためにＯＨ基の水素原子の代わりに導入する基を意味するものである。本発明で考えられている代表的なヒドロキシル保護基はアシル基およびカーボネートである。

ヒドロキシル保護基がアシル基の場合（すなわち、この保護基がカルボン酸からヒドロキシル基の脱離によりｇ導される有機基の場合）、この保護基は好ましくは、炭素数２〜８のアルカノイル；１〜２個の二重結合を有する炭素数３〜８のアルケシクロアルキル−〇、Ｈ，，−Ｃ− （式中、シクロアルキル部分は３〜７員環のものであり、ｒは０．１．２もしくは３である）；フェノキシアセチル；ピリジンカルボニル；ならびに、　Ｏフェニル−Ｃ，Ｈｔ、−Ｃ− （式中、ｒは０．１．２または３であり、フェニルは、非置換フェニル基、あるいはそれぞれ炭素数１〜４の１〜３個のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、炭素数２〜８のジアルキルアミノまたは炭素数２〜６のアルカノイルアミノ基で置換されたフェニル基を意味する）からなる群から選ばれたアシル基を表わす。

アシル基がアルカノイルの場合、これには非分岐アルカノイルおよび分岐アルカノイルの両方が含まれ、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、２−メチルブタノイル、ピバリル（ピバロイル）、３−メチルペンタノイル、３．３−ジメチルブタノイル、２．２−ジメチルペンタノイル等が例として挙げられる。ピバリル、イソブチリルおよびイソバレリル基が特に好ましい。

アシル基がアルケノイルの場合、例えば、クロトニル、２．５−へキサジェノイルおよび３．６−オクタジェノイル基が含まれる。

アシル基が　０シクロアルキル−〇−Ｈｚｒ−Ｃ− である場合には、シクロアルカン部分が場合により置換基として１〜２個のアルキル基を有していてもよいシクロアルカンカルボニル基およびシクロアルカンアルカノイル基、例えば、シクロプロパンカルボニル、１−メチルシクロプロパンカルボニル、シクロプロパンアセチル、α−メチルシクロプロパンアセチル、１ −メチルシクロプロパンアセチル、シクロプロパンプロピオニル、α−メチルシクロプロパンプロピオニル、２−イソブチルシクロプロパンプロピオニル、シクロブタンカルボニル、３，３−ジメチルシクロブタンカルボニル、ンクロブタンアセチル、２．２−ジメチル−３−エチルシクロブタンアセチル、シクロベンクンカルボニル、シクロヘキサンアセチル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニルおよびシクロへブタンプロピオニルが含まれる。シクロヘキサンカルボニルが特に好ましい。

アシル基がピリジンカルボニルである場合、その例にはビコリノイル（２−ピリジンカルボニル）、ニコチノイル（３−ピリジンカルボニル）およびイソニコチノイル（４−ピリジンカルボニル）が含まれる。

アシル基が　０フェニル−〇、Ｈ，，−Ｃ− である場合、その例としては、ベンゾイル、フェニルアセチル、α−フェニルプロピオニル、β−フェニルプロピオニル、ｐ−トルイノベｍ−トルイル、〇−トルイル、０−エチルベンゾイル、ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル、３．４−ジメチルベンゾイル、２−メチル−４−エチルベンゾイル、２，４．６−　）ジメチルベンゾイル、ｍ−メチルフェニルアセチル、ｐ−イソブチルフェニルアセチル、β−（ｐ−エチルフェニル）プロピオニル、ｐ−アニソイル、ｍ−アニソイル、０−アニソイル、ｍ−イソプロポキシベンゾイル、ｐ−メトキシフェニルアセチル、ｍ−イソブトキシフェニルアセチル、ｍ−ジエチルアミノベンゾイル、３−メトキシ−４−エトキシベンゾイル、３．４．５−トリメトキシベンゾイル、ｐ−ジブチルアミノベンゾイル、３．４〜ジエトキシフエニルアセチル、β− （３，４，５−）リメトキシフェニル）プロピオニル、０−ヨードベンゾイル、ｍ−ブロモベンゾイル、ｐ−クロロベンゾイル、ｐ−フルオロベンゾイル、２− ブロモ−４−クロロベンゾイル、２，４．６−　）リクロロベンゾイル、ｐ−クロロフェニルアセチル、α−（Ｉ−ブロモフェニル）プロピオニル、ｐ−トリフルオロメチルベンゾイル、２，４−ジ（トリフルオロメチル）ベンゾイル、ｍ− ）リフルオロメチルフェニルアセチル、β−（３−メチル−４−クロロフェニル）プロピオニル、ｐ−ジメチルアミノベンゾイル、ｐ−（Ｎ−メチル−Ｎ−二チルアミノ）ベンゾイル、０−アセトアミドベンゾイル、ｍ−プロピオンアミドベンゾイル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルアセチル、ｐ−ｎ−ブトキシベンゾイル、２，４．６−トリエトキシベンゾイル、β−（ｐ−トリフルオロメチルフェニル）プロピオニル、２−メチル−４−メトキシベンゾイル、ｐ−アセトアミドフェニルプロピオニルおよび３−クロロ−４−エトキシベンゾイルが挙げられる。

ヒドロキシル保護基がカーボネート結合基である場合、この保護基は次の構造式％式％で表わされ、すなわちこの保護基は炭酸のＣ０ＯＨ部分から水ａ基の脱離により誘導されたと考えることができる有機基である　Ｙ　ｌ　は好ましくは炭素数１〜７のアルキル；１〜２個の二重結合を有する炭素数２〜７のアルケニル；シクロアルキル−ＣＦＨｔＰ− （式中、シクロアルキル部分は３〜７員環のものであって、ｒは０，１．２または３である）；フェノキシ基；２−１３−または４−ピリジル；あるいはフェニル−Ｃ−ＨｚＰ− （式中、ｒは０，１．２または３であり、フェニルは非置換フェニル基、あるいはそれぞれ炭素数１〜４の１〜３個のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、炭素数２〜８のジアルキルアミノまたは炭素数２〜６のアルカノイルアミノで置換されたフェニル基を示す）を意味する。

最も好ましいはＹ゛はＣ＋−Ｃｔアルキル、特にエチルまたはイソプロピルである。

同様に、後出の「カルボキシル保護基」という表現は、化合物が体内の所望部位に到達する前のＣ０ＯＨ基の早期代謝が起こるのを阻止するために、Ｃ００Ｉ（基の水素原子の代わりに導入される基を意味するものである０代表的なカルボキシル保護基は前記Ｙ°が包含する基、特に０１〜Ｃ１のアルキル、さらに特にエチル、イソプロピルおよびｔ−ブチルである。かかる単純なアルキルエステルなどが有用であることが多いが、エステルから酸に戻る生体内加水分解の速度についてより大きな制御を達成し、それにより薬剤供給を増強するために、他のカルボキシル保護基を選択してもよい。この目的には、次に列挙するようなカルボキシル保護基を使用して、−ＣＯＯＦＩ基の水素原子を置換してもよい。

○ Ｉ −ａｌｋ　−ＱＣ−アルキル、 −ａｌｋ　−ＯＣＯ−アルキル、または−ａｌｋ　−０−アルキル。

上記式中、ａｌｋ　はＣ８〜Ｃ６直鎖もしくは分岐鎖アルキレンであり、「アルキル」基は炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖のものであり、上記一般式の保ｉＪ基の例には次の基がある。

本明細書で使用した［中枢に作用する第一、第二もしくは第三アミン」とは、　第一、第二もしくは第三アミノ官能基を含。

有し、その顕著な（通常は主要な）薬理作用がＣＮＳであって、脳内での直接作用の結果であるような任意の薬種もしくは同等物を包含する意味である。「薬剤」もしくは「薬種」とは、ヒトもしくは動物における病気の診断、回復、綴和、治療もしくは予防、あるいは望ましい身体的もしくは精神的発現および健康状態の増強に使用するため任意の物質を意味する。

かかる中枢に作用する第一アミンを例示すれば、交感神経興奮薬および関連神経系薬、たとえばフェニルエチルアミン（興奮薬）、ドパミン（たとえば、パーキンソン症候群および高プロラクチン血症の治療に使用される神経伝達物質およびドパミン作動薬）、チラミン（興奮薬）、Ｌ−ドーパ（たとえば、パーキンソン症候群の治療に用いるドパミン前駆物質）；麻薬性鎮痛薬；その他の興奮薬；ジー、トリー、テトラ−およびペンタペプチド類ならびにその他の小さな２〜２０個のアミノ酸単位を含有するペプチド類のような小ペプチド類、たとえばエンケファリン（例、Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ）　（エンケファリンは鎮痛薬であるほかに、鎮痛作用を果たす用量の約１７１ｏの用量で脳内での抗てんかん作用を生ずる）；下垂体ホルモンおよび関連薬剤などのより大きなペプチド類；成長促進物質；アンフェタミン様薬剤；抗ガンおよび抗パーキンソン病薬剤；抗高血圧薬；学習能力および記憶過程増強薬（アルツハイマー病などの痴呆症の治療を含む）；抗菌薬；モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害薬剤；　ＣＮＳもしくは脳の重要／必須アミノ酸、たとえばトリプトファン（これは、栄養素であると同時に抗うっ藁でもある）；ならびにこれらに類似の中枢に作用する第一アミンが挙げられる。

第一アミノ基を含有する中枢作動薬剤の根本的な化合動程の別の例ならびにその代表的な薬理作用の種類を例示すれば次の通りである：アンフエタミン、デキストロアンフェタミン、レバンフェタミン、アレタミン、シペナミンおよびフェンテルミン（これらは、交怒神経作用アミン／大脳興奮薬および食欲抑制薬）；ニトリブタミン（大脳興奮薬）；アニレリジン（麻薬性鎮痛薬）；メチルドーパ（たとえば高血圧に使用される交感神経遮断薬）；トラニルシプロミン（交感神経作用大脳具Ｍ薬／ＭＡＯ阻害薬および抗うつ薬）；ノルエピネフリン（交感神経興奮薬／アドレナリン作動薬）；ヒドララジン（降圧薬）；アモキシシリンおよびアンビシシリン（これらはペニシリン系抗生物質）；グアネチジン（降圧／交感神経遮断薬）；ＧＡＢＡ、ｒ−ビニルＧＡＢＡおよびγ−アセチレニフクＧＡＢＡ　（てんかんに使用可能性のある神経伝達物ｆ）ｉドキソルビシンおよヒタウナマイシン（抗ガン／抗腫傷薬）：セファレキシン（セファロスポリン系抗生物質）ｉＡｃＴＨ（副腎皮質刺激ホルモン）ｉＬＨ−ＲＨ（神経伝達物質）；メルフアラン（ナイトロジェンマスタード系の抗ガン／抗腫傷薬）ｉＤＯＮ（抗ガン性尿素誘導体）；ニムスチン（抗ガン／抗ｖＩＷｔＩ性ニトロソ尿素誘導体）　；アミツェナゾール（興奮薬）；デブリソキン（降圧薬）；バカンピシリンおよびピバンピシリン（これらはペニシリン系抗生物質）；セフォラニドおよびセフロキサジン（これらはセファロスポリン系抗生物質）；ならびに６　〔〔（ヒドロキシイミノ）フェニルコメチル）−１−（（メチルエチル）スルホニル）− ＬＨ−ペンズイミタソールー２−アミン（抗ウィルス薬）。

本発明に係る中枢に作用する第三アミンをその代表的な薬理作用の種類と共に例示すると次の通りである：ミトキサントロン（抗ガン／抗腫傷薬）；エピネフリン（アドレナリン作動薬）；フェニレフリン（交感神経作用アミン／うっ血除去薬）；ノラシメタドール（メタトン系の麻薬性鎮痛薬）；ピミノジン（メペリジン系の麻薬性鎮痛薬）；トラカシレート（鎮静／催眠薬）；チレタミン（抗痙！２薬）；プロプラノロール、メトプロロール、ナドロール、チモロールおよびアテノロール（これらはβ−遮断薬）；ブリジンロール（中枢作用降圧薬）；ベンゾクタミン（フェノチアジン系精神安定薬に構造類似の鎮静／筋肉弛緩薬）；クロルジアゼポキシド（ベンゾジアゼピン系の精神安定薬）；メタンフェタミン、フェンカンフアミン、フェノゾロンおよびゾロンラミン（これらは交感神経作用アミン／大脳興奮薬）；デシブラミン、ノルトリブチリン、オフトリブチリン、プロトリブチリンおよびマブロチリン（これらはジベンゾアゼピン系の大脳興奮薬／三環式抗うっ薬）；アメダリン、ブプロピオン、カルタブレート、ダレダリン、クロルアニン、フルオキセチンおよびニソキセチン（これらも大脳興奮薬）；ベタニシン（降圧薬）；ならびにエフェドリンおよびプソイドエフェドリン（これらは交感神経作用アミン）。

本発明に係る中枢に作用する第三アミンをその代表的な薬理作用の種類と共に例示すると次の通りである：メタトン、酢酸レボメタジル、デキストロモラミド、プロポキシフェン、カルビフェンおよびピロリフィン（これらはメタトン系の麻薬性鎮痛薬）；フェナンプロミドおよびチリジン（これらはメペリジン系の麻薬性鎮痛薬）；メトトリメプラシン（フェノチアジン系鎮痛薬）：クロザピンおよびペルラビン（これらはベンゾジアゼピン系の鎮静／催眠／抗痙彎薬）；クロベリトン（キナゾロン系の鎮静／催眠薬）；アトリド（抗痩彎薬）；グアネチジン（交感神経遮断性降圧薬）；クロルプロマジン、プロピオマシン、ベルフェナジン、トリフルオペラジン、プロマシン、トリフルプロマシン、アセプロマシン、アセトフェナジン、ブタペラジン、カルフェナジン、フルフェナジン、プロクロルペラジン、チオプロパゼート、ピペラセタジンおよびパルミチン酸ピボチアジン〔これらはフェノチアジン系の精神安定／抗精神病薬、その多くは鎮静薬としても有用（例、クロルプロマジン、プロピオマシン、ベルフェナジンおよびトリフルオペラジン）〕　；〕クロルプロマジンフェノチアジン系精神安定薬に構造類似のチオキサンチン静穏薬（ｃａｌｍｉｎｇ　ａｇｅｎｔ））　ｉチオチキシン〔フェノチアジン系精神安定薬に構造類似のチオキサンチン覚醒薬（ａｌｅｒｔｉｎｇ　ａｇｅｎｔ）　（例えば、慢性内閉型分裂病に使用）〕　；ドキセピンおよびシドキセピン（構造的にフェノチアジン系精神安定薬のジベンゾキサピン類似物である三環式抗うっ薬）；ロキサピン〔フェノチアジン系精神安定薬に構造類似の精神安定／抗精神病薬（例えば、慢性および急性分裂病の治療に使用）〕；クロマクラン、クロペンチキソールおよびクロチアビン（これらはフェノチアジン系精神安定薬に構造類似の抗精神病薬）；クロザピン、ジメブロザン、ペルラピンおよびビノキセビン（これらもフェノチアジン系精神安定薬の類似化合物で、鎮静薬、催眠薬および精神安定薬としてさまざまに使用）；ピパンペロン（抗精神病薬）；フルラゼパム、アジナシラム、フルメザビンおよびメチアピン（ベンゾジアゼピン系の鎮静薬、その一部はｉ眼薬としても使用）；ドキサプラム（骨髄性興奮薬）；ジメタテン（キサンチン系大脳興奮薬）；プロリンクンおよびトザリノン（交感神経作用アミン系の大脳興奮薬）；ガンフェキシン（ジフェニルメタン類似型の大脳興奮薬）；シクロベンザプリン（筋肉弛緩薬）；クロプリン（抗うつ薬）；アミトリブチリン、イミブラミン、オキサゾ−ル、ドキセピン、シドキセピン、アモキサビン、アジプラミン、ブトリプチリン、クロミプラミン、ジベンゼビン、ドチェビン、イントリブチリン、ケチブラミン、メリトラセンおよびトリブチリン〔これらはジベンゾアゼピン系の三環式抗うつ／大脳興奮薬（すなわちジベンゾアゼピン類およびジベンゾオキセピン類のようなそ。

の類似物）、これらはいずれもフェノチアジン系精神安定薬の類似物と考えることができる〕　；ならびにシフリンドール、ジフルアミン、ファントリドン、フルバニレート、イブリンドール、モタリン、ピランダミン、ピロバレロン、タンダミン、チアゼシム、トラゾドンおよびトレベンゾミン（これらも大脳興奮薬）。

本発明に包含される中枢に作用する第一、第二および第三アミンの好ましい種類は、中枢神経伝達物質、抗ガン／抗腫傷薬、抗ウィルス薬、記憶増進薬、降圧薬、鎮静薬、精神安定薬、抗精神病薬、麻薬性鎮痛薬および大脳興奮薬であり、特に好ましい大脳興Ｎ薬は三環式抗うつ薬である。神経伝達物質としては、ＧＡＢＡ、、ＧＡＢＡ誘導体などのω−アミノ酸類、ならびにグリシン、グルタミン酸、チロシン、アスパラギン酸などの天然アミノ酸類のようなアミノ酸類；ドパミンおよびノルエピネフリンなどのカテコールアミン類；セロトニン、ヒスタミンおよびトリプタミン；ならびにニューロテンシン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）　、ソマトスタチン、エンケファリン類（ｍｅｔ’−エンケファリンおよびｌｅｕ’−エンケファリン等）、エンドルフィン１（ｒ−１α−およびβ−エンドルフィン）、ならびにパップレシン等のペプチド類を挙げることができる。

合成および半合成類似化合物、例えばＬＨＲＨの１もしくは２以上のアミノ酸を脱離および／または１もしくは２以上の別のアミン酸で置換した類似化合物（これは作動薬でも拮抗薬でもよい）も本発明に包含される０例えば第一および第二アミン型ＬＨＲＨ′Ｒ似化合物が米国特許第４．３７７．５７４　；３．９１？、８２５　；４゜０３４．０８２および４，３３８．３０５号に開示されている。抗ガン／抗腫傷薬としては、Ｌ−アランシン、ＤＯＮ、バタトボリン、アシビシン、メルフアラン、アドリアマイシン（ドキソルビシン）、ダウノマイシン、ミドキサントロンおよびニムスチンを挙げることができる。抗ウィルス薬としては、アマンタジン（抗パーキンソン病薬としてもを動可能性あり）；５−アミジノ−２−（５−アミジノ−２−ベンゾフラニル）インドールおよび４′、６−ジイミダゾリノー２−フェニルベンゾ（ｂｌチオフェン等のジアリールアミジン類；２−グアニジノ−４，５−ジ−ｎ−プロピルオキサゾールおよび２−グアニジノ−４，５−ジフェニルオキサゾール等の２−アミノオキサゾール［；６（〔（ヒドロキシイミノ）フェニルコメチル）−１−（（１−メチルエチル）スルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンのｓｙｎおよびａｎＵ異性体のようなベンゾイミダゾール類似化合物；ならびにグルコサミンおよび６−アミノ− ６−ゾオキシーＤ−グルコース等のグリコシド類を挙げることができる。降圧薬としては、メチルドーパ、デブリソキン、ヒドララジンおよびグアネチジンならびにその類似化合物が挙げられる。鎮静薬、精神安定薬および抗精神病薬としては、すでに上述したこの種の多くの具体的化合物、特にフェノチアジン類およびベンゾジアゼピン類ならびにこれらの類似化合物を挙げることができる。麻薬性鎮痛薬としては、特に上に記載したメタトン系およびメペリジン系化合物を挙げることができる。大脳興奮薬としては、上に挙げた多くの具体的化合物、特に交怒神経作用アミン系大脳興Ｍ薬ならびに三環式抗うつ薬を挙げることができる。

特に好ましい三環式化合物はジベンゾアゼピン類およびジベンゾアゼピン系ならびにこれらの類似物である。

本発明に包含される第一、第二もしくは第三アミン基を含存する中枢作動薬種の別の例は、中枢に作用する薬剤の中枢活性代謝産物である。かかる代謝産物の代表例は、三環式抗うつ薬のヒドロキシル化代謝産物、例えば１−ヒドロキシノルトリブチリン、２−ヒドロキシイミブラミン、２−ヒドロキシデシブラミンおよび８−ヒドロキシクロリブラミンのＥ−および２−異性体；ならびにフェノチアジン系精神安定薬のヒドロキシル化代謝産物、例えば７−ヒドロキシクロルプロマジンである。

これ以外の本発明で有用なＣＮＳ活性代謝産物も当業者には明らかであろう、一般に、これらのＣＮＳ活性代謝産物は科学文献にかかる活性を示すと記載されているが、ただしそれ自体を薬剤として投与することはこれまでなかった。多くの場合、この活性代謝産物のＣＮＳ活性はその原薬剤（ｐａｒｅｎｔ　ｄｒｕｇ）に匹敵しろると考えられている。しかし、これらの代謝産物はそれ自体が血液− 脳関門を通過することができないために、そのままでは投与されないことが多かった。

上述したように、放射性薬剤を含む診断薬も、本発明に有用な「中枢に作用する薬剤」もしくは類似物なる表現に包含される。ＢＢＢを通過し、脳内にその第四級形Ｌｉ　（ＩＩ）で濃縮され、脳内で検出できるような（１）弐の化合物を与えるように誘導体化できる任意の診断薬が本発明に包含される０診断薬は、［コールド」であってもよく、その場合Ｘ線（例、放射線不透過性薬剤）またはその他の手段、たとえば質量分光測光法、ＮＭＲもしくはその他の非侵入技法（例、化合物がＣ１３，Ｎ１５．０１８、　３３３．　もしくは３３４などの安定な同位元素を含む場合）によって検出することができる。診断薬はまた、「ホット」、すなわち、放射性ヨウ素（Ｉ　１２３．　＋　１２５．　Ｉ　１３１）などで放射性ラベルされているものでもよく、その場合には放射線検出／造影手段により検出／造影が行われる。代表的な放射性標識診断薬としては、ジオチロシン（１１２５，１１３１）　、ｐ−ヨード−Ｎ−イソプロピルアンフェタミン（１１２３Ｌイオチロシン（１１３１）、および下記構造式のヨードメタラミノール（１１２３）である。

さらに別の放射性標識診断薬としては、ｐ−ヨードフェネチルアミンおよびｐ− ヨードベンジルアミン（例、Ｉ　１２３もしくは１１２５でラベル）がある。！病気治療用の薬剤の場合と同様に、診断薬の場合も、造影もしくはその他の方法で検出されるのは、投与したもとの診断薬自体ではなく、「閉じ込め」られた第四級形態の化合物となろう、また、医学的疾患を治療もしくは予防に用いること意図した本発明に包含される中枢作動薬剤であっても、たとえばヨウ素などの放射性同位元素で放射性ラベルできるか、または安定な同位元素でラベルできるものであれば、いずれもこのようにして本発明に有用な診断薬に転化させることができる。換言すると、その構造中にかかる放射性同位元素もしくは安定な同位元素を導入してしまうことができる〔直接導入もしくは対応する（ＩＩ）式の化合物の構造中への同位元素の導入により〕本発明の（１）式のすべての化合物が、診断用途に使用できる。

上に例示した多数の薬種の既知の構造から、多くの場合に選択した薬剤が２以上の反応性官能基を有していることは明らかであろう、特に、薬剤は、本発明によりレドックス系で置換されるアミノ基のほかにヒドロキシルもしくはカルボキシルあるいはその他の官能基を含有することがあり、これらのアミノ基以外の官能基を合成および／または投与時に保護しておくのが有利である場合もあろう。かかる保護については後でより詳しく説明する。かかる保護された薬種も本発明でいう上記「薬剤」の定義に包含されることは当然である。

本明細書で使用した「中枢に作用する第一、第二もしくは第三アミンの残基」とは、この中枢作用アミンからそれぞれその。

第一、第二もしくは第三アミノ基を離脱した後に残る部分を意味する。たとえば、下記構造式のフェネチルアミンの場合、対応する残基は次式のものになる。

１もしくは２以上のヒドロキシ基および／または１もしくは２以上カルボキシ基をさらに含有する中枢に作用するアミンの場合、その残基はこれらのヒドロキシおよび／またはカルボキシ官能基の１または２以上を保護された形態で含有してもよい。

すなわち、たとえば、中枢に作用する第一アミンが、下記構造式を有するレボドーパである場合、対応する残基は次式で示されよう。

上記式中、各Ｙは水素または上述したようなヒドロキシル保護基（典型的には、アシルまたはカーボネート）であり、そしてＹｏは水素または上述したようなカルボキシル保護基（典型的には、Ｃ＋”−Ｃ，アルキル）である。

上記説明から、異なる中枢に作用する第一、第二および／または第三アミンが（１）式および（Ｉ［）式においてＤで表される本発明の定義で同一の残基となる場合があることは明らかであろう、たとえば、第三アミン官能基を有する三環式抗うっ薬であるデシプラミンと、第三アミン官能基ををする三環式抗うつ薬であるイミブラミンは、いずれも次式で示される同一の残基を与える。

同様に、アドレナリン作動薬であるノルエピネフリンとエピネフリン（それぞれ第一アミノ基と第二アミノ基を有する）は、同じ残基、すなわちとして、それぞれおよびの構造を有する第三アミンフェノチアジン系精神安定／抗精神病薬であるアセプロマシンとアセトフェナジンも、次式の同一の残基を与える。

上の説明からまた、中枢に作用するアミン／原薬剤のアミノ官能基の厳密な構造は、（１）式および（ＩＩ）式で示される本発明の化合物の構造に関する限り、（Ｉ）式および（ＩＩ）式では原薬剤のアミノ官能基全体がジヒドロピリジン／ピリジニウム塩レドックス系で置換されてしまっているため、まったく重要ではないことも明らかであろう、すなわち、実質的にすべての中枢に作用する第一アミンＤ−ＮＨ！　、第三アミンＥｌ−ＮＯＲいまたは第三アミンＤ−ＮＲＪｓが本発明の化合物において薬剤残基Ｄ−を与えることができる。第二および第三アミンにおけるＲ＋−ＲｔおよびＲ５基は特定の定義に限定されるものではないが、次に基の定義の例を示す。

Ｒ１ハ、アルキル、好ましくはＣ＋−Ｃ＋ｅアルキル；シクロアルキル、好ましくはＣ８〜Ｃ，シクロアルキル；アルケニル、好ましくは０２〜Ｃｌ１ｌアルケニル；シクロアルケニル、好ましくはＣ８〜Ｃ，シクロアルケニル；または了り −ル、好ましくはＣｈ　＝　ＣＩｏアリール、特にフェニルであることができる。前記Ｒ５基はいずれも、１もしくは２以上（一般には１〜３個）の同一でも異別でもよい置換基で場合により置換されていてもよい。アルキルおよびアルケニル基に対する可能な置換基としては、Ｃ６〜Ｃ１゜アリール；ヒドロキシ；ヒドロキシ（低級アルキル）アミノ；置換Ｃ４〜Ｃ２゜アリール（置換基は後述のアリール置換基から選ばれる）；Ｃ１〜Ｃ，シクロアルキル；置換Ｃ５〜Ｃ，シクロアルキル（置換基は後述のシクロアルキル置換基から選ばれる）；ハロゲン；低級アルコキシ；低級アルキルチオ；低級アルキルスルフィニル；低級アルキルスルホニル；を挙げることができる。アリール基に対する可能な置換基には、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、カルバモイル、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルオキシ、低級ハロアルキル、モノ　（低級アノ９キル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、モノ　（低級アルキル）カルバモイル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、および低級アルキルスルホニルがある。可能なシクロアルキル置換基としては、低級アルキル；Ｃｈ〜Ｃ＋ｏアリール；置換低級アルキル（置換基は上記の任意のアルキル置換基でよい）；置換Ｃ，〜Ｃ１６アリール（置換基は上記の任意のアリール置換基でよい）；ハロゲン；低級アルコキシ；低級アルキルチオ；低級アルキルスルフィニル；低級アルキルスルホニル；が挙げられる。好ましい第二アミノ基−ＮＯＲ、は、低級アルキルアミノ〔非置換のもの、またはヒドロキシもしくはヒドロキシ（低級アルキル）アミノで置換されたもの〕、ならびにフェニルアミノである。特に好ましい第二アミノ基としては、メチルアミノ、フェニルアミノ、ｔａｒｔ−ブチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、エチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、および２−　（２’−ヒドロキシエチルアミノ）エチルアミノがある。

Ｒ２およびＲ２は同一でも異別でもよく、それぞれ上記のＲ８基のいずれかひとつと同じでよい。または、ＲｔとＲ１が一緒になって、−ＮＲｚＲｓが飽和単環式第三アミノ基、好ましくは５〜７員環の第二アミン単環式化合物から誘導したものを表していてもよい。

この革環式第三アミノ基は、上に示した窒素原子のほかに任意。

にヘテロ原子（−０−、−３−もしくは−Ｎ−）をさらに含有していてもよく、また低級アルキル、置換低級アルキル、Ｃ４〜Ｃ１゜アリール、置ＩＣ，〜ＣＩＯアリール、飽和単環式第三アミノ、およびカルバモイルのような１もしくは２以上（普通には１〜３）の置換基を任意に含有していてもよい、置換低級アルキル基には、１もしくは２以上（普通には１〜３）の、Ｃ，〜ＣＢ了り−ルアミノ、ヒドロキシ、０８〜ＣｔＯアルカノイルオキシ、モノ（低級アルキル）カルバモイル、Ｃｋ−Ｃ１ｏアリール、または上で１１．にルキル基が包含される。置換了り−ル基には、１もしくは２以上（普通には１〜３）の置換基（これはハロゲンもしくは上でＲ１に関して列挙したその他の任意の了り−ル置換基でよい）で置換されたアリール基が包含される。−ＮＴｏＲｓなる式に包含される飽和単環式第三アミン基を例示すれば、モルホリノ、１−ピロリジニル、４−ベンジル −１−ピペラジニル、ベルヒドロ−１，２，４−オキサチアジン−４−イル、１ −もしくは４−ピペラジニル、４−メチル−１−ピペラジニル、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、４−フェニルピペリジノ、２−メチル−１−ピラゾリジニル、１−もしくは２−ピラゾリジニル、３−メチル−１−イミダゾリジニル、１ −もしくは３−イミダゾリジニル、４−ベンジルピペリジノ、および４−フェニル−１−ピペラジニルが挙げられる。　−ＮＲｚＲｓに包含される好ましい第三アミン基としては、ジ（低級アルキル）アミノ；　Ｎ−ａ級アルキル−Ｎ−ベンジルアミノ；Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェネチルアミノ；ピペリジノ；ピロリジン−１−イル；ピペラジン−１−イル；モルホリノ；４位においてヒドロキシ置換低級アルキル、０２〜Ｃ２゜アルカノイルオキシ置換低級アルキル、カルバモイルもしくはピペリジノにより置換されたピペリジノ；ならびに４位において低級アルキル、Ｃ２〜ＣｔＯアル力ノイルオキシ置換低級アルキル、低級モノアルキルカルバモイル置換低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルキル、フェニルアミノ置換低級アルキルもしくはハロフェニルにより置換されたピペラジン−１− イルがある。とくに好ましい−ＮＲＪｘ基としては、ジメチルアミノ、４−（（２°−フェニルアミノ）エチルコピペラジン−１−イル、ピペリジノ、ピロリジン−１−イル、４−（３’−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−（２’−ヒドロキシエチル）ピペリジノ、４−　（（２°−ヘキサテカノイルオキシ）エチルコピペリジノ、４−（２’−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−　（２°−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチルコピペラジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、（Ｎ−ベンジル−Ｎ −メチル）アミノ、ジエチルアミノ、モルホリノ、（４−カルバモイル−４−ピペリジノ）ピペリジノ、（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）アミノ、および４−（２’−アセトキシエチル）ピペラジン−１−イルが挙げられる。

本明細書で使用した「薬剤として許容されうる無毒な塩」なる表現は、一般に、薬剤として許容されうる無毒な無機酸もしくは有機酸ＨＸにより形成した（Ｉ）式の化合物の無毒塩を包含する。たとえば、この塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導されたちの；ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモイン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、フマル酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸などの有機酸から調製した塩を包含する。たとえば、（ＩＩ）弐の構造に関して本明細書において使用した「薬剤として許容されうる無毒な酸のアニオン」なる表現は、かかる無機酸もしくはを機成ＨＸのアニオンを包含する意味である。

（ｉ）式において式：で示される基は、（１）式の化合物がＢＢＢを透過するのを可能にするとともに、生体内で対応する第四級構造に酸化されうるちのでなければならないことも理解されよう。かかる生体内酸化により生ずる第四級塩のイオン性構°造のために、これは一般循環系からの排出は促進されるが、脳からの流出は阻止される。ただし、たとえば、前出の「サイエンスＪ　、　Ｖｏｌ、　２１４．（１９８１年１２月１８日）＋　ｐｐ、１３７Ｑ−１３７２に開示の薬剤−キャリヤー結合体とは異なり、薬剤と第四級部分との間には代謝により容易に開裂可能な結合が存在せず、また本発明の場合に供給される活性な薬種は、　それから（Ｉ）式の化合物を誘導したもとの薬（１）式の化合物は、遊離塩基として、あるいはその薬剤として許容されうる無毒塩の形態、すなわち、式：る塩の形態のいずれでも投与できること、さらにこの化合物の実際の投与形態に関係なく、これは生体内で（ｎ）式の第四級塩に転化されることになる（アニオンＸ−は生体内に存在）ことも理解されよう、すなわち、アニオンを投与する化合物の一部として導入しておく必要はない、実際、（１）式の化合物をその塩の形態で使用した場合であっても、（ＩＩ）式の化合物のアニオンは必ずしも（１）式の化合物中に存在していたアニオンと同一にはならない、しかも、（ｎ）式の化合物のアニオン部分の厳密な種類は、実際には（１）から（ＩＩ）への生体内転換にとって重要ではない。

本発明の現在好ましい態様において、Ｄの残基を誘導する中枢作用アミンはドパミンであり、したがって本発明のレドックス系は、（１）式の誘導体を投与した動物の体内において持続した応待異的なドパミン作動性（例、抗パーキンソン病もしくは抗高プロラクチン血症）の応答を引き出すように設計される。

この効果は（Ｉ）式の化合物から薬理学的に活性な（ｎ）式の第四級塩（これは脳内に木質的に「閉じ込め」られる）への生体内転化により達成されると考えられる。同様にして、Ｄが他の任意の中枢に作用する第一、第二もしくは第三アミンの残基である本発明のレドックス系（１）　−（ｎ）も、その第一、第二もしくは第三アミン自体の脳への供給により得られるであろう種類の薬理学的応答を発現するように設計される。すなわち、中枢作用アミンの原薬剤が抗ガン／抗腫傷薬である場合、本発明のレドックス系は抗ガン／抗腫瘍応答を引き出すために使用され；原薬剤が交惑神経興奮薬である場合には、本発明のレドックス系は交感神経刺激、すなわちアンフェタミンと同様の応答を引き出すために使用され；原薬剤がＧＡＢＡもしくは関連化合物である場合には、本発明のレドックス系は抗てんかん／抗けいれんもしくは鎮癲応答を引き出すために使用され；原薬剤が精神安定剤である場合には、本発明のレドックス系は精神安定応答を発現させるために使用され；また原薬剤が抗うっ薬である場合、本発明の系は抗うつ応答を引き出すために使用するといった具合である。

ドパミンを環アミンとする上述した好適Ｂ様に関して、場合によりそのカテコール部分をアシル化、たとえばアセチル化もしくはピバリル化し、またが考えられた。

ドパミン類似化合物の製造に対する別の反応図式を次に示す。

同様の反応図式を、本発明のその他の化合物の製造についても示すことができる。ヒドロキシル保護基を導入するアシル化工程は、保護したいヒドロキシル基がある場合のみに必要となる。また、アシル基ではなくカーボネート保護基を導入したい場合には、保護基の導入工程は、ヒドロキシ含有化合物を、ハロゲン化アシル（ＹＣＩ　もしくはＹＢｒ）ではな（、式７式％（Ｙ’　ＯＨとｃｏｃｔｚもしくはＣ０Ｂｒｚとの反応により生成）（式中、ＹおよびＹｏは上に一般的に定義した通りであるが、ただしＹとＹｏはいずれも水素にはならない）で示されるハロカーボネートと反応させることになろう、さらに、反応図式３および４に示したように、工程の順序は変えることができ、第四級化とその後の還元は必ずしも最後の２工程を構成する必要はなく、反応経路のより初期の段階で実施することもできる。

さらに別の反応図式、反応物質、溶媒、反応条件など〔例えば、アシル化工程でハロゲン化アシルに代えて酸無水物を使用、または別のアシル誘導体を調製（例、ピバリルではなくアセチル誘導体にする）、または交換反応に別のジンヶ試薬を使用）も当業者には自明であろう。また、第四級化合物に関する限り、得られたものと異なるアニオンにしたい場合、第四級塩のアニオンを、アニオン交換樹脂により、または、より好都合にはカミンスキら（Ｋａｗｉｎｓｋｊｅｔ　ａｌ）、−ｙ上立二ヱ三ヱ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、Ｖｏｌ、　３４．　ｐｐ、　２８５７−２８５９　（１９７８）の方法を利用して、アニオン交換処理してもよい、カミンスキらの方法によれば、酸ＨＸのメタノール溶液を第四級アンモニウムハロゲン化物と反応させて、ハロゲン化メチルと相当する第四級・Ｘ塩を製造する。

さらに、最終化合物の製造方法は、分子内のその他のすべての反応性基の存在に適合させるべきである。たとえば、原アミンが１もしくは２以上のカルボキシ基を含有している場合、かかる官能基は一般にはエステル化、たとえば相当するエチルエステルに転化されるか、または適宜その他の方法で保護され、これは通常は第四級化合物の生成前に行われる。このように、最終生成物の所望の構造に応じて多様な合成経路および手段を利用することができる。

反応図式３に例示した方法、すなわち−ＮＨ，基を含有する出発物質をジンヶ試薬と反応させる方法を使用して、Ｄが中枢に作用する第一アミンの残基である本発明の化合物を、相当する中枢作用第一アミンの原薬剤から直接ｍｌＬすることができる。

ただし、Ｄが中枢に作用する第二もしくは第三アミンの残基である本発明の化合物を図式３に示した方法により製造したい場合には、原薬剤である第二もしくは第三アミンを出発物質として使用するのではなく、代わりに対応する第一アミンを出発物質として使用することになろう、また、式：　Ｄ　−Ｈａｌ　Ｃ式中、Ｈａｌはクロロもしくはブロモであり、Ｄは中枢に作用する第一、第二もしくは第三アミンの残基である）で示される化合物を、ニコチンアミドなどと反応させて（反応図式４に示すように）、原薬剤が第一、第二もしくは第三アミンのいずれであるかに関係なく、本発明の目的とする化合物を得ることもできる。

本発明の具体的化合物に適用される各種の合成反応図式の例を、後出の「合成法の例示」と題する部分において説明する。

反応工程の順序は多くの場合に変えることができるが、一般に最終工程は（任意工程の塩形成もしくは恐らくは放射性ラベルを行う場合を除いて）（■）式の第四級化合物から（Ｉ）式の対応するジヒドロ化合物への還元となろう。この還元は、通常約−１０℃ないし室温の温度で、約１０分間〜２時間にわたって、好都合には大気圧で行われる。典型的には、大過剰の還元剤、たとえばモル比で１：５の還元剤と（ＩＩ）式の出発化合物とを使用する。この還元工程は、適当な溶媒中において、適当な還元剤、好ましくは亜ジチオン酸ナトリウムのようなアルカリ金属亜ジチオン酸塩、またはホウ水素化ナトリウムもしくはホウ水素化リチウムアルミニウムのようなアルカリ金属ホウ水素化物の存在下に行われる。亜ジチオン酸ナトリウムによる還元は、好都合には水溶液中で行われ；　（■）式のジヒドロ生成物は通常は水に不溶であるので、反応媒質から容易に分離できる。

ホウ水素化ナトリウムによる還元の場合、有機反応媒質、たとえ。

ばメタノールのような低級アルカノール、アルカノール水溶液またはその他のプロトン性溶媒を使用する。

ジンヶ試薬を反応工程、たとえば図式３を使用した場合の反応工程に使用する場合、この試薬は、１−クロロ−２，４−ジニトロベンゼンを一般式：（式中、Ｒ，ｎ、ｐおよびｑは（１）式に関して定義した通りである）で示される化合物と反応させて、それぞれ対応する一般式：のジンヶ試薬を得ることにより謹製することができる。すなわち、たとえば、反応図式３に示した具体的なジンヶ試薬は、ニコチンアミドを１−クロロ−２，４ −ジニトロベンゼンと反応させることにより調製できる。ジンヶら（Ｚｉｎｃｋｅ　ｅｔ　ａｌ）、アナレン（Ａｎｎａｌｅｎ）、　１９０４．　３３３．２９６；　ルトレ（Ｌｅｔｔｒｅ）　ｔアナレン、１９５３、５７９　、１２３　；　カイザーら（Ｋｅｉｊｚｅｒ　ａｔ　ａｌ）＋　ヘテロサイクルス（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）、　Ｖｏｌ、　１６．　Ｎｏ、　１０＋　１９８１．１６８７参照。

放射性診断薬の場合、有利な合成法は一般に、出発物質として放射性ラベルされた原薬剤自体を使用するのではなく、反応工程の最後の方で放射性元素を導入する方法である０次の反応図式５および６は、かかる場合の特定の薬剤に化学的合成法を適合させた例を示す１図式５は、■１２３標識メタラミノールの類似化合物の合成を示し；図式６は放射性ヨウ素標識ベンジルアミンおよびフェネチルアミン類似化合物に至る合成経路を示す。

！＠（１）式の本発明の化合物に使用するための薬剤として許容されうる無毒な適当な担体、たとえば目標薬剤種自体より毒性の低いもの、は当業者には明らかであろう。たとえば、レミントンズ・ファーマシューティカル・サイエンシズ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ）、第４版（１９７０）を参照。もちろん、適当な担体の選択は、使用する具体的な投与形態の性質、ならびに投与する化合物の種類により左右されよう０本発明に係る化合物の投与における治療用の用量範囲は、本発明の化合物が類似化合物となる、既知の第一、第二もしくは第三アミンの原薬荊の投与においてその分野で典型的に使用されているものと一般に同様であるか、それより少なくなろう、当然、かかる治療用量範囲は患者の大きさ、化合物の投与条件、使用した剤形の種類、投与経路などによって変動しよう、一定の剤形について所望の用量を供給するのに必要な量は、もちろん、その一定の薬剤組成物／剤形中の（１）式の化合物の濃度によっても変動しよう０診断薬の場合には、使用した（１）式の化合物の用量は、当然のことながら、放射性造影その他の検出手段により有効に検出することのできる量の放射性同位元素、安定同位元素などを供給するのに十分な量となろう、その剤形中に存在させる放射性同位元素、安定同位元素などの量は、診断用途に従来使用されている範囲内もしくはそれより少なくなろう。

本発明の化合物が示すＢＢＢを通過して、脳内に「閉じ込め」られるという能力のために、部位特異的な投与が可能となる。

本発明のジヒドロピリジンしピリジニウム塩レド７クス系を別の持効（持続放出）系と組合せると、この部位特異性はさらに増大しよう、すなわち、本発明の好適Ｂ様は、（１）式の化合物もしくはその塩を持効性担体系、および／または薬品の徐放出が可能な投与経路を利用して製剤とすることからなる。これらの持効系の例としては、経口投与用の持効性錠剤およびカプセル剤；皮下注射、もしくは固体ペレット形態の薬剤の皮下埋設（例えば、生分解性ポリマー内に分散させて）；化合物の油中溶液もしくは持続性賦形剤中？Ａ濁形態の筋肉内注射液；所望部位に局所的に塗布される軟膏のような経皮供給手段もしくは形Ｂ（薬剤が皮膚を介して供給可能なものである場合）；緩慢な静脈内注入などがある。持効系からの化合物の放出速度は、最大程度の特異性の増大を得るには、本発明のレドックス系のジヒドロ形態の生体内酸化速度と同等にすべきである。

金炭抜皇五玉第−アミンを、適当な有機溶媒（例、メタノール）中で適当な塩基（例、トリエチルアミン）の存在下に、構造式で示されるジンヶ試薬と反応させて、相当する（ｎ）式の第四級誘導体を得、これを次いで上に概説したように亜ジチオン酸ナトリウムもしくはホウ水素化ナトリウムで処理して還元することにより、（Ｉ）式の目的化合物を得る。

次に列挙する代表的な第一アミンは、このようにして本発明の対応するピリジニウムおよびジヒドロピリジン型類似化合物に誘導体化することができる。

前記方法は、それぞれピコリンアミド又はイソニコチンアミドから調製される構造式のジンヶ試薬を用いて同様に実施してもよく、それによりこの方法に関して具体的に挙げたような第一アミンを相当する第四級およびジヒドロ誘導体に転化させることができる。

１韮Ｊ− この方法は、原料第一アミンが保護すべき−ＣＯＯＨ基を含有している場合に利用される方法Ａの変形である。

原料化合物をまず慣用のエステル化手段により相当するエチルもしくはｔ−ブチルエステルに転化させる。その後、このエステルを方法Ａの出発物質として使用して、方法Ａ１２り返す。

もちろん、上記第一工程において他のエステル化剤を使用して別のエステルを同様に調製することもできる。

次に列挙する代表的な化合物をこの方法で相当する第四級およびジヒドロ化合物に誘導体化することができる。ＧＡＢＡ　（次に示す）以外のほかのω−アミノ酸、グリシン、アスパラギン酸およびグルタミン酸などの示した以外の他の天然アミノ酸、ならびに小ペプチド類（例えば、ｍｅｔ’−エンケファリンおよびｌｅｕ’−エンケファリンなどのアミノ酸２〜２０のもの）も同様に誘導体化できる。

この方法による誘導体化に関して具体的に挙げた挙げた薬剤のピコリンアミドおよびイソニコチンアミド型の第四級およびジヒドロ誘導体も、適当なジンヶ試薬を用いて同様に製造できる。方法人参照。

１圭立この方法は、原料第一アミンが保護すべき１または２以上のＯＨ基を含存している場合に利用する方法Ａの変形である。

原薬剤をまず、強酸条件下に過剰のトリメチルアセチルクロリドと反応させて、ヒドロキシル基をピバリルオキシ基に転化させる。その後、この保護された誘導体を方法Ａの出発物質として使用して、方法Ａを操り返す。あるいは、最初の２工程の順序を逆にしてもよい、すなわち、薬剤をまずジンヶ試薬と反応させて未保護の第四級塩を生成させ、これを次いでトリメチルアセチルクロリドと反応させて、保護された第四級塩を形成することもできる。得られた保護第四級塩は、その後、方法Ａと同様に還元して保護ジヒドロ化合物にすることができる。

各種の他のヒドロキシル保護基を同様の方法で導入できる。

次に列挙する代表的な薬剤をこの方法で相当する第四級およびジヒドロ化合物に誘導体化することができる。対応するピコリンアミドおよびイソニコチンアミド型の第四級およびジヒドロ誘導体も、適当なジンヶ試薬を用いて同様に製造できる。方法Ａ参照。

笈失旦この方法人の変形は、原料薬剤が、保護すべき１または２以上のＯＨおよびＣ００Ｈ５を含有している場合に利用できる。

保護基は典型的には、エチルもしくはｔ−ブチルエステル基とピバリルオキシ基であり、これらの保護基の導入は方法ＢおよびＣに説明したようにして、最も好都合と考えられる順序で行われる。アミン官能基の誘導体化は、方法Ａにより行う。

次に列挙する代表的な化合物をこの方法で相当する第四級およびジヒドロ化合物に誘導体化することができる。対応するピコリンアミドおよびイソニコチンアミド型の第四級およびジヒドロ誘導体も、適当なジンヶ試薬を用いて同様に製造できる。

方法Ａ参照。

１豊旦方法Ａで示したジンヶ試薬に代えて、３−キノリンカルボキサミドからＵ＠製される構造式のジンケ試薬を使用して、方法Ａを繰り返す。

次に列挙する代表的な出発物質を、この方法で相当する第四級およびジヒドロ化合物に誘導体化でき、方法Ａに対して列挙した残りの薬剤も同様である。

また、方法Ｅは、方法Ｂ、、ＣもしくはＤと組合せて実施することもでき、それにより、たとえばこれらの方法に対して列挙した薬剤の対応する３−キノリンカルボキサミド誘導体を得ることができる。

前記方法は、上に示したジンヶ試薬に代えて、４−イソキノリンカルボキサミドから誘導される構造式ＮＯ２のジンヶ試薬を使用して繰り返してもよく、それにより方法Ａ、Ｂ、ＣまたはＤに関して列挙したような薬剤を相当する４−イソキノリンカルボキサミド誘導体に転化することができる。

上に説明した一般的方法を利用して、構造式に示したような１．４−ジヒドロ誘導体と同様に、１．２−ジヒドロ誘導体を形成することもできる。

方」ＬＬ（Ｉ）式の化合物のエーテル溶液を当量の無水り−トルエンスルホ′：／／酸で処理し、乾燥エーテルに溶解する。生成イミニウム塩が溶液から析出してくるまで室温での混合を続ける。この塩を次いで濾別する。

この方法で調製できるイミニウム塩としては、本発明の下記化合物から＝Ｘされるものがある。

０ＮＨ２１汰旦次に列挙する第二アミン型の服薬剤に対応する（１）式および（ＩＩ）式の化合物は、対応する第一アミンを出発物質として使用し、上記の方法Ｃに従って製造される。すなわち、ヒドロキシル基をまず保護し、保護した第一アミンを次いでジンヶ試薬と反応させて、第四級誘導体を生成させ、この第四級塩を次いで還元して目的とする（Ｉ）式の化合物を得る。

前に示した以外の別の保護基も同様にして導入することができる。

構造式で示したニコチンアミド誘導体に対応するピコリンアミドおよびイソニコチンアミド型の第四級およびジヒドロ誘導体も、方法Ａにおいて説明したように、適当なジンヶ試薬を使用して同様に製造することができる。

上述した方法Ｅを方法Ｇと組合せて、たとえばこの方法に対して列挙した服薬剤の３−キノリンカルボキサミドおよび４−イソキノリンカルボキサミド誘導体を得ることもできる。

１豊且次に列挙する第二および第三アミンの服薬剤に対応する（Ｉ）式および（ｆｆ）弐の化合物の製造は、式：　−Ｈａｌで示される対応化合物を出発物質として使用し、この出発物質をニコチンアミドと反応させて第四級中間体を得、次いでこの第四級塩をＮａ＊５ｔＯａで還元して、目的のジヒドロ誘導体を生成させることにより実施できる。

上記の方法は、下に具体的に挙げたような服薬剤に対応する（１）式および（Ｉ［）式の化合物に代えて、ピコリンアミド、イソニコチンアミド、３−キノリンカルボキサミド、もしくは４−キノリンカルボキサミドを使用して繰り返してもよい。

服薬剤の第二および第三アミンが保護の必要なＯＨおよび／またはＣ０ＯＨ基を含有している場合、第四級誘導体の形成の前か後に適当な保護基を導入することができる。たとえば、上記の図式４ならびに方法Ｂ、ＣおよびＤを参照。

方法Ｈはまた、方法Ａ−Ｈにおいて列挙した第一アミンに対応する（１）式および（ＩＪ）式の化合物を製造するのにも利用できる。たとえば、図式４を参照。

本発明およびその利点をさらに説明するために、下記の具体例を挙げる。ただし、これらは例示を目的としたものであって、制限は全く意図していないことは理解されよう。

大上斑上１−（３，４−ジヒドロキシ）フェネチル−３−カルバモイルピリジニウム・クロリドのＬｉ告メタノール（１０ｍｌ）中のジンヶ試薬、１−（２，４−ジニトロ）フェニル− ３−カルバモイルピリジニウム・クロリド（３，５６ｇ、　０．０１モル）を、メタノール（２０ｍｌ）中の臭化水素酸ドパミン（２，３４ｇ　、　０．０１モル）とトリエチルアミン（１，４ｍｌ、　０．０１モル）との混合物に１０分間かけて添加する。直ちに深赤色が観察される。

反応混合物を穏やかな還流下に攪拌加熱する。約１０分後、赤色が消え始め、黄色固体の析出が始まる。４０分後、黄色固体を濾別する。メタノールとエチルエーテルとの混合溶媒から再結晶すると、融点２４６〜２４８℃の淡クリーム色粉末が得られる。収量１．９　ｇ、　７３％、ＮＭＲおよびＵＶにより確認した生成物の構造式は次の通り。

１施１ｌ−（３，４−ジヒドロキシ）フェネチル−３−カルバモイル−１，４−ジヒドロピリジンの１゛告１−（３，４−ジヒドロキシ）フェネチル−３−カルバモイルピリジニウム・クロリド（４３０ｍｇ、　１５ミリモル）を、炭酸水素ナトリウム（７，６ｇ、　９０ミリモル）、亜ジチオン酸ナトリウム（１３，７５ｇ。

８０ミリモル）および酢酸エチル（６０ｍｌ）の氷冷水溶液１００　ｍｌに加える９反応中ずっと窒素を混合物に通気する。上記のピリジニウムクロリド出発物質の添加により、黄色の着色が起こる。

攪拌を続けながら、反応混合物をほぼ０℃に約１．５時間保持する。その後、酢酸エチル層と水層とを分離し、水層を５０ａ＋１ずつの酢酸エチルで４回抽出する。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固する。

残渣の柔らかい黄色固体（２８０…ｇ、７５％）を室温で硝酸銀メタノール溶液により急速に酸化させる。ＮＭＲおよびＵＶスペクトルならびに高解像度質量分析に基づいて、生成物に下記の構造式が付与される。

去光里主１−（３，４−ジピバロイルオキシ）フェネチル−３−カルバモイルピｌジニウム・トリフルオロアセテートの裂取１−（３，４−ジヒドロキシ）フェネチル、３−カルバモイルピリジニウム・クロリド・１水和物（３５０ｍｇ、　１．１２ミリモル）を、窒素下に室温でトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）に溶解する。この溶液を攪拌しながら、これに塩化ピバロイル（０，３ｍＬ　２４ミリモル）を滴下する。攪拌を１時間続けた後、減圧下に揮発分を除去すると、油状残渣が残る。

エチルエーテルで強く研和すると、微細な白色粉末が析出し、これを濾別し、別のエチルエーテルで洗浄する。収量４１０　ｍｇ、　６７％。この生成物は後に下記構造式として同定される。

去豆玉玉１−（３，４−ジピバロイルオキシ）フェネチル−３−カルバモイル−１゜４− ジヒドロピリジンの１１゛実施例２で使用した１−（３，４−ジヒドロキシ）フェネチル−３−カルバモイルとりジニウム・クロリドに代えて、当量の１−（３゜４−ジピバロイルオキシ）フェネチル−３−カルバモイルピリジニウム・トリフルオロアセテートを使用し、実施例２に記載の方法を実質的に繰り返すことにより、下記構造式の目的生成物が得られる。

去ＪＬ［ＬＬ」１１ヨヨ＊ニ三ユユウ２Ｌ乙−ヱ玉」ｊニビ７３　ｙ二：」」≧ニヒｑ臭化水素酸ドパミン＜１１．７　ｇ）をトリフルオロ酢酸（１１７，５１ｍ１）に懸濁させ、これに塩化ピバロイル（１３，６５ｍｌ）をアルゴン下に滴下する。０．５時間後、水（０，７５ｍｌ）を添加し、溶媒を真空蒸発させる。残渣をクロロホルム（２００ｍｌ）に溶解し、まず水で、次に炭酸水素ナトリウムの冷溶液で、さらに再び水で洗浄する。

得られた溶液を無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、真空蒸発させる。

残留する油状物を２−プロパツール（２５ｍｌ）に溶解した後、温２−プロパツール（３０ｍｌ）中のマレイン酸（５，８ｇ）を添加する。

エチルエーテル（１００ｍｌ）を加え、この混合物を０℃の冷蔵庫に１晩放置する。生成物を濾別する。収量３．８　ｇ＋融点１４６〜１４８℃、この生成物は、その後下記構造式として同定される。

大施凱旦上山」」３匹１仁り」盈虹二り祉］」二丸と２巨」且すジニウム・クロ１　ドのＵ実施例１で使用した臭化水素酸ドパミンに代えて、当量の（３，４−ジピバロイルオキシ）フェネチルアミン・マレエートを使用し、この実施例に記載の方法を実質的に繰り返すことにより、下記構造式の目的生成物を得る。

叉立阻工上山」ヨ凸≧二並土土虹媛二］ユ土土圭二辷ヒ玉ヱユユ・４−ジヒドロピリジンの製゛告実施例２で使用した１−（３，４−ジヒドロキシ）フェネチル−３−カルバモイルとりジニウム・クロリドに代えて、当量の１−（３゜４−ジピバロイルオキシ）フェネチル−３−カルバモイルピリジニウム・クロリドを使用し、この実施例に詳述した方法を実質的に繰り返すことにより、下記構造式の目的生成物が得られる。

大立銖１ｌ−（２，４−ジニトロ）フェニル−３−カルバモイルピリジニウム・？Ｏ＋ＪＦ（（社）１道１−クロロ−２，４−ジニトロベンゼン（２０ｇ）　ヲニコチンアミト（８ｇ）と共に水蒸気浴で１時間溶融する。生成した均質な濃橙色ガラス様物質をメタノール（１００ｍｌ）に加熱しながら溶解する。

エチルエーテル（４００＋ｏｌ）を加えると、粘着性の黄色沈殿が生成する。エーテルを除去し、残渣を同様にして再び洗浄する０次いで、残渣を水（２００＋ａｌ）に加熱しながら溶解する。活性炭を添。

加し、混合物を１５分間還流させ、濾過する。溶媒を蒸発させると、目的とするジンヶ試薬が黄色ガラス様生成物として生成する。

ス】１１１３−カルバモイル−１−（３”−カルボキシ）プロピルピリジニウム。

Ｌ三ｌ工二製逍実施例８に記載のように調製したジンヶ試薬（３，５６ｇ、　０．０１モル）をメタノール（１０ｍｌ）に）容解し、４〜アミノ酪酸エチル塩酸塩（１，６７ｇ、　０．０１モル）をメタノール（２０ｍｌ）にとかした溶液に徐々に添加する。生成した溶液の深赤色は、攪拌するにつれて淡橙色にうずくなる。この混合物を温和に沸騰加熱し、３０分間還流させた後、１晩攪拌する。ジニトロアニリン（１０ｇ）の結晶を濾去し、濾液を蒸発乾固する。メタノールとエチルエーテルとの混合物から再結晶すると、橙色の生成物が得られ、これはＮＭＲスペクトルと元素分析の結果から下記の構造と同定される。

スＪＬ［ｌ刊３−カルバモイル−１−（３”−エトキシカルボニル）プロピルピリジニウム・クロリドの１′告実施例９の遊離酸生成物をエタノールに＠濁させる。この懸濁液に０℃で塩化水素ガスを４５分間通気する０反応混合物を１時間還流させ、次いで室温まで放冷すると、白色沈殿が生成する。この沈殿を除去し、溶媒を蒸発させると、黄色油状物が得られ、これを最少量のアセトニトリルに溶解した後、濾別し、乾燥する。薄層クロマトグラフィーの結果は１種類の生成物の存在を示し、この生成物にはＩＲ，ＵＶおよびＮＭＲスペクトルに基づいて下記構造が付与される。

大豆±旦３−カルバモイル−１−（３’−エトキシカルボニル）プロピル−１，４−ジヒドロビリジンの電゛告３−カルバモイル−１−（３’−エトキシカルボニル）プロピルピリジニウム・クロリド（５００Ｂ、　１．６６　ミリモル）を冷脱気水に溶解し、窒素下に０ ℃に保持する。炭酸水素ナトリウム（０，８４ｇ＋９．９６　ミリモル）、次いで亜ジチオン酸ナトリウム（１，１６ｇ、　６゜６４ミリモル）を添加する。酢酸エチルを加え、混合物を窒素下に０℃で約１．５時間攪拌する。相分離を行い、有機層を乾燥すると、黄色油状物０．１５　ｇ　（収率３９％）が得られる。

この生成物には、ＵＶおよびＮＭＲスペクトルに基づいて下記の構造が付与される。

大立回Ｕ３−カルバモイル−１−（３’−エトキシカルボニル）プロピルピリジニウム・プロミドのｕ＋告ニコチンアミド（７，３２ｇ、　０．０６モル）をジメチルホルムアミドに溶解し、４−ブロモ酪酸エチル（１７，１６ｍｌ、　０．１２モル）を滴下する。反応混合物を還流温度に加熱した後、この温度に３時間保持する。次いで、この溶液を室温まで放冷し、２４時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をエタノールで洗浄し、濾別し、真空乾燥器で乾燥する。このようにして得られた生成物は、元素分析ならびにＵＶ、ＩＲおよびＮＭＲスペクトルによる確認で下記構造を有する、融点１２１〜１２３℃の白色粉末（６，２ｇ）である。

スｍ側３−カルバモイル−１−（３’−エトキシカルボニル）プロピル−１，４−ジヒドロピリジンの１３−カルバモイル−１−（３’−エトキシカルボニル）プロピルピリジニウム・プロミド（５００ｍｇ）を１０　ｍｌの脱気した水冷エタノール水溶液（２０％）に溶解する。炭酸水素ナトリウム（０，８０ｇ）を加えた後、直ちに亜ジチオン酸ナトリウム（１，１０ｇ）を添加する。

次いで酢酸エチルを加え、得られた黄色溶液を水浴に入れて０゜５時間攪拌する。クロロホルムを加え、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。得られた黄色油状物には、ＵＶおよびＮＭＲスペクトルならびに元素分析の結果から下記の構造が付与される。

以上の説明から分かるように、本発明は大きく分けて２種類の新規な化学化合物、すなわち上記一般式（Ｉ）の化合物（その塩を含む）と、上記一般式（ｎ）の化合物とを提供するものであり、式中、Ｄは中枢に作用する第一、第二もしくは第三アミンの残基であり、その他の構造記号の意味は上に広く定義した通すである。この２つの大分類のそれぞれにおいて、下記の小分類が特に注目される：（Ａ）　（１）式もしくは（Ｉｔ）式の化合物のＤ部分が、それからＤを誘導したと考えることのできる中枢に作用するアミンの対応部分とまったく同一である（１）式および（旧式の化合物。この小分類に含まれる化合物の好ましい群には下記のものがある：（１）大脳興奮薬：交怒神経作用アミン系大脳興奮藁、たとえばアンフェタミン、デキストロアンフェタミン、レバンフェタミン、アレタミン、シベナミン、フエンテルミン、メタンフェタミン、フェンカンフアミン、フェノゾロン、ゾロンラミン、フェネチルアミン、プロリンクン、トザリノン、ニトリブタミンおよびトラニルシブロミンなど；三環式抗うつ薬系大脳興奮薬、特にジベンゾアゼピン、ジベンゾオキセピンおよびその類似化合物（例、デシブラミン、ノルトリブチリン、プロトリブチリン、マプロチリン、オフトリブチリン、アミトリブチリン、イミブラミン、オキサゾ−ル、ドキセピン、シドキセピン、アセキサビン、アジプラミン、ブトリプチリン、タロミブラミン、ジベンゼビン、ドチェビン、イントリブチリン、ケチブラミン、メリトラセンおよびトリプタミン）；ならびに各種種類の多数のその他大脳興奮巷醒剤および抗うつ薬、たとえばチオチキシン、ジメタテン、ドキサプラム、ガンフェキシン、クロダゾン、′アメダリン、ブブロビオン、カルタゾレート、ダレダリン、シフリンドール、ジフルアニン、ファントリドン、フルバニレート、イブリンドール、モダリン、ピランダミン、ピロバレロン、タンダミン、チアゼシム、アミツェナゾール、トラゾドンおよびトレベンゾミンなど、を包含゛；（２）坑ガンもしくは抗ｙａｓ薬；たとえばダウナマイシン、ドキソルビシン、バタトボリン、ミドキサントロンおよびニムスチンなど１（３）抗つイＪレス薬：たとえばアマンタジン、５−アミジノ−２−（５−アミジノ−２−ベンゾフラニル）インドール、４゛、６−ジイミダプリノー２−フェニルベンゾｔｂ＋チオフェン、２−グアニジノ−４，５−ジ−ｎ−プロピルオキサゾール、２−グアニジノ−４，５−ジフェニルオキサゾール、グルコサミン、６−アミノ−６−ゾオキシーＤ−グルコース、６（（（ヒドロキシイミノ）フェニルコメチル）−１−（（メチルエチル）スルホニル〕−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−２−アミンなど；（４）神経伝達物質；たとえばトリプタミン、ドパミン、チラミン、ソマトスタチン、パップレシン、セロトニンおヨヒヒスタミン；（５）降圧薬；β−アドレナリン作動遮断薬（例、プロプラノロール、メトプロロール、ナドロール、チモロールおヨヒアテノロール）；ならびにその他の降圧薬（例、ヒドララジン、グアネチジン、プリジジロール、ベタニシンおよびデブリソキン）を包む；（６）鎮癲薬：フェノチアジン系鎮痛薬（メトトリメプラシンなど）；ならびに麻薬性鎮１１薬、特にメペリジン系のもの（例、アニレリジン、チリジン、フェナンブロミドおよびピミノジン）、およびメタトン系のもの（例、メタトン、酢酸レボメタジル、デキストロモラミド、プロポキシフェン、カルビフェン、ピロリフィンおよびノラシメタドール）を含む；（７）鎮静薬、精神安定薬、＠眼薬、抗精神塔薬、抗けいれん薬：たとえば鎮静薬、睡眠薬、抗けいれん薬および精神安定薬として使用されるベンゾジアゼピン類およびその類似化合物（例、ベルラピン、クロザピン、フルラゼバム、アジナシラム、フルメザビン、メチアビンおよびクロルジアゼポキシド）；チオキサンチン静穏薬（例、クロルプロマジン）；筋肉弛糧薬（例、シクロベンザプリン）；たとえば精神安定薬および抗精神病薬として使用されるフェノチアジン類およびその類似化合物（例、クロルプロマジン、プロピオマシン、ベルフェナジン、トリフルオベラジン、プロマシン、トリフルプロマシン、アセトフェナジン、ブタペラジン、カルフェナジン、フルフェナジン、プロクロルペラジン、チオプロバゼート、ピペラセタジン、パルミチン酸ビポチアジン、アセプロマシン、ロキサピン、クロマクラン、クロペンチキソール、クロチアピン、クロザピン、ジメプロテン、ベルラピンおよびビノキセピン）；その他の抗精神病薬（例、ピバンペロン）；その他の鎮静薬および睡眠薬（ペンゾクタミンおよびトラカシレートなど）；ならびにその他の抗けいれん薬（チレタミンおよびアトリドなど）を包含；（８）第一、第二もしくは第三アミノ基を含有するＬＨＲＨおよびその類似化合物；（９）抗生物質（例、バカンピシリン、とパンピシリンなど）；ならびに（１０）診断薬、特に放射性薬剤（放射性ヨウ素標識ｐ−ヨードメタラミノール、放射性ヨウ素標識ｐ−ヨードベンジルアミン、放射性ヨウ素標識ｐ−ヨードフェネチルアミンおよび放射性ヨウ素檀識ｐ−ヨードーＮ−イソプロピルアンフェタミンなど）。

小分１　（Ａ）において特に好ましい化合物は、Ｄが上の（１）群および（７）群に含まれる化合物、特に三環式抗うつ薬、の残基であるものである。

（Ｂ）それからＤを誘導したと考えることのできる中枢に作用するアミンがさらに少なくとも１個の−ＣＯＯＨ官能基を含有し、（１）式または（ＩＩ）式におけるＤが、該アミン中の−Ｃ○ＯＨ官能基の少な（とも１個に代えて、少なくとも１個の−ｃｏｏｙ’基（式中、Ｙ゛は加水分解もしくは代謝により開裂可能なカルボキシル保護基）を含存している、（Ｉ’）式および（ＩＩ）式の化合物。

小分１１　（Ｂ）の範囲内で好ましい化合物は、Ｙ゛がＣ＋””Ｃｔアルキルであるか、および／またはＤがアミノ酸（特に天然アミノ酸）の残基もしくは２〜２０個のアミノ酸分節を含有するペプチド類の残基、特にエンケフプリン、エンドルフィンもしくはＬＨＲＨ類似化合物の残基であるものである。小分ＩＩ　（Ｂ）の好ましい化合物の具体例は、Ｄが次の薬剤の保護された残基であるものである：天然アミノ酸（トリプトファンもしくは千ロジンなど）、またはその他のアミノ酸／神経伝達’！！７１’ｆ（ＧＡＢＡ、γ−ビニルＧＡＢＡもしくはγ −アセチレニノクＧＡＢＡなど）；抗生物質、例えば、ペニシリン系抗生物質（アンビシ之リン、６−アミツベニシラン酸もしくはファレキシン、セフォラニドもしくはセフロキサジンなど）；抗ガン／抗腫傷薬、例えば、ナイトロジエンマスタード系（例、メルフアラン）、尿素系（例、ＤＯＮ）　、またはその他の抗ガン／抗Ｈｔｌｔａ（アシビシンもしくはＬ−アランシンなど）；ペプチド（１１ｅｔＳ−エンケファリン、ｌｅｕ’−エンケファリン、γ−エンドルフィン、 α−エンドルフィン、β−エンドルフィン、またはＣ０ＯＨ基と第一、第二もしくは第三アミノ基とを含有するエンドルフィン、エンケファリンもしくはＬＨＲＨ頚似化合物など）：降圧薬（例、メチルドーパ）；あるいは交感神経興奮薬（例、レボドーパ）。

（Ｃ）それからＤを誘導したと考えることのできる中枢に作用するアミンがさらに少なくとも１個の−ＯＨ官能基を含有し、（Ｉ）式または（ｎ）式におけるＤが、該アミン中の−ＯＨ官能基の少なくとも１個に代えて、少なくとも１個の− ＯＹ基（式中、Ｙは加水分解もしくは代謝により開裂可能なヒドロキシル保護基）を含有している、（１）式および（Ｕ）式の化合物。

小分ｉ　（Ｃ）の範囲内で好ましい化合物は、Ｙがアシル基もしくはカーボネート基であるか、および／またはＤが神経伝達物質、特にカテコールアミン化合物もしくはＬＨＲＨまたはこれらの類似化合物であるものである。現時点でこの一般分類に包含される好ましい化合物には、Ｄが次の薬剤の保護された残基であるものが含まれる：神経伝達物質、特にドパミン、エピネフリンもしくはノルエピネフリンなどのカテコールアミン系神経伝達物質、またはセロトニンなどのその他の神経伝達物質；フェニレフリンもしくはチラミンなどの構造的に関連する化合物；チロシン、セリンもしくはスレオニンアミノ酸残基（すなわち、○Ｈ含有部分）と第一、第二もしくは第三アミノ基とを含有するＬＨＲＨまたはＬＨＲＨ類似化合物。

（Ｄ）それからＤを誘導したと考えることのできる中枢に作用するアミンがさらに少なくとも１個の−ＯＨ官能基と少な（とも１個の一〇〇ＯＨ官能基とを含有し、（１）式または（■）式におけるＤが、該アミン中の−ＯＨ官能基の少なくとも１個および−Ｃ○ＯＨ官能基の少なくとも１個に代えて、それぞれ少なくとも１個の一〇Ｙ基および少なくとも１個の−ＣＯＯ。

Ｙ’！（式中、Ｙは加水分解もしくは代謝により開裂可能なヒドロキシル保護基、またＹ゛は加水分解もしくは代謝により開裂可能なカルボキシル保護基）を含有している、（１）式および（ｎ）式の化合物、小分ｉｔ　（Ｄ＞の範囲内で好ましい化合物は、Ｙがアシル基もしくはカーボネート基であるか、および／またはＹ゛がＣ７〜Ｃ？アルキルであるものである。特に興味ある化合物は、Ｄが次の薬剤の保護された残基であるものである：降圧薬（例、メチルドーパ）；交感神経具Ｍ薬（例、レボドーパ）；ヒドロキシ含有アミノ酸（例、スレオニン、チロシンもしくはセリン）、またはかかるアミノ酸を含有するペプチド（例、ｌｅｕ’−エンケファリン、ｍｅｔＳ−エンケファリン、γ−エンドルフィン、β− エンドルフィン、α−エンドルフィン、その他のエンケファリンもしくはエンドルフィン、またはＣ０ＯＨ基と第一、第二もしくは第三アミノ官能基とヒドロキシ含有アミノ酸とを含有するＬＨＲＨの類似化合物。好ましいペプチド類は、２〜２０個のアミノ酸分節を含有する。

以上に本発明を各種の好適Ｌｉ様に関して説明したが、本発明の思想から逸脱せずに各種の変更、置換、省略、および変化をなしうろことは当業者には理解されよう、よって、本発明の範囲は以下の請求の範囲によってのみ制限されるものである。

１−１−”””Ａ”ｋ−”−ＮＩＩＰＣＴ／ＵＳ８５１００２３６−２−。

Claims

【特許請求の範囲】

１．下記構造式で示される化合物またはその薬剤として許容されうる無毒塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）上記式中、Ｄは中枢に作用する第一、第二もしくは第三アミンの残基を意味し、そして▲数式、化学式、表等があります▼は一般式：▲数式、化学式、表等があります▼（ａ），▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ），▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ）又は▲数式、化学式、表等があります▼（ｄ）〔式中、（ａ）式の点線は該ジヒドロビリジン環の４もしくは５位のいずれかにおける二重結合の存在を意味し；（ｂ）式の点線は該ジヒドロキノリン環系の２もしくは３位のいずれかにおける二重結合の存在を意味し；ｍは０もしくは１であり；ｎは０、１もしくは２であり；ｐは０、１もしくは２であり（ただし、ｐが１もしくは２の場合には、（ｂ）式の各Ｒ基はこの２個の縮合環のいずれにも位置することができる）；ｑは０、１もしくは２であり（ただし、ｑが１もしくは２の場合には、（ｃ）式の各Ｒ基はこの２個の縮合環のいずれにも位置することができる）；そして各Ｒ基は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ８アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルキルチオ、Ｃｌ〜Ｃ７アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルホニル、−ＣＨ＝ＮＯＲ■（Ｒ′′′はＨもしくはＣ１〜Ｃ７アルキルを意味する）、ならびに−ＣＯＮＲ′Ｒ′′（Ｒ′およびＲ′′は同一でも異別でもよく、それぞれＨもしくはＣ１〜Ｃ７アルキルを意味する）よりなる群から別個に選ばれる〕で示される基を意味する。
２．ｎ、ｍ、ｐまたはｑが１であり、Ｒがジヒドロピリジン環の３位、ジヒドロキノリン環系の３位またはジヒドロイソキノリン環系の４位に位置している、請求の範囲第１項に記載の化合物。
３．Ｒが−ＣＯＮＨ２である請求の範囲第２項に記載の化合物。
４．中枢に作用するアミンが大脳興奮薬、特に交感神経作用アミン型もしくは三環式抗うつ薬型の大脳興奮薬である、請求の範囲第１項に記載の化合物。
５．大脳興奮薬がジベンゾアゼピン、ジベンゾオキセピンおよびこれらの類似化合物よりなる群から選ばれた三環式抗うつ薬である、請求の範囲第４項に記載の化合物。
６．Ｄがアンフェタミン、デキストロアンフェタミン、レバンフェタミン、アレタミン、ジベナミン、フェンテルミン、メタンフェタミン、フェンカンファミン、フェノゾロン、ジロフラミン、フェネチルアミン、プロリンタン、トザリノン、エトリプタミン、トラニルシプロミン、デシプラミン、ノルトリブチリン、プロトリブチリン、マブロチリン、オクトリブチリン、アミトリブチリン、イミプラミン、オピプラモール、ドキセピン、シドキセピン、アモキサピン・アジプラミン、プトリプチリン、クロミプラミン、ジベンゼピン、ドチエピン、イントリブチリン、ケチブラミン、メリトラセン、トリミプラミン、チオチキシン、ジメタザン、ドキサプラム、ガンフェキシン、クロダゾン、アメダリン、プブロピオン、カルタゾレート、ダレダリン、シクリンドール、ジフルアニン、ファントリドン、フルバニレート、イプリンドール、モダリン、ピランダミン、ビロバレロン、タンダミン、チアゼシム、アミフェナゾール、トラゾドンまたはトレベンゾミンの残基である、請求の範囲第４項に記載の化合物。
７．中枢に作用するアミンが、抗ガンもしくは抗腫瘍薬、抗ウイルス薬、神経伝達物質、降圧薬、鎮痛薬、抗生物質、または放射性標識化もしくはその他の診断薬である、請求の範囲第１項に記載の化合物。
８．中枢に作用するアミンが、メペリジン型もしくはメタドン型の鎮痛薬である請求の範囲第７項に記載の化合物。
９．Ｄが、アニレリジン、チリジン、フェナンブロミド、ピミノジン、メタドン、酢酸レポメタジル、デキストロモラミド、プロポキシフェン、カルビフェン、ビロリフィンまたはノラシメタドールの残基である、請求の範囲第８項に記載の化合物。
１０．中枢に作用するアミンが、ドパミン、チラミン、ソマトスタチン、バソプレシン、セロトニン、バカンビシリン、ビバンビシリン、または放射性ヨウ素標識診断薬である、請求の範囲第７項に記載の化合物。
１１．中枢に作用するアミンが、鎮静薬、精神安定薬、催眠薬、抗痙■薬または抗精神病薬、特にベンゾジアゼピン類およびその類似化合物ならびにフェノチアジン類およびその類似化合物よりなる群から選ばれた鎮静薬、精神安定薬、催眠薬、抗痙■薬または抗精神病薬である、請求の範囲第１項に記載の化合物。
１２．Ｄが、フルラゼパム、アジナゾラム、フルメザピン、メチァピン、クロルジアゼポキシド、ベルラビン、クロザピン、クロルプロマジン、プロピオマシン、ベルフェナジン、トリフルオペラジン、プロマジン、トリフルプロマジン、アセトフェナジン、ブタベラジン、カルフェナジン、フルフェナジン、プロクロルベラジン、チオプロバゼート、ピペラセタジン、パルミチン酸ピポチアジン、アセプロマジン、ロキサピン、クロマクラン、クロベンチキソール、クロチアピン、クロザピン、ジメプロザン、ベルラビンまたはピノキセピンの残基である請求の範囲第１１項に記載の化合物。
１３．中枢に作用するアミンが第一、第二または第三アミノ官能基を含有するＬＨＲＨ類似化合物である、請求の範囲第１項に記載の化合物。
１４．それからＤを誘導したと考えられうる中枢に作用するアミンが、少なくとも１個の−ＣＯＯＨ官能基をさらに含有し、（１）式のＤが、このアミン中の− ＣＯＯＨ基の少なくとも１個に代えて、少なくとも１個の−ＣＯＯＹ′基（式中、Ｙ′は加水分解もしくは代謝により開裂可能なカルボキシル保護基である）を含有する、請求の範囲第１項に記載の化合物。
１５．Ｄが、抗ガンもしくは抗腫瘍薬、抗生物質、降圧薬、交感神経興奮薬、アミノ酸、または２〜２０個のアミノ酸分節を含有するべブチド・特にエンケファリン、エンドルフィン、もしくは−ＣＯＯＨ基と第一、第二または第三アミノ基とを含有するＬＨＲＨ類似化合物の保護された残基である、請求の範囲第１４項に記載の化合物。
１６．Ｄが、トリブトファン、アンピシリン、アモキシシリン、セファレキシン、セフォラニド、セフロキサジン、メルファラン、レアラノシン、ＤＯＮ、アシビシン、ＧＡＢＡ、Ｔ−ビニルＧＡＢＡ、ｒ−アセチレニックＧＡＢＡ、チロシン、６−アミノベニシラン酸、レボドーバ、メチルドーパ、ｍｅｔ５−エンケファリンまたはｌｅｕ５−エンケファリンの保護された残基である、請求の範囲第１４項に記載の化合物。
１７．それからＤを誘導したと考えられうる中枢に作用するアミンが、少なくとも１個の−ＯＨ官能基も含有し、（Ｉ）式のＤが、このアミン中の−ＯＨ基の少なくとも１個に代えて、少なくとも１個の−〇Ｙ基（式中、Ｙは加水分解もしくは代謝により開裂可能なヒドロキシル保護基である）を含有する、請求の範囲第１項に記載の化合物。
１８．Ｄが、神経伝達物質、好ましくはカテコールアミン系、または−〇Ｈ基と第一、第二または第三アミノ基とを含有するＬＨＲＨ類似化合物系の神経伝達物質、の保護された残基である、請求の範囲第１７項に記載の化合物。
１９．Ｄが、ドパミン、エピネフリン、ノルエピネフリン、セロトニン、フェニレフリンまたはチラミンの保護された残基である、請求の範囲第１７項に記載の化合物。
２０．それからＤを誘導したと考えられうる中枢に作用するアミンが、少なくとも１個の−ＯＨ官能基と少なくとも１個の−ＣＯＯＨ官能基とを含有し、（Ｉ）式のＤが、このアミン中の−ＯＨ基の少なくとも１個および−ＣＯＯＨ基の少なくとも１個に代えて、それぞれ少なくとも１個の−ＯＹ基および少なくとも１個の−ＣＯＯＹ′基（式中、Ｙは加水分解もしくは代謝により開裂可能なヒドロキシル保護基、Ｙ′は加水分解もしくは代謝により開裂可能なカルボキシル保護基である）を含有する、請求の範囲第１項に記載の化合物。
２１．中枢に作用するアミンが交感神経興奮薬、降圧薬、ヒドロキシ含有アミノ酸またはヒドロキシ含有アミノ酸を含有するペプチドである、請求の範囲第２０項に記載の化合物。
２２．Ｄが、エンケファリン、エンドルフィン・もしくは−ＣＯＯＨ基と第一、第二または第三アミノ基とヒドロキシ含有アミノ酸とを含有するＬＨＲＨ類似化合物の保護された残基である、請求の範囲第２０項に記載の化合物。
２３．Ｄが、レボドーバ、チロシン、ｌｅｕ５、エンケファリン、ｍｅｔ５−エンケファリン、Ｔ−エンドルフィン、β−エンドルフィンまたはα−エンドルフィンの保護された残基である、請求の範囲第２０項に記載の化合物。
２４．下記構造式で示される薬剤として許容されうる無毒な第四級塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）上記式中、Ｄは中枢に作用する第一、第二もしくは第三アミンの残基を意味し、Ｘ−は薬剤として許容されうる無毒な酸のアニオンを意味し、そして▲数式、化学式、表等があります▼は一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ），▲数式、化学式、表等があります▼ （ｂ）又は▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ）〔式中、ｎは０、１もしくは２であり；ｐは０、１もしくは２であり（ただし、ｐが１もしくは２の場合には、（ｂ）式の各Ｒ基はこの２個の縮合環のいずれにも位置することができる）；ｑは０、１もしくは２であり（ただし、ｑが１もしくは２の場合には、（ｃ）式の各Ｒ基はこの２個の縮合環のいずれにも位置することができる）；そして各Ｒ基は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃｌ〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ８アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルホニル、−ＣＨ２ＮＯＲ■（Ｒ■はＨもしくはＣ１〜Ｃ７アルキルを意味する）、ならびに−ＣＯＮＲ′Ｒ′′（Ｒ′およびＲ′′は同一でも異別でもよく、それぞれＨもしくはＣ１〜Ｃ７アルキルを意味する）よりなる群から別個に選ばれる〕で示される基を意味する。
２５．請求の範囲第１項に記載の化合物と、そのための薬剤として許容されうる無毒な担体とからなる薬剤組成物、特に薬剤として許容されうる特効性組成物として処方された、薬剤組成物。
２６．請求の範囲第１項に記載の化合物の製造方法であって、請求の範囲第２４項に記載の対応する化合物を還元することからなる方法。