JPS61106556A - 放射性核種の部位増強供給用化合物およびその用途 - Google Patents
放射性核種の部位増強供給用化合物およびその用途Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
（産業上の利用分野）
本発明は、脳およびその他の器官に放射性核種を部位特
異的および／または部位増強的に供給するためのジヒド
ロピリジン鑓ピリジニウム塩型レドックス、すなわち薬
剤供給系に関する。より詳しくは、本発明は、放射性核
種とキレート化することができ、かつ反応性のヒトロキ
ノル、カルボキシル、アミノ、アミドもしくはイミド基
を宵しているキレート化剤を、ジヒドロピリジン−ピリ
ジニウム塩の積を持っているキャリヤー成分と結合させ
、次いで放射性核種と錯体を形成させると、そのリポイ
ド性のジヒドロピリジン形態では唾液−脳関門（ＢＢＢ
）を透過し、しかも特にこのジヒドロピリジン型キャリ
ヤ一部分がイオン性のピリジニウム塩に生体内で酸化さ
れると、脳からの排出は抑制されるが、−ｐＱ循環系か
らの排出は促進されるので、放射性核種の脳内濃度を°
高めることが可能な、新規な放射性薬剤が得られるとの
知見に関するものである。 本発明の放射性被種供給系は、シンチグラフィ−（ラン
チグラム造影法）などの放射線撮影技術に利用するのに
十分に遺している。 （従来の技術） シンチグラフィーなどの放射線撮影技術は、診断用なら
びに研究用の目的で生物学的および医学的処置に利用さ
れている。シンチグラフィーは、放射性薬剤、すなわち
放射性同位元素（すなわち、放射性核種）を含有しくま
たは、これでラヘルされ）、哺乳動物に導入されると、
造影しようとする特定の器官、組織、または骨格物質に
集中（偏在）してくる化合物を使用する方法である。放
射性薬剤がこのように特定部位に集中すると、放射性核
種の存在分布の証跡、平板、またはンンチ写真（シンチ
フォト）を、当該技術分野で公知の各種放射線検出装置
により作成することができる。 得られた集中放射性核種の分布図を観察すると、病的状
態、異常などの存在を検知することができる。したがっ
て、放射性薬剤はしばしば放射性診断薬とも呼ばれる。 多（の場合、放射性薬剤は、テクネチウム−９９ｍなど
の放射性金属のような放射性核種と、造影しようとする
器官、組織、または骨格物質に一時的に集中する物質と
を結合する結合手（橋）を持った目標（ターゲット）特
異的キレート化剤を使用して！ｌｉＩ製される。かかる
目的に使用される代表的なキレート化剤は、ｔｉｔもし
くは２：ｌ型の配位子：放射性金属錯体を形成する多座
配位子、適当な環サイズを持ち、好ましくは全配位原子
が平面形状にある大環状配位子、ならびに放射性金属を
カプセル化（包囲）することのできる二環式もしくは多
環式配位子である。 放射性薬剤を始めとする薬種の脳への供給は、輸送因子
および代謝因子によって、より具体的には血液−脳関門
（Ｂ Ｂ Ｂ）と考えられている内皮脳毛管壁のｍ能的
関門によって著しい制限を受けることが多いということ
は、良く知られた事実である。したがって、脳に対する
薬種の部位特異的供給および／または持続的供給はさら
に一層困難である。 これまでに、ある薬種、具体的にはＮ−メチルピリジニ
ウム−２−カルブアルドキシム・クロリド（２−ＰＡｌ
ｌ） （この薬種の活性核はそれ自体がその一部として
第四ピリジニウム塩を構成している）を、そのジヒドロ
ピリジン型の潜在化プロドラフグ（前駆薬種）形態とし
て、脳に供給する方法が！！された。しかし、かかる方
法は比較的小分子の第四ピリジニウム環含有薬種にしか
通用できない点で著しく制限されており、一般循環系か
らの急激な排出と薬効の増大および毒性の減少を伴うた
所望薬種の応待異的な持続した放出に関して総合的な理
想的結果を与えない、脳内で生成した２−ＰＡＭの脳内
での捕捉（ｔｒａｐｐｉｎｇ）は起こらず、したがつて
そのいかなる結果としても応待異的な持続的供給が起こ
らないのは明らかである。生成した２−ＰＡＭは、一般
循環系およびその他の器官から排出されるのと同様な速
さで脳からも急速に排出される。これに関しては、米国
特許第３，９２９，８１３号！１ および第３．９６２．４４７号；ボーダーら（Ｂｏｄｏ
ｒ ｅｔ ａｌ（１）、ニーと肛ニーニー江旦 ・サイエンス（Ｊ、 Ｐｈａｒｗ、 ５ｃｉ−）＋ ６
７、 Ｈａ乳ｐｐ。 ６８５−６８７ （１９７８）； Ｂｏｄｏｒ ｅＬ
ａｌ、 サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、 Ｖｏｌ、
１９０． ｐｐ、 １５５−１５６ （１９７５）；
ならびにｏｌ、 １９．９ρ、 １１３−１１７ （１
９７６）を参照されたい、この方法のより最近の進展は
、Ｂｒｅｗｓｔｅｒ、皿す叉ゝ５（Ｄｉｓｓｅｒｔａｔ
ｉｏｎ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎ
ａｌ）。 Ｖｏｌ、 ４３． Ｎｏ、 ０９．１９８３年３月、
ｐ、 ２９１０Ｂに説明されている。薬種供給用にジヒ
ドロピリジン／ピリジニウムレドックス系キャリヤー成
分を使用して、たとえば抗腫瘍剤を脳に供給することも
示唆されたが、この仮説による方法は、活性薬種をその
第四級誘導体から放出する放出速度を制御するようにそ
れ自体厳密に設計され、かつ抗腫瘍薬種自体のもつ化学
的および治療上の活性／性質と厳密かつ機能的に調和さ
せた置換基によりジヒドロピリジン／ピリジニウム型キ
ャリヤーを誘導体化することが必ず必要である（前出の
ボーダーら（Ｂｏｄｏｒ ａｔ ａｌ）＋ ジャーナ
ル・オブ・フ −マシュ、二ｊ−仁左」−二竺」工ｚｙ
Ｘ（Ｊユヱ加匹５１ジ江Ω−参＠）。 これについては、Ｂｏｄｏｒ 薬剤の膜輸送特性の設
計の新規な方法（Ｎｏｖｅｌ＾ｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｆ
ｏｒ ｔｈｅ Ｄｓｓｉｇｎ ｏｆ Ｍｅｍｂｒａ
ｎｅ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ
ｏｆ ＤｒｕｇＳ゛、Ｅ、 Ｂ、 ＲｏｃＩＩｅ
纏、［プロドラッグおよび類似物による生体薬学的性
質の設計（Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃ
ｓｕｔｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ Ｔｈｒｏｕｇ
ｈ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｎｄＡｎａｌｏｇｓ） ｊ
、 ＡＰｈＡ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｐ
ｈａｒｓａｃｅｕＬｉｃａｌＳｃｉｅｎｃ＠ｓ （米国
、ワシントンＤ、Ｃ，）刊に所載、ｐｐ、 ９Ｂ−１３
５（１９７６） も参照できる。 より最近、Ｂｏｄｏｒ ａｔ ａｌ、 サイエンス（
Ｓｃｉｅｎｃｅ）、 Ｖｏｌ、 ２１４． ＰＩ＋、
１３７０−１３７２ （１９８１年１２月１８日）は
、脳への薬種の部位特異的な持続した放出について報告
している。この、サイエンスには、薬種の脳への特異的
かつ持続的供給について、次の図式Ａに示すように概説
している。 皿弐へ： ＢＢＢ−血液一脳関門 サイエンス中のこの図式によれば、薬種（Ｄ）を第四級
キャリヤー（ＱＣＩ ’に結合させ、得られな（Ｄ−Ｑ
Ｃ）’を次いでリポイド性の（脂質親和性の）ジヒドロ
形態ＣＤ −Ｄ ＨＣ）に化学的に還元する。この（Ｄ
−ＤＨＣ］を生体内に投与すると、これは脳を含む全身
に迅速に分配される。 ジヒドロ形ｕ （Ｄ−ＤＨＣ）は、次いでその場で酸化
を受け（速度定数、に１）（ＮＡＤ Ｊ＝ＩＮＡＤＩＩ
系による生体内酸化）、理論的に不活性なもとの（Ｄ−
ＱＣ〕°第四級塩になる。この第四級塩は、そのイオン
性かつ親水性のために、身体の一般循環系からは急速に
排出されるが、血液−脳関門はその脳からの排出を妨げ
る（に、〉〉にｔ： Ｋ３＞＞に？）、こうして脳内に
「閉塞」または「閉じ込め」られているＣＤ−ＱＣ）
゛の酵素開裂により薬種１）の持続した供給が行われ、
その後この薬種の通常の排出（Ｘｓ）、代謝が起こる。 適宜に選択されたキャリヤー（ＱＣ）” も脳から急速
に排出されよう（Ｋ４．１ ・、、 ＞ ＞にｔ）−ＣＤ
−ＱＣ〕’は−＠循環系からは容易に排出されるので、
身体にはごく微量の薬種が放出されるにすぎず（に、〉
〉に、）、（Ｄ）は主に脳内に放出される（Ｋ４〉に８
）０以上を総合すると、目標薬種の応待異的な持続した
放出という結果が理想的には得られよう。 ボーダーらはフェニルエチルアミンを薬剤１モデルとす
る研究を上記サイエンスに報告した。この化合物をニコ
チン酸と結合させ、次いで第四級化して、次式で示され
る化合物を得た。 に この化合物を次いで亜ジチオン酸ナトリウムにより還元
して、次式で示される対応化合物を得た。 に 上記のＮ、メチル誘導体の生体内での試験結果は、図式
Ａに示した概念を支持した。ボーダーらは、上記または
類似のキャリヤー系を使用して各種の薬剤を供給するこ
とができるかもしれないと考え、小ペプチド類を始めと
するアミノもしくはヒドロキソル含有薬剤の脳への供給
に関してＮ−メチルニコチン酸エステルおよびアミド類
ならびにこれらのピリジン装置ｔＡ ｊｌ導体の使用に
ついて研究中であることを指摘した。それ以外に可能性
あるキャリヤーの具体例は開示しなかった。 ボーダーらのこの研究に関しては、その他に、ヱニヱｉ
工り二ニエ１三ヱ久二ｌス上豆肚」ム臼ｄ）＋ １９８
１年８月１４日 （米国フロリダ州、ゲインズビル、フ
ロリダ大学、ヘルス・センター・コミュニケーシッンズ
ン； ケミカル・アンド・エンジニア１ング・ニュース
（Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＆Ｅｎ １ｎｅｅｒｉｎ Ｎｅ
＠ｓ）、 １９８１年１２月２１日＋ ｐｐ、２４−２
５；ならびにサイエンス・ニュース（Ｓｃｉｅｎｃｅ
Ｎｅｗｓ）。 １９８２年１月２日、 Ｖｏｌ、 １２１． Ｎａ１．
ｐ、７にも報告がある。これらの刊行物は、上記サイ
エンス中の論文に具体的に閉本されたＮ−メチルもしく
はＮ−ベンジルニコチン酸型キャリヤー以外のキャリヤ
ー系は全く示唄していない、ただし、誘導体形成可能な
候補として、その他の薬剤の種類ならびにいくつかの具
体的薬品名を挙げている。たとえば、ステロイドホルモ
ン、制癌剤および記憶増進剤が可能な将来の研究目標と
して示され、またエンケファリン類、および具体的には
ドパミンとテストステロンの名前を挙げている。これら
の刊行物は、かかる薬剤をいかにしてキャリヤーに結合
するかについては、恐らく次の場合を除いては示唆して
いない、すなわち、フェニルエチルアミンもしくはテス
トステロンのように、薬剤がＮＨ！基を１個だけ含有し
ている単純な構造であるか、または多分ＯＨ基を１個だ
け含有している単純な構造である場合、たとえば、薬剤
がフェニルエチルアミンより複雑な化学構造のもの（例
、ドパミンまたはエンケファリン）である場合に、当業
者がいかにして薬荊−キャリャー結合物を形成するかに
ついては示唆がない、フェニルエチルアミン、ドパミン
およびテストステロンによる研究に関するさらに詳細は
、ボーダーら、ジャー ル・オブ・メディカル・ ミス
ドリー（Ｊ、 Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｗ、）、 Ｖｏｌ。 ２６、１９８３年３月、ｐｐ、 ３１３−Ｍ７；ボーダ
ーら、えヤー ル・オブ・メディカル・ケミストリー
（Ｊ。 Ｍｅｄ、 Ｃｈｅ＋＋、）、 Ｖｏｌ、 ２６．１９８
３年４月、 ｐｐ、５２８−５３４；ボーダーら１フア
ーマコロジー・アンド・セ立且上二ｊ二ツノ、 （Ｐｈ
肛二二眼ｔ」耳ＩＴｈ旺吐憇旦ｃｓ）、 Ｖｏｌ、
１９． Ｎｏ、 ３． ｐｐ、 ３３７−３８６ （
１９８３年４月）；ならびにボーダーら、す１エンス、
Ｖｏｌ、 ２２１゜１９８３年７月、ｐｐ、６５−６
７を参照されたい。 （発明が解決しようとする問題点９ 以上から、脳への薬種の部位特異的供給もしくは持続的
供給、あるいはその両方が可能な、真に有効で、汎用の
、しかも融通性のある方法に対してまさに深刻な要請が
以前から引き続いであることは明らかである。この要請
は、国際特許出＠階ＰＣＴ／ＵＳ８３１００７２５（１
９８３年５月１２日ユニバーシティ・オブ・フロリダ出
願、１９８３年１１月２４日に一０８３１０３９６８号
として国際公開）においても＠ゎれている。 このＰＣＴ出願は、ジヒドロピリジン＃ピリジニウ島 、） ”＊Ｗ１（Ｄ ＞ Ｆ ７
９“’ｒ −？ ”Ｊ ”ｖ−長使肛吐記り
のような汎用の脳への薬品の部位特異的か
つ持続的供給法を提供するものである。このＰＣＴ出願
によると、藁則（典型的には一〇）１、−ＣＯＯ）Ｉ
もしくは−Ｎｌ（Ｊ！ｘを有する薬剤）をジヒドロピリ
ジン；ピリジニウムキャリヤーに結合させることかでき
る。 この薬剤−キャリヤー系のリポイド性のジヒドロ形態は
、血液−脳関門を容易に通過することができる。このノ
ヒドロビリノノ部分は次いで生体内で酸化されて、理想
的には不活性の第四級形態になり、この第四級塩は一般
循環系からは容易に排出されるが、脳内には「閉塞」ま
たは「閉し込め」られる、この「閉し込め」られた第四
級塩の酵素開裂により、脳への薬剤自体の持続した供給
が行われ、目的とする生物学的効果が得られる。放射性
薬剤のような診断薬もこのＰＣＴ出願にはキャリヤー系
に対する可能な埃補として一般的に開示されているが、
出発物質として薬剤自体を利用するこのＰＣＴ出願の合
成経路は、放射性物質、特に寿命が比較的短い放射性核
種が関与する場合には望ましくない、さらに、放射性核
種の場合、理想的に不活性な形態のものを脳内に閉し込
めるという前に述べた目的自体が望ましい結果を与えな
いであろう、したがって、脳に所望の放射性核種を部位
特異的および／または持続的に供給する有効な一般的方
法に対して強い要請がなお存在している。 （問題点を解決するための手段） ジヒドロピリジン５ピリジニウム塩型レドフクスキヤリ
ヤーに基づ（化学物質供給系が、新規なキャリヤー含有
放射性薬剤、ならびにこの放射性薬剤の製造に存用な新
規なキャリヤー含存キレート化剤およびその新規なキャ
リヤー含有前駆物質を経て、脳などの器官への放射性核
種の部位特異的および／または持続的および／または増
強された有効な供給を行うのに非常によく通しているこ
とがここに見出された。１態様において、本発明は、下
記構造式で示される新規なキャリヤー含有キレート化剤
前駆物質を提供する。 能であって、かつアミノ、カルボキシル、ヒドロキシル
、アミドおよびイミドよりなる群から選ばれた少なくと
も１個の反応性官能基を有するキレート化剤の残基を意
味しくただし、この官能基は該キレート化剤の錯体形成
性にとって必須の基ではなく、また該残基は該キレート
化剤の前記反応性官能基の少なくとも１個からの水素原
子１個の欠如を特徴とするものであり）：ｙは１ｆｆｉ
たは２であり；（ＱＣ’ｌはジヒドロピリノン−ピリジ
しウム塩レドフクスキャリャーの親水性でイオン性のピ
リジニウム塩形態を意味し：Ｘ″は薬剤として許容され
うる有機もしくは無機酸のアニオンを意味し； ｎはこ
の酸アニオンの原子価を意味し；そしてｍは、これにｎ
を乗したときにｙに等しくなる数値を意味する。 別のＬｉｄによれば、本発明は、下記措遣弐で示される
新規なキャリヤー含をキレート化剤およびその藁則とし
て許容されうる無毒塩を提供する。 （Ｄ ＨＣ）は、ジヒドロピリジンにピリジニウム塩レ
ドックスキャリヤーの血液−脳関門透過性で生体酸化可
能なジヒドロ型の還元形態を意味する。 さらに別の態様によれば、本発明は、有効放射性核種供
給系として、下記構造式で示される新規なキャリヤー含
有放射性薬剤およびその薬剤として許容されうる無毒な
塩を提供する。 上記式中、Ｍは金属放射性核種であり、それ以外の構造
記号の意味は前記と同しである。換言すると、この化合
物（ｌ［Ｉ）は、式（■）の新規なキャリヤー含有キレ
ート化剤を放射性金属と錯体化することにより形成され
た、化合物（ｎ）のキレート化もしくは錯体化された対
応化合物である０式（ＩＩ＋）の放射性薬剤を投与する
と、これはＢＢＢを容易に通過する。化合物（＋［［）
の生体内での酸化により、次式で示される対応するピリ
ジニウム塩が生成する。 □・、Ｍ 式中、構造記号は全て
前記と同じ意味である０式（ＩＶ）の物質は、その親水
性かつイオン性の性質のために、脳内に「閉し込め」ら
れ、こうして錯体（ＩＴ／）中に含をされる放射性核種
の放射線撮影法による造影が可能となる。「閉じ込め」
られた第四級塩形態の錯体は、徐々に開裂してその分子
のキャリヤー成分とキレート化部分とを放出するが、か
かる開裂は一般には放射線撮影法での最も望ましい造影
期間が既に過ぎてしまった後に起ころう。患者および技
師の安全性の見地から、投与後可及的に短時間で目標部
位を造影し、しかも比較的寿命の短い放射性同位元素を
使用するのが一般に最も望ましいと考えられる。かかる
状況下では、「閉じ込め」られた第四級形態の錯体が、
放射能がかなりの程度まで減衰した後まで非キャリヤー
含をキレートに分解されないことは適当でない、したが
って、本発明は従来公知の放射性薬剤の供給および造影
系を実際に提供するものではない０本発明の供給系が既
知のキレート化荊と放射性金属とのキレートに分解する
時までに、このキレートは一般には実用的な造影に十分
な放射能を既に失っていよう、さらに、一旦かかる分解
が起こると、既知のキレートはその造影が可能な十分な
量で脳内にとどまってはいないであろう、すなわち、ボ
ーダーらの土間の文献および上記ＰＣＴ出順に記載の、
不活性な第四級形態が脳内に閉し込められるのが望まし
いことを強調した知見とは異なり、本発明は、有効な放
射性核種の造影を可能にするために、脳内に閉し込めら
れｔｓ■な第四級形態の錯体を提供し、かつ実際にこれ
が必要である。 本発明の放射性核種のためのキレート／キャリヤー系は
、薬効が高く、かつ毒性が低いことを特徴とする。実際
、これに沿うように、第四級キャリヤー系の一般循環系
からの排出が促進されることによって、全身毒性は著し
く低下する。 テクネチウム９９−沼が、放射線エネルギーが好ましく
、半ｔｎ期が比較的短く、粒子放射線が存在しないこと
から、診断用に好適な放射性核種であり、本発明に使用
するのに好適である。キレート化形態で本発明により診
断用に使用できるその他の放射性核種には、コバル）−
５７、ガリウム−６７、ガリウム−６８、インジウム−
１１１、インジウム−１１１＋ｓなどがある。 （作用） 本明細書において使用した用語の意味を次に説明する。 「５ｉ！剤」またはＩ−薬種」とは、ヒトもしくは他の
動物の診断、治療、鎮静、処置もしくは病気予防に使用
するための全ての物質を意味する。 「リポイド性」とは、本明細書では、脂質可溶性もしく
は脂質親和性のあるキャリヤ一部分を意味している。 「薬剤として許容されうる無毒塩」とは、一般式ＨＸで
示される薬剤として許容されうる無毒な無機もしくは有
機酸により生成させた上記（ｆｆ）式および（Ｉ［Ｉ）
式の構造の本発明の生成物の無毒な塩を一般に包含する
。たとえば、かかる塩は、塩酸、臭化水素酸、＠酸、ス
ルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導した
もの、ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコ
ール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエ
ン酸、アスコルビン酸、パモイン酸、マレイン酸、ヒド
ロキンマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息
香酸、サリチル酸、スルファニル酸、フマル酸、メタン
スルホン酸、トルエンスルホン酸などのを４１１＃１か
ら製造した塩を包含する。たとえば、上記の０１式およ
び（ＩＶ）式の構造に関して本明細書で使用しｋｒ薬剤
として許容されうる育機もしくは無機酸のアニオン」と
は、このような弐ＨＸの酸のアニオンを包含する意味で
ある。 構造式（ＩＩ［）の化合物は、芭離塩基として、または
その薬剤として許容されうる無毒塩、すなわち、次式で
示すことのできる塩の形態で投与できることは理解され
よう。 は前記と同じ意味である。また、投与する化合物の実際
の形態がいずれであっても、これは生体内で（ＩＶ）式
の第四級塩に変換されることも理解さへ 、１．ａ、に３．７−、ｔ７ｘ−＋を酢Ｐ′ｅ＊？）Ｌ
ｒ°゛６゛１１ シたがって、
アニオンを投与する化合物の一部として導入しておく必
要はない、実際、（＋［［）弐の化合物をその塩の形態
で使用した場合であっ、でも、生体内酸化後の（ｒＶ）
式の化合物のアニオンは、必ずしも（Ｉ［［）式の化合
物中に存在していたものと同一ではない、また、（ＩＶ
）式の化合物のアニオン部分の＠密な種類は、化合物（
ＩＩ＋）から化合物（［Ｖ）への生体内変換にとって重
要でない。 本明細書で用いた「アミノ１．カルボキシル、ヒドロキ
シル、アミドおよびイミドよりなる群から選ばれた少な
くとも１個の反応性官能基」との記載において、ここに
挙げた反応性官能基の意味は次の通りである。 「アミノ」とは、第一もしくは第ニアミノ官能基、すな
わち−ＮＨ，もしくは−ＮＨＲＣ式中、Ｒは典型的には
Ｃ４〜Ｃ，アルキルであるか、またはキレート他剤残基
それ自体の一部である）を意味する。第ニアミノ官能基
は、本明細書において−ＮＬとも表記されるが、これは
、−ＮＩＩＲのＲ部分の正確な種類が、キレート他剤残
基の生成を妨げたり、そのキャリヤー成分その他への結
合が本発明の目的を妨害したりするものでない限り、重
要ではないからである。 「カルボキシル」とは、−ＣＯＯＨ官能基を意味する。 「ヒドロキシル」とは、−０ｉｌ官能基を意味する。 「アミド」とは、カルバモイル＜−ｃｏＮＨｔ＞ ＝た
はＩ換カルバモイル（−（，０ＮＩＩＲ、ただしＲは典
型的にはＣ９〜Ｃｑアルキル）官能基を意味する。 −
ＣＯＮＩＩＲ基は本明細書において−ＣＯＮＨ−とも表
記されるが、これは、−ＣＯＮＨＲのＲ部分の正確な種
類が、キレート他剤残基の生成を妨げたり、そのキャリ
ヤー成分その他への結合が本発明の目的を妨害したりす
るものでない限り、重要ではないからである。 「イミド」とは、次式の構造、すなわちイミド化合物（
例、スクシンイミド、フタルイミドなどの化合物）を特
徴ずける構造の官能基を意味する。 「この官能基は該キレート化剤の錯体形成性にとって不
可欠の基ではない」との表現は、自明であって、説明の
必要はないと思われる。キレート化剤の放射性核種との
錯体形成能力を頃なわずに、
ｉキャリヤー成分に結合できる任意のキレート化剤中の
官能基が、本発明において、錯体形成性に必須ではない
基であると考えられる。一方、キャリヤー含存構造を放
射性核種との錯体形成を不可能にする恐れのある官能基
での誘専体化は、本発明の範囲内には包含されない。 本発明によれば、末梢循環系およびその他の組織におけ
る濃度を非常に低濃度に維持したまま、放射線造影に十
分な濃度で脳に放射性核種の持続した供給を行うことが
できる。もちろん、本発明により、十分な放射能が蓄積
する脳以外の任意の器官または腺のかかる造影も可能で
ある。たとえば、脳に閉じ込められる（■）式の第四級
形態の化合物は、畢九にも同様に閉し込められることが
予想される。前述のＩ’ＣＴ出願を参照されたい。 本発明の新規な放射性核種供給系は、（１）式の新規な
キャリヤー含有キレート化剤前駆物質の製造から開始さ
れる。この前駆物質の製造は、結合させようとするキレ
ート他剤部分およびキャリヤ一部分の種類および特に両
者の間の化学結合の性！（例、結合がエステル結合であ
るか、アミド結合であるか）、ならびにキレート他剤部
分およびキャリヤ一部分のそれぞれに８ける他の反応性
官能基（アミノ、メルカプト ロキシ）の存在もしくは不存在に応して調整する。 典型的には、かかる他の反応性官能基が存在する場合、
この官能基はキレート化荊部分の方に存在する．いずれ
にしても、かかる基が存在し、これを保護したい場合に
は、適当な保護基を導入する工程を合成経路の適当な段
階に組み込むことができる．保！１基は当該技術分野に
おいて周知であり、例として、アミノ基にはｔ−ブトキ
ノカルボニル、メルカプタン類にはＮ−メチレンアセト
アミド、またカルボキシル基にはＮ−ヒドロキシスクシ
ンイミジルが挙げられる．アルコール性ヒドロキシ□テ
） ル基の保護にはアシルまたは
カーボネート基が一般に利用される．カーボネート保護
基が望ましい場合、この保護基を導入する工程は、該ア
ルコールを、ＲＯＣＯＣ ｌまたはＲＯＣＯＢｒ （Ｒ
Ｏ４１とＣＯＣｌ２またはＣＯＢｒｘとの反応により生
成、Ｒは典型的には低級アルキル）型のハロカーボネー
トと反応させる方法により行われよう．アンル保１１を
導入するには、アルコール性ヒドロキノル基をハロゲン
化アンル（ＲＣＩ またはＲＢｒ 、Ｒは一ＧＯＣ１１
．または．ＣＯＣ（ＣＨ３）３ ］ と反応させる．こ
れ以外の反応図式および反応物質も当業者には明らかあ
るいは自明であろう．また、かかる保ｌ基がその機能を
遂行し終わり、もはや不要になった場合のその適当な脱
離手段についても同様に当業者には明らかであろう。 （］）弐の前駆物質を形成する場合、キレート化剤中の
少なくとも１個の一ＣＯＯＩＩ 、−ＯＨ 、第一もし
くは第ニアミノ、アミド、またはイミド基を、（ＱＣ”
） 、すなわち親水性でイオン性のビリノニウム塩形
態のジヒドロピリジンｔビリノニウム塩レドックスキャ
リヤーに結合させる。 （ＱＣ” ）なる表示により、ピリンニウム核からなる
か、これを含有もしくは包含している任意の無毒なキャ
リヤー成分を表すことを意図しており、これがより大き
な塩基性の核の一部であるか否か、また置換型か非置換
型であるかには関係しないことは理解されよう．その唯
一の要件は、これが相当するジヒドロピリジン形Ｌｉ
（ Ｄ Ｈ Ｃ ）に化学的に還元可能であること、（
Ｄ Ｈ Ｃ）がＢＢＢ ｉ３過可能であること、および
（ＤＨＣ）の生体内酸化により第四級ピリジニウム塩キ
ャリヤー成分（ＱＣ”〕に戻ることが可能であることで
ある。 前述したように、ジヒドロピリジン形Ｌｉ （Ｉｌｌ）
の生体内酸化により生した（ＩＶ）式のイオン性ピリノ
ニウム塩形態の放射性薬荊／キャリヤー結合物賞は、−
ｐＱ循環系からの排出は速いが、脳からの流出は阻害さ
れる．（■）式の「閉じ込め」られた第四級形態で存在
する放射性核種の放射線造影により、病的状態、異常な
どの診断のために集中した放射性核種の分布の観察が可
能となる．その後、その放射性部分０−と第四級キャリ
ヤー（ＱＣ” ）との間の結合が恐らく代謝により開裂
し、その結果キャリヤー成分（ＱＣ’ ）は迅速に排出
されよう。 キレート成分と第四級キャリヤーとの間の結合は、阜純
な直接化学結合（例、アミド結合もしくはエステル結合
）もしくはその他のｆｉ（以の任意の結合でよく、また
実施例に示したような結合基もしくは結合官能基あるい
は後出の反応図式３８よび４に示したエチレンジアミン
基からなるものでもよい．いずれにしても、この結合と
しては、かかるすべての変更例を包含したものを意味し
、またそのように規定している。 キャリヤー成分（ＱＣ” ）の迅速な排出を伴った（Ｉ
Ｖ）式の第四級塩の最終的な開裂は、代表的にはたとえ
ばアミダーゼによる酵素もしくは化学的開裂である．た
だし、起こりうる全ての種類の脳内開裂が、酵素開裂、
代謝開裂もしくはその他の開裂のいずれであろうと、本
発明の範囲内に含まれる。 以下に示した多くの異なるジヒドロピリジン譚ピリジニ
ウム塩しドフクスキャリャー成分は、本発明に包含され
る多くの種類のキャリヤーの単なる例示である。下記に
列挙した本発明のキャリヤーの種類は、網羅を意味する
のではなく （実際、さらに別の種類のキャリヤーが後
で例示され、また前記ＰＣＴ／１Ｉｓ８３１００７２５
号にも開示ｇａでいる）、下記の主要種類の第四級塩お
よび対応するジヒドロ形態が本発明に包含されるキャリ
ヤー成分の王（１）少な（とも１個の−Ｎｉ１．、−Ｎ
Ｈ−もしくは−ＯＨ官能基ををするキレート化剤への結
合に使用されるキャリヤー（該官能基の少なくとも１個
からの水素原子１個を下記の（ｑｃ゛］ ６のいずれか
で置換する）： ｔｏＩ
＋ｂ１夙
Ｒｌｆｃｌ、
Ｉｄｌ上記式中、’ａｌｋｙｌｅｎｅ”は
炭素数１〜３でよい直鎖もしくは分岐鎖アルキレン基を
意味し；Ｒｏは天然アミノ酸の対応部分と同一の基を意
味し；ｐは０、ｌまたは２であり（ただし、ｐか２であ
る場合には前記アルキレン基は同一でも実刑でもよく、
またＲ、基も同一でも実刑でもよい）、Ｒ１はＣ１〜Ｃ
。 フルキル、Ｃ１〜ＣｑハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ２゜
７ラルキルを意味し；Ｒ１はＣ１〜Ｃ，アルキレンであ
り；ＸはＣ０ＮＲ’Ｒ’ （式中、Ｒ′およびＲ′は同
一でも実刑でよく、それぞれＨもしくは０１〜Ｃ，アル
キルを意味する）であるか、または−ＣＩＩ＝ＮＯＲ″
゛（式中、Ｒ２°はにもしくはＣ１〜Ｃ，アルキルを意
味する）であり；式（ａｔおよび（ｃｌのカルボニル含
有基部分ならびに式（ｂｌのＸ置Ｉ＾基はそれぞれピリ
ジニウム環の２．３もしくは４位に結合でき；式（ｄｌ
および（ｆｌのカルボニル含有基部分ならびに式＋ｅ＋
のＸ置換基はそれぞれキノリニウム環の２．３もしくは
４位に結合でき；式ｔｇ＋および（」）のカルボニル含
有基部分ならびに弐（ｈｌのＸ置換基はそれぞれイソキ
ノリニウム環の１．３もしくは４位に結合できる。 （２）少なくとも１ ｉｌｌの−ｃｏｏｎ官能基を有す
るキレート化剤への結合に使用されるキャリヤー（咳−
ＣＯＯ）Ｉ官能基の少なくとも１個力・らの水素原子を
下記の（ＱＣ” ）基のいずれかで１換する）；ｆａｔ
誘導体化すべき１個もしくは２個の−ＣＯＯＨ基が存在
する場合： ｆｖｌ
Ｍｌｔｖｌｌｌｌ （ｖｌｌ） ｌｘｌ 上記式中、’ａｌｋｙｌｅｎｅ”は炭素数１〜３でよい
直鎮もしくは分岐鎖アルキレン基を意味しｉＲｏは天然
アミノ酸の対応部分と同一の基を意味し、ｐは０、ｌま
たは２であり（ただし、ｐが２である場合には前記アル
キレン基は同一でも実刑でもよく、ま１こＲ，基も同一
でも実刑でもよい）、ＺｏはＣ５〜Ｃ８直鎖もしくは分
岐鎖アルキレン、好ましくは０１〜Ｃ３直鎖もしくは分
岐鎖アルキレンであり；Ｑは一〇−もしくは−Ｎトであ
り：ＲＩはＣ１〜Ｃフアルキル、□’ｌ ｃ
、〜Ｃ，ノｈロアルキルまたはＣ７〜Ｃ１゜アラルキル
を意味し；Ｒ１はＣ１〜Ｃ４７／ｌ／キレ７てあり：Ｘ
は−ＣＯＮＲ’Ｒ” （式中、Ｒ“およびＲ”は同一で
も実刑でよく、それぞれＨもしくはＣ，−Ｃ，アルキル
を意味する）であるか、または−ＣＨ，ＮＯＲ” ’
（式中、Ｒ“はＩ（もしくはＣ６〜Ｃｔフルキルを、意
味する）であつ；式（１１）の×置ＩＡ基ならひに式（
ｉ）およＣ口１１ノ のカルボニル含有基部力・はそれ
ぞれビリノニウム環の２．３もしくは４位に結合でき、
弐（ｖ）のＸ置換基ならびに式（ｉｖ）＃よび（ｖｉ
）のカルボニル含を基部分はそれぞれキノリニウム環の
２．３もしくは４位に結合でき：式（ｖｊｉ）のＸ置換
基ならびに式（ｖｉ Ｉ および（１ｘ）のカルボニル
含を基部分はそれぞれインキノリニウム環の１．３もし
くは４位に結合できる。 ｔｂｌ変更例として、誘導体化すべき−ＣＯＯＨｉか１
個しか存在しない場合。 ｆ幻 ｔｘｌ＋ 上記式中、ｔ １は垢分子の骨格を意味し； ｎ−１は
該骨格を誘導した糖分子牛の一０１１官能基の総数に等
しい正の整数を意味し： ｎｖは該骨格を誘導した糖分
子牛の−ＯＨ官能基の総数より１だけ小さい正の整数を
意味し：式（ｘｉｉ） 、（ｘｉｉｉ） ｍよび（ｘｉ
ｖ）の各構造中のＡは、それぞれ別個にヒドロキシルま
たはＤｏでより、Ｄｏは反応性−１，００８官能基を１
個含有するキレート化剤の残基であって、該キレート化
剤中の８亥−ＣＯＯＩＩ官能基力官能基本素原子の欠如
を特徴とする残基であり；そして式（ｘ）および（ｘｉ
）の各構造中のＲ’ａは、それぞれ別個にヒドロキシル
、下記式で示される基、 ＋１ またはＤ’でよく；式中、’ａｌｋｙｌｅｎｅ”は炭素
数１〜３でよい直鎖もしくは分岐鎖アルキレン基を意味
し；Ｒｏは天然アミノ酸の対応部分と同一の基を意味し
７ｐは０，１または２であり（ただし、ｐが２である場
合には前記アルキレン基は同一でも実刑でもよく、また
Ｒ０基も同一でも実刑でもよい）；上記Ｄ’は式（ｘｉ
ｉ） 、（ｘ ｉｉｉ ）および（ｘｉｖ）の構造に関
して述べたと同し意味であり：Ｒ７はＣ１〜Ｃ。 アルキル、０１〜Ｃ，ハロアルキルまたはＣ１〜ＣＩ６
アラルキルを意味し；そして、式中に示されたカルボニ
ル含有基部分は該ピリジニウム環もしくはキノリニウム
環の２．３もしくは４位、または該イソキノリニウム環
の１．３もしくは４位に結合でき：ただし、式（ｘ）お
よび（×１）の各横遣中の少なくとも１個のＲ゛４は下
記式で示される基であり：（式中、ａｌｋｙｌｅｎｅ、
Ｒｏ、ｐおよびＲ１の意味ならびにカルボニル含有基
部分の位置は上記に同し）；またその化合物中の２以上
のＲ’、ａが上記のカルボニル含有基である場合には、
この化合物中のかかるカルボニル含有基はすべて同一の
基である。 （３）アミドもしくはイミド構造の一部である少なくと
も１個の−Ｎト官能基、または低ｐＫａの少なくとも１
個の第一もしくは第二アミン官能基ををするキレート他
側への結合に使用されるキャリヤー（該官能基の少なく
とも１個からの水素原子１個を下記の［ＱＣ’ 〕基の
いずれかで置換する）＝＋ＯＩ
（Ｏンｌａｌ Ｉｒ１
（ｓ］ 上記式中、”ａｌｋｙｌｅｎｅ”は炭素数１〜３でよい
直鎖もしくは分岐鎖アルキレフ基を意味しｉＲｏは天然
アミノ酸の対応部分と同一の基を意味し；ｐは０．１ま
たは２であり（ただし、ｐが２である場合には前記アル
キレン基は同一でも実刑でもよく、またＲ０基も同一で
も実刑でもよい）；Ｒ，はＣ１〜Ｃ。 アルキル、Ｃ５〜Ｃ，ハロアルキルまたはＣ７〜Ｃ１゜
アラルキルを意味し；Ｒは水素、Ｃ７〜Ｃ，アルキル、
Ｃ５〜Ｃ，シクロアルキル、０１〜Ｃ，ハロアルキル、
フリル、フェニル、または１もしくは２以上のハロゲン
、低級アルキル、低級アルコキシ、カルバモイル、低級
アルコキシカルボニル、低級アルカノイルオキシ、低級
ハロアルキル、モノ （低級アルキル）カルバモイル、
ジ（低級アルキル）カルバモイル、低級アルキルチオ、
低級アルキルスルフィニルもしくは低級アルキルスルホ
ニルでｉ［ｌＡされたフェニルを意味し；Ｒ１はＣ１〜
Ｃ，アルキレンであり；Ｘは−ＣＯＮＲ’Ｒ“（式中、
Ｒ”およびＲ゛は同一でも実刑でよく、それぞれＨもし
くはＣ２〜Ｃ７アルキルを意味する）であるか、または
−〇Ｈ＝ＮＯＲ“°（式中、「°はＨもしくは０１〜Ｃ
？アルキルを意味する）てあり；式（ｋｌ ｍよびｔｍ
＋のカルボニル含を基部分ならびに弐（１１のＸ置換基
はそれぞれピリノニウム環の２．３もしくは４位に結合
でき１式ｆｎ＋および（ρ）のカルボニル含を基部分な
らびに式（０）のＸ置ＩＡ基はそれぞれキノリニウム環
の２．３もしくは４位に結合でき；式ｆｑｌおよびｔｓ
＋のカルボニル含ｆ１部分ならびに式（ｒｌのＸ置換基
はそれぞれイソキノリニウム環の１．３もしくは４位に
結合できる。 本明細書を通じて、「０１〜Ｃ１ハロアルキル」とは、
１もしくは２以上のハロゲン原子で置換されたＣ２〜Ｃ
，アルキル基を意味する。やはり本明細書を通して、ア
ルキル基とは、他の基のアルキル部分およびアルキレン
部分も含めて、特に指定のない限り、直鎖もしくは分岐
鎖のいずれでもよい。 ＋［、は天然アミノ酸の対応する部分と同一の基である
」との記載は、自明であると考えられる。 したがって、たとえば、れは、水素（グリシンの場合）
、メチル（アラニンの場合） 、 −ＣＨＣＣＨｘ）ｚ
（バリンの場合）、−ＣＨｔＣＨ（ＣＨｘン２ （ロイ
シンの場合） 、−ＣＨ（ＣＨＩ３）ＣｔＨｓ （イソ
ロイシンの場合）、−ＣＩｌ言ＯＨ（セリンの場合）
、−ＣＨｏＨ−ＣＩｌｘ （スレオニンの場合） 、−
（Ｃ１ｌｔ） ｔ−５−ＣＨコ（メチオニンの場合）、
−ＣＨ＊−ＣＯＮ）Ｉｔ （アスパラギンの場合）、
−ＣＨｔＣＨｌ−ＣＯＮＴｏ （グルタミンの場合）、
ン酸の場合）、および−ＣＨｔＣＨｚＣＯＯＨ（グルク
ミン酸の場合）でよい、ここで使用した「天然アミノ）
：酸」とは、ドパもしくはＬ−ドパを包含しない１１９
６” Ｃ含ｔ ａ＆ ｋＰａｆｔ
７ ’ｉ ／ ｅｌｌ、トＬ Ｔ ハ、りＩＪ ＞
７、アラニン、バリン、ロイシン、フェニルアラニン、
イソロイシン、メチオニン、７スバラギン、およびグル
タミンが挙げられる。 上に列挙した第四級形態に対応するジヒドロ形態（ＤＨ
ＣＩは次の通りである。 （１“）上記（１）の群に対応するもの・ｔｏ’ｌ
ｆｂ’１ｆｃ’ｌ
、、・）１ｍ’ｌ
＋ｒ”１１
９’ｌ 、９．、。 ＋１’ｌ 、、、、。 上記式中、”ａｌｋｙｌｅｎｅ’は炭素数１〜３でよい
直鎖もしくは分岐鎖アルキレン基を意味し；Ｒｏは天然
アミノ酸の対応部分と同一の基を意味し；ｐは０．１ま
たは２であり（ただし、ｐが２である場合には前記アル
キレン基は同一でも実刑でもよく、またＲｌＪｓも同一
でも実刑でもよい）；式（ａ′）、（ｂ”）および（Ｃ
ｏ）における点線は該ジヒドロピリジン環の４もしくは
５位のいずれかにおける二重結合の存在を意味し：式（
ｄｏ）、（ｅ゛）および（ｆ゛）における点線は該ジヒ
ドロキノリン環の２もしくは３位のいずれかにおける二
重結合の存在を意味し；Ｒ１はＣ３〜Ｃ１アルキル、０
１〜ｃ１ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ７゜アラルキルを
意味し；Ｒコは０１〜ｃ１アルキレンであり；Ｘは−Ｃ
ＯＮＲ’Ｒ” （式中、ＲｏおよびＲ′″は同一でも実
刑でよく、それぞれＨもしくはＣ８〜Ｃ，アルキルを意
味する）であるか、ま１こは−ＣＩＩｄＯＲ”Ｃ式中、
ｌｌ”は■もしくはＣ＋”’Ｃｖフルキルを意味する）
であり；式（ａ゛）および（Ｃｏ）のカルボニル含有基
部分ならびに式（ｂｏ）のＸ置換基はそれぞれジヒドロ
ピリジン環の２．３もしくは４位に結合でき；弐（ｄｏ
）および（ｆ゛）のカルボニル含有基部分ならびに＆（
ｅ“）のＸ置換基はそれぞれジヒドロキノリン環の２．
３もしくは４位に結合でき；式（ｇ′）および（ｊｏ）
のカルボニル含有基部分ならびに弐（ｈｏ）のＸ置換基
はそれぞれジヒドロイソキノリン環の１．３もしくは４
位に結合できる。 （２°）上記（２）ｆａ）に群に対応するもの：ｈ１１
’１ ｆ（Ｉ”’
＋Ｉｘ”１・′１ 上記式中、”ａｌｋｙｌｅｎｅ”は炭素数１〜３でよい
直鎖もしくは分岐鎖アルキレン基を意味しｉＲｅは天然
アミノ酸の対応部分と同一の基を意味し；ｐは０、ｌま
たは２であり（ただし、ｐが２である場合には前記フル
キレ７基は同一でも異訓でもよく、またＲ６基も同一で
も異訓でもよい）；弐（１゛）、（Ｉｌ′）８よび（ｉ
ｉｉ’）における点線は該ノヒドロピリジン環の４もし
くは５位のいずれかにおける二重結合の存在を意味し；
式（ｉｖ’） 、 （ｖ’）および（９１゛）における
点線は８亥ノヒドロキノリン環の２もしくは３位のいず
れかにおける二重結合の存在を意味し；Ｚ゛はＣ３〜Ｃ
ｍ直鎖もしくは分岐鎖アルキレン、好ましくは０１〜Ｃ
１直鎖もしくは分岐鎖アルキレンであり；Ｑは一〇−も
しくは−ＮＨ−でありｉＲ＋はＣ２〜Ｃフアルキル、Ｃ
３〜Ｃ７ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ１゜アラルキルを
意味し；Ｒ１はＣ１〜Ｃ３アルキレンであり；Ｘは−Ｃ
ＯＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ′およびＰ′は同一でも異訓で
よく、それぞれＨもしくはＣ＋−Ｃｔアルキルを意味す
る）であるか、または−ＣＨ−ＮＯＲ”°（式中、Ｒ”
はＨもしくはＣ，−Ｃ，アルキルを意味する）であり
：弐（ｉ＋’）のＸ置換基ならびに式（１°）および（
ｉｉｉ’）のカルボニル含有基部分はそれぞれジヒドロ
ピリジン環の２．３もしくは４位に結合でき；弐（ν゛
）の装置ｔｆＡｉならびに式（ｉｖ’）および（ｖｉ’
）のカルボニル含有基部分はそれぞれジヒドロキノリン
環の２．３もしくは４位に結合でき一式（ｖ ｉｉｉｏ
）のｘｚｔａｉならびに式（ｖｉ’）ゎよび（ｉｘ’）
の刀ルポニル含有基部分はそれぞれノヒドロイソキノリ
ン環の１．３もしくは４位に結合できる。 （３゛）上記（２） （ｂｌの群に対応するもの：Ｉｘ
’ｌ ＩｘＩ
’Ｉ＋１１（χ１円 ＋ｘｌｖ”１ 上記式中、”ａｌｋｙｌｅｎｅ“は炭素数ｌ〜３でよい
直鎖もしくは分岐鎖アルキレン基を意味し；Ｒｏは天然
アミノ酸の対応部分と同一の基を意味し；ｐはＯｌｌま
たは２であり（ただし、ｐが２である場合には前記アル
キレン基は同一でも異訓でもよく、またＲ０基も同一で
も異訓でもよい）；式（ｘｉｉ’）における点線は該ノ
しドロピリジン環の４もしくは５位のいずれかにおける
二重結合の存在を意味し；式（ｘｉｉｉ”）に８ける点
線は該ジヒドロキノリン環の２もしくは３位のいずれか
における二重結合の存在を意味し；で）は糖分子の骨格
を意味し； ｎ”１は該骨格を誘導した糖分子中の一０
１１官能基の総数に等しい正の整数を意味し、ｎｕは該
骨格を誘導した糖分子中の−ＯＨ官能基の総数より１だ
け小さい正の整数を意味し一式（ｘｉｉ’）、（Ｘ ｉ
ｉｉｏ）、（ｘ ｉｖ゛）および（ｘ ｉｖ”）の各構
造中のＡは、それぞれ別個にヒドロキシルまたは０°で
より、Ｄ′は反応性−０００Ｈ官ｉｆｉ：ｊ５を１個含
有するキレート他側の残基であって、該キレート化剤中
の該−ＣＯＯＩＩ官能Ｊｊ ７Ｊ）らの水素原子の欠如
を特徴とする残基であり；そしてＡ（ｘ’）ｍよび（Ｘ
ｉ ’ ）の各構造中のＲ４は、それぞれ別個にヒド
ロキシル、下記式で示される基、またはＤ′でよいＣ式
中、’ａｌｋｙｌｅｎｅ”は炭素数１〜３でよい直鎖も
しくは分岐鎖アルキレン基を意味しｉＲｏは天然アミノ
酸の対応部分と同一の基を意味し、ｐは０．１または２
てあつ（ただし、ｐが２である場合には前記アルキレン
基は同一でも異訓でもよく、またＲ０基も同一でも異訓
でもよい）；点線は式（ｘ ｉｉ“）および（ｘｉｉｉ
“）の構造に関して上述した通りであり；０°は式（ｘ
ｉｉ’）、（ｘ ｉｉｉ ’ ）、（Ｘｉｖ″）および
（ｘ ｉｖ”）の構造に関して上述したのと同し意味で
あり；Ｒ１はＣ，−Ｃ，アルキル、Ｃ９〜Ｃ，ハロアル
キルまたは０７〜Ｃ１゜アラルキルを意味し；そして、
式中に示されたカルボニル含を基部分は該ビリノニウム
環もしくはキノリニウム環の２．３もしくは４位、また
は特に指定がなければ該イソキノリニウム環の１．３も
しくは４位に結合でき：ただし、弐（Ｘ″）および（ｘ
ｉ’）の各構造中の少な １
くとも１個のＲ４は下記式で示される基であり：（式中
、ａｌｋｙｌｅｎｅ、 Ｒｅ、ｐ、Ｒ，および点線の意
味ならびにカルボニル含有基部分の位置は上記に同じ）
；またその化合物中の２以上の８．基が上記のカルボニ
ル含有基である場合には、この化合物中のかかるカルボ
ニル含有基はすべて同一の基である〕。 （４°）上記（３）の群に対応するもの。 ｔｏ’ｌ＋ｏ’１ ＋ｒ”１ 上記式中、”ａｌｋｙｌｅｎｅ”は炭素数１〜３でよい
直鎖もしくは分岐鎖アルキレン基を意味しｉＲ，は天然
アミノ酸の対応部分と同一の基を意味し；ｐは０．１ま
たは２であり（ただし、ｐが２である場）
合には前記アルキレン基は同二でも異訓でもよ
く、；ｊ またＲ６基も同一でも異
訓でもよい）；Ｒは水素、Ｃ，−Ｃｔアルキル、Ｃ３〜
Ｃ，ノクロアルキル、Ｃ，−Ｃ。 ハロアルキル、フリル、フェニル、またはｌもしくは２
以上のハロゲン、低級アルキル、低級アルコキン、カル
バモイル、低級アルコキノカルボニル、低級アルカノイ
ルオキン、低級ハロアルキル、七ノ （低級アルキルン
カルバモイル、）（低級アルキル）カルバモイル、低級
アルキルチオ、低級アルキルスルフィニルもしくは低級
アルキルスルホニルで置換されたフェニルを意味し；弐
（ｋ゛）、（ｌｏ）および（１）における点線は該ジヒ
ドロピリジン環の４もしくは５位のいずれかにおける二
重結合の存在を意味し；式（ｎ゛）、（０゛）および（
ρ°）における点線は該ジヒドロキノリン環の２もしく
は３位のいずれかにおける二重結合の存在を意味し；Ｒ
＋はＣ，−Ｃ？アルキル、Ｃ８〜ｃ７ハロアルキルまた
は０１〜Ｃｔ＠アラルキルを意味し−Ｒ３はＣ１〜Ｃ，
アルキレメチあり；Ｘは−ＣＯＮＲ’Ｒ” （式中、Ｒ
ｏおよびＲ”は同一でも異訓でよ（、それぞれＨもしく
はＣ１〜Ｃ。 アルキルを意味する）であるか、または−〇〇−ＮＯＲ
”°（式中、Ｒ１はＨもしくはＣ２〜Ｃ，アルキルを意
味する）であり；式（ｋ゛）および（ｍ’）のカルボニ
ル含を基部分ならびに式（ｌｏ）のＸ置換基はそれぞれ
ジヒドロピリジン環の２．３もしくは４位に結合でき一
式（ｎ゛）および（ｐｏ）のカルボニル含有基部分なら
びに式（０゛）のＸ置換基はそれぞれジヒドロキノリン
環の２．３もしくは４位に結合でき；式（ｑ’）δよび
（Ｓｏ）のカルボニル含有基部分ならびに式（ｒ゛）の
Ｘ置換基はそれぞれジヒドロイソキノリン環の１．３も
しくは４位に結合できる。 現状で好ましい本発明のジヒドロピリジン＝ピリジニウ
ム塩しドフクスキャリャー成分は次のようなものである
：ｐが０かｌ、特に好ましくは０でありｉ ａｌｋｙｌ
ｅｎｅは存在すれば（すなわち、ｐ−１または２）、−
Ｃ１ｌｔ−であり；Ｒｏは存在すれば（すなわち、ｐ−
ｔまたは２）、ｌＩ、 −Ｃ１ｌ、、 −ＣＯ（Ｃ１ｌ
ｚ）ｚ、 −ＣＩｌｔｅｌｌ（ＣＬ）ｚ、 −ＣＨ（
ＣＨ３）Ｃｔｌｌｓ、−１ｊｌｚ−Ｃ＊Ｈｓ。 −（ＣＨｚ） ｚ−５−ＣＨｓ。 −Ｃ１，−ＣＯＮＩｌｌまたは−ＣＨｘＣＨ１−ＣＯＮ
ｌｂでありｉＲ＋は存在すれば、−ＣＨ３でありｉＲｓ
は存在すれば、−ｃｏｚｃｏｔ−であり二Ｘは存在すれ
ば、−（：０ＮＨｚであり；位置不定の式（ａ）および
ｔｅｌのカルボニル含有基部分ならびに式（ｂｌのＸ置
換基は３位に結合し；式ｆｄｌおよびｆｆ）のカルボニ
ル含有基部分ならびに式（ｅｌのｘｔ置換基３位に結合
し；式ｆｇｌおよび（ｊ）のカルボニル含有基部分なら
びに式（ｈＩのＸ置換基は４位に結合し；Ｚ゛は存在す
れば、Ｃ！もしくはＣ１の直鎖もしくは分岐鎖アルキレ
ン基であり；Ｑは存在すれば−ＮＨ−であり；位置不定
の式（１１）および（Ｖ）のｘｚｍ基ならびに式（ｉ）
、（ｉｎ） 、（ｉｖ）および（ｖｉ）のカルボニル含
有基部分は３位に結合し；式（ｖｉｉｉ）のＸ置換基な
らびに式（ｖｉｉ）および（１Ｘ）のカルボニル含有基
部分は４位に結合し：弐（Ｘ）、（×ｉ）、（ｘｉｉ）
、（ｘｉｉｉ）および（ｘｉｖ）に含まれる示された
カルボニル含有基部分はピリジニウムもしくはキノリニ
ウム環の３（立またはイソキノリニウム環の４位に結合
し；構造（ｘ）および（ｘ ｉ）のＲ’を基は、キャリ
ヤ一部分でなければならない各構造中の１個のＲ＃を除
いて、すべて−〇Ｈ基であり；構造（ｘｉｉ） 、（ｘ
ｉｉ）および（ｘｉｖ）中のＡｏはすべて−ＯＲ基であ
りｉ”Ｉはグルコース分子の骨格であり：式＋ｋ）、Ｉ
ｌｌおよび１ｍｌ中のＲは水素、メチルもしくはＣＣｌ
５であり；式ｉｋ１〜（ｓｌの位置不定のカルボニル含
を基部分はピリジニウムもしくはキノリニウム環の３位
またはイソキノリニウム環の４位に結合しているもの、
ならびに対応するノヒドロ成分である。 待に好ましいジヒドロピリジン−ピリジニウし塩レドッ
クスキャリヤー成分は、（１）群の構造＋ａ＋、山）、
ｆｄ＋、（ｅｌ、ｔｇ＋およびｔｈｅ： （２）群の構
造（ｉ） 、（ｉＩ）、（１ｖ）、（ｖ） 、（ｖｉｉ
） 、（ｖｉｉｉ） 、（ｘ）および（Ｘｉｉ） ；な
らびに（３）群の構造（ｋ＋、＋１１、ｔｎ＋、＋０１
、（ｑ＋およびｔｒｉの第四級塩；ならびに対応するジ
ヒドロ形態の化合物、特にその構造記号の意味が、すぐ
上に述べた好ましい種類のものであるものである。 次に示す反応図式は、式（１）のキャリヤー含有キレー
ト化剤前駆物質の製造と、これから式（ＩＩ）の相当す
るキャリヤー含有キレート化剤を経て、式（Ｉｌｌ）の
相当するキャリヤー含を放射性藁１、）１
剤に至る各種の合成経路および製造方法を示
す。 この図式にはまた、式（［１１）のキレートの生体内酸
化により生成する式（ｒＶ）の相当する「閉し込め」ら
れた第四級塩も示しである。この式（Ｉｖ）の第四級塩
が体内の特定部位に集中する主要物質であり、その放射
性核種含を量を放射線検出手段凶」直且 脳内°閉じ込め１形態 図式Ｊ １氏Ｊ（、眺１） 図式≠ 旦二五故且 ↓ 生体内“化 の肛酊１！果２ｊ ｌ２１式左 １巴コＳ 国人ｋ （！Ｌす １９９′ら ７′）” ０・（Ｃ−０ 」立亙逝ヱ） やドｚ （Ｘｉ Ｉ− 叫△フ 一 −一
二耳 ■ 脳内“閉じ込め“形態 １氏３ ＩＮＦＸ２１Ｈ′＋−”２ 匁△」立鈷ユ 国ｆ二１ ユ ２ １ ４し’ ４ｔ
異的および／または部位増強的に供給するためのジヒド
ロピリジン鑓ピリジニウム塩型レドックス、すなわち薬
剤供給系に関する。より詳しくは、本発明は、放射性核
種とキレート化することができ、かつ反応性のヒトロキ
ノル、カルボキシル、アミノ、アミドもしくはイミド基
を宵しているキレート化剤を、ジヒドロピリジン−ピリ
ジニウム塩の積を持っているキャリヤー成分と結合させ
、次いで放射性核種と錯体を形成させると、そのリポイ
ド性のジヒドロピリジン形態では唾液−脳関門（ＢＢＢ
）を透過し、しかも特にこのジヒドロピリジン型キャリ
ヤ一部分がイオン性のピリジニウム塩に生体内で酸化さ
れると、脳からの排出は抑制されるが、−ｐＱ循環系か
らの排出は促進されるので、放射性核種の脳内濃度を°
高めることが可能な、新規な放射性薬剤が得られるとの
知見に関するものである。 本発明の放射性被種供給系は、シンチグラフィ−（ラン
チグラム造影法）などの放射線撮影技術に利用するのに
十分に遺している。 （従来の技術） シンチグラフィーなどの放射線撮影技術は、診断用なら
びに研究用の目的で生物学的および医学的処置に利用さ
れている。シンチグラフィーは、放射性薬剤、すなわち
放射性同位元素（すなわち、放射性核種）を含有しくま
たは、これでラヘルされ）、哺乳動物に導入されると、
造影しようとする特定の器官、組織、または骨格物質に
集中（偏在）してくる化合物を使用する方法である。放
射性薬剤がこのように特定部位に集中すると、放射性核
種の存在分布の証跡、平板、またはンンチ写真（シンチ
フォト）を、当該技術分野で公知の各種放射線検出装置
により作成することができる。 得られた集中放射性核種の分布図を観察すると、病的状
態、異常などの存在を検知することができる。したがっ
て、放射性薬剤はしばしば放射性診断薬とも呼ばれる。 多（の場合、放射性薬剤は、テクネチウム−９９ｍなど
の放射性金属のような放射性核種と、造影しようとする
器官、組織、または骨格物質に一時的に集中する物質と
を結合する結合手（橋）を持った目標（ターゲット）特
異的キレート化剤を使用して！ｌｉＩ製される。かかる
目的に使用される代表的なキレート化剤は、ｔｉｔもし
くは２：ｌ型の配位子：放射性金属錯体を形成する多座
配位子、適当な環サイズを持ち、好ましくは全配位原子
が平面形状にある大環状配位子、ならびに放射性金属を
カプセル化（包囲）することのできる二環式もしくは多
環式配位子である。 放射性薬剤を始めとする薬種の脳への供給は、輸送因子
および代謝因子によって、より具体的には血液−脳関門
（Ｂ Ｂ Ｂ）と考えられている内皮脳毛管壁のｍ能的
関門によって著しい制限を受けることが多いということ
は、良く知られた事実である。したがって、脳に対する
薬種の部位特異的供給および／または持続的供給はさら
に一層困難である。 これまでに、ある薬種、具体的にはＮ−メチルピリジニ
ウム−２−カルブアルドキシム・クロリド（２−ＰＡｌ
ｌ） （この薬種の活性核はそれ自体がその一部として
第四ピリジニウム塩を構成している）を、そのジヒドロ
ピリジン型の潜在化プロドラフグ（前駆薬種）形態とし
て、脳に供給する方法が！！された。しかし、かかる方
法は比較的小分子の第四ピリジニウム環含有薬種にしか
通用できない点で著しく制限されており、一般循環系か
らの急激な排出と薬効の増大および毒性の減少を伴うた
所望薬種の応待異的な持続した放出に関して総合的な理
想的結果を与えない、脳内で生成した２−ＰＡＭの脳内
での捕捉（ｔｒａｐｐｉｎｇ）は起こらず、したがつて
そのいかなる結果としても応待異的な持続的供給が起こ
らないのは明らかである。生成した２−ＰＡＭは、一般
循環系およびその他の器官から排出されるのと同様な速
さで脳からも急速に排出される。これに関しては、米国
特許第３，９２９，８１３号！１ および第３．９６２．４４７号；ボーダーら（Ｂｏｄｏ
ｒ ｅｔ ａｌ（１）、ニーと肛ニーニー江旦 ・サイエンス（Ｊ、 Ｐｈａｒｗ、 ５ｃｉ−）＋ ６
７、 Ｈａ乳ｐｐ。 ６８５−６８７ （１９７８）； Ｂｏｄｏｒ ｅＬ
ａｌ、 サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、 Ｖｏｌ、
１９０． ｐｐ、 １５５−１５６ （１９７５）；
ならびにｏｌ、 １９．９ρ、 １１３−１１７ （１
９７６）を参照されたい、この方法のより最近の進展は
、Ｂｒｅｗｓｔｅｒ、皿す叉ゝ５（Ｄｉｓｓｅｒｔａｔ
ｉｏｎ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎ
ａｌ）。 Ｖｏｌ、 ４３． Ｎｏ、 ０９．１９８３年３月、
ｐ、 ２９１０Ｂに説明されている。薬種供給用にジヒ
ドロピリジン／ピリジニウムレドックス系キャリヤー成
分を使用して、たとえば抗腫瘍剤を脳に供給することも
示唆されたが、この仮説による方法は、活性薬種をその
第四級誘導体から放出する放出速度を制御するようにそ
れ自体厳密に設計され、かつ抗腫瘍薬種自体のもつ化学
的および治療上の活性／性質と厳密かつ機能的に調和さ
せた置換基によりジヒドロピリジン／ピリジニウム型キ
ャリヤーを誘導体化することが必ず必要である（前出の
ボーダーら（Ｂｏｄｏｒ ａｔ ａｌ）＋ ジャーナ
ル・オブ・フ −マシュ、二ｊ−仁左」−二竺」工ｚｙ
Ｘ（Ｊユヱ加匹５１ジ江Ω−参＠）。 これについては、Ｂｏｄｏｒ 薬剤の膜輸送特性の設
計の新規な方法（Ｎｏｖｅｌ＾ｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｆ
ｏｒ ｔｈｅ Ｄｓｓｉｇｎ ｏｆ Ｍｅｍｂｒａ
ｎｅ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ
ｏｆ ＤｒｕｇＳ゛、Ｅ、 Ｂ、 ＲｏｃＩＩｅ
纏、［プロドラッグおよび類似物による生体薬学的性
質の設計（Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃ
ｓｕｔｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ Ｔｈｒｏｕｇ
ｈ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｎｄＡｎａｌｏｇｓ） ｊ
、 ＡＰｈＡ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｐ
ｈａｒｓａｃｅｕＬｉｃａｌＳｃｉｅｎｃ＠ｓ （米国
、ワシントンＤ、Ｃ，）刊に所載、ｐｐ、 ９Ｂ−１３
５（１９７６） も参照できる。 より最近、Ｂｏｄｏｒ ａｔ ａｌ、 サイエンス（
Ｓｃｉｅｎｃｅ）、 Ｖｏｌ、 ２１４． ＰＩ＋、
１３７０−１３７２ （１９８１年１２月１８日）は
、脳への薬種の部位特異的な持続した放出について報告
している。この、サイエンスには、薬種の脳への特異的
かつ持続的供給について、次の図式Ａに示すように概説
している。 皿弐へ： ＢＢＢ−血液一脳関門 サイエンス中のこの図式によれば、薬種（Ｄ）を第四級
キャリヤー（ＱＣＩ ’に結合させ、得られな（Ｄ−Ｑ
Ｃ）’を次いでリポイド性の（脂質親和性の）ジヒドロ
形態ＣＤ −Ｄ ＨＣ）に化学的に還元する。この（Ｄ
−ＤＨＣ］を生体内に投与すると、これは脳を含む全身
に迅速に分配される。 ジヒドロ形ｕ （Ｄ−ＤＨＣ）は、次いでその場で酸化
を受け（速度定数、に１）（ＮＡＤ Ｊ＝ＩＮＡＤＩＩ
系による生体内酸化）、理論的に不活性なもとの（Ｄ−
ＱＣ〕°第四級塩になる。この第四級塩は、そのイオン
性かつ親水性のために、身体の一般循環系からは急速に
排出されるが、血液−脳関門はその脳からの排出を妨げ
る（に、〉〉にｔ： Ｋ３＞＞に？）、こうして脳内に
「閉塞」または「閉じ込め」られているＣＤ−ＱＣ）
゛の酵素開裂により薬種１）の持続した供給が行われ、
その後この薬種の通常の排出（Ｘｓ）、代謝が起こる。 適宜に選択されたキャリヤー（ＱＣ）” も脳から急速
に排出されよう（Ｋ４．１ ・、、 ＞ ＞にｔ）−ＣＤ
−ＱＣ〕’は−＠循環系からは容易に排出されるので、
身体にはごく微量の薬種が放出されるにすぎず（に、〉
〉に、）、（Ｄ）は主に脳内に放出される（Ｋ４〉に８
）０以上を総合すると、目標薬種の応待異的な持続した
放出という結果が理想的には得られよう。 ボーダーらはフェニルエチルアミンを薬剤１モデルとす
る研究を上記サイエンスに報告した。この化合物をニコ
チン酸と結合させ、次いで第四級化して、次式で示され
る化合物を得た。 に この化合物を次いで亜ジチオン酸ナトリウムにより還元
して、次式で示される対応化合物を得た。 に 上記のＮ、メチル誘導体の生体内での試験結果は、図式
Ａに示した概念を支持した。ボーダーらは、上記または
類似のキャリヤー系を使用して各種の薬剤を供給するこ
とができるかもしれないと考え、小ペプチド類を始めと
するアミノもしくはヒドロキソル含有薬剤の脳への供給
に関してＮ−メチルニコチン酸エステルおよびアミド類
ならびにこれらのピリジン装置ｔＡ ｊｌ導体の使用に
ついて研究中であることを指摘した。それ以外に可能性
あるキャリヤーの具体例は開示しなかった。 ボーダーらのこの研究に関しては、その他に、ヱニヱｉ
工り二ニエ１三ヱ久二ｌス上豆肚」ム臼ｄ）＋ １９８
１年８月１４日 （米国フロリダ州、ゲインズビル、フ
ロリダ大学、ヘルス・センター・コミュニケーシッンズ
ン； ケミカル・アンド・エンジニア１ング・ニュース
（Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＆Ｅｎ １ｎｅｅｒｉｎ Ｎｅ
＠ｓ）、 １９８１年１２月２１日＋ ｐｐ、２４−２
５；ならびにサイエンス・ニュース（Ｓｃｉｅｎｃｅ
Ｎｅｗｓ）。 １９８２年１月２日、 Ｖｏｌ、 １２１． Ｎａ１．
ｐ、７にも報告がある。これらの刊行物は、上記サイ
エンス中の論文に具体的に閉本されたＮ−メチルもしく
はＮ−ベンジルニコチン酸型キャリヤー以外のキャリヤ
ー系は全く示唄していない、ただし、誘導体形成可能な
候補として、その他の薬剤の種類ならびにいくつかの具
体的薬品名を挙げている。たとえば、ステロイドホルモ
ン、制癌剤および記憶増進剤が可能な将来の研究目標と
して示され、またエンケファリン類、および具体的には
ドパミンとテストステロンの名前を挙げている。これら
の刊行物は、かかる薬剤をいかにしてキャリヤーに結合
するかについては、恐らく次の場合を除いては示唆して
いない、すなわち、フェニルエチルアミンもしくはテス
トステロンのように、薬剤がＮＨ！基を１個だけ含有し
ている単純な構造であるか、または多分ＯＨ基を１個だ
け含有している単純な構造である場合、たとえば、薬剤
がフェニルエチルアミンより複雑な化学構造のもの（例
、ドパミンまたはエンケファリン）である場合に、当業
者がいかにして薬荊−キャリャー結合物を形成するかに
ついては示唆がない、フェニルエチルアミン、ドパミン
およびテストステロンによる研究に関するさらに詳細は
、ボーダーら、ジャー ル・オブ・メディカル・ ミス
ドリー（Ｊ、 Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｗ、）、 Ｖｏｌ。 ２６、１９８３年３月、ｐｐ、 ３１３−Ｍ７；ボーダ
ーら、えヤー ル・オブ・メディカル・ケミストリー
（Ｊ。 Ｍｅｄ、 Ｃｈｅ＋＋、）、 Ｖｏｌ、 ２６．１９８
３年４月、 ｐｐ、５２８−５３４；ボーダーら１フア
ーマコロジー・アンド・セ立且上二ｊ二ツノ、 （Ｐｈ
肛二二眼ｔ」耳ＩＴｈ旺吐憇旦ｃｓ）、 Ｖｏｌ、
１９． Ｎｏ、 ３． ｐｐ、 ３３７−３８６ （
１９８３年４月）；ならびにボーダーら、す１エンス、
Ｖｏｌ、 ２２１゜１９８３年７月、ｐｐ、６５−６
７を参照されたい。 （発明が解決しようとする問題点９ 以上から、脳への薬種の部位特異的供給もしくは持続的
供給、あるいはその両方が可能な、真に有効で、汎用の
、しかも融通性のある方法に対してまさに深刻な要請が
以前から引き続いであることは明らかである。この要請
は、国際特許出＠階ＰＣＴ／ＵＳ８３１００７２５（１
９８３年５月１２日ユニバーシティ・オブ・フロリダ出
願、１９８３年１１月２４日に一０８３１０３９６８号
として国際公開）においても＠ゎれている。 このＰＣＴ出願は、ジヒドロピリジン＃ピリジニウ島 、） ”＊Ｗ１（Ｄ ＞ Ｆ ７
９“’ｒ −？ ”Ｊ ”ｖ−長使肛吐記り
のような汎用の脳への薬品の部位特異的か
つ持続的供給法を提供するものである。このＰＣＴ出願
によると、藁則（典型的には一〇）１、−ＣＯＯ）Ｉ
もしくは−Ｎｌ（Ｊ！ｘを有する薬剤）をジヒドロピリ
ジン；ピリジニウムキャリヤーに結合させることかでき
る。 この薬剤−キャリヤー系のリポイド性のジヒドロ形態は
、血液−脳関門を容易に通過することができる。このノ
ヒドロビリノノ部分は次いで生体内で酸化されて、理想
的には不活性の第四級形態になり、この第四級塩は一般
循環系からは容易に排出されるが、脳内には「閉塞」ま
たは「閉し込め」られる、この「閉し込め」られた第四
級塩の酵素開裂により、脳への薬剤自体の持続した供給
が行われ、目的とする生物学的効果が得られる。放射性
薬剤のような診断薬もこのＰＣＴ出願にはキャリヤー系
に対する可能な埃補として一般的に開示されているが、
出発物質として薬剤自体を利用するこのＰＣＴ出願の合
成経路は、放射性物質、特に寿命が比較的短い放射性核
種が関与する場合には望ましくない、さらに、放射性核
種の場合、理想的に不活性な形態のものを脳内に閉し込
めるという前に述べた目的自体が望ましい結果を与えな
いであろう、したがって、脳に所望の放射性核種を部位
特異的および／または持続的に供給する有効な一般的方
法に対して強い要請がなお存在している。 （問題点を解決するための手段） ジヒドロピリジン５ピリジニウム塩型レドフクスキヤリ
ヤーに基づ（化学物質供給系が、新規なキャリヤー含有
放射性薬剤、ならびにこの放射性薬剤の製造に存用な新
規なキャリヤー含存キレート化剤およびその新規なキャ
リヤー含有前駆物質を経て、脳などの器官への放射性核
種の部位特異的および／または持続的および／または増
強された有効な供給を行うのに非常によく通しているこ
とがここに見出された。１態様において、本発明は、下
記構造式で示される新規なキャリヤー含有キレート化剤
前駆物質を提供する。 能であって、かつアミノ、カルボキシル、ヒドロキシル
、アミドおよびイミドよりなる群から選ばれた少なくと
も１個の反応性官能基を有するキレート化剤の残基を意
味しくただし、この官能基は該キレート化剤の錯体形成
性にとって必須の基ではなく、また該残基は該キレート
化剤の前記反応性官能基の少なくとも１個からの水素原
子１個の欠如を特徴とするものであり）：ｙは１ｆｆｉ
たは２であり；（ＱＣ’ｌはジヒドロピリノン−ピリジ
しウム塩レドフクスキャリャーの親水性でイオン性のピ
リジニウム塩形態を意味し：Ｘ″は薬剤として許容され
うる有機もしくは無機酸のアニオンを意味し； ｎはこ
の酸アニオンの原子価を意味し；そしてｍは、これにｎ
を乗したときにｙに等しくなる数値を意味する。 別のＬｉｄによれば、本発明は、下記措遣弐で示される
新規なキャリヤー含をキレート化剤およびその藁則とし
て許容されうる無毒塩を提供する。 （Ｄ ＨＣ）は、ジヒドロピリジンにピリジニウム塩レ
ドックスキャリヤーの血液−脳関門透過性で生体酸化可
能なジヒドロ型の還元形態を意味する。 さらに別の態様によれば、本発明は、有効放射性核種供
給系として、下記構造式で示される新規なキャリヤー含
有放射性薬剤およびその薬剤として許容されうる無毒な
塩を提供する。 上記式中、Ｍは金属放射性核種であり、それ以外の構造
記号の意味は前記と同しである。換言すると、この化合
物（ｌ［Ｉ）は、式（■）の新規なキャリヤー含有キレ
ート化剤を放射性金属と錯体化することにより形成され
た、化合物（ｎ）のキレート化もしくは錯体化された対
応化合物である０式（ＩＩ＋）の放射性薬剤を投与する
と、これはＢＢＢを容易に通過する。化合物（＋［［）
の生体内での酸化により、次式で示される対応するピリ
ジニウム塩が生成する。 □・、Ｍ 式中、構造記号は全て
前記と同じ意味である０式（ＩＶ）の物質は、その親水
性かつイオン性の性質のために、脳内に「閉し込め」ら
れ、こうして錯体（ＩＴ／）中に含をされる放射性核種
の放射線撮影法による造影が可能となる。「閉じ込め」
られた第四級塩形態の錯体は、徐々に開裂してその分子
のキャリヤー成分とキレート化部分とを放出するが、か
かる開裂は一般には放射線撮影法での最も望ましい造影
期間が既に過ぎてしまった後に起ころう。患者および技
師の安全性の見地から、投与後可及的に短時間で目標部
位を造影し、しかも比較的寿命の短い放射性同位元素を
使用するのが一般に最も望ましいと考えられる。かかる
状況下では、「閉じ込め」られた第四級形態の錯体が、
放射能がかなりの程度まで減衰した後まで非キャリヤー
含をキレートに分解されないことは適当でない、したが
って、本発明は従来公知の放射性薬剤の供給および造影
系を実際に提供するものではない０本発明の供給系が既
知のキレート化荊と放射性金属とのキレートに分解する
時までに、このキレートは一般には実用的な造影に十分
な放射能を既に失っていよう、さらに、一旦かかる分解
が起こると、既知のキレートはその造影が可能な十分な
量で脳内にとどまってはいないであろう、すなわち、ボ
ーダーらの土間の文献および上記ＰＣＴ出順に記載の、
不活性な第四級形態が脳内に閉し込められるのが望まし
いことを強調した知見とは異なり、本発明は、有効な放
射性核種の造影を可能にするために、脳内に閉し込めら
れｔｓ■な第四級形態の錯体を提供し、かつ実際にこれ
が必要である。 本発明の放射性核種のためのキレート／キャリヤー系は
、薬効が高く、かつ毒性が低いことを特徴とする。実際
、これに沿うように、第四級キャリヤー系の一般循環系
からの排出が促進されることによって、全身毒性は著し
く低下する。 テクネチウム９９−沼が、放射線エネルギーが好ましく
、半ｔｎ期が比較的短く、粒子放射線が存在しないこと
から、診断用に好適な放射性核種であり、本発明に使用
するのに好適である。キレート化形態で本発明により診
断用に使用できるその他の放射性核種には、コバル）−
５７、ガリウム−６７、ガリウム−６８、インジウム−
１１１、インジウム−１１１＋ｓなどがある。 （作用） 本明細書において使用した用語の意味を次に説明する。 「５ｉ！剤」またはＩ−薬種」とは、ヒトもしくは他の
動物の診断、治療、鎮静、処置もしくは病気予防に使用
するための全ての物質を意味する。 「リポイド性」とは、本明細書では、脂質可溶性もしく
は脂質親和性のあるキャリヤ一部分を意味している。 「薬剤として許容されうる無毒塩」とは、一般式ＨＸで
示される薬剤として許容されうる無毒な無機もしくは有
機酸により生成させた上記（ｆｆ）式および（Ｉ［Ｉ）
式の構造の本発明の生成物の無毒な塩を一般に包含する
。たとえば、かかる塩は、塩酸、臭化水素酸、＠酸、ス
ルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導した
もの、ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコ
ール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエ
ン酸、アスコルビン酸、パモイン酸、マレイン酸、ヒド
ロキンマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息
香酸、サリチル酸、スルファニル酸、フマル酸、メタン
スルホン酸、トルエンスルホン酸などのを４１１＃１か
ら製造した塩を包含する。たとえば、上記の０１式およ
び（ＩＶ）式の構造に関して本明細書で使用しｋｒ薬剤
として許容されうる育機もしくは無機酸のアニオン」と
は、このような弐ＨＸの酸のアニオンを包含する意味で
ある。 構造式（ＩＩ［）の化合物は、芭離塩基として、または
その薬剤として許容されうる無毒塩、すなわち、次式で
示すことのできる塩の形態で投与できることは理解され
よう。 は前記と同じ意味である。また、投与する化合物の実際
の形態がいずれであっても、これは生体内で（ＩＶ）式
の第四級塩に変換されることも理解さへ 、１．ａ、に３．７−、ｔ７ｘ−＋を酢Ｐ′ｅ＊？）Ｌ
ｒ°゛６゛１１ シたがって、
アニオンを投与する化合物の一部として導入しておく必
要はない、実際、（＋［［）弐の化合物をその塩の形態
で使用した場合であっ、でも、生体内酸化後の（ｒＶ）
式の化合物のアニオンは、必ずしも（Ｉ［［）式の化合
物中に存在していたものと同一ではない、また、（ＩＶ
）式の化合物のアニオン部分の＠密な種類は、化合物（
ＩＩ＋）から化合物（［Ｖ）への生体内変換にとって重
要でない。 本明細書で用いた「アミノ１．カルボキシル、ヒドロキ
シル、アミドおよびイミドよりなる群から選ばれた少な
くとも１個の反応性官能基」との記載において、ここに
挙げた反応性官能基の意味は次の通りである。 「アミノ」とは、第一もしくは第ニアミノ官能基、すな
わち−ＮＨ，もしくは−ＮＨＲＣ式中、Ｒは典型的には
Ｃ４〜Ｃ，アルキルであるか、またはキレート他剤残基
それ自体の一部である）を意味する。第ニアミノ官能基
は、本明細書において−ＮＬとも表記されるが、これは
、−ＮＩＩＲのＲ部分の正確な種類が、キレート他剤残
基の生成を妨げたり、そのキャリヤー成分その他への結
合が本発明の目的を妨害したりするものでない限り、重
要ではないからである。 「カルボキシル」とは、−ＣＯＯＨ官能基を意味する。 「ヒドロキシル」とは、−０ｉｌ官能基を意味する。 「アミド」とは、カルバモイル＜−ｃｏＮＨｔ＞ ＝た
はＩ換カルバモイル（−（，０ＮＩＩＲ、ただしＲは典
型的にはＣ９〜Ｃｑアルキル）官能基を意味する。 −
ＣＯＮＩＩＲ基は本明細書において−ＣＯＮＨ−とも表
記されるが、これは、−ＣＯＮＨＲのＲ部分の正確な種
類が、キレート他剤残基の生成を妨げたり、そのキャリ
ヤー成分その他への結合が本発明の目的を妨害したりす
るものでない限り、重要ではないからである。 「イミド」とは、次式の構造、すなわちイミド化合物（
例、スクシンイミド、フタルイミドなどの化合物）を特
徴ずける構造の官能基を意味する。 「この官能基は該キレート化剤の錯体形成性にとって不
可欠の基ではない」との表現は、自明であって、説明の
必要はないと思われる。キレート化剤の放射性核種との
錯体形成能力を頃なわずに、
ｉキャリヤー成分に結合できる任意のキレート化剤中の
官能基が、本発明において、錯体形成性に必須ではない
基であると考えられる。一方、キャリヤー含存構造を放
射性核種との錯体形成を不可能にする恐れのある官能基
での誘専体化は、本発明の範囲内には包含されない。 本発明によれば、末梢循環系およびその他の組織におけ
る濃度を非常に低濃度に維持したまま、放射線造影に十
分な濃度で脳に放射性核種の持続した供給を行うことが
できる。もちろん、本発明により、十分な放射能が蓄積
する脳以外の任意の器官または腺のかかる造影も可能で
ある。たとえば、脳に閉じ込められる（■）式の第四級
形態の化合物は、畢九にも同様に閉し込められることが
予想される。前述のＩ’ＣＴ出願を参照されたい。 本発明の新規な放射性核種供給系は、（１）式の新規な
キャリヤー含有キレート化剤前駆物質の製造から開始さ
れる。この前駆物質の製造は、結合させようとするキレ
ート他剤部分およびキャリヤ一部分の種類および特に両
者の間の化学結合の性！（例、結合がエステル結合であ
るか、アミド結合であるか）、ならびにキレート他剤部
分およびキャリヤ一部分のそれぞれに８ける他の反応性
官能基（アミノ、メルカプト ロキシ）の存在もしくは不存在に応して調整する。 典型的には、かかる他の反応性官能基が存在する場合、
この官能基はキレート化荊部分の方に存在する．いずれ
にしても、かかる基が存在し、これを保護したい場合に
は、適当な保護基を導入する工程を合成経路の適当な段
階に組み込むことができる．保！１基は当該技術分野に
おいて周知であり、例として、アミノ基にはｔ−ブトキ
ノカルボニル、メルカプタン類にはＮ−メチレンアセト
アミド、またカルボキシル基にはＮ−ヒドロキシスクシ
ンイミジルが挙げられる．アルコール性ヒドロキシ□テ
） ル基の保護にはアシルまたは
カーボネート基が一般に利用される．カーボネート保護
基が望ましい場合、この保護基を導入する工程は、該ア
ルコールを、ＲＯＣＯＣ ｌまたはＲＯＣＯＢｒ （Ｒ
Ｏ４１とＣＯＣｌ２またはＣＯＢｒｘとの反応により生
成、Ｒは典型的には低級アルキル）型のハロカーボネー
トと反応させる方法により行われよう．アンル保１１を
導入するには、アルコール性ヒドロキノル基をハロゲン
化アンル（ＲＣＩ またはＲＢｒ 、Ｒは一ＧＯＣ１１
．または．ＣＯＣ（ＣＨ３）３ ］ と反応させる．こ
れ以外の反応図式および反応物質も当業者には明らかあ
るいは自明であろう．また、かかる保ｌ基がその機能を
遂行し終わり、もはや不要になった場合のその適当な脱
離手段についても同様に当業者には明らかであろう。 （］）弐の前駆物質を形成する場合、キレート化剤中の
少なくとも１個の一ＣＯＯＩＩ 、−ＯＨ 、第一もし
くは第ニアミノ、アミド、またはイミド基を、（ＱＣ”
） 、すなわち親水性でイオン性のビリノニウム塩形
態のジヒドロピリジンｔビリノニウム塩レドックスキャ
リヤーに結合させる。 （ＱＣ” ）なる表示により、ピリンニウム核からなる
か、これを含有もしくは包含している任意の無毒なキャ
リヤー成分を表すことを意図しており、これがより大き
な塩基性の核の一部であるか否か、また置換型か非置換
型であるかには関係しないことは理解されよう．その唯
一の要件は、これが相当するジヒドロピリジン形Ｌｉ
（ Ｄ Ｈ Ｃ ）に化学的に還元可能であること、（
Ｄ Ｈ Ｃ）がＢＢＢ ｉ３過可能であること、および
（ＤＨＣ）の生体内酸化により第四級ピリジニウム塩キ
ャリヤー成分（ＱＣ”〕に戻ることが可能であることで
ある。 前述したように、ジヒドロピリジン形Ｌｉ （Ｉｌｌ）
の生体内酸化により生した（ＩＶ）式のイオン性ピリノ
ニウム塩形態の放射性薬荊／キャリヤー結合物賞は、−
ｐＱ循環系からの排出は速いが、脳からの流出は阻害さ
れる．（■）式の「閉じ込め」られた第四級形態で存在
する放射性核種の放射線造影により、病的状態、異常な
どの診断のために集中した放射性核種の分布の観察が可
能となる．その後、その放射性部分０−と第四級キャリ
ヤー（ＱＣ” ）との間の結合が恐らく代謝により開裂
し、その結果キャリヤー成分（ＱＣ’ ）は迅速に排出
されよう。 キレート成分と第四級キャリヤーとの間の結合は、阜純
な直接化学結合（例、アミド結合もしくはエステル結合
）もしくはその他のｆｉ（以の任意の結合でよく、また
実施例に示したような結合基もしくは結合官能基あるい
は後出の反応図式３８よび４に示したエチレンジアミン
基からなるものでもよい．いずれにしても、この結合と
しては、かかるすべての変更例を包含したものを意味し
、またそのように規定している。 キャリヤー成分（ＱＣ” ）の迅速な排出を伴った（Ｉ
Ｖ）式の第四級塩の最終的な開裂は、代表的にはたとえ
ばアミダーゼによる酵素もしくは化学的開裂である．た
だし、起こりうる全ての種類の脳内開裂が、酵素開裂、
代謝開裂もしくはその他の開裂のいずれであろうと、本
発明の範囲内に含まれる。 以下に示した多くの異なるジヒドロピリジン譚ピリジニ
ウム塩しドフクスキャリャー成分は、本発明に包含され
る多くの種類のキャリヤーの単なる例示である。下記に
列挙した本発明のキャリヤーの種類は、網羅を意味する
のではなく （実際、さらに別の種類のキャリヤーが後
で例示され、また前記ＰＣＴ／１Ｉｓ８３１００７２５
号にも開示ｇａでいる）、下記の主要種類の第四級塩お
よび対応するジヒドロ形態が本発明に包含されるキャリ
ヤー成分の王（１）少な（とも１個の−Ｎｉ１．、−Ｎ
Ｈ−もしくは−ＯＨ官能基ををするキレート化剤への結
合に使用されるキャリヤー（該官能基の少なくとも１個
からの水素原子１個を下記の（ｑｃ゛］ ６のいずれか
で置換する）： ｔｏＩ
＋ｂ１夙
Ｒｌｆｃｌ、
Ｉｄｌ上記式中、’ａｌｋｙｌｅｎｅ”は
炭素数１〜３でよい直鎖もしくは分岐鎖アルキレン基を
意味し；Ｒｏは天然アミノ酸の対応部分と同一の基を意
味し；ｐは０、ｌまたは２であり（ただし、ｐか２であ
る場合には前記アルキレン基は同一でも実刑でもよく、
またＲ、基も同一でも実刑でもよい）、Ｒ１はＣ１〜Ｃ
。 フルキル、Ｃ１〜ＣｑハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ２゜
７ラルキルを意味し；Ｒ１はＣ１〜Ｃ，アルキレンであ
り；ＸはＣ０ＮＲ’Ｒ’ （式中、Ｒ′およびＲ′は同
一でも実刑でよく、それぞれＨもしくは０１〜Ｃ，アル
キルを意味する）であるか、または−ＣＩＩ＝ＮＯＲ″
゛（式中、Ｒ２°はにもしくはＣ１〜Ｃ，アルキルを意
味する）であり；式（ａｔおよび（ｃｌのカルボニル含
有基部分ならびに式（ｂｌのＸ置Ｉ＾基はそれぞれピリ
ジニウム環の２．３もしくは４位に結合でき；式（ｄｌ
および（ｆｌのカルボニル含有基部分ならびに式＋ｅ＋
のＸ置換基はそれぞれキノリニウム環の２．３もしくは
４位に結合でき；式ｔｇ＋および（」）のカルボニル含
有基部分ならびに弐（ｈｌのＸ置換基はそれぞれイソキ
ノリニウム環の１．３もしくは４位に結合できる。 （２）少なくとも１ ｉｌｌの−ｃｏｏｎ官能基を有す
るキレート化剤への結合に使用されるキャリヤー（咳−
ＣＯＯ）Ｉ官能基の少なくとも１個力・らの水素原子を
下記の（ＱＣ” ）基のいずれかで１換する）；ｆａｔ
誘導体化すべき１個もしくは２個の−ＣＯＯＨ基が存在
する場合： ｆｖｌ
Ｍｌｔｖｌｌｌｌ （ｖｌｌ） ｌｘｌ 上記式中、’ａｌｋｙｌｅｎｅ”は炭素数１〜３でよい
直鎮もしくは分岐鎖アルキレン基を意味しｉＲｏは天然
アミノ酸の対応部分と同一の基を意味し、ｐは０、ｌま
たは２であり（ただし、ｐが２である場合には前記アル
キレン基は同一でも実刑でもよく、ま１こＲ，基も同一
でも実刑でもよい）、ＺｏはＣ５〜Ｃ８直鎖もしくは分
岐鎖アルキレン、好ましくは０１〜Ｃ３直鎖もしくは分
岐鎖アルキレンであり；Ｑは一〇−もしくは−Ｎトであ
り：ＲＩはＣ１〜Ｃフアルキル、□’ｌ ｃ
、〜Ｃ，ノｈロアルキルまたはＣ７〜Ｃ１゜アラルキル
を意味し；Ｒ１はＣ１〜Ｃ４７／ｌ／キレ７てあり：Ｘ
は−ＣＯＮＲ’Ｒ” （式中、Ｒ“およびＲ”は同一で
も実刑でよく、それぞれＨもしくはＣ，−Ｃ，アルキル
を意味する）であるか、または−ＣＨ，ＮＯＲ” ’
（式中、Ｒ“はＩ（もしくはＣ６〜Ｃｔフルキルを、意
味する）であつ；式（１１）の×置ＩＡ基ならひに式（
ｉ）およＣ口１１ノ のカルボニル含有基部力・はそれ
ぞれビリノニウム環の２．３もしくは４位に結合でき、
弐（ｖ）のＸ置換基ならびに式（ｉｖ）＃よび（ｖｉ
）のカルボニル含を基部分はそれぞれキノリニウム環の
２．３もしくは４位に結合でき：式（ｖｊｉ）のＸ置換
基ならびに式（ｖｉ Ｉ および（１ｘ）のカルボニル
含を基部分はそれぞれインキノリニウム環の１．３もし
くは４位に結合できる。 ｔｂｌ変更例として、誘導体化すべき−ＣＯＯＨｉか１
個しか存在しない場合。 ｆ幻 ｔｘｌ＋ 上記式中、ｔ １は垢分子の骨格を意味し； ｎ−１は
該骨格を誘導した糖分子牛の一０１１官能基の総数に等
しい正の整数を意味し： ｎｖは該骨格を誘導した糖分
子牛の−ＯＨ官能基の総数より１だけ小さい正の整数を
意味し：式（ｘｉｉ） 、（ｘｉｉｉ） ｍよび（ｘｉ
ｖ）の各構造中のＡは、それぞれ別個にヒドロキシルま
たはＤｏでより、Ｄｏは反応性−１，００８官能基を１
個含有するキレート化剤の残基であって、該キレート化
剤中の８亥−ＣＯＯＩＩ官能基力官能基本素原子の欠如
を特徴とする残基であり；そして式（ｘ）および（ｘｉ
）の各構造中のＲ’ａは、それぞれ別個にヒドロキシル
、下記式で示される基、 ＋１ またはＤ’でよく；式中、’ａｌｋｙｌｅｎｅ”は炭素
数１〜３でよい直鎖もしくは分岐鎖アルキレン基を意味
し；Ｒｏは天然アミノ酸の対応部分と同一の基を意味し
７ｐは０，１または２であり（ただし、ｐが２である場
合には前記アルキレン基は同一でも実刑でもよく、また
Ｒ０基も同一でも実刑でもよい）；上記Ｄ’は式（ｘｉ
ｉ） 、（ｘ ｉｉｉ ）および（ｘｉｖ）の構造に関
して述べたと同し意味であり：Ｒ７はＣ１〜Ｃ。 アルキル、０１〜Ｃ，ハロアルキルまたはＣ１〜ＣＩ６
アラルキルを意味し；そして、式中に示されたカルボニ
ル含有基部分は該ピリジニウム環もしくはキノリニウム
環の２．３もしくは４位、または該イソキノリニウム環
の１．３もしくは４位に結合でき：ただし、式（ｘ）お
よび（×１）の各横遣中の少なくとも１個のＲ゛４は下
記式で示される基であり：（式中、ａｌｋｙｌｅｎｅ、
Ｒｏ、ｐおよびＲ１の意味ならびにカルボニル含有基
部分の位置は上記に同し）；またその化合物中の２以上
のＲ’、ａが上記のカルボニル含有基である場合には、
この化合物中のかかるカルボニル含有基はすべて同一の
基である。 （３）アミドもしくはイミド構造の一部である少なくと
も１個の−Ｎト官能基、または低ｐＫａの少なくとも１
個の第一もしくは第二アミン官能基ををするキレート他
側への結合に使用されるキャリヤー（該官能基の少なく
とも１個からの水素原子１個を下記の［ＱＣ’ 〕基の
いずれかで置換する）＝＋ＯＩ
（Ｏンｌａｌ Ｉｒ１
（ｓ］ 上記式中、”ａｌｋｙｌｅｎｅ”は炭素数１〜３でよい
直鎖もしくは分岐鎖アルキレフ基を意味しｉＲｏは天然
アミノ酸の対応部分と同一の基を意味し；ｐは０．１ま
たは２であり（ただし、ｐが２である場合には前記アル
キレン基は同一でも実刑でもよく、またＲ０基も同一で
も実刑でもよい）；Ｒ，はＣ１〜Ｃ。 アルキル、Ｃ５〜Ｃ，ハロアルキルまたはＣ７〜Ｃ１゜
アラルキルを意味し；Ｒは水素、Ｃ７〜Ｃ，アルキル、
Ｃ５〜Ｃ，シクロアルキル、０１〜Ｃ，ハロアルキル、
フリル、フェニル、または１もしくは２以上のハロゲン
、低級アルキル、低級アルコキシ、カルバモイル、低級
アルコキシカルボニル、低級アルカノイルオキシ、低級
ハロアルキル、モノ （低級アルキル）カルバモイル、
ジ（低級アルキル）カルバモイル、低級アルキルチオ、
低級アルキルスルフィニルもしくは低級アルキルスルホ
ニルでｉ［ｌＡされたフェニルを意味し；Ｒ１はＣ１〜
Ｃ，アルキレンであり；Ｘは−ＣＯＮＲ’Ｒ“（式中、
Ｒ”およびＲ゛は同一でも実刑でよく、それぞれＨもし
くはＣ２〜Ｃ７アルキルを意味する）であるか、または
−〇Ｈ＝ＮＯＲ“°（式中、「°はＨもしくは０１〜Ｃ
？アルキルを意味する）てあり；式（ｋｌ ｍよびｔｍ
＋のカルボニル含を基部分ならびに弐（１１のＸ置換基
はそれぞれピリノニウム環の２．３もしくは４位に結合
でき１式ｆｎ＋および（ρ）のカルボニル含を基部分な
らびに式（０）のＸ置ＩＡ基はそれぞれキノリニウム環
の２．３もしくは４位に結合でき；式ｆｑｌおよびｔｓ
＋のカルボニル含ｆ１部分ならびに式（ｒｌのＸ置換基
はそれぞれイソキノリニウム環の１．３もしくは４位に
結合できる。 本明細書を通じて、「０１〜Ｃ１ハロアルキル」とは、
１もしくは２以上のハロゲン原子で置換されたＣ２〜Ｃ
，アルキル基を意味する。やはり本明細書を通して、ア
ルキル基とは、他の基のアルキル部分およびアルキレン
部分も含めて、特に指定のない限り、直鎖もしくは分岐
鎖のいずれでもよい。 ＋［、は天然アミノ酸の対応する部分と同一の基である
」との記載は、自明であると考えられる。 したがって、たとえば、れは、水素（グリシンの場合）
、メチル（アラニンの場合） 、 −ＣＨＣＣＨｘ）ｚ
（バリンの場合）、−ＣＨｔＣＨ（ＣＨｘン２ （ロイ
シンの場合） 、−ＣＨ（ＣＨＩ３）ＣｔＨｓ （イソ
ロイシンの場合）、−ＣＩｌ言ＯＨ（セリンの場合）
、−ＣＨｏＨ−ＣＩｌｘ （スレオニンの場合） 、−
（Ｃ１ｌｔ） ｔ−５−ＣＨコ（メチオニンの場合）、
−ＣＨ＊−ＣＯＮ）Ｉｔ （アスパラギンの場合）、
−ＣＨｔＣＨｌ−ＣＯＮＴｏ （グルタミンの場合）、
ン酸の場合）、および−ＣＨｔＣＨｚＣＯＯＨ（グルク
ミン酸の場合）でよい、ここで使用した「天然アミノ）
：酸」とは、ドパもしくはＬ−ドパを包含しない１１９
６” Ｃ含ｔ ａ＆ ｋＰａｆｔ
７ ’ｉ ／ ｅｌｌ、トＬ Ｔ ハ、りＩＪ ＞
７、アラニン、バリン、ロイシン、フェニルアラニン、
イソロイシン、メチオニン、７スバラギン、およびグル
タミンが挙げられる。 上に列挙した第四級形態に対応するジヒドロ形態（ＤＨ
ＣＩは次の通りである。 （１“）上記（１）の群に対応するもの・ｔｏ’ｌ
ｆｂ’１ｆｃ’ｌ
、、・）１ｍ’ｌ
＋ｒ”１１
９’ｌ 、９．、。 ＋１’ｌ 、、、、。 上記式中、”ａｌｋｙｌｅｎｅ’は炭素数１〜３でよい
直鎖もしくは分岐鎖アルキレン基を意味し；Ｒｏは天然
アミノ酸の対応部分と同一の基を意味し；ｐは０．１ま
たは２であり（ただし、ｐが２である場合には前記アル
キレン基は同一でも実刑でもよく、またＲｌＪｓも同一
でも実刑でもよい）；式（ａ′）、（ｂ”）および（Ｃ
ｏ）における点線は該ジヒドロピリジン環の４もしくは
５位のいずれかにおける二重結合の存在を意味し：式（
ｄｏ）、（ｅ゛）および（ｆ゛）における点線は該ジヒ
ドロキノリン環の２もしくは３位のいずれかにおける二
重結合の存在を意味し；Ｒ１はＣ３〜Ｃ１アルキル、０
１〜ｃ１ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ７゜アラルキルを
意味し；Ｒコは０１〜ｃ１アルキレンであり；Ｘは−Ｃ
ＯＮＲ’Ｒ” （式中、ＲｏおよびＲ′″は同一でも実
刑でよく、それぞれＨもしくはＣ８〜Ｃ，アルキルを意
味する）であるか、ま１こは−ＣＩＩｄＯＲ”Ｃ式中、
ｌｌ”は■もしくはＣ＋”’Ｃｖフルキルを意味する）
であり；式（ａ゛）および（Ｃｏ）のカルボニル含有基
部分ならびに式（ｂｏ）のＸ置換基はそれぞれジヒドロ
ピリジン環の２．３もしくは４位に結合でき；弐（ｄｏ
）および（ｆ゛）のカルボニル含有基部分ならびに＆（
ｅ“）のＸ置換基はそれぞれジヒドロキノリン環の２．
３もしくは４位に結合でき；式（ｇ′）および（ｊｏ）
のカルボニル含有基部分ならびに弐（ｈｏ）のＸ置換基
はそれぞれジヒドロイソキノリン環の１．３もしくは４
位に結合できる。 （２°）上記（２）ｆａ）に群に対応するもの：ｈ１１
’１ ｆ（Ｉ”’
＋Ｉｘ”１・′１ 上記式中、”ａｌｋｙｌｅｎｅ”は炭素数１〜３でよい
直鎖もしくは分岐鎖アルキレン基を意味しｉＲｅは天然
アミノ酸の対応部分と同一の基を意味し；ｐは０、ｌま
たは２であり（ただし、ｐが２である場合には前記フル
キレ７基は同一でも異訓でもよく、またＲ６基も同一で
も異訓でもよい）；弐（１゛）、（Ｉｌ′）８よび（ｉ
ｉｉ’）における点線は該ノヒドロピリジン環の４もし
くは５位のいずれかにおける二重結合の存在を意味し；
式（ｉｖ’） 、 （ｖ’）および（９１゛）における
点線は８亥ノヒドロキノリン環の２もしくは３位のいず
れかにおける二重結合の存在を意味し；Ｚ゛はＣ３〜Ｃ
ｍ直鎖もしくは分岐鎖アルキレン、好ましくは０１〜Ｃ
１直鎖もしくは分岐鎖アルキレンであり；Ｑは一〇−も
しくは−ＮＨ−でありｉＲ＋はＣ２〜Ｃフアルキル、Ｃ
３〜Ｃ７ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ１゜アラルキルを
意味し；Ｒ１はＣ１〜Ｃ３アルキレンであり；Ｘは−Ｃ
ＯＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ′およびＰ′は同一でも異訓で
よく、それぞれＨもしくはＣ＋−Ｃｔアルキルを意味す
る）であるか、または−ＣＨ−ＮＯＲ”°（式中、Ｒ”
はＨもしくはＣ，−Ｃ，アルキルを意味する）であり
：弐（ｉ＋’）のＸ置換基ならびに式（１°）および（
ｉｉｉ’）のカルボニル含有基部分はそれぞれジヒドロ
ピリジン環の２．３もしくは４位に結合でき；弐（ν゛
）の装置ｔｆＡｉならびに式（ｉｖ’）および（ｖｉ’
）のカルボニル含有基部分はそれぞれジヒドロキノリン
環の２．３もしくは４位に結合でき一式（ｖ ｉｉｉｏ
）のｘｚｔａｉならびに式（ｖｉ’）ゎよび（ｉｘ’）
の刀ルポニル含有基部分はそれぞれノヒドロイソキノリ
ン環の１．３もしくは４位に結合できる。 （３゛）上記（２） （ｂｌの群に対応するもの：Ｉｘ
’ｌ ＩｘＩ
’Ｉ＋１１（χ１円 ＋ｘｌｖ”１ 上記式中、”ａｌｋｙｌｅｎｅ“は炭素数ｌ〜３でよい
直鎖もしくは分岐鎖アルキレン基を意味し；Ｒｏは天然
アミノ酸の対応部分と同一の基を意味し；ｐはＯｌｌま
たは２であり（ただし、ｐが２である場合には前記アル
キレン基は同一でも異訓でもよく、またＲ０基も同一で
も異訓でもよい）；式（ｘｉｉ’）における点線は該ノ
しドロピリジン環の４もしくは５位のいずれかにおける
二重結合の存在を意味し；式（ｘｉｉｉ”）に８ける点
線は該ジヒドロキノリン環の２もしくは３位のいずれか
における二重結合の存在を意味し；で）は糖分子の骨格
を意味し； ｎ”１は該骨格を誘導した糖分子中の一０
１１官能基の総数に等しい正の整数を意味し、ｎｕは該
骨格を誘導した糖分子中の−ＯＨ官能基の総数より１だ
け小さい正の整数を意味し一式（ｘｉｉ’）、（Ｘ ｉ
ｉｉｏ）、（ｘ ｉｖ゛）および（ｘ ｉｖ”）の各構
造中のＡは、それぞれ別個にヒドロキシルまたは０°で
より、Ｄ′は反応性−０００Ｈ官ｉｆｉ：ｊ５を１個含
有するキレート他側の残基であって、該キレート化剤中
の該−ＣＯＯＩＩ官能Ｊｊ ７Ｊ）らの水素原子の欠如
を特徴とする残基であり；そしてＡ（ｘ’）ｍよび（Ｘ
ｉ ’ ）の各構造中のＲ４は、それぞれ別個にヒド
ロキシル、下記式で示される基、またはＤ′でよいＣ式
中、’ａｌｋｙｌｅｎｅ”は炭素数１〜３でよい直鎖も
しくは分岐鎖アルキレン基を意味しｉＲｏは天然アミノ
酸の対応部分と同一の基を意味し、ｐは０．１または２
てあつ（ただし、ｐが２である場合には前記アルキレン
基は同一でも異訓でもよく、またＲ０基も同一でも異訓
でもよい）；点線は式（ｘ ｉｉ“）および（ｘｉｉｉ
“）の構造に関して上述した通りであり；０°は式（ｘ
ｉｉ’）、（ｘ ｉｉｉ ’ ）、（Ｘｉｖ″）および
（ｘ ｉｖ”）の構造に関して上述したのと同し意味で
あり；Ｒ１はＣ，−Ｃ，アルキル、Ｃ９〜Ｃ，ハロアル
キルまたは０７〜Ｃ１゜アラルキルを意味し；そして、
式中に示されたカルボニル含を基部分は該ビリノニウム
環もしくはキノリニウム環の２．３もしくは４位、また
は特に指定がなければ該イソキノリニウム環の１．３も
しくは４位に結合でき：ただし、弐（Ｘ″）および（ｘ
ｉ’）の各構造中の少な １
くとも１個のＲ４は下記式で示される基であり：（式中
、ａｌｋｙｌｅｎｅ、 Ｒｅ、ｐ、Ｒ，および点線の意
味ならびにカルボニル含有基部分の位置は上記に同じ）
；またその化合物中の２以上の８．基が上記のカルボニ
ル含有基である場合には、この化合物中のかかるカルボ
ニル含有基はすべて同一の基である〕。 （４°）上記（３）の群に対応するもの。 ｔｏ’ｌ＋ｏ’１ ＋ｒ”１ 上記式中、”ａｌｋｙｌｅｎｅ”は炭素数１〜３でよい
直鎖もしくは分岐鎖アルキレン基を意味しｉＲ，は天然
アミノ酸の対応部分と同一の基を意味し；ｐは０．１ま
たは２であり（ただし、ｐが２である場）
合には前記アルキレン基は同二でも異訓でもよ
く、；ｊ またＲ６基も同一でも異
訓でもよい）；Ｒは水素、Ｃ，−Ｃｔアルキル、Ｃ３〜
Ｃ，ノクロアルキル、Ｃ，−Ｃ。 ハロアルキル、フリル、フェニル、またはｌもしくは２
以上のハロゲン、低級アルキル、低級アルコキン、カル
バモイル、低級アルコキノカルボニル、低級アルカノイ
ルオキン、低級ハロアルキル、七ノ （低級アルキルン
カルバモイル、）（低級アルキル）カルバモイル、低級
アルキルチオ、低級アルキルスルフィニルもしくは低級
アルキルスルホニルで置換されたフェニルを意味し；弐
（ｋ゛）、（ｌｏ）および（１）における点線は該ジヒ
ドロピリジン環の４もしくは５位のいずれかにおける二
重結合の存在を意味し；式（ｎ゛）、（０゛）および（
ρ°）における点線は該ジヒドロキノリン環の２もしく
は３位のいずれかにおける二重結合の存在を意味し；Ｒ
＋はＣ，−Ｃ？アルキル、Ｃ８〜ｃ７ハロアルキルまた
は０１〜Ｃｔ＠アラルキルを意味し−Ｒ３はＣ１〜Ｃ，
アルキレメチあり；Ｘは−ＣＯＮＲ’Ｒ” （式中、Ｒ
ｏおよびＲ”は同一でも異訓でよ（、それぞれＨもしく
はＣ１〜Ｃ。 アルキルを意味する）であるか、または−〇〇−ＮＯＲ
”°（式中、Ｒ１はＨもしくはＣ２〜Ｃ，アルキルを意
味する）であり；式（ｋ゛）および（ｍ’）のカルボニ
ル含を基部分ならびに式（ｌｏ）のＸ置換基はそれぞれ
ジヒドロピリジン環の２．３もしくは４位に結合でき一
式（ｎ゛）および（ｐｏ）のカルボニル含有基部分なら
びに式（０゛）のＸ置換基はそれぞれジヒドロキノリン
環の２．３もしくは４位に結合でき；式（ｑ’）δよび
（Ｓｏ）のカルボニル含有基部分ならびに式（ｒ゛）の
Ｘ置換基はそれぞれジヒドロイソキノリン環の１．３も
しくは４位に結合できる。 現状で好ましい本発明のジヒドロピリジン＝ピリジニウ
ム塩しドフクスキャリャー成分は次のようなものである
：ｐが０かｌ、特に好ましくは０でありｉ ａｌｋｙｌ
ｅｎｅは存在すれば（すなわち、ｐ−１または２）、−
Ｃ１ｌｔ−であり；Ｒｏは存在すれば（すなわち、ｐ−
ｔまたは２）、ｌＩ、 −Ｃ１ｌ、、 −ＣＯ（Ｃ１ｌ
ｚ）ｚ、 −ＣＩｌｔｅｌｌ（ＣＬ）ｚ、 −ＣＨ（
ＣＨ３）Ｃｔｌｌｓ、−１ｊｌｚ−Ｃ＊Ｈｓ。 −（ＣＨｚ） ｚ−５−ＣＨｓ。 −Ｃ１，−ＣＯＮＩｌｌまたは−ＣＨｘＣＨ１−ＣＯＮ
ｌｂでありｉＲ＋は存在すれば、−ＣＨ３でありｉＲｓ
は存在すれば、−ｃｏｚｃｏｔ−であり二Ｘは存在すれ
ば、−（：０ＮＨｚであり；位置不定の式（ａ）および
ｔｅｌのカルボニル含有基部分ならびに式（ｂｌのＸ置
換基は３位に結合し；式ｆｄｌおよびｆｆ）のカルボニ
ル含有基部分ならびに式（ｅｌのｘｔ置換基３位に結合
し；式ｆｇｌおよび（ｊ）のカルボニル含有基部分なら
びに式（ｈＩのＸ置換基は４位に結合し；Ｚ゛は存在す
れば、Ｃ！もしくはＣ１の直鎖もしくは分岐鎖アルキレ
ン基であり；Ｑは存在すれば−ＮＨ−であり；位置不定
の式（１１）および（Ｖ）のｘｚｍ基ならびに式（ｉ）
、（ｉｎ） 、（ｉｖ）および（ｖｉ）のカルボニル含
有基部分は３位に結合し；式（ｖｉｉｉ）のＸ置換基な
らびに式（ｖｉｉ）および（１Ｘ）のカルボニル含有基
部分は４位に結合し：弐（Ｘ）、（×ｉ）、（ｘｉｉ）
、（ｘｉｉｉ）および（ｘｉｖ）に含まれる示された
カルボニル含有基部分はピリジニウムもしくはキノリニ
ウム環の３（立またはイソキノリニウム環の４位に結合
し；構造（ｘ）および（ｘ ｉ）のＲ’を基は、キャリ
ヤ一部分でなければならない各構造中の１個のＲ＃を除
いて、すべて−〇Ｈ基であり；構造（ｘｉｉ） 、（ｘ
ｉｉ）および（ｘｉｖ）中のＡｏはすべて−ＯＲ基であ
りｉ”Ｉはグルコース分子の骨格であり：式＋ｋ）、Ｉ
ｌｌおよび１ｍｌ中のＲは水素、メチルもしくはＣＣｌ
５であり；式ｉｋ１〜（ｓｌの位置不定のカルボニル含
を基部分はピリジニウムもしくはキノリニウム環の３位
またはイソキノリニウム環の４位に結合しているもの、
ならびに対応するノヒドロ成分である。 待に好ましいジヒドロピリジン−ピリジニウし塩レドッ
クスキャリヤー成分は、（１）群の構造＋ａ＋、山）、
ｆｄ＋、（ｅｌ、ｔｇ＋およびｔｈｅ： （２）群の構
造（ｉ） 、（ｉＩ）、（１ｖ）、（ｖ） 、（ｖｉｉ
） 、（ｖｉｉｉ） 、（ｘ）および（Ｘｉｉ） ；な
らびに（３）群の構造（ｋ＋、＋１１、ｔｎ＋、＋０１
、（ｑ＋およびｔｒｉの第四級塩；ならびに対応するジ
ヒドロ形態の化合物、特にその構造記号の意味が、すぐ
上に述べた好ましい種類のものであるものである。 次に示す反応図式は、式（１）のキャリヤー含有キレー
ト化剤前駆物質の製造と、これから式（ＩＩ）の相当す
るキャリヤー含有キレート化剤を経て、式（Ｉｌｌ）の
相当するキャリヤー含を放射性藁１、）１
剤に至る各種の合成経路および製造方法を示
す。 この図式にはまた、式（［１１）のキレートの生体内酸
化により生成する式（ｒＶ）の相当する「閉し込め」ら
れた第四級塩も示しである。この式（Ｉｖ）の第四級塩
が体内の特定部位に集中する主要物質であり、その放射
性核種含を量を放射線検出手段凶」直且 脳内°閉じ込め１形態 図式Ｊ １氏Ｊ（、眺１） 図式≠ 旦二五故且 ↓ 生体内“化 の肛酊１！果２ｊ ｌ２１式左 １巴コＳ 国人ｋ （！Ｌす １９９′ら ７′）” ０・（Ｃ−０ 」立亙逝ヱ） やドｚ （Ｘｉ Ｉ− 叫△フ 一 −一
二耳 ■ 脳内“閉じ込め“形態 １氏３ ＩＮＦＸ２１Ｈ′＋−”２ 匁△」立鈷ユ 国ｆ二１ ユ ２ １ ４し’ ４ｔ
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２Ｌ ｆｆｌｔ坦匹ム 一〇〇 ユ 二毛乙区 ！Ｉ８２＋＋）ｌ。 すなわち、上記の図式１はキャリヤ一部分とキレートと
部分との結合がキレート化剤の−ｃｏｏｎ官能基により
行われる場合の化合物の典型的な合成経路を示す、第１
工程において、アルコール反応物質は一般にＨＯ−Ｚ’
−１（式中、２“はＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分岐鎖アル
キレンである）として表すことができ、第２工程におい
て図示の反応物質のニコチンアミドはピコリンアミド、
イソニコチンアミド、３−キノリンカルボキサミド、４
−イソキノリンカルボキサミド等で容品に置き換えるこ
とができよう、（３−キノリンカルボキサミドおよび４
−イソキノリン力ルポキサミドは、公知の方法により、
たとえば相当する酸をアンモニアで処理することによっ
て調製できる。）その他の方法の変更例も、特に前述し
た国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ８３１００７２５の記載か
ら当業者には明らかであろう。 図式ｌに対するかかる別法を図式２に示す０図式２の第
１工程においてアルコール反応物質（２−ヨードエタノ
ールをニコチンアミドと反応させて調製）は図示のもの
より短いか長いアルキレン結合４＜ｃ＋〜Ｃ，）を含有
でき、そのピリジニウム部分は同様な方法で調製した均
等なピリジニウム系キャリヤーで置き換えることができ
よう、すなわち、たとえば、第１工程において式： （式中、ｎ−１〜８、好ましくは１〜３）で示されるア
ルコールを化合物１または他の−ＣＯＯＨ含芦キレート
化剤もしくはその前駆物質と反応させることができる。 また、式： で示されるアルコール（シンクロへキシルカルボジイミ
ドの存在下でのニコチン酸と１．２−プロピレングリコ
ールとの反応により調製）またはその位置異性体もしく
は同族物質またはキノリンカルボン酸もしくはイソキノ
リンカルボン酸の対応する誘導体を、たとえばヨウ化メ
チルとの反応により第四級化し、図式２に示したアルコ
ール反応物質に代えて使用することができる。さらに別
の変更例として、ブロモグルコースをニコチンアミド、
ピコリンアミドまたはイソニコチンアミドあるいは適当
なキノリンカルボキサミドもしくはイソキノリンカルボ
キサミドと反応させて、次式で示される出発アルコール
を生成させることもできる。 このアルコールは図式２の第１工程で使用したアルコー
ル反応物質の代わりに使用できる。さらに別の変更例と
して、ニコチン酸もしくは他の適当なピリジン環含有酸
をエチレングリコール、プロピレングリコール、イノシ
フトまたは単純な糖のような適当なジもしくはポリヒド
ロキン化合物と反応させ、得られた中間体をその超超ヒ
ドロキシ基を介してキレート化剤もしくはその前駆物質
のカルボン酸官能基に結合させ、次いでこの中間体を第
四級化する方法もある。 上記の図式３８よび４は、キャリヤ一部分とキレート部
分とがキレート化剤もしくはその前駆物質の−ＮＨｔも
しくは−ＯＨ官能基により行われる化金物を製造するの
に利用できるような方法の例である。ニコチン１１１６
の活性化エステルは、当然この酸の別の活性化エステル
または類似のピリジン環含有酸の活性化エステルで置き
換えることもできる。均等な活性化エステル、たとえば
（特にｐ−二トロフェニル）で置換されたエステルは当
業者には明らかであろう、かかるエステル，１，（の調
製は既知の方法により、たとえば酸塩化物もしくは無水
物またはＯＣＣの存在下での酸をＮ−ヒドロキンスフノ
ンイミドまたは他のアルコールと反応させ、次いで生成
物を、たとえばヨウ化メチルもしくはジメチルサルフェ
ートにより第四級化することによって行われる。 図式５は、キャリヤ一部分とキレート部分との結合がキ
レート化剤もしくはその前駆物質の一〇〇官能基で行わ
れる別の可能な方法を示す、この反応経路の第１工程は
、フリフッハーグの米国特許第４，４４４，６９０号に
記載されている。得られたエチルエステル並は、次いで
適当な還元剤（例、ＬｉＡ１１１１）を使用して対応す
るアルコールに還元する。 したがって、この還元はｌ−の酸官＃Ｉ基に代えて−Ｃ
Ｈｌ０Ｉ（官能基を導入する。他の−ＣＯＯＨ含臂キレ
ート化剤もしくはその前駆物質も同様に対応する一Ｃ１
ｈ０１１含育化合物に転化させることができる。得られ
た化合物を、次いで上に一般的に説明したようにキャリ
ヤー含を成分に誘導体化することができる。かかる誘導
体化の一例は図式５に示されている。 ３１−３２−３
３−３４の転化は、上記の図式２ならびにフリフッハー
グの米国特許に示した反応と同様である。キャリヤー含
有成分の構造中への導入は、多様な方法、たとえば図式
３および４で使用した活性化第四級化エステルもしくは
他の活性化エステルの使用により、またはブロモアセチ
ルクロリドとの反応により旦を得た後、ニコチンアミド
、イソニコチンアミド、３−キノリノカルボキサミド、
ピコリンアミド、４−インキノリンカルボキサミド等と
反応させて距または同様の誘導体を生成させることによ
り容易に実施できる０本明細書および国際特許出＠隨Ｐ
ＣＴ／ＵＳ８３１００７２５号に記載のようにして行う
その後のジヒドロピリジン形態への還元は、テクネチウ
ムを適当な酸化状態に還元するのと別個にも実施できる
が、より好都合にはこれと同時に実施できる。 図式６は、キャリヤ一部分とキレート部分とがアミドも
しくはイミドの一部であるか、または非常に低いｐＫａ
の第一もしくは第二アミンの一部である一ＮＨ−官能基
で行われる場合に特に使用できる方法を示す、エステル
基の対応するアミドへの転化は、過剰のアンモニウムに
より達成される。 その後、−ＣＯＮＨｚ官能基を有するキレート化剤前駆
吻！録のＮ−ヒドロキシアルキル化を、たとえばアルデ
ヒド〔例、ホルムアルデヒド、ベンズアルデヒド、アセ
トアルデヒドもしくはクロラール（Ｃ１，ＣＣＨＯ）
］との反応により行う、すなわち、たとえばクロラール
の場合には、ｃｏＮＨｔ Ｉｓは次式の官能基になり、 Ｃｈ Ｃ−ＣＨｏＩ（ ＯＮＨ その結果適当な結合基を形成する。得られた化合物は次
いで本明細書もしくは上記ＰＣＴ出願に記載の任意の方
法により処理して、キャリヤーを−ＯＨ官能基に結合さ
せる。か力する方決の１例、すなわち該アルコールをジ
シクロへキシルカルボジイミドの存在下でニコチン酸と
反応させる方法を図式図式７は、キャリヤーを結合させ
る一ＮＨ−基がイミド構造の一部である場合の方法の例
である。 この図式の最初の工程は上記のフリフッハーグの米国特
許に記載されている。その後、紅を過剰のアンモニアと
反応させて対応するスクシンアミドを生成させると、こ
れは加熱によりアンモニアを失うて、スクシンイミド婬
が生成する。この中間体を次いで前に一般的に述べたよ
うにアルデヒドと反応させ、得られたーＯ１ｌ含有生成
物を次いでやはり前述したように誘導体化する。 図式８は、図式ｌおよび２に対するまた別の変更例を示
す０．フリッツバーグの米国特許のキレート化剤の出発
物質として３．４−ジアミノ安息香酸を使用する１図式
８は図式２の反応経路に従い、前述の図式２に関して説
明した多くの方法のいずれによっても変更することがで
きる。さらに、■はまた図式５および６に示したおよび
／またはこれらの図式に関連して説明した反応を受けさ
せることもできる。すなわち、これらの図式に関して示
したように、−Ｃ００■基は−ＣＨ，ＯＨｉもしくは−
ＣＯＮＨ＊基に添加させることができ、さらに誘導体＾
化することもできる。 〜・ 上記の図式９・１２
および１４は・”ルボ７酸１ステル基の対応するアミド
（−ＣＯＮＨ，）への転化、このアミド官能基の対応す
るアミン６ＣＨ２ＮＨｚ）への還元、−ＮＩｌ基のニコ
チン酸の活性化エステルとの反応、ヨウ化メチルによる
第四級化、および得られた式（１）の第四級化合物の対
応する式（ＩＩ）のジヒドロ化合物への還元もしくは第
四級＠（Ｉ）の式（［［Ｉ）の放射性薬剤への直接添加
の典型的な反応経路を示す、この方法は、図式３．４お
よび５に関して説明したように変更することもできる。 上の図式ｌＯおよび１５は、アルコール（−ＣＨｇＯＨ
） （これは相当するカルボン酸エステルから得ること
ができる）の対応するニコチノイルエステルへの転化、
このエステル誘導体のヨウ化メチルとの反応による目的
とする式（１）の第四級化合物の生成、および対応する
式（■）のジヒドロ化合物への還元もしくは対応する式
（＋［）の放射性薬剤への直接転化の代表的反応経路を
示す、この方法の変更については、上記の図式３．４お
よび５の説明を参照できる。 上の図式１１には、該キレート構造の形成に関与する原
子と、キャリヤ一部分に結合させようとする側［Ｎ Ｈ
！基との間により長いアルキレン鎖を導入するための代
表的な方法が示されている。この図式に示したように、
第ニアミノ、７３）ＨＮをハロアルキルアミド（例、Ｂ
ｒＣＨｔＣＯＮＨｚ）と反応させて、＞Ｎｉｌの水素原
子を−ＣＨ１ＣＯＭＨｚで置換する。このアミドの還元
により対応する＞ＮＧ１１．ＣＨ，ＮＩｌ、化合物が得
られる。このアミンを次いでニコチン酸の活性化エステ
ルと反応させ、その後他の図式と同様に第四級化および
還元することができる。変更例については、上の図式３
．４および５を参照できる。 図式１３および１６は、アルキレン鎖を長くするまた別
の方法を示している。この場合のアルキレン鎖には１も
しくは２以上の酸素原子が介在している。たとえば、−
Ｃ１ｌ！ＯＲ基を典型的には相当するリチウム塩に転化
させ、次いでヨードアルカノール（例、ＩＣ）ｌｘｃＨ
ｌｏＨ）と反応させて、−ＣＩｌｔＯ−Ｌｉ’基を４Ｈ
ｔＯＣＨｉＣＨ＊ＱＨ基に転化させる。〔より長鎖のヨ
ードアルカノールを使用するか、上記の工程を２回繰り
返せば、鎖長をさらに長くすることができることは明ら
かである（ただし、後者の方法では介在酸素原子がさら
に導入されることになる）。 ）’−Ｃ１ｌｔＯＣ１ｌｌＣＩＩｇＯＨｌ＆を次いで対
応するニコチン酸エステルにに転化させ、これを次いで
第四級化して、目的とする第四級塩を形成する。この場
合も、反応図式は、上の図式３．４および５に関して説
明したの同様に変更できる。 上の図式１７には、−Ｎ１．基をニコチン酸の活性化エ
ステルと反応させた後、第四級化する経路が示されてい
る。得られた式（＋）の第四級塩を次いで他の図式に示
した方法と同様に還元する。 上に示した反応図式の最も初期の工程は、フリソッパー
グの米国特許第４，４４４，６９０号に記載の反応と類
似している。たとえば、図式１０の一ヱから並への転化
、図式１２の靭から蚊を経て虹への転化、図式１３の１
１１から」および」を径て１１４２への転化などを参照
されたい。 図式１８は、既に述べた図式１１と同様に、窒素原子間
により長いアルキレン鎖を導入する別の代表的な方法を
示している。この方法では、第ニアミノ１５ ＞ＮＨＩ
Ｉ当ｔ４ ＞ＮＣｌ１ｔＣＨｔＣ）ＩｔＮｌ（ｔ １ｓ
ニ転化させる、得られたアミンを次いでニコチン酸の活
性化エステルと反応させ、その後は他の図式と同様に第
四級化および還元する。この方法およびここに説明した
他の反応図式の多くにおける別の好適変更例として、本
発明の第四級キレート他剤前駆物質を、対応するアミン
とニコチン酸の第四級化活性化エステルとの反応により
直接調製することができる。他の変更例も、たとえば上
の図式３．４および５から明らかであろう。 図式１９は、図式ｌから得られる誘導体を形成する別の
方法を示す、明らかに、この方法も多くの手段で変更す
ることができ、特に、第４工程においてニコチンアミド
を別のアミド（例、図式ｌで述べたもの）で置き換える
か、ＩＣ；ＨｚＣＨｌｏｌｌを式＝１１０−Ｚ’−［（
式中、２°はＣ，〜Ｃ＠直鎖もしくは分岐鎖アルキレン
）の別の化合物で置き換えることによる変更が注目でき
る。 図式２０は、図式８の誘導体の別の合成経路を示）ｆ
すＩＩｃ（７）図式。よ、保ｇｉ
ｇ工第。級誘導体Ｕ。特に有利な合成経路である。さら
に、中間体１７６は図式１９に関して述べたように変更
することができ、またこの方法は、他の−ＣＯＯＨ含有
キレ含有キレート化体、たとえば図式１および２に示し
たもの、のｉＪ製にも応用できる。 図式２１では、図式２０のようにして調製した中間体旦
を使用して、３，４−ジアミノ安、−香酸から誘導され
る本発明のさらに別の化合物を調製する。 図式２２は、図式８の方法のまた別の変更例を示す０図
式２２は本発明の他の誘導体の調製にも容易に応用でき
、これについては、たとえば上の図式８および２０の説
明を参照されたい。 図式２３には、図式９の第四級塩Ｈの非常に望ましい別
の２種類の合成経路が示されている。この別法の合成経
路は、ニコチン酸の第四級化活性化エステルを使用して
、対応する第一アミ７７４から第四級誘導体用を直接製
造する。スクシンイミジルもしくはフタルイミジル第四
級中間体（■もしくは皿のいずれかの使用が示されてい
る。この反応に使用するための他の第四級活性化エステ
ルもここに説明した各種の方法から明らかであろう。 正のよう４式（１）の第四級塩を形成した後、図式９の
方法を使用して、これから本発明の他の誘導体を調製す
ることもできる。 図式２４は、図式９の第四級塩四のまた別の非常に望ま
しい合成経路を示す、この好適具体例の図式では、キャ
リヤー官能基の導入の前に保護基を導入し、この保護基
はその後、第四級官能基の相当するジヒドロ基への還元
の前に離脱させる。この図式に示したキレート化剤にあ
っては、アセトンとの反応でチアゾリジン構造の形成に
より第ニアミノとチオールの両方の官能基を同゛時に保
護するので、これらの官能基がキャリヤー成分の付加を
妨害しない、その後、保護された中間体を好都合には室
温において、メタノールのような有４ｉｌｌ溶媒中で塩
化第二水銀と反応させ、次いで得られた錯体を硫化水素
により分解させることにより、この第ニアミノ基とメル
カプト基とを再生させる。 たとえば、かかる方法をペニシラミンのエステルの製造
に利用する英国特許第５８５．２５０号明細書を参照さ
れたい、この方法で第四級塩互を調製した後、図式９の
方法を使用して本発明の他の誘導体を調製することもで
きろ１本発明のさらに別の誘導体を得るために、たとえ
ば図式２３に関して説明したよう方法変更例も採用でき
る。 図式２５は、図式１４により得られる化合物の別の合成
径路を示す、この経路は、キャリヤー成分をその第四級
形態で導入する好ましい経路を利用するもので、本明細
書に開示した他の−ＣＯＯＨ含有キレート化剤の誘導体
の調製および／または他のキャリヤー成分の導入にも容
易に応用できる。 図式２６には、キレート化剤の側鎖第一アミン官官能基
もしくは類似のキャリヤー成分を結合させろ方法が示さ
れている。この方法は、上の図式２４に関して詳しく説
明したように、図式に示したキレート化剤の第ニアミノ
官能基とチオール官能基とを保護するためにチアゾリジ
ン構造を利用する。 図式２６に示した誘導体の別の合成経路が図式２７に示
されており、この経路では保護された第一アミンの第一
アミノ基をまず相当する一Ｎｌ（ＧＯ−Ｒｉ−Ｂｒ基に
転化させ、次いでこの基をニコチンアミドなどと反応さ
せて、保護された第四級中間体を得る。 図式２７は、さらに別の種類のキレート化剤のキャリヤ
ー含有誘導体の製造方法も示している。この場合の目的
キレート化剤はオキシム官能基を有しており、これは第
四級形態のキャリヤーを結合させた後で導入される。キ
レート化剤のさらに別の種類の誘導体の形成は、図式２
９に示されている。 本発明の他の誘導体の製造に対して、同様の図式を示す
ことができる。保護基の導入および脱離工程は必要な場
合にのみ組み込まれる。また、工程の順序も変更するこ
とができる。特に、第四級化は、もちろん使用する化合
物の種類に応じて、反応図式のより早い段階で行うこと
もできる。その他の反応図式、反応物質、溶媒、反応条
件などは、当業者には容易に明らかであろう、また、第
） 四級誘導体に関する限り、
得られた生成物と異な、（ ベ るアニオンにしたい場合
には、第四級塩のアニオンをアニオン交換樹脂により、
またはより好都合にはＫａｍｉｎｓｋｉ ａｔ ａｌ、
−トーヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ） Ｖ
ｏｌ、 ３４． ＰＰ、 ２８５７−２８５９ （１９
７８）に記載の方法を使用してアニオン交換処理を行う
こともできる。 Ｋａｍｉｎｓｋｉらの方法によれば、
ＭＨＸのメタノール溶液を第四級アンモニウムハライド
と反応させて、ハロゲン化メチルと相当する第四級化合
物・Ｘ塩を生成させる。 （＋）式の第四級塩から（１１）弐の相当するジヒドロ
誘導体への還元は、約−１θ℃〜室温の温度で、約１０
分間〜２時間にわたって、好都合には大気圧で行うこと
ができる０代表的には、大過剰、たとえば（＋）式の出
発化合物に対する還元剤のモル比で１＝５の割合、の還
元剤を使用する。この方法は、適当な溶媒中に適当な還
元剤、好ましくは亜ジチオン酸ナトリウムなどの亜ジチ
オン酸アルカリ金属塩、ナトリウムボロハイドライドも
しくはホウ水素化リチウムアルミニウムなどのアルカリ
金属ホウ水素化物を存在させて実施する。亜ジチオン酸
ナトリウムでの還元は水溶液中で実施するのが好都合で
ある。（■）式のジヒドロ生成物は通常は水不溶性であ
るので、反応媒質から容易に分離することができる。ナ
トリウムボロハイドライドによる還元の場合、有機反応
媒質、たとえばメタノールのような低級アルカノール、
アルコール水溶液、またはその他のプロトン溶媒を使用
する。しかし、より典型的には、（１）式の第四級塩の
１元は、チク７チウムの適当な酸化状態への還元と同一
反応混合物中で実施し、（＋）式の第四級塩から（１）
式の放射性微開を１工程で生成させる。この１工程還元
法のさらに詳細については後述する。 （１）弐〜（ｒＶ）式の多様な誘導体を本発明により得
ることができることは明らかである。ただし、本発明の
特に好ましい態様においては、次式の新規なキレート他
剤前駆物質が提供される。 上記式中、Ｒｓは、各Ｒ，が別個にＨおよびＣ６〜Ｃ，
アルキルよりなる群から選ばれるか、またはＲ５が隣接
の＞ｃ−Ｒｓｉと〉Ｃご が〉Ｃ・０を表すように結ｇ 合していてもより；Ｒ６は、各Ｒ＆が別個にＩおよびＣ
１〜Ｃｔフルキルよりなる群から選ばれるか、また（式
中、各Ｒ１は別個にＨおよびＣ８〜Ｃ７アルキルよりな
る群から選ばれ、ａｌｋは鎖内に１．２もしくは３個の
酸素元素（ただし、この酸素原子は互いに隣接しておら
ず、また−＾゛−とも隣接していない）をさらに含有し
ていてもよい直鎖もしくは分岐鎖低級アルキレン基（Ｃ
＋〜Ｃ１）であり、Ｘ−およびｎは上記（１）式に関し
て説明したのと同じ意味であり、■゛は、これにｎを乗
じたときに１に等しくなる数値であり、Ｓは０または１
であり、−＾゛−は−Ｎ［Ｉ−、−Ｃ００−１−〇−２
−ＣＯＩＩ１１−１−Ｎ（Ｒｍ）−（ＲｍはＣ，−Ｃ，
アルキル）、または−〇０Ｎ（Ｒ４）−（Ｒ雫はＣ１〜
Ｃ，アルキル）を意味し、ただし、−Ａ’−が−ＮＨ−
１−〇−もしくは−Ｎ（Ｒ１）−である場合には、〔Ｑ
Ｃ’ ］は上述した式ｆａｌ〜（」）の任意の基であり
、−八゛−が−ＣＱＮＨ−もしくは−ｃｏＮ（Ｒｅ）−
であるか、もしくる場合には、（ＱＣ−］は上述した式
Ｃｋ＋多〜（＆）の任意の基である）で示される基であ
り、また、−Ａ’−か−ＣＯＯ−である場合には、（Ｑ
（：” ］は式（ｉ） 〜（ｘｉｖ）のいずれかの基で
ある。好ましくは、（１ａ）武の塩は次式の部分構造を
有するものであるか、または次の最初の２つの部分構造
の位置異性体および／もしくは同族体である。 １、ｊ １− である場合、各Ｒ１はＨであるのが
好ましく 、ａｌｋはＣ１−Ｃ，アルキレン基もしくは
鎖内に酸素原子り個が介在している０１〜Ｃ，アルキレ
ン基であるのがａｌｋはＣ０〜Ｃ，アルキレン基もしく
は頓内に酸素原子１個が介在しているＣ６〜Ｃｈアルキ
レン基であるである場合、−（ａｌｋ）、−＾゛−に対
する現在好ましい種類は、−ｃｏｏ−、−ｃｏｔｏ−１
−ＣＯＮＩＩ−１−ＣＩＩｔＮＩＩ−および−Ｃ１（ｔ
ＯＣＨ富ＣＩＩｚＯ−である０式（Ｉａ）の［ＱＣ”
］の好ましい種類は、上に式（１）に対して述べたのと
同様である。 （Ｉａ）式の好ましい新規キレート化剤前駆物賞に対応
して、新規キレート化剤としては次式のものが好ましい
。 上記式中、Ｒ１およびＲ６は（Ｉａ）式に関して説明し
く式中、Ｒ７、ａｌｋ 、 ｓおよび−Ａ°−は（Ｉａ
）式に関して説明したのと同じ意味であり、ただし、−
Ａｏ−が−Ｎト、−〇−１または−Ｎ（Ｒｓ）−（Ｒｍ
はＣ１〜Ｃ，アルキル）である場合には、（ＤＨＣＩは
上述した式（ａ’ン〜（ｊｌ）のいずれかの基であり、
−Ａ’−が−ＣＯＮＨ−マタｌ！−ＣＯＮ（ＲＪ−（Ｒ
ｅはＣ＋ 〜Ｃｑ７ ルキシ）でυＨ ををするものである場合には、（Ｄ ＨＣ）は上述した
弐（ｋｏ）〜（Ｓ″）のいずれかの基であり、またーＡ
°−が−ＣＯＯ−である場合には、（ＤＨＣ）は式（ｉ
’）〜（ｘｉｖ“）のいずれかの基である。’、（Ｉｌ
ａ）式の好ましい化合物は、（Ｉ ａ）式の好ましい化
合物に対応するジヒドロ誘導体である。 同様に好ましいのは、（■ａ）式の化合物を放射性金属
、特にテクネチウムとキレート化した新規な放射性薬剤
である。詩に好ましい放射性薬剤は、下記一般式で示さ
れる化合物： 〔式中、Ｒ，およびＲ６は（Ｉ ｇ）弐に関して説明し
たのと同じ意味であり、−８／Ｈは一般式：（式中、Ｒ
１、ａｌｋ 、 Ｓおよび一＾゛−は口１）弐に関して
説明したのと同じ意味であり、（ＤＨＣ）は上記（Ｉｌ
ａ）式に関して説明したのと同し意味である）で示され
る基を意味する）；ならびに脳内に「閉じ込め」られた
相当する第四級塩型錯体、特に下記一般式で示されるテ
クネチウムの第四級錯（式中、Ｒ＠、 Ｒｈ、 ａ＋’
、Ｘ−ｓよびｎは（Ｉａ）式に（式中、Ｒ１、ａｌｋ
、 ｓ 、−Ａ’−および（ＱＣ” ）上記（［ａ）式
に関して説明したのと同じ意味である）で示される基を
意味する〕である、上記一般式（１１ａ）および（Ｎ
ａ ）の好ましい錯体は、一般式（１ａ）および（■ａ
）の好ましい誘導体に対応するものである。 本発明の範囲内のキレート化剤前駆物賞、キレ１
−ト化剤および放射性薬剤は、次式の
反応を行い鬼ｊ その後、得られた化合物益のアミノ基を、遊離カルボキ
シル基を有する２−オキソプロピオンアルデヒド・ビス
（チオセミカルバゾン）誘導体のような化合物のカルボ
キシル基と反応させることによっても調製できる。上記
化合物の例は、米国特許第４ 、２８７ 、３６２号（
ヨコヤマら）に記載の２官能性キレート化剤である３−
カルボキン−２−オキソプロピオンアルデヒド・ビス（
Ｎ−メチルチオセミカルバゾン）である、上記米国特許
に記載のＣ０ＯＨ含をキレート化剤はまた、たとえば図
式ｌおよび２に示したように、Ｃ０ＯＨ蟇を誘導体化す
る方法として上に一般的に説明した方法によっても誘導
体化することができる。さらに、上記ヨコヤマらの米国
特許の、一般式： （式中、Ｒ１，ａｔ、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ■もし
くはＣ１ｘ（ｓアルキルを意味する）で示されるのキレ
ート化剤をまず相当するエステルに転化させ（例、−Ｃ
ｏｏｌを−ＣＯＯＣｘＨｓで置換）、次いでこれを相当
するアルコールに還元するか（−ＣＯ（Ｈ：Ｊｓを−ｃ
ｏｔｏＨで置換）、相当するアミドに転化させ、このア
ルコールまたはアミドを次いで相当するキャリで一含有
誘導体に転化させることも′ｉＩ能である。たとえば、
上の図式９〜１６に関する説明を参照されたい。 上に示した多数の反応図式からこの方法の他のの変更例
も明らかとなろう。 本発明のレドックス系含育キレート化剤前駆物賞、キレ
ート化剤および放射性薬剤に容品に転化させることがで
きる別の２官能性キレート化剤は、下記構造式の化合物
である。 この化合物はアミンＤＴＳとも呼ばれ、たとえば” Ｊ
ａ 、 Ｊ、 Ｎｕｃｌ、 Ｍａｄ、）、 １９．６１
０ （１９８２）などの文献に記載されている。アミノ
ＤＴＳから本発明の誘導体への転化は、これをニコチン
酸の活性化エステルなどと反応させ、得られたエステル
を第四級化して、相当する（１）式のギレート化剤前Ｕ
物質を生成させることにより容品に実施できる。その後
、この生成物を使用して、上に゛−一般的述べた方法に
より、（■）式の相当する化合物ならびに（Ｉｌｌ）お
よび（ｒＶ）式の放射性薬剤を製造することができる。 たとえば、後出の図式３０を参照できる。 本発明のレドックス系含有キレート他側前駆物質、キレ
ート化剤および放射性薬剤に転化させるのに特によく通
した既知のキレート化剤のさらに別の種類は、下記一般
式で示されるものである。 上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれＨも
しくは０１〜Ｃ，アルキルであり、ｎ゛は０〜３の整数
である。たとえば、ヨコヤマらの米国特許第４，５１１
゜５５０号およびオーストラリア国特許第５３３，７２
２号を参照できる。この群に包含される特に好ましいキ
レート化剤は、下記構造式を有するアミンＰＴＳもしく
はＡＥＰＭと呼ばれる化合物である。 アミノＰＴＳは、アミノＤＴＳに関して上述したのと同
様の方法により、活性化エステルを経て本発明の誘導体
に転化させることができる。たとえば、下記の図式３３
を参照されたい、得られたテクネチウム錯体２２４の正
確な構造は決定しなかった。 ただし、Ｃ−ＮおよびＣ−３結合もいずれかの還元工程
で還元されることが起こりうる。Ｕ虹の考えられ°る構
造の１つを次に示す。 （類似の構造が図式３０の錯体圧について示されよう、
） アミノＰＴＳ、アミノＤＴ５などの誘導体を製造する好
ましい反応経路が後出の図式３１および３２に示しであ
る。この経路は、第四級化活性化エステルを第一アミン
基を含臀する配位子と反応させることにより、（１）式
の第四級キレート化剤前駆物賞を１工程で生成させる。 この非常に望ましい１工程法の変更例ならびに図式３０
および３３に示した２工程法の変更例については、上述
した多数の反応図式の説明から明らかであろう、また、
この第四級化形態に代表的には匪もしくはＨのような第
四級化活性化エステルを経てキャリヤ一部分を導入する
ことが、２工程法に比べて一最に有利であること−が指
摘でき、また前出の反応図式６〜７および９〜１７をそ
のように容易に変更できよう。 匡ｊム担 、
″゛“￥ ミ 同様にして、本発明に包含されるキャリヤー系を、その
キレート部分がアミノもしくはヒドロキシ置換イミノジ
酢酸、たとえばＮ−（３−（１−ナフチルオキシ）−２
−ヒドロキシプロピル〕イミノジ酢酸の残基である新規
なテクネチウム−９９＋ｗ放射性薬剤の構造中に組み入
れることができる。かかる置換イミノジ酢酸キレート化
剤は、ロハーグ（Ｌｏｂｅｒｇ）らの米国特許第４，０
１７，５９６号に記載されている。 このキレート化剤は必要な程度に保護することができ、
次いでトリゴネリネートもしくはその他のキャリヤー構
造を、このキレート化剤中の−ＮＨ。 もしくは−〇Ｈ基との反応により導入する。 また、ジヒドロピリジン＝ピリジニウム塩キャリヤー系
を持った適当なキレート化剤およびその前駆物質の製造
は、化合物Ｈなどを、キレート化剤として置換アルキル
モノリン酸、たとえばアミノブチルリン酸、１．５−ジ
アミノペンチルリン酸など反応させることによっても可
能である。この種の一般的なキレート化剤は公知であり
、たとえばケーラー（Ｗｏｅｈｌｅｒ）らの米国特許第
３．９７６．７６２号に記載のものが例示される。 フリ７ツバーグ（Ｐｒｉ ｔｚｂｅｒｇ）の米国特許第
４，４４４．６９０号には、１もしくは２個のカルホキ
ノル官ｎｌ＆を含有するさらに別のキレート化剤が記載
されている。このフリフッバーブのキレートに対応する
キャリヤー含をテクネチウムキレートは、上に一般的に
説明し、上の図式１および２に示したようにして製造す
ることができる。 フリフッバーブの米国特許第４，４４４，６９０号には
、゛（式中、ＸはＨもしくは−ＣＯＯＨテあり、Ｒ８よ
びＲ’はＨもしくは低級アルキルである）で示される興
味ある種類の２，３−ビス（メルカプトアルカノアミド
）アルカン酸キレート他側、ならびにその水溶性塩が記
載されている。これは、次式：（式中、ＸはＨもしくは
−ＣＯＯＨであり、ＲおよびＲ′はＨもしくは低級フル
キルである）で示される相当する放射性薬剤の製造に使
用できる。このフリフッバーブのキレート化剤の製造は
、対応する２、３−ジアミノアルカン酸から、これを乾
燥ＨＣ１含有低級アルカノールでエステル化し、得られ
たアルキルエステルをクロロフルカッイルクロリドによ
り処理してビス（クロロアルカノアミド）エステルを生
成させ、次いでこのエステルをにより処理した後、得ら
れた２、３−ビス （ヘンジイルメルカプトアルカノア
ミド）アルカン酸エステルをアルカリ性加水分解して、
目的とする２、３−ビ＋、’１． ユ。７
．ヵ７．．ア７．ヵ、ア５．）ア７゜カフ５〜−ト他剤
を生成させることにより行われる。 ３．４−ノアミノ
安息香酸からの類似物質の製造もフリフッバーブの上記
米国特許に開示されている。フリフッバーブの合成工程
の多くは、本発明の（１）式の誘導体を製造するのに応
用できる。ただし、フリフッバーブのキレート化剤にお
ける一ｃｏｏＨ５に代えて、（ａｌｋ）ｓ−＾’−（Ｑ
Ｃ−’１基（式中、構造記号の意味は上記（ｌａ）式に
関して説明したのと同じ）を存在させる。たとえば、前
出の図式１２．１３および１６を参照できる。 ジヒドロピリジンロビリジニウム塩キャリヤー系を含有
する放射性薬剤は、とリジン溶媒中で、前記の化合物益
を、ナン（Ｎｕｎｎ）らの米国特許第４゜４１８．２０
８号に示された公知の一般的方法により、ニトリロトリ
酢酸無水物と反応させることによって得た新規なキレー
ト他剤前駆物質を使用して製造することもできる。 この反応から得られるジカルポキソルビリジニウム塩は
、次のようにして精製形態で得られる。 反応混合物の揮発性成分をロータリーエバボレ一覧 夕で葦発させて、油状の半固体を得る６次に、この油状
半固体を、１０％（ｗ／ｖ）水酸化ナトリウム水＋８液
を使用して溶解する。得られた溶液を塩化メチレンで抽
出して、水相から残留ビリノンを除去する。その後、こ
の水相のｐＨ値を約６〜８の値に低下させる。得られた
水溶液の量をもとのピリジン溶液とほぼ同じ量まで截少
させた後、これにその約５倍量の飽和ピクリンＭ？ａ液
を加えて、ピクレート誘導体の沈殿を生成させる。 このビクレート沈殿を冷蒸留水で洗浄し、次いで１０％
（ｖ／ｖ）塩酸水溶液に溶解させる。得られたｉ８ ？
＆を塩化メチレンで、水相または塩化メチレン相の黄色
がなくなるまで抽出する。得られた無色の水相をほぼも
とのピリジンｌ容液の量まで’（Ｎ ｋｍした後、凍結
乾燥すると、乾燥形態のキレート化剤が得られる。この
乾燥キレート化剤を次いでエタノールに溶解させ、後述
する実施例４に記載のジエチルエーテルフラッディング
法を使用して沈殿させる。 さらに別の有用なキレート他剤前駆物質は、前記ナンら
の米国特許第４．４１８，２０８号に記載の方法にした
がって等モル量のエチレンジアミン四酢酸と無水酢酸と
を乾燥ピリジン中で反応させた後、さらに等モル量の化
合物益を反応させて、モノアミド付加生成物を生成させ
ることにより製造できる。すぐ上に述べたようにして、
３座キレート化剤塩を得る。 こうして得た３座キレート化剤前駆物賞塩を、その後、
後出の実施例５に記載のようにして９９ｍ過テクネチウ
ム酸イオンと反応させ、テクネチウムとピリジニウム塩
の両方を還元すると、本発明のｔｉｔ型の配位子；放射
性金属イオン錯体の薬剤供給系が生成する。こうして生
成させた錯体は、還元されたテクネチウム−９９Ｉｌ金
属の５原子価が１個の酸素原子と３個のカルボキシレー
ト酸素と結合し、ピリジニウム環がその還元されたジヒ
ドロピリジン形態にあるので、イオン的に中性である。 前述したように、本発明のキレート他剤前駆物質、キレ
ート化剤および放射性薬剤の製造は、使用する出発材料
の種類（特にキャリヤー成分に結合させようとする基の
ほかの反応性官ｌｉ！：基の存在に関して）に合わせて
調整しなければならない。 これに応じて、キャリヤーを導入する段階およびキャリ
ヤーの導入方法が決定されよう、前述したように、キャ
リヤーを合成の早い段階で第四級塩形態として導入しな
ければならないことがよくある。これが必要ない場合に
は、無水ニコチン酸のようｔ適当な出発材料をＮＨｌも
しくはＯｉｌ含有配位子もしくは配位子前駆物質と反応
させ、次いで後の段階で配位子（キレート化剤）と３−
ピリジンカルボニル基とを結合させてから第四級化する
のがより望ましいこともあろう。 上に示した方法は単に例示を意図したものである。たと
えば、分子のキレート他剤部分などについて多くの変更
を加えることが可能であり、かかる変更により、特に保
！！基の導入とその後の脱離の必要性に関して、合成反
応図式に当然影響かあろう。 本発明およびその利点をさらに例示するために、島 以下に兵体例として実施例を挙げる。ただし、こ〜
ゎ＝ｏ□カーよ、。え。、７あ７１．１□明細
２ンの汀・；’Ｔ（白゛、；に変更な、がｔ目的とした
ものでないことば理−されよっ。 止ＬＬ： Ｎ−（上−ブトキソカルホ′ニル）、Ｎ−（
２−メルカプトエチル）グリノル Ｎ”−（２−アミノエチル）ホモメス÷・イノアミド
（（２１式３の化合＃Ｊ月）ｃｙｒ、、ｅ ツ：、二、
Ａ′つ未国持許ｆｆ１Ｌ ４３Ｃ１５ｉ 号の実す軸側
りおよび２に記載されている方法でＮ−（−ｔ−フトキ
ノカルポニル）、Ｎ−（２−メルカプトエチル）グリシ
ルホモンステインチオラクトン（且）を合成し、２５ミ
リリツトルのテトラヒドロフラン（ＴｔｌＦ）に７容解
する（１．０グラム；３ ミリモル）。 得られた？８液を約θ℃に冷却し、エチレンジアミン（
１，８グラム；３０ミリモル）を添加し、新規溶イ佼と
する。得られた新規溶液は約１時間そのままに保つ、そ
の後溶液の揮発成分をロータリーエバポレーターにより
除去する。 乾燥”溶液成分にｎ−ブタノール（約ｌＯ
ミリリットル）を添加し、得られた組成物の液体成分は
再びロータリー二バボレーションにより除去する。最後
の工程を、蒸発容器中に残存する蒸気により湿らされた
ｐＨ指指示試験炉塩基性ｐＨ値を示さな（なるまで縁り
返す。 こうする事によりエチレンジアミンは実質的に除去され
、このようにして得られたＮ−（±−ブトキノ力ルホニ
ルｊ、Ｎ−（２−メルカプトエチル］グリシルＮ’ ＋
（２−アミノエチルＩ ホモノス子インアミ：・は実
質的二ご純粋である。 ｍ スクンンイミジルニコチナート （図式３の化合
物刊） ニコチンＥｉｆｆ！（１２，３ｇ； ｏ、ｔモルノオよ
びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（１１，５ｇ； ０．
１モル）を３００ミリリツトルの熱ジオキサンにン容解
する。混合物を水浴上で冷却し、３０ミリリツトルのジ
オキサンにン容解したジシクロへキシルカルボジイミド
（２０゜ｓｇ；０．１モル）を添加する９反応混合物は
冷却しながら約３時間攪拌し、その後少なくとも２時間
冷蔵する。沈殿したジシクロヘキンル尿素を濾過して除
去し、真空下ｉ＠１を濃痛し、沈殿する黄色固型物を酢
酸エチルから再結晶する。スクンンイミジルニコチナー
トの白色結晶（１４ｇ＞を得る（収率６３．６％）、生
成物の構造はＮＭＲにより確認した。 実ＳＩ例２ｂ、 スク／ンイミノルトリコネリナート
（図式３の化合物１７） スクソンイζノルニコチナート１６（３，３ｇ； １５
ミリモル）を５０ミリ’） ノｌ”ルのジオキサンに
２番解し、３．７ ミリ９７トル（８，２ｇ； ６０
ζ９モル）のよう化Ｊチルを添＋１ｇ丁ら。反ｔ、ε
混合物は約４Ｂ時間還流する。反応の伴って沈殿する黄
色４ｈ晶を濾取し、エチルエーテルで洗浄し、真空下４
０℃にて乾燥する。 スクンンイミノルトリゴネリナート（５，２ｇ ）を得
る（収率９６．３％）。生成物の構造はＮＭＲにより確
認した。 化合物■の合成の改良法は以下のごとくである９、０ｇ
（４１ミリモル）のエステル■および１１．６ｇ（８２
ミリモル）のよう化メチルを溶解しｆｃ４０ｖａｅの無
水アセトンｌ容液を加圧ビン中アルゴン雲囲気下で１６
時間加熱する。主成する黄色沈澱を濾取する。 １４１１の収量で化合物■を得、１７０℃で黒化し、１
９７℃で融解する。 】Ｌ応ｍ＋ Ｎ−（上−ブトキシカルボニル）、Ｎ−（
２−メルカプトエチル）グリノルＮ° −〔ｌ−メチル
−３（２−Ｎ−エチル）カルバモイルピリジニウムヨー
ノ ド〕ホモノステイノアミト（図式３の 化合物■） 〈−（土−ブト本ノカルホニルｌ 、Ｘ−（２−メル
カプトエチル）クリノルＮ′＝（２−アミノエチル）ホ
モンステインアミドーー化合物１４−−（１，１２グラ
ムｉ ０．００３モル）およびスクノンイミジルト２５
モル）を２５ ミリリットルの乾燥ピリノンに撹拌しな
がら溶解する。適当な大きさの１ミクロ“ディーンース
ターク（Ｄｅａｎ−５ｔａｒｋ） トラップδよび凝縮
器を反応フラスコに付け、溶液を加熱し、実質的にすべ
てのスクンンイミジルエステルが置換されるまで８０℃
の温度を維持する。エチレンジアミン除去において前に
記載した０追立て剤”としてと−ブタノールを使用し、
ロータリーエバボレ、・、・（−ターでピリジンを除去
する。ピリジンが除去されたら、乾燥残渣をＴＩＩＦ中
で摩砕し、固型物を濾取し、吸引により乾燥′−ないよ
うに７王意しな乃・ろ数回ＴＨＦで洗浄する。このよう
にして得た固型物はその後真空上乾燥し化合物旦、Ｎ−
（上二フトキ７カルポニル）、＼−（２−メルカプトエ
チル）クリノルＮ’−；Ｉ−メナルー３−（２−Ｎ−エ
チル１ カルハモイ＋トビリ、ニウムヨーント〕土モノ
ステー＋７アミトを得る。 ｘ止斑工’ Ｎ ’２−メルカブトエチルノ クリ
ノルＨ’−〔ｌ−メチル−３−（２−Ｎ−エチル）−カ
ルバモイルビリジニウムヨー ジド〕ホモンステインアミド（図式３ ％式％） Ｎ−（ｔ−ブトキソ力ルホニル）Ｎ−（２−メルカプト
エチル）グリシルＮ’−Ｃ１−メチル−３−（２−Ｎ−
エチル）カルバモイルピリジニウムヨーノド〕ホモノス
テイン了ミドーー化合’＆１Ｂ−−（１゜２４グラム；
０．００２モル）を屍拌しなから旭水エタノール（５０
ミリリットル）に溶解し、水−水浴巾約０℃に冷却する
。撹拌？８液にＨＣｌガスを泡をたてながら１５分間通
気し、その後更に１５分間攪拌する。ジエチルエーテル
（２００ミリリツトル）をｊ８ ？Ｉ！に添加し、塩を
沈殿せしめる。沈殿を濾取し、吸引により沈殿が乾燥し
ないように７王意しながらジエチルエーテルで洗浄する
。固型物はその後真空干乾ｆｆｉし、トー（２−メルカ
プトエチルＪり°ＪツルーＮ’、−Ｃｌ−メチル−３−
（２−Ｎ−エチル）カルへモベルビリジニウムヨーノド
〕ホモノステイノアミドを得る。 叉立里立： Ｎ （２−メルカプトエチル）クリシル
−Ｎ’−（１−メチル−３−（Ｎ−２−エチル）カルバ
モイル−１，４−ジヒドロピリジル）ホモノステインア
ミドお よびオキソチクナート−９９ｍイオン間の錯体（図式３
の化合物銭） Ｎ−（２−メルカプトエチル）グリツルーＮ゛−〔ｌ−
メチル−３−（２−Ｎ−エチル）カルハモイルピリジニ
ウムヨージド）ホモノステインアミドーー化合物１９−
−（８９ミリグラム−〇、１７ ミリモル）を１．０
ミリリットルの無水エタノールおよび１．０ミリリツト
ルのＩＮ ＮａＯＨに溶解する。ｌ、０ ミリリフドル
の９”ｒｃ０４−の発生機ｌ容出液（５から５０＜リキ
二−リ−）の塩ン容ン′夜を小力■する。その後１．Ｏ
Ｎ ＮａＯＨミリリットＪし当り３３６ ミリクラムの
ＮａｔＳｔＯａを、８解する事により調製した０５ ミ
リリ・ノトルの・ノずオナっト溶直を添加し、・昆合物
に充分に加熱してテクネチウムδ；Ｃビリノニウム塩の
両方を残少せしめ、Ｎ −（２−メルクブトエチル）ク
リノル−Ｎ’−（１−メチル−３−（Ｎ−エチル）カル
バモイル−１，４−ジヒドロピリジルコホモシスティン
アミドおよびオキソチクナート−９９ｍイオン間の錯体
を形成せしめる。このようにして合成した錯体は１．０
ミリリットルの１ＮＨｃｊ！および４，０ミリリツト
ルの０．１モルＮａＨｔＰＯａ 、ｐＨ４，５４１衝液
の添加により緩衝化する。 人皇斑旦： Ｎ−（２−メルカプトエチル）グリシル−
Ｎ’−（１−メチル−３−（Ｎ−２−エチル）カルバモ
イル−１，４−ジヒドロキノリル〕ホモンステインアミ
ドお よびオキソチクナート−９９＋ｍイオン間の錯体 表記錯体のごとき還元型ジヒドロキノリンキャリヤーに
よるキャリヤーに結合した放射性医薬品は、実施例１−
５に概説した工程に従って、しかし実施例２ａのニコチ
ン酸を当１の３−キノリノ′カルボン酸う：置換して製
造さγ１．る。 憲１４５ＬＬ： 占−：２−（７セトアミトメチル′
ｌ メルカプトプロピオニルしクリノルＮ“−（２−ア
ミノエチル）＋、モノスブイノアミト（図式４の化合物
競） １１ｙｒｎｅらによる米国特許第４，４３４．１５１号
の実施例７δよび９に記載されている方法により合成さ
れるＮ−（２（ｓ−アセトアミドメチル）メルカプトプ
ロピオニル）グリソルホモノステインチオラクトン（図
式４の化合物剋）を２５ミリリツトルのＴＩ（Ｆに懸濁
する（１．０グラム；３ミリモル）、得られる懸濁液を
約０℃の温度にまで水−水浴で冷却し、エチレンノアミ
ン（１，８グラム：３０ ミリモル）を添加し新規イ容
液を生成せしめる。その後、頭；ｊ
似化合物のため実施例１に記載した方法と本質
的に同様の方法によりＮ−（２−（アセトアミドメチル
）メルカプトプロピオニル〕グリノルＮ’ −（２−ア
ミノエチル）ホモシスティンアミドを得る。 尖止斑主： Ｎ −Ｃ２（アセトアミドメチル）メルカ
プトプロピオニル〕クリノルＮ〜 （１−メチル−３−（２−＼−エチル）刀ルハ七イルヒ
′リノニウムヨーント〕ホモノステインアミド（図式４
の化合 物銭） 合成図式４の化合物並は、化合物且を合成するだめの実
施例３に使用しｆこ方法と類似の方法により、しかし、
出発物質として化合物Ｈおよび旦を用いて１１＋る。 叉止旌主： Ｎ （２−メルカプトプロピオニル）グ
リツルーＮ’−［１−メチル−３−（２−Ｎ−エチル）
カルバモイル−１，４−ジヒドロピリジン］ホモノステ
インアミ ドおよびオキソチクナート−９９ｍイオン間の錯体（図
式４の化合物ｒ） 実施例８の化合物（，０，１７ミリモル）を１．０ ミ
リリフドルの無水エタノールおよび１．ｆｌ ミリリッ
トルのＩＮ ＮａＯＨに溶解する０本実施例の錯体は、
その後実施例５の錯体で記載した方法とＭ似の方法によ
り合成される。ここては、塩基１主ン容７夜のため２−
メルカプトプロピ１゛ニル基かでの保護のＮ −メチレ
ンアセトアミド基から遊ＡＩＬでおり、一方、ジチオナ
イトはピリジニウムδよひテクネチウム塩の両方を還元
する。 失血■胆：３．４−ジチア−２＋２＋５．５−テトラメ
チルヘキサン−１，６−フォノ（図式９の化合物聾） １１５．６ｇ（１，６モル）のイソブチルアルデヒド虹
ヲ含む１８４ｇの四塩化炭素のＣ８液を貌拌しながら４
〇−５０°Ｃにて、１０８ｇ（０，８モル）の９７％−
塩化いおうを滴下する０滴下は窒素雰囲気下、時々冷却
しながら２．５時間の間に実施する。ン容液は更に４８
時間発生する塩化水素を除去する為窒素気流下、眠拌し
ながら３０−４５℃に維持する。溶液は真空上蒸留し、
７２ｇの所望の３．４−ジチア−２，２，５，５−テト
ラノルヘキサン−１，６−シオン、すなわち図式９の化
合物媛を得る。 ’）Ｉ ＮＭＲ（ＣＤＩ、Ｊ ｚ）δ
９．Ｈｓ、 ２−Ｃ旦０） １．４ （ｓ、 １
２．−Ｃ（ＣＨｉ）ｘ −］ 。 、１ＪＩＬＬＬ： エチル２．３−（ジアンモニウム）
プロピオナートニ塩酸塩（図式９の化合物 ＬＯｇ（０，０７モル）のエチルソアノクリオキンラー
ト−２−オキツム堕に１２５吐の黒水エタノール、１５
ｇの塩化水素ガスおよび１．の酸化白金を加える。 混合物はパール（Ｐａｒｒ）−水素添加Ｌｉｔを用いて
水素添加する。水素吸収は３時間以内で完了する。 生成物を濾過により分離し、７５ｍＮの熱９５％エタノ
ールを加える。エタノール溶、夜を濾過する。ｄ液を冷
却し、放置Ｇこより分離する結晶性生成物を濾過により
阜蒲する。これが得られたエチル２．３（ジアミノニウ
ム）プロビオナートニ塩酸塩、すなわち図式９の化合物
刊である。収１５ｇ（３５％）、融点１６４−１６６
’Ｃ（文献値１６４．５−１６３”Ｃ）；’ＨＮＭＲ（
Ｄ！＋１） δ４．５（ｍ、３．−ＮＣＨＣＯ−２−
０ＣＨｚＣｔｈ）、３．５（ｍ、２．−ＮＣ且２ＣＨ−
） １．１．３（ｔ、３．−０ＣＩＩｔＣ且、）。 １血廻兵：５．８−ジアザ−１，２−ソチアー６−エト
キソカルポニル−３，３，１０，ｔｏ −テトラメチル
シクロデカ−４，８−ジエン（図式９の化合物７１） 二塁工 １．０ｇ（５ζリモル）のしスアルテヒト譚に、窒素雰
囲気下０°Ｃにて、１．０４：（５ミリモルンのエステ
ル迎および０．９ ｍＬのビリ７／を３０ｍしのメタノ
ールユこ溶解した溶液を滴下する。滴下は約１０分間か
けて行う。溶液は１時間放置し、その後１ｋＬの水をカ
ロえる。７容液に濁りか生しるので２６゛Ｃに暖める。 更に２０分間ｌ容イ夜をＩ！ｉｆｔ牢すると、白色γ尤
殿か？ｆ；液から沈降する。（ｆ：、殿を濾取し、クロ
ロホルムに溶解する。クロロホルム７容／夜を硫酸ナト
リウムで乾燥する。溶媒を除去し、石油エーテル中で摩
砕して所望の生成物、５．８−ジアザ−１，２−ンチア
ー６−エトキンカルポニル−３，３，１０，１０−テト
ラメチルフクロデカ−４，８−ジエノ、即ち図式９の化
合物■を５１％の収率（１ｇ）で白色板状結晶として得
る、・、１ ｈｉ 融点９８−９９℃、 ＩＲ（
薄膜）３４５０．１７４０．１６５０ｃｍ−’； ’
ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ ｘ）６６．９（ｍ、２．Ｃ−Ｎ
−Ｃよ（−） 、３．０ ４．６（ｍ、５．−ＯＣ
Ｈ，Ｃ１１，、−ＮＣ且２ＣＨＮ−） 、１．５
［ｍ、１５．２＞Ｃ（Ｃ且ｘ）ｚ 、 ０ＣＩＬｚ
ＣＬ ］ 一工程１ １０しのメタノールに溶解した１、Ｏｇ（５ミリモル）
のビスアルデヒド邸にｌ 、 Ｏｇ（５ミリモル〕のエ
ステル洩巧よびＩｇｌ：１２ ミ“ノモル）の炭酸水素
ナト°１ウムを溶解した２０ｍＬの容量で５０・５０の
メタノールおよび水のＩ昆合吻を滴下する。混合物は０
°Ｃで１０分間撹拌し、その後１０ｍＬの７にを加える
。得られたノ昆合物は室温にＩＲ拌しながら２時間保つ
、溶液から白色沈殿がもう析出しなくなるまで水を添加
する。 沈殿を濾取し、クロロホルムに溶解する。溶媒をロータ
リーエバポレーターにより除去し、工程１の生成物と同
一の融点および’ＨＮ１ＩＲスペクトルを示す化合物ｎ
を０．４ｇ（２１％収：５）得る。 二楳１ ８ｇのエステル刊オよび７…Ｌのビリノンを２００ ｍ
ｌのメタノールにイ容解した（容（夜を、８ｇのビスア
ルデヒド堕を２５ｍシのメタノールに７容解した〕容、
・夜に２時間以上かけてイ南下する。滴下後、反応混合
物を１時間水浴で冷却し、その後１時間室温に放置する
。 反応混合物は一夜フリーザー（−２０℃）内に保存する
。溶液を１／３の容量に濃縮し、水を添ＩＪＯし、水相
をクロロホルムで抽出する。クロロホルム抽出液ｆ飽和
塩化ナトリウム７ｒ（、台、（たて洗、′ｐし、硫ｂマ
グネシウムで乾燥する。〕容媒を留去するとＶ占１生の
ある塊を得、それは２０ｍＬのヘキサンに（溶解する。 ヘキサン溶液を白色粉末が分、魂するまでアセトン／
ドライアイス浴で冷却する。生成物を濾取し１、クロロ
ホルムにｌ容角琴する。クロロホルム７容、・夜を７届
ＩＩｉする。放置により化合物りの白色結晶が生成する
。収量、７ｇ、融点９５−９６℃。ＮＭＲＭよびＩＲは
工程１の物質と同一である。 人施且ｕ二６−カルバモイル−５，８−ンアザーｌ。 ２−ジチア−３，３，１０，１０−テトラメチルシクロ
デカ−４，８−ジエン（１１式９％式％） ： ５ｇのエステルユを２０＋ａＬのテトラヒトフランおよ
び２０ｎ＋Ｌのアンモニア水ン容液にン容解したン容液
を室温で２時間撹拌し、その後室温に２４時間放置する
。 ｌ８媒を留去すると白色粉末が残るので濾取する。 生成物、６−カルバモイル−５，８−ジアザ−１，２−
ノチアー３．３．１０．１０−テトラメチルソクロデカ
＝４．８−ジェノ、すｔつち図式９の化合動程はイソプ
ロパツールａよ一ド水の混合物から結晶化する。 収１４ｇ（８８％） 、ｍ点１１５に一１８３℃。ＩＲ
（Ｋｌｌｒ） ３３００．３１００．１６５０ｃｍ−’
；’ ＨＮＮＲ６７，０（＋ｍ、２． − ＨＣａ
Ｎ−）、６．４（巾広、２．− Ｃ０ＮＨり、３．８−
４．６［Ｉｌ、３．−ＮＣ且、−Ｃ且（Ｎ−）ＣＯ−３
，１，５，１，４（ｓ、１２． ＞Ｃ（ＣＨｉｈ ）。 二腹且： ５ｇのエステルＬ、を溶解した２０ａ＋Ｌのテトラヒド
ロフラン、２０１１Ｌのエタノールおよび２０ｍＬのア
ンモニア水？８液（２８％）を室温で１６時間撹拌する
。溶媒を留去すると化合物Ｕが白色粉末として残り、ト
ルエン乃）ら白Ｔｈｔｆｆｌ状晶として結晶化する。収
１４ｇ、融点１９３−１９４℃、 ＩＲおよびＮＭＲは
工程Ｉと同一。 ス丘五ｕ：５−カルバモイル−５，８−ジアザ−１゜２
−ジチア−３，３，１０，１０−テトラメチルノクロデ
カン（図式つの化合物７３）３．７ｇのアミド双を２５
１ＩＬの９５％エタノールに）容解しり７容ン夜に２ｇ
のナトリウムホロヒドリドを添加する。混合物は室温で
２時間鼠拌し、その後２時間加熱還流する。溶液を真空
下、層端＝、享を添加し、生成物を沈殿せしめる。白色
結晶性生成物を、！ご取する。イソプロパツールおよび
水の混合物から再、 結晶し、６−カルバモイル−
５，８−ジアザ−１，２−シチアー３．３．１０．１０
−テトラメチルノクロデカン、すなわち図式９の化合Ｔ
ｈ互を１３８−１３９°Ｃで融解する倣細な白色針状晶
として得る。収量３ｇ。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１１）６２．３−４．０ （ｍ、
？、−ＮＣＨｚＣＨ−Ｎ−１２−ＮＣＣ１０−Ｃ（ＣＩ
Ｉｎ）−３−］ 、１．８（巾広、２゜−ＣＱＮＨり、
１．３ ［ｍ、１４．Ｃ（ＣＨｉｈ 、 −
ＣＮＨ−ＣＨ２−］・ 叉施五耳；５−アミノメチル−４，７−ツアザー２゜９
−ツメチルデカン−２，９−ジチオール（図式９の化合
物１！Ｌ） １．８ｇのアミｒυを５０ｓＬの乾燥テトラヒドロフラ
ンに溶解した溶液をＩｇの水素化リチウムアルミニラム
ラ含Ｌ’ １００ ＋ｗＬの乾燥テトラヒドロフランの
スラリーに滴下する１滴下は３０分以上かけて実施する
。混合物はその後還流温度で２０時間加熱する。 ２０時間後反応混合物をまず冷却し、飽和酒石酸Ｎａ−
に溶液で反応を停止する。水相をクロロホルムで抽出す
る６合併した有殿相を硫酸ナトリウムで乾メ桑する。ロ
ータリーエハボレーノ３ンにより溶媒を留去し、粘稠な
抽状吻として、５−アミノメチル−４，７−ジアザ−２
，９−ジメチルデカン−２゜９−ジチオール、すなわち
図式９の化合物ハを得る； ’ＩＩ Ｎ１Ｒ（ＣＤＣ１
ｘ）６２．８ Ｃ１１，９，−ＮＣ一旦−２０且−Ｃ（
ＣＬ）Ｎｌｌ−５２−ＮＣ且□−Ｃ（ＣＩ＋１）’２
Ｓ −） 、１．５ （僧、１４． ＞Ｃ（ＣＨｉｈ
−−５Ｈ） −１止医１６： ５，８−ジアザ−１，
２−ジチア−３，３，１０゜１０−テトラメチシンクロ
デカ−４，８−ジエン（図式１１の化合物鉦） ３．１５ｇのジアルデヒド組に、ｌ）！ｔｔ牢およびｃ
省却しながら１０分以上かけて４．０ｇのエチレンジア
ミンを添加する。生じた密な塊を更に１分間撹拌した後
室ｌ星に１時間放置し、続いてフリーザー（２０℃）で
１６時間冷却する。固型物を濾取し、５００ ＋ａＬの
水で洗浄する。白色生成物をクロロホルムに溶解し、ク
ロロホルムｌ容Ｐａを硫酸ナトリウムで乾燥する。 クロロホルムを留去し、２．５ｇの５．８−ノアザー１
１２、−、テア−３，３，１０，１０−テトフメナル、
・ノロデカ−４，８−ン二ン、すｆｔｖも図式１１の化
合物紅を、１６Ｂ−１７０℃で融解する （文献値１ｂ
２−１６４ ′ｃ、１６３−１６６℃）白色結晶性生成
物として得る。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１り６６．９（ｓ、
２．−且Ｃ−Ｎ−１，４，２゜３．０（ダブレットのダ
ブレット、２．２−ｃＨｔ −ｃ１１２ン、 １．４０
（ｓ、６． −Ｃ（Ｃ旦、ン２ − ） 。 元素分析、Ｃ１゜１ＩｌｓＮｚｓ鵞として計算値： Ｃ
，５２，１３； １１゜７．８８： Ｎ、１２．１６；
Ｓ、２７．８３ 、実測値： Ｃ，５２，２０： Ｉ
Ｉ。 ７．９０ｉ Ｎ、１２．１４． Ｓ、２７．７４゜大立
臭ｕ：５．８−シフｆ−１，２−ジチア−３，３，ｔｏ
。 １０−テトラメチルンクロデカン（図 式１１の化合物録） ０．５ｇの虹および０．３ｇの水素化ホウ素ナトリウム
を加えた２３ｓＬのエタノール溶液を室温で１時間攪拌
した後、還ｄＬ温度で２０分間加熱する。 １ｏＩＩＬ
の水を添加し、混合物は更に１０分間加熱する。ロータ
リーエバポレーターにより溶媒を一部留去し、残渣をｌ
Ｏｍしつつのクロロホルムで３度抽出する。クロロホル
ム抽出液は硫酸ナトリウムで乾燥し、ｌ８媒をロータリ
ーエバポレーターにより除去する。 得られる液状物は冷却により固化する。フラノ／エクロ
マトクラフィ−（溶出液ヘキサン／ジクロロメタン／イ
ソプロパツール容１ム比で５；ｚｌ）により５，８−ジ
アザ−１，２−ンチアー３．３．１０．１０−テトラメ
チルンクロデカン、すなわち図式１１の化合物聾を５２
−５３℃で融解する固型物として得る。 ’ＨＮＭＲ（
ＣＤＣＡ ｆｆ）δ３−２．１ （ｍ、 １０．環プロ
トン） 、ＬＬ、 １．２（ｓ、６． Ｃ旦、、ＣＨ，
）。 λ主且胆； Ｎ−（（４，７−ジアザ−２，９−ジメル
カプト−２，９ジメチルデカ−５−イル）メチル〕ニコ
チンアミド（図式９の 化合物互） ９ミリモルの活性化エステル話を３０ｓＬのジメトキシ
エタンに溶解した溶（夜を、１時間以上かけて８．４
ミリモルのアミンＢを溶解した７０ａ＋Ｌのジメトキ
ンエタンに滴下する。１時間後、石油エーテル／アセト
ン／ジクロロメタン／イソプロピルアルコール（容量化
１０：５：５：ｌ）の溶媒系を用いた薄層クロマトグラ
フィーは主生成物が得られている事を示している。溶媒
を蒸発させ、ｆＡ査にボを加入る。得られる混合物をク
ロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒
を留去し、所望の生成物、図式９の化合Ｔｈ７５を得る
。 大血皿１９： ３− ｆＮ−（（４’、７°−ジアザ〜
２′、９゜−ジメルカプト−２’、９’ −ジメチル
デカ−５゛−イル）メチル〕カルバモイル１−１−メチ
ルピリジニウムヨーシト （図式９の化合物７６） 化合動径を上記実施例２ｂに記載した一般的方法に従っ
てよう化メチルと反応せしめる。この方法により所望の
四級塩、すなわち図式９の化合動径が合成される。 大立史銭；錯体形成 ・：［） 式（１）の他の四級
塩を対応する放射性医薬品へ変換するため実施例５の一
般的方法を操り返す（例えば化合物並の錯体到への、化
合物Ｕから錯体■へなどの変ｔＡ）。 去血炭虹：５−アミノメチル−４，７−ツアザー２゜９
−ジノチルデカン−２，９−ジチオール（図式９の化合
物７４） １１ｇの水素化リチウムアルミニウムを３００札の乾燥
テトラヒドロフランに加えたスラリー状物にアルゴン雰
囲気下、２時間以上かりて、１３ｇのアミドＵを１５０
ｍＬの乾燥テトラヒドロフランに溶解した溶液を滴下
する０滴下充了後、反応混合物を３０時間加熱還流し、
飽和酒石酸Ｎａ−に７＠液で反応停止する。３Ｎ塩酸お
よびその後飽和炭酸ナトリウム溶液で処理し、続いて濾
過し、濾液をジクロロメタンで抽出して、得られた有機
溶液は硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、所
望の、アミン、図式９の化合物■を粘稠な油状物として
得る。 上記のごとくして得た遊離アミン試料をジエチルエーテ
ルに溶解し、塩化水素ガスを通気する。 分離する白色粉末を濾取し、エタノール／水から精製し
て、２２５−２２８℃で融解する対応する塩酸塩を得る
。’ＨＮＭＲ（ＤＩ。）６３．３−４．２（曽、９１１
． Ｈｃり、Ｎ１ｈＣＨｚ 、 −ＨＣｊ！ ＮＨ
ＣＨｚ）ｊ ｔ、ｓ ｌ＋＋、１２Ｈ，Ｃ（ＣＨ
ｉ）ｔ ’４ ｍ元素分析、Ｃ１１）１３゜Ｃ１５Ｎｉ
Ｓ２ ・１１．０として計算値： Ｃ，３３，６３；
１１．８．２１； Ｎ、１０．６９：Ｃｆｆ１．２７
．０７；Ｓ、 １ｔｉ、３２゜実測値： Ｃ，３３，９
３； Ｈ，７，９４： ’ｉ、ｉｏ、６０：Ｃｇ、２７
．０５； Ｓ、１６．２５ 。 大嵐史録：図式２４の化合物１９２ １ｇのアミンＢ、７５−Ｌのアセトンおよび触媒量のｐ
−＋−ルエンスルホン酸の混合物を２４時間加熱還ｉす
る。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、残金に
クロロホルムを加え、゛飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
、水酸化ナトリウム水溶液（１０％）および飽和塩化ナ
トリウム水／８液で順次にｆｃ浄する。溶液は硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。溶媒を除去すると粘稠な塊が残る
。１層クロマトグラフィー（ＣＨＣｈ／メタノール、２
：１）は０．１３および０゜７３の旧値を持つ２つの主
成分の存在を示している。 より小さい訂値の成分がニンヒドリン試験陽性を示し所
望の第一級アミ７１９２である事が確認されるが、より
大きなＲｆ値の成分は陰性であった。Ｒｆｏ、７３成分
の’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｉ）：δ２．９．２．５．１．
３−１．５ 、 Ｒｆ ０．１３成分の’ＨＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ１ｉ）：δ３．０．２．８゜２−３＋１．２−１．
７ 、この方法により得られた生成物は所望のビスチア
ゾリジン第一級アミン（図式２４の化合物１９２ ）で
ある。 ｕ餞：図式２４の化合物置および」 ビスチアソリシン−級アミン１９２と四級化活性エステ
ル二または匪との反応により対応する四級ビスチアゾリ
ジン、すなわち図式２４の化合物置しを得、それは脱保
護ができ（例えば塩化水銀と反応せしめ、続いて硫化水
素処理を行う）、非保護四級化合物、図式２４の化合動
用を得る。 λ立■麩：図式１０の化合物鉦 ７ｇ（３ミリモル）のエステル■を５０＋ｉＬの乾燥テ
トラヒドロフランに溶解した溶ｆ（ｌを１時間以上かけ
て１．８ｇ（４７ミリモル）の水素化リチウムアルミニ
ウムを含む２００ ｍＬの乾燥テトラヒドロフランに滴
下する。混合物を１６時間加熱還流した後酒石酸Ｎａ−
に？８液で反応を停止する。有機相は６７、 Ｈナトリ
ウムで乾燥する。溶媒を留去すると黄色粘稠塊が残る。 所望のアルコール、図式１０の化合物別２の収１は４ｇ
（６５％）である、’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ
２，２−２．８．３．５．２．３．１．５゜ 寒嵐皿互二図式１０の化合物共 実施例２２の一般的方法に従い、しかし、アχン７１の
代わりシニ当量のアルコール鉦に置（桑すると、ヒスチ
アゾリジンアルコール、すなわち図式ｌＯの化合物鉦の
保護対応物を得る。この保護アルコールは上記実施例２
３に詳述した方法により結局対応する非保護四級化合物
（図式１０の化合物共）を与える。 大施炭銭：図式５の化合物共 ２Ｎ水素化ホウ素リチウムのテトラヒドロフラン溶液１
７糺をアルゴン雰囲気下３００吐の乾燥テトラヒドロフ
ランに添加する。この溶液に１０ｇ（０，０３５モル）
のエステル蚊を１００ ｎＬの乾燥テトラヒドロフラン
を溶解した溶；夜を添加する。得られる濁っ）
た溶液は１．５時間加熱還流する。 水で反応を停止り し、有機
相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒の留去により、非常に水に溶解し
易い対応する第一級アルコール（（２１式５の化合物共
）を白色粉末として得る。収量２ｇ （２４％）；融点
８５−９０℃ｉ ’ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ、） δ
７−８．４．１５．３．３−４．０゜人血±だ二図式５
の化合物共 １、のアルコール録を４０畦の乾燥エタノールに溶解し
たｆ４液に、０．２ｇのナトリウムを含むｌｏｍＬのエ
タノールおよび１．２６ｇのチオ安息香酸を５ｍＬのエ
タノールに７容解した溶？ａからＵＲ製したナトリウム
チオベンゾアートの溶液を添加する０反応混合物は１０
分間室温で攪拌した後更に１０分間４５℃に加熱する。 混合物は非常に密になり攪拌する事が困難になり、黄色
生成物が分離する。生成物（図式５の化合動用）を濾取
し、水で洗浄する。収量１．２ｇ、融点１５１．−１５
２℃； ’Ｉ ＮＩＩＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、／７セトンー
ｄ＆）６７．４−８．３．３．８５．３．１−３．６
。 ｌ止尉堕二図式１日の化合動圧Ｌ シアン酢Ｍ（８，５ｇ； ０．１モル）およびＮ−ヒド
ロキシスクシンイミド（１１，５ｇ； ０．１モル）を
１５０麟りの乾燥テトラヒドロフランに添加する。冷却
した懸濁液に２０．６ｇ （０，１モル）のシンクロへ
キシルカルボジイミドを熔解した５０社の乾燥テトラヒ
ドロフラン溶液に２時間以上かけて滴下する。混合物は
室温まで暖め一夜放置する。生成する白色沈殿を濾去し
、５０＋ａＬのテトラヒドロフランで洗浄する。 合併したｉｌｌ液を？ａ ｆ＋ｉＪして８ｇ（４４％の
収率）のエステル１６７を得る。生成物はイソプロピル
アルコールから白色針状晶として再結晶される。 ｍ、
ｐ、１４０−１４２℃。 エステル肛（０，６２ｇ、 ３．４ ミリモル）を１０
ｓＬの乾燥ジメトキシエタンに溶解した溶液を環状ジア
ミン朋（０，８ｇ、３．４ ミリモル）を２ｆ）ｓＬの
乾燥ジメトキシエタンに溶解した撹拌溶液に室温で滴下
する。溶液は更に２時間撹拌した後１６時間放置する。 ジメトキシエタンをロータリーエバポレーターにより除
去し、褐色残金を水に懸濁し、Ｎ−ヒドロキシスクシン
イミドを除去する。生成吻旦を濾取し、トルエン／ヘキ
サンから微細な褐色針状晶として結晶化する；収量０．
９ｇ（８８％）；端、Ｌ １４２−１４３℃、 ＩＲ（
薄膜）３４５Ｇ 、 ２２５０．１６７５ｃｍ−’Ｈ’
ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３） ：６３．７． ２．４ −
３．６． ３．５ １．３．１．２５゜元素分析： Ｃ
ｌ２ＨｔｓＮｘｏＳｔとして計算値： Ｃ，５１，７９
；Ｈ，７，６９； Ｎ、１３．９４； Ｓ、２１．２７
、実測値： Ｃ，５１，９９゜１＋、７．１２ｉ
）１，１４．Ｏｌｉ Ｓ、２１．３４ 。 去止斑ｎ；図式１８の化合物旦Ｌ ３ｇ＋７）−）リル１６８−を５０−Ｌの乾燥テトラヒ
ドロフランに溶解した溶液を１．２ｇの水素化リチウム
アルミニウムおよび１００ ＋ｓＬの乾燥テトラヒドロ
フランの攪拌スラリーに窒素雰囲気下３０分以上かけて
演丁する０、淡黄色溶液は７時間加熱還流した後室温で
５０時間撹拌する。スラリーを飽和酒石酸Ｎａ−に溶液
で加水分解し、水相をジクロロメタンで抽出し、合併し
た有機抽出液は硫酸ナトリウムで乾燥する。溶液をロー
タリーエバポレーターで蒸発させるとアミン旦りが粘稠
な黄色油状物として残る。 皇丘班並：図式１８の化合物Ｕ虹 活性化エステル１６ （２ｇ、９ミリモル）を３０ｓＬ
のジメトキシエタンに溶解した溶液をアミン直（２゜６
ｇ 、 ８．９ ミリモル）を７０１１Ｌのジメトキシ
エタンに溶解した溶液に１時間以上かけて滴下する。１
時間後、薄層クロマトグラフィー（展開液：石油エーテ
ル／アセトン／ジクロロメタン／イソプロピルアルコー
ル、ｌＯ：５：５：ｌ）は０．６のＲｆ値を持つ主成分
の存在を示している。溶媒を蒸発させ、残金に水を加え
、混合物をクロロホルムで佃出し、硫酸ナトリウムで乾
燥する。溶媒を留去するとＵ虹が粘稠黄色塊として残る
、収量２．１ｇ； “ｌ（ＮＭＲ（ＣＤＣＩ＝）δ７．
３−９．３．２．６−３．６．１．５ 。 大庭斑■二図式１９の化合動用 １０ｇの炭酸水素ナトリウムを加えた５０＋ａＬの水お
よび２００ ｍＬのトルエンの混合物に、水浴で冷却し
ながらエステル７０ （２ｇ、０．０１モル）を添加す
る。 クロロアセチルクロリド（５ｇ 、 ０．４４モル）溶
液を滴下し、混合物は放置して室温まで暖める。有機相
を酢酸エチルで抽出し、水および食塩水で洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、蚊を白色塊と
して得る；収量２ｇ （７０％）； １１．１）、８５
−８７℃、 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｉ）；δ７．１２、
？、６．４．６７．４゜・’ｌ ２．
４．０？、３．７５．１．３゜寒立史競：図式１９の化
合物虹 エステル４０ （２ｇ、９ ミリモル）を２０１１１１
の乾燥エタノールに溶解した溶液をアルゴン下調製する
。 この溶液にナトリウムチオヘンシアートの乾燥エタノー
ル溶液（０，４５８のＮａを２０ｅ＋Ｌのエタノールに
加えナトリウムエトキシドを生成させ、それを２゜５ｇ
の９７％チオ安息香酸と反応せしめて調製する）を添加
する。直ちに沈殿が生しる０反応混合物を５分間加熱還
流した後酢酸エチルで希釈する０合併した有機抽出液を
水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する
。溶媒を除去すると４゜１ｇのクリーム状白色粉末が残
る。トルエンから結晶化し、２．４ｇの白色生成物、虹
、を得る、ａ＋、ｐ、１２５−１２７℃（文献値１２９
．５−１３１ ℃） 、 ＮＩＩＲは構造と矛盾しない
。 大上史皿：図式１９の化合物ユ ヨードエタノール（７，５ｇ 、 ４３ミリモル）、ニ
コチンアミド（５，２ｇ 、 ４３ミリモル）および１
５０ ｍＬのアセトンの混合物を１８時間加熱還流する
。混合物を冷却し、生成物匡を濾取する。 １．５ｇ（
１２％）を得る； ｍ、ｐ、 ８７℃。 大土皇旦：（２１式２０の化合物旦 ｌｏｇの炭酸カリウムを加えた２０−Ｌの水および２０
ＱｍＬのトルエンの混合物に５ｇ（３２ミリモル）の３
゜４−ジアミノ安息香酸を添加する。冷却した混合物に
１４．４８（１２７ミリモル）のクロロアセチルクロリ
ドを１υｌ’ｌＬの１ルエンに溶解しん溶液を１時間以
上かけて添加する０滴下完了後、混合物を室温で３０分
間撹拌する。褐色生成物を濾取し、エタノールから結晶
化する。 ８ｇ（８２％）の１７７を得る、ｍ。 ｐ、２４０−２４１ ’Ｃ０ 大施貫剥：図式２０の化合物匡 ２５ｍＬのエタノールに０．１７．の金属ナトリウム、
続いて１．１ｇ（７，４ミリモル）のチオ安息香酸を添
加する。得られる黄色−褐色溶液に１．１６ｇ＜３．７
ミリモル）の酸１７７を添加する。混合物は直ちに黄
色に変わり密になる。混合物を乾燥エタノールで２００
ｍＬまで希釈し、２時間加熱還流する。生成物を濾取し
、イソプロピルアルコール／テトラヒドロフランから結
晶化する。 Ｉｇ（５３％）のユを得る、喝、ｐ、２４
４−２４５℃ 大立皿皿：図式２０の化合物匠 １５．２ｇ（０，０３％ル）のｆｉ１７８ オヨび３．
４５ｇ（０，０３−［−ル）のＳ−ヒドロキシスクシン
イミドに５００翔りの乾燥テトラヒドロフランを添加す
る。得られる２４液に５０＋１１１．の乾燥テトラヒド
ロフランに溶解した６シ（０，０３モル）のジシクロへ
キシルカルボジイミドを１時間以上かけて添加する。得
られた混合物は室温で１６時間攪拌する。生成するジシ
クロヘキシル尿素の白色沈殿を濾過して除き、濾液を真
空下４縮して褐色生成物を得る。少量の試料のフラッシ
ュクロマトグラフィー（を容出液ニジクロロメタン／ア
セトン３：１）によりエステル１７９−を得る、麟、ρ
、１１７−１１８℃。 ！土■旦：図式２１の化合物」Ｌ ２−フ゛ロモエチフレアミンヒド口ブロミド（１０，２
ｇ。 ０．０５モル）およびニコチンアミド（６ｇ 、 ０．
０５モル）を１５０ ｍＬの乾燥ジメチルホルムアミド
に溶解した溶液を１６時間１４０℃に加熱する。生成す
る沈殿を濾取し、エーテルで洗浄する＊ ＋＊、ｐ、２
８０℃（分解）の匪を１４ｇ（８８％）得る。 寒崖甜■二図式９の化合動径 アミン７４（２ｇ 、７．５ ミリモル）および活性化
エステル刊（１，６５ｇ、７，５ ミリモル）を１００
ｍＬの乾燥ジメトキシエタンに溶解した溶液を室温で
２４時間撹拌する。ロータリーエバポレーターで溶媒を
除去し、残金に水を加える。嗜性のある生成物をクロロ
ホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を
除去するζ互が粘稠な塊として残る。 ＮＭＲは構造と矛盾しない０本化合物はさらに精製する
事なく次工程で使用する。 五丘五皿二図式９の化合動用 アミド７５（０，５ｇ）、５ ｍＬのよう化メチルおよ
び２０■Ｌのニトロメタンから成る溶液をアルゴン下７
日間室温で攪拌する。２日目後沈殿が生成するようにな
る。沈殿を濾取し、アセトンで洗浄する。１５Ｑ＋＊ｇ
の四級塩■を得る。 ｍ、９．２１０−２１５℃ （分
解） 、 ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｉ） δ８．３
−９．５．４．５．３．０１： −“°０
゛°′−１°５・声（ス崖■並：図式９の化合物ｎ ０．５ｇ（１ミリモル）の四級塩四をＩＱａＬの水に溶
解した溶液に０．２５ｇ（３ミリモル）の炭酸水素ナト
リウムおよび０．６１ｇ（３ミリモル）のナトリウムジ
チオナイトを添加する。エーテル（５０ｍＬ）を加え、
／Ｒ合物を窒素雰囲気下、水−水浴で冷却しながらＪＯ
ｉ間攪拌する。水相をジクロロノタンで抽出する。合併
−に館機相は硫酸マグネシウムで乾燥する。この方法で
ジヒドロ誘導体Ｈを得る。 ス」１舛」２： 図式１０の化合物社および肛Ｌエステ
ル■（１０ｇ、３５ミリモル）を１００ ＋ｗＬの乾燥
テトラヒドロフランに溶解した溶液を３００ ＭＬの乾
燥テトラヒドロフランに水素化リチウムアル龜ニウム（
４ｇ 、 ９４ミリモル）を加えたスラリーに、水浴で
冷却しながら３０分以上かけて滴ドする。スラリーはそ
の後２４時間加熱還流する。飽和酒石酸溶液、３Ｎ塩酸
オよび最終的には炭酸ナトリウムで反応を停止する。水
相をクロロホルムで抽出する。 合併した有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒の除去によりアルコー
ル社が粘稠な塊として残る。生成物に水浴で冷却しなが
ら塩化水素を飽和したエーテルを加える。６ｇの塩匡を
得る、ｍ、ｐ、１９Ｇ −１９１℃、ＮＭＲおよび元素
分析は構造に一敗した。 寒立皿す：図式２３の化合物井艶 ３００ ＋ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した２４．
６ｇ（０，１７モル）のニコチン酸および３２ｇ（０，
１９モル）のＮ−ヒドロキシフタルイミドに２００ ｓ
Ｌのテトラヒドロフランに溶解した４１ｇのジシクロへ
キシルカルボジイミドを２時間以上かけて添加する０反
応混合物は室温で２４時間撹拌する。生成するジシクロ
ヘキシル尿素の白色沈殿を濾過して除く、濾液を濃縮す
ると白色塊が残り、それは酢酸エチルから２度、イソプ
ロピルアルコールから１度、および再び酢酸エチルから
結晶化する。このようにして得た皿の種々のバッチは１
３２−１３５℃および１４８−１５０℃で融解する。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ） ６８．４−９．５（ｓ
、３Ｈ，Ｐｙ−Ｈ）；７．９５（ｓ 、４１． Ａｒ−
１１）＋ ７．５−７．７（ｓ 、 ＩＨ，ＰｙＨ）
。 １施■す：図式２３の化合物匪 エステル１９０ （５ｇ 、 １８．６ミリモル）およ
びよう化メチル（６ｇ 、 ４２．４ミリモル）を４０
■Ｌのアセトンに溶解した溶液を圧力ビンの中に置いて
油浴（浴温６５℃）で１２時間加熱する。生成物本濾取
する。 ４．５ｇ（５９％）の四級化活性エステル匪を得る。 生成物は１７５℃で黒化し、１８５℃で融解する ＩＩ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ δ８．２−９．９（ｍ 、
４Ｈ，Ｐｙ一旦）、８゜１（ｓ ％ ４ｇ％ Ａｒ−且
）； ４．５２（ｓ 、 ３Ｂ、 Ｎ−Ｃ且、）。 ｌ皇斑Ｕ：図式２１の化合物膜 １００ ｍＬのジメトキシエタンに溶解した活性化エス
テルｕ９ （９ｇ 、 １４．９ミ’Ｊ モ／Ｌ／）
ニ５０ｍＬＩ７）ジメトキシエタンにン容解したエタノ
ールアミン（０，９１８ｇ、１５．４ミリモル）を添加
する０反応混合物を室温で４８時間撹拌し、生成する白
色沈殿を濾取する。溶媒をｆｉ縮して、更に２ｇの生成
物を得る。 ２０５−２１℃で融解する４、 ＜４９％
）の旦虹を得る。’ＨＮｌｌｌｌ（Ｎ１１ｌｌ（Ｄ ；
δ７．５−１０．４．８．３．３−３．７．３．３ 。 叉立皿旦：図式２５の化合物膜 塩１７８ （８ｇ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミ
ド（１，８ｇ）を２００ ｓＬのテトラヒドロフランに
加える。 この？Ａ７１ｉ液に２５１Ｌのテトラヒドロフランに溶
解したジシクロへキシルカルボジイミド（３，１６ｇ）
を２時間以上かけて添加する。混合物を室温で１６時間
攪拌する。白色沈殿を濾過して除き、濾液を真空下濃縮
する。生成物（活性化エステルユ）はトルエンから結晶
化する。 ＩＪ、 叉立皿蜆：図式２５の化
合物物１９４４．７ｇ（８ミリモル）の活性化エステル
［Ｌに０．１４ε（８ミリモル）のアンモニアを１５０
…Ｌのジメトキシメタンに溶解した溶液を添加する０反
応混合物を室温で１６時間撹拌する。真空下、溶液を濃
縮して３ｇのアミド１９４を白色生成物として得る。 Ｘ羞■旦：図式２３の化合物膜 １００ ｍＬの無水ジメチルホルムアミドに溶解した６
、 １２ｇ（２３１’） モル） （７） ７ ミ７７
４ニ８０ｍＬ、ノ無水ジメチルホルムアミドに溶解した
２、２ｇ（６ミリモル）の活性化エステル■を４時間以
上かけて滴下する。 反応はアルゴン雰囲気下、−４７℃で（アセトニトリル
／ドライアイス）で実施する９反応混合物は更に２時間
、−４７℃で攪拌した後−夜フリーザー（約−２０℃）
に放置する。真空下ジメチルホルムアミドを除去する。 残金に１５０ ＋ｓＬのキシレンを加え、再び溶媒を真
空下除去する。残金に７５＋ｓＬのベンゼンを加え石油
エーテルを加え摩砕するとゴム状生成物が分離する０本
工程を２度繰返す、得られるゴム状残金を同一の溶媒に
懸濁する。 ＩＩＰＬＣのデータは１つの主ピークとい
くらかのアミンが存在する事を示している０反応混合物
の少量の試料のフランジクロマトグラフィー（溶出液、
メタノール）によりＨＰＬＣで２つの成分を示す（残存
するアミンおよび所望の四級塩１３Ｌ）生成物を得る。 Ｉ！ＪｕＬ４ｆｌ： 図式２３ （Ｄ 化合物７６２０
−Ｌのジメチルホルムアミド ７ミリモル）のアミンＨに、２０ｍＬのジメチルホルム
アミドにＩ容解した四級（ヒ合物１９１を添加する。 反応はアルゴン雰囲気下、−４７℃にて２時間以上かけ
て実施する．溶媒を真空下除去し、残金を５度ベンゼン
／石油エーテルで処理する， ＨＰＬＣデータは再びほ
とんどのアミンが除去され、所望の四級塩胆が残ってい
る事を示している。 １施斑ｕ： １−／チルー３ （Ｎ − （ （β
−（４−〔−１’，２’−ビス（４′ −メチルチオセ
ミカルバジノ）プロビー１′−イル〕フェニル）エチル
））カルバモイル〕ピリジ ニウムヨーシト半水和物 （図式３２の化合物膜Ｌ） アミノ−ＰＴＳ塩酸塩ｌ水和物（１００請ｇ， ０．２
３８ ミリモル）を四級化活性：ＬスｆＪＬｔｕ１ （
２００ＩＩｇ， ０．４８８ミリモル）を含むピリジン
（Ｉｓ ｍＬ）に溶解し、緩やかに加熱還流する．２時
間後、アミノ−ＰＴＳは消滅し、混合物を冷却する．揮
発成分を真空下除去し、残金を水（１０ ｍＬ）−で洗
浄し、クロロホルム（４０ ｍｌ．ｌで抽出する．水相
をクロロホルム（２０社）で再抽出し，合併して乾燥（
ＭｇＳＯ４） シた有置層を蒸発乾固せしめると、燈色
の油状物が残る。 油状物を最小量の熱エタノールに溶解する。摩砕すると
淡黄色粉末が沈殿する． ２１４−２１６℃で融解する
四級塩２２２を７５ｍｇ（５１％）得る， ＩＲ（ＫＢ
ｒ）３０００−３６００、１６７０、１５３５、１４７
０ｃｍ−’： ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ａｔ） δ９
．５ 、８．１ −９．４ 、７．１ −７．６ 、４
．５、２、３ −３．８ 、元素分析、ＣｔｔｌｌｔＪ
＊ＩＯＳ −１／２ ＨｚＯとして計算値； Ｃ 、
４２．５１； Ｈ， ４．８６； １１ 、 ＋８．
Ｏｂｓ 、 ＩＱ．３１ 、実測値： Ｃ 、 ４２．
７０； Ｈ， ４．７７、 Ｎ 。 １７、７４ｉ ＳＳ１０．４２ 。 ｌ皇貫観ｉ １− （ ＋４’− （β−（Ｎ−（１
° −メチル−１″．４°−ジヒドロピリジン−３°−
イル）カルボニルアミノコエチル）フ ェニル））プロパン−１．２−ジオンビス（４−メチル
チオセミカルバゾン）、１／４モルの１１．０での水和
物 （図式３２の化合物２２３ ） 水冷脱気水（３０＋ｓＬ）に溶解した四扱塩２２２ （
４０４ｍｇ、 ０．１７ミリモル）に炭酸水素ナトリウ
ム（１４０ｍｇ。 １．７ ミリモル）およびナトリウムンチオナイト（３
０ｍｇ、 １．７ ミリモル）を加える。撹拌溶液に＃
ｐ酸エチル（５０ｍＬ）を加え、反応混合物に窒素ガス
（塩基性ピロガロールｉ８？４を通して酸素を除くよう
に洗気）を通気する。４５分後、有機層と水層を分赴し
、水層は酢酸エチル（３０＋＊Ｌ）で再抽出する。 合併した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空Ｆの
蒸発により溶媒の容量を半分に減じる。生成物は中性ア
ルミナ（Ａｌｄｒｉｃｈ、 １５０メフシエ、計ｏｃｋ
ｍａｎ ｌ）の短いカラムを通して溶出せしめる。 溶媒を蒸発して、ジヒドロ誘導体２２３を黄色粉末とし
て得る。収１５７＋ｍｇ（７０％）、生成物は１３０℃
で黒化し、１８５℃で分解する。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ
Ｉ苫／ＤＭＳＯ−ｄ、） δ８．０−８．３．７．１
−７．５．６．９５．６．０−６．４．５．６−５．８
．４．５−４．８．３．４−３．７．３゜２．２．８−
３．４．２．３ 、元素分析’ Ｃ１ｔＨｆｆｏＮ＊Ｏ
５ｚ・１／４ ｎ！ｏとして計算（直： Ｃ，５３，８
０ｉ Ｈ１６，４１；Ｎ 、 ２２．８２．Ｓ 、 １
３．０４ 実測値： Ｃ、５３，８０，Ｈ１６，２７
； Ｎ 、 ２２．６３； Ｓ、 １３．０２
。 前述の反応図式および実施例は本発明の種々の誘導体の
合成を例示しているが、その中でジヒドロピリジン；ビ
リンニウム塩酸化還元キャリヤ一部分が、ｐがゼロであ
る前記ページ１９から３５に示した（ＤＨＣ） ／ （
Ｑｌ、” ）群の１つであり得る。この型の他の誘導体
の合成は前記技術、特に前に参照シタＰＣＴ申請書（す
なわちＰＣＴ／ＵＳ８３１００７２５） ニ詳述されて
いる例示的な合成法を照らし合わせれば当事者には容易
に明らかになるであろう、さらに、Ｐ−１また２である
前記１９から３８ページに示したキャリヤ一部分を含む
即席の誘導体の合成にＰＣＴ／υ５８３１００７２５お
よび本明細書の方法を通用する事が可能である。 キャリヤーが上に示したごとき （ＮＨ−アルキレン−〇−）ｐ （式中ｐ−１または２）基からなる本発明の化合物の合
成のい（つかの例示的方法を以下に示す、ｐ−０の誘導
体の為に示した反応図式と類似の方法によりｐ＝ｌまた
は２の誘導体が作！！！Ｉされるごとく、またｐｘｌま
たは２の誘導体のために以下に特に記載する方法と類似
の方法ｐ−ｏの誘導体が合成できる事に注目されたい。 以下に記載する方法はもちろん府に示した反応図式と類
似の様式で、誘導体形成に選択された特定のキレート剤
に通用できねばならない。 童羞ｊ貧旧汁丞 １ −ＮＨ２または−ＮＨ基の誘導法 １失」 キレート剤またはその保護対応物（例えば図式９の■ま
たは図式２４の匪または図式３２の２２１ ）をニコチ
ノル酸クロリド、無水ニコチノル酸またはニコチノル酸
とジシクロへキシルカルボジイミドのごとき適当な結合
剤存在下、過当な有機溶媒中で反応せしめ、対応するグ
リシルニコチンアミドまたはニコチヌルアミドを得る。 ニコチヌルアミドを典型的には適当な有ｍ溶媒中よう化
メチルで処理して四級化し、四級誘導体を得、もし必要
ならその後脱保護し、前に一触的に記載したごとくナト
リウムジナオナイトまたは水素化ホウ素ナトリウム処理
により還元する。 もしくは、クリシンをまずペンジルオ千ンカルポニルま
たは上−ブトキシカルボニルのごときアミノ保護基を導
入できる試薬と反応せしめ、その後ジシクロへキシルカ
ルボジイミドのごとき結合剤存在下、キレート剤または
その保護対応物と反応せしめ、続いてＮ−保Ｘ１基を除
去し、続いてジシクロへキシルカルボジイミドまたは他
の過当な結合剤存在下ニコチノイルクロリドまたは無水
ニコチン酸またはニコチン酸と反応せしめてニコチヌル
アミドを得る。ニコチヌルアミドをその後四級化し、四
級化合物はもし必要なら脱保護し、前の段落で記載した
ごとく還元する。 本方法の第２の段落の方法を、ニコチン酸またはその酸
クロリドまたは無水物の代わりに各々、ピコリン酸また
はその酸クロリドまたは無水物、またはイソニコチン酸
またはその酸クロリドまたは無水物を用いて繰返し、キ
レート剤またはその保護対応物を対応するグリシルピコ
リンアミドおよびグリンルイソニコチンアミドに変換し
、その後対応する四級化合物およびジヒドロ誘導体に変
換する。本方法の第１の段落の方法も同様に通用できる
。さらに、上で使用したグリシンまたはニコチヌル酸の
代わりに異ったアミノ酸またはそれらのニコチンＩＫ２
誘導体に置換して任意のこれらの方法を操り返す事がで
きる（例えば、グリシンをアラニン、バリン、ロイシン
、フェニルアラニン、イソロイシン、メチオニン、アス
パラジンまたはグルタミンに置換して）。 もしくは、キレート剤またはその保護対応物を、ニコチ
ヌル酸の活性化エステルまたはその類似化・：：′［： のどときスクシンイミジルエステルと反応せしめ、生成
物を四級化し、もし必要なら脱保護じ、本方法の第１の
段落に記載したごとく還元して同一の生成物を得る。他
のそして非常に望ましい選択としては、活性化エステル
（例えば、上に示したスクシンイミジルエステル）を四
級化しく例えばよう化ノチル処理により）、その後四級
活性化エステルを薬剤と反応せしめる。このようにして
得られた四級化合物をもし必要なら脱保護し、本方法の
第１の段落に記載したごとく還元する。 １圭」 本方法は、特に−Ｎｔｌｌｉがアミドまたはイミドの一
部であるかまたは非常に低いｐＫａ値の第一級または第
二級アミンの場合に使用する。 キレート剤（例えば図式７の録）をまずアルデヒド〔例
えば、ホルムアルデヒド、ベンズアルデヒド、アセトア
ルデヒドまたはクロラール（ＣｈＣＣＨＯ）〕と反応せ
しめる；例えばホルムアルデヒドの場合、−ＮＨ基を式 ％式％ の蟇に変換し、適当な架橋基を形成せしめる。生成する
化合物を適当な脱水素剤存在下、ニコチヌル酸またはニ
コチヌル奴クロリドまたは無水ニコチヌル欣と反応せし
め、対応する部分構造式のニコチヌル酸エステルを得る
。得られた中間体を四級化し、方法Ａのごとく還元する
。方法Ａに記載されている活性化エステルまたはそれら
の四級化誘導体を利用する別の過程も同様にここでも育
利に使用できる。 もしくは、式 の基の形成以後の工程は方法Ａの第２の段落に詳述した
工程と類似の工程にｒＪｔ換できる。 前ｊｌＮの方法を、ニコチン酸またはその酸クロリドま
たは無水物の代わりに各々、ピコリン酸またはその酸ク
ロリドまたは無水物またはイソニコチン酸またはその酸
クロリドまたは無水物を用いて（方法への第２段落で要
求したごとく）繰返し・キレート剤を対応するグリシル
ピコリン酸エステルおよびグリシルイソニコチン酸エス
テルに変換し、その後本発明の対応する化合物に変換す
る。 クリジン以外のアミノ故誘辱体も同様に合成できる。方
法＾の最後の段落を参照されたい。 他の選択としては、式 。 ＣＨ，０１１ Ｎ − の基を含む中間体化合物またはその類イ９化合吻をチオ
ニルクロリドと反応せしめ式 の基または類似の基を含む対応する化合物を得る。 この誘導体をニコチヌル酸または類似化合物の金属塩（
特に、恨またはタリウム塩；例えばニコチタル酸または
類似化合物を新しい水酸化まｆこは酸化銀またはタリウ
ムエトキシドと反応せしめて形成）と反応せしめる。得
られる部分構造式のニコチヌル酸エステルまたは類似の
誘導体を四級化し、続いて方法Ａのごとくして還元する
。 １汰匹 〜−保！！基の除去η・ニコチン酸またはその酸クロリ
ドまたは無水物の代わりに３−キノリンカルボンはまた
はその酸クロリドまたは無水物との反応に続く事を除い
て方法Ａの第２の段落の方法に従う。 方法Ａの第１の段落の方法も同様に３−キノリンカルボ
ン酸誘導体の産生に適用できる。さらに、剤を得る。 本方法の第１の段落の方法を、４−イソキノリンカルボ
ン酸またはその酸クロリドまたは無水物を用いて繰返し
、方法Ａ＝よびＢで記述したごと１・
ａ＋′−１′剤ｊ８対応ｆ４４−１／ ’
Ｊ７ｔｙｎＭｖ＠！ｌ 誘
導体へ変換する。 第１の工程で使用したグリシンの代わりに例えばアラニ
ン、バリン、ロイシン、フェニルアラニン、イソロイシ
ン、メチオニン、アスパラジンまたはグルタミンなどの
異ったアミノ酸に置換して、本方法の第１または第３の
段落の方法を繰返す事か−ごさる （方法への第２の段
落をｅ照）。 土の記載した一触的方法は１．４−ジヒドロ誘導体同一
に１．２−ジヒドロ誘導体の提供に第１１用できる。 １抜」 ニコチンはの代わりに式 の反応剤を使用する事を除いて、方法Ａの第２の段落の
方法に従う、（この出発物質は無水ニコチ ゛ン酸
、ニコチノイルクロリドまたはニコチン酸をグリコール
酸と反応せしめて合成する）前述の方法は上に示した反
応剤の合成において、ニコチン酸またはその酸クロリド
または無水物の代わりに、各々ピコリン酸またはその酸
クロリドまたは無水物、またはイソニコチン酸またはそ
の酸クロリドまたは無水物を用いて繰返す事ができる。 この変法により式 の反応剤！ｉ：得、でれは方法・Ｉに記載したごときキ
レート剤またはそれらの保ｉＮ対応物の誘導体の合成に
ニコチン酸の代わりに使用できる。 、１ｔｆＬＥ ニコチン酸の代わりに式 （式中ｎ−１−３、良好であるのは２）の反応剤を使用
する事を除いて方法Ａの第２の段落の方法に従う、（こ
の反応剤はニコチンアミドから合成される、例えばｎ＝
２の場合、３−ヨードプロピオン酸をニコチンアミドと
反応せしめる事により得る。）このようにして得られた
四級塩はもし必要なら脱保護し、方法Ａに記載したごと
く還元する。 図式２６もまた参照の事。 上に記載した方法は、上に示した反応剤の合成において
ニコチンアミドの代わりにピコリンアミドまたはイソニ
コチンアミドを使用して繰返す事の反応剤を得、それら
は本方法の最初の段落の方法においてニコチン酸の代わ
りに使用できる。 ［１−ＯＨ基の誘導法 １汰」 キレート剤またはその保護対応物（例えば図式１０の扛
または対応するビスチアゾリジン）をジシクロへキシル
カルボジイミンのごとき適当な結合剤存在下、適当な有
機を容媒中で、ニコチン酸クロリド、無水ニコチン酸ま
たはニコチノル酸と反応せしめて、対応するグリシルニ
コチナートまたはニコチヌラートを得る。ニコチヌラー
トは四級化し、もし必要なら脱保護し、続いて先の方法
Ａに記載したごとく還元する。方法Ａに記載した活性化
エステルまたはその四級化誘導体を用いる別の方法もこ
こで同様に有利に利用できる。 もしくは、グリシノをまずベンジルオキシカルボニルま
たは上−ブトキ７カルポニルのごときアミン保護基を導
入できる試薬と反応せしめ、その後ノシクロへキンル力
ルポジイミドのごとき結合剤存在下、キレート剤ま７こ
う；その保護対応吻と反応甘しの、続いてＮ−保護基を
除去し、続いてジノクロヘキシルカルホノイミトまたは
池のａ 当ｆｔ結合剤存在下、ニコチノイルクロリドま
たは無水ニコチン酸またはニコチン酸と反応せしめてニ
コチヌラートを得る。ニコチヌラートを四級化し、もし
必要なら脱保護し、前段落に記載したごとく四級化合物
を還元する。 本方法の第２の段落の方法を、ニコチン酸またはその酸
クロリドまたは無水物の代わりに各々、ピコリン酸また
はその酸クロリドまたは無水物、またはイソニコチン酸
またはその酸クロリドまたは無水物を用いて操返し、キ
レート剤を対応するグリシルピコリン酸エステルまたは
グルシルイソｔ’、ｔ ＋＋コチ
ン酸エステルに変換し、その後本発明の対応する化合物
に変換する０本方法の第１の段落の方法も同様に通用で
きる。さらに、上で使用したグリシノまたはニコチノル
酸の代わりに異ったアミノ酸またはそれらのニコチン酸
誘導体に置換して、任意のこれらの方法を操返す事がで
きる（例え：ｅ”、”ノンをアラニン、バリン、口１′
ツノ、フェニルアラニン、イソロイノン、メチオニン、
アスパラノンまたはヅルタミ／に置換して）。 １抹」 ニコチン酸の代わりに弐 （式中ｎ＝１−３、良好であるのは２：方法Ｅで記載し
たごと（して合成される）の反応剤を用いる事を除いて
、方法Ｆの第２の段落の方法に従う。 このようにして得た四級塩はもし必要なら脱保護し、方
法Ａに記載したごと（還元する。 方法Ｇは水ａＳが妨げられているキレート剤の誘導体の
合成に特に使用される。 の反応剤（方法Ｅに記載したごとく合成される）を用い
る事を除いて方法Ｆの第２の段落の方法に従う。 第１の工程で使用したグリシノの代わりに、異っにアミ
ノ酸、（例えばアラニン、バリン、ロイシン、フェニル
アラニン、イソロ１′ノン、メチオニン、アスパラジン
またはグルタミン）に置換して本方法の過程を繰返す事
ができる（方法Ａ、第２の段落を参照の事）。 １１」 Ｎ−保護基の除去がニコチン酸またはその酸クロリドま
たは無水物の代わりに３−キノリンカルボン酸またはそ
の酸クロリドまたは無水物との反応に続く事を除いて方
法下の第２の段落の方法に従う。 方法Ｆの第１の段落の方法も同様に３−キノリンカルボ
ン酸ｆｉｚＪ１体の産生に通用できる。 ３−キノリンカルボン酸またはその酸クロリドまたは無
水物の代わりに４−インキノリンカルボン酸またはその
酸クロリドまたは無水物を用いて方法Ｈの過程を繰り返
せる。 ３−キノリンカルボン酸またはその酸クロリドまたは無
水物、または４−キノリンカルボン酸またはその酸クロ
リドまたは無水物は方法Ｂの第４の段落のニコチン酸ま
たはその酸クロリドまたは無水物に置換でき、対応する
ｙｈ感体を得る。 上に記載した一般的方法は１．４−ジヒドロ誘導体同様
に１．２−ジヒドロ誘導体の産生に利用できる。 １虚ユ ニコチン酸の代わりに式 の反応剤を使用する事以外は方法Ｆの第２の段落の過程
に従う。 すぐ上に示した構造式を持つ出発物質は、また方法Ｂの
第４段落におけるニコチン酸と置換する事ができ、対応
する誘導体を得る。 もしくは、方法Ｉは式 の反応剤（方法０で記載したごと（して合成）を用いる
事を除いて方法Ｆの第２の段落に従う。これらの別の方
ノ去１の出発物質は方法Ｂの第４段重のニコチン酸と置
換でき、対応する誘導体を与える。 第一工程に使用するグリシンの代わりに例えばアラニン
、バリン、ロイジン、フェニルアラニン、イソロイノン
、メチオニン、アスパラジンまたはグルタミンなどの異
ったアミノ酸に置換して本方法の第１または第３段落の
方法を繰返す事ができる。（方法Ａの第２段落を参照の
事） ＋［［−ＣＯＯＨの誘導法 １汰」 ニコチヌルａ （Ｎ−ニコチノイルグリシン）またはそ
の活性化エステルを弐 Ｈ，Ｎ −Ｚ’ −Ｏｆ＋ （式中２°はＣ，−Ｃ，の直鎖マたは分岐アルキレンで
ある；例えば２−アミノエタノール）のアミノアルコー
ルと反応せしめ、対応する中間体アルコールを得る （
例えば２−アミノエタノールの場合はの中間体）、この
アルコールをＬつまたはそれ以上の−ＣＯＯＨ）Ｌを含
むキレート剤とジシクロへキシルカルボジイミドのごと
き適当な結合剤存在下反応せしめる。このようにして得
た化合物は四級化し、続いて上記方法へに記載したごと
く還元する。 ニコチヌル酸は市販されている。しかしながら、それお
よび類似の出発物質は、選択したアミノ酸とニコチン酸
、ピコリン酸、イソニコチン酸、３−キノリンカルボン
酸、４−インキノリンカルボン酸またはそれらの類似化
合物の酸クロリドと反応せしめて容易に合成でき、所望
のＮ−置換アミノ酸を得、それは上に記載したごとくア
ミノアルカノールと反応せしめる事ができる。 １圭」 キレート剤を最初に、ジシクロへキシルカルボジイミド
のごとき適当な結合剤存在下、エチレングリコール（ま
たは他の８個までの炭素原子を持つジヒドロキシアルカ
ノール）と反応せしめ、−ＣＯＯＨｙ４を対応する式 ％式％ の岱（まｆごは、池の場合では Ｏ 置 −Ｃ−Ｑ−Ｚ’−ＯＨ に変換する。その後、ｈ−ヘンジルオキノ力ルポニルグ
リシンのごときＮ−保護アミノ酸（方法＾に記載したご
とくして合成される）を、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミドまたは他の適当な結合剤存在下反応せしめる。保護
基を除去して（例えば接触還元により）、元来の−ＣＯ
ＯＨ基がエチレングリコールおよびグリシンを使用した
場合においては式 ０ ％式％ の構造に変換されているキレート剤の誘導体を得る。 この中間体を式 の化合物またはその類似化合物（方決Ｅに記載したごと
くして合成）と、ジシクロへキシルカルボンイミドのご
とき結合剤存在下反応せしめて、所望の四級化誘導体を
得る。続いて、方法Ａに記載し１こごとく対応するノヒ
ドロ誘葬体への還元を進行せしめる。 の中間体の代わりに、方法Ｅに記載したごとくしの反応
剤またはその類似化合物を用いて上記の方法を繰返す事
ができる。 １里」 １つの−ｃｏｏｏｉを含むキレート剤をシンクロへキシ
ルカルボジイミドまたは他の適当な結合剤存在下、当量
のイノシトールと反応せしめ、−Ｃ００ＩＩ基を弐 ＋０８１５ の構造の基に変換する。ｌｌＴｌ当な結合剤の存在下、
この中間体とニコチヌル酸またはニコチヌル酸の活性化
エステルとの反応により、元来の−ＣＯＯＨか（ＯＲ＋
ｌｌ であり、エステル化された元来の水酸基の数は用いたニ
コチヌル酸の量により変化する）の基に変換された中間
体を得る。続いての四級化および還元は方法Ａのごとく
して実施する。 もしくは、ニコチヌル酸を、選択したアミノ酸とニコチ
ン酸、ピコリン酸、イソニコチン酸、３−キノリンカル
ボン酸、４−キノリンカルボン酸または類似化合物の酸
クロリドとを反応せしめて□′１１１
合成した類（以の出発物質に置換して上記の過程
を繰返す。 多量のキレート剤を用いて（例えばイノシトールのモル
当り、２から５またはそれ以上のモル比で）ネガ法の第
１の段落の過程を繰返すと２から５の酸残基および４η
・ら１の水酸基を含む中間体を得る。この中間体をニコ
チヌル酸と反応せしめて少なくとも１つの水酸基を対応
する 物を続いて形成し、方法Ａのごとくして還元を行う。 １火」 キレート剤を最初にジシクロへキシルカルボジイミドの
ごとき過当な結合剤存在下、１．２−プロピレングリコ
ール（または他の炭素原子数８個までのジヒドロキンア
ルカノール） と反応せ−しめて、−Ｃ０ＯＨ基を対応
する式 ％式％ の基（または他の場合は ０ ）に−Ｃ−０
−Ｚ’−ＯＨ 変換する。得られた中間体を、適当な結合剤存在下、ニ
コチヌル駿、またはニコチヌル酸の活性化エステルと反
応せしめ、部分構造式 の中間体を得る。続いての四級化および還元は方法への
ごと（実施する。 もしくは、ニコチヌル酸を、選択したアミノ酸とニコチ
ン酸、ピコリン酸、イソニコチン酸、３−キノリンカル
ボン酸、４−キノリンカルボン酸または類似化合物の酸
クロリドとの反応により合成した類似の出発物質に置換
して上記過程を繰返す事ができる。 間２ のグルコサミンを当量の反応剤を用い、ジシクロへキシ
ルカルボジイミドのごとき過当な結合剤存在下、ニコチ
ヌル酸またはニコチヌル酸の活性化エステルと反応せし
める０式 の生成した中間体をジノクロへキシルカルボンイミドま
たは他の過当な４合剤存在下、１つの反応性−ＣＯＯＨ
基を含むキレート剤と反応せしめ、１つまたはそれ以上
の水酸基を酸残基に置換する（置換される基の数は用い
た反応剤の相対的な量により変化する）。 もしくは、ニコチヌル酸を、選択されたアミノ酸トニコ
チン酸、ピコリン酸、イソニコチン酸、３−キノリンカ
ルボン酸、４−キノリンカルボン酸または類似化合物の
酸クロリドとの反応により合成される類似出発物質に置
換して上記の過程を繰返す事ができる。 本発明の（ＩＩ）弐の錯体に対して使用するのに通した
、薬剤として許容されうる無毒な希釈剤もしくは賦形剤
は、当業者には明らかであろう （例、レミントンズ・
ファーマノニーティカル・サイエンス（Ｒｅｍｉｎｇｔ
ｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ５ｃｉｅｎ
ｃｅｓ〕。 第４版、 （１９７０）参照）、当然ながら、過当な希
釈剤もしくは賦形剤は、選択した具体的な網形の厳密な
性質に応して選択されよう。 本発明の錯体の投与量の範囲は、後述のように、被投与
個体の大きさおよび種類、錯体の投与目的、使用する網
形の種類などに応じて変動しよう、もちろん、一定の網
形について放射性薬剤の所望用量を供給するのに必要な
投与量は、その薬剤組成物／網形における錯体の濃度な
らびにその放射能により違って（る。 たとえば、１例としてラットの尾部静脈もしくは頚静脈
に注射した５〜５０ ｍｇ／ｋｇの用量の（Ｉｔ）式の
放射性薬剤は、「閉じ込め」機構のために、脳と末梢部
とでは放射能の量に非常に顕著な差を生しよう、その結
果、脳の放射線造影を容易に行うことができる。この脳
／末梢の差異をＰＩＩ用すると、投与から約６０〜９０
分後の造影が特に有効であろう。 本発明の放射性薬剤は一般に静脈内投与される。 持効型（持続放出型）投与、典型的には緩慢な静脈内注
入により、本発明のレドックス系の部位特異性はさらに
高まる。かかる持続放出系からの（１１［）弐の放射性
薬剤の放出速度は、特異性の最大の増強度を得るために
、（ＩＩＩ）式のジヒドロ形態から（ＩＶ）弐の第四級
形態への生体内酸化の速度と同等にすべきである。 さらに別の態様において、本発明はまた、脳などの器官
の透視用の診断剤の製造方法をも提供する。この目的の
ために、放射線造影に有効な量の（［１１）式のｒｎＬ
液−脳関門透過性形態の化合物を、約４〜８、好ましく
は約６．５〜７，５のｐＨ値の水性緩衝剤含有媒質と混
和す−る。 本発明の放射性薬剤の調製は、放射性金属の崩壊により
起こる放射能の減少を最少限にするために、患者がいる
病院などの場所で行うことができる。ｉ！ｉ現用の製剤
が注入用のものである場合、これは無菌かつ発熱物質を
含まないものでなければならず、また等張であるのが好
ましい、そのために、圧入すべき溶液の放射性金属、た
とえばテクネチウムー９９１１による簡便、迅速７）１
つ安全なラヘリングを可能にする、いわゆるラヘリンク
（標識）キットを準備することかできる。かかる千７
１・は、テクネチウム−９つＩＩｃ′）ような寿命の短
い放射性同位元素を使用する場合に特に望ましい。 このキットは、錯体形成反応を行わせることができる水
性媒質を受けるか、および／またはこれが入っている捕
集バイアルを含んでいる。ほかに、このキットは、（ｎ
）式のキレート化剤もしくは（り式のキレート他剤前駆
物質、ならびに放射性元素をキレート化剤との錯体形成
に適した酸化状態に還元するための〔さらに、（１）式
のキレート他剤前駆物質を使用した場合には、ピリジニ
ウムキャリヤー成分を対応するジヒドロピリジン形態に
還元するための）薬理学的に許容されうる還元剤も含ん
でいる。 テクネチウム−９ｈの場合、当該技術分野で周知のよう
に、この放射性元素は放射性核種発生装置から過テクネ
チウム酸塩（ｒｃＯｍ−）の水溶液（生理食塩水中の溶
離液などの形態）として受は取る。 齢・所用遂に十分な世の（［［）式の放射ａ：ｉ刑を生
ずるのに要するＴｒｙ−９９−の量は、一般シこ９９Ｉ
Ｉ＋−過テクネチウム酸塩＋８痕１＋ｉｌにつき０．０
１〜約５０１１ ｍｃｉ（ミリキニリー）である、過テ
クネチウム酸塩の還元剤は、還元反応を塩基性媒質中で
行う場合には千オ硫酸塩もしくは亜ジチオン酸塩でよく
、還元反応を酸性媒質中で行う場合にはＳｎＣ１ｇのよ
うなスズ（ｆｌ）塩でよい。 たとえば、放射性金属でラベルした器官特異剤を錯体化
するための注入用放射性薬剤の製造用キットは、別々の
容器に入れた次の（１）〜（３１の成分を含んでいる。 （ｌ）放射性金属との錯体形成に通した生体適合性のあ
る滅菌水性媒質、（２）これと適合性のある（１）もし
くは（ＩＩ）式のジヒドロピリジン−ピリジニウム塩キ
ャリヤー系他側錯化荊、ならびに（３）放射性金属還元
用の薬剤として許容されうる還元剤。 ジヒドロピリジンキピリノニウム塩キャリヤー成分は、
上記キット内に、所望に応じてその酸化状態か還元状態
のいずれの状態でも存在させることｒ’ｒ・できる。放
射性金属の還元剤は、放射性金属を還元して放射性薬剤
の試験動物もしくは愚者への圧入の準備として錯体を形
成する際に、趣化型のキャリヤー成分が存在する場合に
はこれも同時に還元するように選択することができる０
本発明の好適Ｌｉ様においては、酸化型のキャリヤー成
分と放射性金属の両方を還元することのできる還元剤を
選択し、（１）式のキレート他剤前駆物質をキットに存
在させる。特に好ましいＢ様においては、キットは、別
々の容器（好ましくは、容量約５〜２５ ｍｌの無菌的
かつ密封的に密閉したバイアル）に、＋１１生体適合性
のあるｖＡ菌氷水性媒質（２）（■）式のキレート他剤
前駆物質、および＋３１（１）式のキレート他剤前駆物
質を（Ｉ［）式のキレートＮ（他剤に還元することがで
きると同時に、使用放射性金属をこれが（■）式のキレ
ート化剤との錯体化により （１）式の放射性薬剤を生
成することができる酸化状態に還元することもできろ、
薬理学的に許容される還元剤を含んでいる。Ｎｋも好ま
しくは、還元剤は亜ジチオン数ナトリウムであり、また
放射性金属はテクネチウムであるのη１最も好ましい＠
亜ジチオン酸塩による還元は、塩基性媒質中で行うのが
好ましい、この条件は、上記の水性媒質（１）を塩基性
ｐＨのものとするか、またはキットの成分と過テクネチ
ウム酸塩溶液とを混合する際に適当な塩１＆（例、Ｎａ
ＯＨ，ＮａｚＣＯｓ）を添加することにより達成できる
。さらに別の変更例では、キットは次の＋１１および（
２）の別個の２成分のみからなる。ｆｉｌ（１）式のキ
レート他剤前駆物質を含有する本質的に中性ｐＨの生体
適合性のある１ｌｉｉ菌水性媒質、ならびに（支））還
元剤＋塩基（例、亜ジチオン酸ナトリウム＋炭酸ナトリ
ウム）。 放射性金属イオンは、普通に使用されている放射性核種
の半減期が比較的短いので、−ａにはキットと一堵には
しない、そうではなく、放射性核種は既に述べたように
して別に用意し、他の放射性薬剤供給系について既知の
ように、使用直前にキットの各成分と混合する。テクネ
チウム−９９ａの場合、過テクネチウム酸塩溶液と塩基
性水性媒質とをまず混合し、次いで還元剤の存在下に加
熱（例、４０〜９５℃で１０〜２０分間）し、その後は
ぼ室温以下の温度まで冷却した後、（Ｉ）式のキレート
他剤前駆物質を添加する。この例では、テクネチウムは
第四級部分の相当するジヒドロ形態への還元の前に還元
され、その場合、第四級塩（［）の大賞的部分は恐らく
還元されたテクネチウムとキレート化して、反応混合物
中にはジヒドロ形態の錯体（ＩＩりへの中間体として第
四級形態の錯体（■）が生成していよう、すなわち、第
四級塩（１）がまずジヒドロキレート化剤（■）に転化
され、次いでジヒドロ錯体（ｍ）になるという経路を通
らないであろう、あるいは、加熱を最小限しか行わない
か、または無加熱の場合には、このキットから潤製した
最初の混合物中に前駆物質（［）を存在させてもよく、
この場合には、恐ら＜（り式の第四級塩がまず（■）式
のジヒドロ形態に還元され、次いでこれが還元されたテ
クネチウムとキレート化して、錯体（Ｉｌｌ）が生成す
るのであろう、混合物が弱塩基性（例、ｐＨ３〜９）で
ある場合には、還元とキレート化によりＣＩＩり弐の放
射性薬剤を生成させた後、これをそのまま投与してもよ
く、またｐＨ１ｒ約７にｍＭしてもよい、咀合物の塩基
性がより強い場合（例、ｐＨ１３） 、ｐＨを弱塩基性
ないし中性の値に調整するのが一般に望ましい。 キットの詳しい形態が何であっても、キットがキレート
他剤前駆物質（１）もしくはキレート化剤（［Ｉ）を、
これと錯化させる放射性核種に対して過剰に、たとえば
Ｌｉ２のモル過剰で含有させるのが好ましい、還元剤は
、キレート他剤前駆物質（＋）に対して大過剰に、たと
えばｌ：５〜１：１０で存在させる。前駆物質（＋）で
はなくキレート化剤（１１）を使用する場合には、還元
剤は放射性核種に対してやや過剰に存在させるのが好ま
しい。 透視を行うには、診断荊を患者に静脈内投与するのが一
般的であり、その際生理食塩水、リン酸ｉ衝剤含有食塩
水、血うえなどの担体賦形剤でさらに希釈しても、また
希釈しなくてもよい、一般に、単位投与量の放射能は、
約０．０Ｉ＝１００ ｍｃｉ 、好ましくは約１〜２０
ｍｃｉである。雛位用１当たりの成人患者への圧入溶
液量は約０．０１〜１ｍｌである。 静脈内投与をした後、生体内器官の造影は砂か後には行
うことができる。所望により、造影は注入から数時間後
に行うこともでき、この時間は、患者に４大した放射性
物質の半減期およびこの物質の導入量に応じて選択する
。好ましくは、造影は静脈内投与から６０〜９０分後に
行う。 本発明の実施にあっては、慣用の任意の診断用造影法を
利用することができる。 以上要約すると、本発明は最も広い態様では、（Ａ）ア
ミン、カルボキシル、ヒドロキシル、ア ゛ミドおよび
イミドよりなる群から選ばれた少なくとも１個の反応性
官能基を有し、かつ（ａｌ金属放射１
性核種とキレート化可能であるか、もしくはＣ
ｂｌ金１属放射性核種に既にキレート化しているキレー
ト化剤の残基（ただし、該官能基は該キレート他剤明細
書の７’ｆ’ ３（白書に変更なし）の錯体形成性にと
うて必須の基ではなく、また該残基は該キレート化剤の
前記反応性官能基の少なくとも１個からの水素原子１個
の欠如を特徴とするものである）と、（Ｂ）ジヒドロピ
リジン−ピリンニウム塩しドフクスキャリャー取分とか
、両者の間に加水分解により開裂可能な結合を形成する
ように互いに結合してなる化合物を提供するものである
ことが理解されよう。 以上に本発明を各種の好適態様に関して説明したが、本
発明の範囲内でさまざまの改良、置換、省略、および度
更が可能であることは当業者には理解されよう。 出願人 ユニバーシティ・オブ・フロリダ代理人 弁
理士 広 瀬 章 − 手続争甫正書（方式） ％式％ １、事件の表示 昭和６０年特許願第１６００４０号 ２、発明の名称 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 名称 ユニバーシティ・オブ・フロツグ４、代理人 手続補正書 昭和６０年１０月１８日 昭和６０年特許順第１６００４０号 ２、発明の名称 ３６補正をする者 事件との関係 特許出願人 名称 ユニバーシティ・オプ・フロツグ４、代理人 （１）明細書第１６０頁の最後に下記を加入する。 「なお、以下の図式中、「Ｔｃ−９９＋ａ過テクネチ゛
ウム酸」とある場合、これは実際には過テクネチウム酸
塩として存在させる。Ｊ （２）同第１７７頁の図式１０において、鉦から８１ａ
に向かう下向き矢印の右側にｒｅｔｈｅｒ Ｊとあるの
を、「エーテルＪに訂正する。 （３）明細書を下記の正誤表のとおりに訂正する。 ｌ −丘一 −一肛工皿一一一 蕾 ′２１８
１７ 添加 転化２１９６ 添
加 転化２３９ １２ 第四級化形
態に 第四級化形態のキャリヤ一部分を ２３９ １３〜１４ キャリヤ一部分を （削除）□
（３４，ユゎ６ｏ４８ヵ２，８□８ｏ−４□＠ｃｆＢ（
ｔ。。、。 た明細書の３０９頁、７行百に （５）同手続補正書に添付の浄書明細書を下記の正誤表
のとおりに訂正する。 ｌ −丘一一−１ｊＪＬ−一一 ′２５３７
反応の 反応に２５７？’減少
還元 ２５８ １２ ｍ−アセト Ｓ−アセト２
！ｉ９ １１ および川を および益を２
５９ 最下行 化合物 化合動用ｌ −止
一 −一肛正皿一一一 −一−」ｊミＬ−−−２６１４
二塩酸塩 二塩化物 〃１５ 二塩酸塩 二塩化物〃１５
ジアミノ ジアンモ〃 １８
Ｄｉ。 ０．０２６２
１８ ５１％ ５３％２６３ 最下行
以上 （削除）２６５ １１ ｃ
Ｈ，Ｃ旦。 ２６７ ２ ３０分以上 ３０分間２６７
１８ １０分以上 １０分間２６８
１０ −ＣＬ−Ｃ１ｌ −Ｃ且ｘ−Ｃ且２６
９ 下から２ 以上 （削除）２７１８
以上 （削除）２７２ １ ０ｘ
。 Ｄ！Ｏ＃Ｉ Ｈｃｌｌ
ＨＣＩ！２７３ １５ 以上
（削除）２７４ １７ フランを フ
ランに２７６１ シンクロ ジシクロ２７
６３ 以上 （削除）２７７ ２
Ｃ＋ＪｔＪ＊ｏＳｔ Ｃ＋ｓＨ＊５ＮｉＯ
５ｚ且 −丘一 −一肛止血一一一一一一用工止一一一
２７７ ９ ３０分以上 ３０分間２７７
最下行 以上 （削除）２７９８
希釈する。 希釈する。水相を酢酸エチルで抽出
する。 ２８０７〜８ 以上 （削除）２８１７
以上 （削除）２８４ ６ ３
０分以上 ３０分間２８４７ 酒石酸
酒石酸Ｈａ−に２８５１ 以上
（削除）２８６ １１ 塩ｒυ−酸ユ ２８６ １５ 以上 （削除）２
８７９ 以上 （削除）２８７
１０ −４７℃で −４７℃２８８８
以上 （削除）２８９１ ピリジン
乾燥ピリジン２９１ ８ １９から３
５ １３２から１５３２９１ １１ 申
請書 出願２９１ １３ 当事者
当業者２９１ １４ １９から３８
１３２から１５７ｌ −迂−１７−−− ８ ２９１ １５ 即席 本発明 ′２
９２６ 類憤の方法 １１４ｇ１の方法で２
９２ １２ −ＮＨ基 −Ｎト基２９３
９ 反応せしめ、 反応せしめ、Ｎ−保護グリ
シンを ２９３ １４ 存在下 存在下のニコ
チン酸、あるいは ２９３ １５ またはニコチン酸 （削除）２９
４了 する、 することもできる。 ２９５ １１ −Ｎｌｌ基 −８８−基
２９５ １８ −ＮＯ基 −Ｎト基２９
６２ 脱水素剤 脱水剤２９６３ ル
酸または ル酸と、または２９８５ 除去が
除去後に２９８ １８ ４−キノリン
４−インキノリン、 ２９
９ ６ 上の 上に、１
３０１ １１ イミン イミド
３０１ １２ ニコチン酸 二コチヌル酸
３０１ １３ ニコチン酸 二コチヌル酸
且 −丘−Ｕ五皿−一−ｔ ３０２３ せしめ、 せしめ、′ト保Ｉグ
リシンを ３０２８ 存在下、 存在下ニコチン酸と
、あるいは ３０２９ またはニコチン酸 （削除）３０４
１１ 除去が 除去から３０４ １４
方法下 方法Ｆ３０５ ４ ４−
キノリン ４−イソキノリン３０６ｉ １３
−ＣＯＯＨの −ＣＯＯＨ基の３０８ １
２ 接触還元 接触水素化３１Ｇ 下か
ら４４−キノリン ４−イソキノリン３１２ ９
４−キノリン ４−イソキノリン３１３ 下か
ら４４−キノリン ４−イソキノリンふスニ
１４Ｌ（／Ｆ’ｌ −Ｓｎ／Ｈ（Ｉ］否
と （１”’５’ ＩＩ）ｌＫｃＪ１２ｓｌ’ｌ 狐
１′（凹 ０氏＋６（ｊ晃きり 脳内°閉じ込め′形態 」ｊＬ二 士 医面氏
゛１７（請３） 脳内“閉じ込め“形態 １に憇 ！！」 土ＬＩＡＩ〜 ＬＣ）１３１／Ｃ−− ｌ 匹団
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２Ｌ ｆｆｌｔ坦匹ム 一〇〇 ユ 二毛乙区 ！Ｉ８２＋＋）ｌ。 すなわち、上記の図式１はキャリヤ一部分とキレートと
部分との結合がキレート化剤の−ｃｏｏｎ官能基により
行われる場合の化合物の典型的な合成経路を示す、第１
工程において、アルコール反応物質は一般にＨＯ−Ｚ’
−１（式中、２“はＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分岐鎖アル
キレンである）として表すことができ、第２工程におい
て図示の反応物質のニコチンアミドはピコリンアミド、
イソニコチンアミド、３−キノリンカルボキサミド、４
−イソキノリンカルボキサミド等で容品に置き換えるこ
とができよう、（３−キノリンカルボキサミドおよび４
−イソキノリン力ルポキサミドは、公知の方法により、
たとえば相当する酸をアンモニアで処理することによっ
て調製できる。）その他の方法の変更例も、特に前述し
た国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ８３１００７２５の記載か
ら当業者には明らかであろう。 図式ｌに対するかかる別法を図式２に示す０図式２の第
１工程においてアルコール反応物質（２−ヨードエタノ
ールをニコチンアミドと反応させて調製）は図示のもの
より短いか長いアルキレン結合４＜ｃ＋〜Ｃ，）を含有
でき、そのピリジニウム部分は同様な方法で調製した均
等なピリジニウム系キャリヤーで置き換えることができ
よう、すなわち、たとえば、第１工程において式： （式中、ｎ−１〜８、好ましくは１〜３）で示されるア
ルコールを化合物１または他の−ＣＯＯＨ含芦キレート
化剤もしくはその前駆物質と反応させることができる。 また、式： で示されるアルコール（シンクロへキシルカルボジイミ
ドの存在下でのニコチン酸と１．２−プロピレングリコ
ールとの反応により調製）またはその位置異性体もしく
は同族物質またはキノリンカルボン酸もしくはイソキノ
リンカルボン酸の対応する誘導体を、たとえばヨウ化メ
チルとの反応により第四級化し、図式２に示したアルコ
ール反応物質に代えて使用することができる。さらに別
の変更例として、ブロモグルコースをニコチンアミド、
ピコリンアミドまたはイソニコチンアミドあるいは適当
なキノリンカルボキサミドもしくはイソキノリンカルボ
キサミドと反応させて、次式で示される出発アルコール
を生成させることもできる。 このアルコールは図式２の第１工程で使用したアルコー
ル反応物質の代わりに使用できる。さらに別の変更例と
して、ニコチン酸もしくは他の適当なピリジン環含有酸
をエチレングリコール、プロピレングリコール、イノシ
フトまたは単純な糖のような適当なジもしくはポリヒド
ロキン化合物と反応させ、得られた中間体をその超超ヒ
ドロキシ基を介してキレート化剤もしくはその前駆物質
のカルボン酸官能基に結合させ、次いでこの中間体を第
四級化する方法もある。 上記の図式３８よび４は、キャリヤ一部分とキレート部
分とがキレート化剤もしくはその前駆物質の−ＮＨｔも
しくは−ＯＨ官能基により行われる化金物を製造するの
に利用できるような方法の例である。ニコチン１１１６
の活性化エステルは、当然この酸の別の活性化エステル
または類似のピリジン環含有酸の活性化エステルで置き
換えることもできる。均等な活性化エステル、たとえば
（特にｐ−二トロフェニル）で置換されたエステルは当
業者には明らかであろう、かかるエステル，１，（の調
製は既知の方法により、たとえば酸塩化物もしくは無水
物またはＯＣＣの存在下での酸をＮ−ヒドロキンスフノ
ンイミドまたは他のアルコールと反応させ、次いで生成
物を、たとえばヨウ化メチルもしくはジメチルサルフェ
ートにより第四級化することによって行われる。 図式５は、キャリヤ一部分とキレート部分との結合がキ
レート化剤もしくはその前駆物質の一〇〇官能基で行わ
れる別の可能な方法を示す、この反応経路の第１工程は
、フリフッハーグの米国特許第４，４４４，６９０号に
記載されている。得られたエチルエステル並は、次いで
適当な還元剤（例、ＬｉＡ１１１１）を使用して対応す
るアルコールに還元する。 したがって、この還元はｌ−の酸官＃Ｉ基に代えて−Ｃ
Ｈｌ０Ｉ（官能基を導入する。他の−ＣＯＯＨ含臂キレ
ート化剤もしくはその前駆物質も同様に対応する一Ｃ１
ｈ０１１含育化合物に転化させることができる。得られ
た化合物を、次いで上に一般的に説明したようにキャリ
ヤー含を成分に誘導体化することができる。かかる誘導
体化の一例は図式５に示されている。 ３１−３２−３
３−３４の転化は、上記の図式２ならびにフリフッハー
グの米国特許に示した反応と同様である。キャリヤー含
有成分の構造中への導入は、多様な方法、たとえば図式
３および４で使用した活性化第四級化エステルもしくは
他の活性化エステルの使用により、またはブロモアセチ
ルクロリドとの反応により旦を得た後、ニコチンアミド
、イソニコチンアミド、３−キノリノカルボキサミド、
ピコリンアミド、４−インキノリンカルボキサミド等と
反応させて距または同様の誘導体を生成させることによ
り容易に実施できる０本明細書および国際特許出＠隨Ｐ
ＣＴ／ＵＳ８３１００７２５号に記載のようにして行う
その後のジヒドロピリジン形態への還元は、テクネチウ
ムを適当な酸化状態に還元するのと別個にも実施できる
が、より好都合にはこれと同時に実施できる。 図式６は、キャリヤ一部分とキレート部分とがアミドも
しくはイミドの一部であるか、または非常に低いｐＫａ
の第一もしくは第二アミンの一部である一ＮＨ−官能基
で行われる場合に特に使用できる方法を示す、エステル
基の対応するアミドへの転化は、過剰のアンモニウムに
より達成される。 その後、−ＣＯＮＨｚ官能基を有するキレート化剤前駆
吻！録のＮ−ヒドロキシアルキル化を、たとえばアルデ
ヒド〔例、ホルムアルデヒド、ベンズアルデヒド、アセ
トアルデヒドもしくはクロラール（Ｃ１，ＣＣＨＯ）
］との反応により行う、すなわち、たとえばクロラール
の場合には、ｃｏＮＨｔ Ｉｓは次式の官能基になり、 Ｃｈ Ｃ−ＣＨｏＩ（ ＯＮＨ その結果適当な結合基を形成する。得られた化合物は次
いで本明細書もしくは上記ＰＣＴ出願に記載の任意の方
法により処理して、キャリヤーを−ＯＨ官能基に結合さ
せる。か力する方決の１例、すなわち該アルコールをジ
シクロへキシルカルボジイミドの存在下でニコチン酸と
反応させる方法を図式図式７は、キャリヤーを結合させ
る一ＮＨ−基がイミド構造の一部である場合の方法の例
である。 この図式の最初の工程は上記のフリフッハーグの米国特
許に記載されている。その後、紅を過剰のアンモニアと
反応させて対応するスクシンアミドを生成させると、こ
れは加熱によりアンモニアを失うて、スクシンイミド婬
が生成する。この中間体を次いで前に一般的に述べたよ
うにアルデヒドと反応させ、得られたーＯ１ｌ含有生成
物を次いでやはり前述したように誘導体化する。 図式８は、図式ｌおよび２に対するまた別の変更例を示
す０．フリッツバーグの米国特許のキレート化剤の出発
物質として３．４−ジアミノ安息香酸を使用する１図式
８は図式２の反応経路に従い、前述の図式２に関して説
明した多くの方法のいずれによっても変更することがで
きる。さらに、■はまた図式５および６に示したおよび
／またはこれらの図式に関連して説明した反応を受けさ
せることもできる。すなわち、これらの図式に関して示
したように、−Ｃ００■基は−ＣＨ，ＯＨｉもしくは−
ＣＯＮＨ＊基に添加させることができ、さらに誘導体＾
化することもできる。 〜・ 上記の図式９・１２
および１４は・”ルボ７酸１ステル基の対応するアミド
（−ＣＯＮＨ，）への転化、このアミド官能基の対応す
るアミン６ＣＨ２ＮＨｚ）への還元、−ＮＩｌ基のニコ
チン酸の活性化エステルとの反応、ヨウ化メチルによる
第四級化、および得られた式（１）の第四級化合物の対
応する式（ＩＩ）のジヒドロ化合物への還元もしくは第
四級＠（Ｉ）の式（［［Ｉ）の放射性薬剤への直接添加
の典型的な反応経路を示す、この方法は、図式３．４お
よび５に関して説明したように変更することもできる。 上の図式ｌＯおよび１５は、アルコール（−ＣＨｇＯＨ
） （これは相当するカルボン酸エステルから得ること
ができる）の対応するニコチノイルエステルへの転化、
このエステル誘導体のヨウ化メチルとの反応による目的
とする式（１）の第四級化合物の生成、および対応する
式（■）のジヒドロ化合物への還元もしくは対応する式
（＋［）の放射性薬剤への直接転化の代表的反応経路を
示す、この方法の変更については、上記の図式３．４お
よび５の説明を参照できる。 上の図式１１には、該キレート構造の形成に関与する原
子と、キャリヤ一部分に結合させようとする側［Ｎ Ｈ
！基との間により長いアルキレン鎖を導入するための代
表的な方法が示されている。この図式に示したように、
第ニアミノ、７３）ＨＮをハロアルキルアミド（例、Ｂ
ｒＣＨｔＣＯＮＨｚ）と反応させて、＞Ｎｉｌの水素原
子を−ＣＨ１ＣＯＭＨｚで置換する。このアミドの還元
により対応する＞ＮＧ１１．ＣＨ，ＮＩｌ、化合物が得
られる。このアミンを次いでニコチン酸の活性化エステ
ルと反応させ、その後他の図式と同様に第四級化および
還元することができる。変更例については、上の図式３
．４および５を参照できる。 図式１３および１６は、アルキレン鎖を長くするまた別
の方法を示している。この場合のアルキレン鎖には１も
しくは２以上の酸素原子が介在している。たとえば、−
Ｃ１ｌ！ＯＲ基を典型的には相当するリチウム塩に転化
させ、次いでヨードアルカノール（例、ＩＣ）ｌｘｃＨ
ｌｏＨ）と反応させて、−ＣＩｌｔＯ−Ｌｉ’基を４Ｈ
ｔＯＣＨｉＣＨ＊ＱＨ基に転化させる。〔より長鎖のヨ
ードアルカノールを使用するか、上記の工程を２回繰り
返せば、鎖長をさらに長くすることができることは明ら
かである（ただし、後者の方法では介在酸素原子がさら
に導入されることになる）。 ）’−Ｃ１ｌｔＯＣ１ｌｌＣＩＩｇＯＨｌ＆を次いで対
応するニコチン酸エステルにに転化させ、これを次いで
第四級化して、目的とする第四級塩を形成する。この場
合も、反応図式は、上の図式３．４および５に関して説
明したの同様に変更できる。 上の図式１７には、−Ｎ１．基をニコチン酸の活性化エ
ステルと反応させた後、第四級化する経路が示されてい
る。得られた式（＋）の第四級塩を次いで他の図式に示
した方法と同様に還元する。 上に示した反応図式の最も初期の工程は、フリソッパー
グの米国特許第４，４４４，６９０号に記載の反応と類
似している。たとえば、図式１０の一ヱから並への転化
、図式１２の靭から蚊を経て虹への転化、図式１３の１
１１から」および」を径て１１４２への転化などを参照
されたい。 図式１８は、既に述べた図式１１と同様に、窒素原子間
により長いアルキレン鎖を導入する別の代表的な方法を
示している。この方法では、第ニアミノ１５ ＞ＮＨＩ
Ｉ当ｔ４ ＞ＮＣｌ１ｔＣＨｔＣ）ＩｔＮｌ（ｔ １ｓ
ニ転化させる、得られたアミンを次いでニコチン酸の活
性化エステルと反応させ、その後は他の図式と同様に第
四級化および還元する。この方法およびここに説明した
他の反応図式の多くにおける別の好適変更例として、本
発明の第四級キレート他剤前駆物質を、対応するアミン
とニコチン酸の第四級化活性化エステルとの反応により
直接調製することができる。他の変更例も、たとえば上
の図式３．４および５から明らかであろう。 図式１９は、図式ｌから得られる誘導体を形成する別の
方法を示す、明らかに、この方法も多くの手段で変更す
ることができ、特に、第４工程においてニコチンアミド
を別のアミド（例、図式ｌで述べたもの）で置き換える
か、ＩＣ；ＨｚＣＨｌｏｌｌを式＝１１０−Ｚ’−［（
式中、２°はＣ，〜Ｃ＠直鎖もしくは分岐鎖アルキレン
）の別の化合物で置き換えることによる変更が注目でき
る。 図式２０は、図式８の誘導体の別の合成経路を示）ｆ
すＩＩｃ（７）図式。よ、保ｇｉ
ｇ工第。級誘導体Ｕ。特に有利な合成経路である。さら
に、中間体１７６は図式１９に関して述べたように変更
することができ、またこの方法は、他の−ＣＯＯＨ含有
キレ含有キレート化体、たとえば図式１および２に示し
たもの、のｉＪ製にも応用できる。 図式２１では、図式２０のようにして調製した中間体旦
を使用して、３，４−ジアミノ安、−香酸から誘導され
る本発明のさらに別の化合物を調製する。 図式２２は、図式８の方法のまた別の変更例を示す０図
式２２は本発明の他の誘導体の調製にも容易に応用でき
、これについては、たとえば上の図式８および２０の説
明を参照されたい。 図式２３には、図式９の第四級塩Ｈの非常に望ましい別
の２種類の合成経路が示されている。この別法の合成経
路は、ニコチン酸の第四級化活性化エステルを使用して
、対応する第一アミ７７４から第四級誘導体用を直接製
造する。スクシンイミジルもしくはフタルイミジル第四
級中間体（■もしくは皿のいずれかの使用が示されてい
る。この反応に使用するための他の第四級活性化エステ
ルもここに説明した各種の方法から明らかであろう。 正のよう４式（１）の第四級塩を形成した後、図式９の
方法を使用して、これから本発明の他の誘導体を調製す
ることもできる。 図式２４は、図式９の第四級塩四のまた別の非常に望ま
しい合成経路を示す、この好適具体例の図式では、キャ
リヤー官能基の導入の前に保護基を導入し、この保護基
はその後、第四級官能基の相当するジヒドロ基への還元
の前に離脱させる。この図式に示したキレート化剤にあ
っては、アセトンとの反応でチアゾリジン構造の形成に
より第ニアミノとチオールの両方の官能基を同゛時に保
護するので、これらの官能基がキャリヤー成分の付加を
妨害しない、その後、保護された中間体を好都合には室
温において、メタノールのような有４ｉｌｌ溶媒中で塩
化第二水銀と反応させ、次いで得られた錯体を硫化水素
により分解させることにより、この第ニアミノ基とメル
カプト基とを再生させる。 たとえば、かかる方法をペニシラミンのエステルの製造
に利用する英国特許第５８５．２５０号明細書を参照さ
れたい、この方法で第四級塩互を調製した後、図式９の
方法を使用して本発明の他の誘導体を調製することもで
きろ１本発明のさらに別の誘導体を得るために、たとえ
ば図式２３に関して説明したよう方法変更例も採用でき
る。 図式２５は、図式１４により得られる化合物の別の合成
径路を示す、この経路は、キャリヤー成分をその第四級
形態で導入する好ましい経路を利用するもので、本明細
書に開示した他の−ＣＯＯＨ含有キレート化剤の誘導体
の調製および／または他のキャリヤー成分の導入にも容
易に応用できる。 図式２６には、キレート化剤の側鎖第一アミン官官能基
もしくは類似のキャリヤー成分を結合させろ方法が示さ
れている。この方法は、上の図式２４に関して詳しく説
明したように、図式に示したキレート化剤の第ニアミノ
官能基とチオール官能基とを保護するためにチアゾリジ
ン構造を利用する。 図式２６に示した誘導体の別の合成経路が図式２７に示
されており、この経路では保護された第一アミンの第一
アミノ基をまず相当する一Ｎｌ（ＧＯ−Ｒｉ−Ｂｒ基に
転化させ、次いでこの基をニコチンアミドなどと反応さ
せて、保護された第四級中間体を得る。 図式２７は、さらに別の種類のキレート化剤のキャリヤ
ー含有誘導体の製造方法も示している。この場合の目的
キレート化剤はオキシム官能基を有しており、これは第
四級形態のキャリヤーを結合させた後で導入される。キ
レート化剤のさらに別の種類の誘導体の形成は、図式２
９に示されている。 本発明の他の誘導体の製造に対して、同様の図式を示す
ことができる。保護基の導入および脱離工程は必要な場
合にのみ組み込まれる。また、工程の順序も変更するこ
とができる。特に、第四級化は、もちろん使用する化合
物の種類に応じて、反応図式のより早い段階で行うこと
もできる。その他の反応図式、反応物質、溶媒、反応条
件などは、当業者には容易に明らかであろう、また、第
） 四級誘導体に関する限り、
得られた生成物と異な、（ ベ るアニオンにしたい場合
には、第四級塩のアニオンをアニオン交換樹脂により、
またはより好都合にはＫａｍｉｎｓｋｉ ａｔ ａｌ、
−トーヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ） Ｖ
ｏｌ、 ３４． ＰＰ、 ２８５７−２８５９ （１９
７８）に記載の方法を使用してアニオン交換処理を行う
こともできる。 Ｋａｍｉｎｓｋｉらの方法によれば、
ＭＨＸのメタノール溶液を第四級アンモニウムハライド
と反応させて、ハロゲン化メチルと相当する第四級化合
物・Ｘ塩を生成させる。 （＋）式の第四級塩から（１１）弐の相当するジヒドロ
誘導体への還元は、約−１θ℃〜室温の温度で、約１０
分間〜２時間にわたって、好都合には大気圧で行うこと
ができる０代表的には、大過剰、たとえば（＋）式の出
発化合物に対する還元剤のモル比で１＝５の割合、の還
元剤を使用する。この方法は、適当な溶媒中に適当な還
元剤、好ましくは亜ジチオン酸ナトリウムなどの亜ジチ
オン酸アルカリ金属塩、ナトリウムボロハイドライドも
しくはホウ水素化リチウムアルミニウムなどのアルカリ
金属ホウ水素化物を存在させて実施する。亜ジチオン酸
ナトリウムでの還元は水溶液中で実施するのが好都合で
ある。（■）式のジヒドロ生成物は通常は水不溶性であ
るので、反応媒質から容易に分離することができる。ナ
トリウムボロハイドライドによる還元の場合、有機反応
媒質、たとえばメタノールのような低級アルカノール、
アルコール水溶液、またはその他のプロトン溶媒を使用
する。しかし、より典型的には、（１）式の第四級塩の
１元は、チク７チウムの適当な酸化状態への還元と同一
反応混合物中で実施し、（＋）式の第四級塩から（１）
式の放射性微開を１工程で生成させる。この１工程還元
法のさらに詳細については後述する。 （１）弐〜（ｒＶ）式の多様な誘導体を本発明により得
ることができることは明らかである。ただし、本発明の
特に好ましい態様においては、次式の新規なキレート他
剤前駆物質が提供される。 上記式中、Ｒｓは、各Ｒ，が別個にＨおよびＣ６〜Ｃ，
アルキルよりなる群から選ばれるか、またはＲ５が隣接
の＞ｃ−Ｒｓｉと〉Ｃご が〉Ｃ・０を表すように結ｇ 合していてもより；Ｒ６は、各Ｒ＆が別個にＩおよびＣ
１〜Ｃｔフルキルよりなる群から選ばれるか、また（式
中、各Ｒ１は別個にＨおよびＣ８〜Ｃ７アルキルよりな
る群から選ばれ、ａｌｋは鎖内に１．２もしくは３個の
酸素元素（ただし、この酸素原子は互いに隣接しておら
ず、また−＾゛−とも隣接していない）をさらに含有し
ていてもよい直鎖もしくは分岐鎖低級アルキレン基（Ｃ
＋〜Ｃ１）であり、Ｘ−およびｎは上記（１）式に関し
て説明したのと同じ意味であり、■゛は、これにｎを乗
じたときに１に等しくなる数値であり、Ｓは０または１
であり、−＾゛−は−Ｎ［Ｉ−、−Ｃ００−１−〇−２
−ＣＯＩＩ１１−１−Ｎ（Ｒｍ）−（ＲｍはＣ，−Ｃ，
アルキル）、または−〇０Ｎ（Ｒ４）−（Ｒ雫はＣ１〜
Ｃ，アルキル）を意味し、ただし、−Ａ’−が−ＮＨ−
１−〇−もしくは−Ｎ（Ｒ１）−である場合には、〔Ｑ
Ｃ’ ］は上述した式ｆａｌ〜（」）の任意の基であり
、−八゛−が−ＣＱＮＨ−もしくは−ｃｏＮ（Ｒｅ）−
であるか、もしくる場合には、（ＱＣ−］は上述した式
Ｃｋ＋多〜（＆）の任意の基である）で示される基であ
り、また、−Ａ’−か−ＣＯＯ−である場合には、（Ｑ
（：” ］は式（ｉ） 〜（ｘｉｖ）のいずれかの基で
ある。好ましくは、（１ａ）武の塩は次式の部分構造を
有するものであるか、または次の最初の２つの部分構造
の位置異性体および／もしくは同族体である。 １、ｊ １− である場合、各Ｒ１はＨであるのが
好ましく 、ａｌｋはＣ１−Ｃ，アルキレン基もしくは
鎖内に酸素原子り個が介在している０１〜Ｃ，アルキレ
ン基であるのがａｌｋはＣ０〜Ｃ，アルキレン基もしく
は頓内に酸素原子１個が介在しているＣ６〜Ｃｈアルキ
レン基であるである場合、−（ａｌｋ）、−＾゛−に対
する現在好ましい種類は、−ｃｏｏ−、−ｃｏｔｏ−１
−ＣＯＮＩＩ−１−ＣＩＩｔＮＩＩ−および−Ｃ１（ｔ
ＯＣＨ富ＣＩＩｚＯ−である０式（Ｉａ）の［ＱＣ”
］の好ましい種類は、上に式（１）に対して述べたのと
同様である。 （Ｉａ）式の好ましい新規キレート化剤前駆物賞に対応
して、新規キレート化剤としては次式のものが好ましい
。 上記式中、Ｒ１およびＲ６は（Ｉａ）式に関して説明し
く式中、Ｒ７、ａｌｋ 、 ｓおよび−Ａ°−は（Ｉａ
）式に関して説明したのと同じ意味であり、ただし、−
Ａｏ−が−Ｎト、−〇−１または−Ｎ（Ｒｓ）−（Ｒｍ
はＣ１〜Ｃ，アルキル）である場合には、（ＤＨＣＩは
上述した式（ａ’ン〜（ｊｌ）のいずれかの基であり、
−Ａ’−が−ＣＯＮＨ−マタｌ！−ＣＯＮ（ＲＪ−（Ｒ
ｅはＣ＋ 〜Ｃｑ７ ルキシ）でυＨ ををするものである場合には、（Ｄ ＨＣ）は上述した
弐（ｋｏ）〜（Ｓ″）のいずれかの基であり、またーＡ
°−が−ＣＯＯ−である場合には、（ＤＨＣ）は式（ｉ
’）〜（ｘｉｖ“）のいずれかの基である。’、（Ｉｌ
ａ）式の好ましい化合物は、（Ｉ ａ）式の好ましい化
合物に対応するジヒドロ誘導体である。 同様に好ましいのは、（■ａ）式の化合物を放射性金属
、特にテクネチウムとキレート化した新規な放射性薬剤
である。詩に好ましい放射性薬剤は、下記一般式で示さ
れる化合物： 〔式中、Ｒ，およびＲ６は（Ｉ ｇ）弐に関して説明し
たのと同じ意味であり、−８／Ｈは一般式：（式中、Ｒ
１、ａｌｋ 、 Ｓおよび一＾゛−は口１）弐に関して
説明したのと同じ意味であり、（ＤＨＣ）は上記（Ｉｌ
ａ）式に関して説明したのと同し意味である）で示され
る基を意味する）；ならびに脳内に「閉じ込め」られた
相当する第四級塩型錯体、特に下記一般式で示されるテ
クネチウムの第四級錯（式中、Ｒ＠、 Ｒｈ、 ａ＋’
、Ｘ−ｓよびｎは（Ｉａ）式に（式中、Ｒ１、ａｌｋ
、 ｓ 、−Ａ’−および（ＱＣ” ）上記（［ａ）式
に関して説明したのと同じ意味である）で示される基を
意味する〕である、上記一般式（１１ａ）および（Ｎ
ａ ）の好ましい錯体は、一般式（１ａ）および（■ａ
）の好ましい誘導体に対応するものである。 本発明の範囲内のキレート化剤前駆物賞、キレ１
−ト化剤および放射性薬剤は、次式の
反応を行い鬼ｊ その後、得られた化合物益のアミノ基を、遊離カルボキ
シル基を有する２−オキソプロピオンアルデヒド・ビス
（チオセミカルバゾン）誘導体のような化合物のカルボ
キシル基と反応させることによっても調製できる。上記
化合物の例は、米国特許第４ 、２８７ 、３６２号（
ヨコヤマら）に記載の２官能性キレート化剤である３−
カルボキン−２−オキソプロピオンアルデヒド・ビス（
Ｎ−メチルチオセミカルバゾン）である、上記米国特許
に記載のＣ０ＯＨ含をキレート化剤はまた、たとえば図
式ｌおよび２に示したように、Ｃ０ＯＨ蟇を誘導体化す
る方法として上に一般的に説明した方法によっても誘導
体化することができる。さらに、上記ヨコヤマらの米国
特許の、一般式： （式中、Ｒ１，ａｔ、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ■もし
くはＣ１ｘ（ｓアルキルを意味する）で示されるのキレ
ート化剤をまず相当するエステルに転化させ（例、−Ｃ
ｏｏｌを−ＣＯＯＣｘＨｓで置換）、次いでこれを相当
するアルコールに還元するか（−ＣＯ（Ｈ：Ｊｓを−ｃ
ｏｔｏＨで置換）、相当するアミドに転化させ、このア
ルコールまたはアミドを次いで相当するキャリで一含有
誘導体に転化させることも′ｉＩ能である。たとえば、
上の図式９〜１６に関する説明を参照されたい。 上に示した多数の反応図式からこの方法の他のの変更例
も明らかとなろう。 本発明のレドックス系含育キレート化剤前駆物賞、キレ
ート化剤および放射性薬剤に容品に転化させることがで
きる別の２官能性キレート化剤は、下記構造式の化合物
である。 この化合物はアミンＤＴＳとも呼ばれ、たとえば” Ｊ
ａ 、 Ｊ、 Ｎｕｃｌ、 Ｍａｄ、）、 １９．６１
０ （１９８２）などの文献に記載されている。アミノ
ＤＴＳから本発明の誘導体への転化は、これをニコチン
酸の活性化エステルなどと反応させ、得られたエステル
を第四級化して、相当する（１）式のギレート化剤前Ｕ
物質を生成させることにより容品に実施できる。その後
、この生成物を使用して、上に゛−一般的述べた方法に
より、（■）式の相当する化合物ならびに（Ｉｌｌ）お
よび（ｒＶ）式の放射性薬剤を製造することができる。 たとえば、後出の図式３０を参照できる。 本発明のレドックス系含有キレート他側前駆物質、キレ
ート化剤および放射性薬剤に転化させるのに特によく通
した既知のキレート化剤のさらに別の種類は、下記一般
式で示されるものである。 上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれＨも
しくは０１〜Ｃ，アルキルであり、ｎ゛は０〜３の整数
である。たとえば、ヨコヤマらの米国特許第４，５１１
゜５５０号およびオーストラリア国特許第５３３，７２
２号を参照できる。この群に包含される特に好ましいキ
レート化剤は、下記構造式を有するアミンＰＴＳもしく
はＡＥＰＭと呼ばれる化合物である。 アミノＰＴＳは、アミノＤＴＳに関して上述したのと同
様の方法により、活性化エステルを経て本発明の誘導体
に転化させることができる。たとえば、下記の図式３３
を参照されたい、得られたテクネチウム錯体２２４の正
確な構造は決定しなかった。 ただし、Ｃ−ＮおよびＣ−３結合もいずれかの還元工程
で還元されることが起こりうる。Ｕ虹の考えられ°る構
造の１つを次に示す。 （類似の構造が図式３０の錯体圧について示されよう、
） アミノＰＴＳ、アミノＤＴ５などの誘導体を製造する好
ましい反応経路が後出の図式３１および３２に示しであ
る。この経路は、第四級化活性化エステルを第一アミン
基を含臀する配位子と反応させることにより、（１）式
の第四級キレート化剤前駆物賞を１工程で生成させる。 この非常に望ましい１工程法の変更例ならびに図式３０
および３３に示した２工程法の変更例については、上述
した多数の反応図式の説明から明らかであろう、また、
この第四級化形態に代表的には匪もしくはＨのような第
四級化活性化エステルを経てキャリヤ一部分を導入する
ことが、２工程法に比べて一最に有利であること−が指
摘でき、また前出の反応図式６〜７および９〜１７をそ
のように容易に変更できよう。 匡ｊム担 、
″゛“￥ ミ 同様にして、本発明に包含されるキャリヤー系を、その
キレート部分がアミノもしくはヒドロキシ置換イミノジ
酢酸、たとえばＮ−（３−（１−ナフチルオキシ）−２
−ヒドロキシプロピル〕イミノジ酢酸の残基である新規
なテクネチウム−９９＋ｗ放射性薬剤の構造中に組み入
れることができる。かかる置換イミノジ酢酸キレート化
剤は、ロハーグ（Ｌｏｂｅｒｇ）らの米国特許第４，０
１７，５９６号に記載されている。 このキレート化剤は必要な程度に保護することができ、
次いでトリゴネリネートもしくはその他のキャリヤー構
造を、このキレート化剤中の−ＮＨ。 もしくは−〇Ｈ基との反応により導入する。 また、ジヒドロピリジン＝ピリジニウム塩キャリヤー系
を持った適当なキレート化剤およびその前駆物質の製造
は、化合物Ｈなどを、キレート化剤として置換アルキル
モノリン酸、たとえばアミノブチルリン酸、１．５−ジ
アミノペンチルリン酸など反応させることによっても可
能である。この種の一般的なキレート化剤は公知であり
、たとえばケーラー（Ｗｏｅｈｌｅｒ）らの米国特許第
３．９７６．７６２号に記載のものが例示される。 フリ７ツバーグ（Ｐｒｉ ｔｚｂｅｒｇ）の米国特許第
４，４４４．６９０号には、１もしくは２個のカルホキ
ノル官ｎｌ＆を含有するさらに別のキレート化剤が記載
されている。このフリフッバーブのキレートに対応する
キャリヤー含をテクネチウムキレートは、上に一般的に
説明し、上の図式１および２に示したようにして製造す
ることができる。 フリフッバーブの米国特許第４，４４４，６９０号には
、゛（式中、ＸはＨもしくは−ＣＯＯＨテあり、Ｒ８よ
びＲ’はＨもしくは低級アルキルである）で示される興
味ある種類の２，３−ビス（メルカプトアルカノアミド
）アルカン酸キレート他側、ならびにその水溶性塩が記
載されている。これは、次式：（式中、ＸはＨもしくは
−ＣＯＯＨであり、ＲおよびＲ′はＨもしくは低級フル
キルである）で示される相当する放射性薬剤の製造に使
用できる。このフリフッバーブのキレート化剤の製造は
、対応する２、３−ジアミノアルカン酸から、これを乾
燥ＨＣ１含有低級アルカノールでエステル化し、得られ
たアルキルエステルをクロロフルカッイルクロリドによ
り処理してビス（クロロアルカノアミド）エステルを生
成させ、次いでこのエステルをにより処理した後、得ら
れた２、３−ビス （ヘンジイルメルカプトアルカノア
ミド）アルカン酸エステルをアルカリ性加水分解して、
目的とする２、３−ビ＋、’１． ユ。７
．ヵ７．．ア７．ヵ、ア５．）ア７゜カフ５〜−ト他剤
を生成させることにより行われる。 ３．４−ノアミノ
安息香酸からの類似物質の製造もフリフッバーブの上記
米国特許に開示されている。フリフッバーブの合成工程
の多くは、本発明の（１）式の誘導体を製造するのに応
用できる。ただし、フリフッバーブのキレート化剤にお
ける一ｃｏｏＨ５に代えて、（ａｌｋ）ｓ−＾’−（Ｑ
Ｃ−’１基（式中、構造記号の意味は上記（ｌａ）式に
関して説明したのと同じ）を存在させる。たとえば、前
出の図式１２．１３および１６を参照できる。 ジヒドロピリジンロビリジニウム塩キャリヤー系を含有
する放射性薬剤は、とリジン溶媒中で、前記の化合物益
を、ナン（Ｎｕｎｎ）らの米国特許第４゜４１８．２０
８号に示された公知の一般的方法により、ニトリロトリ
酢酸無水物と反応させることによって得た新規なキレー
ト他剤前駆物質を使用して製造することもできる。 この反応から得られるジカルポキソルビリジニウム塩は
、次のようにして精製形態で得られる。 反応混合物の揮発性成分をロータリーエバボレ一覧 夕で葦発させて、油状の半固体を得る６次に、この油状
半固体を、１０％（ｗ／ｖ）水酸化ナトリウム水＋８液
を使用して溶解する。得られた溶液を塩化メチレンで抽
出して、水相から残留ビリノンを除去する。その後、こ
の水相のｐＨ値を約６〜８の値に低下させる。得られた
水溶液の量をもとのピリジン溶液とほぼ同じ量まで截少
させた後、これにその約５倍量の飽和ピクリンＭ？ａ液
を加えて、ピクレート誘導体の沈殿を生成させる。 このビクレート沈殿を冷蒸留水で洗浄し、次いで１０％
（ｖ／ｖ）塩酸水溶液に溶解させる。得られたｉ８ ？
＆を塩化メチレンで、水相または塩化メチレン相の黄色
がなくなるまで抽出する。得られた無色の水相をほぼも
とのピリジンｌ容液の量まで’（Ｎ ｋｍした後、凍結
乾燥すると、乾燥形態のキレート化剤が得られる。この
乾燥キレート化剤を次いでエタノールに溶解させ、後述
する実施例４に記載のジエチルエーテルフラッディング
法を使用して沈殿させる。 さらに別の有用なキレート他剤前駆物質は、前記ナンら
の米国特許第４．４１８，２０８号に記載の方法にした
がって等モル量のエチレンジアミン四酢酸と無水酢酸と
を乾燥ピリジン中で反応させた後、さらに等モル量の化
合物益を反応させて、モノアミド付加生成物を生成させ
ることにより製造できる。すぐ上に述べたようにして、
３座キレート化剤塩を得る。 こうして得た３座キレート化剤前駆物賞塩を、その後、
後出の実施例５に記載のようにして９９ｍ過テクネチウ
ム酸イオンと反応させ、テクネチウムとピリジニウム塩
の両方を還元すると、本発明のｔｉｔ型の配位子；放射
性金属イオン錯体の薬剤供給系が生成する。こうして生
成させた錯体は、還元されたテクネチウム−９９Ｉｌ金
属の５原子価が１個の酸素原子と３個のカルボキシレー
ト酸素と結合し、ピリジニウム環がその還元されたジヒ
ドロピリジン形態にあるので、イオン的に中性である。 前述したように、本発明のキレート他剤前駆物質、キレ
ート化剤および放射性薬剤の製造は、使用する出発材料
の種類（特にキャリヤー成分に結合させようとする基の
ほかの反応性官ｌｉ！：基の存在に関して）に合わせて
調整しなければならない。 これに応じて、キャリヤーを導入する段階およびキャリ
ヤーの導入方法が決定されよう、前述したように、キャ
リヤーを合成の早い段階で第四級塩形態として導入しな
ければならないことがよくある。これが必要ない場合に
は、無水ニコチン酸のようｔ適当な出発材料をＮＨｌも
しくはＯｉｌ含有配位子もしくは配位子前駆物質と反応
させ、次いで後の段階で配位子（キレート化剤）と３−
ピリジンカルボニル基とを結合させてから第四級化する
のがより望ましいこともあろう。 上に示した方法は単に例示を意図したものである。たと
えば、分子のキレート他剤部分などについて多くの変更
を加えることが可能であり、かかる変更により、特に保
！！基の導入とその後の脱離の必要性に関して、合成反
応図式に当然影響かあろう。 本発明およびその利点をさらに例示するために、島 以下に兵体例として実施例を挙げる。ただし、こ〜
ゎ＝ｏ□カーよ、。え。、７あ７１．１□明細
２ンの汀・；’Ｔ（白゛、；に変更な、がｔ目的とした
ものでないことば理−されよっ。 止ＬＬ： Ｎ−（上−ブトキソカルホ′ニル）、Ｎ−（
２−メルカプトエチル）グリノル Ｎ”−（２−アミノエチル）ホモメス÷・イノアミド
（（２１式３の化合＃Ｊ月）ｃｙｒ、、ｅ ツ：、二、
Ａ′つ未国持許ｆｆ１Ｌ ４３Ｃ１５ｉ 号の実す軸側
りおよび２に記載されている方法でＮ−（−ｔ−フトキ
ノカルポニル）、Ｎ−（２−メルカプトエチル）グリシ
ルホモンステインチオラクトン（且）を合成し、２５ミ
リリツトルのテトラヒドロフラン（ＴｔｌＦ）に７容解
する（１．０グラム；３ ミリモル）。 得られた？８液を約θ℃に冷却し、エチレンジアミン（
１，８グラム；３０ミリモル）を添加し、新規溶イ佼と
する。得られた新規溶液は約１時間そのままに保つ、そ
の後溶液の揮発成分をロータリーエバポレーターにより
除去する。 乾燥”溶液成分にｎ−ブタノール（約ｌＯ
ミリリットル）を添加し、得られた組成物の液体成分は
再びロータリー二バボレーションにより除去する。最後
の工程を、蒸発容器中に残存する蒸気により湿らされた
ｐＨ指指示試験炉塩基性ｐＨ値を示さな（なるまで縁り
返す。 こうする事によりエチレンジアミンは実質的に除去され
、このようにして得られたＮ−（±−ブトキノ力ルホニ
ルｊ、Ｎ−（２−メルカプトエチル］グリシルＮ’ ＋
（２−アミノエチルＩ ホモノス子インアミ：・は実
質的二ご純粋である。 ｍ スクンンイミジルニコチナート （図式３の化合
物刊） ニコチンＥｉｆｆ！（１２，３ｇ； ｏ、ｔモルノオよ
びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（１１，５ｇ； ０．
１モル）を３００ミリリツトルの熱ジオキサンにン容解
する。混合物を水浴上で冷却し、３０ミリリツトルのジ
オキサンにン容解したジシクロへキシルカルボジイミド
（２０゜ｓｇ；０．１モル）を添加する９反応混合物は
冷却しながら約３時間攪拌し、その後少なくとも２時間
冷蔵する。沈殿したジシクロヘキンル尿素を濾過して除
去し、真空下ｉ＠１を濃痛し、沈殿する黄色固型物を酢
酸エチルから再結晶する。スクンンイミジルニコチナー
トの白色結晶（１４ｇ＞を得る（収率６３．６％）、生
成物の構造はＮＭＲにより確認した。 実ＳＩ例２ｂ、 スク／ンイミノルトリコネリナート
（図式３の化合物１７） スクソンイζノルニコチナート１６（３，３ｇ； １５
ミリモル）を５０ミリ’） ノｌ”ルのジオキサンに
２番解し、３．７ ミリ９７トル（８，２ｇ； ６０
ζ９モル）のよう化Ｊチルを添＋１ｇ丁ら。反ｔ、ε
混合物は約４Ｂ時間還流する。反応の伴って沈殿する黄
色４ｈ晶を濾取し、エチルエーテルで洗浄し、真空下４
０℃にて乾燥する。 スクンンイミノルトリゴネリナート（５，２ｇ ）を得
る（収率９６．３％）。生成物の構造はＮＭＲにより確
認した。 化合物■の合成の改良法は以下のごとくである９、０ｇ
（４１ミリモル）のエステル■および１１．６ｇ（８２
ミリモル）のよう化メチルを溶解しｆｃ４０ｖａｅの無
水アセトンｌ容液を加圧ビン中アルゴン雲囲気下で１６
時間加熱する。主成する黄色沈澱を濾取する。 １４１１の収量で化合物■を得、１７０℃で黒化し、１
９７℃で融解する。 】Ｌ応ｍ＋ Ｎ−（上−ブトキシカルボニル）、Ｎ−（
２−メルカプトエチル）グリノルＮ° −〔ｌ−メチル
−３（２−Ｎ−エチル）カルバモイルピリジニウムヨー
ノ ド〕ホモノステイノアミト（図式３の 化合物■） 〈−（土−ブト本ノカルホニルｌ 、Ｘ−（２−メル
カプトエチル）クリノルＮ′＝（２−アミノエチル）ホ
モンステインアミドーー化合物１４−−（１，１２グラ
ムｉ ０．００３モル）およびスクノンイミジルト２５
モル）を２５ ミリリットルの乾燥ピリノンに撹拌しな
がら溶解する。適当な大きさの１ミクロ“ディーンース
ターク（Ｄｅａｎ−５ｔａｒｋ） トラップδよび凝縮
器を反応フラスコに付け、溶液を加熱し、実質的にすべ
てのスクンンイミジルエステルが置換されるまで８０℃
の温度を維持する。エチレンジアミン除去において前に
記載した０追立て剤”としてと−ブタノールを使用し、
ロータリーエバボレ、・、・（−ターでピリジンを除去
する。ピリジンが除去されたら、乾燥残渣をＴＩＩＦ中
で摩砕し、固型物を濾取し、吸引により乾燥′−ないよ
うに７王意しな乃・ろ数回ＴＨＦで洗浄する。このよう
にして得た固型物はその後真空上乾燥し化合物旦、Ｎ−
（上二フトキ７カルポニル）、＼−（２−メルカプトエ
チル）クリノルＮ’−；Ｉ−メナルー３−（２−Ｎ−エ
チル１ カルハモイ＋トビリ、ニウムヨーント〕土モノ
ステー＋７アミトを得る。 ｘ止斑工’ Ｎ ’２−メルカブトエチルノ クリ
ノルＨ’−〔ｌ−メチル−３−（２−Ｎ−エチル）−カ
ルバモイルビリジニウムヨー ジド〕ホモンステインアミド（図式３ ％式％） Ｎ−（ｔ−ブトキソ力ルホニル）Ｎ−（２−メルカプト
エチル）グリシルＮ’−Ｃ１−メチル−３−（２−Ｎ−
エチル）カルバモイルピリジニウムヨーノド〕ホモノス
テイン了ミドーー化合’＆１Ｂ−−（１゜２４グラム；
０．００２モル）を屍拌しなから旭水エタノール（５０
ミリリットル）に溶解し、水−水浴巾約０℃に冷却する
。撹拌？８液にＨＣｌガスを泡をたてながら１５分間通
気し、その後更に１５分間攪拌する。ジエチルエーテル
（２００ミリリツトル）をｊ８ ？Ｉ！に添加し、塩を
沈殿せしめる。沈殿を濾取し、吸引により沈殿が乾燥し
ないように７王意しながらジエチルエーテルで洗浄する
。固型物はその後真空干乾ｆｆｉし、トー（２−メルカ
プトエチルＪり°ＪツルーＮ’、−Ｃｌ−メチル−３−
（２−Ｎ−エチル）カルへモベルビリジニウムヨーノド
〕ホモノステイノアミドを得る。 叉立里立： Ｎ （２−メルカプトエチル）クリシル
−Ｎ’−（１−メチル−３−（Ｎ−２−エチル）カルバ
モイル−１，４−ジヒドロピリジル）ホモノステインア
ミドお よびオキソチクナート−９９ｍイオン間の錯体（図式３
の化合物銭） Ｎ−（２−メルカプトエチル）グリツルーＮ゛−〔ｌ−
メチル−３−（２−Ｎ−エチル）カルハモイルピリジニ
ウムヨージド）ホモノステインアミドーー化合物１９−
−（８９ミリグラム−〇、１７ ミリモル）を１．０
ミリリットルの無水エタノールおよび１．０ミリリツト
ルのＩＮ ＮａＯＨに溶解する。ｌ、０ ミリリフドル
の９”ｒｃ０４−の発生機ｌ容出液（５から５０＜リキ
二−リ−）の塩ン容ン′夜を小力■する。その後１．Ｏ
Ｎ ＮａＯＨミリリットＪし当り３３６ ミリクラムの
ＮａｔＳｔＯａを、８解する事により調製した０５ ミ
リリ・ノトルの・ノずオナっト溶直を添加し、・昆合物
に充分に加熱してテクネチウムδ；Ｃビリノニウム塩の
両方を残少せしめ、Ｎ −（２−メルクブトエチル）ク
リノル−Ｎ’−（１−メチル−３−（Ｎ−エチル）カル
バモイル−１，４−ジヒドロピリジルコホモシスティン
アミドおよびオキソチクナート−９９ｍイオン間の錯体
を形成せしめる。このようにして合成した錯体は１．０
ミリリットルの１ＮＨｃｊ！および４，０ミリリツト
ルの０．１モルＮａＨｔＰＯａ 、ｐＨ４，５４１衝液
の添加により緩衝化する。 人皇斑旦： Ｎ−（２−メルカプトエチル）グリシル−
Ｎ’−（１−メチル−３−（Ｎ−２−エチル）カルバモ
イル−１，４−ジヒドロキノリル〕ホモンステインアミ
ドお よびオキソチクナート−９９＋ｍイオン間の錯体 表記錯体のごとき還元型ジヒドロキノリンキャリヤーに
よるキャリヤーに結合した放射性医薬品は、実施例１−
５に概説した工程に従って、しかし実施例２ａのニコチ
ン酸を当１の３−キノリノ′カルボン酸う：置換して製
造さγ１．る。 憲１４５ＬＬ： 占−：２−（７セトアミトメチル′
ｌ メルカプトプロピオニルしクリノルＮ“−（２−ア
ミノエチル）＋、モノスブイノアミト（図式４の化合物
競） １１ｙｒｎｅらによる米国特許第４，４３４．１５１号
の実施例７δよび９に記載されている方法により合成さ
れるＮ−（２（ｓ−アセトアミドメチル）メルカプトプ
ロピオニル）グリソルホモノステインチオラクトン（図
式４の化合物剋）を２５ミリリツトルのＴＩ（Ｆに懸濁
する（１．０グラム；３ミリモル）、得られる懸濁液を
約０℃の温度にまで水−水浴で冷却し、エチレンノアミ
ン（１，８グラム：３０ ミリモル）を添加し新規イ容
液を生成せしめる。その後、頭；ｊ
似化合物のため実施例１に記載した方法と本質
的に同様の方法によりＮ−（２−（アセトアミドメチル
）メルカプトプロピオニル〕グリノルＮ’ −（２−ア
ミノエチル）ホモシスティンアミドを得る。 尖止斑主： Ｎ −Ｃ２（アセトアミドメチル）メルカ
プトプロピオニル〕クリノルＮ〜 （１−メチル−３−（２−＼−エチル）刀ルハ七イルヒ
′リノニウムヨーント〕ホモノステインアミド（図式４
の化合 物銭） 合成図式４の化合物並は、化合物且を合成するだめの実
施例３に使用しｆこ方法と類似の方法により、しかし、
出発物質として化合物Ｈおよび旦を用いて１１＋る。 叉止旌主： Ｎ （２−メルカプトプロピオニル）グ
リツルーＮ’−［１−メチル−３−（２−Ｎ−エチル）
カルバモイル−１，４−ジヒドロピリジン］ホモノステ
インアミ ドおよびオキソチクナート−９９ｍイオン間の錯体（図
式４の化合物ｒ） 実施例８の化合物（，０，１７ミリモル）を１．０ ミ
リリフドルの無水エタノールおよび１．ｆｌ ミリリッ
トルのＩＮ ＮａＯＨに溶解する０本実施例の錯体は、
その後実施例５の錯体で記載した方法とＭ似の方法によ
り合成される。ここては、塩基１主ン容７夜のため２−
メルカプトプロピ１゛ニル基かでの保護のＮ −メチレ
ンアセトアミド基から遊ＡＩＬでおり、一方、ジチオナ
イトはピリジニウムδよひテクネチウム塩の両方を還元
する。 失血■胆：３．４−ジチア−２＋２＋５．５−テトラメ
チルヘキサン−１，６−フォノ（図式９の化合物聾） １１５．６ｇ（１，６モル）のイソブチルアルデヒド虹
ヲ含む１８４ｇの四塩化炭素のＣ８液を貌拌しながら４
〇−５０°Ｃにて、１０８ｇ（０，８モル）の９７％−
塩化いおうを滴下する０滴下は窒素雰囲気下、時々冷却
しながら２．５時間の間に実施する。ン容液は更に４８
時間発生する塩化水素を除去する為窒素気流下、眠拌し
ながら３０−４５℃に維持する。溶液は真空上蒸留し、
７２ｇの所望の３．４−ジチア−２，２，５，５−テト
ラノルヘキサン−１，６−シオン、すなわち図式９の化
合物媛を得る。 ’）Ｉ ＮＭＲ（ＣＤＩ、Ｊ ｚ）δ
９．Ｈｓ、 ２−Ｃ旦０） １．４ （ｓ、 １
２．−Ｃ（ＣＨｉ）ｘ −］ 。 、１ＪＩＬＬＬ： エチル２．３−（ジアンモニウム）
プロピオナートニ塩酸塩（図式９の化合物 ＬＯｇ（０，０７モル）のエチルソアノクリオキンラー
ト−２−オキツム堕に１２５吐の黒水エタノール、１５
ｇの塩化水素ガスおよび１．の酸化白金を加える。 混合物はパール（Ｐａｒｒ）−水素添加Ｌｉｔを用いて
水素添加する。水素吸収は３時間以内で完了する。 生成物を濾過により分離し、７５ｍＮの熱９５％エタノ
ールを加える。エタノール溶、夜を濾過する。ｄ液を冷
却し、放置Ｇこより分離する結晶性生成物を濾過により
阜蒲する。これが得られたエチル２．３（ジアミノニウ
ム）プロビオナートニ塩酸塩、すなわち図式９の化合物
刊である。収１５ｇ（３５％）、融点１６４−１６６
’Ｃ（文献値１６４．５−１６３”Ｃ）；’ＨＮＭＲ（
Ｄ！＋１） δ４．５（ｍ、３．−ＮＣＨＣＯ−２−
０ＣＨｚＣｔｈ）、３．５（ｍ、２．−ＮＣ且２ＣＨ−
） １．１．３（ｔ、３．−０ＣＩＩｔＣ且、）。 １血廻兵：５．８−ジアザ−１，２−ソチアー６−エト
キソカルポニル−３，３，１０，ｔｏ −テトラメチル
シクロデカ−４，８−ジエン（図式９の化合物７１） 二塁工 １．０ｇ（５ζリモル）のしスアルテヒト譚に、窒素雰
囲気下０°Ｃにて、１．０４：（５ミリモルンのエステ
ル迎および０．９ ｍＬのビリ７／を３０ｍしのメタノ
ールユこ溶解した溶液を滴下する。滴下は約１０分間か
けて行う。溶液は１時間放置し、その後１ｋＬの水をカ
ロえる。７容液に濁りか生しるので２６゛Ｃに暖める。 更に２０分間ｌ容イ夜をＩ！ｉｆｔ牢すると、白色γ尤
殿か？ｆ；液から沈降する。（ｆ：、殿を濾取し、クロ
ロホルムに溶解する。クロロホルム７容／夜を硫酸ナト
リウムで乾燥する。溶媒を除去し、石油エーテル中で摩
砕して所望の生成物、５．８−ジアザ−１，２−ンチア
ー６−エトキンカルポニル−３，３，１０，１０−テト
ラメチルフクロデカ−４，８−ジエノ、即ち図式９の化
合物■を５１％の収率（１ｇ）で白色板状結晶として得
る、・、１ ｈｉ 融点９８−９９℃、 ＩＲ（
薄膜）３４５０．１７４０．１６５０ｃｍ−’； ’
ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ ｘ）６６．９（ｍ、２．Ｃ−Ｎ
−Ｃよ（−） 、３．０ ４．６（ｍ、５．−ＯＣ
Ｈ，Ｃ１１，、−ＮＣ且２ＣＨＮ−） 、１．５
［ｍ、１５．２＞Ｃ（Ｃ且ｘ）ｚ 、 ０ＣＩＬｚ
ＣＬ ］ 一工程１ １０しのメタノールに溶解した１、Ｏｇ（５ミリモル）
のビスアルデヒド邸にｌ 、 Ｏｇ（５ミリモル〕のエ
ステル洩巧よびＩｇｌ：１２ ミ“ノモル）の炭酸水素
ナト°１ウムを溶解した２０ｍＬの容量で５０・５０の
メタノールおよび水のＩ昆合吻を滴下する。混合物は０
°Ｃで１０分間撹拌し、その後１０ｍＬの７にを加える
。得られたノ昆合物は室温にＩＲ拌しながら２時間保つ
、溶液から白色沈殿がもう析出しなくなるまで水を添加
する。 沈殿を濾取し、クロロホルムに溶解する。溶媒をロータ
リーエバポレーターにより除去し、工程１の生成物と同
一の融点および’ＨＮ１ＩＲスペクトルを示す化合物ｎ
を０．４ｇ（２１％収：５）得る。 二楳１ ８ｇのエステル刊オよび７…Ｌのビリノンを２００ ｍ
ｌのメタノールにイ容解した（容（夜を、８ｇのビスア
ルデヒド堕を２５ｍシのメタノールに７容解した〕容、
・夜に２時間以上かけてイ南下する。滴下後、反応混合
物を１時間水浴で冷却し、その後１時間室温に放置する
。 反応混合物は一夜フリーザー（−２０℃）内に保存する
。溶液を１／３の容量に濃縮し、水を添ＩＪＯし、水相
をクロロホルムで抽出する。クロロホルム抽出液ｆ飽和
塩化ナトリウム７ｒ（、台、（たて洗、′ｐし、硫ｂマ
グネシウムで乾燥する。〕容媒を留去するとＶ占１生の
ある塊を得、それは２０ｍＬのヘキサンに（溶解する。 ヘキサン溶液を白色粉末が分、魂するまでアセトン／
ドライアイス浴で冷却する。生成物を濾取し１、クロロ
ホルムにｌ容角琴する。クロロホルム７容、・夜を７届
ＩＩｉする。放置により化合物りの白色結晶が生成する
。収量、７ｇ、融点９５−９６℃。ＮＭＲＭよびＩＲは
工程１の物質と同一である。 人施且ｕ二６−カルバモイル−５，８−ンアザーｌ。 ２−ジチア−３，３，１０，１０−テトラメチルシクロ
デカ−４，８−ジエン（１１式９％式％） ： ５ｇのエステルユを２０＋ａＬのテトラヒトフランおよ
び２０ｎ＋Ｌのアンモニア水ン容液にン容解したン容液
を室温で２時間撹拌し、その後室温に２４時間放置する
。 ｌ８媒を留去すると白色粉末が残るので濾取する。 生成物、６−カルバモイル−５，８−ジアザ−１，２−
ノチアー３．３．１０．１０−テトラメチルソクロデカ
＝４．８−ジェノ、すｔつち図式９の化合動程はイソプ
ロパツールａよ一ド水の混合物から結晶化する。 収１４ｇ（８８％） 、ｍ点１１５に一１８３℃。ＩＲ
（Ｋｌｌｒ） ３３００．３１００．１６５０ｃｍ−’
；’ ＨＮＮＲ６７，０（＋ｍ、２． − ＨＣａ
Ｎ−）、６．４（巾広、２．− Ｃ０ＮＨり、３．８−
４．６［Ｉｌ、３．−ＮＣ且、−Ｃ且（Ｎ−）ＣＯ−３
，１，５，１，４（ｓ、１２． ＞Ｃ（ＣＨｉｈ ）。 二腹且： ５ｇのエステルＬ、を溶解した２０ａ＋Ｌのテトラヒド
ロフラン、２０１１Ｌのエタノールおよび２０ｍＬのア
ンモニア水？８液（２８％）を室温で１６時間撹拌する
。溶媒を留去すると化合物Ｕが白色粉末として残り、ト
ルエン乃）ら白Ｔｈｔｆｆｌ状晶として結晶化する。収
１４ｇ、融点１９３−１９４℃、 ＩＲおよびＮＭＲは
工程Ｉと同一。 ス丘五ｕ：５−カルバモイル−５，８−ジアザ−１゜２
−ジチア−３，３，１０，１０−テトラメチルノクロデ
カン（図式つの化合物７３）３．７ｇのアミド双を２５
１ＩＬの９５％エタノールに）容解しり７容ン夜に２ｇ
のナトリウムホロヒドリドを添加する。混合物は室温で
２時間鼠拌し、その後２時間加熱還流する。溶液を真空
下、層端＝、享を添加し、生成物を沈殿せしめる。白色
結晶性生成物を、！ご取する。イソプロパツールおよび
水の混合物から再、 結晶し、６−カルバモイル−
５，８−ジアザ−１，２−シチアー３．３．１０．１０
−テトラメチルノクロデカン、すなわち図式９の化合Ｔ
ｈ互を１３８−１３９°Ｃで融解する倣細な白色針状晶
として得る。収量３ｇ。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１１）６２．３−４．０ （ｍ、
？、−ＮＣＨｚＣＨ−Ｎ−１２−ＮＣＣ１０−Ｃ（ＣＩ
Ｉｎ）−３−］ 、１．８（巾広、２゜−ＣＱＮＨり、
１．３ ［ｍ、１４．Ｃ（ＣＨｉｈ 、 −
ＣＮＨ−ＣＨ２−］・ 叉施五耳；５−アミノメチル−４，７−ツアザー２゜９
−ツメチルデカン−２，９−ジチオール（図式９の化合
物１！Ｌ） １．８ｇのアミｒυを５０ｓＬの乾燥テトラヒドロフラ
ンに溶解した溶液をＩｇの水素化リチウムアルミニラム
ラ含Ｌ’ １００ ＋ｗＬの乾燥テトラヒドロフランの
スラリーに滴下する１滴下は３０分以上かけて実施する
。混合物はその後還流温度で２０時間加熱する。 ２０時間後反応混合物をまず冷却し、飽和酒石酸Ｎａ−
に溶液で反応を停止する。水相をクロロホルムで抽出す
る６合併した有殿相を硫酸ナトリウムで乾メ桑する。ロ
ータリーエハボレーノ３ンにより溶媒を留去し、粘稠な
抽状吻として、５−アミノメチル−４，７−ジアザ−２
，９−ジメチルデカン−２゜９−ジチオール、すなわち
図式９の化合物ハを得る； ’ＩＩ Ｎ１Ｒ（ＣＤＣ１
ｘ）６２．８ Ｃ１１，９，−ＮＣ一旦−２０且−Ｃ（
ＣＬ）Ｎｌｌ−５２−ＮＣ且□−Ｃ（ＣＩ＋１）’２
Ｓ −） 、１．５ （僧、１４． ＞Ｃ（ＣＨｉｈ
−−５Ｈ） −１止医１６： ５，８−ジアザ−１，
２−ジチア−３，３，１０゜１０−テトラメチシンクロ
デカ−４，８−ジエン（図式１１の化合物鉦） ３．１５ｇのジアルデヒド組に、ｌ）！ｔｔ牢およびｃ
省却しながら１０分以上かけて４．０ｇのエチレンジア
ミンを添加する。生じた密な塊を更に１分間撹拌した後
室ｌ星に１時間放置し、続いてフリーザー（２０℃）で
１６時間冷却する。固型物を濾取し、５００ ＋ａＬの
水で洗浄する。白色生成物をクロロホルムに溶解し、ク
ロロホルムｌ容Ｐａを硫酸ナトリウムで乾燥する。 クロロホルムを留去し、２．５ｇの５．８−ノアザー１
１２、−、テア−３，３，１０，１０−テトフメナル、
・ノロデカ−４，８−ン二ン、すｆｔｖも図式１１の化
合物紅を、１６Ｂ−１７０℃で融解する （文献値１ｂ
２−１６４ ′ｃ、１６３−１６６℃）白色結晶性生成
物として得る。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１り６６．９（ｓ、
２．−且Ｃ−Ｎ−１，４，２゜３．０（ダブレットのダ
ブレット、２．２−ｃＨｔ −ｃ１１２ン、 １．４０
（ｓ、６． −Ｃ（Ｃ旦、ン２ − ） 。 元素分析、Ｃ１゜１ＩｌｓＮｚｓ鵞として計算値： Ｃ
，５２，１３； １１゜７．８８： Ｎ、１２．１６；
Ｓ、２７．８３ 、実測値： Ｃ，５２，２０： Ｉ
Ｉ。 ７．９０ｉ Ｎ、１２．１４． Ｓ、２７．７４゜大立
臭ｕ：５．８−シフｆ−１，２−ジチア−３，３，ｔｏ
。 １０−テトラメチルンクロデカン（図 式１１の化合物録） ０．５ｇの虹および０．３ｇの水素化ホウ素ナトリウム
を加えた２３ｓＬのエタノール溶液を室温で１時間攪拌
した後、還ｄＬ温度で２０分間加熱する。 １ｏＩＩＬ
の水を添加し、混合物は更に１０分間加熱する。ロータ
リーエバポレーターにより溶媒を一部留去し、残渣をｌ
Ｏｍしつつのクロロホルムで３度抽出する。クロロホル
ム抽出液は硫酸ナトリウムで乾燥し、ｌ８媒をロータリ
ーエバポレーターにより除去する。 得られる液状物は冷却により固化する。フラノ／エクロ
マトクラフィ−（溶出液ヘキサン／ジクロロメタン／イ
ソプロパツール容１ム比で５；ｚｌ）により５，８−ジ
アザ−１，２−ンチアー３．３．１０．１０−テトラメ
チルンクロデカン、すなわち図式１１の化合物聾を５２
−５３℃で融解する固型物として得る。 ’ＨＮＭＲ（
ＣＤＣＡ ｆｆ）δ３−２．１ （ｍ、 １０．環プロ
トン） 、ＬＬ、 １．２（ｓ、６． Ｃ旦、、ＣＨ，
）。 λ主且胆； Ｎ−（（４，７−ジアザ−２，９−ジメル
カプト−２，９ジメチルデカ−５−イル）メチル〕ニコ
チンアミド（図式９の 化合物互） ９ミリモルの活性化エステル話を３０ｓＬのジメトキシ
エタンに溶解した溶（夜を、１時間以上かけて８．４
ミリモルのアミンＢを溶解した７０ａ＋Ｌのジメトキ
ンエタンに滴下する。１時間後、石油エーテル／アセト
ン／ジクロロメタン／イソプロピルアルコール（容量化
１０：５：５：ｌ）の溶媒系を用いた薄層クロマトグラ
フィーは主生成物が得られている事を示している。溶媒
を蒸発させ、ｆＡ査にボを加入る。得られる混合物をク
ロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒
を留去し、所望の生成物、図式９の化合Ｔｈ７５を得る
。 大血皿１９： ３− ｆＮ−（（４’、７°−ジアザ〜
２′、９゜−ジメルカプト−２’、９’ −ジメチル
デカ−５゛−イル）メチル〕カルバモイル１−１−メチ
ルピリジニウムヨーシト （図式９の化合物７６） 化合動径を上記実施例２ｂに記載した一般的方法に従っ
てよう化メチルと反応せしめる。この方法により所望の
四級塩、すなわち図式９の化合動径が合成される。 大立史銭；錯体形成 ・：［） 式（１）の他の四級
塩を対応する放射性医薬品へ変換するため実施例５の一
般的方法を操り返す（例えば化合物並の錯体到への、化
合物Ｕから錯体■へなどの変ｔＡ）。 去血炭虹：５−アミノメチル−４，７−ツアザー２゜９
−ジノチルデカン−２，９−ジチオール（図式９の化合
物７４） １１ｇの水素化リチウムアルミニウムを３００札の乾燥
テトラヒドロフランに加えたスラリー状物にアルゴン雰
囲気下、２時間以上かりて、１３ｇのアミドＵを１５０
ｍＬの乾燥テトラヒドロフランに溶解した溶液を滴下
する０滴下充了後、反応混合物を３０時間加熱還流し、
飽和酒石酸Ｎａ−に７＠液で反応停止する。３Ｎ塩酸お
よびその後飽和炭酸ナトリウム溶液で処理し、続いて濾
過し、濾液をジクロロメタンで抽出して、得られた有機
溶液は硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、所
望の、アミン、図式９の化合物■を粘稠な油状物として
得る。 上記のごとくして得た遊離アミン試料をジエチルエーテ
ルに溶解し、塩化水素ガスを通気する。 分離する白色粉末を濾取し、エタノール／水から精製し
て、２２５−２２８℃で融解する対応する塩酸塩を得る
。’ＨＮＭＲ（ＤＩ。）６３．３−４．２（曽、９１１
． Ｈｃり、Ｎ１ｈＣＨｚ 、 −ＨＣｊ！ ＮＨ
ＣＨｚ）ｊ ｔ、ｓ ｌ＋＋、１２Ｈ，Ｃ（ＣＨ
ｉ）ｔ ’４ ｍ元素分析、Ｃ１１）１３゜Ｃ１５Ｎｉ
Ｓ２ ・１１．０として計算値： Ｃ，３３，６３；
１１．８．２１； Ｎ、１０．６９：Ｃｆｆ１．２７
．０７；Ｓ、 １ｔｉ、３２゜実測値： Ｃ，３３，９
３； Ｈ，７，９４： ’ｉ、ｉｏ、６０：Ｃｇ、２７
．０５； Ｓ、１６．２５ 。 大嵐史録：図式２４の化合物１９２ １ｇのアミンＢ、７５−Ｌのアセトンおよび触媒量のｐ
−＋−ルエンスルホン酸の混合物を２４時間加熱還ｉす
る。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、残金に
クロロホルムを加え、゛飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
、水酸化ナトリウム水溶液（１０％）および飽和塩化ナ
トリウム水／８液で順次にｆｃ浄する。溶液は硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。溶媒を除去すると粘稠な塊が残る
。１層クロマトグラフィー（ＣＨＣｈ／メタノール、２
：１）は０．１３および０゜７３の旧値を持つ２つの主
成分の存在を示している。 より小さい訂値の成分がニンヒドリン試験陽性を示し所
望の第一級アミ７１９２である事が確認されるが、より
大きなＲｆ値の成分は陰性であった。Ｒｆｏ、７３成分
の’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｉ）：δ２．９．２．５．１．
３−１．５ 、 Ｒｆ ０．１３成分の’ＨＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ１ｉ）：δ３．０．２．８゜２−３＋１．２−１．
７ 、この方法により得られた生成物は所望のビスチア
ゾリジン第一級アミン（図式２４の化合物１９２ ）で
ある。 ｕ餞：図式２４の化合物置および」 ビスチアソリシン−級アミン１９２と四級化活性エステ
ル二または匪との反応により対応する四級ビスチアゾリ
ジン、すなわち図式２４の化合物置しを得、それは脱保
護ができ（例えば塩化水銀と反応せしめ、続いて硫化水
素処理を行う）、非保護四級化合物、図式２４の化合動
用を得る。 λ立■麩：図式１０の化合物鉦 ７ｇ（３ミリモル）のエステル■を５０＋ｉＬの乾燥テ
トラヒドロフランに溶解した溶ｆ（ｌを１時間以上かけ
て１．８ｇ（４７ミリモル）の水素化リチウムアルミニ
ウムを含む２００ ｍＬの乾燥テトラヒドロフランに滴
下する。混合物を１６時間加熱還流した後酒石酸Ｎａ−
に？８液で反応を停止する。有機相は６７、 Ｈナトリ
ウムで乾燥する。溶媒を留去すると黄色粘稠塊が残る。 所望のアルコール、図式１０の化合物別２の収１は４ｇ
（６５％）である、’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ
２，２−２．８．３．５．２．３．１．５゜ 寒嵐皿互二図式１０の化合物共 実施例２２の一般的方法に従い、しかし、アχン７１の
代わりシニ当量のアルコール鉦に置（桑すると、ヒスチ
アゾリジンアルコール、すなわち図式ｌＯの化合物鉦の
保護対応物を得る。この保護アルコールは上記実施例２
３に詳述した方法により結局対応する非保護四級化合物
（図式１０の化合物共）を与える。 大施炭銭：図式５の化合物共 ２Ｎ水素化ホウ素リチウムのテトラヒドロフラン溶液１
７糺をアルゴン雰囲気下３００吐の乾燥テトラヒドロフ
ランに添加する。この溶液に１０ｇ（０，０３５モル）
のエステル蚊を１００ ｎＬの乾燥テトラヒドロフラン
を溶解した溶；夜を添加する。得られる濁っ）
た溶液は１．５時間加熱還流する。 水で反応を停止り し、有機
相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒の留去により、非常に水に溶解し
易い対応する第一級アルコール（（２１式５の化合物共
）を白色粉末として得る。収量２ｇ （２４％）；融点
８５−９０℃ｉ ’ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ、） δ
７−８．４．１５．３．３−４．０゜人血±だ二図式５
の化合物共 １、のアルコール録を４０畦の乾燥エタノールに溶解し
たｆ４液に、０．２ｇのナトリウムを含むｌｏｍＬのエ
タノールおよび１．２６ｇのチオ安息香酸を５ｍＬのエ
タノールに７容解した溶？ａからＵＲ製したナトリウム
チオベンゾアートの溶液を添加する０反応混合物は１０
分間室温で攪拌した後更に１０分間４５℃に加熱する。 混合物は非常に密になり攪拌する事が困難になり、黄色
生成物が分離する。生成物（図式５の化合動用）を濾取
し、水で洗浄する。収量１．２ｇ、融点１５１．−１５
２℃； ’Ｉ ＮＩＩＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、／７セトンー
ｄ＆）６７．４−８．３．３．８５．３．１−３．６
。 ｌ止尉堕二図式１日の化合動圧Ｌ シアン酢Ｍ（８，５ｇ； ０．１モル）およびＮ−ヒド
ロキシスクシンイミド（１１，５ｇ； ０．１モル）を
１５０麟りの乾燥テトラヒドロフランに添加する。冷却
した懸濁液に２０．６ｇ （０，１モル）のシンクロへ
キシルカルボジイミドを熔解した５０社の乾燥テトラヒ
ドロフラン溶液に２時間以上かけて滴下する。混合物は
室温まで暖め一夜放置する。生成する白色沈殿を濾去し
、５０＋ａＬのテトラヒドロフランで洗浄する。 合併したｉｌｌ液を？ａ ｆ＋ｉＪして８ｇ（４４％の
収率）のエステル１６７を得る。生成物はイソプロピル
アルコールから白色針状晶として再結晶される。 ｍ、
ｐ、１４０−１４２℃。 エステル肛（０，６２ｇ、 ３．４ ミリモル）を１０
ｓＬの乾燥ジメトキシエタンに溶解した溶液を環状ジア
ミン朋（０，８ｇ、３．４ ミリモル）を２ｆ）ｓＬの
乾燥ジメトキシエタンに溶解した撹拌溶液に室温で滴下
する。溶液は更に２時間撹拌した後１６時間放置する。 ジメトキシエタンをロータリーエバポレーターにより除
去し、褐色残金を水に懸濁し、Ｎ−ヒドロキシスクシン
イミドを除去する。生成吻旦を濾取し、トルエン／ヘキ
サンから微細な褐色針状晶として結晶化する；収量０．
９ｇ（８８％）；端、Ｌ １４２−１４３℃、 ＩＲ（
薄膜）３４５Ｇ 、 ２２５０．１６７５ｃｍ−’Ｈ’
ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３） ：６３．７． ２．４ −
３．６． ３．５ １．３．１．２５゜元素分析： Ｃ
ｌ２ＨｔｓＮｘｏＳｔとして計算値： Ｃ，５１，７９
；Ｈ，７，６９； Ｎ、１３．９４； Ｓ、２１．２７
、実測値： Ｃ，５１，９９゜１＋、７．１２ｉ
）１，１４．Ｏｌｉ Ｓ、２１．３４ 。 去止斑ｎ；図式１８の化合物旦Ｌ ３ｇ＋７）−）リル１６８−を５０−Ｌの乾燥テトラヒ
ドロフランに溶解した溶液を１．２ｇの水素化リチウム
アルミニウムおよび１００ ＋ｓＬの乾燥テトラヒドロ
フランの攪拌スラリーに窒素雰囲気下３０分以上かけて
演丁する０、淡黄色溶液は７時間加熱還流した後室温で
５０時間撹拌する。スラリーを飽和酒石酸Ｎａ−に溶液
で加水分解し、水相をジクロロメタンで抽出し、合併し
た有機抽出液は硫酸ナトリウムで乾燥する。溶液をロー
タリーエバポレーターで蒸発させるとアミン旦りが粘稠
な黄色油状物として残る。 皇丘班並：図式１８の化合物Ｕ虹 活性化エステル１６ （２ｇ、９ミリモル）を３０ｓＬ
のジメトキシエタンに溶解した溶液をアミン直（２゜６
ｇ 、 ８．９ ミリモル）を７０１１Ｌのジメトキシ
エタンに溶解した溶液に１時間以上かけて滴下する。１
時間後、薄層クロマトグラフィー（展開液：石油エーテ
ル／アセトン／ジクロロメタン／イソプロピルアルコー
ル、ｌＯ：５：５：ｌ）は０．６のＲｆ値を持つ主成分
の存在を示している。溶媒を蒸発させ、残金に水を加え
、混合物をクロロホルムで佃出し、硫酸ナトリウムで乾
燥する。溶媒を留去するとＵ虹が粘稠黄色塊として残る
、収量２．１ｇ； “ｌ（ＮＭＲ（ＣＤＣＩ＝）δ７．
３−９．３．２．６−３．６．１．５ 。 大庭斑■二図式１９の化合動用 １０ｇの炭酸水素ナトリウムを加えた５０＋ａＬの水お
よび２００ ｍＬのトルエンの混合物に、水浴で冷却し
ながらエステル７０ （２ｇ、０．０１モル）を添加す
る。 クロロアセチルクロリド（５ｇ 、 ０．４４モル）溶
液を滴下し、混合物は放置して室温まで暖める。有機相
を酢酸エチルで抽出し、水および食塩水で洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、蚊を白色塊と
して得る；収量２ｇ （７０％）； １１．１）、８５
−８７℃、 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｉ）；δ７．１２、
？、６．４．６７．４゜・’ｌ ２．
４．０？、３．７５．１．３゜寒立史競：図式１９の化
合物虹 エステル４０ （２ｇ、９ ミリモル）を２０１１１１
の乾燥エタノールに溶解した溶液をアルゴン下調製する
。 この溶液にナトリウムチオヘンシアートの乾燥エタノー
ル溶液（０，４５８のＮａを２０ｅ＋Ｌのエタノールに
加えナトリウムエトキシドを生成させ、それを２゜５ｇ
の９７％チオ安息香酸と反応せしめて調製する）を添加
する。直ちに沈殿が生しる０反応混合物を５分間加熱還
流した後酢酸エチルで希釈する０合併した有機抽出液を
水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する
。溶媒を除去すると４゜１ｇのクリーム状白色粉末が残
る。トルエンから結晶化し、２．４ｇの白色生成物、虹
、を得る、ａ＋、ｐ、１２５−１２７℃（文献値１２９
．５−１３１ ℃） 、 ＮＩＩＲは構造と矛盾しない
。 大上史皿：図式１９の化合物ユ ヨードエタノール（７，５ｇ 、 ４３ミリモル）、ニ
コチンアミド（５，２ｇ 、 ４３ミリモル）および１
５０ ｍＬのアセトンの混合物を１８時間加熱還流する
。混合物を冷却し、生成物匡を濾取する。 １．５ｇ（
１２％）を得る； ｍ、ｐ、 ８７℃。 大土皇旦：（２１式２０の化合物旦 ｌｏｇの炭酸カリウムを加えた２０−Ｌの水および２０
ＱｍＬのトルエンの混合物に５ｇ（３２ミリモル）の３
゜４−ジアミノ安息香酸を添加する。冷却した混合物に
１４．４８（１２７ミリモル）のクロロアセチルクロリ
ドを１υｌ’ｌＬの１ルエンに溶解しん溶液を１時間以
上かけて添加する０滴下完了後、混合物を室温で３０分
間撹拌する。褐色生成物を濾取し、エタノールから結晶
化する。 ８ｇ（８２％）の１７７を得る、ｍ。 ｐ、２４０−２４１ ’Ｃ０ 大施貫剥：図式２０の化合物匡 ２５ｍＬのエタノールに０．１７．の金属ナトリウム、
続いて１．１ｇ（７，４ミリモル）のチオ安息香酸を添
加する。得られる黄色−褐色溶液に１．１６ｇ＜３．７
ミリモル）の酸１７７を添加する。混合物は直ちに黄
色に変わり密になる。混合物を乾燥エタノールで２００
ｍＬまで希釈し、２時間加熱還流する。生成物を濾取し
、イソプロピルアルコール／テトラヒドロフランから結
晶化する。 Ｉｇ（５３％）のユを得る、喝、ｐ、２４
４−２４５℃ 大立皿皿：図式２０の化合物匠 １５．２ｇ（０，０３％ル）のｆｉ１７８ オヨび３．
４５ｇ（０，０３−［−ル）のＳ−ヒドロキシスクシン
イミドに５００翔りの乾燥テトラヒドロフランを添加す
る。得られる２４液に５０＋１１１．の乾燥テトラヒド
ロフランに溶解した６シ（０，０３モル）のジシクロへ
キシルカルボジイミドを１時間以上かけて添加する。得
られた混合物は室温で１６時間攪拌する。生成するジシ
クロヘキシル尿素の白色沈殿を濾過して除き、濾液を真
空下４縮して褐色生成物を得る。少量の試料のフラッシ
ュクロマトグラフィー（を容出液ニジクロロメタン／ア
セトン３：１）によりエステル１７９−を得る、麟、ρ
、１１７−１１８℃。 ！土■旦：図式２１の化合物」Ｌ ２−フ゛ロモエチフレアミンヒド口ブロミド（１０，２
ｇ。 ０．０５モル）およびニコチンアミド（６ｇ 、 ０．
０５モル）を１５０ ｍＬの乾燥ジメチルホルムアミド
に溶解した溶液を１６時間１４０℃に加熱する。生成す
る沈殿を濾取し、エーテルで洗浄する＊ ＋＊、ｐ、２
８０℃（分解）の匪を１４ｇ（８８％）得る。 寒崖甜■二図式９の化合動径 アミン７４（２ｇ 、７．５ ミリモル）および活性化
エステル刊（１，６５ｇ、７，５ ミリモル）を１００
ｍＬの乾燥ジメトキシエタンに溶解した溶液を室温で
２４時間撹拌する。ロータリーエバポレーターで溶媒を
除去し、残金に水を加える。嗜性のある生成物をクロロ
ホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を
除去するζ互が粘稠な塊として残る。 ＮＭＲは構造と矛盾しない０本化合物はさらに精製する
事なく次工程で使用する。 五丘五皿二図式９の化合動用 アミド７５（０，５ｇ）、５ ｍＬのよう化メチルおよ
び２０■Ｌのニトロメタンから成る溶液をアルゴン下７
日間室温で攪拌する。２日目後沈殿が生成するようにな
る。沈殿を濾取し、アセトンで洗浄する。１５Ｑ＋＊ｇ
の四級塩■を得る。 ｍ、９．２１０−２１５℃ （分
解） 、 ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｉ） δ８．３
−９．５．４．５．３．０１： −“°０
゛°′−１°５・声（ス崖■並：図式９の化合物ｎ ０．５ｇ（１ミリモル）の四級塩四をＩＱａＬの水に溶
解した溶液に０．２５ｇ（３ミリモル）の炭酸水素ナト
リウムおよび０．６１ｇ（３ミリモル）のナトリウムジ
チオナイトを添加する。エーテル（５０ｍＬ）を加え、
／Ｒ合物を窒素雰囲気下、水−水浴で冷却しながらＪＯ
ｉ間攪拌する。水相をジクロロノタンで抽出する。合併
−に館機相は硫酸マグネシウムで乾燥する。この方法で
ジヒドロ誘導体Ｈを得る。 ス」１舛」２： 図式１０の化合物社および肛Ｌエステ
ル■（１０ｇ、３５ミリモル）を１００ ＋ｗＬの乾燥
テトラヒドロフランに溶解した溶液を３００ ＭＬの乾
燥テトラヒドロフランに水素化リチウムアル龜ニウム（
４ｇ 、 ９４ミリモル）を加えたスラリーに、水浴で
冷却しながら３０分以上かけて滴ドする。スラリーはそ
の後２４時間加熱還流する。飽和酒石酸溶液、３Ｎ塩酸
オよび最終的には炭酸ナトリウムで反応を停止する。水
相をクロロホルムで抽出する。 合併した有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒の除去によりアルコー
ル社が粘稠な塊として残る。生成物に水浴で冷却しなが
ら塩化水素を飽和したエーテルを加える。６ｇの塩匡を
得る、ｍ、ｐ、１９Ｇ −１９１℃、ＮＭＲおよび元素
分析は構造に一敗した。 寒立皿す：図式２３の化合物井艶 ３００ ＋ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した２４．
６ｇ（０，１７モル）のニコチン酸および３２ｇ（０，
１９モル）のＮ−ヒドロキシフタルイミドに２００ ｓ
Ｌのテトラヒドロフランに溶解した４１ｇのジシクロへ
キシルカルボジイミドを２時間以上かけて添加する０反
応混合物は室温で２４時間撹拌する。生成するジシクロ
ヘキシル尿素の白色沈殿を濾過して除く、濾液を濃縮す
ると白色塊が残り、それは酢酸エチルから２度、イソプ
ロピルアルコールから１度、および再び酢酸エチルから
結晶化する。このようにして得た皿の種々のバッチは１
３２−１３５℃および１４８−１５０℃で融解する。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ） ６８．４−９．５（ｓ
、３Ｈ，Ｐｙ−Ｈ）；７．９５（ｓ 、４１． Ａｒ−
１１）＋ ７．５−７．７（ｓ 、 ＩＨ，ＰｙＨ）
。 １施■す：図式２３の化合物匪 エステル１９０ （５ｇ 、 １８．６ミリモル）およ
びよう化メチル（６ｇ 、 ４２．４ミリモル）を４０
■Ｌのアセトンに溶解した溶液を圧力ビンの中に置いて
油浴（浴温６５℃）で１２時間加熱する。生成物本濾取
する。 ４．５ｇ（５９％）の四級化活性エステル匪を得る。 生成物は１７５℃で黒化し、１８５℃で融解する ＩＩ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ δ８．２−９．９（ｍ 、
４Ｈ，Ｐｙ一旦）、８゜１（ｓ ％ ４ｇ％ Ａｒ−且
）； ４．５２（ｓ 、 ３Ｂ、 Ｎ−Ｃ且、）。 ｌ皇斑Ｕ：図式２１の化合物膜 １００ ｍＬのジメトキシエタンに溶解した活性化エス
テルｕ９ （９ｇ 、 １４．９ミ’Ｊ モ／Ｌ／）
ニ５０ｍＬＩ７）ジメトキシエタンにン容解したエタノ
ールアミン（０，９１８ｇ、１５．４ミリモル）を添加
する０反応混合物を室温で４８時間撹拌し、生成する白
色沈殿を濾取する。溶媒をｆｉ縮して、更に２ｇの生成
物を得る。 ２０５−２１℃で融解する４、 ＜４９％
）の旦虹を得る。’ＨＮｌｌｌｌ（Ｎ１１ｌｌ（Ｄ ；
δ７．５−１０．４．８．３．３−３．７．３．３ 。 叉立皿旦：図式２５の化合物膜 塩１７８ （８ｇ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミ
ド（１，８ｇ）を２００ ｓＬのテトラヒドロフランに
加える。 この？Ａ７１ｉ液に２５１Ｌのテトラヒドロフランに溶
解したジシクロへキシルカルボジイミド（３，１６ｇ）
を２時間以上かけて添加する。混合物を室温で１６時間
攪拌する。白色沈殿を濾過して除き、濾液を真空下濃縮
する。生成物（活性化エステルユ）はトルエンから結晶
化する。 ＩＪ、 叉立皿蜆：図式２５の化
合物物１９４４．７ｇ（８ミリモル）の活性化エステル
［Ｌに０．１４ε（８ミリモル）のアンモニアを１５０
…Ｌのジメトキシメタンに溶解した溶液を添加する０反
応混合物を室温で１６時間撹拌する。真空下、溶液を濃
縮して３ｇのアミド１９４を白色生成物として得る。 Ｘ羞■旦：図式２３の化合物膜 １００ ｍＬの無水ジメチルホルムアミドに溶解した６
、 １２ｇ（２３１’） モル） （７） ７ ミ７７
４ニ８０ｍＬ、ノ無水ジメチルホルムアミドに溶解した
２、２ｇ（６ミリモル）の活性化エステル■を４時間以
上かけて滴下する。 反応はアルゴン雰囲気下、−４７℃で（アセトニトリル
／ドライアイス）で実施する９反応混合物は更に２時間
、−４７℃で攪拌した後−夜フリーザー（約−２０℃）
に放置する。真空下ジメチルホルムアミドを除去する。 残金に１５０ ＋ｓＬのキシレンを加え、再び溶媒を真
空下除去する。残金に７５＋ｓＬのベンゼンを加え石油
エーテルを加え摩砕するとゴム状生成物が分離する０本
工程を２度繰返す、得られるゴム状残金を同一の溶媒に
懸濁する。 ＩＩＰＬＣのデータは１つの主ピークとい
くらかのアミンが存在する事を示している０反応混合物
の少量の試料のフランジクロマトグラフィー（溶出液、
メタノール）によりＨＰＬＣで２つの成分を示す（残存
するアミンおよび所望の四級塩１３Ｌ）生成物を得る。 Ｉ！ＪｕＬ４ｆｌ： 図式２３ （Ｄ 化合物７６２０
−Ｌのジメチルホルムアミド ７ミリモル）のアミンＨに、２０ｍＬのジメチルホルム
アミドにＩ容解した四級（ヒ合物１９１を添加する。 反応はアルゴン雰囲気下、−４７℃にて２時間以上かけ
て実施する．溶媒を真空下除去し、残金を５度ベンゼン
／石油エーテルで処理する， ＨＰＬＣデータは再びほ
とんどのアミンが除去され、所望の四級塩胆が残ってい
る事を示している。 １施斑ｕ： １−／チルー３ （Ｎ − （ （β
−（４−〔−１’，２’−ビス（４′ −メチルチオセ
ミカルバジノ）プロビー１′−イル〕フェニル）エチル
））カルバモイル〕ピリジ ニウムヨーシト半水和物 （図式３２の化合物膜Ｌ） アミノ−ＰＴＳ塩酸塩ｌ水和物（１００請ｇ， ０．２
３８ ミリモル）を四級化活性：ＬスｆＪＬｔｕ１ （
２００ＩＩｇ， ０．４８８ミリモル）を含むピリジン
（Ｉｓ ｍＬ）に溶解し、緩やかに加熱還流する．２時
間後、アミノ−ＰＴＳは消滅し、混合物を冷却する．揮
発成分を真空下除去し、残金を水（１０ ｍＬ）−で洗
浄し、クロロホルム（４０ ｍｌ．ｌで抽出する．水相
をクロロホルム（２０社）で再抽出し，合併して乾燥（
ＭｇＳＯ４） シた有置層を蒸発乾固せしめると、燈色
の油状物が残る。 油状物を最小量の熱エタノールに溶解する。摩砕すると
淡黄色粉末が沈殿する． ２１４−２１６℃で融解する
四級塩２２２を７５ｍｇ（５１％）得る， ＩＲ（ＫＢ
ｒ）３０００−３６００、１６７０、１５３５、１４７
０ｃｍ−’： ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ａｔ） δ９
．５ 、８．１ −９．４ 、７．１ −７．６ 、４
．５、２、３ −３．８ 、元素分析、ＣｔｔｌｌｔＪ
＊ＩＯＳ −１／２ ＨｚＯとして計算値； Ｃ 、
４２．５１； Ｈ， ４．８６； １１ 、 ＋８．
Ｏｂｓ 、 ＩＱ．３１ 、実測値： Ｃ 、 ４２．
７０； Ｈ， ４．７７、 Ｎ 。 １７、７４ｉ ＳＳ１０．４２ 。 ｌ皇貫観ｉ １− （ ＋４’− （β−（Ｎ−（１
° −メチル−１″．４°−ジヒドロピリジン−３°−
イル）カルボニルアミノコエチル）フ ェニル））プロパン−１．２−ジオンビス（４−メチル
チオセミカルバゾン）、１／４モルの１１．０での水和
物 （図式３２の化合物２２３ ） 水冷脱気水（３０＋ｓＬ）に溶解した四扱塩２２２ （
４０４ｍｇ、 ０．１７ミリモル）に炭酸水素ナトリウ
ム（１４０ｍｇ。 １．７ ミリモル）およびナトリウムンチオナイト（３
０ｍｇ、 １．７ ミリモル）を加える。撹拌溶液に＃
ｐ酸エチル（５０ｍＬ）を加え、反応混合物に窒素ガス
（塩基性ピロガロールｉ８？４を通して酸素を除くよう
に洗気）を通気する。４５分後、有機層と水層を分赴し
、水層は酢酸エチル（３０＋＊Ｌ）で再抽出する。 合併した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空Ｆの
蒸発により溶媒の容量を半分に減じる。生成物は中性ア
ルミナ（Ａｌｄｒｉｃｈ、 １５０メフシエ、計ｏｃｋ
ｍａｎ ｌ）の短いカラムを通して溶出せしめる。 溶媒を蒸発して、ジヒドロ誘導体２２３を黄色粉末とし
て得る。収１５７＋ｍｇ（７０％）、生成物は１３０℃
で黒化し、１８５℃で分解する。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ
Ｉ苫／ＤＭＳＯ−ｄ、） δ８．０−８．３．７．１
−７．５．６．９５．６．０−６．４．５．６−５．８
．４．５−４．８．３．４−３．７．３゜２．２．８−
３．４．２．３ 、元素分析’ Ｃ１ｔＨｆｆｏＮ＊Ｏ
５ｚ・１／４ ｎ！ｏとして計算（直： Ｃ，５３，８
０ｉ Ｈ１６，４１；Ｎ 、 ２２．８２．Ｓ 、 １
３．０４ 実測値： Ｃ、５３，８０，Ｈ１６，２７
； Ｎ 、 ２２．６３； Ｓ、 １３．０２
。 前述の反応図式および実施例は本発明の種々の誘導体の
合成を例示しているが、その中でジヒドロピリジン；ビ
リンニウム塩酸化還元キャリヤ一部分が、ｐがゼロであ
る前記ページ１９から３５に示した（ＤＨＣ） ／ （
Ｑｌ、” ）群の１つであり得る。この型の他の誘導体
の合成は前記技術、特に前に参照シタＰＣＴ申請書（す
なわちＰＣＴ／ＵＳ８３１００７２５） ニ詳述されて
いる例示的な合成法を照らし合わせれば当事者には容易
に明らかになるであろう、さらに、Ｐ−１また２である
前記１９から３８ページに示したキャリヤ一部分を含む
即席の誘導体の合成にＰＣＴ／υ５８３１００７２５お
よび本明細書の方法を通用する事が可能である。 キャリヤーが上に示したごとき （ＮＨ−アルキレン−〇−）ｐ （式中ｐ−１または２）基からなる本発明の化合物の合
成のい（つかの例示的方法を以下に示す、ｐ−０の誘導
体の為に示した反応図式と類似の方法によりｐ＝ｌまた
は２の誘導体が作！！！Ｉされるごとく、またｐｘｌま
たは２の誘導体のために以下に特に記載する方法と類似
の方法ｐ−ｏの誘導体が合成できる事に注目されたい。 以下に記載する方法はもちろん府に示した反応図式と類
似の様式で、誘導体形成に選択された特定のキレート剤
に通用できねばならない。 童羞ｊ貧旧汁丞 １ −ＮＨ２または−ＮＨ基の誘導法 １失」 キレート剤またはその保護対応物（例えば図式９の■ま
たは図式２４の匪または図式３２の２２１ ）をニコチ
ノル酸クロリド、無水ニコチノル酸またはニコチノル酸
とジシクロへキシルカルボジイミドのごとき適当な結合
剤存在下、過当な有機溶媒中で反応せしめ、対応するグ
リシルニコチンアミドまたはニコチヌルアミドを得る。 ニコチヌルアミドを典型的には適当な有ｍ溶媒中よう化
メチルで処理して四級化し、四級誘導体を得、もし必要
ならその後脱保護し、前に一触的に記載したごとくナト
リウムジナオナイトまたは水素化ホウ素ナトリウム処理
により還元する。 もしくは、クリシンをまずペンジルオ千ンカルポニルま
たは上−ブトキシカルボニルのごときアミノ保護基を導
入できる試薬と反応せしめ、その後ジシクロへキシルカ
ルボジイミドのごとき結合剤存在下、キレート剤または
その保護対応物と反応せしめ、続いてＮ−保Ｘ１基を除
去し、続いてジシクロへキシルカルボジイミドまたは他
の過当な結合剤存在下ニコチノイルクロリドまたは無水
ニコチン酸またはニコチン酸と反応せしめてニコチヌル
アミドを得る。ニコチヌルアミドをその後四級化し、四
級化合物はもし必要なら脱保護し、前の段落で記載した
ごとく還元する。 本方法の第２の段落の方法を、ニコチン酸またはその酸
クロリドまたは無水物の代わりに各々、ピコリン酸また
はその酸クロリドまたは無水物、またはイソニコチン酸
またはその酸クロリドまたは無水物を用いて繰返し、キ
レート剤またはその保護対応物を対応するグリシルピコ
リンアミドおよびグリンルイソニコチンアミドに変換し
、その後対応する四級化合物およびジヒドロ誘導体に変
換する。本方法の第１の段落の方法も同様に通用できる
。さらに、上で使用したグリシンまたはニコチヌル酸の
代わりに異ったアミノ酸またはそれらのニコチンＩＫ２
誘導体に置換して任意のこれらの方法を操り返す事がで
きる（例えば、グリシンをアラニン、バリン、ロイシン
、フェニルアラニン、イソロイシン、メチオニン、アス
パラジンまたはグルタミンに置換して）。 もしくは、キレート剤またはその保護対応物を、ニコチ
ヌル酸の活性化エステルまたはその類似化・：：′［： のどときスクシンイミジルエステルと反応せしめ、生成
物を四級化し、もし必要なら脱保護じ、本方法の第１の
段落に記載したごとく還元して同一の生成物を得る。他
のそして非常に望ましい選択としては、活性化エステル
（例えば、上に示したスクシンイミジルエステル）を四
級化しく例えばよう化ノチル処理により）、その後四級
活性化エステルを薬剤と反応せしめる。このようにして
得られた四級化合物をもし必要なら脱保護し、本方法の
第１の段落に記載したごとく還元する。 １圭」 本方法は、特に−Ｎｔｌｌｉがアミドまたはイミドの一
部であるかまたは非常に低いｐＫａ値の第一級または第
二級アミンの場合に使用する。 キレート剤（例えば図式７の録）をまずアルデヒド〔例
えば、ホルムアルデヒド、ベンズアルデヒド、アセトア
ルデヒドまたはクロラール（ＣｈＣＣＨＯ）〕と反応せ
しめる；例えばホルムアルデヒドの場合、−ＮＨ基を式 ％式％ の蟇に変換し、適当な架橋基を形成せしめる。生成する
化合物を適当な脱水素剤存在下、ニコチヌル酸またはニ
コチヌル奴クロリドまたは無水ニコチヌル欣と反応せし
め、対応する部分構造式のニコチヌル酸エステルを得る
。得られた中間体を四級化し、方法Ａのごとく還元する
。方法Ａに記載されている活性化エステルまたはそれら
の四級化誘導体を利用する別の過程も同様にここでも育
利に使用できる。 もしくは、式 の基の形成以後の工程は方法Ａの第２の段落に詳述した
工程と類似の工程にｒＪｔ換できる。 前ｊｌＮの方法を、ニコチン酸またはその酸クロリドま
たは無水物の代わりに各々、ピコリン酸またはその酸ク
ロリドまたは無水物またはイソニコチン酸またはその酸
クロリドまたは無水物を用いて（方法への第２段落で要
求したごとく）繰返し・キレート剤を対応するグリシル
ピコリン酸エステルおよびグリシルイソニコチン酸エス
テルに変換し、その後本発明の対応する化合物に変換す
る。 クリジン以外のアミノ故誘辱体も同様に合成できる。方
法＾の最後の段落を参照されたい。 他の選択としては、式 。 ＣＨ，０１１ Ｎ − の基を含む中間体化合物またはその類イ９化合吻をチオ
ニルクロリドと反応せしめ式 の基または類似の基を含む対応する化合物を得る。 この誘導体をニコチヌル酸または類似化合物の金属塩（
特に、恨またはタリウム塩；例えばニコチタル酸または
類似化合物を新しい水酸化まｆこは酸化銀またはタリウ
ムエトキシドと反応せしめて形成）と反応せしめる。得
られる部分構造式のニコチヌル酸エステルまたは類似の
誘導体を四級化し、続いて方法Ａのごとくして還元する
。 １汰匹 〜−保！！基の除去η・ニコチン酸またはその酸クロリ
ドまたは無水物の代わりに３−キノリンカルボンはまた
はその酸クロリドまたは無水物との反応に続く事を除い
て方法Ａの第２の段落の方法に従う。 方法Ａの第１の段落の方法も同様に３−キノリンカルボ
ン酸誘導体の産生に適用できる。さらに、剤を得る。 本方法の第１の段落の方法を、４−イソキノリンカルボ
ン酸またはその酸クロリドまたは無水物を用いて繰返し
、方法Ａ＝よびＢで記述したごと１・
ａ＋′−１′剤ｊ８対応ｆ４４−１／ ’
Ｊ７ｔｙｎＭｖ＠！ｌ 誘
導体へ変換する。 第１の工程で使用したグリシンの代わりに例えばアラニ
ン、バリン、ロイシン、フェニルアラニン、イソロイシ
ン、メチオニン、アスパラジンまたはグルタミンなどの
異ったアミノ酸に置換して、本方法の第１または第３の
段落の方法を繰返す事か−ごさる （方法への第２の段
落をｅ照）。 土の記載した一触的方法は１．４−ジヒドロ誘導体同一
に１．２−ジヒドロ誘導体の提供に第１１用できる。 １抜」 ニコチンはの代わりに式 の反応剤を使用する事を除いて、方法Ａの第２の段落の
方法に従う、（この出発物質は無水ニコチ ゛ン酸
、ニコチノイルクロリドまたはニコチン酸をグリコール
酸と反応せしめて合成する）前述の方法は上に示した反
応剤の合成において、ニコチン酸またはその酸クロリド
または無水物の代わりに、各々ピコリン酸またはその酸
クロリドまたは無水物、またはイソニコチン酸またはそ
の酸クロリドまたは無水物を用いて繰返す事ができる。 この変法により式 の反応剤！ｉ：得、でれは方法・Ｉに記載したごときキ
レート剤またはそれらの保ｉＮ対応物の誘導体の合成に
ニコチン酸の代わりに使用できる。 、１ｔｆＬＥ ニコチン酸の代わりに式 （式中ｎ−１−３、良好であるのは２）の反応剤を使用
する事を除いて方法Ａの第２の段落の方法に従う、（こ
の反応剤はニコチンアミドから合成される、例えばｎ＝
２の場合、３−ヨードプロピオン酸をニコチンアミドと
反応せしめる事により得る。）このようにして得られた
四級塩はもし必要なら脱保護し、方法Ａに記載したごと
く還元する。 図式２６もまた参照の事。 上に記載した方法は、上に示した反応剤の合成において
ニコチンアミドの代わりにピコリンアミドまたはイソニ
コチンアミドを使用して繰返す事の反応剤を得、それら
は本方法の最初の段落の方法においてニコチン酸の代わ
りに使用できる。 ［１−ＯＨ基の誘導法 １汰」 キレート剤またはその保護対応物（例えば図式１０の扛
または対応するビスチアゾリジン）をジシクロへキシル
カルボジイミンのごとき適当な結合剤存在下、適当な有
機を容媒中で、ニコチン酸クロリド、無水ニコチン酸ま
たはニコチノル酸と反応せしめて、対応するグリシルニ
コチナートまたはニコチヌラートを得る。ニコチヌラー
トは四級化し、もし必要なら脱保護し、続いて先の方法
Ａに記載したごとく還元する。方法Ａに記載した活性化
エステルまたはその四級化誘導体を用いる別の方法もこ
こで同様に有利に利用できる。 もしくは、グリシノをまずベンジルオキシカルボニルま
たは上−ブトキ７カルポニルのごときアミン保護基を導
入できる試薬と反応せしめ、その後ノシクロへキンル力
ルポジイミドのごとき結合剤存在下、キレート剤ま７こ
う；その保護対応吻と反応甘しの、続いてＮ−保護基を
除去し、続いてジノクロヘキシルカルホノイミトまたは
池のａ 当ｆｔ結合剤存在下、ニコチノイルクロリドま
たは無水ニコチン酸またはニコチン酸と反応せしめてニ
コチヌラートを得る。ニコチヌラートを四級化し、もし
必要なら脱保護し、前段落に記載したごとく四級化合物
を還元する。 本方法の第２の段落の方法を、ニコチン酸またはその酸
クロリドまたは無水物の代わりに各々、ピコリン酸また
はその酸クロリドまたは無水物、またはイソニコチン酸
またはその酸クロリドまたは無水物を用いて操返し、キ
レート剤を対応するグリシルピコリン酸エステルまたは
グルシルイソｔ’、ｔ ＋＋コチ
ン酸エステルに変換し、その後本発明の対応する化合物
に変換する０本方法の第１の段落の方法も同様に通用で
きる。さらに、上で使用したグリシノまたはニコチノル
酸の代わりに異ったアミノ酸またはそれらのニコチン酸
誘導体に置換して、任意のこれらの方法を操返す事がで
きる（例え：ｅ”、”ノンをアラニン、バリン、口１′
ツノ、フェニルアラニン、イソロイノン、メチオニン、
アスパラノンまたはヅルタミ／に置換して）。 １抹」 ニコチン酸の代わりに弐 （式中ｎ＝１−３、良好であるのは２：方法Ｅで記載し
たごと（して合成される）の反応剤を用いる事を除いて
、方法Ｆの第２の段落の方法に従う。 このようにして得た四級塩はもし必要なら脱保護し、方
法Ａに記載したごと（還元する。 方法Ｇは水ａＳが妨げられているキレート剤の誘導体の
合成に特に使用される。 の反応剤（方法Ｅに記載したごとく合成される）を用い
る事を除いて方法Ｆの第２の段落の方法に従う。 第１の工程で使用したグリシノの代わりに、異っにアミ
ノ酸、（例えばアラニン、バリン、ロイシン、フェニル
アラニン、イソロ１′ノン、メチオニン、アスパラジン
またはグルタミン）に置換して本方法の過程を繰返す事
ができる（方法Ａ、第２の段落を参照の事）。 １１」 Ｎ−保護基の除去がニコチン酸またはその酸クロリドま
たは無水物の代わりに３−キノリンカルボン酸またはそ
の酸クロリドまたは無水物との反応に続く事を除いて方
法下の第２の段落の方法に従う。 方法Ｆの第１の段落の方法も同様に３−キノリンカルボ
ン酸ｆｉｚＪ１体の産生に通用できる。 ３−キノリンカルボン酸またはその酸クロリドまたは無
水物の代わりに４−インキノリンカルボン酸またはその
酸クロリドまたは無水物を用いて方法Ｈの過程を繰り返
せる。 ３−キノリンカルボン酸またはその酸クロリドまたは無
水物、または４−キノリンカルボン酸またはその酸クロ
リドまたは無水物は方法Ｂの第４の段落のニコチン酸ま
たはその酸クロリドまたは無水物に置換でき、対応する
ｙｈ感体を得る。 上に記載した一般的方法は１．４−ジヒドロ誘導体同様
に１．２−ジヒドロ誘導体の産生に利用できる。 １虚ユ ニコチン酸の代わりに式 の反応剤を使用する事以外は方法Ｆの第２の段落の過程
に従う。 すぐ上に示した構造式を持つ出発物質は、また方法Ｂの
第４段落におけるニコチン酸と置換する事ができ、対応
する誘導体を得る。 もしくは、方法Ｉは式 の反応剤（方法０で記載したごと（して合成）を用いる
事を除いて方法Ｆの第２の段落に従う。これらの別の方
ノ去１の出発物質は方法Ｂの第４段重のニコチン酸と置
換でき、対応する誘導体を与える。 第一工程に使用するグリシンの代わりに例えばアラニン
、バリン、ロイジン、フェニルアラニン、イソロイノン
、メチオニン、アスパラジンまたはグルタミンなどの異
ったアミノ酸に置換して本方法の第１または第３段落の
方法を繰返す事ができる。（方法Ａの第２段落を参照の
事） ＋［［−ＣＯＯＨの誘導法 １汰」 ニコチヌルａ （Ｎ−ニコチノイルグリシン）またはそ
の活性化エステルを弐 Ｈ，Ｎ −Ｚ’ −Ｏｆ＋ （式中２°はＣ，−Ｃ，の直鎖マたは分岐アルキレンで
ある；例えば２−アミノエタノール）のアミノアルコー
ルと反応せしめ、対応する中間体アルコールを得る （
例えば２−アミノエタノールの場合はの中間体）、この
アルコールをＬつまたはそれ以上の−ＣＯＯＨ）Ｌを含
むキレート剤とジシクロへキシルカルボジイミドのごと
き適当な結合剤存在下反応せしめる。このようにして得
た化合物は四級化し、続いて上記方法へに記載したごと
く還元する。 ニコチヌル酸は市販されている。しかしながら、それお
よび類似の出発物質は、選択したアミノ酸とニコチン酸
、ピコリン酸、イソニコチン酸、３−キノリンカルボン
酸、４−インキノリンカルボン酸またはそれらの類似化
合物の酸クロリドと反応せしめて容易に合成でき、所望
のＮ−置換アミノ酸を得、それは上に記載したごとくア
ミノアルカノールと反応せしめる事ができる。 １圭」 キレート剤を最初に、ジシクロへキシルカルボジイミド
のごとき適当な結合剤存在下、エチレングリコール（ま
たは他の８個までの炭素原子を持つジヒドロキシアルカ
ノール）と反応せしめ、−ＣＯＯＨｙ４を対応する式 ％式％ の岱（まｆごは、池の場合では Ｏ 置 −Ｃ−Ｑ−Ｚ’−ＯＨ に変換する。その後、ｈ−ヘンジルオキノ力ルポニルグ
リシンのごときＮ−保護アミノ酸（方法＾に記載したご
とくして合成される）を、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミドまたは他の適当な結合剤存在下反応せしめる。保護
基を除去して（例えば接触還元により）、元来の−ＣＯ
ＯＨ基がエチレングリコールおよびグリシンを使用した
場合においては式 ０ ％式％ の構造に変換されているキレート剤の誘導体を得る。 この中間体を式 の化合物またはその類似化合物（方決Ｅに記載したごと
くして合成）と、ジシクロへキシルカルボンイミドのご
とき結合剤存在下反応せしめて、所望の四級化誘導体を
得る。続いて、方法Ａに記載し１こごとく対応するノヒ
ドロ誘葬体への還元を進行せしめる。 の中間体の代わりに、方法Ｅに記載したごとくしの反応
剤またはその類似化合物を用いて上記の方法を繰返す事
ができる。 １里」 １つの−ｃｏｏｏｉを含むキレート剤をシンクロへキシ
ルカルボジイミドまたは他の適当な結合剤存在下、当量
のイノシトールと反応せしめ、−Ｃ００ＩＩ基を弐 ＋０８１５ の構造の基に変換する。ｌｌＴｌ当な結合剤の存在下、
この中間体とニコチヌル酸またはニコチヌル酸の活性化
エステルとの反応により、元来の−ＣＯＯＨか（ＯＲ＋
ｌｌ であり、エステル化された元来の水酸基の数は用いたニ
コチヌル酸の量により変化する）の基に変換された中間
体を得る。続いての四級化および還元は方法Ａのごとく
して実施する。 もしくは、ニコチヌル酸を、選択したアミノ酸とニコチ
ン酸、ピコリン酸、イソニコチン酸、３−キノリンカル
ボン酸、４−キノリンカルボン酸または類似化合物の酸
クロリドとを反応せしめて□′１１１
合成した類（以の出発物質に置換して上記の過程
を繰返す。 多量のキレート剤を用いて（例えばイノシトールのモル
当り、２から５またはそれ以上のモル比で）ネガ法の第
１の段落の過程を繰返すと２から５の酸残基および４η
・ら１の水酸基を含む中間体を得る。この中間体をニコ
チヌル酸と反応せしめて少なくとも１つの水酸基を対応
する 物を続いて形成し、方法Ａのごとくして還元を行う。 １火」 キレート剤を最初にジシクロへキシルカルボジイミドの
ごとき過当な結合剤存在下、１．２−プロピレングリコ
ール（または他の炭素原子数８個までのジヒドロキンア
ルカノール） と反応せ−しめて、−Ｃ０ＯＨ基を対応
する式 ％式％ の基（または他の場合は ０ ）に−Ｃ−０
−Ｚ’−ＯＨ 変換する。得られた中間体を、適当な結合剤存在下、ニ
コチヌル駿、またはニコチヌル酸の活性化エステルと反
応せしめ、部分構造式 の中間体を得る。続いての四級化および還元は方法への
ごと（実施する。 もしくは、ニコチヌル酸を、選択したアミノ酸とニコチ
ン酸、ピコリン酸、イソニコチン酸、３−キノリンカル
ボン酸、４−キノリンカルボン酸または類似化合物の酸
クロリドとの反応により合成した類似の出発物質に置換
して上記過程を繰返す事ができる。 間２ のグルコサミンを当量の反応剤を用い、ジシクロへキシ
ルカルボジイミドのごとき過当な結合剤存在下、ニコチ
ヌル酸またはニコチヌル酸の活性化エステルと反応せし
める０式 の生成した中間体をジノクロへキシルカルボンイミドま
たは他の過当な４合剤存在下、１つの反応性−ＣＯＯＨ
基を含むキレート剤と反応せしめ、１つまたはそれ以上
の水酸基を酸残基に置換する（置換される基の数は用い
た反応剤の相対的な量により変化する）。 もしくは、ニコチヌル酸を、選択されたアミノ酸トニコ
チン酸、ピコリン酸、イソニコチン酸、３−キノリンカ
ルボン酸、４−キノリンカルボン酸または類似化合物の
酸クロリドとの反応により合成される類似出発物質に置
換して上記の過程を繰返す事ができる。 本発明の（ＩＩ）弐の錯体に対して使用するのに通した
、薬剤として許容されうる無毒な希釈剤もしくは賦形剤
は、当業者には明らかであろう （例、レミントンズ・
ファーマノニーティカル・サイエンス（Ｒｅｍｉｎｇｔ
ｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ５ｃｉｅｎ
ｃｅｓ〕。 第４版、 （１９７０）参照）、当然ながら、過当な希
釈剤もしくは賦形剤は、選択した具体的な網形の厳密な
性質に応して選択されよう。 本発明の錯体の投与量の範囲は、後述のように、被投与
個体の大きさおよび種類、錯体の投与目的、使用する網
形の種類などに応じて変動しよう、もちろん、一定の網
形について放射性薬剤の所望用量を供給するのに必要な
投与量は、その薬剤組成物／網形における錯体の濃度な
らびにその放射能により違って（る。 たとえば、１例としてラットの尾部静脈もしくは頚静脈
に注射した５〜５０ ｍｇ／ｋｇの用量の（Ｉｔ）式の
放射性薬剤は、「閉じ込め」機構のために、脳と末梢部
とでは放射能の量に非常に顕著な差を生しよう、その結
果、脳の放射線造影を容易に行うことができる。この脳
／末梢の差異をＰＩＩ用すると、投与から約６０〜９０
分後の造影が特に有効であろう。 本発明の放射性薬剤は一般に静脈内投与される。 持効型（持続放出型）投与、典型的には緩慢な静脈内注
入により、本発明のレドックス系の部位特異性はさらに
高まる。かかる持続放出系からの（１１［）弐の放射性
薬剤の放出速度は、特異性の最大の増強度を得るために
、（ＩＩＩ）式のジヒドロ形態から（ＩＶ）弐の第四級
形態への生体内酸化の速度と同等にすべきである。 さらに別の態様において、本発明はまた、脳などの器官
の透視用の診断剤の製造方法をも提供する。この目的の
ために、放射線造影に有効な量の（［１１）式のｒｎＬ
液−脳関門透過性形態の化合物を、約４〜８、好ましく
は約６．５〜７，５のｐＨ値の水性緩衝剤含有媒質と混
和す−る。 本発明の放射性薬剤の調製は、放射性金属の崩壊により
起こる放射能の減少を最少限にするために、患者がいる
病院などの場所で行うことができる。ｉ！ｉ現用の製剤
が注入用のものである場合、これは無菌かつ発熱物質を
含まないものでなければならず、また等張であるのが好
ましい、そのために、圧入すべき溶液の放射性金属、た
とえばテクネチウムー９９１１による簡便、迅速７）１
つ安全なラヘリングを可能にする、いわゆるラヘリンク
（標識）キットを準備することかできる。かかる千７
１・は、テクネチウム−９つＩＩｃ′）ような寿命の短
い放射性同位元素を使用する場合に特に望ましい。 このキットは、錯体形成反応を行わせることができる水
性媒質を受けるか、および／またはこれが入っている捕
集バイアルを含んでいる。ほかに、このキットは、（ｎ
）式のキレート化剤もしくは（り式のキレート他剤前駆
物質、ならびに放射性元素をキレート化剤との錯体形成
に適した酸化状態に還元するための〔さらに、（１）式
のキレート他剤前駆物質を使用した場合には、ピリジニ
ウムキャリヤー成分を対応するジヒドロピリジン形態に
還元するための）薬理学的に許容されうる還元剤も含ん
でいる。 テクネチウム−９ｈの場合、当該技術分野で周知のよう
に、この放射性元素は放射性核種発生装置から過テクネ
チウム酸塩（ｒｃＯｍ−）の水溶液（生理食塩水中の溶
離液などの形態）として受は取る。 齢・所用遂に十分な世の（［［）式の放射ａ：ｉ刑を生
ずるのに要するＴｒｙ−９９−の量は、一般シこ９９Ｉ
Ｉ＋−過テクネチウム酸塩＋８痕１＋ｉｌにつき０．０
１〜約５０１１ ｍｃｉ（ミリキニリー）である、過テ
クネチウム酸塩の還元剤は、還元反応を塩基性媒質中で
行う場合には千オ硫酸塩もしくは亜ジチオン酸塩でよく
、還元反応を酸性媒質中で行う場合にはＳｎＣ１ｇのよ
うなスズ（ｆｌ）塩でよい。 たとえば、放射性金属でラベルした器官特異剤を錯体化
するための注入用放射性薬剤の製造用キットは、別々の
容器に入れた次の（１）〜（３１の成分を含んでいる。 （ｌ）放射性金属との錯体形成に通した生体適合性のあ
る滅菌水性媒質、（２）これと適合性のある（１）もし
くは（ＩＩ）式のジヒドロピリジン−ピリジニウム塩キ
ャリヤー系他側錯化荊、ならびに（３）放射性金属還元
用の薬剤として許容されうる還元剤。 ジヒドロピリジンキピリノニウム塩キャリヤー成分は、
上記キット内に、所望に応じてその酸化状態か還元状態
のいずれの状態でも存在させることｒ’ｒ・できる。放
射性金属の還元剤は、放射性金属を還元して放射性薬剤
の試験動物もしくは愚者への圧入の準備として錯体を形
成する際に、趣化型のキャリヤー成分が存在する場合に
はこれも同時に還元するように選択することができる０
本発明の好適Ｌｉ様においては、酸化型のキャリヤー成
分と放射性金属の両方を還元することのできる還元剤を
選択し、（１）式のキレート他剤前駆物質をキットに存
在させる。特に好ましいＢ様においては、キットは、別
々の容器（好ましくは、容量約５〜２５ ｍｌの無菌的
かつ密封的に密閉したバイアル）に、＋１１生体適合性
のあるｖＡ菌氷水性媒質（２）（■）式のキレート他剤
前駆物質、および＋３１（１）式のキレート他剤前駆物
質を（Ｉ［）式のキレートＮ（他剤に還元することがで
きると同時に、使用放射性金属をこれが（■）式のキレ
ート化剤との錯体化により （１）式の放射性薬剤を生
成することができる酸化状態に還元することもできろ、
薬理学的に許容される還元剤を含んでいる。Ｎｋも好ま
しくは、還元剤は亜ジチオン数ナトリウムであり、また
放射性金属はテクネチウムであるのη１最も好ましい＠
亜ジチオン酸塩による還元は、塩基性媒質中で行うのが
好ましい、この条件は、上記の水性媒質（１）を塩基性
ｐＨのものとするか、またはキットの成分と過テクネチ
ウム酸塩溶液とを混合する際に適当な塩１＆（例、Ｎａ
ＯＨ，ＮａｚＣＯｓ）を添加することにより達成できる
。さらに別の変更例では、キットは次の＋１１および（
２）の別個の２成分のみからなる。ｆｉｌ（１）式のキ
レート他剤前駆物質を含有する本質的に中性ｐＨの生体
適合性のある１ｌｉｉ菌水性媒質、ならびに（支））還
元剤＋塩基（例、亜ジチオン酸ナトリウム＋炭酸ナトリ
ウム）。 放射性金属イオンは、普通に使用されている放射性核種
の半減期が比較的短いので、−ａにはキットと一堵には
しない、そうではなく、放射性核種は既に述べたように
して別に用意し、他の放射性薬剤供給系について既知の
ように、使用直前にキットの各成分と混合する。テクネ
チウム−９９ａの場合、過テクネチウム酸塩溶液と塩基
性水性媒質とをまず混合し、次いで還元剤の存在下に加
熱（例、４０〜９５℃で１０〜２０分間）し、その後は
ぼ室温以下の温度まで冷却した後、（Ｉ）式のキレート
他剤前駆物質を添加する。この例では、テクネチウムは
第四級部分の相当するジヒドロ形態への還元の前に還元
され、その場合、第四級塩（［）の大賞的部分は恐らく
還元されたテクネチウムとキレート化して、反応混合物
中にはジヒドロ形態の錯体（ＩＩりへの中間体として第
四級形態の錯体（■）が生成していよう、すなわち、第
四級塩（１）がまずジヒドロキレート化剤（■）に転化
され、次いでジヒドロ錯体（ｍ）になるという経路を通
らないであろう、あるいは、加熱を最小限しか行わない
か、または無加熱の場合には、このキットから潤製した
最初の混合物中に前駆物質（［）を存在させてもよく、
この場合には、恐ら＜（り式の第四級塩がまず（■）式
のジヒドロ形態に還元され、次いでこれが還元されたテ
クネチウムとキレート化して、錯体（Ｉｌｌ）が生成す
るのであろう、混合物が弱塩基性（例、ｐＨ３〜９）で
ある場合には、還元とキレート化によりＣＩＩり弐の放
射性薬剤を生成させた後、これをそのまま投与してもよ
く、またｐＨ１ｒ約７にｍＭしてもよい、咀合物の塩基
性がより強い場合（例、ｐＨ１３） 、ｐＨを弱塩基性
ないし中性の値に調整するのが一般に望ましい。 キットの詳しい形態が何であっても、キットがキレート
他剤前駆物質（１）もしくはキレート化剤（［Ｉ）を、
これと錯化させる放射性核種に対して過剰に、たとえば
Ｌｉ２のモル過剰で含有させるのが好ましい、還元剤は
、キレート他剤前駆物質（＋）に対して大過剰に、たと
えばｌ：５〜１：１０で存在させる。前駆物質（＋）で
はなくキレート化剤（１１）を使用する場合には、還元
剤は放射性核種に対してやや過剰に存在させるのが好ま
しい。 透視を行うには、診断荊を患者に静脈内投与するのが一
般的であり、その際生理食塩水、リン酸ｉ衝剤含有食塩
水、血うえなどの担体賦形剤でさらに希釈しても、また
希釈しなくてもよい、一般に、単位投与量の放射能は、
約０．０Ｉ＝１００ ｍｃｉ 、好ましくは約１〜２０
ｍｃｉである。雛位用１当たりの成人患者への圧入溶
液量は約０．０１〜１ｍｌである。 静脈内投与をした後、生体内器官の造影は砂か後には行
うことができる。所望により、造影は注入から数時間後
に行うこともでき、この時間は、患者に４大した放射性
物質の半減期およびこの物質の導入量に応じて選択する
。好ましくは、造影は静脈内投与から６０〜９０分後に
行う。 本発明の実施にあっては、慣用の任意の診断用造影法を
利用することができる。 以上要約すると、本発明は最も広い態様では、（Ａ）ア
ミン、カルボキシル、ヒドロキシル、ア ゛ミドおよび
イミドよりなる群から選ばれた少なくとも１個の反応性
官能基を有し、かつ（ａｌ金属放射１
性核種とキレート化可能であるか、もしくはＣ
ｂｌ金１属放射性核種に既にキレート化しているキレー
ト化剤の残基（ただし、該官能基は該キレート他剤明細
書の７’ｆ’ ３（白書に変更なし）の錯体形成性にと
うて必須の基ではなく、また該残基は該キレート化剤の
前記反応性官能基の少なくとも１個からの水素原子１個
の欠如を特徴とするものである）と、（Ｂ）ジヒドロピ
リジン−ピリンニウム塩しドフクスキャリャー取分とか
、両者の間に加水分解により開裂可能な結合を形成する
ように互いに結合してなる化合物を提供するものである
ことが理解されよう。 以上に本発明を各種の好適態様に関して説明したが、本
発明の範囲内でさまざまの改良、置換、省略、および度
更が可能であることは当業者には理解されよう。 出願人 ユニバーシティ・オブ・フロリダ代理人 弁
理士 広 瀬 章 − 手続争甫正書（方式） ％式％ １、事件の表示 昭和６０年特許願第１６００４０号 ２、発明の名称 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 名称 ユニバーシティ・オブ・フロツグ４、代理人 手続補正書 昭和６０年１０月１８日 昭和６０年特許順第１６００４０号 ２、発明の名称 ３６補正をする者 事件との関係 特許出願人 名称 ユニバーシティ・オプ・フロツグ４、代理人 （１）明細書第１６０頁の最後に下記を加入する。 「なお、以下の図式中、「Ｔｃ−９９＋ａ過テクネチ゛
ウム酸」とある場合、これは実際には過テクネチウム酸
塩として存在させる。Ｊ （２）同第１７７頁の図式１０において、鉦から８１ａ
に向かう下向き矢印の右側にｒｅｔｈｅｒ Ｊとあるの
を、「エーテルＪに訂正する。 （３）明細書を下記の正誤表のとおりに訂正する。 ｌ −丘一 −一肛工皿一一一 蕾 ′２１８
１７ 添加 転化２１９６ 添
加 転化２３９ １２ 第四級化形
態に 第四級化形態のキャリヤ一部分を ２３９ １３〜１４ キャリヤ一部分を （削除）□
（３４，ユゎ６ｏ４８ヵ２，８□８ｏ−４□＠ｃｆＢ（
ｔ。。、。 た明細書の３０９頁、７行百に （５）同手続補正書に添付の浄書明細書を下記の正誤表
のとおりに訂正する。 ｌ −丘一一−１ｊＪＬ−一一 ′２５３７
反応の 反応に２５７？’減少
還元 ２５８ １２ ｍ−アセト Ｓ−アセト２
！ｉ９ １１ および川を および益を２
５９ 最下行 化合物 化合動用ｌ −止
一 −一肛正皿一一一 −一−」ｊミＬ−−−２６１４
二塩酸塩 二塩化物 〃１５ 二塩酸塩 二塩化物〃１５
ジアミノ ジアンモ〃 １８
Ｄｉ。 ０．０２６２
１８ ５１％ ５３％２６３ 最下行
以上 （削除）２６５ １１ ｃ
Ｈ，Ｃ旦。 ２６７ ２ ３０分以上 ３０分間２６７
１８ １０分以上 １０分間２６８
１０ −ＣＬ−Ｃ１ｌ −Ｃ且ｘ−Ｃ且２６
９ 下から２ 以上 （削除）２７１８
以上 （削除）２７２ １ ０ｘ
。 Ｄ！Ｏ＃Ｉ Ｈｃｌｌ
ＨＣＩ！２７３ １５ 以上
（削除）２７４ １７ フランを フ
ランに２７６１ シンクロ ジシクロ２７
６３ 以上 （削除）２７７ ２
Ｃ＋ＪｔＪ＊ｏＳｔ Ｃ＋ｓＨ＊５ＮｉＯ
５ｚ且 −丘一 −一肛止血一一一一一一用工止一一一
２７７ ９ ３０分以上 ３０分間２７７
最下行 以上 （削除）２７９８
希釈する。 希釈する。水相を酢酸エチルで抽出
する。 ２８０７〜８ 以上 （削除）２８１７
以上 （削除）２８４ ６ ３
０分以上 ３０分間２８４７ 酒石酸
酒石酸Ｈａ−に２８５１ 以上
（削除）２８６ １１ 塩ｒυ−酸ユ ２８６ １５ 以上 （削除）２
８７９ 以上 （削除）２８７
１０ −４７℃で −４７℃２８８８
以上 （削除）２８９１ ピリジン
乾燥ピリジン２９１ ８ １９から３
５ １３２から１５３２９１ １１ 申
請書 出願２９１ １３ 当事者
当業者２９１ １４ １９から３８
１３２から１５７ｌ −迂−１７−−− ８ ２９１ １５ 即席 本発明 ′２
９２６ 類憤の方法 １１４ｇ１の方法で２
９２ １２ −ＮＨ基 −Ｎト基２９３
９ 反応せしめ、 反応せしめ、Ｎ−保護グリ
シンを ２９３ １４ 存在下 存在下のニコ
チン酸、あるいは ２９３ １５ またはニコチン酸 （削除）２９
４了 する、 することもできる。 ２９５ １１ −Ｎｌｌ基 −８８−基
２９５ １８ −ＮＯ基 −Ｎト基２９
６２ 脱水素剤 脱水剤２９６３ ル
酸または ル酸と、または２９８５ 除去が
除去後に２９８ １８ ４−キノリン
４−インキノリン、 ２９
９ ６ 上の 上に、１
３０１ １１ イミン イミド
３０１ １２ ニコチン酸 二コチヌル酸
３０１ １３ ニコチン酸 二コチヌル酸
且 −丘−Ｕ五皿−一−ｔ ３０２３ せしめ、 せしめ、′ト保Ｉグ
リシンを ３０２８ 存在下、 存在下ニコチン酸と
、あるいは ３０２９ またはニコチン酸 （削除）３０４
１１ 除去が 除去から３０４ １４
方法下 方法Ｆ３０５ ４ ４−
キノリン ４−イソキノリン３０６ｉ １３
−ＣＯＯＨの −ＣＯＯＨ基の３０８ １
２ 接触還元 接触水素化３１Ｇ 下か
ら４４−キノリン ４−イソキノリン３１２ ９
４−キノリン ４−イソキノリン３１３ 下か
ら４４−キノリン ４−イソキノリンふスニ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）（Ａ）アミノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ア
ミドおよびイミドよりなる群から選ばれた少なくとも１
個の反応性官能基を有し、かつ（ａ）金属放射性核種と
キレート化可能であるか、もしくは（ｂ）金属放射性核
種と既にキレート化しているキレート化剤の残基（ただ
し、該官能基は該キレート化剤の錯体形成性にとって必
須の基ではなく、また該残基は該キレート化剤の前記反
応性官能基の少なくとも１個からの水素原子１個の欠如
を特徴とするものである）と、（Ｂ）ジヒドロピリジン
■ピリジニウム塩レドックスキャリヤー成分とが、両者
の間に加水分解により開裂可能な結合を形成するように
互いに結合してなる化合物。 （２）下記構造式で示される塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 上記式中、■は金属放射性核種とキレート化可能であっ
て、かつアミノ、カルボキシル、ヒドロキシル、アミド
およびイミドよりなる群から選ばれた少なくとも１個の
反応性官能基を有するキレート化剤の残基を意味し（た
だし、この官能基は該キレート化剤の錯体形成性にとっ
て必須の基ではなく、また該残基は該キレート化剤の前
記反応性官能基の少なくとも１個からの水素原子１個の
欠如を特徴とするものであり）；ｙは１または２であり
；〔ＱＣ＾＋〕はジヒドロピリジン■ピリジニウム塩レ
ドックスキャリヤーの親水性でイオン性のピリジニウム
塩形態を意味し：Ｘ＾−は薬剤として許容されうる有機
もしくは無機酸のアニオンを意味し；ｎはこの酸アニオ
ンの原子価を意味し；そしてｍは、これにｎを乗じたと
きにｙに等しくなる数値を意味する。 （３）該残基が該キレート化剤の少なくとも１個のアミ
ノもしくはヒドロキシル反応性官能基からの水素原子１
個の欠如を特徴とするものである、特許請求の範囲第２
項記載の塩。 （４）ｙが１である特許請求の範囲第３項記載の塩。 （５）〔ＱＣ＾＋〕が下記の式で示される基である特許
請求の範囲第３項記載の塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）、▲数式、化
学式、表等があります▼（ｂ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ）、▲数式、化
学式、表等があります▼（ｄ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｅ）、▲数式、化
学式、表等があります▼（ｆ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｇ）、▲数式、化
学式、表等があります▼（ｈ）、 又は▲数式、化学式、表等があります▼（ｉ） 上記式中、ａｌｋｙｌｅｎｅ”は炭素数１〜３でよい直
鎖もしくは分岐鎖アルキレン基を意味し；Ｒ＿０は天然
アミノ酸の対応部分と同一の基を意味し；ｐは０、１ま
たは２であり（ただし、ｐが２である場合には前記アル
キレン基は同一でも異別でもよく、またＲ＿０基も同一
でも異別でもよい）；Ｒ＿１はＣ＿１〜Ｃ＿７アルキル
、Ｃ＿１〜Ｃ＿７ハロアルキルまたはＣ＿７〜Ｃ＿１＿
０アラルキルを意味し；Ｒ＿３はＣ＿１〜Ｃ＿３アルキ
レンであり；Ｘは−ＣＯＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’および
Ｒ”は同一でも異別でよく、それぞれＨもしくはＣ＿１
〜Ｃ＿７アルキルを意味する）であるか、または−ＣＨ
＝ＮＯＲ”’（式中、Ｒ”’はＨもしくはＣ＿１〜Ｃ＿
７アルキルを意味する）であり；式（ａ）および（ｃ）
のカルボニル含有基部分ならびに式（ｂ）のＸ置換基は
それぞれピリジニウム環の２、３もしくは４位に結合で
き；式（ｄ）および（ｆ）のカルボニル含有基部分なら
びに式（ｅ）のＸ置換基はそれぞれキノリニウム環の２
、３もしくは４位に結合でき；式（ｇ）および（ｊ）の
カルボニル含有基部分ならびに式（ｈ）のＸ置換基はそ
れぞれイソキノリニウム環の１、３もしくは４位に結合
できる。 （６）ｐが０である特許請求の範囲第５項記載の塩。 （７）ｐが１であり、ａｌｋｙｌｅｎｅが−ＣＨ＿２で
あり、Ｒ＿０がＨ、−ＣＨ＿３、−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿
２、−ＣＨ＿２ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２、−ＣＨ（ＣＨ＿
３）Ｃ＿２Ｈ＿５、−ＣＨ＿２−Ｃ＿６Ｈ＿５、−（Ｃ
Ｈ＿２）＿２−Ｓ−ＣＨ＿３、−ＣＨ＿２−ＣＯＮＨ＿
２または−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−ＣＯＮＨ＿２である、特
許請求の範囲第５項記載の塩。 （８）該残基が、アミドもしくはイミド官能基の一部で
あるか、または低ｐＫａの第一もしくは第二アミノ官能
基の一部である−ＮＨ−部分からの水素原子１個の欠如
を特徴とする、特許請求の範囲第２項記載の塩。 （９）ｙが１である特許請求の範囲第８項記載の塩。 （１０）〔ＱＣ＾＋〕が下記の式で示される基である特
許請求の範囲第８項記載の塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｋ）、▲数式、化
学式、表等があります▼（ｌ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｍ）、▲数式、化
学式、表等があります▼（ｎ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｏ）、▲数式、化
学式、表等があります▼（ｐ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｑ）、▲数式、化
学式、表等があります▼（ｒ）、 又は▲数式、化学式、表等があります▼（ｓ） 上記式中、ａｌｋｙｌｅｎｅ”は炭素数１〜３でよい直
鎖もしくは分岐鎖アルキレン基を意味し；Ｒ＿０は天然
アミノ酸の対応部分と同一の基を意味し；ｐは０、１ま
たは２であり（ただし、ｐが２である場合には前記アル
キレン基は同一でも異別でもよく、またＲ＿０基も同一
でも異別でもよい）；Ｒ＿１はＣ＿１〜Ｃ＿７アルキル
、Ｃ＿１〜Ｃ＿７ハロアルキルまたはＣ＿７〜Ｃ＿１＿
０アラルキルを意味し；Ｒは水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿７アル
キル、Ｃ＿３〜Ｃ＿８シクロアルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿７
ハロアルキル、フリル、フェニル、または１もしくは２
以上のハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、カル
バモイル、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイ
ルオキシ、低級ハロアルキル、モノ（低級アルキル）カ
ルバモイル、ジ（低級アルキル）カルバモイル、低級ア
ルキルチオ、低級アルキルスルフィニルもしくは低級ア
ルキルスルホニルで置換されたフェニルを意味し；Ｒ＿
３はＣ＿１〜Ｃ＿３アルキレンであり；Ｘは−ＣＯＮＲ
’Ｒ”（式中、Ｒ’およびＲ”は同一でも異別でよく、
それぞれＨもしくはＣ＿１〜Ｃ＿７アルキルを意味する
）であるか、または−ＣＨ＝ＮＯＲ”’（式中、Ｒ”’
はＨもしくはＣ＿１〜Ｃ＿７アルキルを意味する）であ
り；式（ｋ）および（ｍ）のカルボニル含有基部分なら
びに式（１）のＸ置換基はそれぞれピリジニウム環の２
、３もしくは４位に結合でき；式（ｎ）および（ｐ）の
カルボニル含有基部分ならびに式（ｏ）のＸ置換基はそ
れぞれキノリニウム環の２、３もしくは４位に結合でき
；式（ｑ）および（ｓ）のカルボニル含有基部分ならび
に式（ｒ）のＸ置換基はそれぞれイソキノリニウム環の
１、３もしくは４位に結合できる。 （１１）ｐが０である特許請求の範囲第１０項記載の塩
。 （１２）ｐが１であり、ａｌｋｙｌｅｎｅが−ＣＨ＿２
−であり、Ｒ＿０がＨ、−ＣＨ＿３、−ＣＨ（ＣＨ＿３
）＿２、−ＣＨ＿２ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２、−ＣＨ（Ｃ
Ｈ＿３）Ｃ＿２Ｈ＿５、−ＣＨ＿２Ｃ＿６Ｈ＿５、−（
ＣＨ＿２）＿２Ｓ−ＣＨ＿３、−ＣＨ＿２−ＣＯＮＨ＿
２または−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−ＣＯＮＨ＿２である、特
許請求の範囲第１０項記載の塩。 （１３）該残基が、該キレート化剤の少なくとも１個の
カルボキシル反応性官能基からの水素原子１個の欠如を
特徴とする、特許請求の範囲第２項記載の塩。 （１４）ｙが１である特許請求の範囲第１３項記載の塩
。 （１５）〔ＱＣ＾＋〕が下記の式で示される基である特
許請求の範囲第１３項記載の塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｉ）、▲数式、化
学式、表等があります▼（ｉｉ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｉｉｉ）、▲数式
、化学式、表等があります▼（ｉｖ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｖ）、▲数式、化
学式、表等があります▼（ｖｉ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｖｉｉ）、▲数式
、化学式、表等があります▼（ｖｉｉｉ） 及び▲数式、化学式、表等があります▼（ｉｖ） 上記式中、ａｌｋｙｌｅｎｅ”は炭素数１〜３でよい直
鎖もしくは分岐鎖アルキレン基を意味し；Ｒ＿０は天然
アミノ酸の対応部分と同一の基を意味し；ｐは０、１ま
たは２であり（ただし、ｐが２である場合には前記アル
キレン基は同一でも異別でもよく、またＲ＿０基も同一
でも異別でもよい）；Ｚ’はＣ＿１〜Ｃ＿■直鎖もしく
は分岐鎖アルキレンであり；Ｑは−Ｏ−もしくは−ＮＨ
−であり；Ｒ＿１はＣ＿１〜Ｃ＿７アルキル、Ｃ＿１〜
Ｃ＿７ハロアルキルまたはＣ＿７〜Ｃ＿１＿０アラルキ
ルを意味し；Ｒ＿３はＣ＿１〜Ｃ＿３アルキレンであり
；Ｘは−ＣＯＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’およびＲ”は同一
でも異別でよく、それぞれＨもしくはＣ＿１〜Ｃ＿７ア
ルキルを意味する）であるか、または−ＣＨ＝ＮＯＲ”
’（式中、Ｒ”’はＨもしくはＣ＿１〜Ｃ＿７アルキル
を意味する）であり；式（ｉｉ）のＸ置換基ならびに式
（ｉ）および（ｉｉｉ）のカルボニル含有基部分はそれ
ぞれピリジニウム環の２、３もしくは４位に結合でき；
式（ｖ）のＸ置換基ならびに式（ｉｖ）および（ｖｉ）
のカルボニル含有基部分はそれぞれキノリニウム環の２
、３もしくは４位に結合でき；式（ｖｉｉｉ）のＸ置換
基ならびに式（ｖｉｉ）および（ｉｘ）のカルボニル含
有基部分はそれぞれイソキノリニウム環の１、３もしく
は４位に結合できる。 （１６）〔ＱＣ＾＋〕が下記の式で示される基である特
許請求の範囲第１４項記載の塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｘ）、▲数式、化
学式、表等があります▼（ｘｉ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｘｉｉ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｘｉｉ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｘｉｉｉ）、 又は▲数式、化学式、表等があります▼（ｘｉｖ） 上記式中、■は糖分子の骨格を意味し；ｎ＾ｉ＾ｖは該
骨格を誘導した糖分子中の−ＯＨ官能基の総数に等しい
正の整数を意味し；ｎ＾ｖは該骨格を誘導した糖分子中
の−ＯＨ官能基の総数より１だけ小さい正の整数を意味
し；式（ｘｉｉ）、（ｘｉｉｉ）および（ｘｉｖ）の各
構造中のＡは、それぞれ別個にヒドロキシルまたはＤ’
でよく、Ｄ’は反応性−ＣＯＯＨ官能基を１個含有する
キレート化剤の残基であって、該キレート化剤中の該−
ＣＯＯＨ官能基からの水素原子１個の欠如を特徴とする
残基であり；そして式（ｘ）および（ｘｉ）の各構造中
のＲ’＿４は、それぞれ別個にヒドロキシル、下記式で
示される基、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼ またはＤ’でよく：式中、ａｌｋｙｌｅｎｅ”は炭素数
１〜３でよい直鎖もしくは分岐鎖アルキレン基を意味し
；Ｒ＿０は天然アミノ酸の対応部分と同一の基を意味し
；ｐは０、１または２であり（ただし、ｐが２である場
合には前記アルキレン基は同一でも異別でもよく、また
Ｒ＿０基も同一でも異別でもよい）；上記Ｄ’は式（ｘ
ｉｉ）、（ｘｉｉｉ）および（ｘｉｖ）の構造に関して
述べたと同じ意味であり；Ｒ＿１はＣ＿１〜Ｃ＿７アル
キル、Ｃ＿１〜Ｃ＿７ハロアルキルまたはＣ＿７〜Ｃ＿
１＿０アラルキルを意味し；そして、式中に示されたカ
ルボニル含有基部分は該ピリジニウム環もしくはキノリ
ニウム環の２、３もしくは４位、または該イソキノリニ
ウム環の１、３もしくは４位に結合でき；ただし、式（
ｘ）および（ｘｉ）の各構造中の少なくとも１個のＲ’
＿４は下記式で示される基であり：▲数式、化学式、表
等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ａｌｋｙｌｅｎｅ、Ｒ＿０、ｐおよびＲ＿１の
意味ならびにカルボニル含有基部分の位置は上記に同じ
）；またその化合物中の２以上のＲ’＿４基が上記のカ
ルボニル含有基である場合には、この化合物中のかかる
カルボニル含有基はすべて同一の基である。 （１７）ｐが０である特許請求の範囲第１５項記載の塩
。 （１８）ｐが０である特許請求の範囲第１６項記載の塩
。 （１９）ｐが１であり、ａｌｋｙｌｅｎｅが−ＣＨ＿２
−であり、Ｒ＿０がＨ、−ＣＨ＿３、−ＣＨ（ＣＨ＿３
）＿２、−ＣＨ＿２ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２、−ＣＨ（Ｃ
Ｈ＿３）Ｃ＿２Ｈ＿５、−ＣＨ＿２−Ｃ＿６Ｈ＿５、−
（ＣＨ＿２）＿２−Ｓ−ＣＨ＿３、−ＣＨ＿２−ＣＯＮ
Ｈ＿２または−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−ＣＯＮＨ＿２である
、特許請求の範囲第１５項または第１６項記載の塩。 （２０）下記構造式で示される化合物およびその薬剤と
して許容されうる無毒塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 上記式中■は金属放射性核種とキレート化可能であって
、かつアミノ、カルボキシル、ヒドロキシル、アミドお
よびイミドよりなる群から選ばれた少なくとも１個の反
応性官能基を有するキレート化剤の残基を意味し（ただ
し、この官能基は該キレート化剤の錯体形成性にとって
必須の基ではなく、また該残基は該キレート化剤の前記
反応性官能基の少なくとも１個からの水素原子１個の欠
如を特徴とするものであり）；ｙは１または２であり；
そして〔ＤＨＣ〕は、ジヒドロピリジン■ピリジニウム
塩レドックスキャリヤーの血液−脳関門透過性で生体酸
化可能な還元形態を意味する。 （２１）該残基が該キレート化剤の少なくとも１個のア
ミノもしくはヒドロキシル反応性官能基からの水素原子
１個の欠如を特徴とするものである、特許請求の範囲第
２０項記載の化合物。 （２２）ｙが１である特許請求の範囲第２１項記載の化
合物。 （２３）〔ＤＨＣ〕が下記の式で示される基である特許
請求の範囲第２１項記載の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ’）、▲数式、
化学式、表等があります▼（ｂ’） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ’）、▲数式、
化学式、表等があります▼（ｄ’）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｅ’）、▲数式、
化学式、表等があります▼（ｆ’）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｇ’）、▲数式、
化学式、表等があります▼（ｇ”）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｈ’）、▲数式、
化学式、表等があります▼（ｈ”）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｊ’）又は▲数式
、化学式、表等があります▼（ｊ”） 上記式中、ａｌｋｙｌｅｎｅ”は炭素数１〜３でよい直
鎖もしくは分岐鎖アルキレン基を意味し；Ｒ＿０は天然
アミノ酸の対応部分と同一の基を意味し；ｐは０、１ま
たは２であり（ただし、ｐが２である場合には前記アル
キレン基は同一でも異別でもよく、またＲ＿０基も同一
でも異別でもよい）；式（ａ’）、（ｂ’）および（ｃ
’）における点線は該ジヒドロピリジン環の４もしくは
５位のいずれかにおける二重結合の存在を意味し；式（
ｄ’）、（ｅ’）および（ｆ’）における点線は該ジヒ
ドロキノリン環の２もしくは３位のいずれかにおける二
重結合の存在を意味し；Ｒ＿１はＣ＿１〜Ｃ＿７アルキ
ル、Ｃ＿１〜Ｃ＿７ハロアルキルまたはＣ＿７〜Ｃ＿１
＿０アラルキルを意味し；Ｒ＿３はＣ＿１〜Ｃ＿３アル
キレンであり；Ｘは−ＣＯＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’およ
びＲ”は同一でも異別でよく、それぞれＨもしくはＣ＿
１〜Ｃ＿７アルキルを意味する）であるか、または−Ｃ
Ｈ＝ＮＯＲ”’（式中、Ｒ”’ はＨもしくはＣ＿１〜
Ｃ＿７アルキルを意味する）であり：式（ａ’）および
（ｃ’）のカルボニル含有基部分ならびに式（ｂ’）の
Ｘ置換基はそれぞれジヒドロピリジン環の２、３もしく
は４位に結合でき；式（ｄ’）および（ｆ’）のカルボ
ニル含有基部分ならびに式（ｅ’）のＸ置換基はそれぞ
れジヒドロキノリン環の２、３もしくは４位に結合でき
；式（ｇ’）および（ｊ’）のカルボニル含有基部分な
らびに式（ｈ’）のＸ置換基はそれぞれジヒドロイソキ
ノリン環の１、３もしくは４位に結合できる。 （２４）ｐが０である特許請求の範囲第２３項記載の化
合物。 （２５）ｐが１であり、ａｌｋｙｌｅｎｅが−ＣＨ＿２
−であり、Ｒ＿０がＨ、−ＣＨ＿３、−ＣＨ（ＣＨ＿３
）＿２、−ＣＨ＿２ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２、−ＣＨ（Ｃ
Ｈ＿３）Ｃ＿２Ｈ＿５、−ＣＨ＿２−Ｃ＿５Ｈ＿５、−
（ＣＨ＿２）＿２−Ｓ−ＣＨ＿３、−ＣＨ＿２−ＣＯＮ
Ｈ＿２または−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−ＣＯＮＨ＿２である
、特許請求の範囲第２３項記載の化合物。 （２６）該残基が、アミドもしくはイミド官能基の一部
であるか、または低ｐＫａの第一もしくは第二アミノ官
能基の一部である−ＮＨ−部分からの水素原子１個の欠
如を特徴とする、特許請求の範囲第２０項記載の化合物
。 （２７）ｙが１である特許請求の範囲第２６項記載の化
合物。 （２８）〔ＤＨＣ＿〕が下記の式で示される基である特
許請求の範囲第２６項記載の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｋ’）、▲数式、
化学式、表等があります▼（ｌ’）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｍ’）、▲数式、
化学式、表等があります▼（ｎ’） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｏ’）、▲数式、
化学式、表等があります▼（ｐ’）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｑ’）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｑ”）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｒ’）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｒ”）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｓ’）又は ▲数式、化学式、表等があります▼（ｓ”） 上記式中、ａｌｋｙｌｅｎｅ”は炭素数１〜３でよい直
鎖もしくは分岐鎖アルキレン基を意味し；Ｒ＿０は天然
アミノ酸の対応部分と同一の基を意味し；ｐは０、１ま
たは２であり（ただし、ｐが２である場合には前記アル
キレン基は同一でも異別でもよく、またＲ＿０基も同一
でも異別でもよい）；Ｒは水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿７アルキ
ル、Ｃ＿３〜Ｃ＿８シクロアルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿７ハ
ロアルキル、フリル、フェニル、または１もしくは２以
上のハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、カルバ
モイル、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル
オキシ、低級ハロアルキル、モノ（低級アルキル）カル
バモイル、ジ（低級アルキル）カルバモイル、低級アル
キルチオ、低級アルキルスルフィニルもしくは低級アル
キルスルホニルで置換されたフェニルを意味し；式（ｋ
’）、（ｌ’）および（ｍ’）における点線は該ジヒド
ロピリジン環の４もしくは５位のいずれかにおける二重
結合の存在を意味し；式（ｎ’）、（ｏ’）および（ｐ
’）における点線は該ジヒドロキノリン環の２もしくは
３位のいずれかにおける二重結合の存在を意味し；Ｒ＿
１はＣ＿１〜Ｃ＿７アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿７ハロアル
キルまたはＣ＿７〜Ｃ＿１＿０アラルキルを意味し；Ｒ
＿３はＣ＿１〜Ｃ＿３アルキレンであり；Ｘは−ＣＯＮ
Ｒ’Ｒ”（式中、Ｒ’およびＲ”は同一でも異別でよく
、それぞれＨもしくはＣ＿１〜Ｃ＿７アルキルを意味す
る）であるか、または−ＣＨ＝ＮＯＲ”’（式中、Ｒ”
’はＨもしくはＣ＿１〜Ｃ＿７アルキルを意味する）で
あり；式（ｋ’）および（ｍ’）のカルボニル含有基部
分ならびに式（ｌ’）のＸ置換基はそれぞれジヒドロピ
リジン環の２、３もしくは４位に結合でき；式（ｎ’）
および（ｐ’）のカルボニル含有基部分ならびに式（ｏ
’）のＸ置換基はそれぞれジヒドロキノリン環の２、３
もしくは４位に結合でき；式（ｑ’）および（ｓ’）の
カルボニル含有基部分ならびに式（ｒ’）のＸ置換基は
それぞれジヒドロイソキノリン環の１、３もしくは４位
に結合できる。 （２９）ｐが０である特許請求の範囲第２８項記載の化
合物。 （３０）ｐが１であり、ａｌｋｙｌｅｎｅが、−ＣＨ＿
２−であり、Ｒ＿０がＨ、−ＣＨ＿３、−ＣＨ（ＣＨ＿
３）＿２、−ＣＨ＿２ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２、−ＣＨ（
ＣＨ＿３）Ｃ＿２Ｈ＿５、−ＣＨ＿２−Ｃ＿６Ｈ＿５、
−（ＣＨ＿２）＿２−Ｓ−ＣＨ＿３、−ＣＨ＿２−ＣＯ
ＮＨ＿２または−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＯＮＨ＿２である
、特許請求の範囲第２８項記載の化合物。 （３１）該残基が、該キレート化剤の少なくとも１個の
カルボキシル反応性官能基からの水素原子１個の欠如を
特徴とする、特許請求の範囲第２０項記載の化合物。 （３２）ｙが１である特許請求の範囲第３１項記載の化
合物。 （３３）〔ＤＨＣ〕が下記の式で示される基である特許
請求の範囲第３１項記載の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｉ’）、▲数式、
化学式、表等があります▼（ｉｉ’）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｉｉｉ’）、▲数
式、化学式、表等があります▼（ｉｖ’）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｖ’）、▲数式、
化学式、表等があります▼（ｖｉ’） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｖｉｉ’）、▲数
式、化学式、表等があります▼（ｖｉｉ”）、▲数式、
化学式、表等があります▼（ｖｉｉｉ’）、▲数式、化
学式、表等があります▼（ｖｉｉｉ”）、▲数式、化学
式、表等があります▼（ｉｘ’）又は▲数式、化学式、
表等があります▼（ｉｘ”） 上記式中、ａｌｋｙｌｅｎｅ”は炭素数１〜３でよい直
鎖もしくは分岐鎖アルキレン基を意味し；Ｒ＿０は天然
アミノ酸の対応部分と同一の基を意味し；ｐは０、ｌま
たは２であり（ただし、ｐが２である場合には前記アル
キレン基は同一でも異別でもよく、またＲ＿０基も同一
でも異別でもよい）；式（ｉ’）、（ｉｉ’）および（
ｉｉｉ’）における点線は該ジヒドロピリジン環の４も
しくは５位のいずれかにおける二重結合の存在を意味し
；式（ｉｖ’）、（ｖ’）および（ｖｉ’）における点
線は該ジヒドロキノリン環の２もしくは３位のいずれか
における二重結合の存在を意味し：Ｚ’はＣ＿１〜Ｃ＿
■直鎖もしくは分岐鎖アルキレンであり；Ｑは−Ｏ−も
しくは−ＮＨ−であり；Ｒ＿１はＣ＿１〜Ｃ＿７アルキ
ル、Ｃ＿１〜Ｃ＿７ハロアルキルまたはＣ＿７〜Ｃ＿１
＿０アラルキルを意味し；Ｒ＿３はＣ＿１〜Ｃ＿３アル
キレンであり；Ｘは−ＣＯＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’およ
びＲ”は同一でも異別でよく、それぞれＨもしくはＣ＿
１〜Ｃ＿７アルキルを意味する）であるか、または−Ｃ
Ｈ＝ＮＯＲ”’（式中、Ｒ”’はＨもしくはＣ＿１〜Ｃ
＿７アルキルを意味する）であり；式（ｉｉ’）のＸ置
換基ならびに式（ｉ’）および（ｉｉｉ’）のカルボニ
ル含有基部分はそれぞれジヒドロピリジン環の２、３も
しくは４位に結合でき；式（ｖ’）のＸ置換基ならびに
式（ｉｖ’）および（ｖｉ’）のカルボニル含有基部分
はそれぞれジヒドロキノリン環の２、３もしくは４位に
結合でき；式（ｖｉｉｉ’）のＸ置換基ならびに式（ｖ
ｉｉ’）および（ｉｘ’）のカルボニル含有基部分はそ
れぞれジヒドロイソキノリン環の１、３もしくは４位に
結合できる。 （３４）〔ＤＨＣ〕が下記の式で示される基である特許
請求の範囲第３２項記載の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｘ’）、▲数式、
化学式、表等があります▼（ｘｉ’）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｘｉｉ’）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｘｉｉｉ’）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｘｉｖ’）又は ▲数式、化学式、表等があります▼（ｘｉｖ”） 上記式中、ａｌｋｙｌｅｎｅ”は炭素数１〜３でよい直
鎖もしくは分岐鎖アルキレン基を意味し；Ｒ＿０は天然
アミノ酸の対応部分と同一の基を意味し；ｐは０、１ま
たは２であり（ただし、ｐが２である場合には前記アル
キレン基は同一でも異別でもよく、またＲ＿０基も同一
でも異別でもよい）；式（ｘｉｉ’）における点線は該
ジヒドロピリジン環の４もしくは５位のいずれかにおけ
る二重結合の存在を意味し；式（ｘｉｉｉ’）における
点線は該ジヒドロキノリン環の２もしくは３位のいずれ
かにおける二重結合の存在を意味し；■は糖分子の骨格
を意味し；ｎ＾ｉ＾ｖは該骨格を誘導した糖分子中の−
ＯＨ官能基の総数に等しい正の整数を意味し；ｎ＾ｖは
該骨格を誘導した糖分子中の−ＯＨ官能基の総数より１
だけ小さい正の整数を意味し；式（ｘｉｉ’）、（ｘｉ
ｉｉ’）、（ｘｉｖ’）および（ｘｉｖ”）の各構造中
のＡは、それぞれ別個にヒドロキシルまたはＤ’でよく
、Ｄ’は反応性、−ＣＯＯＨ官能基を１個含有するキレ
ート化剤の残基であって、該キレート化剤中の該−ＣＯ
ＯＨ官能基からの水素原子１個の欠如を特徴とする残基
であり；そして式（ｘ’）および（ｘｉ’）の各構造中
のＲ＿４は、それぞれ別個にヒドロキシル、下記式で示
される基、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼ またはＤ’でよい〔式中、ａｌｋｙｌｅｎｅ”は炭素数
１〜３でよい直鎖もしくは分岐鎖アルキレン基を意味し
；Ｒ＿０は天然アミノ酸の対応部分と同一の基を意味し
；ｐは０、１または２であり（ただし、ｐが２である場
合には前記アルキレン基は同一でも異別でもよく、また
Ｒ＿０基も同一でも異別でもよい）；点線は式（ｘｉｉ
’）および（ｘｉｉｉ’）の構造に関して上述した通り
であり；Ｄ’は式（ｘｉｉ’）、（ｘｉｉｉ’）、（ｘ
ｉｖ’）および（ｘｉｖ”）の構造に関して上述したの
と同じ意味であり；Ｒ＿１はＣ＿１〜Ｃ＿７アルキル、
Ｃ＿１〜Ｃ＿７ハロアルキルまたはＣ＿７〜Ｃ＿１＿０
アラルキルを意味し；そして、式中に示されたカルボニ
ル含有基部分は該ピリジニウム環もしくはキノリニウム
環の２、３もしくは４位、または特に指定がなければ該
イソキノリニウム環の１、３もしくは４位に結合でき；
ただし、式（ｘ’）および（ｘｉ’）の各構造中の少な
くとも１個のＲ＿４は下記式で示される基であり：▲数
式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ａｌｋｙｌｅｎｅ、Ｒ＿０、ｐ、Ｒ＿１および
点線の意味ならびにカルボニル含有基部分の位置は上記
に同じ）；またその化合物中の２以上のＲ＿４基が上記
のカルボニル含有基である場合には、この化合物中のか
かるカルボニル含有基はすべて同一の基である）。 （３５）ｐが０である特許請求の範囲第３３項記載の化
合物。 （３６）ｐが０である特許請求の範囲第３４項記載の化
合物。 （３７）ｐが１であり、ａｌｋｙｌｅｎｅが−ＣＨ＿２
−であり、Ｒ＿０がＨ＿１−ＣＨ＿３、−ＣＨ（ＣＨ＿
３）＿２、−ＣＨ＿２ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２、−ＣＨ（
ＣＨ＿３）Ｃ＿２Ｈ＿５、−ＣＨ＿２−Ｃ＿６Ｈ＿５、
−（ＣＨ＿２）＿２−Ｓ−ＣＨ＿３、−ＣＨ＿２−ＣＯ
ＮＨ＿２または−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−ＣＯＮＨ＿２であ
る、特許請求の範囲第３３項または第３４項記載の化合
物。 （３８）下記構造式で示される放射性薬剤およびその薬
剤として許容されうる無毒塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 上記式中■は金属放射性核種とキレート化可能であって
、かつアミノ、カルボキシル、ヒドロキシル、アミドお
よびイミドよりなる群から選ばれた少なくとも１個の反
応性官能基を有するキレート化剤の残基を意味し（ただ
し、この官能基は該キレート化剤の錯体形成性にとって
必須の基ではなく、また該残基は該キレート化剤の前記
反応性官能基の少なくとも１個からの水素原子１個の欠
如を特徴とするものであり）；ｙは１または２であり；
〔ＤＨＣ〕は、ジヒドロピリジン■ピリジニウム塩レド
ックスキャリヤーの血液−脳関門透過性で生体酸化可能
な還元形態を意味し；そしてＭは金属放射性核種を意味
し；式（III）で示される前記放射性薬剤は、該金属放
射性核種と式；▲数式、化学式、表等があります▼（I
I） （式中、▲数式、化学式、表等があります▼、〔ＤＨＣ
〕およびｙは前記と同じ意味である）で示される化合物
とのキレートである。 （３９）該残基が該キレート化剤の少なくとも１個のア
ミノもしくはヒドロキシル反応性官能基からの水素原子
１個の欠如を特徴とするものである、特許請求の範囲第
３８項記載の放射性薬剤。 （４０）ｙが１である特許請求の範囲第３９項記載の放
射性薬剤。 （４１）〔ＤＨＣ〕が下記の式で示される基である特許
請求の範囲第３９項記載の放射性薬剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ’）、▲数式、
化学式、表等があります▼（ｂ’）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ’）、▲数式、
化学式、表等があります▼（ｄ’）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｅ’）、▲数式、
化学式、表等があります▼（ｆ’）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｇ’）、▲数式、
化学式、表等があります▼（ｇ”）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｈ’）、▲数式、
化学式、表等があります▼（ｈ”）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｉ’）、▲数式、
化学式、表等があります▼（ｉ”） 上記式中、ａｌｋｙｌｅｎｅ”は炭素数１〜３でよい直
鎖もしくは分岐鎖アルキレン基を意味し；Ｒ＿０は天然
アミノ酸の対応部分と同一の基を意味し；ｐは０、１ま
たは２であり（ただし、ｐが２である場合には前記アル
キレン基は同一でも異別でもよく、またＲ＿０基も同一
でも異別でもよい）；式（ａ’）、（ｂ’）および（ｃ
’）における点線は該ジヒドロピリジン環の４もしくは
５位のいずれかにおける二重結合の存在を意味し；式（
ｄ’）、（ｅ’）および（ｆ’）における点線は該ジヒ
ドロキノリン環の２もしくは３位のいずれかにおける二
重結合の存在を意味し；Ｒ＿１はＣ＿１〜Ｃ＿７アルキ
ル、Ｃ＿１〜Ｃ＿７ハロアルキルまたはＣ＿７〜Ｃ＿１
＿０アラルキルを意味し；Ｒ＿３はＣ＿１〜Ｃ＿３アル
キレンであり；Ｘは−ＣＯＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’およ
びＲ”は同一でも異別でよく、それぞれＨもしくはＣ＿
１〜Ｃ＿７アルキルを意味する）であるか、または−Ｃ
Ｈ＝ＮＯＲ”’（式中、Ｒ”’はＨもしくはＣ＿１〜Ｃ
＿７アルキルを意味する）であり；式（ａ’）および（
ｃ’）のカルボニル含有基部分ならびに式（ｂ’）のＸ
置換基はそれぞれジヒドロピリジン環の２、３もしくは
４位に結合でき；式（ｄ’）および（ｆ’）のカルボニ
ル含有基部分ならびに式（ｅ’）のＸ置換基はそれぞれ
ジヒドロキノリン環の２、３もしくは４位に結合でき；
式（ｇ’）および（ｊ’）のカルボニル含有基部分なら
びに式（ｈ’）のＸ置換基はそれぞれジヒドロイソキノ
リン環の１、３もしくは４位に結合できる。 （４２）ｐが０である特許請求の範囲第４１項記載の放
射性薬剤。 （４３）ｐが１であり、ａｌｋｙｌｅｎｅが−ＣＨ＿２
−であり、Ｒ＿０がＨ、−ＣＨ＿３、−ＣＨ（ＣＨ＿３
）＿２、−ＣＨ＿２ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２、−ＣＨ（Ｃ
Ｈ＿３）Ｃ＿２Ｈ＿５、−ＣＨ＿２−Ｃ＿６Ｈ＿５、−
（ＣＨ＿２）＿２−Ｓ−ＣＨ＿３、−ＣＨ＿２−ＣＯＮ
Ｈ＿２または−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−ＣＯＮＨ＿２である
、特許請求の範囲第４１項記載の放射性薬剤。 （４４）該残基が、アミドもしくはイミド官能基の一部
であるか、または低ｐＫａの第一もしくは第二アミノ官
能基の一部である−ＮＨ−部分からの水素原子１個の欠
如を特徴とする、特許請求の範囲第３８項記載の放射性
薬剤。 （４５）ｙが１である特許請求の範囲第４４項記載の放
射性薬剤。 （４６）〔ＤＨＣ〕が下記の式で示される基である特許
請求の範囲第４４項記載の放射性薬剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｋ’）、▲数式、
化学式、表等があります▼（ｌ’） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｍ’）、▲数式、
化学式、表等があります▼（ｎ’）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｏ’）、▲数式、
化学式、表等があります▼（ｐ’）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｑ’）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｑ”）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｒ’）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｒ”）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｓ’）又は ▲数式、化学式、表等があります▼（ｓ”） 上記式中、ａｌｋｙｌｅｎｅ”は炭素数１〜３でよい直
鎖もしくは分岐鎖アルキレン基を意味し；Ｒ＿０は天然
アミノ酸の対応部分と同一の基を意味し；ｐは０、１ま
たは２であり（ただし、ｐが２である場合には前記アル
キレン基は同一でも異別でもよく、またＲ＿０基も同一
でも異別でもよい）；Ｒは水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿７アルキ
ル、Ｃ＿３〜Ｃ＿８シクロアルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿７ハ
ロアルキル、フリル、フェニル、または１もしくは２以
上のハロゲン、低級アルキル、低級アルコキノ、カルバ
モイル、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル
オキソ、低級ハロアルキル、モノ（低級アルキル）カル
バモイル、ジ（低級アルキル）カルバモイル、低級アル
キルチオ、低級アルキルスルフィニルもしくは低級アル
キルスルホニルで置換されたフェニルを意味し；式（ｋ
’）、（ｌ’）および（ｍ’）における点線は該ジヒド
ロピリジン環の４もしくは５位のいずれかにおける二重
結合の存在を意味し；式（ｎ’）、（ｏ’）および（ｐ
’）における点線は該ジヒドロキノリン環の２もしくは
３位のいずれかにおける二重結合の存在を意味し；Ｒ＿
１はＣ＿１〜Ｃ＿７アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿７ハロアル
キルまたはＣ＿７〜Ｃ＿１＿０アラルキルを意味し；Ｒ
＿３はＣ＿１〜Ｃ＿３アルキレンであり；Ｘは−ＣＯＮ
Ｒ’Ｒ”（式中、Ｒ’およびＲ”は同一でも異別でよく
、それぞれＨもしくはＣ＿１〜Ｃ＿７アルキルを意味す
る）であるか、または−ＣＨ＝ＮＯＲ”’（式中、Ｒ”
’はＨもしくはＣ＿１〜Ｃ＿７アルキルを意味する）で
あり；式（ｋ’）および（ｍ’）のカルボニル含有基部
分ならびに式（ｌ’）のＸ置換基はそれぞれジヒドロピ
リジン環の２、３もしくは４位に結合でき；式（ｎ’）
および（ｐ’）のカルボニル含有基部分ならびに式（ｏ
’）のＸ置換基はそれぞれジヒドロキノリン環の２、３
もしくは４位に結合でき；式（ｑ’）および（ｓ’）の
カルボニル含有基部分ならびに式（ｒ’）のＸ置換基は
それぞれジヒドロイソキノリン環の１、３もしくは４位
に結合できる。 （４７）ｐが０である特許請求の範囲第４６項記載の放
射性薬剤。 （４８）ｐが１であり、ａｌｋｙｌｅｎｅが−ＣＨ＿２
−であり、Ｒ＿６がＨ、−ＣＨ＿３、−ＣＨ（ＣＨ＿３
）＿２、−ＣＨ＿２ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２、−ＣＨ（Ｃ
Ｈ＿３）Ｃ＿２Ｈ＿５、−ＣＨ＿２−Ｃ＿６Ｈ＿５、−
（ＣＨ＿２）＿２−Ｓ−ＣＨ＿３、−ＣＨ＿２−ＣＯＮ
Ｈ＿２または−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−ＣＯＮＨ＿２である
、特許請求の範囲第４６項記載の放射性薬剤。 （４９）該残基が、該キレート化剤の少なくとも１個の
カルボキシル反応性官能基からの水素原子１個の欠如を
特徴とする、特許請求の範囲第３８項記載の放射性薬剤
。 （５０）ｙが１である特許請求の範囲第４９項記載の放
射性薬剤。 （５１）〔ＤＨＣ〕が下記の式で示される基である特許
請求の範囲第４９項記載の放射性薬剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｉ’）、▲数式、
化学式、表等があります▼（ｉｉ’）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｉｉｉ’）、▲数
式、化学式、表等があります▼（ｉｖ’）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｖ’）、▲数式、
化学式、表等があります▼（ｖｉ’）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｖｉｉ’）、▲数
式、化学式、表等があります▼（ｖｉｉ”）、▲数式、
化学式、表等があります▼（ｖｉｉｉ’）、▲数式、化
学式、表等があります▼（ｖｉｉｉ”）、▲数式、化学
式、表等があります▼（ｉｘ’）又は▲数式、化学式、
表等があります▼（ｉｘ”） 上記式中、ａｌｋｙｌｅｎｅ”は炭素数１〜３でよい直
鎖もしくは分岐鎖アルキレン基を意味し；Ｒ＿０は天然
アミノ酸の対応部分と同一の基を意味し；ｐは０、１ま
たは２であり（ただし、ｐが２である場合には前記アル
キレン基は同一でも異別でもよく、またＲ＿０基も同一
でも異別でもよい）；式（ｉ’）、（ｉｉ’）および（
ｉｉｉ’）における点線は該ジヒドロピリジン環の４も
しくは５位のいずれかにおける二重結合の存在を意味し
；式（ｉｖ’）、（ｖ’）および（ｖｉ’）における点
線は該ジヒドロキノリン環の２もしくは３位のいずれか
における二重結合の存在を意味し；Ｚ’はＣ＿１〜Ｃ＿
■直鎖もしくは分岐鎖アルキレンであり；Ｑは−Ｏ−も
しくは−ＮＨ−であり；Ｒ＿１はＣ＿１〜Ｃ＿７アルキ
ル、Ｃ＿１〜Ｃ＿７ハロアルキルまたはＣ＿７〜Ｃ＿１
＿０アラルキルを意味し；Ｒ＿３はＣ＿１〜Ｃ＿３アル
キレンであり；Ｘは−ＣＯＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’およ
びＲ”は同一でも異別でよく、それぞれＨもしくはＣ＿
１〜Ｃ＿７アルキルを意味する）であるか、または−Ｃ
Ｈ＝ＮＯＲ”’（式中、Ｒ”’はＨもしくはＣ＿１〜Ｃ
＿７アルキルを意味する）であり；式（ｉｉ’）のＸ置
換基ならびに式（ｉ’）および（ｉｉｉ’）のカルボニ
ル含有基部分はそれぞれジヒドロピリジン環の２、３も
しくは４位に結合でき；式（ｖ’）のＸ置換基ならびに
式（ｉｖ’）および（ｖｉ’）のカルボニル含有基部分
はそれぞれジヒドロキノリン環の２、３もしくは４位に
結合でき；式（ｖｉｉｉ’）のＸ置換基ならびに式（ｖ
ｉｉ’）および（ｉｘ’）のカルボニル含有基部分はそ
れぞれジヒドロイソキノリン環の１、３もしくは４位に
結合できる。 （５２）〔ＤＨＣ〕が下記の式で示される基である特許
請求の範囲第５０項記載の放射性薬剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｘ’）、▲数式、
化学式、表等があります▼（ｘｉ’）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｘｉｉ’）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｘｉｉｉ’）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｘｉｖ’）又は ▲数式、化学式、表等があります▼（ｘｉｖ”） 上記式中、ａｌｋｙｌｅｎｅ”は炭素数１〜３でよい直
鎖もしくは分岐鎖アルキレン基を意味し；Ｒ＿０は天然
アミノ酸の対応部分と同一の基を意味し；ｐは０、１ま
たは２であり（ただし、ｐが２である場合には前記アル
キレン基は同一でも異別でもよく、またＲ＿０基も同一
でも異別でもよい）；式（ｘｉｉ’）における点線は該
ジヒドロピリジン環の４もしくは５位のいずれかにおけ
る二重結合の存在を意味し；式（ｘｉｉｉ’）における
点線は該ジヒドロキノリン環の２もしくは３位のいずれ
かにおける二重結合の存在を意味し；■は糖分子の骨格
を意味し；ｎ＾ｉ＾ｖは該骨格を誘導した糖分子中の−
ＯＨ官能基の総数に等しい正の整数を意味し；ｎ＾ｖは
該骨格を誘導した糖分子中の−ＯＨ官能基の総数より１
だけ小さい正の整数を意味し、；式（ｘｉｉ’）、（ｘ
ｉｉｉ’）、（ｘｉｖ’）および（ｘｉｖ”）の各構造
中のＡは、それぞれ別個にヒドロキシルまたはＤ’でよ
く、Ｄ’は反応性−ＣＯＯＨ官能基を１個含有するキレ
ート化剤の残基であって、該キレート化剤中の該−ＣＯ
ＯＨ官能基からの水素原子１個の欠如を特徴とする残基
であり；そして式（ｘ’）および（ｘｉ’）の各構造中
のＲ＿４は、それぞれ別個にヒドロキシル、下記式で示
される基、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼ またはＤ’でよい〔式中、ａｌｋｙｌｅｎｅ”は炭素数
１〜３でよい直鎖もしくは分岐鎖アルキレン基を意味し
；Ｒ＿０は天然アミノ酸の対応部分と同一の基を意味し
；ｐは０、１または２であり（ただし、ｐが２である場
合には前記アルキレン基は同一でも異別でもよく、また
Ｒ＿０基も同一でも異別でもよい）；点線は式（ｘｉｉ
’）および（ｘｉｉｉ’）の構造に関して上述した通り
であり；Ｄ’は式（ｘｉｉ’）、（ｘｉｉｉ’）、（ｘ
ｉｖ’）および（ｘｉｖ”）の構造に関して上述したの
と同じ意味であり；Ｒ＿１はＣ＿１〜Ｃ＿７アルキル、
Ｃ＿１〜Ｃ＿７ハロアルキルまたはＣ＿７〜Ｃ＿１＿０
アラルキルを意味し；そして、式中に示されたカルボニ
ル含有基部分は該ピリジニウム環もしくはキノリニウム
環の２、３もしくは４位、または特に指定がなければ該
イソキノリニウム環の１、３もしくは４位に結合でき；
ただし、式（ｘ’）および（ｘｉ’）の各構造中の少な
くとも１個のＲ＿４は下記式で示される基であり：▲数
式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ａｌｋｙｌｅｎｅ、Ｒ＿０、ｐ、Ｒ＿１および
点線の意味ならびにカルボニル含有基部分の位置は上記
に同じ）；またその化合物中の２以上のＲ＿４基が上記
のカルボニル含有基である場合には、この化合物中のか
かるカルボニル含有基はすべて同一の基である〕。 （５３）ｐが０である特許請求の範囲第５１項記載の放
射性薬剤。 （５４）ｐが０である特許請求の範囲第５２項記載の放
射性薬剤。 （５５）ｐが１であり、ａｌｋｙｌｅｎｅが−ＣＨ＿２
−であり、Ｒ＿０がＨ、−ＣＨ＿３、−ＣＨ（ＣＨ＿３
）＿２、ＣＨ＿２ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２、−ＣＨ（ＣＨ
＿３）Ｃ＿２Ｈ＿５、−ＣＨ＿２−Ｃ＿ｂＨ＿５、−（
ＣＨ＿２）＿２−Ｓ−ＣＨ＿３、−ＣＨ＿２−ＣＯＮＨ
＿２または−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−ＣＯＮＨ＿２である、
特許請求の範囲第５１項または第５２項記載の放射性薬
剤。 （５６）Ｍがテクネチウム−９９ｍである特許請求の範
囲第３８項記載の放射性薬剤。 （５７）下記構造式で示される放射性薬剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 上記式中■は金属放射性核種とキレート化可能であって
、かつアミノ、カルボキシル、ヒドロキシル、アミドお
よびイミドよりなる群から選ばれた少なくとも１個の反
応性官能基を有するキレート化剤の残基を意味し（ただ
し、この官能基は該キレート化剤の錯体形成性にとって
必須の基ではなく、また該残基は該キレート化剤の前記
反応性官能基の少なくとも１個からの水素原子１個の欠
如を特徴とするものであり）；ｙは１または２であり；
〔ＱＣ＾＋〕はジヒドロピリジン■ピリジニウム塩レド
ックスキャリヤーの親水性でイオン性のピリジニウム塩
形態を意味し；Ｘ＾−は薬剤として許容されうる有機も
しくは無機酸のアニオンを意味し；ｎはこの酸アニオン
の原子価を意味し；ｍは、これにｎを乗じたときにｙに
等しくなる数値を意味し；そしてＭは金属放射性核種を
意味し；式（IV）で示される前記放射性薬剤は、該金属
放射性核種と式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、■、ｙ、〔ＱＣ＾＋〕、Ｘ＾−、ｎおよびｍは
前記と同じ意味である）で示される塩とのキレートであ
る。 （５８）該残基が該キレート化剤の少なくとも１個のア
ミノもしくはヒドロキシル反応性官能基からの水素原子
１個の欠如を特徴とするものである、特許請求の範囲第
５７項記載の放射性薬剤。 （５９）ｙが１である特許請求の範囲第５８項記載の放
射性薬剤。 （６０）〔ＱＣ＾＋〕が下記の式で示される基である特
許請求の範囲第５８項記載の放射性薬剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）、▲数式、化
学式、表等があります▼（ｂ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ）、▲数式、化
学式、表等があります▼（ｄ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｅ）、▲数式、化
学式、表等があります▼（ｆ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｇ）、▲数式、化
学式、表等があります▼（ｈ）、 又は▲数式、化学式、表等があります▼（ｉ） 上記式中、ａｌｋｙｌｅｎｅ”は炭素数１〜３でよい直
鎖もしくは分岐鎖アルキレン基を意味し；Ｒ＿０は天然
アミノ酸の対応部分と同一の基を意味し：ｐは０、１ま
たは２であり（ただし、ｐが２である場合には前記アル
キレン基は同一でも異別でもよく、またＲ＿０基も同一
でも異別でもよい）；Ｒ＿１はＣ＿１〜Ｃ＿７アルキル
、Ｃ＿１〜Ｃ＿７ハロアルキルまたはＣ＿７〜Ｃ＿１＿
０アラルキルを意味し；Ｒ＿３はＣ＿１〜Ｃ＿３アルキ
レンであり；Ｘは−ＣＯＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’および
Ｒ”は同一でも異別でよく、それぞれＨもしくはＣ＿１
〜Ｃ＿７アルキルを意味する）であるか、または−ＣＨ
＝ＮＯＲ”’（式中、Ｒ”’はＨもしくはＣ＿１〜Ｃ＿
７アルキルを意味する）であり；式（ａ）および（ｃ）
のカルボニル含有基部分ならびに式（ｂ）のＸ置換基は
それぞれピリジニウム環の２、３もしくは４位に結合で
き；式（ｄ）および（ｆ）のカルボニル含有基部分なら
びに式（ｅ）のＸ置換基はそれぞれキノリニウム環の２
、３もしくは４位に結合でき；式（ｇ）および（ｊ）の
カルボニル含有基部分ならびに式（ｈ）のＸ置換基はそ
れぞれイソキノリニウム環の１、３もしくは４位に結合
できる。 （６１）ｐが＜０である特許請求の範囲第６０項記載の
放射性薬剤。 （６２）ｐが１であり、ａｌｋｙｌｅｎｅが−ＣＨ＿２
−であり、Ｒ＿０がＨ、−ＣＨ＿３、−ＣＨ（ＣＨ＿３
）＿２、−ＣＨ＿２ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２、−ＣＨ（Ｃ
Ｈ＿３）Ｃ＿２Ｈ＿５、−ＣＨ＿２−Ｃ＿６Ｈ＿５、−
（ＣＨ＿２）＿２−Ｓ−ＣＨ＿３、−ＣＨ＿２−ＣＯＮ
Ｈ＿２または−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−ＣＯＮＨ＿２である
、特許請求の範囲第６０項記載の放射性薬剤。 （６３）該残基が、アミドもしくはイミド官能基の一部
であるか、または低ｐＫａの第一もしくは第二アミノ官
能基の一部である−ＮＨ−部分からの水素原子１個の欠
如を特徴とする、特許請求の範囲第５７項記載の放射性
薬剤。 （６４）ｙが１である特許請求の範囲第６３項記載の放
射性薬剤。 （６５）〔ＱＣ＾＋〕が下記の式で示される基である特
許請求の範囲第６３項記載の放射性薬剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｋ）、▲数式、化
学式、表等があります▼（ｌ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｍ）、▲数式、化
学式、表等があります▼（ｎ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｏ）、▲数式、化
学式、表等があります▼（ｐ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｑ）、▲数式、化
学式、表等があります▼（ｒ）、 又は▲数式、化学式、表等があります▼（ｓ） 上記式中、ａｌｋｙｌｅｎｅ”は炭素数１〜３でよい直
鎖もしくは分岐鎖アルキレン基を意味し；Ｒ＿０は天然
アミノ酸の対応部分と同一の基を意味し；ｐは０、１ま
たは２であり（ただし、ｐが２である場合には前記アル
キレン基は同一でも異別でもよく、またＲ＿０基も同一
でも異別でもよい）；Ｒ＿１はＣ＿１〜Ｃ＿７アルキル
、Ｃ＿１〜Ｃ＿７ハロアルキルまたはＣ＿７〜Ｃ＿１＿
０アラルキルを意味し；Ｒは水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿７アル
キル、Ｃ＿３〜Ｃ＿■シクロアルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿７
ハロアルキル、フリル、フェニル、または１もしくは２
以上のハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、カル
バモイル、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイ
ルオキシ、低級ハロアルキル、モノ（低級アルキル）カ
ルバモイル、ジ（低級アルキル）カルバモイル、低級ア
ルキルチオ、低級アルキルスルフィニルもしくは低級ア
ルキルスルホニルで置換されたフェニルを意味し；Ｒ＿
３はＣ＿１〜Ｃ＿３アルキレンであり；Ｘは−ＣＯＮＲ
’Ｒ”（式中、Ｒ’およびＲ”は同一でも異別でよく、
それぞれＨもしくはＣ＿１〜Ｃ＿７アルキルを意味する
）であるか、または−ＣＨ＝ＮＯＲ”’（式中、Ｒ”’
はＨもしくはＣ＿１〜Ｃ＿７アルキルを意味する）であ
り；式（ｋ）および（ｍ）のカルボニル含有基部分なら
びに式（１）のＸ置換基はそれぞれピリジニウム環の２
、３もしくは４位に結合でき；式（ｎ）および（ｐ）の
カルボニル含有基部分ならびに式（ｏ）のＸ置換基はそ
れぞれキノリニウム環の２、３もしくは４位に結合でき
；式（ｑ）および（ｓ）のカルボニル含有基部分ならび
に式（ｒ）のＸ置換基はそれぞれイソキノリニウム環の
１、３もしくは４位に結合できる。 （６６）ｐが０である特許請求の範囲第６５項記載の放
射性薬剤。 （６７）ｐが１であり、ａｌｋｙｌｅｎｅが−ＣＨ＿２
−であり、Ｒ＿０がＨ、−ＣＨ＿３、−ＣＨ（ＣＨ＿３
）＿２、−ＣＨ２＿ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２、−ＣＨ（Ｃ
Ｈ＿３）Ｃ＿２Ｈ＿５、−ＣＨ＿２−Ｃ＿６Ｈ＿５、−
（ＣＨ＿２）＿２−Ｓ−ＣＨ＿３、−ＣＨ＿２−ＣＯＮ
Ｈ＿２または−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−ＣＯＮＨ＿２である
、特許請求の範囲第６５項記載の放射性薬剤。 （６８）該残基が、該キレート化剤の少なくとも１個の
カルボキシル反応性官能基からの水素原子１個の欠如を
特徴とする、特許請求の範囲第５７項記載の放射性薬剤
。 （６９）ｙが１である特許請求の範囲第６８項記載の放
射性薬剤。 （７０）〔ＱＣ＾＋〕が下記の式で示される基である特
許請求の範囲第６８項記載の放射性薬剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｉ）、▲数式、化
学式、表等があります▼（ｉｉ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｉｉｉ）、▲数式
、化学式、表等があります▼（ｉｖ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｖ）、▲数式、化
学式、表等があります▼（ｖｉ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｖｉｉ）、▲数式
、化学式、表等があります▼（ｖｉｉｉ） 又は▲数式、化学式、表等があります▼（ｉｘ） 上記式中、ａｌｋｙｌｅｎｅ”は炭素数１〜３でよい直
鎖もしくは分岐鎖アルキレン基を意味し；Ｒ＿０は天然
アミノ酸の対応部分と同一の基を意味し；ｐは０、１ま
たは２であり（ただし、ｐが２である場合には前記アル
キレン基は同一でも異別でもよく、またＲ＿０基も同一
でも異別でもよい）；Ｚ’はＣ＿１〜Ｃ＿■直鎖もしく
は分岐鎖アルキレンであり；Ｑは−Ｏ−もしくは−ＮＨ
−であり；Ｒ＿１はＣ＿１〜Ｃ＿７アルキル、Ｃ＿１〜
Ｃ＿７ハロアルキルまたはＣ＿７〜Ｃ＿１＿０アラルキ
ルを意味し；Ｒ＿３はＣ＿１〜Ｃ＿３アルキレンであり
；Ｘは−ＣＯＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’およびＲ”は同一
でも異別でよく、それぞれＨもしくはＣ＿１〜Ｃ＿７ア
ルキルを意味する）であるか、または−ＣＨ＝ＮＯＲ”
’（式中、Ｒ”’はＨもしくはＣ＿１〜Ｃ＿７アルキル
を意味する）であり；式（ｉｉ）のＸ置換基ならびに式
（ｉ）および（ｉｉｉ）のカルボニル含有基部分はそれ
ぞれピリジニウム環の２、３もしくは４位に結合でき；
式（ｖ）のＸ置換基ならびに式（ｉｖ）および（ｖｉ）
のカルボニル含有基部分はそれぞれキノリニウム環の２
、３もしくは４位に結合でき；式（ｖｉｉｉ）のＸ置換
基ならびに式（ｖｉｉ）および（ｉｘ）のカルボニル含
有基部分はそれぞれイソキノリニウム環の１、３もしく
は４位に結合できる。 （７１）〔ＱＣ＾＋〕が下記の式で示される基である特
許請求の範囲第６９項記載の放射性薬剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｘ）、▲数式、化
学式、表等があります▼（ｘｉ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｘｉｉ）、▲数式
、化学式、表等があります▼（ｘｉｉｉ） 又は▲数式、化学式、表等があります▼（ｘｉｖ） 上記式中、■は糖分子の骨格を意味し；ｎ＾ｉ＾ｖは該
骨格を誘導した糖分子中の−ＯＨ官能基の総数に等しい
正の整数を意味し；ｎ＾ｖは該骨格を誘導した糖分子中
の−ＯＨ官能基の総数より１だけ小さい正の整数を意味
し；式（ｘｉｉｉ）、（ｘｉｉｉ）および（ｘｉｖ）の
各構造中のＡは、それぞれ別個にヒドロキシルまたはＤ
’でよく、Ｄ’は反応性−ＣＯＯＨ官能基を１個含有す
るキレート化剤の残基であって、該キレート化剤中の該
−ＣＯＯＨ官能基からの水素原子の欠如を特徴とする残
基であり；そして式（ｘ）および（ｘｉ）の各構造中の
Ｒ’＿４は、それぞれ別個にヒドロキシル、下記式で示
される基、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼ またはＤ’でよく；ａｌｋｙｌｅｎｅ”は炭素数１〜３
でよい直鎖もしくは分岐鎖アルキレン基を意味し：Ｒ＿
０は天然アミノ酸の対応部分と同一の基を意味し；ｐは
０、１または２であり（ただし、ｐが２である場合には
前記アルキレン基は同一でも異別でもよく、またＲ＿０
基も同一でも異別でもよい）；上記のＤ’は式（ｘｉｉ
）、（ｘｉｉｉ）および（ｘｉｖ）の構造に関して上述
したのと同じ意味であり；Ｒ＿１はＣ＿１〜Ｃ＿７アル
キル、Ｃ＿１〜Ｃ＿７ハロアルキルまたはＣ＿７〜Ｃ＿
１＿０アラルキルを意味し；そして、式中に示されたカ
ルボニル含有基部分は該ピリジニウム環もしくはキノリ
ニウム環の２、３もしくは４位、または該イソキノリニ
ウム環の１、３もしくは４位に結合でき；ただし、式（
ｘ）および（ｘｉ）の各構造中の少なくとも１個のＲ’
＿４は下記式で示される基であり：▲数式、化学式、表
等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ａｌｋｙｌｅｎｅ、Ｒ＿０、ｐおよびＲ＿１の
意味ならびにカルボニル含有基部分の位置は上記に同じ
）；またその化合物中の２以上のＲ’＿４基が上記のカ
ルボニル含有基である場合には、この化合物中のかかる
カルボニル含有基はすべて同一の基である。 （７２）ｐが０である特許請求の範囲第７０項記載の放
射性薬剤。 （７３）ｐが０である特許請求の範囲第７１項記載の放
射性薬剤。 （７４）ｐが１であり、ａｌｋｙｌｅｎｅが−ＣＨ＿２
−であり、Ｒ＿０がＨ、−ＣＨ＿３、−ＣＨ（ＣＨ＿３
）＿２、−ＣＨ＿２ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２、−ＣＨ（Ｃ
Ｈ＿３）Ｃ＿２Ｈ＿５、−ＣＨ＿２−Ｃ＿６Ｈ＿５、−
（ＣＨ＿２）＿２−Ｓ−ＣＨ＿３、−ＣＨ＿２−ＣＯＮ
Ｈ＿２または−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−ＣＯＮＨ＿２である
、特許請求の範囲第７０項または第７１項記載の放射性
薬剤。 （７５）Ｍがテクネチウム−９９ｍである特許請求の範
囲第５７項記載放射性薬剤。 （７６）Ｒ＿１がメチルである特許請求の範囲第５項、
第２３項、第４１項もしくは第６０項記載の化学物質。 （７７）Ｒ＿３が−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−である特許請求
の範囲第５項、第２３項、第４１項もしくは第６０項記
載の化学物質。 （７８）Ｘが−ＣＯＮＨ＿２である特許請求の範囲第５
項、第２３項、第４１項もしくは第６０項記載の化学物
質。 （７９）その環上の位置が定まっていないＸおよびカル
ボニル含有基部分が、ピリジニウムもしくはジヒドロピ
リジン環の３位、キノリニウムもしくはジヒドロキノリ
ン環系の３位、またはイソキノリニウムもしくはジヒド
ロイソキノリン環系の４位に位置している、特許請求の
範囲第５項、第２３項、第４１項もしくは第６０項記載
の化学物質。 （８０）キャリヤー部分が式（ａ）または（ａ’）で示
される基である特許請求の範囲第５項、第２３項、第４
１項もしくは第６０項記載の化学物質。 （８１）キャリヤー部分が次式で示される基である特許
請求の範囲第８０項記載の化学物質。 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
、表等があります▼ （８２）Ｒ＿１がメチルである特許請求の範囲第１０項
、第２８項、第４６項もしくは第６５項記載の化学物質
。 （８３）その環上の位置が定まっていないＸおよびカル
ボニル含有基部分が、ピリジニウムもしくはジヒドロピ
リジン環の３位、キノリニウムもしくはジヒドロキノリ
ン環系の３位、またはイソキノリニウムもしくはジヒド
ロイソキノリン環系の４位に位置している、特許請求の
範囲第１０項、第２８項、第４６項もしくは第６５項記
載の化学物質。 （８４）Ｒが水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿７アルキル、Ｃ＿３〜
Ｃ＿■シクロアルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿７ハロアルキル、
フリルまたはフェニルである特許請求の範囲第１０項、
第２８項、第４６項もしくは第６５項記載の化学物質。 （８５）Ｚ’がＣ＿１〜Ｃ＿３直鎖もしくは分岐鎖アル
キレンである特許請求の範囲第１５項、第３３項、第５
１項もしくは第７０項記載の化学物質。 （８６）Ｚ’がＣ＿２〜Ｃ＿３直鎖もしくは分岐鎖アル
キレンである特許請求の範囲第８５項記載の化学物質。 （８７）その環上の位置が定まっていないＸおよびカル
ボニル含有基部分が、ピリジニウムもしくはジヒドロピ
リジン環の３位、キノリニウムもしくはジヒドロキノリ
ン環系の３位、またはイソキノリニウムもしくはジヒド
ロイソキノリン環系の４位に位置している、特許請求の
範囲第１５項、第３３項、第５１項もしくは第７０項記
載の化学物質。 （８８）Ｒ＿４およびＲ’＿４の定義に包含されている
カルボニル含有基部分が、ピリジニウムもしくはジヒド
ロピリジン環の３位、キノリニウムもしくはジヒドロキ
ノリン環系の３位、またはイソキノリニウムもしくはジ
ヒドロイソキノリン環系の４位に位置している、特許請
求の範囲第１６項、第３４項、第５２項もしくは第７１
項記載の化学物質。 （８９）下記構造式で示される特許請求の範囲第５項、
第６項もしくは第７項記載の塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） 上記式中、Ｒ＿５は、各Ｒ＿５が別個にＨおよびＣ＿１
〜Ｃ＿７アルキルよりなる群から選ばれた基を意味する
か、またはＲ＿５が隣接の＞Ｃ−Ｒ＿５基と▲数式、化
学式、表等があります▼が＞Ｃ＝Ｏを表すように結合し
ていてもよく；Ｒ＿６は、各Ｒ＿６が別個にＨおよびＣ
＿１〜Ｃ＿７アルキルよりなる群から選ばれた基を意味
するか、またはＲ＿６が隣接の＞Ｃ−Ｒ＿６基と▲数式
、化学式、表等があります▼が＞Ｃ＝Ｏを表すように結
合していてもよく；▲数式、化学式、表等があります▼
は一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
、表等があります▼ 〔式中、各Ｒ＿７は別個にＨおよびＣ＿１〜Ｃ＿７アル
キルよりなる群から選ばれ；（ａｌｋ）は鎖内に１、２
もしくは３個の酸素原子をさらに含有していてもよい直
鎖もしくは分岐鎖低級アルキレン基であり（ただし、該
酸素原子は相互に隣接しておらず、また−Ａ＿１−とも
隣接していない）〕で示される基を意味し；Ｘ＾−は薬
剤として許容されうる有機もしくは無機酸のアニオンを
意味し；ｎはこの酸アニオンの原子価であり；ｍ’は、
これにｎを乗じたときに１に等しくなる数値であり；ｓ
は０もしくは１であり；−Ａ＿１−は−ＮＨ−、−Ｏ−
もしくは−Ｎ−（式中、Ｒ＿■はＣ＿１〜Ｃ＿７アルキ
ル）を意味し；そして〔ＱＣ＾＋〕は前記特許請求の範
囲第５項、第６項もしくは第７項に記載と同じ意味であ
る。 （９０）下記構造式で示される特許請求の範囲第１０項
記載の塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） 上記式中、Ｒ＿５は、各Ｒ＿５が別個にＨおよびＣ＿１
〜Ｃ＿７アルキルよりなる群から選ばれた基を意味する
か、またはＲ＿５が隣接の＞Ｃ−Ｒ＿５基と▲数式、化
学式、表等があります▼が＞Ｃ＝Ｏを表すように結合し
ていてもよく；Ｒ＿６は、各Ｒ＿６が別個にＨおよびＣ
＿１〜Ｃ＿７アルキルよりなる群から選ばれた基を意味
するか、またはＲ＿６が隣接の＞Ｃ−Ｒ＿６基と▲数式
、化学式、表等があります▼が＞Ｃ＝Ｏを表すように結
合していてもよく；▲数式、化学式、表等があります▼
は一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります
▼ 〔式中、各Ｒ＿７は別個にＨおよびＣ＿１〜Ｃ＿７アル
キルよりなる群から選ばれ；（ａｌｋ）は鎖内に１、２
もしくは３個の酸素原子をさらに含有していてもよい直
鎖もしくは分岐鎖低級アルキレン基であり（ただし、該
酸素原子は相互に隣接しておらず、また−Ａ＿２−とも
隣接していない）〕で示される基を意味し；Ｘ＾−は薬
剤として許容されうる有機もしくは無機酸のアニオンを
意味し；ｎはこの酸アニオンの原子価であり；ｍ’は、
これにｎを乗じたときにｌに等しくなる数値であり；ｓ
は０もしくは１であり；−Ａ＿２は−ＣＯＮＨ−もしく
は▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＿９は
Ｃ＿１〜Ｃ＿７アルキル）を意味し；そして〔ＱＣ＾＋
〕は前記特許請求の範囲第１０項に記載と同じ意味であ
るＱ（９１）下記構造式で示される特許請求の範囲第１
５項もしくは第１６項記載の塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） 上記式中、Ｒ＿５は、各Ｒ＿５が別個にＨおよびＣ＿１
〜Ｃ＿７アルキルよりなる群から選ばれた基を意味する
か、またはＲ＿５が隣接の＞Ｃ−Ｒ＿５基と▲数式、化
学式、表等があります▼が＞Ｃ＝Ｏを表すように結合し
ていてもよく；Ｒ＿６は、各Ｒ＿６が別個にＨおよびＣ
＿１〜Ｃ＿７アルキルよりなる群から選ばれた基を意味
するか、またはＲ＿６が隣接の＞Ｃ−Ｒ＿６基と▲数式
、化学式、表等があります▼が＞Ｃ＝Ｏを表すように結
合していてもよく：▲数式、化学式、表等があります▼
は一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
、表等があります▼ 〔式中、各Ｒ＿７は別個にＨおよびＣ＿１〜Ｃ＿７アル
キルよりなる群から選ばれ；（ａｌｋ）は鎖内に１、２
もしくは３個の酸素原子をさらに含有していてもよい直
鎖もしくは分岐鎖低級アルキレン基であり（ただし、該
酸素原子は相互に隣接しておらず、また−Ａ＿３−とも
隣接していない）〕で示される基を意味し；Ｘ＾−は薬
剤として許容されうる有機もしくは無機酸のアニオンを
意味し；ｎはこの酸アニオンの原子価であり；ｍは、こ
れにｎを乗じたときに１に等しくなる数値であり；ｓは
０もしくは１であり；−Ａ＿３−は−ＣＯＯ−を意味し
；そして〔ＱＣ＾＋〕は前記特許請求の範囲第１５項も
しくは第１６項に記載の意味である。 （９２）下記構造式で示される特許請求の範囲第５項、
第６項もしくは第７項記載の塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） 上記式中、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれＨもしくはＣ
＿１〜Ｃ＿３アルキルを意味し、ｎ’は０〜３の整数で
あり、そして〔ＱＣ＾＋〕は前記特許請求の範囲第５項
、第６項もしくは第７項に記載の意味である。 （９３）下記構造式で示される特許請求の範囲第５項、
第６項もしくは第７項記載の塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ’） 上記式中、〔ＱＣ＾＋〕は前記特許請求の範囲第５項、
第６項もしくは第７項に記載の意味である。 （９４）下記構造式で示される特許請求の範囲第２３項
、第２４項もしくは第２５項記載の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ）。 上記式中、Ｒ＿５は、各Ｒ＿５が別個にＨおよびＣ＿１
〜Ｃ＿７アルキルよりなる群から選ばれた基を意味する
か、またはＲ＿５が隣接の＞Ｃ−Ｒ＿５基と▲数式、化
学式、表等があります▼が＞Ｃ＝Ｏを表すように結合し
ていてもよく；Ｒ＿６は、各Ｒ＿６が別個にＨおよびＣ
＿１〜Ｃ＿７アルキルよりなる群から選ばれた基を意味
するか、またはＲ＿６が隣接の＞Ｃ−Ｒ＿６基と▲数式
、化学式、表等があります▼が＞Ｃ＝Ｏを表すように結
合していてもよく▲数式、化学式、表等があります▼は
一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼又は 〔式中、各Ｒ＿７は別個にＨおよびＣ＿１〜Ｃ＿７アル
キルよりなる群から選ばれ；（ａｌｋ）は鎖内に１、２
もしくは３個の酸素原子をさらに含有していてもよい直
鎖もしくは分岐鎖低級アルキレン基であり（ただし、該
酸素原子は相互に隣接しておらず、また−Ａ＿１−とも
隣接していない）〕で示される基を意味し；ｓは０もし
くは１であり；−Ａ＿１−は−ＮＨ−、−Ｏ−もしくは
−Ｎ−（式中、Ｒ＿８はＣ＿１〜Ｃ＿７アルキル）を意
味し；そして〔ＤＨＣ〕は前記特許請求の範囲第２３項
、第２４項もしくは第２５項に記載の意味であるＱ（９
５）下記構造式で示される特許請求の範囲第２８項記載
の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ） 上記式中、Ｒ＿５は、各Ｒ＿５が別個にＨおよびＣ＿１
〜Ｃ＿７アルキルよりなる群から選ばれた基を意味する
か、またはＲ＿５が隣接の＞Ｃ−Ｒ＿５基と▲数式、化
学式、表等があります▼が＞Ｃ＝Ｏを表すように結合し
ていてもよく；Ｒ＿６は、各Ｒ＿４が別個にＨおよびＣ
＿１〜Ｃ＿７アルキルよりなる群から選ばれた基を意味
するか、またはＲ＿６が隣接の＞Ｃ−Ｒ＿６基と▲数式
、化学式、表等があります▼が＞Ｃ＝Ｏを表すように結
合していてもよく▲数式、化学式、表等があります▼は
一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります
▼ 〔式中、各Ｒ＿７は別個にＨおよびＣ＿１〜Ｃ＿７アル
キルよりなる群から選ばれ；（ａｌｋ）は鎖内に１、２
もしくは３個の酸素原子をさらに含有していてもよい直
鎖もしくは分岐鎖低級アルキレン基であり（ただし、該
酸素原子は相互に隣接しておらず、また−Ａ＿２−とも
隣接していない）〕で示される基を意味し；ｓは０もし
くは１であり；−Ａ＿２−は−ＣＯＮＨ−もしくは−Ｃ
ＯＮ−（式中、Ｒ＿７はＣ＿１〜Ｃ＿７アルキル）を意
味し；そして〔ＤＨＣ〕は前記特許請求の範囲第２８項
に記載の意味である。 （９６）下記構造式で示される特許請求の範囲第３３項
もしくは第３４項記載の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ） 上記式中、Ｒ＿５は、各Ｒ＿５が別個にＨおよびＣ＿１
〜Ｃ＿７アルキルよりなる群から選ばれた基を意味する
か、またはＲ＿５が隣接の＞Ｃ−Ｒ＿５基と▲数式、化
学式、表等があります▼が＞Ｃ＝Ｏを表すように結合し
ていてもよく；Ｒ＿６は、各Ｒ＿６が別個にＨおよびＣ
＿１〜Ｃ＿７アルキルよりなる群から選ばれた基を意味
するか、またはＲ＿６が隣接の＞Ｃ−Ｒ＿６基と▲数式
、化学式、表等があります▼が＞Ｃ＝Ｏを表すように結
合していてもよく▲数式、化学式、表等があります▼は
一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
、表等があります▼ 〔式中、各Ｒ＿７は別個にＨおよびＣ＿１〜Ｃ＿７アル
キルよりなる群から選ばれ；（ａｌｋ）は鎖内に１、２
もしくは３個の酸素原子をさらに含有していてもよい直
鎖もしくは分岐鎖低級アルキレン基であり（ただし、該
酸素原子は相互に隣接しておらず、また−Ａ＿３−とも
隣接していない）〕で示される基を意味し；ｓは０もし
くは１であり：−Ａ＿３−は−ＣＯＯ−を意味し；そし
て〔ＤＨＣ〕は前記特許請求の範囲第３３項もしくは第
３４項に記載と同じ意味である。 （９７）下記構造式で示される特許請求の範囲第２３項
、第２４項もしくは第２５項記載の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（IIｂ） 上記式中、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれＨもしくはＣ
＿１〜Ｃ＿３アルキルを意味し、ｎ’は０〜３の整数で
あり、〔ＤＨＣ〕は特許請求の範囲第２３項、第２４項
もしくは第２５項に記載と同じ意味である。 （９８）下記構造式で示される特許請求の範囲第２３項
、第２４項もしくは第２５項記載の塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（IIｂ’） 上記式中、〔ＤＨＣ〕は特許請求の範囲第２３項、第２
４項もしくは第２５項に記載と同し意味である。 （９９）特許請求の範囲第４１項、第４２項もしくは第
４３項記載の放射性薬剤であって、該放射性薬剤が金属
放射性核種と下記構造式で示される化合物とのキレート
であるもの。 ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ） 上記式中、Ｒ＿５は、各Ｒ＿５が別個にＨおよびＣ＿１
〜Ｃ＿７アルキルよりなる群から選ばれた基を意味する
か、またはＲ＿５が隣接の＞Ｃ−Ｒ＿５基と▲数式、化
学式、表等があります▼が＞Ｃ＝Ｏを表すように結合し
ていてもよく：Ｒ＿６は、各Ｒ＿６が別個にＨおよびＣ
＿１〜Ｃ＿７アルキルよりなる群から選ばれた基を意味
するか、またはＲ＿６が隣接の＞Ｃ−Ｒ＿６基と▲数式
、化学式、表等があります▼が＞Ｃ＝Ｏを表すように結
合していてもよく▲数式、化学式、表等があります▼は
一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
、表等があります▼ 〔式中、各Ｒ＿７は別個にＨおよびＣ＿１〜Ｃ＿７アル
キルよりなる群から選ばれ；（ａｌｋ）は鎖内に１、２
もしくは３個の酸素原子をさらに含有していてもよい直
鎖もしくは分岐鎖低級アルキレン基であり（ただし、該
酸素原子は相互に隣接しておらず、また−Ａ＿１−とも
隣接していない）〕で示される基を意味し；ｓは０もし
くは１であり；−Ａ＿１−は−ＮＨ−、−Ｏ−もしくは
▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＿■はＣ
＿１〜Ｃ＿７アルキル）を意味し；そして〔ＤＨＣ〕は
前記特許請求の範囲第４１項、第４２項もしくは第４３
項に記載の意味であるＱ（１００）特許請求の範囲第４
６項記載の放射性薬剤であって、該放射性薬剤が金属放
射性核種と下記構造式で示される化合物とのキレートで
あるもの。 ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ） 上記式中、Ｒ＿５は、各Ｒ＿５が別個にＨおよびＣ＿１
〜Ｃ＿７アルキルよりなる群から選ばれた基を意味する
か、またはＲ＿５が隣接の＞Ｃ−Ｒ＿５基と▲数式、化
学式、表等があります▼が＞Ｃ＝Ｏを表すように結合し
ていてもよく；Ｒ＿６は、各Ｒ＿６が別個にＨおよびＣ
＿１〜Ｃ＿７アルキルよりなる群から選ばれた基を意味
するか、またはＲ＿６が隣接の＞Ｃ−Ｒ＿６基と▲数式
、化学式、表等があります▼が＞Ｃ＝Ｏを表すように結
合していてもよく：▲数式、化学式、表等があります▼
は一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります
▼ 〔式中、各Ｒ＿７は別個にＨおよびＣ＿１〜Ｃ＿７アル
キルよりなる群から選ばれ；（ａｌｋ）は鎖内に１、２
もしくは３個の酸素原子をさらに含有していてもよい直
鎖もしくは分岐鎖低級アルキレン基であり（ただし、該
酸素原子は相互に隣接しておらず、また−Ａ＿２−とも
隣接していない）〕で示される基を意味し；ｓは０もし
くは１であり；−Ａ＿２−は−ＣＯＮＨ−もしくは▲数
式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＿９はＣ＿１
〜Ｃ＿７アルキル）を意味し；そして〔ＤＨＣ〕は前記
特許請求の範囲第４６項に記載の意味である。 （１０１）特許請求の範囲第５１項もしくは第５２項記
載の放射性薬剤であって、該放射性薬剤が金属放射性核
種と下記構造式で示される化合物とのキレートであるも
の。 ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ） 上記式中、Ｒ＿５は、各Ｒ＿５が別個にＨおよびＣ＿１
〜Ｃ＿７アルキルよりなる群から選ばれた基を意味する
か、またはＲ＿５が隣接の＞Ｃ−Ｒ＿５基と▲数式、化
学式、表等があります▼が＞Ｃ＝Ｏを表すように結合し
ていてもよく；Ｒ＿６は、各Ｒ＿６が別個にＨおよびＣ
＿１〜Ｃ＿７アルキルよりなる群から選ばれた基を意味
するか、またはＲ＿６が隣接の＞Ｃ−Ｒ＿６基と▲数式
、化学式、表等があります▼が＞Ｃ＝Ｏを表すように結
合していてもよく；▲数式、化学式、表等があります▼
は一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
、表等があります▼ 〔式中、各Ｒ＿７は別個にＨおよびＣ＿１〜Ｃ＿７アル
キルよりなる群から選ばれ：（ａｌｋ）は鎖内に１、２
もしくは３個の酸素原子をさらに含有していてもよい直
鎖もしくは分岐鎖低級アルキレン基であり（ただし、該
酸素原子は相互に隣接しておらず、また−Ａ＿３−とも
隣接していない）〕で示される基を意味し；ｓは０もし
くは１であり；−Ａ＿３−は−ＣＯＯ−を意味し；そし
て〔ＤＨＣ〕は前記特許請求の範囲第５１項もしくは第
５２項に記載と同し意味である。 （１０２）該金属放射性核種が、オキソテクネテート−
９９ｍイオンである特許請求の範囲第９９項記載の放射
性薬剤。 （１０３）該金属放射性核種が、オキソテクネテート−
９９ｍイオンである特許請求の範囲第１００項記載の放
射性薬剤。 （１０４）該金属放射性核種が、オキソテクネテート−
９９ｍイオンである特許請求の範囲第１０１項記載の放
射性薬剤。 （１０５）特許請求の範囲第４１項、第４２項もしくは
第４３項記載の放射性薬剤であって、該放射性薬剤が、
金属放射性核種と構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IIｂ） 〔上記式中、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれＨもしくは
Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキルを意味し、ｎ’は０〜３の整数
であり、〔ＤＨＣ〕は特許請求の範囲第４１項、第４２
項もしくは第４３項に記載と同じ意味である〕で示され
る化合物とのキレートであるもの。 （１０６）該金属放射性核種が、オキソテクネテート−
９９ｍイオンである特許請求の範囲第１０５項記載の放
射性薬剤。 （１０７）特許請求の範囲第４１項、第４２項もしくは
第４３項記載の放射性薬剤であって、該放射性薬剤が、
金属放射性核種と構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IIｂ′） 〔上記式中、〔ＤＨＣ〕は特許請求の範囲第４１項、第
４２項もしくは第４３項に記載と同じ意味である〕で示
される化合物とのキレートであるもの。 （１０８）該金属放射性核種が、オキソテクネテート−
９９ｍイオンである特許請求の範囲第１０７項記載の放
射性薬剤。 （１０９）特許請求の範囲第６０項、第６１項もしくは
第６２項記載の放射性薬剤であって、該放射性薬剤が、
金属放射性核種と下記構造式で示される塩とのキレート
であるもの。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） 上記式中、Ｒ＿５は、各Ｒ＿３が別個にＨおよびＣ＿１
〜Ｃ＿７アルキルよりなる群から選ばれた基を意味する
か、またはＲ＿５が隣接の＞Ｃ−Ｒ＿５基と▲数式、化
学式、表等があります▼が＞Ｃ＝Ｏを表すように結合し
ていてもよく；Ｒ＿６は、各Ｒ＿６が別個にＨおよびＣ
＿１〜Ｃ＿７アルキルよりなる群から選ばれた基を意味
するか、またはＲ＿６が隣接の＞Ｃ−Ｒ＿６基と▲数式
、化学式、表等があります▼が＞Ｃ＝Ｏを表すように結
合していてもよく；▲数式、化学式、表等があります▼
は一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
、表等があります▼ 〔式中、各Ｒ＿７は別個にＨおよびＣ＿１〜Ｃ＿７アル
キルよりなる群から選ばれ；（ａｌｋ）は鎖内に１、２
もしくは３個の酸素原子をさらに含有していてもよい直
鎖もしくは分岐鎖低級アルキレン基であり（ただし、該
酸素原子は相互に隣接しておらず、また−Ａ＿１−とも
隣接していない）〕で示される基を意味し；Ｘ＾−は薬
剤として許容されうる有機もしくは無機酸のアニオンを
意味し；ｎはこの酸アニオンの原子価であり；ｍ’は、
これにｎを乗じたときに１に等しくなる数値であり；ｓ
は０もしくは１であり；−Ａ＿１−は−ＮＨ−、−Ｏ−
もしくは▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ
＿■はＣ＿１〜Ｃ＿７アルキル）を意味し；そして〔Ｑ
Ｃ＾＋〕は前記特許請求の範囲第６０項、第６１項もし
くは第６２項に記載と同じ意味である。 （１１０）特許請求の範囲第６５項記載の放射性薬剤で
あって、該放射性薬剤が、金属放射性核種と下記構造式
で示される塩とのキレートであるもの。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） 上記式中、Ｒ＿５は、各Ｒ＿５が別個にＨおよびＣ＿１
〜Ｃ＿７アルキルよりなる群から選ばれた基を意味する
か、またはＲ＿５が隣接の＞Ｃ−Ｒ＿５基と▲数式、化
学式、表等があります▼が＞Ｃ＝Ｏを表すように結合し
ていてもよく；Ｒ＿６は、各Ｒ＿６が別個にＨおよびＣ
＿１〜Ｃ＿７アルキルよりなる群から選ばれた基を意味
するか、またはＲ＿６が隣接の＞Ｃ−Ｒ＿６基と▲数式
、化学式、表等があります▼が＞Ｃ＝Ｏを表すように結
合していてもよく；▲数式、化学式、表等があります▼
は一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります
▼ 〔式中、各Ｒ＿７は別個にＨおよびＣ＿１〜Ｃ＿７アル
キルよりなる群から選ばれ；（ａｌｋ）は鎖内に１、２
もしくは３個の酸素原子をさらに含有していてもよい直
鎖もしくは分岐鎖低級アルキレン基であり（ただし、該
酸素原子は相互に隣接しておらず、また−Ａ＿２−とも
隣接していない）〕で示される基を意味し；Ｘ＾−は薬
剤として許容されうる有機もしくは無機酸のアニオンを
意味し；ｎはこの酸アニオンの原子価であり；ｍ’は、
これにｎを乗じたときにｌに等しくなる数値であり；ｓ
は０もしくは１であり；−Ａ＿２−は−ＣＯＮＨ−もし
くは▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＿９
はＣ＿１〜Ｃ＿７アルキル）を意味し；そして〔ＱＣ＾
＋〕は前記特許請求の範囲第６５項に記載と同じ意味で
ある。 （１１１）特許請求の範囲第７０項または第７１項記載
の放射性薬剤であって、該放射性薬剤が、金属放射性核
種と下記構造式で示される塩とのキレートであるもの。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） 上記式中、Ｒ＿５は、各Ｒ＿５が別個にＨおよびＣ＿１
〜Ｃ＿７アルキルよりなる群から選ばれた基を意味する
か、またはＲ＿５が隣接の＞Ｃ−Ｒ＿５基と▲数式、化
学式、表等があります▼が＞Ｃ＝Ｏを表すように結合し
ていてもよく；Ｒ＿６は、各Ｒ＿６が別個にＨおよびＣ
＿１〜Ｃ＿７アルキルよりなる群から選ばれた基を意味
するか、またはＲ＿６が隣接の＞Ｃ−Ｒ＿６基と▲数式
、化学式、表等があります▼か＞Ｃ＝Ｏを表すように結
合していてもよく；▲数式、化学式、表等があります▼
は一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
、表等があります▼ 〔式中、各Ｒ＿７は別個にＨおよびＣ＿１〜Ｃ＿７アル
キルよりなる群から選ばれ；（ａｌｋ）は鎖内に１、２
もしくは３個の酸素原子をさらに含有していてもよい直
鎖もしくは分岐鎖低級アルキレン基であり（ただし、該
酸素原子は相互に隣接しておらず、また−Ａ＿３−とも
隣接していない）〕で示される基を意味し；Ｘ＾−は薬
剤として許容されうる有機もしくは無機酸のアニオンを
意味し；ｎはこの酸アニオンの原子価であり；ｍ’は、
これにｎを乗じたときに１に等しくなる数値であり；ｓ
は０もしくは１であり；−Ａ＿３−は−ＣＯＯ−を意味
し；そして〔ＱＣ＾＋〕は前記特許請求の範囲第７０項
もしくは第７１項に記載の意味である。 （１１２）該金属放射性核種が、オキソテクネテート−
９９ｍイオンである特許請求の範囲第１０９項記載の放
射性薬剤。 （１１３）該金属放射性核種が、オキソテクネテート−
９９ｍイオンである特許請求の範囲第１１０項記載の放
射性薬剤。 （１１４）該金属放射性核種が、オキソテクネテート−
９９ｍイオンである特許請求の範囲第１１１項記載の放
射性薬剤。 （１１５）特許請求の範囲第６０項、第６１項もしくは
第６２項記載の放射性薬剤であって、該放射性薬剤が、
金属放射性核種と構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） 〔上記式中、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれＨもしくは
Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキルを意味し、ｎ’は０〜３の整数
であり、〔ＱＣ＾＋〕は特許請求の範囲第６０項、第６
１項もしくは第６２項に記載と同し意味である〕で示さ
れる塩とのキレートであるもの。 （１１６）該金属放射性核種が、オキソテクネテート−
９９ｍイオンである特許請求の範囲第１１５項記載の放
射性薬剤。 （１１７）特許請求の範囲第６０項、第６１項もしくは
第６２項記載の放射性薬剤であって、該放射性薬剤が、
金属放射性核種と構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ’） 〔上記式中、〔ＱＣ＾＋〕は特許請求の範囲第６０項、
第６１項もしくは第６２項に記載と同じ意味である〕で
示される塩とのキレートであるもの。 （１１８）該金属放射性核種が、オキソテクネテート−
９９ｍイオンである特許請求の範囲第１１７項記載の放
射性薬剤。 （１１９）下記構造式で示される特許請求の範囲第２項
記載の塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （１２０）下記構造式で示される特許請求の範囲第２０
項記載の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ；又は ▲数式、化学式、表等があります▼ （１２１）オキソテクネテート−９９ｍイオンと次式で
示される化合物との錯体である、特許請求の範囲第３８
項記載の放射性薬剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ （１２２）オキソテクネテート−９９ｍイオンと次式で
示される塩との錯体である、特許請求の範囲第５７項記
載の放射性薬剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ；又は ▲数式、化学式、表等があります▼ （１２３）特許請求の範囲第３８項記載の放射性薬剤を
、脳に放射線造影に有効な量の放射性核種を供給するの
に十分な量で患者に投与した後、放射線造影手段により
脳画像を作成することからなる、脳の放射線造影方法。 （１２４）下記（Ａ）〜（Ｃ）を別々の容器に入れてな
る、注射可能な放射性薬剤調製用キット。 （Ａ）特許請求の範囲第２０項記載の構造式（II）で示
される化合物、 （Ｂ）放射性金属を、この金属が前記構造式（II）で示
される化合物と錯体を形成できる酸化状態まで還元する
ことができる、薬剤として許容されうる還元剤、および （Ｃ）生体適合性のある滅菌水性媒質。 （１２５）下記（Ａ）〜（Ｃ）を別々の容器に入れてな
る、注射可能な放射性薬剤調製用キット。 （Ａ）特許請求の範囲第２項記載の構造式（ I ）で示
される塩、 （Ｂ）この塩を、一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔上記式中、■およびｙは特許請求の範囲第２項記載と
同じ意味であり、そして〔ＤＨＣ〕はジヒドロピリジン
■ピリジニウム塩レドックスキャリヤーの血液−脳関門
透過性で生体酸化性の還元ジヒドロ形態を意味する〕で
示される対応する化合物に還元できると同時に、放射性
金属を、この金属が前記構造式（II）で示される化合物
と錯体を形成できる酸化状態まで還元することもできる
、薬剤として許容されうる還元剤、および （Ｃ）生体適合性のある滅菌水性媒質。 （１２６）該還元剤が還元することのできる放射性金属
がテクネチウムである、特許請求の範囲第１２５項記載
のキット。 （１２７）該還元剤が亜ジチオン酸ナトリウムである特
許請求の範囲第１２５項記載のキット。 （１２８）該水性媒質が塩基性ｐＨのものである特許請
求の範囲第１２５項記載のキット。 （１２９）下記（Ａ）と（Ｂ）を別々の容器に入れてな
る、注射可能な放射性薬剤調製用キット。 （Ａ）生体適合性のある滅菌水性媒質中の特許請求の範
囲第２項記載の構造式（ I ）で示される塩、および （Ｂ）この塩を、一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔上記式中、■およびｙは特許請求の範囲第２項記載と
同じ意味であり、そして〔ＤＨＣ〕はジヒドロピリジン
■ピリジニウム塩レドックスキャリヤーの血液−脳関門
透過性で生体酸化性の還元ジヒドロ形態を意味する〕で
示される対応する化合物に還元できると同時に、放射性
金属を、この金属が前記構造式（II）で示される化合物
と錯体を形成できる酸化状態まで還元することもできる
、薬剤として許容されうる還元剤。 （１３０）該還元剤が還元することのできる放射性金属
がテクネチウムである、特許請求の範囲第１２９項記載
のキット。 （１３１）該還元剤が亜ジチオン酸ナトリウムである特
許請求の範囲第１２９項記載のキット。 （１３２）該水性媒質がほぼ中性ｐＨのものである特許
請求の範囲第１２９項記載のキット。 （１３３）該成分（Ｂ）が、該還元剤のほかに塩基を含
有している特許請求の範囲第１２９項記載のキット。 （１３４）特許請求の範囲第２項記載の構造式（ I ）
で示される塩の製造方法であって、 （ａ）アミノ、カルボキシル、ヒドロキシル、アミドお
よびイミドよりなる群から選ばれた少なくとも１個の反
応性官能基を有するキレート化剤もしくはその保護誘導
体（ただし、この官能基は該キレート化剤の錯体形成性
にとって不可欠な基ではない）を、該反応性官能基の少
なくとも１個からの水素原子を〔ＱＣ＾＋〕基または第
四級化により〔ＱＣ＾＋〕基を形成しうる基で置換する
ことができる試薬と反応させ、前記水素原子の置換を第
四級化により〔ＱＣ＾＋〕基を形成しうる基で行った場
合にはその後に第四級化を行い、また、出発物質として
前記保護誘導体を使用した場合には、その後に保護基の
脱離を行うことにより、構造式（ I ）で示される対応
する塩を生成させることからなる方法。 （１３５）特許請求の範囲第２項記載の構造式（ I ）
で示される塩を還元することからなる、特許請求の範囲
第２０項記載の構造式（II）で示される化合物の製造方
法。 （１３６）金属放射性核種と、特許請求の範囲第２０項
記載の構造式（II）で示される化合物との錯体を形成す
ることからなる、特許請求の範囲第３８項記載の構造式
（III）で示される放射性薬剤の製造方法。 （１３７）特許請求の範囲第５７項記載の構造式（IV）
で示される放射性薬剤を還元することからなる、特許請
求の範囲第３８項記載の構造式（III）で示される放射
性薬剤の製造方法。 （１３８）（ａ）金属放射性核種と特許請求の範囲第２
項記載の構造式（ I ）で示される塩との錯体を形成す
るか、または （ｂ）特許請求の範囲第３８項記載の構造式（III）で
示される放射性薬剤を酸化する、 ことからなる、特許請求の範囲第５７項記載の構造式（
IV）で示される放射性薬剤の製造方法。
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