NO860981L

NO860981L - Radiografisk middel.

Info

Publication number: NO860981L
Application number: NO860981A
Authority: NO
Inventors: Nicholas S Bodor
Original assignee: Univ Florida
Priority date: 1984-07-19
Filing date: 1986-03-14
Publication date: 1986-05-20
Also published as: GR851792B; FI861118A; KR900007514B1; FI861118A0; EP0187832A1; DK124786A; AU4635885A; PT80841A; ZA855476B; ES8704900A1; KR860000871A; PT80841B; CA1267899A; ES552072A0; JPS61106556A; DK124786D0; WO1986000898A1

Abstract

Et redoks- eller kjemisk tilfrselssystem av dihydropyridin . ^ZZ^pyridiniumsalttypen for stedsspesifikk og/eller steds-forbedret tilførsel av et radionukleid til hjernen. Et chelaterende middel som er i stand til chelatdannelse med et radionukleid og med en reaktiv hydroksyl-, karboksyl-, amino-, amid- eller imid-gruppe kobles til en bærerdel omfattende en di hydropyri din ~"*pyridiniiimBalt-kjprnp og kompleksdannes så med radionukleid til å gi et nytt radionukleid-preparat som i sin lipoidale dihydropyridinform penetrerer blodhjernebarrieren ("BBB") og tillaterkte nivåer av radionukleidkonsentrasjoner i hjernen, spesielt ettersom oksydasjonen av dihydropyridin-bærerdelen in vivo til det ioniske pyridiniumsalt forsinker fjernelsen fra hjernen mens fjernelsen fra det generelle kretsløp påskyndes. Dette radionukleid-tilførselssystem er velegnet for bruk ved scintigrafering og lignende radiografiske metoder.

Description

FORBINDELSER FOR SITUS-FORBEDRET TILFØRSEL AV

RADIONUKLEIDER OG ANVENDELSE DERAV

Område for oppfinnelsen

Den foreliggende oppfinnelse vedrører et dihydropyridin pyridinium-salt-type av et redoks- eller kjemisk-tilførsels-system for et radionukleid til hjernen og andre organer.

Mer spesielt vedrører oppfinnelsen den erkjennelse at et chelaterende middel som er i stand til chelat-dannelse med et radionukleid og som har en reaktiv hydroksyl-, karboksyl-, amino-, amid- eller imid-gruppe kan kobles til en bærerdel omfattende en dihydropyridin -—1 pyridinium-salt-kjerne og deretter kompleksdannes med et radionukleid til å gi en ny radio-farmasøytisk forbindelse som i sin lipoidale dihydropyridin-form penetrerer blod-hjernebarrieren ("BBB") og tillater forhøyede nivåer for radionukleid-konsentrasjonen i hjernen, spesielt ettersom oksydasjon av dihydropyridin-bærerdelen in vivo til det ioniske pyridinium-salt forsinker fjernelsen fra hjernen mens fjernelsen fra det generelle kretsløp påskyndes.

Det foreliggende radionukleid-tilførsels-system er velegnet for bruk ved scintigrafering og lignende radiografiske metoder.

Bakgrunn for oppfinnelsen

Radiografiske metoder som f.eks. scintigrafering, og

lignende, finner anvendelse ved biologiske og medisinske prosedyrer for diagnose såvel som forskning. Scintigrafering • innbefatter bruken av radio-farmasøytiske forbindelser, dvs. forbindelser som inneholder (eller er merket med) en radioisotop (dvs. radionukleid) som etter innføring i et pattedyr blir lokalisert i spesifikke organer, vev eller skjelett-material som søkes avbildet. Når den radio-farmasøytiske forbindelse er lokalisert på denne måte kan spor, plater eller scintifotografier av den eksisterende fordeling av radionukleidet foretas ved hjelp av forskjellige strålingsdetektorer som er kjent på området. Den iakttatte

fordeling av det lokaliserte radionukleid kan så anvendes for å detektere nærværet av patologiske betingelser, unormaliteter o.l. Radio-farmasøytiske forbindelser benevnes derfor ofte som radiodiagnostiske midler.

I mange tilfeller fremstilles radio-farmasøytiske

forbindelser under anvendelse av mål- eller target-spesifikke chelateringsmidler som tilveiebringer en bro som forbinder et radionukleid, f.eks. et radioaktivt metall som technetium-99m eller lignende, og et material som midlertidig vil lokalisere i organet, vevet eller skjelett-materialet som skal avbildes. Typiske chelaterende midler for disse formål er: polydentat-ligander som danner et 1:1 eller 2:1 ligand: radioaktivt metall-kompleks; makrocykliske ligander av passende ringstørrelse og foretrukket hvor alle koordinerende atomer er i en planar konfigurasjon; og bicykliske eller polycykliske ligander som kan innkapsle det radioaktive metall.

Det er et veletablert faktum at tilførsel av medisiner, inklusive radio-farmasøytiske forbindelser, til hjernen ofte alvorlig begrenses ved transport- og stoffskifte-faktorer og mer spesifikt ved den funksjonale barriere av den endo-theliale hjerne-kapillære vegg som ansees som blod-hjerne-barrieren. Situs-spesifikk tilførsel og/eller vedvarende tilførsel av medisiner til hjernen er enda vanskeligere.

Det har tidligere været foreslått å tilføre en medikament-type, spesifikt N-metylpyridinium-2-karbaldoksim-klorid (2-PAM) i hjernen, idet den aktive kjerne derav i seg selv utgjør et kvaternært pyridinium-salt i form av den dihydropyridin-latentierte promedisin-form derav. En slik metode er alvorlig begrenset til kvaternære pyridinium-ringholdige medisin-typer med forholdsvis små molekyler og gir ikke det generelle ideelle resultat med hjerne-spesifikk, vedholdende frigivelse av den ønskede medisin, med samtidig hurtig fjernelse fra det generelle kretsløp, forbedret medisin-virkningsgrad og nedsatt giftighet. Da følgelig ingen "innesperring" i hjernen av det 2-PAM som er dannet in situ resulterer og det er klart at ingen hjerne-spesifikk, vedvarende tilførsel forekommer som noen følge derav: 2-PAM fjernes like hurtig fra hjernen som fra det generelle kretsløp og andre organer. Sammenlign for dette US patent-skrifter nr. 3.929.813 og 3.962.447; Bodor et al, J. Pharm. Sei, 67, nr. 5, sidene 685-687 (1978); Bodor et al, Science, bind 190 (1975), sidene 155-156; Shek. Higuchi og Bodor,

J. Med. Chem., bind 19 (1976), sidene 113-117. En mer

nylig utvikling av dette prinsipp er beskrevet av Brewster, Dissertation Abstracts International, bind 43, nr. 09,

mars 1983, side 2910B. Det er også påtenkt å tilføre, f.eks. et anti-tumormiddel, til hjernen ved å anvende en dihydropyridin/pyridinium-redoks-bærerdel for dette, men denne spesielle hypotese medfører nødvendigvis at dihydropyridin/ pyridinium-bæreren må derivatiseres med en substituent som i seg selv er kritisk bestemt til å styre frigivelses-takten for de aktive medisin-typer fra det kvaternære derivat derav, såvel som at den er kritisk funksjonelt koordinert med den spesielle kjemiske og terapeutiske aktivitet/natur av selve anti-tumor-midisintypen; Bodor et al, J. Pharm. Sei., supra. Se også Bodor, "Novel Approaches for the Design of Membrane Transport Properties of Drugs", i Design of Biopharmaceutical Properties Through Prodrugs and Analogs, Roche, E.B.

(redaktør), APhA Academy of Pharmaceutical Sciences, Washington, D.C., sidene 98-135 (1976).

Nyligere har Bodor et al, Science, bind 214, 18. desember 1981, sidene 1370-1372, rapportert vedrørende situs-spesifikk vedvarende frigivelse av medisiner til hjernen. Science-publikasjonen skisserer et skjema for spesifikk og vedvarende avgivelse av medisin-typer til hjernen, som avbildet i det følgende skjema 1:

I henhold til skjemaet i Science, kobles en medisin [D] til en kvaternær bærer [QC]<+>og [D-QC]<+>som resulterer blir så redusert kjemisk til den lipoidale dihydro-form [D-DHC]. Etter tilførsel av [D-DHC] in vivo blir den hurtig fordelt i kroppen, inklusive hjernen. Dihydro-formen [D-DHC] blir så oksydert in situ (konstant takt, k^) (ved hjelp av NAD NADH-systemet) til det ideelt inaktive opprinnelige [D-QC]<+>kvaternære salt som på grunn av sin ioniske, hydrofile karakter bør bli hurtig fjernet fra det generelle kretsløp i kroppen, mens blod-hjerne-barrieren bør forhindre dens fjernelse fra hjernen (^3>> ^2"^3>:> ^7) . Enzymatisk spaltning av den [D-QC]<+>som er "innesperret" i hjernen bevirker en vedvarende tilførsel av medisin-typen [D], etterfulgt av dens normale stoffskiftefjernelse (k^). En passende valgt bærer [QC]<+>vil også bli hurtig fjernet fra hjernen (k^>> k2). På grunn av den lette fjernelse av [D-QC]<+>fra det generelle kretsløp frigis bare små mengder medisin i kroppen (k^ >> k^);[D] vil primært bli frigitt i hjernen (k^ > k2). Det totale resultat vil ideelt være en hjernespesifikk vedvarende frigivelse av target-medisintypen. Bodor et al har i Science rapportert deres arbeid med fenyletylamin som en medisin-modell, som var koblet til nikotinsyre og deretter kvaternisert til å gi forbindelser med formel som deretter ble redusert ved hjelp av natrium-ditionitt til de tilsvarende forbindelser med formel

Testing av N-metyl-derivatet in vivo understøttet de kriterier som er angitt i skjema 1. Bodor et al tenkte seg at forskjellige typer av medisiner kunne bli tilført under anvendelse av det avbildede eller analoge bærer-systerner og indikerte at bruk av N-metylnikotin-syre-estere og amider og deres pyridin-ring-substituerte derivater ble undersøkt for tilførsel av amino- eller hydroksyl-holdige medisiner, inklusive små peptider, til hjernen. Ingen andre mulige spesifikke bærere ble åpenbaret.

Andre rapporter av Bodor et als arbeider er fremkommet i

The Friday Evening Post, 14. august 1981, Health Center Communications, University of Florida, Gainsville, Florida; Chemical & Engineering News, 21. desember 1981, sidene 24-25, og Science News, 2. januar 1982, bind 121, nr. 1, side 7. Disse publikasjoner foreslår ikke noen andre bærer-systemer enn de spesifikke N-metyl- og N-benzyl-nikotin-syre-typebærere som er omhandlet i Science-publikasjonen. Andre klasser av medisiner såvel som et fåtall spesifikke medisiner er nevnt som mulige kandidater for derivatisering, f.eks. steroide hormoner, kreft-medisiner og hukommelses-forbedrende midler er indikert som mål for mulige fremtidige arbeider, i likhet med enkefaliner og spesifikt dopamin og testosteron. Publikasjonene foreslår ikke hvorledes man kan knytte slike medinsiner til bæreren, eventuelt unntatt når medisinene er enkle strukturer inneholdende en enkelt N^ eller muligens enkle strukturer inneholdende en enkelt OH, av primær eller sekundær type, som i tilfellet med fenyletylamin eller testosteron. Der er f.eks. intet forslag om hvorledes den ordinært fagkyndige ville danne en medisin-bærer-kombinasjon når medisinen har en mer komplisert kjemisk struktur enn fenyletylamin, f.eks. dopamin eller et enkepamin. For ytterligere detaljer vedrørende arbeidet med fenyletylamin, dopamin og testosteron, se også Bodor et al, J. Med. Chem. bind 26, mars 1983, sidene 313-317; Bodor et al, J. Med. Chem., bind 25, april 1983, sidene 528-534; Bodor et al, Pharmacology and Therapeutics, bind 19, nr. 3, sidene 337-386 (april 1983) og Bodor et al, Science, bind 221, juli 1983, sidene 65-67.

I lys av det foregående er det klart at det har forekommet

et akutt alvorlig, langvarig behov for et virkelig effektiv, generell, men ikke dessto mindre fleksibel metode for situs-spesifikk eller vedvarende tilførsel, eller begge deler, av medisintyper til hjernen. Dette behov er tilsiktet i international patentansøkning nr. PCT/US83/00725 (inngitt av University of Florida 12. mai 1983 og publisert under International publikasjon WO83/03968 den 24. november 1983), som tilveiebringer en slik generell metode for situs-spesifikk, vedvarende tilførsel av droger til hjernen under anvendelse av et dihydropyridin v s pyridinium-salt-type av redoks-bærer-system. I henhold til PCT-ansøkningen kan en medisin /typisk med en reaktiv -0H, -COOH eller -NH2~gruppe) kobles til endihydropyridin^=i pyridinium-bærer; den lipoidale dihydro-form av medisin-bærer-systemet slipper lett gjennom blodhjerne-barrieren,- dihydropyridin-delen blir så oksydert in vivo til den ideelt inaktive kvaternære form som blir "innelåst" i hjernen mens den lett fjernes fra det generelle kretsløp; enzymatisk spaltning av den "innelåste" kvaternære form bevirker en vedvarende tilførsel av selve medisinen til hjernen for å oppnå den ønskede biologiske virkning. Diagnostiske midler som f.eks. radio-farmasøytiske midler er generelt omhandlet i PCT-ansøkningen som mulige kandidater for bærer-systernet, men den syntetiske basis for den nevnte ansøkning, som anvender selve medisinen som utgangsmaterial, er ikke ønskelig når radioaktive materialer, spesielt når det dreier seg om radionukleider med forholdsvis kort levetid. I tilfellet av radionukleider ville videre

det tidligere formål med en ideell inaktiv form som var innelåst i hjernen ikke oppnå det ønskede resultat. Det har således fremdeles foreligget et alvorlig behov for en effektiv generell metode for situs-spesifikk og/eller vedvarende tilførsel av et ønsket radionukleid til hjernen.

Oppsummering av oppfinnelsen

Det er nå funnet at et kjemisk tilførsels-system basert på

en dihydropyridin ^ * pyridinium-salt-type redoks-bærer er enestående velegnet for en effektiv situs-spesifikk og/eller vedvarende og/eller forbedret tilførsel av et radionukleid til hjernen eller lignende organer, via nye bærerholdige radiofarmasøytiske forbindelser, og nye bærerholdige chelaterende midler og nye bærerholdige forløpere til disse, nyttige ved fremstillingen av de nevnte radio-farmasøytiske midler. I henhold til et aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse således nye bærerholdige chelaterende middel-forløpere med formel

hvori I j er resten av et chelaterende middel som er i stand til chelat-dannelse med et metall-radionukleid, idet det chelaterende middel har minst en reaktiv funksjonell gruppe valgt fra gruppen bestående av amino-karboksyl, hydroksyl, amid og imid, idet den funksjonelle gruppe ikke er vesentlig for de kompleksdannende egenskaper av det chelaterende middel, idet resten erkarakterisert vedfravær av et hydrogenatom fra i det minste en av de nevnte reaktive funksjonelle grupper i det chelaterende middel;

y er 1 eller 2; [,QC<+>J er den hydrofile, ioniske pyridinium-salt-form av en dihydropyridin pyridinium-salt-redoks-bæær;

X~ er anionet i en farmasøytisk tålbar organisk eller uorganisk syre; n er valensen av syreanionet, og m er et tall som når det multiplisseres med n er lik y.

I henhold til et annet aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse nye bære-holdige chelaterende midler med formel

og ikke-giftige farmasøytisk tålbare salter derav, hvori og y har den ovennevnte betydning og LDHCJ er den reduserte biooksyderbare, blodhjerne-barriere-penetrerende form av dihydropyridin v v pyridinium-salt-redoks-bærer. I henhold til et annet aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse som et effektivt radionukleid-tilførselssystem nye bærerholdige radio-farmasøytiske forbindelser med formel og ikke-giftige farmasøytisk tålbare salter derav, hvori M er et metall-radionukleid og de resterende struktur-variable er definert som tidligere; med andre ord er (III) det chelaterte eller kompleksdannede, motstykke til (II), dannet ved kompleksdannelse av det nye bærerholdige chelaterende middel med formel (II) med et radioaktivt metall. Når en radi-farmasøytisk forbindelse med formel (III) tilføres penetrerer den lett BBB. Oksydasjon av (III) in vivo gir det tilsvarende pyridinium-salt med formel

hvori de strukturvariable er som definert ovenfor. På grunn av sin hydrofile, ioniske natur blir substansen med formel (IV) "innelåst" i hjernen og tillater på denne måte radiografisk avbilding av det radionukleid som er tilstede i komplekset (IV). Mens den kvaternære "innelåste" form gradvis vil spaltes til å frigi bærerdelen og chelatdelen av molekylet, vil denne spalting generelt foregå etter at den mest ønskelige periode for radiografisk avbilding allerede er passert. Det er fra et standpunkt med hensyn til sikkerhet for pasient og tekniker generelt betraktet som mest ønskelig å avbilde målområdet så hurtig som mulig etter tilførsel og å anvende radioisotoper med forholdsvis kort levetid. Under slike forhold vil den "innelåste"

kvaternære form mest sannsynlig ikke nedbrytes til det ikke-bærerholdige chelat før etter at radioaktiviteten er sunket i en betraktelig grad. Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således faktisk ikke et system for tilførsel og avbilding av tidligere kjente radio-farmasøytiske forbindelser. Ved det tidspunkt at det foreliggende tilførsels-system nedbrytes til et chelat av et kjent chelaterende middel og et radioaktivt metall vil chelatet generelt ikke lenger være tilstrekkelig radioaktivt for praktisk avbilding. Videre, når slik nedbrytning først foregår, vil det kjente chelat muligens ikke være inneholdt i hjernen i tilstrekkelige mengder til å tillate avbilding derav. I motsetning til læren til Bodor et al publikasjonene og den nevnte PCT-ansøkning, som vektlegger ønskeligheten av en inaktiv kvaternær form innelåst i hjernen, tilveiebringer således den foreliggende oppfinnelse og krever faktisk en aktiv kvaternær form innelåst i hjernen for å tillate effektiv radionukleid-avbilding.

Det foreliggende chelat/baerersystem for radionukleider erkarakterisert vedforbedret virkningsgrad og nedsatt giftighet. I samsvar med dette blir faktisk den systemiske gitighet vesentlig redusert ved påskynding av fjernelsen av det kvaternære bærersystem fra det generelle kretsløp.

Technetium-99m er et foretrukket radionukleid for diagnostiske formål på grunn av sin gunstige strålingsenergi, sin forholdsvis korte halveringstid, og fraværet av korpuskulær stråling, og foretrekkes for bruk ved den foreliggende oppfinnelse. Andre radionukleider som kan anvendes diagnostisk heri er en chelatert form av kobolt-57, gallium-67, gallium-68, indium-111, indium-lllm o.l.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

De følgende definisjoner anvendes:

Betegnelsen "medisin" som anvendt heri betyr hvilken som helst substans beregnet for bruk ved diagnose, helbredelse, lindring, behandling eller forhindring av sykdommer i mennesker og dyr.

Betegnelsen "lipoidal" som anvendt heri betegner en bærerdel som er lipid-oppløselig eller lipofil.

Uttrykket "ikke-giftige farmasøytisk tålbare salter" som anvendt heri inkluderer generelt de ikke-giftige salter av produkter i samsvar med oppfinnelsen med strukturer (II)

og (III) i det foregående dannet med ikke-giftige farmasøytisk tålbare uorganiske eller organiske syrer med generell formel HX. F.eks. inkluderer saltene de salter som er avledet fra uorganiske syrer som saltsyre, bromhydrogensyrer, svovelsyre, sulfaminsyre, fosforsyre, salpetersyre o.l., og saltene fremstilt fra organiske syrer som eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, stearinsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, pam-syre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, fenyleddiksyre, glutaminsyre, benzosyre,

salisylsyre, sulfanilsyre, fumarsyre, metansulfonsyre, toluensulfonsyre o.l. Uttrykket "anion av en farmasøytisk tålbar organisk eller uorganisk syre" som anvendt heri, f.eks. i forbindelse med strukturene (I) og (IV) ovenfor, er ment å inkludere anioner av slike HX-syrer.

Det vil fra det foregående sees at en forbindelse med formel (III) kan tilføres som den fri base eller i form av et ikke-giftig farmasøytisk tålbart salt derav, dvs. et salt som kan representeres ved formel

hvori M,

[DHC], y og HX er som tidligere angitt. Uansett

den aktuelle form hvori forbindelsen tilføres, vil det bli omdannet in vivo til et kvaternært salt med formel (IV) hvor anionet X- er tilstede in vivo. Det er ikke nødvendig at anionet innføres som en del av den forbindelse som tilføres. Faktisk, selv når forbindelsen med formel (III) anvendes i

sin saltform, er anionet med formel (IV) forbindelsen in vivo ikke nødvendigvis det samme som det som er tilstede i forbindelsen med formel (III). Faktisk er den nøyaktige identitet av den anioniske del av forbindelsen med formel (IV) uvesentlig for in vivo omdannelse av (III) til (IV).

I uttrykket "i det minste en reaktiv funksjonell gruppe valgt fra gruppen bestående av amin, karboksyl, hydroksyl, amid og imid" som anvendt heri, har de betegnende reaktive funksjonelle grupper følgende betydninger: Betydningen "amino" betyr en hvilken som helst primær eller sekundær amino-funksjon, dvs. -NH2eller -NHR hvori R typisk er C^-Cy alkyl eller er en del av selve den chelaterende middel-rest. Den sekundære amin-funksjon er også representert heri som -NH-, spesielt ettersom den nøyaktige identitet av R-delen av -NHR er uvesentlig, så lenge som den ikke forhindrer dannelsen av den chelaterende middel-rest og dens binding til bærerdelen eller på annenmåte forstyrrer oppfinnelsens formål.

Betydningen "karboksyl" betyr en -COOH-funksjon.

Betydningen "hydroksyl" betyr en -OH-funksjon.

Betegnelsen "amid" betyr en funksjonell karbamoyl-gruppe (-CONH2) eller en funksjonell substituert karbamoyl-gruppe (-CONHR hvori R er tyisk C^-C alkyl). -CONHR-gruppen kan også representeres heri som -CONH- ettersom den nøyaktige identitet av R-delen av -CONHR er uvesentlig, så lenge den ikke forhindrer dannelsen av den chelaterende middel-rest og dens binding til bærerdelen eller på annen måte forstyrrer oppfinnelsens formål.

Betegnelsen "imid" betyr en funksjonell gruppe med strukturen

dvs. den struktur som karakteriserer imider (dvs. forbindelser som succinimid, ftalimid og så videre).

Uttrykket "idet den nevnte funksjonelle gruppe ikke er vesentlig for de kompleksdannende egenskaper av det nevnte chelaterende middel" ansees å være selvinnlysende.

En hvilken som helst funksjonell gruppe i det chelaterende middel som kan knyttes til bærerdelen uten å ødelegge det chelaterende middels evne til kompleksdannelse med radionukleidet er ansett heri ikke å være vesentlig for de kompleksdannende egenskaper. På den annen side er derivasjonen av en funksjonell gruppe som ville føre til en baererholdig struktur som ikke var i stand til kompleksdannelse med et radionukleid ikke innenfor oppfinnelsens ramme.

I samsvar med den foreliggende oppfinnelse kan den vedholdende tilførsel av radionukleid til hjernen i tilstrekkelig konsentrasjoner for radioavbilding gjennomføres med mye lavere konsentrasjoner i det perifere kretsløp og andre vev. Den foreliggende oppfinnelse vil selvfølgelig tillate slik avbilding av hvilke som helst andre organer eller kjertler hvori tilstrekkelig radioaktivitet akkumulerer. Det er således forventet at den kvaternære form (IV) som er innesperret i hjernen vil også bli innesperret i testiklene. Se den nevnte PCT-ansøkning.

Det nye radionukleid-tilførselssystem i henhold til oppfinnelsen begynner med fremstillingen av de nye bærer-holdige chelaterende middel-forløpere med formel (I). Fremstillingen av disse forløpere vil bli tilpasset den spesielle chelaterende del og bærer del som skal kombineres og spesielt naturen av den kjemiske binding mellom dem,

f.eks. om bindingen er en ester- eller amid-binding, såvel som nærvær eller fravær av andre reaktive funksjonelle grupper (amino, merkapto, karboksyl, hydroksyl) i enten den chelaterende del eller bærer-delen. Typisk, hvis slike andre reaktive grupper er tilstede, finnes de i den chelaterende del. I alle fall, når slike grupper er tilstede og det er ønskelig å beskytte dem, kan et trinn som innfører passende beskyttende grupper innlemmes ved et passende trinn av synteseveien. Beskyttende grupper er velkjent på området og inkluderer t-butoksykarbonyl for amino-grupper, N-metylenacetamido for merkaptaner og N-hydroksysuccinimidyl for karboksyl-grupper. Acyl- eller karbonat-grupper anvendes typisk for beskyttelse av alkohol-hydroksyl-grupper.

Når det er ønskelig med karbonat-beskyttende grupper vil trinnet med å innføre de beskyttende grupper innbefatte at alkoholen omsettes med et halogenkarbonat av typen

R0C0C1 eller ROCOBr (dannet ved omsetning mellom ROH og

COCl2eller COBr2/idet R typisk er lavere alkyl). For acyl-beskyttende grupper omsettes den alkoholiske hydroksyl-gruppe med et acylhalogenid RC1 eller RBr, idet R er -COCH^eller -COCtCH^).^Ytterligere reaksjons-skjemaer og reaksjons-komponenter vil fremgå for den fagkyndige og tilsvarende med passende midler for å fjerne slike beskyttende grupper etter at de har utført deres funksjon og ikke lenger behøves.

Ved tildannelse av forløperne med formel (I), vil i det minste en gruppe -COOH, -0H, primær eller sekundær amino-, amid- eller imid-gruppe i et chelaterende middel bli bundet til [QC<+>] , den hydrofile, ioniske pyridinium-saltform av en dihydripyridin^=±. pyridinium-salt-r-edoks-bærer.

Det vil sees at med [QC<+>] menes det hvilken som helst ikke-giftig bærerdel omfattende, inneholdende eller inkluderende pyridinium-kjernen, uansett om denne er en del av en større grunnkjerne, og uansett om den er substituert eller usubstituert, idet det eneste kriterium derfor er dens evne til kjemisk reduksjon til den tilsvarende dihydropyridin-form [DHC] , BBB-penetrering av [DHC] og in vivo oksydasjon av [DHC] tilbake til den kvaternære pyridinium-salt-bærerdel

[QC<+>].

Som nevnt er den ioniske pyridinium-salt-radio-farmasøytiske forbindelse/bærer-enhet med formel (IV) som resulterer fra in vivo oksydasjon av dihydropyridin-formen (III) forhindret fra å strømme ut fra hjernen, mens fjernelse fra det generelle kretsløp er påskyndet. Radioavbilding av radionukleidet tilstede i den "innelåste" kvaternære forbindelse med formel (IV) tillater observasjon av fordelingen av det lokaliserte radionukleid for diagnose av patologiske betingelser, abnormiteter, etc. Deretter vil sannsynligvis koblingen mellom de spesielle radioaktive deler ol3 ^en kvaternære bærer [QC<+>] sannsynligvis bli metabolisk spaltet og dette resulterer i lett fjernelse av bærerdelen [QC<+>]. Koblingen mellom chelat-delen og den kvaternære bærer kan være en enkelt direkte kjemisk binding, f.eks. en amid-binding eller ester-binding, eller en hvilken som helst annen lignende binding, eller koblingen kan også omfatte en sammenknyttende gruppe eller funksjon som er illustrert i eksemplene eller etylendiamin-gruppen illustrert i skjemaer 3 og 4. Ikke dessto mindre er bindingen ment å inkludere og er heri definert som inkluderende alle slike alternativer.

Eventuell spaltning av den kvaternære forbindelse med formel (IV) med lett fjernelse av bærer-delen [QC<+>] er karakteristisk for en enzymatisk eller kjemisk spalting, f.eks. ved hjelp av en amidase, selv om en hvilken som helst type av spaltning i hjernen som ville bli oppnådd, uansett om denne er enzymatisk, metabolisk eller på annen måte, selvfølgelig er innenfor oppfinnelsens ramme.

De mange forskjellige dihydropyridin ^ £ pyridinium-salt-redoks-bærer-typer illustrert for anvendelse i det følgende er bare eksempler på de mange klasser av bærere som er medomfattet av oppfinnelsen. Mens den følgende liste av bærerklasser ikke menes å være fullstendig (og ytterligere bærer-klasser er da også illustrert i det følgende såvel som i den tidligere nevnte PCT-ansøkning, PCT/US83/00725) er de følgende hovedklasser av kvaternære forbindelser og de tilsvarende dihydro-former primære eksempler på de typer som er omfattet herved: (1) for binding til en et chalterende middel med minst en funksjonell gruppe -Nf^, -NH- eller -H, under erstatning av et hydrogenatom fra i det minste en av de nevnte funksjonelle grupper med en av de følgende grupper [QC<+>]: hvori alkylen-gruppen kan være rettkjedet eller forgrenet og kan inneholde 1 til 3 karbonacomer; R oer et radikal identisk med den tilsvarende del av en naturlig aminosyre; p er 0, 1 eller 2, med den betingelse at når p er 2, kan alkylen-gruppene være like eller forskjellige og RQ-radikalene kan være like eller forskjellige; R^ er C^- C^ alkyl, C^- C^ halogenalkyl eller C^- C^ Q aralkyl; R^ er C^-C^alkylen, X er -CONR'R" hvori R' og R" , som er like eller forskjellige, hver er H eller C^-C^ alkyl, eller X er -CH=NOR"' hvori R'" er H eller C^- C^ alkyl; de karbonylholdige grupper i formler (a) og (c) og X-substituenten i formel (b) kan hver være knyttet til 2-, 3- eller 4-stillingen i pyridinium-ringen; de karbonylholdige grupper i formler (d) og (f) og X-substituenten i formel (e) kan hver være knyttet til 2-, 3- eller 4-stillingen i kinolinium-ringen; og de karbonylholdige grupper i formler (g) og (j) og X-substituenten i formel (h) kan være knyttet til 1-, 3- eller 4-stillingen i isokinolinium-ringen. (2) For binding til et chelaterende middel med i det minste en -COOH funksjonell gruppe under erstatning av et hydrogenatom fra i det minste en av de nevnte -COOH-grupper med en av de følgende [QC<+>] grupper: (a) Når der er en eller to -COOH-grupper som skal derivatiseres: hvori alkylen-gruppen er rettkjedet eller forgrenet og kan inneholde 1 til 3 karbonatomer; R oer et radikal identisk med den tilsvarende del av en naturlig amino-syre; p er 0, 1 eller 2, med den betingelse at når p er 2, kan alkylen-gruppene være like eller forskjellige og RQ-radikalene kan være like eller forskjellige; Z' er C-pCg rettkjedet eller forgrenet alkylen, foretrukket C^-C^rettkjedet eller forgrenet alkylen; Q er -0- eller -NH-; R^ er C^-C^alkylen; X er -C0NR'R" hvori R' og R" er like eller forskjellige og er hver H eller C^-C^alkyl, eller X er -CH=N0R'" hvori R'" er H eller C^-C^alkyl; X-substituenten i formel (ii) og de karbonylholdige grupper i formler (i) og (iii) kan hver være knyttet til 2-, 3- eller 4-stillingen av pyridinium-ringen; X-substituenten i formler (v) og de karbonylholdige grupper i formler (iv) og (vi) kan hver være knyttet til 2-, 3-eller 4-stillingen i kinolinium-ringen; og X-substituenten i formel (viii) og de karbonylholdige grupper i formler (vii) og (ix) kan hver være knyttet til 1-, 3- eller 4-stillingen av isokinolinium-ringen. (b) Alternativt, når der bare er en -COOH-gruppe som skal derivatiseres:

'~ x iv

hvoris j erskjelettet av et sukker-molekyl; n er et positivt helt tall tilsvarende det totale antall av -0H-funksjoner i sukker-molekylet hvorfra det nevnte skjelett er avledet; nV er et positivt helt tall som er en mindre enn det totale antall -OH-funksjoner i sukker-molekylet hvorfra skjelettet er avledet; hver A i hver av strukturene (xii), (xiii) og (xiv) kan uavhengig være hydroksy eller D', idet D' er resten av et chelaterende middel inneholdende en reaktiv -COOH funksjonell gruppe, idet resten erkarakterisertved fraværet av et hydrogenatom hvorfra den nevnte -COOH funksjonelle gruppe i det chelaterende middel; og hver i hver av strukturene (x) og (xi) kan uavhengig være hydroksy,

hvori alkylen-gruppen er rettkjedet eller forgrenet og kan inneholde 1 til 3 karbonatomer; R oer et radikal identisk med den tilsvarende del av en naturlig aminosyre; p er 0, 1 eller 2, med den betingelse at når p er 2 kan da alkylen-gruppene være like eller forskjellige og RQ-radikalene kan være like eller forskjellige; D' er definert som med strukturen (xii), (xiii) og (xiv); R^er C^-C^alkyl,

C^-C^halogenalkyl eller C2~ C10 ara^ Y^ ' 0<3 ^e avbildede karbonylholdige grupper kan være knyttet til 2-, 3- eller 4-stillingen i pyridinium- eller kinolinium-ringen, eller ved 1-, 3- eller 4-stillingene av isokinolinium-ringen; med den betingelse at minst en R'^ i hver av strukturene (x) og (xi) er

hvori alkylen, R , p og R^og stillingen for de karbonyl-holdige grupper er som definert i det foregående; og med den ytterligere betingelse at når mer enn en av R'^-radikalene i en gitt forbindelse er de ovennevnte karbonylholdige grupper, er alle slike karbonylholdige grupper i forbindelsen like. (3) For binding til et chelaterende middel med minst en -NH- funksjonell gruppe som er en del av en amid- eller imid-struktur eller i det minste en primær eller sekundær amin-funksjonell gruppe med lav pKa-verdi som erstatter et hydrogenatom fra i det minste en av de nevnte funksjonelle grupper med en av de følgende [QC<+>] grupper:

hvori alkylen-gruppen kan være rettkjedet eller forgrenet og inneholde 1 til 3 karbonatomer; R oer et radikal identisk med den tilsvarende del av en naturlig aminosyre; p er 0, 1 eller 2, med den betingelse at når p er 2, kan da alkylen-gruppene være like eller forskjellige og RQ-radikalene kan være like eller forskjellige; R^er C^- C^ alkyl, C^-C^halogenalkyl eller C^- C^^ aralkyl; R er hydrogen, C^- C^ alkyl, C^-Cg cykloalkyl, C -C7halogenalkyl, furyl, fenyl eller fenyl substituert med en eller flere grupper av halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, karbamoyl, lavere alkoksy, karbonyl, lavere alkanoyloksy, lavere halogenalkyl, mono(lavere alkyl)karbamoyl, di(lavere alkyl)karbamoyl, lavere alkyltio, lavere alkylsulfinyl eller lavere alkylsulfonyl; R^er til alkylen; X er -CONR'R" hvori R' og

R" er like eller forskjellige og er hver H eller C^- Cj alkyl, eller X er -CH=NOR"' hvori R'" er H eller C^-C^ alkyl; de karbonylholdige grupper i formler (k) og (m) og X-substituenten i formel (1) kan være knyttet til 2-, 3- eller 4-stillingen av pyridinium-ringen; de karbonylholdige grupper i formler (n) og (p) og X-substituenten i formel (o) kan hver være knyttet til 2-, 3- eller 4-stillingen av kinolinium-ringen; og de karbonylholdige grupper i formler (q) og (s) og X-substituenten i formel (r) kan hver være knyttet til 1-, 3- eller 4-stillingen av isokinolinium-ringen.

Her og i hele fremstillingen betyr uttrykket "C-^-C-y halogenalkyl" C^-C^alkyl substituert med et eller flere halogenatomer. Også her og i hele fremstillingen kan alkyl-radikalene, inklusive alkyldelene og alkylendelene av andre radikaler, være rettkjedete eller forgrenet med mindre annet er angitt.

Uttrykket "Rq er et radikal identisk med den tilsvarende

del av en naturlig amino-syre" antas å være selvinnlysende. Således kan f.eks. RQ være hydrogen, som i glycin; metyl som

i alanin; - CE{ CH^) 2 som i valin; -CH2-CH(CH^)2som i leucin;

-CH2OH som i serin; -CHOH-CH3som i treonin; -(CH2)2-SCH.j som i metionin; -CH2-CONH2 som i asparagin; -CH2CH2-CONH2 som i glutamin;

cystein; -Cr^COOH som i aspargin-syre; og -Cr^Cr^COOH som i glutamin-syre. Uttrykket "naturlig amino-syre" som anvendt heri omfatter ikke dopa eller L-DOPA. Foretrukne amino-syrer som omfattes av betegnelsen RQinkluderer glycin, alanin, valin, leucin, fenylalanin, isoleucin, metionin, aspargin og glutamin.

Dihydro-formene [DHC] tilsvarende de ovennevnte kvaternære forbindelser er som følger:

(1') For grupper (1) ovenfor:

hvori alkylen-gruppen er rettkjedet eller forgrenet og inneholder 1 til 3 karbonatomer; R o er et radikal identisk med den tilsvarende del av en naturlig amino-syre; p er 0, 1 eller 2, med den betingelse at når p er 2 er da alkylen-gruppene like eller forskjellige og RQ-radikalene er like eller forskjellige; den stiplede linje i formler (a'), (b') og (c') indikerer nærværet av en dobbeltbinding i enten 4-eller 5-stillingen av dihydrpyridin-ringen; den stiplede linje i formler (d'), (e') og (f') indikerer nærværet av en dobbeltbinding i enten 2- eller 3-stillingen av dihydrokinolin-ringen; R-^er C^-C7alkyl, C^- C^ halogenalkyl eller C7~C10aralkyl; R3 er C til C3alkylen; X er -CONR'R" hvoriR' og R" er like eller forskjellige og er hver H eller C1-C7 alkyl, eller X er -CH=NOR"' hvori R'" er H eller C^- Cj alkyl; de karbonylholdige grupper i formler (a') og (c') og X-substituenten i formel (b') kan hver være knyttet til 2-, 3- eller 4-stillingen av dihydropyridin-ringen; de karbonylholdige grupper i formler (d') og (f') og X-substituenten i formel (e') kan hver være knyttet til 2-, 3- eller 4-stillingen av dihydrokinolin-ringen; og de karbonylholdige grupper i formler (g') og (j') og X-substituenten i formel (h') kan hver være knyttet til 1-, 3- og 4-stillingen av dihydroisokinolin-ringen; (2') For gruppe (2) (a) ovenfor: hvori alkylen-gruppen er rettkjedet eller forgrenet og inneholder 1 til 3 karbonatoraer; R oer et radikal identisk med den tilsvarende del av en naturlig amino-syre; p er 0, 1 eller 2, med den betingelse at når p er 2, er alkylen-gruppene like eller forskjellige og RQradikalene er like eller forskjellige; den stiplede linje i formler (i'), (ii') og (iii') indikerer nærværet av en dobbeltbinding i enten 4- eller 5-stillingen av dihydropyridin-ringen; den stiplede linje i formler (iv'), (v') og (vi') indikerer nærværet av en dobbeltbinding i enten 2- eller 3-stillingen av dihydrokinolin-ringen; Z' er C^-Cg rettkjedet eller forgrenet alkylen, foretrukket C^-C^rettkjedet eller forgrenet alkulen; er -0- eller -NH-; R^er C^-C alkyl, C^- Cj halogenalkyl eller C^-C^q aralkyl; R^ er C^-C^alkylen; X er -CONR'R" hvori R' og R" er like eller forskjellige og er hver H eller C^- C^ alkyl eller X er -CH=NOR"' hvori R'" er H eller C^-- C^ alkyl; X-substituenten i formel (ii') og den karbonylholdige gruppe i formler (i') og (iii') kan hver være knyttet til 2-, 3- eller 4-stillingen av dihydropyridin-ringen; X-substituenten i formel (v') og den karbonylholdige gruppe i formler (iv') og (vi') kan hver være knyttet til 2-, 3- eller 4-stillingen av dihydrokinolin-ringen; og X-substituenten i formel (vii') og de karbonylholdige grupper i formler (vii') oa (ix') kan hver være knyttet til 1-, 3- eller 4-stillingen av dihydroisokinolin-ringen;

(3') Fro gruppe (2) (b) ovenfor:

hvori alkylen-gruppen er rettkjedet eller forgrenet og 1 til 3 karbonatomer; R oer et radikal identisk med den tilsvarende del av en naturlig amino-syre; p er 0, 1 eller 2, med den betingelse at når p er 2 er da alkylen-gruppene like eller forskjellige og RQ-radikalene er like eller forskjellige; den stiplede linje i formel (xii') indikerer nærværet av en dobbeltbinding i enten 4- eller 5-stillingen av dihydropyridin-ringen; den stiplede linje i formel (xiii') indikerer nærværet av en dobbeltbinding i enten 2- eller 3-stillingen av dihydrokinolin-ringen; f » er skjelettet i

et sukkermolekyl; n<1V>er et positivt helt tall tilsvarende det totale antall av -0H funksjoner i sukkermolekylet hvorfra skjelettet er avledet; nv er et positivt helt tall en mindre enn det totale antall -0H funksjoner i sukker-molekylet hvorfra skjelettet er avledet; hver A i hver av strukturene (xii'), (xiii'), (xiv') og (xiv" ) kan uavhengig være hydroksy eller D', idet D' er resten av et chelaterende middel inneholdende en reaktiv -COOH funksjonell gruppe, idet resten erkarakterisert vedfraværet av et hydrogenatom fra den nevnte -COOH funksjonelle gruppe i det chelaterende middel; og hver R. i hver av strukturene (x') og (xi') kan uavhengig være hydroksy,

hvori alkylen-gruppen er rettkjedet eller forgrenet og inneholder 1 til 3 karbonatorner; R o er et radikal identisk med den tilsvarende del av en naturlig amino-syre; p er 0, 1 eller 2, med den betingelse at når p er 2 er da alkylen-gruppene like eller forskjellige og RQ-radikalene er like eller forskjellige; den stiplede linje er som definert for strukturene (xii') og (xiii'); D' er som definert med strukturene (xii'), (xiii'), (xiv') og (xiv" ); R^ er C1~C7alkyl, C^-Cy halogenalkyl eller C^- C^ q aralkyl; og de avbildede karbonyl-grupper kan være knyttet til 2-, 3-eller 4-stillingen av pyridinium-ringen eller kinolinium-ringen eller, med unntagelse når annet er angitt, ved 1-, 3- eller 4-stillingen av isokinolinium-ringen; med den betingelse at minst en R^i hver av strukturene (x') og (xi') er hvori alkylen, R , p, R^, de stiplede linjer og stillingen for de karbonyl-holdige grupper er som ovenfor definert; og med den ytterligere betingelse at når mer enn et av R^-radikalene i en gitt forbindelse er de ovennevnte karbonyl-holdige grupper, er da alle disse karbonyl-holdige grupper i den nevnte forbindelse identiske; (4') For gruppe (3) ovenfor:

hvori alkylen-gruppen er rettkjedet eller forgrenet og inneholder fra 1 til 3 karbonatomer; RQer et radikal identisk med den tilsvarende del av en naturlig amino-syre;

p er 0, 1 eller 2, med den betingelse at når p er 2 er da alkylen-gruppene like eller forskjellige og RQ-radikalene er like eller forskjellige; R er hydrogen, C^-C^alkyl, C^-Cg cykloalkyl, C^- C^ halogenalkyl, furyl, fenyl eller fenyl substituert med en eller flere grupper halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, karbamoyl, lavere alkoksykarbonyl, lavere alkanoyloksy, lavere halogenalkyl, mono(lavere alkyl)-karbamoyl, di(lavere alkyl)karbamoyl, lavere alkyltio,

lavere alkylsulfinyl eller lavere alkylsulfonyl; den stiplede linje i formler 8k'), (1') og (m') indikerer nærværet av en dobbeltbinding i enten 4- eller 5-stillingen av dihydropyridin-ringen; den stiplede linje i formler (n'), (o') og (p') indikerer nærværet av dobbeltbinding i enten

2- eller 3-stillingen av dihydrokinolin-ringen; R^ er C^-C^alkyl, C^-C^halogenalkyl eller c- j~ c^ q aralkyl; R^er C^- C alkylen; X er -CONR'R" hvori R' og R" , som er like eller forskjellige, er hver H eller C^-C^ alkyl, eller X er

-CH-NOR'" hvori R'" er H eller C^-C^ålkyl; de karbonyl-holdige grupper i formler (k') og (m') og X-substituenten i formel (1') kan hver være knyttet til 2-, 3- eller 4-stillingen av dihydropyridin-ringen; de karbonyl-holdige grupper i formler (n') og (p') og X-substituenten i formel (o') kan hver være knyttet til 2-, 3- eller 4-stillingen av dihydrokinolin-ringen; og de karbonyl-holdige grupper i formler

(q') og (s') og X-substituenten i formel (r') kan hver være knyttet til 1-, 3- eller 4-stillingen av dihydroisokinolin-ringen.

De hittil foretrukne dihydropyridin -—pyridinium-salt-redoks-bærer-typer i samsvar med oppfinnelsen er dem hvori p er 0 eller 1, mest foretrukket 0; alkylen, når den er tilstede (dvs. p= 1 eller 2), er -Cf^-; R , når den er tilstede (dvs. p = 1 eller 2), er H, -CH3<-CH(CH3)2,

-CH2-CONH2eller -CH2CH2~CONH2; R , når den er tilstede,

er -CH^; R^, når den er tilstede, er -CH2CH2~; X, når den er tilstede er -CONH2; de avbildede karbonyl-holdige grupper i formler (a) og (c) og X-substituenten i formel (b) er tilknyttet ved 3-stillingen; de avbildede karbonyl-holdige grupper i formler (d) og (f) og X-substituenten i formel (e) er tilknyttet ved 3-stillingen; de avbildede karbonyl-holdige grupper i formler (g) og (j) og X-substituenten i formel (h) er tilknyttet ved 4-stillingen; Z', når den er tilstede, er C- eller C 3 rettkjedet eller forgrenet alkylen;

Q når den er tilstede, er -NH-; X-sbustituenten i formler

(ii) og (v) og de avbildede karbonyl-holdige grupper i formler (i), (iii), (iv) og (vi) er tilknyttet ved 3-stillingen; X-substituenten i formler (viii) og de avbildede karbonyl-holdige grupper i formler (vii) og (ix) er tilknyttet ved 4-stillingen; og de avbildede karbonyl-holdige grupper som omfattes av formler (x), (xi), (xii), (xiii) og (xiv) er i 3- stillingen av pyridinium- eller kinolinium-ringen og i 4- stillingen av isokinolinium-ringen; alle R'^ i strukturene (x) og (xi) er -0H med unntagelse av den ene R'^i hver struktur som må være bærer-delen; alle A i strukturer

f N

(xii), (xiii) og (xiv) er -0H; \ » er skjelettet av et glykose-molekyl; R i formler (k), (1) og (m) er hydrogen, metyl eller CCl^; og de avbildede karbonyl-holdige grupper i formler (k) til (s) er i 3-stillingen av pyridinium-ringen eller kinolinium-ringen og i 4-stillingen av isokinolinium-ringen, og de tilsvarende dihydro-typer.

Spesielt foretrukket dihydropyridin ^ ^pyridinium-salt-redoks-bærer-typer er de kvaternære forbindelser fra gruppe (1), strukturene (a), (b), (d), (e), (g) og (h); forbindelsene i gruppe (2), strukturene (i), (ii), (iv), (v), (vii), (viii), (x) og (xii); og forbindelsene i gruppe 3, strukturene (k), (1), (n), (o), (q) og (r); og de tilsvarende dihydro-former, mest spesielt når de inneholder de foretrukne strukturelle variable identifisert i det foregående avsnitt.

De følgende syntese-skjemaer illustrerer forskjellige metoder for fremstilling av de bærer-holdige chelaterende middel-forløpere med formel (I), til de tilsvarende bærer-holdige chelaterende midler med formel (II) og til de tilsvarende bærer-holdige radio-farmasøytiske forbindelser med formel (III). Også vist er de tilsvarende "innelåste" kvaternære forbindelser med formel (IV) dannet ved in vivo oksydasjon av chelatene med formel (III), idet de kvaternære forbindelser med formel (IV) er de primært lokaliserte materialer hvis radionukleid-innhold avbildes ved hjelp av strålings-deteksjonsmidler.

Skjema 1 i det foregående illustrerer således en typisk syntese-vei for forbindelser hvori bindingen mellom bærer-delen og chelat-delen er gjennom en -COOH-funksjon i det chelaterende middel. I det første trinn kan alkohol-reaksjonskomponenten generelt representeres som HO-Z-I, hvoei Z' er c^_cg rettkjedet eller forgrenet alkylen; i det annet trinn kunne den avbildede reaksjonskomponent, nikotin-amidet, lett erstattes med pikolinamid, isonikotinamid, 3-kinolinkarbokamid, 4-isokinolinkarboksamid eller lignende.

(3-kinolinkarboksamid og 4-isokinolinkarboksamid kan fremstilles på kjent måte, f.eks. ved å behandle de tilsvarende syrer med amoniakk). Andre prosess-variasjoner vil fremgå for den fagkyndige, spesielt fra læren i den tidligere nevnte internasjonale ansøkning PCT/US83/00725.

Et slikt alternativ til skjema 1 er avbildet i skjema 2.

I det første trinn av skjema 2 kunne alkohol-reaksjonskomponenten (fremstilt ved å omsette 2-jodetanol med nikotinamid) inneholde en kortere eller lengre alkylen-bro (C^-Cg) og vist og pyridinium-delen kunne erstattes med en ekvivalent pyridinium-bærer, fremstilt på analog måte. Såleces kan f.eks. i det første trinn en alkohol med formel

hvori n = 1-8, foretrukket 1-3, omsettes med 1_ eller et annet -COOH-holdig chelaterende middel eller forløper derav. Alternativt kan en a-lkohol med formel (fremstilt ved å omsette nikotin-syre med 1,2-propylen-glykol i nærvær av dicykloheksylkarbodiimid) eller en stillings-isomer eller homolog derav eller tilsvarende derivat av kinolin-karboksylsyre eller en isokinolinkarboksyl-syre kvaterniseres, f.eks. ved omsetning med metyl-jodid, og anvendes i stedet for alkohol-reaksjonskomponenten vist i skjema 2. Som en ytterligere variasjon kan bromglukose omsettes med nikotinamid, pikolinamid eller isonikotinamid eller passende kinolinkarboksamid eller isokinolinkarboksamid til å gi en utgangsalkohol med formel

som kan anvendes i stedet for alkohol-reaksjonskomponenten anvendt i det første trinn i skjema 2. Enda flere variasioner ville inkludere omsetning mellom nikotin-syre eller andre passende pyridin-ringholdige syrer med en passende di- eller polyhydroksy-forbindelse som f.eks. etylenglykol, propylen-glykol, inositol eller et enkelt sukker, knyting av det resulterende mellomprodukt via sin eller sine fri hydroksyl-grupper til karboksyl-syre-funksjonen av det chelaterende middel eller forløperen derfor, og deretter kvaternisere dette mellomprodukt.

Skjemaer 3 og 4 i det foregående illustrerer den type av prosedyre som anvendes for å fremstille forbindelser hvori bindingen mellom bærerdelen og chelatdelen skjer over en

-NH2eller -0H funksjon i det chelaterende middel eller

forløperen derav. Den aktiverte ester av nikotin-syre, 16, kan selvfølgelig erstattes med en annen aktivert ester av denne eller en annen lignende pyridin-ring-holdig syre. Ekvivalente aktiverte estere, f.eks. en ester hvori

vil fremgå for den fagkyndige. Fremstillingen av disse estere foregår i henhold til kjente prosedyrer, f.eks. ved å omsette syrekloridet eller anhydridet av syren i nærvær av DCC eller med N-hydroksysuccinimid eller en annen alkohol, deretter kvaterniseres produktet, f.eks. med metyljodid eller dimetylsulfat.

Skjema 5 illustrerer en ytterligere mulig metode når bindingen mellom bærer-delen og chelat-delen er over en

-0H funksjon i det chelaterende middel eller dens forløper. Det første trinn i denne sekvens er beskrevet i Fritzberg US patentskrift nr. 4.444.690. Den resulterende etylester 3_0 reduseres så til den tilsvarende alkohol under anvendelse av et passende reduksjonsmiddel, f.eks. LiAlH^. Reduksjonen innføres således en -Ct^OH-funksjon i stedet for syre-funksjonen i 1_. Andre -COOH-holdige chelaterende midler eller deres forløpere kan på tilsvarende måte omdannes til de tilsvarende -CH^OH-holdige forbindelser, som så kan derivatiseres til de bærer-holdige deler som generelt beskrevet i det foregående. En slik derivatisering er vist i skjema 5. Omdannelsene 31 —> 32 —v 33 —» 34 er parallelle med reaksjoner vist i skjema 2 i det foregående såvel som i Fritzberg-patentskriftet. Den bærerholdige del kan lett innføres i strukturen etter oppnåelse av 3_4 ved

hjelp av en rekke metoder, f.eks. ved å anvende den aktiverte kvaterniserte ester 17 anvendt i skjemaer 3 og 4 eller annen aktivert ester; eller ved reaksjon med bromacetyl-klorid, etterfulgt av reaksjon med nikotinamid, isonikotinamid, 3-kinolinkarboksamid, picolinamid, 4-isokinolinkarboksamid eller lignende, til å danne 3_6 eller et lignende derivat. Etterfølgende reduksjon til dihydropyridin-formen som beskrevet heri og i international ansøkning nr. PCT/US83/00725 kan gjennomføres separat, eller den kan gjennomføres greiere samtidig med reduksjonen av technesium til en passende oksydasjonstilstand.

Skjema 6 illustrerer en metode som er særlig nyttig når bindingen mellom bærerdelen og chelatdelen er over en

-NH-funksjon som er en del av et amid eller imid eller et primært eller sekundært amin med lav pKa-verdi. Omdannelse av en ester-gruppe til det tilsvarende amid utføres med overskudd av ammonium. Deretter underkastes den chelaterende middel-forløper 4_2 med en -CONP^ funksjonell gruppe for N-hydroksyalkylering, f.eks. ved omsetning med et aldehyd [f.eks. formaldehyd, benzaldehyd, acetaldehyd eller kloral(C13CCH0)]; således, f.eks. i tilfellet med kloral, blir CONf^-gruppen en funksjon

og danner således en passende bro-gruppe. Den resulterende forbindelse underkastes så en hvilken som helst metode som er beskrevet heri eller i den nevnte PCT-ansøkning for knytting av bæreren til en -OH-funksjon. En slik metode, f.eks. ved å omsette alkoholen med nikotinsyre i nærvær av dicykloheksyl-karbodiimid, er vist i skjema 6.

Skjema 7 illustrerer en prosess hvori -NH-gruppen hvortil bæreren skal knyttes er en del av en imid-struktur. De tidligste trinn i dette skjema er beskrevet i det ovennevnte Fritzberg-patentskrift. Deretter omsettes 5_1 med overskudd av ammoniakk til å danne det tilsvarende succinamid som når det oppvarmes taper ammoniakk til å gi succinimidet 52.

Dette mellomprodukt omsettes så med et aldehyd, som generelt beskrevet i det foregående avsnitt, og den resulterende -OH-holdige gruppe blir deretter derivatisert, også som beskrevet i det foregående.

Skjema 8 illustrerer et ytterligere alternativ til skjemaer

1 og 2; 3,4-diaminobenzo-syre omhandles som et utgangsmaterial for chelaterende midler i Fritzberg-patentskriftet. Skjema 8 følger reaksjonssekvensen i skjema 2 og kunne varieres på en hvilken som helst av de mange måter som er beskrevet i forbindelse med skjema 2 i det foregående. Videre kunne 5_? alternativt underkastes de reaksjoner som er vist i skjemaer 5 og 6 og/eller drøftet i forbindelse med disse skjemaer; dvs. -COOH-gruppen kunne omdannes til en -CB^OH-gruppe eller en -CONP^-gruppe og deretter derivatiseres som vist i og drøftet i forbindelse med disse skjemaer.

Skjemaer 9, 12 og 14 i det foregående illustrerer typisk omdannelse av en karboksylsyre-estergruppe til det tilsvarende amid (-CONP^); reduksjon av amid-funksjonen til det tilsvarende amin (-CF^Nf^); reaksjon av -NH^-gruppen med en aktivert ester av nikotinsyre; kvaternisering med metyl-jodid; og reduksjon av den resulterende kvaternære forbindelse med formel (I) til den tilsvarende dihydro-forbindelse med formel (II), eller omdannelse av (I) direkte til den radio-farmasøytiske forbindelse med formel (III). Disse prosesser kan varieres som drøftet i forbindelse med skjemaer 3, 4 og 5 i det foregående.

Skjemaer 10 og 15 i det foregående illustrerer typisk omdannelse av en alkohol (-CP^OH) som kan oppnås fra den tilsvarende karboksylsyreester, til den tilsvarende nikotinoylester; reaksjon av ester-derivatet med metyljodid til å gi den ønskede kvaternære forbindelse med formel (I), og reduksjon til den tilsvarende dihydro-forbindelse med formel (II) eller omdannelse direkte til den tilsvarende radio-farmasøytiske forbindelse med formel (III). For prosess-variasjoner se drøftelsene for skjemaene 3, 4 og 5

i det foregående.

I skjema 11 i det foregående er det vist en typisk metode for innføring av en lengre alkylen-kjede mellom et atom som er involvert i å danne chelat-strukturen og en frittstående NP^-gruppe som skal kobles til bærerdelen. Som avbildet

i dette skjema omsettes en sekundær amino-gruppe ^NH med et halogenalkamid, f. eks. BrCf^CONr^/hydrogenet i ^NH erstattes med -Cr^CONI-^. Reduksjon av amidet gir den tilsvarende ^ NCP^CI^Nr^-f orbindelse. Dette amin kan så omsettes med en aktivert ester av nikotinsyre, etterfulgt av kvaternisering og reduksjon som i de andre skjemaer. For variasjoner se spesielt skjemaer 3, 4 og 5 i det foregående. Skjemaer 13 og 16 illustrerer ytterligere metoder for forlengelse av alkylenkjeden, idet kjeden her er avbrudt av et eller flere oksygenatomer. Således omdannes en -Cr^OH-gruppe typisk til det tilsvarende litiumsalt og omsettes så med en jodalkanol, f.eks. ICf^CH-^OH, for å omdanne

-CH20-Li<+>-gruppen til en -CH2OCH2CH2OH-gruppe. [Selvfølgelig kan kjeden forlenges ved å anvende en jodalkohol med lengre kjede, eller ved å gjenta de to nettopp beskrevne trinn

(i hvilket tilfelle ytterligere innskutte oksygenatomer ville bli innført)]. Gruppen -CH2OCH2CH2OH blir så omdannet til den tilsvarende nikotinsyreester som så kvaterniseres til å danne det tilsvarende kvaternære salt. På nytt kan reaksjonsskjemaene varieres som drøftet i forbindelse med skjemaer 3, 4 og 5 i det foregående.

I skjema 17 i det foregående er vist reaksjon mellom en -NH2~gruppe med en aktivert ester av nikotinsyre, etterfulgt av kvaternisering. Den resulterende kvaternære forbindelse med formel (I) reduseres så som vist i de andre skjemaer.

Mange av de tidligste trinn i de reaksjons-skjemaer som er parallelle med reaksjoner beskrevet i Fritzberg US patentskrift nr. 4.444.690. Se f.eks. omdannelsen av _7 til 30

i skjema 10, omdannelse av 3_0 til 40 til 41 i skjema 12, omdannelsen av 111 til 1.12 til 113 til 1JL4 i skjema 13

osv.

Skjema 18 i det foregående, i likhet med skjema 11 som allerede er drøftet, viser en annen typisk metode for innføring av en lengre alkylenkjede mellom nitrogenatomene.

Her omdannes den sekundære amino-gruppe ^NH til den tilsvarende ^NCH2CH2CH2NH2~gruppe. Det resulterende amin kan så omsettes med en aktivert ester av nikotinsyre, etterfulgt av kvaternisering og reduksjon som i de andre skjemaer. Som et foretrukket alnternativ i denne og mange av de andre reaksjonsskjemaer som er avbildet heri kan den kvaternære chelaterende middel-forløper i samsvar med oppfinnelsen fremstilles direkte fra reaksjon mellom det tilsvarende amin og en kvaternisert aktivert ester av nikotin-syre. Andre variasjoner vil fremgå f.eks. fra skjemaer 3, 4 og 5 i det foregående.

Skjema 19 representerer en alternativ vei til derivatene

som oppnås i henhold til skjema 1. Det er klart at dette skjema kan varieres på en rekke måter, særlig i det fjerde trinn, hvor nikotinamid kunne erstattes med et annet amid

(f.eks. et av dem som er drøftet i forbindelse med skjema 1)

og hvor IC^C^OH kunne erstattes med en annen forbindelse av typen I-Z'-OH hvori Z' er C-^-Cg rettkjedet eller forgrenet alkylen.

Skjema 20 illustrerer en alternativ vei til derivatene i skjema 8. Dette skjema representerer en spesielt attraktiv syntesevei til det beskyttede kvaternære derivat 6_2. Videre kan mellomproduktet 17_6 varieres som drøftet i forbindelse med skjema 19. Denne prosess kan også tilpasses fremstillingen av derivater av andre -COOH-holdige chelaterende midler,

f.eks. dem i skjemaer 1 og 2.

I skjema 21 anvendes mellomproduktet 179, fremstilt som i skjema 20, for fremstilling av enda ytterligere forbindelser i samsvar med oppfinnelsen avledet fra 3,4-diaminobenzo-syre.

Skjema 22 illustrerer en ytterligere variasjon av prosedyren

i skjema 8. Skjema 22 kan lett tilpasses fremstillingen av andre derivater i samsvar med oppfinnelsen. Se for dette f.eks. drøftelsene i forbindelse med skjemaer 8 og 20 i det foregående.

I skjema 23 avbildes to meget fordelaktige alternative

veier til det kvaternære salt 7_6 i skjema 9. Disse alternative veier anvender de kvaternære aktiverte estere av nikotin-syre for fremstilling av det kvaternære derivat 7_5 direkte fra det tilsvarende primære amin 7_4. Bruk av enten det kvaternære succinimidyl eller ftalimidyl mellomprodukt

(17 eller 19_1) er illustrert. Andre kvaternære aktiverte estere for bruk ved denne fraksjon vil fremgå av de forskjellige prosesser som er beskrevet heri. Etter dannelse av den kvaternære forbindelse med formel (I) som f. eks. 7_6, kan prosessen i skjema 9 så anvendes for fremstilling av de andre derivater i samsvar med oppfinnelsen.

Skjema 24 avbilder enda en ytterligere meget fordelaktig alternativ vei til det kvaternære salt 76 i skjema 9. Ved dette spesielt foretrukne skjema innføres en beskyttende gruppe før innføringen av bærer-funksjonen. Den beskyttende gruppe fjernes så før reduksjonen av den kvaternære funksjon til den tilsvarende dihydroform. I tilfellet av det chelaterende middel vist i dette skjema beskytter reaksjonen med aceton både de sé-kindære amino-f unks j oner og tiol-f unks j oner ved dannelse av tiazolidin-strukturer slik at disse funksjoner ikke forstyrrer under tilsetningen av bærer-delen. Deretter blir de sécundære amino-grupper og merkapto-grupper regenerert ved å omsette det beskyttede mellomprodukt med merkuri-klorid i et organisk løsningsmiddel som metanol, fordelaktig ved romtemperatur, og deretter spalting av det resulterende kompleks med hydrogen-sulfid. Se f.eks. britisk patentskrift nr. 585-250 som anvender en slik prosedyre for fremstilling av estere av penicillamin. Etter fremstilling av det kvaternære salt 76 på denne måte kan prosessen i skjema 9 anvendes for fremstilling av de andre derivater i samsvar med oppfinnelsen. Variasjoner i den anvendte prosedyre, f.eks. som drøftet i forbindelse med skjema 23, kan anvendes for oppnåelse av ytterligere derivater i samsvar med oppfinnelsen.

Skjema 25 representerer en alternativ vei til forbindelsene oppnådd via skjema 14. Denne vei anvender den foretrukne vei med innføring av bærerdelen i sin kvaternære form og kan lett tilpasses fremstilling av derivater av andre -COOH-holdige chelaterende midler og/eller innføring av andre bærerdeler omhandlet heri.

I skjema 26 avbildes en prosess for tilknytning av en

funksjon eller analog bærerdel til en

frittstående primær amino-funksjon i et chelaterende middel. Denne prosess anvender tiazolidin-strukturen for å beskytte de sekundære amino-funksjoner og tiol-funksjoner i det spesielle chelaterende middel som er avbildet, som fullstendig drøftet i forbindelse med skjema 24 i det foregående.

En alternativ vei til derivatene avbildet i skjema 26 er

vist i skjema 27 hvori den primære amino-gruppe i det beskyttede primære amin først omdannes til den tilsvarende -NHCO-R^-Br-gruppe som så omsettes med nikotin-amid lignende til å gi det beskyttede kvaternære mellomprodukt.

Skjema 27 avbilder en prosess for fremstilling av bærerholdige derivater av enda en ytterligere type av chelaterende middel. Det ønskede chelaterende middel i dette tilfelle inneholder oksim-funksjoner som innføres etter at den kvaternære form av bæreren er blitt tilknyttet. Dannelse av derivater av enda en ytterligere type av chelaterende middel er avbildet i

skjema 29.

Lignende skjemaer kan vises for fremstillingen av de andre derivater i samsvar med oppfinnelsen. Trinnene med å innføre og fjerne beskyttende grupper er bare inkludert når dette er nødvendig. Også rekkefølgen av trinn kan endres. Spesielt kan kvaternisering foregå tidligere i reaksjons-skjemaet, selvfølgelig avhengig av de andre spesielle forbindelser som er involvert. Andre reaksjonsskjemaer, reaksjonskomponenter, løsningsmidler, reaksjonsbetingelser etc. vil være klare for den fagkyndige. I den utstrekning det vedrører de kvaternære derivater, når et anion som er forskjellig fra det anion som oppnås er ønskelig, kan også anionet i det kvaternære salt underkastes anion-bytting via en anion-bytterharpiks eller greiere ved anvendelse av metoden til Kaminski et al, Tetrahedron, bind 34, sidene 2857-2859 (1978). I henhold til metoden til Kaminski et al vil en metanolisk oppløsning av en HX-syre reagere med et kvaternært ammonium-halogenid til å frembringe metyl-halogenidet og det tilsvarende kvaternære X-salt.

Reduksjon av det kvaternære salt med formel (I) til det tilsvarende dihydro-derivat med formel (II) kan gjennomføres ved en temperatur på fra omtrent -10°C til romtemperatur i løpet av en periode på fra omtrent 10 min. til 2 timer, fordelaktig ved atmosfæretrykk. Typisk anvendes et stort overskudd av reaksjonsmiddel, f.eks. et molart forhold 1:5 mellom reduksjonsmiddel og utgangsforbindelse med formel (I). Prosessen gjennomføres i nærvær av et passende reduksjonsmiddel, foretrukket et alkalimetall-ditionitt som f.eks. natrium-ditionitt eller et alkalimetall-borhydrid som f.eks. natrium-borhydrid eller litium-aluminium-borhydrid i et passende løsningsmiddel. Natrium-ditionitt-reduksjon gjennomføres fordelaktig i en vandig løsning. Dihydro-produktet med formel (II) er vanligvis oppløselig i vann og kan således lett separeres fra reaksjons-blandingen. I tilfellet med natrium-borhydrid-reduksjonen anvendes et organisk reaksjonsmedium, f.eks. en lavere alkanol som metanol, en vandig alkanol eller et annet protisk løsnings- middel. Mer typisk reduseres imidlertid den kvaternære forbindelse med formel (I) i den samme reaksjonsblanding som reduksjonen av technetium til en passende oksydasjonstilstand og gir den radio-farmasøytiske forbindelse med formel (III) i et trinn fra den kvaternære forbindelse med formel (I). Videre detaljer ved denne entrinns reduksjon er gitt i det følgende.

Det vil av det foregående være klart at en lang rekke forskjellige derivater med formler (I) til (IV) kan oppnås i samsvar med oppfinnelsen. Ved en spesielt foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen tilveiebringes imidlertid nye chelaterende middel-forløpere med formel

hvori hver R^uavhengig er valgt fra gruppen bestående av H oq C-C alkyl. eller en R,, kan være kombinert med i / nabostående ^ C- Rb c slik at representerer C=0; hver R^er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og C^-C^alkyl, eller en R&kan være kombinert med nabostående C-R, slik at representerer er et radikal med formel hvori hver R 7 uavhengig er valgt fra gruppen bestående av H og C^- Cj alkyl; (alk) er en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylen-gruppe (C^-Cg) som ytterligere kan inneholde 1, 2 eller 3 oksygen-atomer i kjeden, idet oksygen-atomene ikke er i nabostilling til hverandre og heller ikke er i nabostilling til -A'-; X- og n er som angitt for formel (I); m' er et tall som når det multiplisseres med n er lik en; s er null eller en; -A'- er -NH-, -C00-, -0-. hvori R er C -C„ alkyl, eller hvori Rg er C^- C^ alkyl; når -A'- er -NH-, -0- eller - er [QC<+>] et radikal med hvilken som helst av formlene (a) til (i) i det foregående; når -A'- er -CONH- eller

har den imid-struktur som er avbildet ovenfor, er da [QC<+>]

et radikal med hvilken som helst av formlene (k) til (s)

i det foregående; og når -A'- er -COO- er da [QC<+>] et radikal med hvilken som helst av formlene (i) til (xiv) i det foregående. Foretrukket har saltene med formel (Ia) partial-strukturen

eller er stillings-isomerer og/eller homologer av de første to viste partial-strukturer. Det er også foretrukket at når er da hver R7foretrukket H og (alk) er foretrukket en C1~C6alkYlen_aruPPe'eller en C^- C^ alkylen-gruppe avbrudt av et oksygen-atom i kjeden; og at når

er da (alk) foretrukket en C^-C^alkylen-gruppe, eller en C^-Cg alkylen-gruppe avbrudt med et oksygen-atom i kjeden. Når HN^ ^ ^ NH er hvilken som helst av de foregående,

Q'

er da hittil foretrukne verdier for -(alk)g -A'-, -C00-, -CH20-, -CONH-, -CH2NH- og -CH2OCH2CH20-. Foretrukne verdier for [QC<+>] i formel (Ia) er som gitt i forbindelse med formel (I) i det foregående. Tilsvarende de foretrukne nye chelaterende middel-forløpere med formel (Ia) er de foretrukne nye chelaterende midler med formel

hvori R- og R^er som definert med formel (Ia) og

HN NH

DH

er et radikal med formel

hvori R^, (alk), s og -A'- er som definert med formel (Ia); når -A'- er -NH-, -0- eller -N- hvori RQ er C.-C_

I ol/

<R>8

alkyl, er da [DHC] et radikal med hvilken som helst av formlene (a') til (j " ) i det foregående; når -A'- er

v x-

-CONH— eller hvori Rg er C^-C^alkyl eller

har imid-strukturen avbildet i det foregående, er da [DHC] et radikal med hvilken som helst av formlene (k') til

(s" ) i det foregående; og når -A'- er -C00-, er da [DHC] et radikal med hvilken som helst av formlene (i') til (xiv" ) i det foregående. Foretrukne forbindelser med formel (Ila) er dihydro-derivatene tilsvarende de foretrukne forbindelser med formler (Ia).

Likeledes foretrukket er de nye radio-farmasøytiske forbindelser hvori en forbindelse med formel (Ila) er chelat-dannet med et radioaktivt metall, spesielt med technetium. Spesielt foretrukne radio-farmasøytiske forbindelser har formelen

og R, er som derfinert med formel (Ia) og er et radikal med formel

hvori R^, alk, s og -A'- er som definert med formel (Ia)

og [DHC] er som definert med formel (Ila) i det foregående; og de tilsvarende kvaternære forbindelser som er "innelåst" i hjernen, spesielt forbindelser med technetium, som har formelen

hvori Rr, R,,, m' , X og n er som definert med formel (Ia) og N ^^ JS er et radikal med formel

Q

hvori R-,, alk, s, -A'- og QC<+>er som definert med formel (Ia) i det foregående. De foretrukne komplekser med formler (Illa) og (IVa) er dem som tilsvarer de foretrukne derivater med formler (Ia) og (Ila).

Chelaterende middel-forløpere, chelaterende midler og radio-farmasøytiske forbindelser innenfor rammen for den foreliggende oppfinnelse kan også fremstilles ved å omsette

og deretter omsette amino-gruppen i den oppnådde forbindelse 29 med karboksyl-gruppen i forbindelser som f.eks. de 2-okso-propionaldehyd-bis-(tiosemikarbazon)-derivater med en fri karboksyl-gruppe. Eksempler på slike forbindelser er 3-karboksy-2-oksoprbpionaldehyd-bis(N-metyltiosemikarbazon), som er et bifunksjonelt chelaterende middel beskrevet i Yokoyama et al, US patentskrift nr. 4.287-362. De COOH-holdige chelaterende midler i henhold til Yokoyama et al kan også derivatiseres som generelt beskrevet i det foregående for derivatisering av COOH-grupper, f.eks. som avbildet i skjemaer 1 og 2. Videre kan de chelaterende midler i henhold til Yokoyama et al med formel 12 3 4 hvori R , R , R og R hver er H eller C^- C^ alkyl først omdannes til de tilsvarende estere (f.eks. ved erstatte -COOH med - 00002^^) som så kan reduseres til de tilsvarende alkoholer (under erstatning av -COOC2H5med -CH2OH) eller omdannes til de tilsvarende amider; alkoholene eller amidene kan så omdannes til de tilsvarende bærer-holdige derivater; se f.eks. drøftelsen for skjemaer 9 til 16 i det foregående. Andre prosess-variasjoner vil fremgå klart fra de mange reaksjonsskjemaer avbildet i det foregående.

Et ytterligere bifunksjonelt chelaterende middel som lett kan omdannes til de redoks-system-holdige chelaterende middel-forløpere, chelaterende midler og radio-farmasøytiske forbindelser i samsvar med oppfinnelsen er en forbindelse med formel som også er kjent som amino-DTS og som er beskrevet i litteraturen, f.eks. i Jap. J. Nucl. Med. 19, 610 (1982). Amino-DTS kan lett omdannes til derivatene i samsvar med

den foreliggende oppfinnelse ved å omsette det med en aktivert ester av nikotin-syre eller lignende og kvaternisere den resulterende ester til å gi den tilsvarende forløper med formel (I), som så kan anvendes som generelt beskrevet heri for fremstilling av den tilsvarende forbindelse med formel (II) og radio-farmasøytiske forbindelser med formler (III)

og (IV). Se f.eks. skjema 30 i det følgende.

Enda en ytterligere gruppe av kjente chelaterende midler

som er spesielt velegnet for omdannelse til de redoks-system-holdige chelaterende middel-forløpere, chelaterende midler og radio-farmasøytiske forbindelser i samsvar med oppfinnelsen kan representeres ved formler

12 3 4

hvori R , R , R og R hver er H eller C^- C^ alkyl og n er et helt tall fra 0 til 3. Se f.eks. Yokoyama et al

US patentskrift nr. 4.511.550 og australsk patentskrift nr. 533.722. Et spesielt foretrukket chelaterende middel som er omfattet av denne gruppe er kjent som amino-PTS, eller AEPM, og har strukturen

Amino-PTS kan omdannes til derivatene i samsvar med den foreliggende oppfinnelse via den aktiverte ester, som beskrevet supra i forbindelse med amino-DTS. Se f.eks. skjemaer 33 i det følgende. Den nøyaktige struktur av det resulterende technetium-kompleks 22_4 er ikke blitt bestemt. Det er mulig at C=N og C=S bindingene også reduseres under et av reduksjons-trinnene. En mulig struktur for 2_24 er som følger.

(En lignende struktur kunne avbildes for komplekset 16^5

i skjema 30).

En foretrukket alternativ vei til derivater av amino-PTS, amino-DTS og lignende er illustrert ved skjemaer 31 og 32

i det følgende. Denne vei omsetter en kvaternisert aktivert ester med liganden inneholdende en primær amino-gruppe til å danne den kvaternære chelaterende middel-forløper med formel

(I) i et trinn. Variasjoner i dette meget ønskelig eneste trinn, såvel som i alternative med to trinn vist i skjemaer 30 og 33, vil fremgå fra drøftelsen av et antall reaksjons-skjemaer avbildet i det foregående. Det bør også påpekes at innføringen av bærerdelen i sin kvaternære form, typisk vis en kvaternisert aktivert ester som 191 eller 17, er generelt fordelaktig fremfor den to-trinns metode, og hvilke som helst av skjemaene 6 til 7 og 9 til 17 i det foregående kan lett modifiseres tilsvarende.

På lignende måte kan det her omhandlede bærer-system innlemmes i strukturen av en ny technetium-99m radio-farmasøytisk forbindelse hvis chelat-del er resten av en amino- eller hydroksy-substituert iminodieddik-syre, f.eks. N-[3-(l-naftyloksy)2-hydroksypropyl]-iminodieddik-syre. Slike substituerte iminodieddik-syre-chelaterende midler er kjent og er beskrevet i Loberg et al US patentskrift nr.

4.017.596. Slike chelaterende midler kan beskyttes i nødvendig grad og deretter blir trigonellinat- eller en annen bærer-struktur innført ved reaksjon med -NH2eller

-OH-gruppen i det chelaterende middel.

Lignende kan egnede chelaterende midler og deres forløpere som inkluderer et dihydropyriding—* pyridinium-salt-bærer-system fremstilles ved å omsette forbindelsen 17 eller lignende med et chelaterende middel som er en substituert alkyl-monofosfon-syre som f.eks. aminobutylfosfon-syre, 1,5-diaminopentylfosfon-syre og lignende. Chelaterende midler av denne generelle type er også kjent og er illustrert ved de midler som er beskrevet i Kohler et al US patentskrift nr. 3.976.762.

Ytterligere chelaterende midler inneholdende en eller to karboksyl-funksjoner er beskrevet i Fritzberg US patentskrift nr. 4.444.690. Bærer-holdige technetium-chelater tilsvarende Fritzberg-chelatene kan fremstilles som generelt beskrevet i det foregående og som illustrert i skjemaer 1

og 2 i det foregående.

Fritzberg US patentskrift nr. 4.444.690 beskriver en interessant serie av 2,3-bis(merkaptoalkanoamid)alkan-syre-chelaterende midler med den generelle formel

hvori X er H eller -COOH, og R og R' er H eller lavere alkyl, og vann-oppløselige salter derav, anvendt for fremstilling av de tilsvarende radio-farmasøytiske forbindelser med formel hvori X er H eller -COOH, og R og R' er H eller lavere alkyl. Fritzbergs chelaterende midler fremstilles fra de tilsvarende 2,3-diaminoalkan-syrer ved forestring med en lavere alkanol inneholdende tørr HCl, etterfulgt av behandling av den resulterende alkylester med et kloralkanoyl-klorid til å danne bis(kloralkanoamid)esteren, etterfulgt av behandling av denne ester med

etterfulgt av alkalisk

hydrolyse av den resulterende 2,3-bis(benzoylmerkaptoalkano-amido)alkan-syre-ester til å fremstille det 2,3-bis(merkapto-alkanoamido)alkansyre-chelaterende middel. Fremstilling av en analog fra 3,4-diaminobenzo-syre er også omhandlet av Fritzberg. Mange av Fritzbergs syntese-trinn kan tilpasses fremstillingen av derivatene med formel (I) i samsvar med oppfinnelsen hvori det i stedet for -COOH-gruppen i Fritzbergs chelaterende middel er en gruppe (alk)g-A'-[OC<+>3 hvori de struktur-variable er som definert i forbindelse med formel (Ia) i det foregående. Se f.eks. skjemaer 12, 13 og 16 i det foregående.

Radio-farmasøytiske forbindelser inneholdende et dihydropyridin^=é pyridinium-salt-bærer-system kan også fremstilles under anvendelse av en ny chelaterende middel-forløper oppnådd ved at man i pyridin som løsningsmiddel omsetter den tidligere nevnte forbindelse 29 med et nitrilotrieddiksyre-anhydrid i henhold til den kjente generelle prosedyre illustrert i Nunn et al US patentskrift nr. 4.418.208.

Dikarboksyl-pyridinium-saltet oppnådd fra den foregående reaksjon oppnås i renset form som følger: De flyktige komponenter i reaksjonsblandingen avdampes til et oljeaktig halvfast stoff på en roterende inndamper. En løsning av 10% vandig natrium-hydroksyd (vekt/volum) anvendes for oppløsning av det oljeaktige halvfaste stoff. Den resulterende oppløsning ekstraheres med metylenklorid for å fjerne det resterende pyridin fra den vandige fase. pH-verdien i den vandige fase senkes deretter til en verdi på omtrent 6 til 8. Den resulterende vandige oppløsning reduseres så i volum til omtrent volumet av den opprinnelige pyridin-oppløsning og omtrent fem ganger dette volum av en mettet oppløsning av pikrin-syre tilsettes for å danne et pikrat-derivat-bunnfall.

Pikrat-bunnfallet vaskes med koldt destillert vann og oppløses så i en 10% vandig oppløsning av saltsyre (volum/ volum). Den resulterende oppløsning ekstraheres med metyl-klorid inntil der ikke er mer gul farge i den vandige fase eller metylen-klorid-fasen. Den resulterende fargeløse vandige fase konsentreres til omtrent volumet av den opprinnelige pyridin-oppløsning og frysetørkes så til å gi det chelaterende middel i tørr form. Det tørkede chelaterende middel oppløses så i etanol og utfelles under anvendelse av dietyleter-strømnings-teknikk beskrevet i det etterfølgende eksempel 4.

En ytterligere brukbar chelaterende middel-forløper kan fremstilles ved å omsette ekvimolare mengder av etylendiamin-tetra-eddiksyre og eddiksyre-anhydrid i tørt pyridin ved å følge læren i Nunn et al US patentskrift nr. 4.418.208 og deretter å omsette en ytterligere ekvimolar mengde av forbindelsen 29 til å danne monoamid-aduktet. Det tridentate chelaterende middel-salt oppnås sem beskrevet

umiddelbart i det foregående.

Det tridentate chelaterende middel-forløper-salt oppnådd på denne måte omsettes så med 99m pertechnetat-ion som beskrevet i etterfølgende eksempel 5, som reduserer både technetium og pyridinium-saltet, til å danne et 1:1 ligand: radioaktivt metall-ionkompleks-medisintilførsels-system i samsvar med oppfinnelsen. Det således dannede kompleks er ionisk nøytralt i og med at de fem valenser av det reduserte technetium 99m metall opptas med et oksygenatom og tre karboksylat-oksygener og pyridinium-ringen er i sin reduserte, dihydropyridin-form.

Som nevnt må fremstillingen av de chelaterende middel-forløpere, chelaterende midler og radio-farmasøytiske forbindelser i samsvar med oppfinnelsen tilpasses de spesielle utgangsmaterial som anvendes, spesielt med hensyn til nærværet av reaktive funksjonelle grupper i tillegg til den gruppe som skal knyttes til bærer-delen. Det trinn hvori bæreren innføres og den måte hvorpå bæreren innføres bestemmes i samsvar med dette. Ofte må bæreren innføres i kvaternær form ved et tidlig trinn av syntesen som illustrert i det foregående. Når dette ikke er nødvendig kan det være mer ønskelig å omsette et passende utgangsmaterial som f.eks. nikotin-syre-anhydrid med en Nf^- eller OH-holdig ligand eller ligand-forløper og kvaternisære ved et senere trinn, etter kobling av liganden (det chelaterende middel) og 3-pyridinkarbonyl-gruppen.

De prosesser som er illustrert i det foregående er bare ment å være illustrerende. F.eks. kan mange variasjoner foretas i de chelaterende deler av molekylet, og disse variasjoner vil selvfølgelig påvirke syntese-skjemaet, spesielt med hensyn til nødvendigheten av å innføre beskyttende grupper og etterfølgende fjernelse av disse.

For ytterligere å illustrere den foreliggende oppfinnelse

og fordelene ved denne gis de følgende spesifikke eksempler, idet det skal forstås at disse bare er illustrerende og ikke

på noen måte begrensende.

Eksempel 1: N-(t-butoksykarbonyl) ,N-(2-merkaptoetyl)-glycyl-N'-(2-aminoetyl)homocysteinamid

(Forbindelse 14 i skjema 3)

N-(t-butoksykarbonyl),N-(2-merkaptoetyl)glycyl-homocystein-tiolakton (13) fremstilles som beskrevet i eksemplene 1 og 2

i Byrne et al US patentskrift nr. 4.434.151 og oppløses

(1,0 g; 3 mmol) i 25 milliliter tetrahydrofuran (THF). Den resulterende oppløsning avkjøles så til omtrent 0°C og etyldendiamin (1,8 g; 30 mmol) tilsettes for å danne en ny oppløsning. Den resulterende nye oppløsning opprettholdes i omtrent 1 time. De flyktige komponenter i oppløsningen fjernes deretter ved hjelp av en roterende inndamper. n-butanol (omtrent 10 milliliter) tilsettes til de "tørkede" oppløsnings-komponenter og de flytende komponenter i den resulterende blanding fjernes på nytt ved rotasjonsinndamping. Det siste trinn gjentas inntil dampene som er tilbake i inndampnings-karet ikke bevirker at et fuktet pH-indikator-papir indikerer en basisk pH-verdi som derved også indikerer at etylendiaminet er blitt hovedsakelig fjernet og at N-(t-butoksykarbonyl),N-(2-merkaptoetyl)-glycyl-N'-(2-amino-etyl ) homocysteinamidet oppnådd på denne måte er hovedsakelig rent.

Eksempél 2a: Succinimidyl-nikotinat

(Forbindelse 16 i skjema 3)

Nikotin-syre (12,3 g; 0,1 mol) og N-hydroksy-succinimid

(11,5 g; 0,1 mol) oppløses i 300 milliliter varm dioksan. Blandingen avkjøles på et isblandet vannbad og dicykloheksyl-karbodidimid (20,6 g; 0,1 mol) i 30 milliliter dioksan tilsettes. Reaksjonsblandingen omrøres med avkjøling i omtrent 3 timer og avkjøles så i minst 2 timer. Det utfelte dicykloheksylurea fjernes ved filtrering, oppløsningen kondenseres under vakuum og de gulaktige faststoffer som utfelles omkrystalliseres fra etylacetat. Hvite krystaller (14 g) av succinimidyl-nikotinat oppnås (utbytte

63,6%). Strukturen sv produktet er bekreftet ved hjelp av

NMR.

Eksempel 2b: Succinimidyl-trigonellinat

(Forbindelse 17 i skjema 3)

Succinimidyl-nikotinat 16 (3,3 g; 15 mmol) oppløses i 50 milliliter dioksan og 3,7 milliliter (8,2 g; 60 mmol) metyl-jodid tilsettes. Reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp i omtrent 48 timer. De gule krystaller som utfelles under reaksjonen fjernes ved filtrering, vaskes med etyleter og tørkes under vakuum ved 40°C. Succinimidyl-trigonellinat (5,2 g) oppnås (utbytte 96,3%). Strukturen av-produktet er bekreftet ved hjelp av NMR.

En forbedret metode for fremstilling av forbindelsen 17 er som følger:

En oppløsning av 9,0 g (41 mmol) av esteren 16 og 11,6 g

(82 mmol) metyl-jodid i 40 ml vannfritt aceton oppvarmes i en trykkbeholder under en argon-atmosfære i 16 timer. Det gule bunnfall som dannes fjernes ved filtrering. Utbytte 14 g av forbindelsen 17 som mørkner ved 170°C og smelter ved 197°C.

Eksempel 3: N-(t-butoksykarbonyl), N-(2-merkaptoetyl)-glycyl-N'-[l-metyl-3-(2-N-etyl)karbamoyl-pyridinium-j odid]homocysteinamid

(Forbindelse 18 i skjema 3)

N-(t-butoksykarbonyl),N-(2-merkaptoetyl)glycyl-N'-(2-aminoetyl)homocysteinamid --Forbindelse 14-- (1,12 g, 0,003 mol) og succinimidyl-trigonellinat -- forbindelse 17--(0,70 g; 0,0025 mol) oppløses i 25 milliliter tørt pyridin under omrøring. En passende stor Dean-Stark "mikro" felle med kondensator tilføres reaksjonskobles og oppløsningen oppvarmes til å holdes ved en temperatur 80°C inntil hovedsakelig all succinimidyl-ester er erstattet. Pyridinet fjernes på en roterende inndamper under anvendelse av n-butanol som et "strippe-middel" som tidligere beskrevet for etylendiamin-fjernelsen. Etter at pyridinet er fjernet behandles den tørkede rest ved triturering med THF og faststoffet fjernes ved filtrering og vaskes flere ganger med THF slik at det ikke skjer tørking ved hjelp av luft-innsuging. Det således oppnådde faststoff tørkes deretter under vakuum til å gi forbindelsen 18 N(t-butoksykarbonyl), N-(2-merkapto-etyl) glycyl-N'-[l-metyl-3-(2-N-etyl)karbamoyl-pyridinium-j odid]homocysteinamid.

Eksempel 4: N-(2-merkaptoetyl)glycyl-N'-[l-metyl-3-(2-N-etyl)karbamoylpyridinium-jodid]-homocysteinamid

(Forbindelse 19 i skjema 3)

N-(t-butoksykarbonyl), N-(2-merkaptoetyl)glycyl-N'-[1-metyl-3-(3-N-etyl)karbamoylpyridinium-jodid]homocysteinamid --forbindelse 18 -- (1/24 g; 0,002 mol)oppløses under omrøring i abs. etanol (50 milliliter) og avkjøles til omtrent 0°C i et isblandet vannbad. HCl-gass bobles gjennom den omrørte oppløsning i 15 min. og oppløsningen omrøres deretter i ytterligere 15 min. Dietyleter (200 milliliter) tilsettes deretter oppløsningen for utfelling av saltet. Bunnfallet filtreres og vaskes med dietyleter med forsiktighet slik at ikke bunnfallet tørkes ved luft-gjennomsugning. Faststoffet tørkes så under vakuum til å gi N-(2-merkaptoetyl)glycyl-N'-[l-metyl-3-(2-N-etyl)karbamoylpyridinium-j odid]homocysteinamid.

Eksempel 5: Kompleks mellom N-(2-merkaptoetyl)glycyl-N'-[l-metyl-3-(N-2-etyl)karbamoyl-1,4-dihydropyridyl]homocysteinamid og oksotechnat-99m-ionet

(Forbindelse 20 i skjema 3)

N-(2-merkaptoetyl)-glycyl-N'-[l-netyl-3-(2-N-etyl)karbamoyl pyridinium-jodid]homocysteinamid—forbindelse 19 —

(89 milligram; 0.17 millimol) oppløses i 1,0 milliliter

abs. etanol og 1,0 milliliter IN NaOH. Et 1,0 milliliter

9 9m —

generator-eluant av TcO ^ (5 til 50 milliCurie) i salt-løsning tilsettes. Deretter tilsettes 0,5 milliliter ditionitt-oppløsning, fremstilt ved oppløsning av 336

mg Na2S20^pr. milliliter 1,0 NaOH, og blandingen oppvarmes tilstrekkelig til å redusere både technetium og pyridinsaltet og danne komplekset mellom N-(2-merkaptoetyl)glycyl-N'-[l-metyl-3-(N-etyl)karbamoyl-1,4-dihydropyridyl]homocysteinamid og oksotechnat-99m-ionet. Komplekset fremstilt på

denne måte bufferes ved tilsetning av 1,0 milliliter IN

HC1 og 4,0 milliliter 0,1 molar Na^PC^, pH 4,5 buffer.

Eksempel 6: Kompleks mellom N-(2-merkaptoetyl)glycyl-N'-[l-metyl-3-(N-2-etyl)karbamoyl)-1,4-dihydrokinolyl]homocysteinamid og okso-technat-99m-ionet.

En radio-farmasøytisk forbindelse koblet til en bærer

basert på en redusert, dihydrokinolin-bærer som f.eks. komplekset nevnt i overskriften kan fremstilles ved å følge trinnene skissert i eksemplene 1-5, men ved å erstatte nikotinsyren i eksempel 2a med en ekvivalent mengde 3-kinolinkarboksyl-syre.

Eksempel 7: N- [ 2- (acetair.idometyl) merkaptopropionyl ] -

glycyl-N'-(2-aminoetyl)homocysteinamid

(Forbindelse 25 i skjema 4)

N-[2-(S-acetamidoetyl)merkaptopropionyl)-glycyl^homocystein-tiolaceton (Forbindelse 2_4 i skjema 4) , fremstilt som beskrevet i eksemplene 7 og 9 i Byrne et al US patentskrift nr. 4.434.151, suspenderes (1,0 g; 3 millimol) i 25 milliliter THF. Den resulterende suspensjon avkjøles til en temperatur på omtrent 0°C i et isblandet vannbad, og etylendiamin 1,8 g; 30 mmol) tilsettes til å danne en ny oppløsning. N-[2-(acetamidometyl)merkaptopropionyl]glycyl-N'-(2-amino-etyl) homocysteinamid oppnås deretter på en måte hovedsakelig lignende den som er beskrevet i eksempel 1 for den analoge forbindelse.

Eksempel 8: N~[2-fecetamidometyl)merkaptopropionyl -

glycyl-N'- l-metyl-3-(2-N-etyl)karbamoyl-pyridinium- j odid]homocysteinamid

(Forbindelse 26 i skjema 4)

Forbindelsen 26 i synstese-skjerna 4 oppnås på en måte analog med den som anvendes i eksempel 3 for fremstilling av forbindelsen 19, men forbindelsene 17 og 25 anvendes som utgangsmaterialer.

Eksempel 9: Kompleks mellom N-(2-merkaptopropionyl)-glycyl-N'-[l-metyl-3-(2-N-etyl)karbamoyl-1,4-dihydropyridin]homocysteinamid og oksotechnat-99m-ionet --

(Forbindelse 27 i skjema 4)

Forbindelse 2_6 i eksempel 8 (0,17 mmol) oppløses i 1,0 milliliter abs. etanol og 1,0 milliliter IN NaOH. Komplekset i dette eksempel fremstilles deretter på en måte analog med den som er beskrevet for komplekset i eksempel 5. Her frigjør den basiske oppløsning 2-merkaptopropionyl-gruppen fra dens beskyttende N-metyl-acetamido-gruppe, mens ditionittet reduserer både pvridinium-saltet oa technetium-saltet.

Eksempel 10: 3,4-ditia-2,2,5,5-tetrametylheksan-

1,6-dion (Forbindelse 68 i skjema 9)

Til en omrørt oppløsning inneholdende 115,6 g (1,6 mol) isobutyraldehyd 6_7 i 184 g karbon-tetraklorid tilsettes dråpevis ved 40-50°C, 108 g (0,8 mol) 97% svovel-monoklorid. Tilsetningen gjennomføres i løpet av en 2,5 timers periode under en nitrogen-atmosfære med leilighetsvis avkjøling. Oppløsningen opprettholdes ved 30-45°C under omrøring i en ytterligere 48 timers periode under en strøm av nitrogen, for å fjerne det frigitte hydrogen-klorid. Oppløsningen destilleres under vakuum til å gi 72 g av det ønskede 3,4-ditia-2,2,5,5-tetrametylheksan-1,6-dion, dvs. forbindelsen 6_8 i skjema 9.<1>H NMR(CDC13)69 , 1 (s , 2 . CHO) , 1, 4[s,12,-C(CH3)2-] .

Eksempel 11: Etyl-2,3-(diammonium)propionat-diklorid

(Forbindelse 70 i skjema 9)

Til 10 g (0,07 mol) etyl-cyanoglyoksylat-2-oksim 6_9 tilsettes 125 ml abs. etanol, 15 g hydrogen-klorid-gass og 1 g platina-oksyd. Blandingen hydrogeneres under anvendelse av et Parr-hydrogenerings-apparat. Hydrogen-opptagningen er fullført i løpet av 3 timer. Produktet fjernes ved filtrering og opptas i 75 ml varm 95% etanol. Etanol-oppløsningen filtreres. Filtratet avkjøles så og det krystallinske produkt som separerer ved henstand fjernes ved filtrering. Det oppnås på denne måte etyl-2,3-(diammonium)propionat-diklorid, dvs. forbindelsen 70 i skjema 9. Utbytte 5 g (35%), smp. 164 - 166°C (lit. 164,5-165°C); ^ NMR(D20) 6 4,5(m,3,-NCHCO-, -OCH2CH3), 3,5(m,2,-NCH2CH-), 1,3(t,3,-0CH2<CH>3).

Eksempel 12: 5,8-diaza-1,2-ditia-6-etoksykarbonyl-3, 3, 10, lO-tetrametylcyklodeka-4,8-dien

(Forbindelse 71 i skjema 9)

Prosedyre I

Til 1,0 g (5 mmol) av bisaldehydet 68 tilsettes dråpevis

en oppløsning av 1,0 g (5 mmol) av esteren 70 og 0,9 ml pyridin i 30 ml metanol ved 0°C under en nitrogenatmosfære. Tilsetningen foregår i løpet av en 10 min. periode. Oppløsningen får så stå i 1 time hvoretter 10 ml vann tilsettes. Oppløsningen blir uklar og oppvarmes til 26°C. Oppløsningen omrøres i en ytterligere 20 min. periode hvoretter det hvite bunnfall som er dannet avsettes fra oppløsningen. Bunnfallet fjernes ved filtrering og opptas så i kloroform. Kloroform-oppløsningen tørkes over natriumsulfat. Fjernelse av løsningsmidlet og triturerings-behandling av resten med petroleter gir hvite platelignende krystaller av det ønskede produkt, 5,8-diaza-1,2-ditia-6-etoksykarbonyl-3,3,10,10-tetrametylcyklodeka-4,8-dien,

dvs. forbindelsen 7_1 i skjema 9, med 5 3% utbytte (1 g) ,

. smp. 98 - 99°C. IR (tynnfilm) 3450, 1740, 1650 cm"<1>;

"""H NMR(CDC13) 6 6,9(m,2,C-N=CH-). 3 , 0-4 , 6 (m, 5 ,-OCH2CH3 ,

-NCH2CH-N-) , 1,5[ m, 15,2 ^C(CH3)2, -OCf^CH^].

Prosedyre II

Til 1,0 g (5 mmol) av bisaldehydet 6_8 i 10 ml metanol tilsettes dråpevis 1,0 g (5 mmol) av esteren 70 og 1 g (12 mmol) natrium-bikarbonat i 20 ml av 50:50 volum-basert blanding av metanol og vann. Blandingen omrøres ved 0°C i 10 min., hvoretter 10 ml vann tilsettes. Den resulterende blanding holdes ved romtemperatur under omrøring i 2 timer. Vann tilsettes inntil det hvite bunnfall som danner seg separerer ut av oppløsningen. Bunnfallet fjernes ved filtrering og opptas i kloroform. Fjernelse av løsningsmidlet ved rotasjonsinndamping gir 0,4 g (21% utbytte) av forbindelsen 7_1 med smp. og''"H NMR spektrum identisk med produktet fra prosedyre I.

Prosedyre III

En oppløsning av 8 g av esteren 70 og 7 ml pyridin i 200 ml metanol tilsettes dråpevis i løpet av en 2 timers periode til en oppløsning av 8 g bisaldehyd 68 i 25 ml metanol. Reaksjonsblandingen avkjøles i et isbad etter tilsetning i

1 time og får så forbli ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen anbringes så i en dypfryser (-20°)

over natten. Oppløsningen konsentreres til en tredjedels volum, vann tilsettes og den vandige oppløsning ekstraheres med kloroform. Kloroform-ekstrakten vaskes med mettet vandig natrium-klorid-oppløsning og tørkes over magnesium-sulfat. Fjernelse av løsningsmidlet etterlater en viskøs masse som oppløses i 20 ml heksan. Heksan-oppløsningen avkjøles i et bad av aceton/kullsyre is inntil det separeres et hvitt pulver. Produktet fjernes ved filtrering og opptas i kloroform. Kloroform-oppløsningen konsentreres. Det dannes hvite krystaller av forbindelsen 7_1 ved henstand. Utbytte 7 g, smp. 95 - 96°C. NMR og IR er som ved prosedyre I.

Eksempel 13: 6-karbamoyl-5,8-diaza-l,2-ditia-3, 3, 10,10-tetrametylcyklodeka-4,8-dien

(Forbindelse 72 i skjema 9)

Prosedyre I

En oppløsning av 5 g av esteren 71 i 20 ml tetrahydrofuran og 20 ml vandig ammoniakk omrøres ved romtemperatur i 2 timer hvoretter den får stå ved romtemperatur i 2 4 timer. Fjernelse av løsningsmidlet etterlater et hvitt pulver som fjernes ved filtrering. Produktet, 6-karbamoy1-5,8-diaza-■l,2-ditia-3,3,10,10-tetrametylcyklodeka-4,8-dien, dvs. forbindelse 72 i skjema 9, krystalliseres fra en blanding av isopropanol og vann. Utbytte 4 g (88%), smp. 181 - 18 3°C. IR (KBr) 3300, 3100, 1650 cm<-1>;<1>H NMR(CDCl3) 6 7,0(m,2,-HC=N), 6,4(bredbånd, 2, -CONH2), 3,8-4,6[ m,3, -NCH2-CH(N-)-CO-], 1,5, 1, 4[s, 12, £C(CH3)2].

Prosedyre II:

En oppløsning av 5 g av esteren 71 i 20 ml tetrahydrofuran, 20 ml etanol og 20 ml vandig ammoniakk { 28%) omrøres ved romtemperatur i 16 timer. Fjernelse av løsningsmidlet etterlater forbindelsen 7_2 som et hvitt pulver som krystalliserer fra toluen som hvite plater. Utbytte 4 g, smp. 19 3 - 194°C. IR og NMR som ved prosedyre I.

Eksempel 14: 5-karbamoyl-5,8-diaza-1,2-ditia-3, 3, 10, 10-tetrametylcyklodekan

(Forbindelse 7_3 i skjema 9)

Til 3,7 g av amidet 7_2 i 25 ml 95% etanol tilsettes 2 g natriumborhydrid. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer og oppvarmes så under tilbakeløp i 2 timer. Oppløsningen konsentreres deretter under vakuum og vann tilsettes for utfelling av produktet. Det hvite krystallinske produkt fjernes ved filtrering. Omkrystallisering fra en blanding av isopropanol og vann gir 6-karbamoyl-5,8-diaza-l,2-ditia-3,3,10,10-tetrametylcyklodekan, dvs. forbindelsen 7_3 i skjema 9 som fine hvite nåler som smelter ved 138 - 139°C. Utbytte 3 g.<1>H NMR(CDCl3) * 2,3-4,0 tm, 7,NCH2CH-N-, 2-NCH2-C (CH-j)-S- ] , 1, 8 (bredbånd, 2,

-CONH2), l,3[m,14, C(CH3)2, -CNH-CH2~]»

Eksempel 15: 5-aminometyl-4,7-diaza-2,9-dimetyldekan-2,9-ditiol

(Forbindelse 7_4 i skjema 9)

En oppløsning av 1,8 g av amidet 7_3 i 50 ml tørt tetrahydrofuran tilsettes dråpevis til en slurry av 1 g litium-aluminium-hydrid i 100 ml tørt tetrahydrofuran. Tilsetningen foregår i løpet av en 30 min. periode. Blandingen oppvarmes så ved tilbakeløpstemperaturen i 20 timer. Ved slutten av denne tid avkjøles reaksjonsblandingen først og overhelles så mettet Na-K-tartrat-oppløsning. Den vandige fase ekstraheres med kloroform. Den kombinerte organiske fase tørkes så over natriumsulfat. Fjernelse av løsnings-midlet ved rotasjonsavdamping gir som en viskøs olje 5-aminometyl-4,7-diaza-2,9-dimetyldekan-2,9-ditiol, dvs. forbindelsen 74 i skjema 9;<1>H NMR (CDC13) 6 2,8[m,9,-NCH2CH-C(CH2)NH-, 2-NCH2~C(CH3)2S-],

1,5[m,14, >C(CH3) 2,]-SH .

Eksempel 16: 5,8-diaza-1,2-ditia-3,3,10,10-tetra-metylcyklodeka-4,8-dien

(Forbindelse 8_7 i skjema 11)

Til 3,15 g av dialdehydet 6_8 tilsettes 4,0 g etylendiamin under omrøring og avkjøling i løpet av en periode på 10 min. Den tykke masse som resulterer omrøres i en ytterligere periode av 1 min. og får så stå i 1 time ved romtemperatur og avkjøles deretter i 16 timer i en dypfryser (-20°C). Faststoffet fjernes ved filtrering og vaskes med 500 ml vann. Det hvite produkt opptas så i kloroform og kloroform-oppløsningen tørkes over natriumsulfat. Fjernelse av kloroformen gir 2,5 g 5,8-diaza-1,2-ditia-3,3,10,10-tetra-metylcyklodeka-4,8-dien, dvs. forbindelsen 8_7 i skjema 11, som et hvitt krystallinsk produkt som smelter ved 168 - 170°C (lit. 162-164°C, 163-166°C).<1>HNMR(CDC13) 6 6,9(s,2,,

-HC=N-), 4.2,3.0(dublett av dublett, 2,2-CH2-CH2), 1,40 [ s , 6 ,-C (CH_3) 2~ ] . Analyse teoretisk for C2.0C18N2S2: C, 52,13; H, 7,88; N, 12,16; S, 27,83.

Funnet: C, 52,20; H, 7,90; N, 12,14; S, 27,74.

Eksempel 17: 5,8-diaza-l,2-ditia-3,3,10,10-tetra-metylcyklodekan

(Forbindelse 8_8 i skjema 11)

En oppløsning av 0,5 g av 8_7 og 0,3 g natrium-borhydrid i

2 3 ml etanol omrøres ved romtemperatur i 1 time og oppvarmes så ved tilbakeløps-temperaturen i 20 min. Deretter tilsettes 10 ml vann og blandingen oppvarmes i ytterligere 10 min. Løsningsmidlet fjernes delvis ved rotasjons-inndamping og resten ekstraheres tre ganger med 10 ml porsjoner av kloroform. Kloroform-ekstrakten tørkes over natriumsulfat og løsningsmidlet fjernes ved rotasjonsinndamping. Den resulterende væske størkner ved avkjøling. Flash-kromatografering (elueringsmiddel heksaner/diklormetan/- isopropanol 5:1:1 på volumbasis) gir 5,8-diaza-1,2-ditia-3,3,10,10-tetrametylcyklodekan, dvs. forbindelsen 8_8 i skjema 11, som et fastlåst stoff som smelter ved 52 - 53°C. 1H~NMR (CDC13) 6 3-2,l(m,10 ring-protoner) , l.l,1.2(s,6 CH_3 , CH3) .

Eksempel 18: N-[(4,7-diaza-2,9-dimerkapto-2,9-dimetyl-dec-5-yl)metyl]nikotinamid

(Forbindelse 15 i skjema 9)

En oppløsning av 9 mmol av den aktiverte ester 16 i 30 ml dimetoksyetan tilsettes dråpevis i løpet av en periode på 1 time til 8,4 mmol av aminet 7_4 i 70 ml dimetoksyetan. Tynnskikt-kromatografering etter 1 time under anvendelse av et løsningsmiddel-system av petroleter/aceton/diklormetan/ isopropylalkohol (10:5:5:1 på volumbasis) indikerer at en hovedkomponent er blitt oppnådd. Løsningsmidlet fjernes ved avdamping og resten behandles med vann. Den resulterende blanding ekstraheres med kloroform oq tørkes over natriumsulfat. Fjenelse av løsningsmidlet gir det ønskede produkt, forbindelsen 7_5 i skjema 9.

Eksempel 19: 3- (N-[ (4',7'-diaza-2',9'-dimerkapto-2' ,9'-dimetyldec-5 ' -yl) metyl Jkarbamoyl} - 1-metyl-pyridinium-jodid

(Forbindelse 7_6 i skjema 9)

Forbindelsen 7_5 omsettes med metyl-jodid i henhold til

den generelle prosedyre beskrevet i eksempel 2b ovenfor. Fremstilt på denne måte oppnås det ønskede kvaternære salt, dvs. i forbindelsen 76 i skjema 9.

Eksempel 20: Kompleksdannelse

Den generelle prosedyre i eksempel 5 kan gjentas for å omdanne de andre kvaternære salter med formel (I) til de tilsvarende radio-farmasøytiske forbindelser, f.eks. for omdannelse av forbindelsen 76 til komplekset 78, forbindelsen 8_3 til komplekset 8_5 osv.

Eksempel 21; 5-aminomety1-4,7-diaza-2,9-dimetyldekan-2,9-ditiol

(Forbindelse 7_4 i skjema 9)

Til en slurry av 11 g litium-aluminium-hydrid i 300 ml

tørt tetrahydrofuran tilsettes dråpevis i løpet av en 2 timers periode og under en argon-atmosfære 13 g av amidet 7_2 i 150 ml tørt tetrahydrof uran. Etter fullført tilsetning oppvarmes reaksjonsblandingen under tilbakeløp i 30 timer,

og overhelles så mettet Na-K tartrat-oppløsning. Behandling med 3N saltsyre og deretter med mettet natriumkarbonat-oppløsning, etterfulgt av filtrering og ekstraksjon av filtratet ved diklormetan, gir en organisk oppløsning som tørkes over magnesiumsulfat. Fjernelse av løsningsmidlet gir det ønskede amin, forbindelsen 7_4 i skjema 9, som en viskøs olje.

En prøve av det således oppnådde fri amin oppløses i dietyleter og hydrogengass tilføres. Det hvite pulver som separerer fjernes ved filtrering og renses fra etanol/vann til å gi det tilsvarende hydroklorid-salt som smelter ved 225 - 228°C. -""H NMR (D20) 3 , 3-4 , 2 (m, 9H, HCl, NH2CH2 ,

-HC1 NHCH_2) , 1, 5[m, 12H, c (CH3) 2]. Analyse teoretisk for<C>11<H>30<C1>3N3S2-

H20: C,33,63; H,8,21; N,10,69; Cl,27,07; S,16,32.

Funnet: C,33,93; H,7,94; N,10,60; Cl,27,05; S,16,25.

Eksempel 22: Forbindelse 19_2 i skjema 24

En blanding av 1 g av aminet 74, 75 ml av aceton og en katalytisk mengde p-toluensulfonsyre oppvarmes under tilbakeløp i 24 timer. Løsningsmidlet fjernes ved rotasjonsinndamping og resten opptas i kloroform og behandles i rekkefølge med mettet vandig natrium-bikarbonat-oppløsning, vandig natrium-hydroksyd-oppløsning ( 10%) og mettet vandig natrium-klorid-oppløsning. Oppløsningen tørkes over magnesiumsulfat. Fjernelse av løsningsmidlet etterlater en viskøs masse. Tynnskikt-kromatografering (CHCl^/metanol, 2:1) indikerer to hovedkomponenter med Rf-verdier 0,13

og 0,73. Komponenten med den laveste Rf-verdi viser en positiv ninhydrin-test som bekrefter at den er det ønskede primære amin 192, mens komponenten med høyere Rf-verdi er negativ.<1>H NMR av Rf 0,73-komponenten (CDC1.J: 6 2,9, 2,5, 1,3-1,5. H NMR av Rf 0,13 komponenten (CDC13): 6 3,0, 2,8, 2,3. 1,2-1,7. Det ønskede bistiazolidin-primære amin, forbindelse 192 i skjema 24 oppnås på denne måte.

Eksempel 23: Forbindelser 193 og 7_6 i skjema 24

Omsetningen mellom bistiazolidon-primært amin 192 og kvaternisert aktivert ester 17 eller 191 gir den tilsvarende bistiazolidin-kvaternære forbindelse, dvs. i forbindelsen 19_3 i skjema 24, som så kan avbeskyttes, f. eks. ved omsetning med merkuri-klorid, etterfulgt av behandling med hydrogensulfid til å gi den ubeskyttede kvaternære forbindelse, forbindelse 76 i skjema 24.

Eksempel 24: Forbindelse 8_1 i skjema 10

En oppløsning av 7 g (3 mmol) av esteren 71 i 50 ml tørt tetrahydrofuran tilsettes dråpevis i løpet av en periode på 1 time til 1,8 g (47 mmol) litium-aluminium-hydrid i 200 ml tørt tetrahydrofuran. Blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 16 timer, hvoretter reaksjonen stanses med K-Na-tartrat-oppløsning. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat. Fjernelse av løsningsmidlet etterlater en gul viskøs masse. Utbytte 4 g (65%) av den ønskede alkohol, forbindelse 81 i skjema 10.<X>H NMR (CDClj) 6 2.2-2.8, 3,5, 2,3, 1.5.

Eksempel 25: Forbindelse 8_3 i skjema 10

Ved å følge den generelle prosedyre i eksempel 22, men ved

å anvende en ekvivalent mengde av alkoholen 8_1 i stedet for aminet 74 gir bistiazolidin-alkoholen, dvs. det beskyttede motstykke til forbindelsen 81 i skiema 10. Denne beskyttede alkohol kan så underkastes prosedyrene detaljert omhandlet i eksempel 23 i det foregående til til slutt å gi den tilsvarende ubeskyttede kvaternære forbindelse, forbindelsen 8_3 i skjema 10.

Eksempel 26: Forbindelse 3_2 i skjema 5.

En oppløsning av 17 ml 2N litium-borhydrid i tetrahydrofuran tilsettes til 300 ml tørt tetrahydrofuran under en argon-atmosfære. Til denne oppløsning tilsettes 10 g (0,035 mol)

av esteren 40 i 100 ml tørt tetrahydrofuran. Den resulterende uklare oppløsning oppvarmes under tilbakeløp i 1,5 timer. Reaksjonen stanses med vann og den organiske fase vaskes med mettet vandig natriumklorid-oppløsning og tørkes over magnesiumsulfat. Fjernelse av løsningsmidlet etterlates med et hvitt pulver som er meget oppløselig vann, den tilsvarende primære alkohol, forbindelsen 3_2 i skjema 5. Utbytte 2 g (24%); smp. 85 - 90°C; 1H NMR (aceton-d6) 6 7-8, 4,15, 3.3-4.0.

Eksempel 27: Forbindelse 3_3 i skjema 5

Til 1 g av alkoholen 32 i 40 ml tørr etanol tilsettes en oppløsning av natriumtiobenzoat fremstilt fra 0,2 g natrium i 10 ml etanol og 1,26 g tiobenzo-syre i 5 ml etanol. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 10 min. og oppvarmes så ved 45°C i ytterligere 10 min. Blandingen blir meget tykk og lar seg vanskelig omrøre og et gult produkt separerer. Produktet, forbindelsen 3_3 i skjema 5, fjernes

ved filtrering og vaskes med vann. Utbytte 1,2 g, smp.

151 - 152°C;<1>H NMR (DMSO-dcb /aceton-d c) 6 7.4-8.3, 3.85, 3.1-3.6.

Eksempel 28: Forbindelse 168 i skjema 18

Cyaneddiksyre (8,5 g; 0,1 mol) og N-hydroksy-succinimid

(11,5 g; 0,1 mol) kombineres i 150 ml tørt tetrahydrofuran. Til den avkjølte suspensjon tilsettes dråpevis en oppløsning av 20,6 g (0,1 mol) dicykloheksylkarbodiimid i 50 ml tørt tetrahydrofuran i løpet av en periode på 2 timer. Blandingen får oppvarme seg til romtemperatur over natten. Det hvite bunnfall som dannes fjernes vedd filtrering og vaskes med 50 ml tetrahydrofuran. De kombinerte filtrater konsentreres til å gi 8 g (44% utbytte) av esteren 167. Produktet krystalliserer fra isopropy1-alkohol som hvite nåler med smp. 140 - 142°C.

En oppløsning av esteren 167 (0,62 g), 3,4 mmol) i 10 ml

tørt dimetoksyetan tilsettes dråpevis til en omrørt oppløsning av det cykliske diamin 8_8 (0,8 g, 3,4 mmol) i 20 ml tørt dimetoksyetan ved romtemperatur. Oppløsningen omrøres i ytterligere 2 timer hvoretter den får stå i 16 timer. Dimetoksyetanet fjernes ved rotasjonsavdamping og den brune rest suspenderes i vann for å fjerne en hydroksy-succinimid. Produktet 168 fjernes ved filtrering og krystalliseres fra toluen/heksaner som fine brune nåler; utbytte 0,9 g (88%); smp. 142 - 143°C; IR (tynnfilm) 3450, 2250, 1675 cm"1;

<X>H NMR (CDC13): * 3.7, 2.4-3.6, 3.5, 1.3, 1,25. Analyse teoretisk for C13H23N30S2: C, 51,79; H, 7,69; N, 13.94;

S, 21,27.

Funnet: C, 51.99; H, 7.12; N, 14.01; S, 21.34.

Eksempel 29: Forbindelse 169 i skjema 18

En oppløsning av 3 g av nitrilet 168 i 50 ml tørt tetrahydrofuran tilsettes dråpevis i løpet av en 30 min. periode til en omrørt slurry av 1,2 g litium-aluminium-hydrid i 100 ml tørt tetrahydrofuran under en nitrogen-atrnosfære. Den blekgule oppløsning oppvarmes under tilbakeløp i 7 timer og omrøres så ved romtemperatur i 50 timer. Slurrien hydrolyseres med en mettet Na-K-tartrat-oppløsning, den vandige fase ekstraheres med diklormetan og de kombinerte organiske ekstrakter tørkes over natriumsulfat. Rotasjons-inndamping av oppløsningen etterlater aminet 169 som en viskøs gul olje.

Eksempel 30: Forbindelse 170 i skjema 18

En oppløsning av den aktiverte ester 16 (2 g, 9 mmol) i 30 ml dimetoksyetan tilsettes dråpevis i løpet av en periode på 1 time til aminet 169 (2,6 g, 8,9 mmol) i 70 ml dimetoksyetan. Etter en time indikerer tynnskikt-kromatografering (elueringsmiddel:petroleter/aceton/diklormetan/isopropylalkohol, 10:5:5:1) en hovedkomponent med Rf 0,6. Løsningsmidlet fjernes ved inndamping, resten behandles med vann og blandingen ekstraheres med kloroform og tørkes over natrium-sulf at. Fjernelse av løsningsmidlet etterlater 170 som en viskøs gul masse, utbytte 2,1 g;<1>H NMR (CDCl3) 6 7.3-9.3,

2.6 - 3.6, 1.5.

Eksempel 30: Forbindelse 40 i skjema 19

Til en blanding av 10 g natrium-bikarbonat i 50 ml vann og 200 ml toluen tilsettes esteren TO (2g, 0,01 mol) under avkjøling i et isbad. Kloracetyl-klorid (5 g, 044 mol) oppløsning tilsettes dråpevis og oppløsningen tillates å oppvarmes til romtemperatur. Den organiske fase ekstraheres med etylacetat, vaskes med eter og saltlake og tørkes deretter over magnesiumsulfat. Fjernelse av løsningsmidlet etterlater 40 som en hvit masse; utbytte 2 g (70%); smp. 85 - 87°C.<1>H NMR (CDCl3): 6 7.12, 7.6, 4.67, 4.2, 4.07, 3.75, 1.3.

Eksempel 32: Forbindelse 41 i skjema 19

En oppløsning av esteren 40 (2 g, 9 mmol) i 20 ml tørr etanol fremstilles under argon. Dertil tilsettes en oppløsning av natrium-tiobenzoat i tørr etanol (fremstilt fra 0,45 g Na i 20 ml etanol til å danne natrium-etoksyd,

som omsettes med 2,5 g 97% tiobenzo-syre). Utfelling foregår umiddelbart. Reaksjonsblandingen oppvarmes under tilbakeløp i 5 min. og fortynnes så med etylacetat. Den vandige fase ekstraheres med etylacetat. De kombinerte organiske ekstrakter vaskes med vann og saltlake og tørkes over magnesiumsulfat. Fjernelse av løsningsmidlet etterlater 4,1 g av et fløtefarget hvitt pulver. Krystallisering fra toluen gir 2,4 g hvitt produkt, 41, smp. 125 - 127°C

(Lit. 129.5 - 131°C). NMR er i samsvar med strukturen.

Eksempel 33: Forbindelse 176 i skjema 19

En blanding av jodetanol (7,5 g, 43 mmol), nikotinamid

(5,2 g, 43 mmol) og 150 ml aceton oppvarmes under tilbakeløp i 18 timer. Blandingen avkjøles og produktet 176 fjernes ved filtrering. Utbytte 1,5 g (12%); smp. 87°C.

Eksempel 34: Forbindelse 127 i skjema 20

Til en blanding av 10 g kalium-karbonat i 20 ml vann og

200 ml toluen tilsettes 5 g (32 mmol) 3,4-diaminobenzo-syre. Til den avkjølte blanding tilsettes 14,4 g (127 mmol) kloracetyl-klorid i 10 ml toluen i løpet av en periode på 1 time. Etter fullført tilsetning omrøres blandingen ved romtemperatur i 30 min. Det brune produkt fjernes ved filtrering og krystalliseres fra etanol. Utbytte 8 g (82%) av 177, smp. 240 - 2 41°C.

Eksempel 35: Forbindelse 178 i skjema 20.

Til 25 ml etanol tilsettes 0,17 g natrium-metall, etterfulgt av 1,1 g (7,4 mmol) tiobenzo-syre. Til den resulterende gulbrune løsning tilsettes 1,16 g (3,7 mmol) av syren 127. Blandingen blir gul umiddelbart og fortykkes. Blandingen fortynnes til 200 ml med tørr etanol og

oppvarmes under tilbakeløp i 2 timer. Produktet fjernes ved filtrering og krystalliseres fra isopropyl-alkohol/ tetrahydrofuran.

Utbytte 1 g (53%) av 128, smp. 244 - 245°C.

Eksempel 36: Forbindelse 129 i skjema 20

Til 15,2 g (0,03 mol) av syren 128 og 3,45 g (0,03 mol) N-hydroksysuccinimid tilsettes 500 ml tørt tetrahydrofuran. Til den resulterende suspensjon tilsettes 6 g (0,03 mol) dicykloheksylkarbodiimid i 50 ml tørt tetrahydrofuran i løpet av en periode på 1 time. Den resulterende blanding omrøres ved romtemperatur i 16 timer. Det hvite bunnfall av dicykloheksylurea som dannes fjernes ved filtrering og filtratet konsentreres under vakuum til å gi et brunt produkt. Flash-kromatografering av en liten prøve (elueringsmiddel:diklormetan/aceton, 3:1) gir esteren

129, smp. 117 - 118°C.

Eksempel 37: Forbindelse 1.83 i skjema 21

En oppløsning av 2-brometylamin-hydrobromid (10,2 g,

0,05 mol) og nikotinamid (6 g, 0,05 mol) i 150 ml tørt dimetylformamid oppvarmes 140°C i 16 timer. Det bunnfall som dannes fjernes ved filtrering og vaskes med eter.

Utbytte 14 g (88%), smp. 280°C (spalting) av 183.

Eksempel 38: Forbindelse 75 i skjema 9

En oppløsning av aminet 7_4 (2 g, 7,5 mmol) og den aktiverte ester 16 (1,65 g, 7,5 mmol) i 100 ml tørt dimetoksyetan omrøres ved romtemperatur i 24 timer. Løsningsmidlet fjernes ved rotasjonsinndamping og resten behandles med vann. Det viskøse produkt ekstraheres med kloroform og tørkes over magnesiumsulfat. Fjernelse av løsningsmidlet etterlater 75 som en viskøs masse. NMR er i samsvar med strukturen. Forbindelsen anvendes uten ytterligere rensing.

Eksempel 39: Forbindelse 7_6 i skjema 9

En oppløsning av amidet 75 (0,5 g), 5 ml metyl-jodid og

20 ml nitrometan omrøres ved romtemperatur i 7 døgn under argon. Etter det annet døgn begynner et bunnfall å dannes. Bunnfallet fjernes ved filtrering og behandles med aceton. Utbytte 150 mg av det kvaternære salt 7_6, smp. 210 - 215°C (spaltning) 1HNMR (DMSO-dg) 8,3-9.5, 4.5, 3.0-4.0, 1.2-1.5.

Eksempel 40: Forbindelse 7_7 i skjema 9

Til en oppløsning av 0,5 g (1 mmol) av det kvaternære salt

76 i 10 ml vann tilsettes 0,25 g (3 mmol) av natrium-bikarbonat og 0,61 g (3 mmol) natrium-ditionitt. Eter

(50 ml) tilsettes og blandingen omrøres under en nitrogen-atmosfære i 30 min. mens den avkjøles i et isblandet vannbad. Den vandige fase ekstraheres med diklormetan. Den kombinerte organiske fase tørkes over magnesiumsulfat. På denne måte oppnås dihydro-derivåtet TJ.

Eksempel 41: Forbindelser 8_1 og 8_la i skjema 10

En oppløsning av esteren 7_1 (10 g, 35 mmol) i 100 ml tørt tetrahydrofuran tilsettes dråpevis i løpet av en periode på 30 min. til en slurry av litium-aluminiumhydrid (4 g, 94 mmol) i 300 ml tetrahydrofuran under avkjøling i et isbad. Slurrien oppvarmes så under tilbakeløp i 24 timer. Reaksjonen stanses med mettet Na-K tartrat-oppløsning og deretter tilsettes 3N saltsyre og til slutt natrium-karbonat. Den vandige fase ekstraheres med kloroform. Den kombinerte organiske fase vaskes med mettet vandig natrium-klorid-oppløsning og tørkes over magnesium-sulfat. Fjernelse av løsningsmidlet etterlater alkoholen 81 som en viskøs masse. Produktet opptas i eter mettet med hydrogen-klorid, under avkjøling i et isbad. Utbytte 6 g av saltet 8_la, smp. 190 - 191°C.

NMR og elementæranalyse er i samsvar med strukturen.

Eksempel 42: Forbindelse 19.0 i skjema 2 3

Til 24,6 g (0,17 mol) nikotin-syre og 32 g (0,19 mol) N-hydroksyftalimid i 300 ml tetrahydrofuran tilsettes 41 g dicykloheksylkarbodiimid i 200 ml tetrahydrofuran over en periode på 2 timer. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 2 4 timer. Det hvite bunnfall av dicykloheksylurea som dannes fjernes ved filtrering. Filtratet konsentreres og etterlater en hvit masse som krystalliseres to ganger fra etylacetat, en gang fra isopropyl-alkohol og på nytt fra etylacetat. De forskjellige porsjon av 190 oppnådd på denne måte smelter ved 132 - 135°C og 148 - 150°C.<1>H NMR (CDC13)6 8,4 - 9,5 (m, 3H, Py-H); 7.95 (s, 4H, Ar-H); 7.5 - 7.7 (m, 1H, Py-H).

Eksempel 43: Forbindelse 191 i skjema 2 3

En oppløsning av esteren 190 (5 g, 18,6 mmol) og metyljodid (6 g, 42,4 mmol) i 40 ml aceton anbringes i en trykk-flaske og oppvarmes i et oljebad (badtemperatur 65°C) i 12 timer. Produktet fjernes ved filtrering. Utbytte 4,5 g (59%) av den kvaterniserte aktiverte ester 191. Produktet mørkner ved 175°C og smelter ved 185°C.<1>H NMR (DMSO-dg) 6

8.2-9.9 (m, 4H, Py-H); 8.1 (s, 4H, Ar-H); 4,52 (s, 3H, N_CH3).

Eksempel 44: Forbindelse 180 i skjema 21

Til den aktiverte ester 129 (9 g, 14,9 mmol) i 100 ml dimetoksyetan tilsettes etanolamin (0,918 g, 15,4 mmol) i 50 ml dimetoksyetan. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 48 timer. Det dannede hvite bunnfall fjernes så ved filtrering. Avdamping av løsningsmidlet gir ytterligere 2 g produkt. Utbytte 4 g (49%) av 180, som smelter ved 205 - 210°C. 1H NMR (DMSO-dg): 6 7.5-10, 4.8, 3.3-3.7, 3.3.

Eksempel 45: Forbindelse 129 i skjema 25

Syren 128 (8g) og N-hydroksysuccinimid (1,8 g) kombineres

i 200 ml tetrahydrofuran. Til denne suspensjon tilsettes dicykloheksylkarbodiimid (3,16 g) i 25 ml tetrahydrofuran over en periode på 2 timer. Blandingen omrøres så ved romtemperatur i 16 timer. Det hvite bunnfall fjernes ved filtrering og filtratet inndampes under vakuum. Produktet den aktiverte ester 129, krystalliseres fra toluen.

Eksempel 46: Forbindelse 1.94 i skjema 25

Til 4,7 g (8 mmol) av den aktiverte ester 129 tilsettes en oppløsning av 0,14 g (8 mmol) ammoniakk i 150 ml dimetoksy-metan. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 16 timer. Oppløsningen konsentreres under vakuum til å gi

3 g av amidet 194 som et hvitt produkt.

Eksempel 47: Forbindelse 76 i skjema 23

Til 6,12 g (23 mmol) av aminet 74 i 100 ml vannfritt dimetylformamid tilsettes dråpevis i løpet av en periode på 4 timer, 2,2 g (6 mmol) av den aktiverte ester 17 i 80 ml vannfritt dimetylformamid. Omsetningen gjennomføres ved -47°C (acetonitril/kullsyre-is) under en argonatmosfære. Reaksjonsblandingen omrøres i ytterligere 2 timer ved -47°C og anbringes så i en dypfryser (omtrent -20°C) over natten. Dimetylformamidet fjernes under vakuum. Til resten tilsettes 150 ml xylen og løsningsmidlet fjernes på nytt under vakuum. Resten opptas i 75 ml benzen og triturerings-behandles med petroleter hvoretter det separeres et gummiaktig produkt. Denne prosess gjentas to ganger. Den resulterende gummi-aktige rest suspenderes i det samme løsningsmiddel. Høy-trykks-væskekromatografering HPLC data indikerer en hovedtopp med noe amin tilstede. Flash-kromatografering (elueringsmiddel-etanol) av en liten prøve av reaksjonsblandingen gir et produkt som ved HPLC indikerer to komponenter, det resterende amin og det ønskede kvaternære salt 16.

Eksempel 48: Forbindelse 16 i skjema 23

Til 1,5 g (5,7 mmol) av aminet 74 i 20 ml dimetylformamid tilsettes 0,5 g (1,4 mmol) av den kvaternære forbindelse 19.1 i 20 ml dimetylf ormamid. Omsetningen gjennomføres ved -47°C over en 2 timers periode under en argonatmosfære. Løsningsmidlet fjernes under vakuum og resten behandles fem ganger med benzen/petroleter. HPLC data indikerer på nytt at det meste av aminet er blitt fjernet etterlatende det ønskede kvaternære salt 16.

Eksempel 49: l-metyl-3-[N-{£3-{4-[1',2'-bis(4''-metyl-t iosemikarbazono) prop-1' -yl ] - fenyl) ety l"J] karbamoylJpyridinium-j odid-hemihydrat

(Forbindelse 2.22 i skjema 32)

Amino-PTS-hydroklorid-monohydrat (100 mg, 0,2 38 mmol) i

tørt pyridin (15 ml) med den kvaterniserte aktiverte ester 19.1 (200 mg, 0,488 mmol) oppvarmes under forsiktig tilbakeløp. Etter 2 timer er det ikke tilbake noe amino-PTS og blandingen settes bort for avkjøling. Flyktige bestanddeler fjernes under vakuum og resten vaskes med vann (10 ml) og opptas i kloroform (40 ml). Det vandige lag reekstraheres med kloroform (20 ml) og de kombinerte, tørkede (mg SO^) organiske lag inndampes til tørrhet og etterlater en orangefarget olje. Oljen opptas i en minimums-mengde varm

etanol. Triturerings-behandling resulterer i utfelling av et blekgul pulver. Utbytte 75 mg (51%) av det kvaternære salt 222, som smelter ved 214 - 216°C. IR (KBr) 3000-3600, 1670, 1535, 1470 cm<-1>;<1>H NMR (DMSO-doc)6 9.5, 8.1-9.4, 7.1-7.6, 4.5, 2.3-3.8. Analyse beregnet for C22H29N8IOS<*>1/2H20: C, 42.51: H, 4.86; N, 18.01, S, 10.31.

Funnet: C, 42.70; H, 4.77; N, 17.74; S, 10.42.

Eksempel 50: l-{{ 4'-{3-[N-(1" -metyl-1" , A" -

dihydropyridin-3 " -yl)karbonylamino]-etyl) fenyl)) propan-1, 2-dion-bis (4-metyltiosemikarbazon), hydratisert med 1/4 mol H20

(Forbindelse 222 i skjema 32)

Det kvaternære salt 222 (104 mg, 0,17 mmol) i iskoldt avluftet vann (30 ml) behandles med natrium-bikarbonat

(140 mg, 1,7 mmol) og natrium-ditionitt (30 mg, 1,7 mmol). ETyl-acetat (50 ml) tilsettes til den omrørte oppløsning

og nitrogengass (vasket fri for oksygen ved passering gjennom en basisk pyrogallol-oppløsning) bobles gjennom reaksjons-blandingen. Etter 45 min. separeres det organiske og vandige lag og det vandige lag reekstraheres med etylacetat (30 ml). De kombinerte organiske lag tørkes over magnesium-sulfat og volumet av løsningsmidler reduseres til halvparten ved inndamping under vakuum. Produktet elueres gjennom en kort kolonne av nøytralt aluminiumoksyd (Aldrich, 150 mesh, Brockman 1). Avdamping av løsningsmidlet gir dihydro-derivatet 22.3 som et gult pulver. Utbytte 57 mg (70%) . Produktet mørkner ved 130°C og spaltes ved 185°C. "'"H NMR (CDCl3/DMSO-d6) 8.0-8.3, 7.1-7.5, 6.95, 6.0-6.4, 5.6-5.8, 4.5-4.8, 3.4-3.7, 3.2, 2.8-3.4, 2.3. Analyse beregnet for C22H30N8OS2'1/4H2°:C'53'80; H'6'41; N, 22,82; S, 13.04. Funnet: C, 53.80; H, 6.27; N, 22.63; S, 13.02.

De foregående reaksjonsf.kjemaer og eksempler illustrerer fremstillingen av en lang rekke derivater i samsvar med oppfinnelsen hvori dihydropyridin pyridinium-salt-redoks-bærerdelene kan være en av de [DHC]/[QC<+>] -grupper som er avbildet på sidene 17 til 36 i det foregående hvori p er null. Fremstillingen av ytterligere derivater av denne type vil fremgå greit for den fagkyndige fra den foregående lære, spesielt i lys av de illustrerende syntetiske metoder som er detaljert omhandlet i PCT/US83/00725. Videre er det mulig å tilpasse metodene i PCT/US83/00725 og av den foreliggende fremstilling for fremstilling av de foreliggende derivater inneholdende bærerdelene avbildet på sidene 17 til 36 ovenfor hvori p er lik en eller to.

Noen illustrerende metoder for fremstilling av forbindelser

i samsvar med oppfinnelsen hvori bæreren omfatter en

-gruppe som avbildet i det foregående

hvori p = 1 eller 2 er angitt i det følgende. Det bør bemerkes at akkurat som p = 1 eller 2 derivatene kan fremstilles ved metoder analogi med dem som er avbildet 1 reaksjonsskjemaene for p = 0 derivatene, kan også

p = 0 derivatene fremstilles ved metoder analoge med dem som er spesifikt beskrevet i det følgende for p = 1 eller 2 derivatene. Metodene beskrevet i det følgende må selvfølgelig tilpasses det spesielle chelaterende middel som velges for derivatiseringen, på analog måte med reaksjonsskjemaene avbildet i det foregående.

ILLUSTRERENDE SYNTESE- METODER

I. Metoder for derivatisering av -NH2eller -NH-funksj oner

METODE A

Det chelaterende middel eller dets beskyttede motstykke (f. eks. 74 i skjema 9 eller 192 i skjema 24 eller 2.21 i skjema 32) omsettes med nikotinursyreklorid, med nikotinursyre-anhydrid, eller med nikotinursyre i nærvær av et passende koblingsmiddel som f.eks. dicykloheksyl-karbodiimid, i et passende organisk løsningsmiddel, til å gi det tilsvarende glycylnikotinamid, eller nikotinuramid. Nikotinuramidet kvaterniseres deretter typisk ved behandling med metyljodid i et passende organisk løsningsmiddel, til å gi det kvaternære derivat, som så avbeskyttes om nødvendig og reduseres ved behandling med natrium-ditionitt eller natrium-borhydrid som generelt beskrevet i det foregående.

Alternativt kan glycin først omsettes med et reagens som er

i stand til å innføre en aminobeskyttende gruppe som f.eks.

benzyloksy-karbonyl eller t-butoksykarbonyl og det N-beskyttede glycin omsettes så med det chelaterende middel eller dets beskyttede motstykke i nærvær av et koblingsmiddel som f.eks. dicykloheksylkarbodiimid, etterfulgt av fjernelse av den N-beskyttende gruppe, etterfulgt av omsetning med nikotinoylklorid eller nikotinsyre-anhydrid, eller med nikotinsyre i nærvær av dicykloheksylkarbodiimid eller et annet passende koblingsmiddel, til å gi nikotinuramidet. Nikotinuramidet kan så kvaterniseres og den kvaternære forbindelse avbeskyttes om nødvendig og reduseres som beskrevet i det foregående avsnitt.

Prosedyren i det annet avsnitt for denne metode kan gjentas under anvendelse av pikolinsyre eller dens syreklorid eller anhydrid, eller isonikotinsyre eller dens syreklorid eller anhydrid, i stedet for nikotinsyren eller dens syreklorid anhydrid, henhv., for å omdanne chelaterende midler eller deres beskyttede motstykker til de tilsvarende glycyl-pikolinamider og glycylisonikotinamider og deretter til de tilsvarende kvaternære- og dihydro-derivater. Prosedyren i det første avsnitt av denne metode kan tilpasses tilsvarende. Videre, kan hvilke som helst av disse prosedyrer gjentas, under erstatning av glycinet eller nikotinursyren anvendt i det foregående, med en annen aminosyre eller nikotinsyre-derivat derav, f.eks. ved å erstatte glycinet med alanin, valin, leucin, fenylalanin, isoleucin, metionin, asparagin eller glutamin.

Alternativt kan det chelaterende middel eller dets bskyttede motstykke omsettes med en aktivert ester av nikotinursyre eller lignende, f.eks. en succinimidylester som f.eks.

og produktet kvaterniseres, avbeskyttes om nødvendig og deretter reduseres som beskrevet i det første avsnitt av denne metode til å gi de identiske produkter. Som enda ytterligere og meget ønskelig alternativ kan den aktiverte ester, f.eks. succinimidylesteren avbildet i det foregående, kvaterniseres, (f.eks. ved behandling med metyljodid) og den kvaterniserte aktiverte ester deretter omsettes med den aktive forbindelse. Den således oppnådde forbindelse kan så avbeskyttes om nødvendig og reduseres som beskrevet i det første avsnitt av denne metode.

METODE B

Denne metode er av spesiell nytte når -NH-funksjonen er del av et amid eller imid eller et primært eller sekundært amin med meget lav pKa-verdi.

Det chelaterende middel (f.eks. 52 i skjema 7) omsettes først med et aldehyd (f.eks. formaldehyd, benzaldehyd, acetaldehyd eller kloral (Cl3CCHO)); f.eks. i tilfellet med formaldehyd, omdannes -NH-funksjonen til en funksjon

og danner således en passende bro-dannende gruppe. Den resulterende forbindelse omsettes så med nikotinursyre i nærvær av et passende dehydratiserende middel, eller med nikotinursyreklorid eller nikotinursyreanhydrid til å danne den tilsvarende nikotinursyreester med partiell formel

Det resulterende mellomprodukt kvaterniseres så og reduseres som under metode A. Den alternative prosess under anvendelse av en aktivert ester eller kvaternært derivat derav som er beskrevet under metode A kan anvendes med fordel også her.

Alternativt kan trinnene etter dannelsen av funksjonen

erstattes med trinn analoge med dem som er detaljert fremstilt i det annet avsnitt av metode A.

Prosedyren i det foregående avsnitt kan gjentas under anvendelse av pikolinsyre eller dens syreklorid eller anhydrid, eller isonikotinsyre eller dens syreklorid eller anhdrid, i stedet for nikotinsyren eller dens syreklorid eller anhydrid henhv. (som omhandlet i det annet avsnitt av metode A) for å omdanne chelaterende midler til de tilsvarende glycylpikolinsyreestere og glycylisonikotinsyreestere og deretter til de tilsvarende forbindelser i samsvar med oppfinnelsen. Andre derivater av aminosyren enn glycin kan fremstilles på lignende måte. Se metode A, siste avsnitt.

Som enda et alternativ kan mellomproduktforbindelsen inneholdende gruppen

eller lignende omsettes med tionyl-klorid til å gi den tilsvarende forbindelse inneholdende en gruppe eller lignende gruppe. Dette derivat kan så omsettes med et metall-salt (spesielt et sølvlsalt eller talloussalt) av nikotinursyre eller lignende (dannet f.eks. ved å omsette nikotinursyre eller lignende med nyfremstilt sølvhydroksyd eller oksyd eller med tallous-etoksyd. Den resulterende nikotinursyreester med den partielle formel

eller lignende derivat blir så kvaternisert og deretter redusert som under metode A.

METODE C

Prosedyren i det annet avsnitt av metode A følges, med unntagelse av at fjernelse av den N-beskyttende gruppe etterfølges av omsetning med 3-kinolinkarboksylsyre eller dens syreklorid eller anhydrid i stedet for nikotinsyren eller dens syreklorid eller anhydrid. Prosedyren i det første avsnitt av metode A kan tilsvarende tilpasses fremstillingen av 3-kinolinkarboksylsyre-derivatene. Videre kan metode C kombineres med metode til å gi de tilsvarende 3-kinolinkarboksylsyre-derivater av den type chelaterende middel som anvendes ved denne metode.

Prosedyren i det første avsnitt av denne metode kan gjentas under anvendelse av 4-isokinolinkarboksylsyre eller dens syreklorid eller anhydrid for å omdanne chelaterende midler som dem som er nevnt med metodene A og B til de tilsvarende 4-isokinolinkarboksylsyre-derivater.

Prosedyren i det første eller tredje avsnitt av denne metode kan gjentas, ved at man erstatter glycinet anvendt i det første trinn med en annen aminosyre, f.eks. alanin, valin, leucin, fenylalanin, isoleucin, metionin, asparagin eller glutamin (se metode A, annet avsnitt).

De generelle prosedyrer som er beskrevet i det foregående kan anvendes for å fremstille 1,2-dihydro-derivatene såvel som 1,4-dihydro-derivatene.

METODE D

Prosedyren i det annet avsnitt av metode A følges, med unntagelse av at en reaksjonskomponent med formel

anvendes i stedet for nikotinsyre. (Dette utgangsmaterial kan fremstilles ved å omsette nikotinsyre-anhydrid, nikotinoyl-klorid eller nikotinsyre med glykolsyre. Den foregående prosedyre kan gjentas under anvendelse av pikolinsyre eller dens syre-klorid eller anhydrid, eller isonikotinsyre eller dens syre-klorid eller anhydrid, i stedet for nikotinsyre eller dens syre-klorid eller anhydrid, henhv., ved fremstillingen av den reaksjonskomponent som er avbildet i det foregående. Denne variasjon gir en reaksjons-komponent med formel

som så kan anvendes i stedet for nikotinsyre for fremstilling av derivatene av chelaterende midler eller deres beskyttede motstykker som f.eks. dem som er nevnt med metode A.

METODE E

hvori n = 1-3, foretrukket 2, anvendes i stedet for nikotinsyre. (Denne reaksjonskomponent kan fremstilles fra nikotinamid, f.eks. når n = 2, ved å omsette 3-jodpropionsyre med nikotinamid). Det således oppnådde kvaternære salt kan så avbeskyttes om nødvendig og reduseres som beskrevet i

metode A. Se også skjema 26.

Prosedyren beskrevet i det foregående kan gjentas under anvendelse av pikolinamid eller isonikotinamid i stedet for nikotinamid ved fremstillingen av reaksjonskomponentene avbildet i det foregående. Denne variasjon gir en reaksjonskomponent med formel

som så kan anvendes i stedet for nikotinsyre for prosedyren i det første avsnitt av denne metode.

II. Metoder for derivatisering av -OH-funksjoner

METODE F

Det chelaterende middel eller dets beskyttede motstykke

(f.eks. 81 i skjema 10, eller det tilsvarende bistiazolin)

omsettes med nikotinursyre-klorid, med nikotinursyre-anhydrid, eller med nikotinursyre i nærvær av et passende koblingsmiddel som f.eks. dicykloheksylkarbodiimid, i et passende organisk løsningsmiddel, til å gi det tilsvarende glycyl-nikotinat, eller nikotinurat. Nikotinuratet blir så kvaternisert, avbeskyttet om nødvendig og deretter redusert som beskrevet ovenfor i metode A. Den alternative prosess under anvendelse av en aktivert ester eller kvaternært derivat derav som er beskrevet i metode A kan anvendes med fordel også her.

Alternativt kan glycin først omsettes med et reagens som er

i stand til å innføre en aminobeskyttende gruppe som f.eks. benzyloksykarbonyl eller t-butylkarbonyl og det N-beskyttede glycin omsettes deretter med det chelaterende middel eller dets beskyttede motstykke i nærvær av et koblingsmiddel som

f.eks. dicykloheksylkarbodiimid, etterfulgt av fjernelse av den N-beskyttende gruppe, etterfulgt av omsetning med nikotinoylklorid eller nikotinsyre-anhydrid, eller med nikotinsyre i nærvær av dicykloheksylkarbodiimid eller annet passende koblingsmiddel, for å fremskaffe nikotinuratet. Nikotinuratet kan så kvaterniseres avbeskyttes om nødvendig og den kvaternære forbindelse reduseres som beskrevet i det foregående avsnitt.

Prosedyren i henhold til det annet avsnitt av denne metode kan gjentas under anvendelse av pikolinsyre eller dens syreklorid eller anhydrid, eller isonikotinsyre eller dens syreklorid eller anhydrid, i stedet for nikotinsyre eller dens syreklorid henhv. anhydrid, for å omdanne chelaterende midler til de tilsvarende glycylpikolinsyreestere eller glycylisonikotinsyreestere og deretter til de tilsvarende forbindelser i samsvar med oppfinnelsen. Prosedyren i det første avsnitt av denne metode kan tilpasses på lignende måte. Videre kan hvilke som helst av disse prosedyrer gjentas idet glycinet eller nikotinursyren anvendt i det foregående erstattes med en annen aminosyre eller nikotinsyre-derivat derav, f.eks. at glycin erstattes med alanin, valin, leucin, fenylalanin, isoleucin, metionin, asparagin eller glutamin.

METODE G

Prosedyren i det annet avsnitt av metode F etterfølges,

med unntagelse av en reaksjonskomponent med formel

hvori n = 1-3, foretrukket 2 (fremstilt som beskrevet i metode E), anvendes i stedet for nikotinsyre. Det således oppnådde kvaternære salt kan så avbeskyttes om nødvendig og reduseres som beskrevet i metode A.

Metode G er av spesiell nytte ved fremstillingen av derivater av chelaterende midler hvori hydroksy-funksjonen er hindret.

Alternativt kan metode G følge metode F, annet avsnitt, med unntagelse av at den anvender en reaksjons-komponent med formel

(fremstilt som beskrevet i metode E) i stedet for nikotinsyre.

Prosedyren i denne metode kan gjentas, idet glycinet anvendt

i det første trinn erstattes med en annen aminosyre, f.eks. alanin, valin, leucin, fenylalanin, isoleucin, metionin, asparagin eller glutamin (se metode A, annet avsnitt).

METODE H

Prosedyren i metode F, annet avsnitt, følges, med unntagelse av at fjernelsen av den N-beskyttende gruppe etterfølges av omsetning med 3-kinolinkarboksylsyre eller dens syreklorid eller anhydrid i stedet for nikotinsyre eller dens syreklorid eller anydrid.

Prosedyren i det første avsnitt av metode F kan tilpasses

på lignende måte til fremstillingen av 3-kinolinkarboksylsyre-derivatene.

Prosedyren i metode H kan gjentas under anvendelse av 4-isokinolinkarboksylsyre eller dens syreklorid eller anhydrid i stedet for 3-kinolinkarboksylsyren eller dens syreklorid eller anhydrid.

3-kinolinkarboksylsyre eller dens syreklorid eller anhydrid eller 4-isokinolinkarboksylsyre eller dens syreklorid eller

anhydrid kan også anvendes i stedet for nikotinsyre eller dens syreklorid i metode B, fjerde avsnitt, til å gi de tilsvarende derivater.

De generelle prosedyrer beskrevet i det foregående kan anvendes for å tilveiebringe 1,2-dihydro-derivatene såvel som 1,4-dihydro-derivatene.

METODE I

Prosedyren i det annet avsnitt av metode F følges, med unntagelse av at en reaksjons-komponent med formel

anvendes i stedet for nikotinsyre.

Et utgangsmaterial med formel angitt umiddelbart i det foregående kan også anvendes i stedet for nikotinsyren i metode B, avsnitt fire, for å frembringe de tilsvarende derivater.

Alternativt kan metode I følge metode F, annet avsnitt,

med unntagelse av at den anvender en reaksjons-komponent med formel

(fremstilt som beskrevet i metode D). Disse alternative utgangsmaterialer ved metode I kan anvendes i stedet for nikotinsyre i metode B, fjerde avsnitt, til å gi de

tilsvarende derivater.

Prosedyren i det første eller tredje avsnitt av denne metode kan gjenstås, idet en annen aminosyre, f.eks. alanin, valin, leucin, fenylalanin, isoleucin, metionin, asparagin eller glutamin anvendes i stedet for glycinet anvendt i det første trinn (se metode A, annet avsnitt).

III. Metoder for derivatisering av -COOH-funksjoner

METODE J

Nikotinursyre (N-nikotinoylglycin) eller en aktivert ester derav, omsettes med en aminoalkanol

hvori Z' er C^-Cg rettkjedet eller forgrenet alkylen, f.eks. 2-aminoetanol, til å gi den tilsvarende mellomprodukt-alkohol, f.eks. i tilfellet av 2-aminoetanol, et mellomprodukt med formel

Denne alkohol omsettes så med et chelaterende middel inneholdende en eller flere -COOH-funksjoner, i nærvær av et passende koblingsmiddel som f.eks. dicykloheksylkarbodiimid. Den således oppnådde forbindelse kvaterniseres så og reduseres deretter som beskrevet ovenfor i metode A.

Nikotinursyre er kommersielt tilgjengelig. Den og analoge utgangsmaterial kan imidlertid lett fremstilles ved å omsette den valgte aminosyre med syrekloridet av nikotinsyre, eller pikolinsyre, eller isonikotinsyre, eller 3-kinolin- karboksylsyre, 4-isokinolinkarboksylsyre eller lignende til å gi den ønskede N-substituerte aminosyre, som så kan omsettes med en amino-alkohol som beskrevet i det foregående.

METODE K

Det chelaterende middel omsettes først med etylen-glykol (eller annen dihydroksyalkanol med opp til 8 karbonatomer),

i nærvær av et passende koblingsmiddel som dicykloheksyl-karbodiimid, for å omdanne -COOH-funksjonen eller funksjonene til den tilsvarende gruppe

(eller annen -0H gruppe(r). Deretter omsettes en N-beskyttet aminosyre, som f.eks. N-benzyloksykarbonyl-glycin, som er blitt fremstilt som beskrevet i metode A, dermed i nærvær av dicykloheksylkarbodiimid eller annet passende koblingsmiddel. Fjernelse av den beskyttende gruppe f.eks. ved katalytisk hydrogenering, gir et derivat av det chelaterende middel hvori den eller de opprinnelige grupper -COOH, i tilfellet av at etylenglykol eller glycin anvendes, er blitt omdannet til strukturen Dette mellomprodukt omsettes så med en forbindelse med formel

eller lignende, fremstilt som beskrevet i metode E, i nærvær av et koblingsmiddel som f.eks. dicykloheksylkarbodiimid, til å gi det ønskede kvaternære derivat. Etterfølgende

reduksjon til det tilsvarende dihydro-derivat foregår som beskrevet i metode A.

Prosedyren i det foregående kan gjentas under anvendelse av en reaksjons-komponent med formel

eller lignende, fremstilt som beskrevet i metode E, i nærvær av mellomproduktet med formel

METODE L

Et chelaterende middel inneholdende en funksjon -COOH omsettes med en ekvivalent mengde inositol, i nærvær av ... dicykloheksylkarbodiimid eller annet passende koblingsmiddel, for å omdanne -COOH-funksjonen til en gruppe med strukturen

Omsetning av dette mellomprodukt med nikotinursyre, i nærvær av et passende koblingsmiddel, eller med en aktivert ester av nikotinursyre, gir et mellomprodukt hvori den opprinnelige gruppe -COOH er blitt omdannet til hvori hver R er H eller

antallet av opprinnelige hydroksy-grupper som var forestret varierer med mengden av nikotinursyre som anvendes. Etterfølgende kvaternisering og reduksjon gjennomføres som

i metode A.

Alternativt kan den ovennevnte prosedyre gjentas idet nikotinursyren erstattes med et analogt utgangsmaterial, fremstilt ved å omsette den valgte aminosyre med syrekloridet av nikotinsyre, eller pikolinsyre, eller isonikotinsyre, 3-kinolinkarboksylsyre, 4-isokinolinkarboksylsyre eller lignende.

Gjentagelse av prosedyren i det første avsnitt av denne metode under anvendelse av en større mengde av det chelaterende middel (f.eks. 2 til 5 eller flere mol pr. mol inositol) gir et mellomprodukt inneholdende fra 2 til 5 syre-rester og fra 4 til 1 hydroksyl-gruppe. Dette mellomprodukt omsettes så med nikotinursyre til å omdenne i det minste en hydroksyl-gruppe til den tilsvarende gruppe

Etterfølgende dannelse av den kvaternære forbindelse og reduksjonen foregår som i metode A.

METODE M

Det chelaterende middel omsettes først med 1,2-propylen-glykol (eller annen dihydroksyalkanol med opp til 8 karbonatomer), i nærvær av et passende koblingsmiddel som dicykloheksylkarbodiimid, for å omdanne funksjonen eller funksjonene -COOH til den eller de tilsvarende grupper

(eller annen eller andre grupper Det resulterende mellomprodukt omsettes så med nikotinursyre, i nærvær av et passende koblingsmiddel, eller med en aktivert ester av nikotinursyre, til å gi et mellomprodukt med partiell formel

Etterfølgende kvaternisering og reduksjon gjennomføres som

i metode A.

Alternativt kan den ovennevnte prosedyre gjentas under erstatning av nikotinursyre med et analogt utgangsmaterial, fremstilt ved å omsette den valgte aminosyre med syrekloridet av nikotinsyre, eller pikolinsyre, eller isonikotinsyre, 3-kinolinkarboksylsyre, 4-isokinolinkarboksylsyre eller lignende.

METODE N

Glukosamin, med strukturformel

omsettes med nikotinursyre under anvendelse av ekvimolare mengder av reaksjonskomponentene i nærvær av et passende koblingsmiddel som f.eks. dicykloheksylkarbodiimid, eller med en aktivert ester av nikotinursyre. Det resulterende mellomprodukt med formel

omsettes så med et chelaterende middel inneholdende en reaktiv -COOH-funksjon, in nærvær av dicykloheksylkarbodiimid eller annet passende koblingsmiddel, idet en eller flere av hydroksy-gruppene erstattes med en eller flere syrerester, idet antallet av grupper som erstattes varierer med de relative mengder av anvendte reaksjonskomponenter.

Alternativt kan den ovennevnte prosedyre gjentas, idet nikotinursyren erstattes med et analogt utgangsmaterial, fremstilt ved å omsette den valgte aminosyre med syrekloridet av nikotinsyre, pikolinsyre, isonikotinsyre, 3-kinolin-karboksylsyre, 4-isokinolinkarboksylsyre eller lignende.

Egnede ikke-giftige farmasøytisk tålbare fortynningsmidler eller bærere for bruk sammen med de foreliggende komplekser med formel (III) vil fremgå for den fagkyndige. Se f.eks. Remington's Pharmaceutical Sciences, 4. utgave (1970).

Det er klart at valget av passende fortynningsmidler eller bærere vil avhenge av den nøyaktige natur av den spesielle doseringsform som velges.

Doseringsområdene for tilførsel av kompleksene i samsvar med oppfinnelsen vil variere med størrelsen og arten av undersøkelses-objektet, det formål hvorfor komplekset tilføres, den spesielle doseringsform som anvendes og lignende, som drøftet i det følgende. Mengden av tilført doseringsform som behøves for å tilføre den ønskede dose av den radio-farmasøytiske forbindelse vil selvfølgelig avhenge av konsentrasjonen av komplekset i en hvilken som helst gitt farmasøytisk preparat-form/doseringsform derav,

og dennes radioaktivitet.

Som et eksempel vil en 5-50 mg/kg dose av den radio-farmasøytiske forbindelse med formel (III) injisert i halevenen eller kartidvenen av rotter, på grunn av "innelås-nings-mekanismen" fremvise en meget tydelig forskjell mellom radioaktivitetsnivåer i hjernen og periferien, med derav følgende lett radioavbilding av hjernen. Avbilding ved omtrent 60 til 90 min. etter tilførsel vil være mest effektiv, da den vil trekke fordel av dette hjerne/periferi-differensiaL

De foreliggende radi-farmasøytiske forbindelser tilføres generelt intravenøst. Tilførsel med vedvarende frigivelse, typisk ved sakte intravenøs infusjon vil ytterligere forbedre situs-spesifisiteten av det foreliggende redoks-system. Frigivelsestakten for den radio-farmasøytiske forbindelse med formel (III) fra systemet med vedvarende frigivelse bør være sammenlignbart med takten for in vivo oksydasjon av dihydro-formen (III) til den kvaternære form (IV) for å oppnå den største grad av forbedring av spesifisiteten.

Ved et ytterligere aspekt tilveiebringer oppfinnelsen også

en fremgangsmåte for fremstilling av et diagnostisk middel for visualisering av et organ som f.eks. hjernen. For dette formål blandes den blodhjerne-barrierepenetrerende form, med formel (III), med et vandig buffermedium med pH-verdi omtrent 4 til omtrent 8 foretrukket omtrent 6,5 til omtrent 7,5, i en effektiv radioavbildings-mengde.

Fremstillingen av den radio-farmasøytiske forbindelse kan gjennomføres i sykehuset eller på et lignende sted hvor pasienten befinner seg for å nedsette tap av radioaktivitet som bevirkes ved spaltning av det radioaktive metall til et minimum. I og med at preparatet for visualisering kan injiseres må det være sterilt og pyrogenfritt. Foretrukket er det også isotonisk. For dette formål kan et såkalt merkingssett tilveiebringes som tillater en enkel, hurtig og sikker merking av oppløsningen som skal injiseres med det radioaktive metall, f.eks. technetium-99m. Slike sett er spesielt ønskelige når en radioisotop med kort levetid, som f.eks. technetium-99m, anvendes.

Settet omfatter en samle-flaske for å motta og/eller innehold, et vandig medium hvori kompleksdannelses-reaksjonen kan gjennomføres. Ytterligere inkluderer settet de chelaterende middel med formel (II) eller chelaterende middel-forløper med formel (I) og et farmasøytisk tålbart reduksjonsmiddel for å redusere det radioaktive element til en passende oksydasjonstilstand for kompleksdannelse med det chelaterende middel

(og også for å redusere pyridinium-bærerdelen til den tilsvarende dihydropyridinform, når en chelaterende middel-forløper med formel (I) er tilstede).

I tilfellet med technetium-99m mottas det radioaktive element fra en radionukleid-generator som en vandig pertechnetat (TcO^)-oppløsning som f.eks. et eluat i isotonisk saltløsning, som vel kjent på området. Mengden av Tc-99m som er nødvendig for å frembringe en mengde radio-farmasøytisk forbindelse med formel (III) tilstrekkelig for diagnoseformål er generelt fra 0,01 millicurie (mCi) til 500 mCi pr. ml 99m-pertechnetat-oppløsning. Reduksjonsmidlet for pertechnetatet kan være et tiosulfat eller ditionitt hvis reduksjonsreaksjonen skal gjennomføres i et basisk medium, eller et tinn (II)-salt som f.eks. SnCl2hvis reduksjonsreaksjonen skal gjennomføres i et surt medium.

Et sett for fremstilling av en injiserbar radio-farmasøytisk forbindelse, f.eks. for kompleks-dannelse med et organ-spesifikt middel merket med et radioaktivt metall, inkluderer i separate beholdere: (1) et biologisk forlikelig, steril vandig medium egnet for kompleks-dannelse med et radioaktivt metall, (2) et dihydropyridin ^==^pyridinium-salt-bærer-holdig kompleks-dannende middel med formel (I) eller (II) som er forlikelig dermed, og (3) et farmasøytisk tålbart reduksjonsmiddel for det radioaktive metall.

Dihydropyridin ^ 1 pyridinium-salt-bærerdelen kan være tilstede i settet enten i sin oksyderte eller sin reduserte tilstand etter ønske. Reduksjonsmidlet for det radioaktive metall kan velges for å redusere også den oksyderte bærerdel, hvis den er tilstede, når det radioaktive metall reduseres til å danne komplekset før injeksjonen av den radio-farmasøytiske forbindelse i et forsørksdyr eller en pasient. Ved en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen velges

et reduksjonsmiddel som er i stand til å redusere både den oksyderte forma av bærerdelen og det radioaktive metall og den chelaterende middel-forløper med formel (I) er tilstede i settet. Ved en spesielt foretrukket utførelsesform omfatter settet i separate beholdere (foretrukket aseptisk og hermetisk forseglede flasker med omtrent 5-25 ml volum), (1) et biologisk forlikelig, sterilt vandig medium, (2) en chelaterende middel-forløper med formel (I), (3) et farmakologisk tålbart reduksjonsmiddel som er i stand til å redusere den chelaterende middel-forløper med formel (I)

til et chelaterende middel med formel (II) og også i stand til å redusere det radioaktive metall til en oksydasjonstilstand hvori det er i stand til kompleksdannelse med det chelaterende middel formel (II) til å danne en radio-farmasøytisk forbindelse med formel (III). Mest foretrukket er reduksjonsmidlet natrium-ditionitt og mest foretrukket et det radioaktive metall technetium. Ditionitt-reduksjonen gjennomføres foretrukket i basisk medium. Dette kan gjennomføres ved å sørge for at det vandige medium (1) ovenfor har basisk pH, eller ved å tilsette en passende base (f. eks. NaOH, ^200^) når sett-komponentene kombineres med

pertechnetat-oppløsningen. Som enda et alternativ kan settet omfatte bare to separate komponenter: (1) det biologisk forlikelige, sterile vandige metdium med hovedsakelig nøytral pH inneholdende den chelaterende middel-forløper med formel (I), og (2) reduksjonsmidlet og basen, f.eks. natrium-ditionitt og natrium-karbonat.

Radioaktive metall-ioner leveres typisk ikke sammen med settet på grunn av de forholdsvis korte halveringstider for vanlig anvendte radionukleider. Snarere tilveiebringes radionukleidet separat som beskrevet tidligere og blandes med komponentene i settet kort før bruken, som kjent for andre tilførselssystemer av radio-farmasøytiske forbindelser. I tilfellet med technetium-99m kan pertechnetat-oppløsningen og det basiske vandige medium først kombineres og deretter oppvarmes, f.eks. fra 40 til 95°C i 10 til 20 min. i nærvær av reduksjonsmidlet og deretter avkjøles til omtrent romtemperatur eller lavere før tilsetningen av forløperen med formel (I). I dette tilfelle vil technetium bli redusert før reduksjonen av den kvaternære del av den tilsvarende dihydroform og i dette tilfelle vil en vesentlig del av det kvaternære salt (I) sannsynlig chelatdanne med det reduserte technetium til å danne det kvaternære kompleks (IV) i reaksjonsblandingen som et mellomprodukt til dihydro-komplekset (III) snarere enn at det kvaternære salt (I) først omdannes til det dihydro-chelaterende middel (II) og deretter til dihydro-komplekset (III). Alternativt, hvis bare en minimal eller ingen oppvarming foretas, kan forløperen være tilstede i den initiale blanding fremstilt fra settet og det er i dette tilfelle sannsynlig at den kvaternære forbindelse med formel (I) først vil bli redusert til dihydro-forbindelsen med formel (II) som så vil chelatdanne med det reduserte technetium til å danne komplekset (III). Hvis blandingen er svakt basisk, f.eks. pH 8 til 9, kan den tilføres som den er etter at reduksjon og chelat-dannelse er foregått til å danne den radio-farmasøytiske forbindelse med formel (III), eller pH kan innstilles til omtrent 7. Hvis blandingen er sterkere basisk, f.eks. pH 13, er det generelt ønskelig å innstille pH til en svakt alkalisk eller nøytral verdi.

Uansett den nøyaktige konfigurasjon av settet er det foretrukket at det inneholder overskudd av chelaterende middel-forløper (I) eller chelaterende middel (II) med hensyn til det radionukleid som skal kompleks-dannes dermed, f.eks. et molart overskudd 1:2. Reduksjonsmidlet er tilstede i et stort overskudd i forhold til den chelaterende middel-forløper (I), f.eks. 1:5 til 1:10. Når det chelaterende middel (II) snarere enn forløperen (I) er tilstede, er reduksjonsmidlet foretrukket tilstede i et lite overskudd i forhold til radionukleidet.

For å gjennomføre visualisering tilføres diagnostiserings-midlet til en pasient, typisk intravenøst, med eller uten ytterligere fortynning med en bærer-substans som fysiologisk saltløsning, fosfat-bufret saltløsning og plasma eller lignende. Generelt har den dose som skal tilføres en radioaktivitet på omtrent 0,01 millicurie (mCi) til omtrent 100 millicurie, foretrukket omtrent 1 mCi til omtrent 20 mCi. Oppløsningen som injiseres i en voksen pasient pr. enhetsdose er omtrent 0,01 milliliter (ml) til omtrent 1 milliliter.

Etter intravenøs tilførsel kan avbilding av organet in vivo foregå etter noen få minutter. Om ønsket kan avbilding også foregå timer etter injeksjonen i avhengighet av halvveringstiden for det radioaktive material som er blitt innført i pasienten og mengden av innført slik material. Foretrukket foregår avbilding 60 til 90 min. etter

intravenøs tilførsel.

En hvilken som helst konvensjonell metode for avbilding for diagnosformål kan anvendes ved utøvelse av den foreliggende oppfinnelse.

Oppsummert kan den foreliggende oppfinnelse i videste forstand sees å tilveiebringe stoffblandinger omfattende: (1) resten av et chelaterende middel med minst en reaktiv funksjonell gruppe valgt fra guppen bestående av amino, karboksyl, hydroksyl, amid og imid, idet den funksjonelle gruppe ikke er vesentlig for de kompleksdannende egenskaper av det nevnte chelaterende middel, idet resten erkarakterisertved fravær et hydrogenatom fra i det minste en av de nevnte reaktive funksjonelle grupper i det chelaterende middel, idet det chelaterende middel enten (a) er i stand til chelat-dannelse med et metall-radionukleid eller (b) chelat-dannet med et metall-radionukleid; og (2) en dihydropyridin -—pyridinium-salt-redoks-bærerdel, idet den chelaterende middelrest og bærerdelen er koblet til hverandre til å danne en hydrolytisk spaltbar binding derimellom.

Mens oppfinnelsen er beskrevet på basis av forskjellige fordrukne utførelsesformer vil den fagkyndige innse at forskjellige modifikasjoner, substitusjoner, utelatelser og endringer kan gjøres uten å avvike fra rammen og det er følgelig ment at rammen for den foreliggende oppfinnelse bare skal begrenses ved rammen av de etterfølgende patentkrav.

Claims

1. Stoffblanding, karakterisert ved at den omfatter:

(1) resten av et chelaterende middel med minst en reaktiv funksjonell gruppe valgt fra gruppen bestående av amino, karboksyl, hydroksyl, amid og amid, idet den funksjonelle gruppe ikke er vesentlig for de kompleksdannende egenskaper av det chelaterende middel, idet resten er karakterisert ved fravær av et hydrogenatom fra i det minste en av de nevnte reaktive funksjonelle grupper i det chelaterende middel, idet det chelaterende middel enten (a) er i stand til chelat-dannelse med et metall-radionukleid eller (b) er chelat-dannet med et metall-radionukleid; og

(2) en dihydropyridin pyridinium-salt-redoks-bærerdel; idet den chelaterende middel-rest og den nevnte bærerdel er koblet til hverandre til å danne en hydrolytisk spaltbar binding derimellom.

2. Et salt, karakterisert ved at det strukturformelen

hvori er resten av et chelaterende middel som er i stand til chelat-dannelse med et metall-radionukleid, idet det chelaterende middel har minst en reaktiv funksjonell gruppe valgt fra gruppen bestående av amino, karboksyl, hydroksyl, amid og imid, idet den funksjonelle gruppe ikke er vesentlig for de kompleks-dannende egenskaper av det chelaterende middel, idet resten er karakterisert ved fravær av et hydrogenatom fra i det minste en av de nevnte reaktive funksjonelle grupper av det chelaterende middel; y er 1 eller 2; [QC <+> ] er den hydrofile, ioniske pyridinium-salt-form av en dihydropyridin ^==^ pyridinium-salt-redoks-bærer; X- er anionet av en farmasøytisk tålbar organisk eller uorganisk syre; n er valensen av syre-anionet; og m er et tall som når det multiplisseres med n er lik y.

3. Salt som angitt i krav 2, karakterisert ved at resten er karakterisert ved fravær av et hydrogenatom fra i det minste en amino-eller hydroksy1-reaktiv funksjonell gruppe i det chelaterende middel.

4. Salt som angitt i krav 3, karakterisert ved atyerl.

5. Salt som angitt i krav 3, karakterisert ved at [QC <+> ] er et radikal med formel

hvori alkylen-gruppen er rettkjedet eller forgrenet og inneholder 1 til 3 karbonatomer; R er et radikal identisk o med den tilsvarende del av en naturlig amino-syre; p er 0,

1 eller 2, med den betingelse at når p er 2, er alkylen-gruppene like eller forskjellige og RQ -radikalene er like eller forskjellige; R^ er C^-C^ alkyl, C^ -C^ halogenalkyl eller C^- C^ aralkyl; R3 er C-^- C^ alkylen; X er -CONR'R" hvori R' og R" er like eller forskjellige og er hver H eller C^-C^ alkyl, eller X er -CH=NOR'" hvori R'" er H eller C^-C^ alkyl; de karbonylholdige grupper i formler (a) og (c) og X-substituenten i formel (b) kan hver være knyttet til 2-, 3- eller 4-stillingen av pyridinium-ringen; de karbonylholdige grupper i formler (d) og (f) og X-substituenten i formel (e) kan hver være knyttet til 2-, 3- eller 4-stillingen av kinolinium-ringen; og de karbonylholdige grupper i formler (g) og (j) og X-substituenten i formel (h) kan hver være knyttet til 1-, 3- eller 4-stillingen av isokinolinium-ringen.

6. Salt som angitt i krav 5, karakterisert ved atper null.

7. Salt som angitt i krav 5, karakterisert ved at p er en, alkylen er -CH2 - og Rq er H, -CH3< -CH(CH3 )2 , CH3 -CH2 -CH(CH3 )2< -CH-C2 H5 ,

-(CH2 )2 -SCH3' -CH2 -CONH2 eller -CH2 CH2 -CONH2 .

8. Salt som angitt i krav 2, karakterisert ved at resten er karakterisert ved fravær av et hydrogenatom fra en -NH-del som er en del av en amid- eller imid-funksjonell gruppe eller som er del av en primær eller sekundær amino-funksjonell gruppe med lav pKa-verdi.

9. Salt som angitt i krav 8, karakterisert ved at y er en.

10. Salt som angitt i krav 8, karakterisert ved at [OC <+> ] er et radikal med formel

hvori alkylen-gruppen er rettkjedet eller forgrenet og inneholder 1 til 3 karbonatomer, R oer et radikal identisk med den tilsvarende del av en naturlig amino-syre; p er 0, 1 eller 2, med den betingelse at når p er 2 er alkylen-gruppene like eller forskjellige og Rq -radikalene er like eller forskjellige; R^ er C^ -C^ alkyl, C^-C^ halogenalkyl ellerC 7 <-C> 10 aralkyl; R er hydrogen, C^- C^ alkyl, C^ -Cg cykloalkyl, C^-C^ halogenalkyl, furyl, fenyl, eller fenyl substituert med en eller flere halogener, lavere alkyl, lavere alkoksy, karbamoyl, lavere alkoksykarbonyl, lavere alkanoyloksy, lavere halogenalkyl, mono lavere alkylkarbamoyl, dilavere alkyl-karbamoyl, lavere alkyltio, lavere alkylsulfinyl eller lavere alkylsulfonyl; R~ er C^- C^ alkylen; X er -CONR'R" hvori R'og R" er like eller forskjellige og er hver H eller C^-C^ alkyl eller X er -CH=NOR"' hvori R'" er H eller C^- C^ alkyl; de karbonyl-holdige grupper i formler (k) og (m) og X-substituenten i formel (I) kan hver være knyttet til 2-, 3- eller 4-stillingen i pyridinium-ringen; de karbonyl-holdige grupper i formler (n) og (p) og X-substituenten i formel (o) kan hver være knyttet til 2-,

3- eller 4-stillingen av kinolinium-ringen; og de karbonyl-holdige grupper i formler (q) og (s) og X-substituenten i formel (r) kan hver være knyttet til 1-, 3- eller

4- stillingen av isokinolinium-ringen.

11. Salt som angitt i krav 10, karakterisert ved atper null.

12. Salt som angitt i krav 10, karakterisert ved at p er en, alkylen er-CH2 - og Rq er H, - CH^, -CH(CH3 )2 , -CH2-CH( CB^)2,

-(CH2 )2 _SCH3' -CH2 -CONH2 eller -CH2 CH2 -CONH2 .

13. Salt som angitt i krav 2, karakterisert ved at resten er karakterisert ved fravær av et hydrogenatom fra i det minste en karboksyl-reaktiv funksjonell gruppe i det chelaterende middel.

14. Salt som angitt i krav 13, karakterisert ved atyerl.

15. Salt som angitt i krav 13, karakterisert ved at [OC <+> ] er et radikal med formel

hvori alkylen-gruppen er rettkjedet eller forgrenet og inneholder 1 til 3 karbonatomer; R oer et radikal identisk med den tilsvarende del av en naturlig amino-syre; p er 0, 1 eller 2, med den betingelse at når p er 2, er alkylen-gruppene like eller forskjellige og RQ -radikalene er like eller forskjellige; Z' er C1 -Cg rettkjedet eller forgrenet alkylen; Q er -0- eller -NH-; R-j^ er C^-C-, alkyl, C^-C^ halogenalkyl eller ^-^0 aralkyl; R^ er C^ C^ alkylen; X er .C0NR'R" hvori R' og R" som er like eller forskjellige hver er H eller C^-C^ alkyl, eller X er -CH=NOR"' hvori R'" er H eller ^-C-y alkyl; X-substituenten i formel (ii) og de karbonylholdige grupper i formler (i) og (iii) kan hver være knyttet til 2-, 3- eller 4-stillingen av pyridinium-ringen; X-substituenten i formel (v) og de karbonyl-holdige grupper i formler (iv) og (vi) kan hver være knyttet til 2-, 3- eller 4-stillingen av kinolinium-ringen; og X-substituenten i formel (viii) og karbonyl-holdige grupper i formler (vii) og (ix) kan hver være knyttet til 1-, 3-eller 4-stillingen av isokinolinium-ringen.

16. Salt som angitt i krav 14, karakterisert ved at [QC <+> ] er et radikal med formel

hvori ^ j er skjelettet av et sukker-molekyl; n <iv> er et positivt helt tall likt det totale antall -OH-funksjoner i sukker-molekylet hvorfra skjelettet er avledet; nv er et positivt tall en mindre enn det totale antall -OH-funksjoner i sukker-molekylet hvorfra skjelettet er avledet; hver A i hver av strukturene (xii), (xiii) og (xiv) kan uavhengig være hydroksy eller D',idet D' er resten av et chelaterende middel inneholdende en reaktiv -COOH-funksjonell gruppe, idet resten er karakterisert ved fravær et hydrogen-atom fra den nevnte -COOH-funksjonelle gruppe i det chelaterende middel; og hver R4 ' i hver av strukturene (x) og (xi) kan uavhengig være hydroksy,

hvori alkylen-gruppen er rettkjedet eller forgrenet og inneholder 1 til 3 karbonatomer; R o er et radikal identisk med den tilsvarende del av en naturlig aminosyre; p er 0,

1 eller 2, med den betingelse at når p er 2 er alkylen-gruppene like eller forskjellige og RQ -radikalene er like eller forskjellige; D' er definert som med strukturen (xii), (xiii) og (xiv); R1 er C-^ -C^ alkyl, C-^-C-, halogenalkyl eller C^ -C^ q aralkyl; og de avbildede karbonyl-holdige grupper kan være tilknyttet ved 2-, 3- eller 4-stillingen av pyridinium-eller kinolinium-ringen, eller ved 1-, 3- eller 4-stillingen av isokinolinium-ringen; med den betingelse at minst en R^ ' i hver av strukturene (x) og (xi) er

hvori alkylen, R , p og R^ og stillingen for de karbonyl-holdige grupper er som definert i det foregående; og med den ytterligere betingelse at når mer enn en av R^ '-radikalene i en gitt forbindelse er de nevnte karbonyl-holdige grupper, er at alle disse karbonyl-holdige grupper i forbindelsen er like.

17. Salt som angitt i krav 15, karakterisert ved atperO.

18. Salt som angitt i krav 16, karakterisert ved atperO.

19. Et salt som angitt i krav 15 eller 16, karakterisert ved atperl, alkylen er

20. En forbindelse karakterisert ved at den har struktur-formelen <" ller et ikke-giftig farmasøytisk tålbart salt derav, hvori er resten av et chelaterende middel som er i stand til chelat-dannelse med et metall-radionukleid, idet det chelaterende middel har minst en reaktiv funksjonell gruppe valgt fra gruppen bestående av amino, karboksyl, hydroksyl, amid og imid, idet den funksjonelle gruppe ikke er vesentlig for de kompleksdannende egenskaper av det chelaterende middel, idet resten er karakterisert ved fravær av et hydrogenatom fra i det minste en av de nevnte reaktive funksjonelle grupper i det chelaterende middel; y er 1 eller 2; og [DHC] er den reduserte, biooksyderbare, blod-hjerne-barrierepenetrerende form av dihydropyridin pyridinium-salt-redoks-bærer.

21. Forbindelse som angitt i krav 20, karakterisert ved at resten er karakterisert ved fravær av et hydrogenatom fra i det minste en amino-eller hydroksyl-reaktiv funksjonell gruppe i det chelaterende middel.

22. En forbindelse som angitt i krav 21, karakterisert ved atyerl.

23. En forbindelse som angitt i krav 21, karakterisert ved at [DHC] er et radikal med formel

hvori alkylen-gruppen er rettkjedet eller forgrenet og inneholder 1 til 3 karbonatomer; Ro er en radikal identisk med den tilsvarende del av en naturlig amino-syre; p er 0,

1 eller 2, med den betingelse at når p er 2 er alkylen-gruppene like eller forskjellige og RQ -radikalene er like eller forskjellige; den stiplede linje i formler (a'), (b') og (c') indikerer nærværet av en dobbeltbinding i enten 4-eller 5-stillingen av dihydropyridin-ringen; den stiplede linje i formler (d'), (e') og (f') indikerer nærværet av en dobbeltbinding i enten 2- eller 3-stillingen av dihydrokinolin-ringen; R^ er C^- C^ alkyl, C^ -C^ halogenalkyl eller C^ -C^ q aralkyl; R 3 er C. til alkylen; X er -CONR'R" hvori R'og R" er like eller forskjellige og er hver H eller C^ -C^ alkyl, eller X er -CH=NOR"' hvori R'" er H eller C1- Cr] alkyl; de karbonyl-holdige grupper i formler (a') og (c') og X-substituenten i formel (b') kan hver være knyttet til 2-,

3- eller 4-stillingen av dihydropyridin-ringen; de karbonyl-holdige grupper i formler (d') og (f') og X-substituenten i formel (e') kan hver være knyttet til 2-, 3- eller

4- stillingen av dihydrokinolin-ringen; og de karbonyl-holdige grupper i formler (g') og (j') og X-substituenten i formel (h') kan hver være knyttet til 1-, 3- eller 4-stillingen av dihydroisokinolin-ringen.

24. En forbindelse som angitt i krav 23, karakterisert ved atperO.

25. En forbindelse som angitt i krav 23, karakterisert ved atperl, alkylen er-CH2 - og RQ er H, - CU^, -CH(CH3)2

26. En forbindelse som angitt i krav 20, karakterisert ved at resten er karakterisert ved fraværet av et hydrogenatom fra en -NH-del som er en del av en amid- eller imid-funksjonell gruppe eller som er del av en primær eller sekundær amino-funksjonell gruppe med lav pKa-verdi.

27. En forbindelse som angitt i krav 26, karakterisert ved atyerl.

28. En forbindelse som angitt i krav 26, karakterisert ved at [DHC] er et radikal med formel

hvori alkylen-gruppen er rettkjedet eller forgrenet og inneholder 1 til 3 karbonatomer; R oer et radikal identisk med den tilsvarende del av en naturlig aminosyre; p er 0, 1 eller 2, med den betingelse at når p er 2 er alkylen-gruppene like eller forskjellige og RQ -radikalene er like eller forskjellige; R er hydrogen, C^- C- j alkyl, C-j-Cg cykloalkyl, C^-C^ halogenalkyl, furyl, fenyl eller fenyl substituert med et eller flere halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, karbamoyl, lavere alkoksykarbonyl, lavere alkanoyloksy, lavere halogenalkyl, mono(lavere alkyl Jkarbamoyl, di (lavere alkyl)karbamoyl, lavere alkyltio, lavere alkylsulfinyl, eller lavere alkylsulfonyl; den stiplede linje i formler (k'), (1') og (m') indikerer nærværet av en dobbeltbinding i enten 4- eller 5-stillingen av dihydropyridin-ringen; den stiplede linje i formler (n'), (o') og (p') indikerer nærværet av en dobbeltbinding i enten 2- eller 3-stillingen av dihydrokinolin-ringen; R^ er C^- C^ alkyl, C^- C^ halogenalkyl eller C7-C1Q aralkyl; R, er C til C"3 alkylen; X er -CONR'R" hvori R' og R" er like eller forskjellige og er hver H eller C1-C7 alkyl, eller X er -CH-NOR'" hvori R'" er H eller C^-C7 alkyl; de karbonyl-holdige grupper i formler (k') og (rn') og X-substituenten i formel (1') kan hver være knyttet til 2-, 3- eller 4-stillingen av dihydropyridin-ringen; de karbonyl-holdige grupper i formler (n') og (p') og X-substituenten i formel (o') kan hver være knyttet til 2-, 3-eller 4-stillingen av dihydrokinolin-ringen; og de karbonyl-holdige grupper i formler (q') og (s') og X-substituenten i formel (r') kan hver være knyttet til 1-, 3- eller 4-stillingen av dihydroisokinolin-ringen.

29. En forbindelse som angitt i krav 28, karakterisert ved atperO.

30. En forbindelse som angitt i krav 28, karakterisert ved atperl, alkylen er

31. En forbindelse som angitt i krav 20, karakterisert ved at resten er karakterisert ved fravær av et hydrogenatom fra i det minste en karboksyl-reaktiv funksjonell gruppe i det chelaterende middel.

32. En forbindelse som angitt i krav 31, karakterisert ved atyerl.

33. En forbindelse som angitt i krav 31, karakterisert ved at [DHC] er et radikal med formel

hvori alkylen-gruppen er rettkjedet eller forgrenet og inneholder 1 til 3 karbonatomer; R er et radikal identisk o med den tilsvarende del av en naturlig aminosyre; p er 0, 1 eller 2, med den betingelse at når p er 2, er alkylen-gruppene like eller forskjellige og RQ -radikalene er like eller forskjellige; den stiplede linje i formler (i'), (ii') og (iii') indikerer nærværet av en dobbeltbinding enten 4-eller 5-stillingen av dihydropyridin-ringen; den stiplede linje i formler (iv'), (v') og (vi') indikerer nærværet av et dobbeltbinding enten 2- eller 3-stillingen av dihydrokinolin-ringen; Z' er C^ -Cg rettkjedet eller forgrenet alkylen; Q er -0- eller -NH; R er C^- C alkyl, C - C^ halogenalkyl eller c7 -c10 aralkyl; R^ er C^- C^ alkylen; X er -CONR'R" hvori R' og R" er like eller forskjellige og er hver H eller -C^-C^ alkyl, eller X er -CH=N0R"' hvori R'" er H eller C^ -C^ alkyl; X-substituenten i formel (ii') og den karbonyl-holdige gruppe i formler (i') og (iii') kan hver være knyttet til 2-, 3- eller 4-stillingen av dihydropyridin-ringen; X-substituenten i <:> formel (v') og den karbonyl-holdige gruppe i formler (iv') og (vi') kan hver være knyttet til 2-, 3- eller 4-stillingen av dihydrokinolin-ringen; og X-substituenten i formel (viii') og de karbonyl-holdige grupper i formler (vii') og (ix') kan hver være knyttet til 1-, 3- eller 4-stillingen av dihydroisokinolin-ringen.

34. En forbindelse som angitt i krav 32, karakterisert ved at [DHC] er et radikal med formel

hvori alkylen-gruppen er rettkjedet eller forgrenet og inneholder 1 til 3 karbonatomer; R oer et radikal identisk med den tilsvarende del av en naturlig aminosyre; p er 0, 1 eller 2, med den betingelse at når p er 2 er alkylen-gruppene like eller forskjellige og RQ -radikalene er like eller forskjellige; den stiplede linje i formel (xii') indikerer nærværet av en dobbeltbinding enten 4- eller 5-stillingen av dihydropyridin-ringen; den stiplede linje i formel (xiii') indikerer nærværet av en dobbeltbinding i enten 2- eller 3- stillingen av dihydrokinolin-ringen; • * er skjelettet av et sukker-molekyl; n <iv> er et positivt helt tall likt det totale antall -OH-funksjoner i det sukker-molekyl hvorfra skjelettet er avledet; nv er et positivt helt tall en mindre enn det totale antall av -OH-funksjoner i sukker-molekylet hvorfra skjelettet er avledet; hver A i hver av strukturene (xii'), (xiii'), (xiv') og (xiv" ) kan uavhengig være hydroksy eller D', idet D' er resten av et chelaterende middel inneholdende en reaktiv -COOH-funksjonell gruppe, idet resten er karakterisert ved fraværet av et hydrogenatom fra den nevnte -COOH-funksjon eller gruppe i det chelaterende middel; og hver R. i hver av strukturene (x') og (xi') kan uavhengig være hydroksy,

hvori alkylen-gruppen er rettkjedet eller forgrenet og inneholder 1 til 3 karbonatomer; R er et radikal identisk o med den tilsvarende del av en naturlig aminosyre; p er 0, 1 eller 2, med den betingelse at når p er 2, er alkylen-gruppene like eller forskjellige og RQ -radikalene er like eller forskjellige; den stiplede linje er definert som strukturene (xii') og (xiii'); D' er definert som strukturene (xii'), (xiii'), (xiv') og (xiv" ); R1 er C^- C^ alkyl, C^- C^ halogenalkyl eller C^- C^ Q aralkyl; og de avbildede karbonyl-grupper kan være knyttet til 2-, 3-eller 4-stillingene av pyridinium- eller kinolinium-ringen, eller når ikke annet er angitt ved 1-, 3- eller 4-stillingen av isokinolinium-ringen; med den betingelse at minst en R^ i hver av strukturene (x') og (xi') er

hvori alkylen, R , p, R , de stiplede linjer og stillingen for de karbonyl-holdige grupper er definert som ovenfor; og med den ytterligere betingelse at når mer enn et av R^ -radikalene i en gitt forbindelse er de nevnte karbonyl-holdige grupper, er alle slike karbonyl-holdige grupper i forbindelsen like.

35. Forbindelse som angitt i krav 33, karakterisert ved atperO.

36. Forbindelse som angitt i krav 34, karakterisert ved atperO.

37. Forbindelse som angitt i krav 33 eller 34, karakterisert ved atperl, alkylen er -CH„- og R er H, -CH-,,2 ^ o 3

38. Radio-farmasøytisk forbindelse, karakterisert ved at den har struktur-formelen

eller et ikke-giftig faramsøytisk tålbart salt derav, hvori ^^ -er resten av et chelaterende middel som er i stand til chelat-dannelse med et metall-radionukleid, idet det chelaterende middel har minst en reaktiv funksjonell gruppe valgt fra gruppen bestående av amino, karboksyl, hydroksyl, amid og imid, idet den funksjonelle gruppe ikke er vesentlig for de kompleks-dannende egenskaper av det chelaterende middel, idet resten er karakterisert ved fravær av et hydrogenatom fra i det minste en av de nevnte reaktive funksjonelle grupper i det chelaterende middel; y er 1 eller 2; [DHC] er den reduserte, biooksyderbare, blod-hjerne-barrierepenetrerende form av dihydropyridin pyridinium-salt-redoks-bærerr og M er et metall-radionukleid, idet den radio-farmasøytiske forbindelse med formel (III) er et chelat av det nevnte metall-radionukleid med en forbindelse med formel

hvori fOHC] og y har den ovennevnte betydning.

39. Radio-farmasøytisk forbindelse som angitt i krav 38, karakterisert ved at resten er karakterisert ved fravær av et hydrogenatom fra i det minste en amino-eller hydroksyl-reaktiv funksjonell gruppe i det chelaterende middel.

40. Radio-farmasøytisk forbindelse som angitt i krav 39, karakterisert ved atyerl.

41. Radio-farmasøytisk forbindelse som angitt i krav 39, karakterisert ved at [DHC] er et radikal med formel

hvori alkylen-gruppen er rettkjedet eller forgrenet og inneholder 1 til 3 karbonatomer; R oer et radikal identisk med den tilsvarende del av en naturlig aminosyre; p er 0, 1 eller 2, med den betingelse at når p er 2, er alkylen-gruppene like eller forskjellige og RQ -radikalene er like eller forskjellige; den stiplede linje i formler (a'), (b') og (c') indikerer nærværet av en dobbeltbinding i enten 4-eller 5-stillingen av dihydropyridin-ringen; den stiplede linje i formler (d'), (e') og (f') idikerer nærværet av en dobbeltbinding i enten 2- eller 3-stillingen av dihydrokinolin-ringen; R^ er C^ -C^ alkyl, C^-Cy halogenalkyl eller C7 -C10 aralkyl; R^ er C til C alkylen; X er -CONR'R" hvori R' og R" er like eller forskjellige og er hver H eller C1-C? alkyl, eller X er -CH=NOR'" hvori R'" er H eller C^ -C^ alkyl; de karbonyl-beskyttede grupper i formler (a') og (c') og X-substituenten i formel (b') kan hver være knyttet til 2-, 3- eller 4-stillingen av dihydropyridin-ringen; de karbonyl-holdige grupper i formler (d') og (f') og X-substituenten i formel (e') kan hver være knyttet til 2- , 3- eller 4-stillingen av dihydrokinolin-ringen; og de karbonyl-holdige grupper i formler (g') og (j') og X-substituenten i formel (h') kan hver være knyttet til 1-, 3- eller 4-stillingen av dihydroisokinolin-ringen.

42. Radio-farmasøytisk forbindelse som angitt i krav 41, karakterisert ved atperO.

43. Radio-farmasøytisk forbindelse som angitt i krav 41, karakterisert ved at p er en, alkylen er-CH2 - og RQ er H, - CH^,

44. Radio-farmasøytisk forbindelse som angitt i krav 38, karakterisert ved at resten er karakterisert ved fravær av et hydrogenatom fra en -NH-del som er en del av en amid- eller imid-funksjonell gruppe eller som er en del av en primær eller sekundær amino-funksjonell gruppe med lav pKa-verdi.

45. Radio-farmasøytisk forbindelse som angitt i krav 44, karakterisert ved atyerl.

46. Radio-farmasøytisk forbindelse som angitt i krav 44, karakterisert ved at [DHC] er et radikal med formel

hvori alkylen-gruppen er rettkjedet eller forgrenet og kan inneholde 1 til 3 karbonatomer; RQ er et radikal identisk med den tilsvarende del av en naturlig aminosyre; p er 0, 1 eller 2, med den betingelse at når p er 2 er alkylen-gruppene like eller forskjellige og R^ -radikalene er like eller forskjellige; R er hydrogen, C^ -C^ alkyl, C,-C cykloalkyl, C..-C halogenalkyl, furyl, fenyl eller fenyl substituert med en eller flere grupper halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, karbamoyl, lavere alkoksykarbonyl, lavere alkanoyloksy, lavere halogenalkyl, mono(lavere alkyl)-karbamoyl, di(lavere alkyl)karbamoyl, lavere alkyltio, lavere alkylsulfinyl eller lavere alkylsulfonyl; den stiplede linje i formel (k'), (1') og (m') indikerer nærværet av en dobbeltbinding i henhold til 4- eller 5-stillingen av dihydropyridin-rinqen; den stiplede linje i formlene (n'), (o') og (p') indikerer nærværet av en dobbeltbinding i enten 2- eller 3-stillingen av dihydrokinolin-ringen; er C^- C^ alkyl, C^- C^ halogenalkyl eller C^ -C^ q aralkyl; R^ er C^ -C^ alkylen; X er -CONR'R" hvori R' og R" er like eller forskjellige og er hver H eller C^ -C^ alkyl, eller X er -CH-NOR'" hvori R'" er H eller C^C^ alkyl; de karbonyl-holdige grupper i formler <f> k' ) og (m') og X-substituenten i formel (1') kan hver være knyttet til 2- , 3- eller 4-stillingen av dihydropyridin-ringen; de karbonyl-holdige grupper i formler (n') og (p') og X-substituenten i formel (o') kan hver være knyttet til 2-,

3- eller 4-stillingen av dihydrokinolin-ringen; og de karbonyl-holdige grupper i formler (q') og (s') og X-substituenten i formel (r') kan hver være knyttet til 1-,

3- eller 4-stillingen av dihydroisokinolin-ringen.

47. Radio-farmasøytisk forbindelse som angitt i krav 46, karakterisert ved atperO.

48. Radio-farmasøytisk forbindelse som angitt i krav 46, karakterisert ved at perl, alkylen er -CH„ og R er H,2 o

49. Radio-farmasøytisk forbindelse som angitt i krav 48, karakterisert ved at resten er karakterisert ved fravær av et hydrogenatom fra i det minste en karboksyl-reaktiv funksjonell gruppe i det chelaterende middel.

50. Radio-farmasøytisk forbindelse som angitt i krav 49, karakterisert ved atyerl.

51. Radio-farmasøytisk forbindelse som angitt i krav 49, karakterisert ved at [DHC] er et radikal med formel

hvori alkylen-gruppen er rettkjedet eller forgrenet og inneholder 1 til 3 karbonatomer; RQ er et radikal identisk med den tilsvarende del av en naturlig aminosyre; p er 0, 1 eller 2, med den betingelse at når p er 2, er alkylen-gruppene like eller forskjellige og RQ -radikalene er like eller forskjellige; den stiplede linje i formler (i'), (ii') og (iii') indikerer nærværet av en dobbeltbinding i enten 4- eller 5-stillingen av dihydropyridin-ringen; den stiplede linje i formler (iv'), (v') og (vi') indikerer nærværet av en dobbeltbinding i enten 2- eller 3-stillingen av dihydrokinolin-ringen; Z' er c±~ cq rettkjedet eller forgrenet alkylen; Q er -0- eller -NH-; R1 er C^- C^ alkyl, C^- C^ halogenalkyl eller C7 -C1Q<a> ralkyl; R-, er C^- C^ alkylen; X er -CONR'R" hvori R' og R" er like eller forskjellige og er hver H eller C^- C^ alkyl, eller X er -CH=NOR'" hvori R'" er H eller C^-C alkyl; X-substituenten i formel (ii') og den karbonyl-holdige gruppe i formler (i') og (iii') kan hver være knyttet til 2-, 3- eller 4-stillingen av dihydropyridin-ringen; X-substituenten i formel (v') og den karbonyl-holdige gruppe i formler (iv') og (vi') kan hver være knyttet til 2-, 3- eller 4-stillingen av dihydrokinolin-ringen; og X-substituenten i formel (viii') og de karbonyl-holdige grupper i formler (vii') og (ix') kan hver være knyttet til 1-, 3- eller 4-stillingen av dihydro - isokinolin-ringen.

52. Radio-farmasøytisk forbindelse som angitt i krav 50, karakterisert ved at [DHC] er et radikal med formel

hvori alkylen-gruppen er rettkjedet eller forgrenet og inneholder 1 til 3 karbonatorner, R oer et radikal identisk med den tilsvarende del av en naturlig amino-syre; p er 0,

1 eller 2, med den betingelse at når p er 2 er da alkylen-gruppene like eller forskjellige og RQ -radikalene er like eller forskjellige; den stiplede linje i formel (xii') indikerer nærværet av en dobbeltbinding i enten 4- eller 5-stillingen av dihydropyridin-ringen; den stiplede linje i formel (xiii') indikerer nærværet av en dobbeltbinding i enten 2- eller 3-stillingen av dihydrokinolin-ringen; i iv v-' er skjelettet av et sukker-molekyl; n er et positivt helt tall likt det totale antall av -OH-funksjoner i det sukker-molekyl hvorfra skjelettet er avledet; nv er et positivt helt tall en mindre enn det totale antall -OH-funksjoner i det sukker-molekyl hvorfra skjelettet er avledet; hver A i hver av strukturene (xii'), (xiii'), (xiv') og (xiv" ) kan hver uavhengig være hydroksy eller D', idet D' er resten av et chelaterende middel inneholdende en reaktiv -COOH funksjonell gruppe, idet resten er karakterisert ved fravær av et hydrogenatom fra den nevnte-COOH-funksjonelle gruppe i det chelaterende middel; og hver R 4 i hver av strukturene (x') og (xi') kan uavhengig være hydroksy,

hvori alkylen-gruppen er rettkjedet eller forgrenet og inneholder 1 til 3 karbonatomer; R oer et radikal identisk med den tilsvarende del av en naturlig aminosyre; p er 0, 1 eller 2, med den betingelse at når p er 2 er alkylen-gruppene like eller forskjellige og RQ -radikalene er like eller forskjellige; den stiplede linje er definert som med strukturene (xii') og (xiii'); D' er definert som med strukturene (xii'), (xiii'), (xiv') og (xiv" ); R.^ er C1 -C7 alkyl, ci- c- j halogenalkyl eller C7 -C1Q aralkyl; og de avbildede karbonyl-grupper kan være knyttet til 2-, 3-eller 4-stillingen av pyridinium- eller kinolinium-ringen eller, med mindre annet er angitt, ved 1-, 3- eller 4-stillingen av isokinolinium-ringen, med den betingelse at minst en R4 i hver av strukturene (x') og (xi') er

hvori alkylen, R , p, R^ , de stiplede linjer og posisjonen av de karbonyl-holdige grupper er som angitt i det foregående; og med den ytterligere betingelse at når mer enn et av R^ -radikalene i en gitt forbindelse er de ovennevnte karbonyl-holdige grupper, da er alle slike karbonyl-holdige grupper i forbindelsen like.

53. Radio-farmasøytisk forbindelse som angitt i krav 51, karakterisert ved atper null.

54. Radio-farmasøytisk forbindelse som angitt i krav 52, karakterisert ved atper null.

55. Radio-farmasøytisk forbindelse som angitt i krav 51 eller 52, karakterisert ved atperl, alkylen er -CH0 - og R er H,2 ^ o

56. Radio-farmsøytisk forbindelse som angitt i krav 38, karakterisert ved atMer technetium-99m.

57. Radio-farmasøytisk forbindelse karakterisert ved at den har struktur-formelen

hvori (^^~ er resten av et chelaterende middel som er i stand til chelat-dannelse med et metall-radionukleid, idet det chelaterende middel har minst en reaktiv funksjonell gruppe valgt fra gruppen bestående av amino, karboksyl, hydroksyl, amid og imid, idet den funksjonelle gruppe ikke er vesentlig for de kompleks-dannende egenskaper av det chelaterende middel, idet resten er karakterisert ved fraværet av et hydrogenatom fra i det minste en av de nevnte reaktive funksjonelle grupper i det chelaterende middel; y er 1 eller 2; [QC <+> ] er den hydrofile, ioniske pyridinium-saltform av en dihydropyridin pyridinium-salt-redoks-bærer; X- er anionet av en farmasøytisk tålbar organisk eller uorganisk syre; n er valensen av syre-anionet; m er et tall som når det multiplisseres med n er lik y; og M er et metall-radionukleid, idet den radio-farmasøytiske forbindelse med formel (IV) er et chelat av det nevnte metall-radionukleid med et salt med formel

hvori , y, [QC <+> ] , X , n og y er som definert i det foregående.

58. Radio-farmasøytisk forbindelse som angitt i krav 57, karakterisert ved at resten er karakterisert ved fravær av et hydrogenatom fra i det minste en amino-eller hydroksyl-reaktiv funksjonell gruppe i det chelaterende middel.

59. Radio-farmasøytisk forbindelse som angitt i krav 58, karakterisert ved atyerl.

60. Radio-farmasøytisk forbindelse som angitt i krav 58, karakterisert ved at [QC <+> ] er et radikal med formel hvori alkylen-gruppen er rettkjedet eller forgrenet og inneholder 1 til 3 karbonatomer; R oer et radikal identisk med den tilsvarende del av en naturlig amino-syre; p er 0, 1 eller 2, med den betingelse at når p er 2, er alkylen-gruppene like eller forskjellige og RQ -radikalene er like eller forskjellige; R1 er C^- C^ alkyl, C^- C^ halogenalkyl, eller C7 -C10 aralkyl; R3 er C1 til C3 alkylen; X er -CONR'R" hvori R' og R" er like eller forskjellige og er hver H eller C1 -C7 alkyl, eller X er -CH=NOR'" hvori R'" er H eller C1 -C7 alkyl; de karbonyl-holdige qrupper i formler (a) oq (c) og X-substituenten i formel (b) kan hver være knyttet til 2-, 3- eller 4-stillingen av pyridinium-ringen; de karbonyl-holdige grupper i formler (d) og (f) og X-substituenten i formel (e) kan hver være knyttet til 2-, 3- eller 4-stillingen av kinolinium-ringen; og de karbonyl-holdige grupper i formler (g) og (j) og X-substituenten i formel (h) kan hver være knyttet til 1-, 3- eller 4-stillingen av isokinolinium-ringen.

61. Radio-farmasøytisk forbindelse som angitt i krav 60, karakterisert ved atperO.

62. Radio-farmasøytisk forbindelse som angitt i krav 60, karakterisert ved atperl, alkylen er -CHn - og R er H,2 ^ o

63. Radio-farmasøytisk forbindelse som angitt i krav 57, karakterisert ved at resten er karakterisert ved fravær av et hydrogenatom fra en -NH-del som er en del av en amid- eller imid-funksjonell gruppe som er del av en primær eller sekundær amino-funksjonell gruppe med lav pKa-verdi.

64. Radio-farmasøytisk forbindelse som angitt i krav 63, karakterisert ved atyerl.

65. Radio-farmasøytisk forbindelse som angitt i krav 63, karakterisert ved at [QC <+> ] er et radikal med formel

hvori alkylen-gruppen er rettkjedet eller forgrenet og inneholder 1 til 3 karbonatomer; R o er et radikal identisk med den tilsvarende del av en naturlig amino-syre; p er 0, 1 eller 2, med den betingelse at når p er 2 er alkylen-gruppene like eller forskjellige og RQ -radikalene er like eller forskjellige; R.^ er C^- C^ alkyl, c1 _c7 halogenalkyl ellerC7 -C1Q aralkyl; R er hydrogen, C^-C^ alkyl, C^- CQ cykloalkyl, C1~ C7 halogenalkyl, furyl, fenyl, eller fenyl substituert med en eller flere grupper halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, karbamoyl, lavere alkoksykarbonyl, lavere alkanoyloksy, lavere halogenalkyl, mono(lavere alkyl)karbamoyl, di(lavere alkyl)karbamoyl, lavere alkyltio, lavere alkylsulfinyl eller lavere alkylsulfonyl; R3 er til alkylen; X er -CONR'R" hvori R' og R" er like eller forskjellige og er hver H eller C-^-C^ alkyl, eller X er CH=NOR"' hvori R'" er H eller c1 _c7 alkyl; de karbonyl-holdige grupper i formler (k) og (m) og X-substituenten i formel (1) kan hver være knyttet til 2-, 3- eller 4-stillingen av pyridinium-ringen; de karbonyl-holdige grupper i formler (n) og (p) og X-substituenten i formel (o) kan hver være knyttet til 2-, 3-eller 4-stillingen av kinolinium-ringen; og de karbonyl-holdige grupper i formler (q) og (s) og X-substituenten i formel (r) kan hver være knyttet til 1-, 3- eller 4-stillingen av isokinolinium-ringen.

66. Radio-farmasøytisk forbindelse som angitt i krav 65, karakterisert ved atperO.

67. Radio-farmasøytisk forbindelse som angitt i krav 65, karakterisert ved atperl, alkylen er-CH2 - og RQ er H,

68. Radio-farmasøytisk forbindelse som angitt i krav 57, karakterisert ved at resten er karakterisert ved fravær av et hydrogenatom som er i det minste en karboksyl-reaktiv funksjonell gruppe i det chelaterende middel.

69. Radio-farmasøytisk forbindelse som angitt i krav 68, karakterisert ved atyerl.

70. Radio-farmasøytisk forbindelse som angitt i krav 68, karakterisert ved at [QC <+> ] er et radikal med formel

hvori alkylen-gruppen er rettkjedet eller forgrenet og inneholder 1 til 3 karbonatomer; R er et radikal identisk o med den tilsvarende del av en naturlig amino-syre; p er 0, 1 eller 2, med den betingelse at når p er 2, er alkylen-gruppene like eller forskjellige og RQ -radikalene er like eller forskjellige; Z' er C^- CQ rettkjedet eller forgrenet alkylen; Q er -0- eller -NH-; 1^ er C^- C^ alkyl, C^-C^ halogenalkyl eller c- j~ ciq aralkyl; er til CU alkylen; X er -C0NR'R" hvori R' og R" , er like eller forskjellige og er hver H eller C^ C^ alkyl, eller X er -CH=N0R"' hvori R'" er H eller C^- C^ alkyl; X-substituenten i formel (ii) og de karbonyl-holdige grupper i formler (i) og (iii) kan hver være knyttet til 2-, 3- eller 4-stillingen av pyridinium-ringen; X-substituenten i formel (v) og de karbonyl-holdige grupper i formler (iv) og (vi) kan hver være knyttet til 2-, 3- eller 4-stillingen av kinolinium-ringen; og X-substituenten i formel (vii) og de karbonyl-holdige grupper i formler (vii) og (ix) kan hver være knyttet til 1-, 3- eller 4-stillingen av isokinolinium-ringen.

71. Radio-farmasøytisk forbindelse som angitt i krav 69, karakterisert ved at [QC <+> ] er et radikal med formel

*■ v i v hvori \ ) er skjelettet av et sukker-molekyl; n er et positivt helt tall likt det totale antall -0H funksjoner i det sukker-molekyl hvorfra skjelettet er avledet; n v er et positivt helt tall en mindre enn det totale antall -0H funksjoner i det sukker-molekyl hvorfra skjelettet er avledet; hver A i hver av strukturene (xii), (xiii) og (xiv) kan hver uavhengig være hydroksy eller D', idet D' er resten av et chelaterende middel inneholdende en reaktiv -COOH funksjonell gruppe, idet resten er karakterisert ved fraværet av et hydrogenatom fra den nevnte -COOH funksjonelle gruppe i det chelaterende middel; og hver ' i hver av strukturene (x) og (xi) kan uavhengig være hydroksy,

hvori alkylen-gruppen er rettkjedet eller forgrenet og inneholder 1 til 3 karbonatomer; R er et radikal identisk o med den tilsvarende del av en naturlig amino-syre; p er 0, 1 eller 2, med den betingelse at når p er 2 er alkylen-gruppene like eller forskjellige og RQ -radikalene er like eller forskjellige; D' er definert som med strukturene (xii), (xiii) og (xiv); R1 er C^- C^ alkyl, C^ -Cy halogenalkyl, eller C^-C^q aralkyl; og de avbildede karbonyl-holdige grupper kan være knyttet til 2-, 3- eller 4-stillingen av pyridinium- eller kinolinium-ringen, eller ved 1-, 3- eller 4-stillingen av isokinolinium-ringen; med den betingelse at minst en R^ ' i hver av strukturene (x) og (xi) er

hvori alkylen, Rq, p og R^ og posisjonen for de karbonyl-holdige grupper er som angitt i det foregående; og med den ytterligere betingelse at når mer enn en av R4 '-radikalene i en gitt forbindelse er de ovennevnte karbonyl-holdige grupper er da alle slike karbonyl-holdige grupper i forbindelsen like.

72. Radio-farmasøytisk forbindelse som angitt i krav 70, karakterisert ved atperO.

73. Radio-farmasøytisk forbindelse som angitt i krav 71, karakterisert ved atperO.

74. Radio-farmasøytisk forbindelse som angitt i krav 70 eller 71, karakterisert ved atperl, alkylen er -CH~ - og R er H,2 * o

75. Radio-farmasøytisk forbindelse som angitt i krav 57, karakterisert ved atMer technetium-99m.

76. Kjemisk forbindelse som angitt i krav 5, 23, 41 eller 60, karakterisert ved at Rj er metyl.

77. Kjemisk forbindelse som angitt i krav 5, 23, 41 eller 60, karakterisert ved at R, er -Cr^CE^-.

78. Kjemisk forbindelse som angitt i krav 5, 23, 41 eller 60, karakterisert ved at X er -CONI^ .

79. Kjemisk forbindelse som angitt i krav 5, 23, 41 eller 60, karakterisert ved at X og de karbonyl-holdige grupper hvis ring-posisjoner kan variere befinner seg i 3-stillingen av pyridinium- eller dihydropyridin-ringene, i 3-stillingen av kinolinium- eller dihydrokinolin-ringsystemene, eller i 4-stillingen av isokinolinium- eller dihydroisokinolin-ringsys ternene.

80. Kjemisk forbindelse som angitt i krav 5, 23, 41 eller 60, karakterisert ved at bærer-delen er et radikal med formel (a) eller (a').

81. Kjemisk forbindelse som angitt i krav 80, karakterisert ved at bærer-delen er et radikal med formel

82. Kjemisk forbindelse som angitt i krav 10, 28, 46 eller 65, karakterisert ved at R. er metyl.

83. Kjemisk forbindelse som angitt i krav 10, 28, 46 eller 65, karakterisert ved at X og de karbonyl-holdige grupper hvis ring-posisjoner kan variere befinner seg i 3-stillingen av pyridinium- eller dihydropyridin-rincene, i 3-stillingen av kinolinium- eller dihydrokinolin-ringsystemene, eller i 4-stillingen av isokinolinium- eller dihydroisokinolin-ringsysternene.

84. Kjemisk forbindelse som angitt i krav 10, 28, 46 eller 65, karakterisert ved at R er hydrogen, C^ -C^ alkyl, C^ -Cg cykloalkyl, C^- C^ halogenalkyl, furyl eller fenyl.

85. Kjemisk forbindelse som angitt i krav 15, 33, 51 eller 70, karakterisert ved at Z' er ci _C3 rettkjedet eller forgrenet alkylen.

86. Kjemisk forbindelse som angitt i krav 85, karakterisert ved at Z' er C2 -C3 rettkJedet eller forgrenet alkylen.

87. Kjemisk forbindelse som angitt i krav 15, 33, 51 eller 70, karakterisert ved at X og de karbonyl-holdige grupper hvis ring-posisjoner kan variere befinner seg i 3-stillingen av pyridinium- eller dihydropyridn-ringene, i 3-stillingen av kinolinium- eller dihydrokinolin-ringsystemene, eller i 4-stillingen av isokinolinium- eller dihydroisokinolin-ringsysternene.

88. Kjemisk forbindelse som angitt i krav 16, 34, 52 eller 71, karakterisert ved at de karbonyl-holdige grupper som omfattes av definisjonene for og R^ ' befinner seg i 3-stillingen av pyridinium- eller dihydropyridin-ringene, i 3-stillingen av kinolinium- eller dihydrokinolin-ringsystemene, eller i 4-stillingen av isokinolinium- eller dihydroisokinolin-ringsysternene.

89. Et salt som angitt i krav 5, 6 eller 7, karakterisert ved at det har struktur-formelen

hvori hver R^ uavhengig er valgt fra gruppen bestående av H og C"l~ C7 alkyl, eller en R^ kan være kombinert med nabostående ^ C_R5 slik at

representerer ^C=0; hver Rg er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og C-.-C- alkyl, eller en R, kan være kombinert med nabostående <v> C-Rc slik at

representerer ^C=0;

er et radikal med formel

hvori hver R^ uavhengig er valgt fra gruppen bestående av H og C1~ C7 alkyl; (alk) er en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylen-gruppe som ytterligere kan inneholde 1, 2 eller 3 oksygen-atomer i kjeden, idet oksygen-atomene ikke er i nabostilling til hverandre og heller ikke er nabostilling til -A^ -' X- er anionet av en farmasøytisk tålbar organisk eller uorganisk syre; n er valensen av syre-anionet; rn'er et tall som når det multiplisseres med n er lik en; s er null eller en; -A^ - er -NH-, -0- eller

hvori Rg er C^- C^ alkyl, og[QC <+> ] er som definert i krav 5,

6 eller 7.

90. Et salt som angitt i krav 10, karakterisert ved at det har strukturformelen

hvori hver R,, uavhengig er valgt fra gruppen bestående av H og C^ -Cy alkyl, eller en R^ kan være kombinert med nabostående ^C-R^ slik at

representerer^ C=0 , hver Rg er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og C.-C_ alkyl, eller en R, kan være kombinert med l / o nabostående ^ C- R6 r slik at

representerer ^C=0;

er et radikal med formel

hvori hver R7 uavhengig er valgt fra gruppen bestående av H og C^ -C^ alkyl; (alk er en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylen-gruppe som ytterligere kan inneholde 1, 2 eller 3 oksygen-atomer i kjeden , idet oksygen-atomene ikke befinner seg i nabostilling til hverandre og heller ikke befinner seg i nabostilling til -A2~ ; X" er anionet av en farmasøytisk tålbar organisk eller uorganisk syre; n er valensen av syreanionet; m' er et tall som når det multiplisseres med n er lik en; s er null eller en; -A2~ er-CONH- eller

hvori Rg er C^- C^ alkyl; og [QC <+> ] er som definert i krav 10.

91. Et salt som angitt i krav 15 eller 16, karakterisert ved at det har strukturformelen

hvori hver R,- uavhengig er valgt fra gruppen bestående av H og C.-C_ alkyl, eller en R- kan være kombinert med nabostående ^C-R^ slik at hver R, er uavhengig valgt

representerer ^ C=0; fra gruppen bestående av H og C.-C„ alkyl, eller en R,, kan være kombinert med nabostående ^C-R^ slik at D

representerer

er et radikal med formel

hvori hver R^ uavhengig er valgt fra gruppen bestående av H og C^ -C-, alkyl; (alk) er en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylen-gruppe som ytterligere kan inneholde 1, 2 eller 3 oksygenatomer i kjeden, idet oksygenatomene ikke befinner seg i nabostilling til hverandre og heller ikke i nabostilling til -A^ -; X er anionet av en farmasøytisk tålbar organisk eller uorganisk syre; n er valensen av syre- anionet; m' er et tall som når det multiplisseres med n er lik 1; s er null eller en; -A^ - er -C00-; og [QC <+> ] er som angitt i krav 15 eller 16.

92. Et salt som angitt i krav 5, 6 eller 7, karakterisert ved at det har strukturformelen

hvori R 1 og R 2 hver er H eller C^ -C^ alkyl, n' er et helt tall fra 0 til 3 og [QC <+> ] er som angitt i krav 5, 6 eller 7.

93. Et salt som angitt i krav 5, 6 eller 7, karakterisert ved at det har strukturformelen

hvori [QC <+> ] er som angitt i krav 5, 6 eller 7.

94. En forbindelse som angitt i krav 23, 24 eller 25, karakterisert ved at den har strukturformelen hvori hver FU uavhengig er valgt fra gruppen bestående av H og C.-C- alkyl, eller en Rj- kan være kombinert med nabostående ^. C-R^ slik at

representerer ^C=0; hver R6 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og C~- Cn alkyl, eller en R,, kan være kombinert med nabostående«C-R^ slik at

representerer _^C=0;

er et radikal med formel

hvori hver R^ uavhengig er valgt fra gruppen bestående av H og C^ -C7 alkyl; (alk) er en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylen-gruppe som ytterligere kan inneholde 1, 2 eller 3 oksygenatomer i kjeden, idet oksygenatomene ikke befinner seg i nabostilling til hverandre og heller ikke i nabostilling til -A-^-; s er null eller en; -A^ - er -NH-,

hvori Rg er C^ -C^ alkyl; og [DHC] er som definert i krav 23, 24 eller 25.

95. En forbindelse som angitt i krav 28, karakterisert ved at den har strukturformelen hvori hver R,- uavhengig er valgt fra gruppen bestående av H og C..-C- alkyl, eller en R^ kan være kombinert med nabostående ^ C-Rj. slik at

representerer ^ C=0; hver R^ er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og C..-C„ alkyl, eller en R,, kan være kombinert med nabostående ^ C-R& slik at

representerer ^ C=0;

er et radikal med formel

hvori hver R^ uavhengig er valgt fra gruppen bestående av H og C^ -Cy alkyl; (alk) er en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylen-gruppe som ytterligere kan inneholde 1, 2 eller 3 oksygenatomer i kjeden, idet oksygenatomene ikke befinner seg i nabostilling til hverandre, og heller ikke i nabostilling til -A2 -; s er null eller en; -A2~ er -CONH-

hvori Rg er C^- C^ alkyl; og [DHC] er som angitt i krav 28.

96. En forbindelse som angitt i krav 33 eller 34, karakterisert ved at den har strukturformelen hvori hver R 5 uavhengig er valgt fra gruppen bestående av H og C.-C_ alkyl, eller en R^ kan være kombinert med x/ nabostående ^ C <_>R 5 slik at

representerer C=0; hver R6 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og C-^-Cy alkyl, eller en R^ kan være kombinert med nabostående ^C-R^ slik at

representerer^ C=0;

er et radikal med formel

hvori hver R^ uavhengig er valgt fra gruppen bestående av H og C^ -Cy alkyl; (alk) er en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylen-gruppe som ytterligere kan inneholde 1, 2 eller 3 oksygen-atomer i kjeden, idet oksygenatomene ikke befinner seg i nabostilling til hverandre og heller ikke i nabostilling til -A^ -; s er null eller en; -A^ - er -C00-; og [DHC] er som angitt i krav 33 eller 34.

97. En forbindelse som angitt i krav 23, 24 eller 25, karakterisert ved at den har strukturformelen hvori R 1 og R 2hver er H eller C^ -C^ alkvl, n' er et helt tall 0 til 3 oq [DHC] er som angitt i krav 23, 24 eller 25.

98. En forbindelse som anqitt i krav 23, 24 eller 25, karakterisert ved at den har strukturformelen

hvori [DHC] er som anqitt i krav 23, 24 eller 25.

99. En radio-farmasøytisk forbindelse som angitt i krav 41, 42 eller 43, karakterisert ved at den radio-farmasøytiske forbindelse er et chelat av et metall-radionukleid med en forbindelse med strukturformelen

hvori hver R^ uavhengig er valgt fra gruppen bstående av H og C,-C7 alkyl, eller en R_ kan være kombinert med nabostående ^C-Rbc slik at

representerer ^C=0; hver R^ er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og C^ -C-, alkyl, eller en R^ kan være kombinert med nabostående ^c_Rg slik at

representerer ^C=0;

er et radikal med formel

hvori R^ uavhengig er valgt fra gruppen bestående av H og C^ -Cy alkyl; (alk) er en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylen-gruppe som ytterligere kan inneholde 1, 2 eller 3 oksygenatomer i kjeden, idet oksygenatomene ikke befinner seg i nabostilling til hverandre og heller ikke i nabostilling til -A^ -; s er null eller en; -A^ - er -NH-,-0- eller

hvori Rg er C^- C^ alkyl; og [ DEC] er som angitt i krav 41, 42 eller 43.

100. Radio-farmasøytisk forbindelse som angitt i krav 46, karakterisert ved at den radio-farmasøytiske forbindelse er et chelat av et metall-radionukleid med en forbindelse med strukturformel

hvori R^ uavhengig er valgt fra gruppen bestående av H og C.-C„ alkyl, eller en R,- kan være kombinert med den nabostående ^ C-R^ slik at

representerer ^.C=0; hver R& er uavhengig valgt fra gruppen bstående av H og C^- C^ al kvi. pl lpr en R. kan va=re kombinert med nabostående ^C- R^ slik at

representerer ^C=0;

er et radikal med formel

hvori hver R 7 uavhengig er valgt fra gruppen bestående av H og C^ -Cy alkyl; (alk) er en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylen-gruppe som ytterligere kan inneholde 1, 2 eller 3 oksygenatomer i kjeden, idet oksygenatomene ikke befinner seg i nabostilling til hverandre og heller ikke i nabostilling til -A,,-; s er null eller en; -A2~ er -CONH-

hvori Rg er C^ -Cy alkyl; og [DHC] er som angitt i krav 46.

101. Radio-farmasøytisk forbindelse som angitt i krav 51 elle r 52, karakterisert ved at den radio-farmasøytiske forbindelse er et chelat av et metall-radionukleid med en forbindelse med strukturformel

hvori hver R^ uavhengig er valgt fra gruppen bestående av H og C.-C- alkyl, eller en Rr kan være kombinert med nabostående ^C-R^ slik at

representerer ^C=0; hverR^ er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og C^ -C7 alkyl, eller en R^ kan være kombinert med nabostående

er et radikal med formel

hvori hver R 7 uavhengig er valgt fra gruppen bestående av H og C^ -C"7 alkyl; (alk) er en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylen-gruppe som ytterligere kan inneholde 1, 2 eller 3 oksygenatomer i kjeden, idet oksygenatomene ikke befinner seg i nabostilling til hverandre og heller ikke i nabostilling til -A^ -; s er null eller en; -A^ - er -C00-; og [DHC] er som angitt i krav 51 eller 52.

102. Radio-farmaspytisk forbindelse som angitt i krav 99, karakterisert ved at metall-radionukleidet er oksotechnat-99m-ionet.

103. Radio-farmasøytisk forbindelse som angitt i krav 99, karakterisert ved at metall-radionukleidet er oksotechnat-99m-ionet.

104. Radio-farmasøytisk forbindelse som angitt i krav 101, karakterisert ved at metall-radionukleidet er oksotechnat-99m-ionet.

105. Radio-farmasøytisk forbindelse som angitt i krav 41, 42 eller 43, karakterisert ved at den radio-farmasøytiske forbindelse er et chelat av et metall-radionukleid med en forbindelse med strukturformel

hvori R 1 oa R 2 hver er C^ -C^ alkyl, n' er et helt tall 0 til 3 og [DHC] er som angitt i krav 41, 42 eller 43.

106. Radio-farmasøytisk forbindelse som angitt i krav 105, karakterisert ved at metall-radionukleidet er oksotechnat-99m-ionet.

107. Radio-farmsøytisk forbindelse som angitt i krav 41, 42 eller 43, karakterisert ved at den radio-farmasøytiske forbindelse er et chelat av et metall-radionukleid med en forbindelse med strukturformel

hvori [DHC] er som angitt i krav 41, 42 eller 43.

108. Radio-farmasøytisk forbindelse som angitt i krav 107, karakterisert ved at metall-radionukleidet er oksotechnat-99m-ionet.

109. Radio-farmasøytisk forbindelse som angitt i krav 60, 61 eller 62, karakterisert ved at den radio-farmasøytiske forbindelse er et chelat av et metall-radionukleid med et salt med struktur-formelen

hvori hver R 5 uavhengig er valgt fra gruppen bestående av H og C.-C- alkyl, eller en R,, kan være kombinert med nabostående ^C-R^ slik at

representerer ^ C=0; hver Rg er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og C^ -C-, alkyl, eller en R^ kan være kombinert med nabostående ^C-Rg slik at

representerer ^.C=0;

er et radikal med formel

hvori hver R^ uavhengig er valgt fra gruppen bestående av H og ci _C7 alkyl; (alk) er en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylen-gruppe som ytterligere kan inneholde 1, 2 eller 3 oksygenatomer i kjeden, idet oksygenatomene ikke befinner seg i nabostilling til hverandre og heller ikke i nabostilling til -A-^ -; X~ er anionet av en farmasøytisk tålbar organisk eller uorganisk syre; n er valensen av syreanionet; m'er et tall som når det multiplisseres med n er lik en; s er nul eller en; -A^ - er -NH-, -0- eller

hvori Rg er C^-- C^ alkyl; [QC <+> ] er som angitt i krav 60, 61 eller 62.

110. Radio-farmasøytisk forbindelse som angitt i krav 65, karakterisert ved at den radio-farmasøytiske forbindelse er et chelat av et metall-radionukleid med et salt med strukturformel

hvori hver Rj- uavhengig er valgt fra gruppen bestående av H og C,-C alkyl, eller en R,- kan være kombinert med nabostående >C-R^ slik at

representerer ^C=0 ; hver Rg er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og C^ -C^ alkyl, eller en R^ kan være kombinert med nabostående ^ C-RD, slik at

representerer ^C=0;

et radikal med formel

hvori R.-, uavhengig er valgt fra gruppen bestående av H og C^ -C^ alkyl; (alk) er en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylen-gruppe som ytterligere kan inneholde 1, 2 eller 3 oksygenatomer i kjeden, idet oksygenatomene ikke befinner seg i nabostilling til hverandre og heller ikke i nabostilling til -& 2~' ^ er anionet i en farmasøytisk tålbar organisk eller uorganisk syre; n er valensen av syreanionet; m'er et tall som når det multiplisseres med n er lik en; s er null eller en; -A2~ er -CONH- eller

hvori Rg er C^ -C^ alkyl; t og [0C <+> ] er som angitt i krav 65.

111. Radio-farmasøytisk forbindelse som angitt i krav 70 eller 71, karakterisert ved at den radio-farmasøytiske forbindelse er et chelat av et metall-radionukleid med et salt med strukturformel

hvori hver R,, uavhengig er valgt fra gruppen bestående av H og Cj-Cy alkyl, eller en R^ kan være kombinert med nabostående ^C-R,- slik at

representerer ^.C=0; hver R^ er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og C-C, alkyl, eller en R, kan værekombinert med nabostående ^C-R^ slik at

representerer ^C=0;

o er et radikal med formel hvori hver R_ uavhengig er valgt fra gruppen bestående av H og C^ -Cy alkyl; (alk) er en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylen-gruppe som ytterligere kan inneholde 1, 2 eller 3 oksygenatomer i kjeden, idet oksygenatomene ikke befinner seg i nabostilling til hverandre og heller ikke er i nabostilling til -A^ -; X- er anionet av en farmasøytisk tålbar organisk eller uorganisk syre; n er valensen av syreanionet; m' er et tall som når det multiplisseres med n er lik en; s er null eller en; -A^ - er -C00-; og [QC <+> ] er som angitt i krav 70 eller 71.

112. Radio-farmasøytisk forbindelse som angitt i krav 109, karakterisert ved at metall-radionukleidet er oksotechnat-99m-ionet.

113. Radio-farmasøytisk forbindelse som angitt i krav 110, karakterisert ved at metall-radionukleidet er oksotechnat-99m-ionet.

114. Radio-farmasøytisk forbindelse som angitt i krav 111, karakterisert ved at metall-radionukleidet er oksotechnat-99m-ionet.

115. Radio-farmasøytisk forbindelse som angitt i krav 60,

61 eller 62, karakterisert ved at den radio-farmasøytiske forbindelse er et chelat av et metall-radionukleid med et salt med strukturformel

hvori R 1 og R 2 hver er H eller C^ -C^ alkyl, n' er et helt tall 0 til 3 og [QC ] er som angitt i krav 60, 61 eller 62.

116. Radio-farmasøytisk forbindelse som angitt i krav 115, karakterisert ved at metall-radionukleidet er oksotechnat-99m-ionet.

117. Radio-farmasøytisk forbindelse som angitt i krav 60, 61 eller 62, karakterisert ved at den radio-farmasøytiske forbindelse er et chelat av et metall-radionukleid med et salt med strukturformel

hvori [QC <+> ] er som angitt i krav 60, 61 eller 62.

118. Radio-farmasøytisk forbindelse som angitt i krav 117, karakterisert ved at metall-nukleidet er oksotechnat-99m-ionet.

119. Et salt som angitt i krav 2,

karakterisert ved at det har strukturformelen

120. En forbindelse som angitt i krav 20, karakterisert ved at den strukturformelen

121. Radio-farmasøytisk forbindelse som angitt i krav 38, karakterisert ved at den radio-farmasøytiske forbindelse er et kompleks av oksotechnat-99m-ionet med en forbindelse med formel

122. Radio-farmasøytisk forbindelse som angitt i krav 57, karakterisert ved at den radio-farmasøytiske forbindelse er et kompleks av oksotechnat-99m-ionet med et salt med formel

123. Fremgangsmåte for radio-avbilding av hjernen, karakterisert ved at en pasient tilføres en radio-farmasøytisk forbindelse som angitt i krav 38 i en mengde tilstrekkelig til å avgi en effektiv radio-avbildende mengde av et radionukleid til hjernen hvoretter hjernen avbildes ved strålings-avbildningsinnretninger.

124. Et sett for fremstilling av et injiserbart radio-farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det i separate beholdere omfatter: (1) en forbindelse med formel (II) som angitt i krav 20; (2) et farmasøytisk tålbart reduksjonsmiddel som er i stand til å redusere et radioaktivt metall til en oksydasjonstilstand hvori metallet er i stand til kompleksdannelse med forbindelsen med formel (II); og (3) et biologisk forlikelig sterilt vandig medium.

125. Et sett for fremstilling av et injiserbart radio-farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det i separate beholdere omfatter: (1) et salt med formel (I) som angitt i krav 2;

(2) et farmasøytisk tålbart reduksjonsmiddel i stand til å redusere saltet til den tilsvarende forbindelse med formel

hvori C^}~°9^ er som3 -^ itt i krav 2 og [DHC] er den reduserte, biooksyderbare blod-hjernebarriere-penetrerende form av en dihydropyridin ■«, * pyridinium-salt-redoks-bærer, idet reduksjonsmidlet også er i stand til å redusere et radioaktivt metall til en oksydasjonstilstand hvori metallet er i stand til kompleksdannelse med forbindelsen med formel (II); og (3) et bioloqisk tålbart, sterilt vandig medium.

126. Sett som anqitt i krav 125, karakterisert ved at det radioaktive metall som reduksjonsmidlet er i stand til å redusere er technetium.

127. Sett som angitt i krav 125, karakterisert ved at reduksjonsmidlet er natrium-ditionitt.

128. Sett som angitt i krav 125, karakterisert ved at det vandige medium har basisk pH.

129. Sett for fremstilling av et injiserbart radio-farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det i separate beholdere omfatter: (1) et salt med formel (I) som angitt i krav 2, i et biologisk tålbart, sterilt vandig medium; og (2) et farmasøytisk tålbart reduksjonsmiddel som er i stand til å redusere saltet til den tilsvarende forbindelse med formel

hvori (^)~°9 Y er som angitt i krav 2 og [DHC] er den reduserte, biooksyderbare, blod-hjernebarriere-penetrerende form av en dihydropyridin v * pyridinium-salt-redoks-bærer, idet reduksjonsmidlet også er i stand til å redusere et radioaktivt metall til en oksydasjonstilstand hvori metallet er i stand til kompleksdannelse med forbindelsen med formel (II) .

130. Sett som anqitt i krav 129, karakterisert ved at det radioaktive metall som det nevnte reduksionsmiddel er i stand til å redusere er technetium.

131. Sett som anqitt i krav 129, karakterisert ved at reduksionsmidlet er natrium-ditionitt.

132. Sett som anqitt i krav 129, karakterisert ved at det vandiqe medium har omtrent nøytral pH.

133. Sett som angitt i krav 129, karakterisert ved at (2) inneholder en base i tillegg til det nevnte reduksjonsmiddel.

134. Fremgangsmåte for fremstilling av et salt med formel (1) som angitt i krav 2, karakterisert ved at et chelaterende middel eller beskyttede derivat derav med minst en reaktiv funksjonell gruppe, valgt fra gruppen bestående av amino, karboksyl, hydroksyl, amid og imid, og hvor den funksjonelle gruppe ikke er vesentlig for de kompleksdannende egenskaper av det chelaterende middel, omsettes med et reagens som er i stand til å erstatte et hydrogenatom fra i det minste en av de nevnte reaktive grupper med et [QC <+> ]-radikal, eller med et radikal i stand til å bli kvaternisert til å gi et [QC ]-radikal, etterfulgt av kvaternisering når hydrogenatomet er blitt erstattet med et radikal som er i stand til å bli kvaternisert til å gi et [QC <+> ]-radikal, idet når det beskyttede derivat er blitt anvendt som utgangsmaterial etterfølges dette av fjernelse av den eller de beskyttende grupper til å gi det tilsvarende salt med formel (I).

135. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (II) som angitt i krav 20, karakterisert ved at prosessen omfatter reduksjon av et salt med formel (I) som angitt i krav 2.

136. Fremgangsmåte for fremstilling av en radio-farmasøytis.k forbindelse med formel (III) som angitt i krav 38, karakterisert ved at prosessen omfatter kompleksdannelse av et metall-radionukleid med en forbindelse med formel (II) som angitt i krav 20.

137. Fremgangsmåte for fremstilling av en radio-farmasøytisk forbindelse med formel (III) som angitt i krav 38, karakterisert ved at prosessen omfatter reduksjon av en radio-farmasøytisk forbindelse med formel (IV) som angitt i krav 57.

138. Fremgangsmåte for fremstilling av en radio-farmasøytisk forbindelse med formel (IV) som angitt i krav 57, karakterisert ved at prosessen omfatter (a) kompleksdannelse av et metall-radionukleid med et salt med formel (I) som angitt i krav 2, eller (b) oksydasjon av en radio-farmasøytisk forbindelse med formel (III) som angitt i krav 38. Et redoks- eller kjemisk tilførselssystem av dihydropyridin ^ZZZ ^pyridiniumsalttypen for stedsspesifikk og/eller steds-forbedret tilførsel av et radionukleid til hjernen. Et chelaterende middel som er i stand til chelatdannelse med et radionukleid og med en reaktiv hydroksyl-, karboksyl-, amino-, amid- eller imid-gruppe kobles til en bærerdel omfattende en dihydropyridin^ pyr idi niumsa 11-k jerne og kompleksdannes så med radionukleid til å gi et nytt radionukleid-preparat som i sin lipoidale dihydropyridinform penetrerer blodhjernebarrieren ("BBB") og tillater økte nivåer av radionukleidkonsentrasjoner i hjernen, spesielt ettersom oksydasjonen av dihydropyridin-bærerdelen in vivo til det ioniske pyridiniumsalt forsinker fjernelsen fra hjernen mens fjernelsen fra det generelle kretsløp påskyndes. Dette radionukleid-tilførselssystem er velegnet for bruk ved scintigrafering og lignende radiografiske metoder.