MXPA02005866A - Derivados de heterociclo y drogas. - Google Patents

Abstract

El objeto de la invencion es proporcionar un compuesto excelente como una droga. La invencion se refiere a un compuesto heterociclico mostrado por la siguiente formula: A-B- D-E [1] en donde A es heteroarilo o su oxido; B es etenileno; D es fenileno opcionalmente sustituido; y E es un grupo de la Formula: (ver formula) en donde G es fenilo opcionalmente sustituido; y R es heteroarilo o heteroarilmetilo, o un grupo de la formula: (ver formula) en donde n es un numero entero de 1 a 5; R5 y R6 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo de C1-C6, hidroxialquilo, aminoalquilo; o R5 y R6 tomados junto con el atomo de nitrogeno adyacente pueden formar un grupo amino ciclico de 5 a 7 miembros para °NR5 (R6) o una sal del mismo.

Description

DERIVADOS DE HETEROCICLO Y DROGAS CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a nuevos compuestos heterociclicos o sales de los mismos, los cuales son útiles como una medicina.

ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA Los compuestos heterociclicos de la fórmula abajo indicada han sido conocidos por ser útiles como agentes anticancerosos ( O95/027699) , en donde A es heteroarilo opcionalmente sustituido o su óxido, B es etenileno opcionalmente sustituido, D es fenileno opcionalmente sustituido, G es fenilo opcionalmente sustituido y R° es hidrógeno, acetilo, alquilo opcionalmente sustituido o alquenilo opcionalmente sustituido. También ha sido conocido que el (E) -4- (2- (2- (N- (4-metoxibencenosulfonil) amino) fenil) etenil) piridina 1-óxido (denominado en adelante "Compuesto A") tiene una potente actividad inhibidora del crecimiento sobre las células cancerígenas, y que el (E) -4- (2- (2- (N- (4-acetil-N- (4- metoxi-bencenosulfonil) amino) fenil) etenil) piridina 1-óxido REF: 139557 (denominado en adelante "Compuesto B") tiene una actividad anticáncer con baja toxicidad. Por consiguiente, se esperaba que los Compuestos A y B fueran drogas promisorias para la administración oral en el tratamiento de varios tumores malignos tales como cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer gastrointestinal, cáncer de próstata, leucemia y similares. Aunque los Compuestos A y B son adecuados para la administración oral, difícilmente pueden ser usados en forma liquida para inyección intravenosa o similar debido a la extremadamente baja solubilidad en soluciones inyectables. La absorción de los agentes anticancerosos, cuando se administran oralmente, algunas veces varia, dependiendo del individuo; y por tanto se emplea principalmente la administración intravenosa para el tratamiento del cáncer desde el punto de vista de la confiabilidad, exactitud y seguridad. La inyección intravenosa es conveniente cuando un paciente no puede tolerar la administración oral. Bajo estas condiciones, los agentes anticancerosos útiles como inyectables han sido requeridos en el campo de la medicina clínica.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El propósito de la presente invención es proveer nuevos compuestos que sean solubles en agua e inyectables, y que tengan una potente actividad anticancerosa.

Los presentes inventores han sintetizado e investigado en varios compuestos, durante los cuales encontraron que los compuestos de la fórmula [I] abajo indicada son solubles en agua y tienen una actividad anticancerosa extremadamente alta entre otras y asi completaron la presente invención. La presente invención se relaciona con los siguientes puntos (1)-(10). (1) Un compuesto de la fórmula [I] o una sal del mismo: A-B-D-E [1] en donde A es heteroarilo opcionalmente sustituido o su óxido; B es etenileno opcionalmente sustituido; D es fenileno opcionalmente sustituido; y E es un grupo de la fórmula: N—S02—G COR en donde G es fenilo opcionalmente sustituido; y R es heteroarilo o heteroarilmetilo opcionalmente sustituido, o un grupo de la fórmula: en donde n es un número entero de 1 a 5; R y R son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?-C6, hidroxialquilo, aminoalquilo; o R5 y R6 tomados junto con el átomo de nitrógeno adyacente pueden formar un grupo amino cíclico de 5 a 7 miembros para -NR5(R6) que puede estar opcionalmente sustituido y, además del átomo de nitrógeno, puede comprender opcionalmente un átomo de oxigeno, de azufre o de nitrógeno como un miembro que compone el anillo. ( 2 ) El compuesto de la fórmula [I] mencionado en el punto (1) anterior o una sal del mismo, en donde A es 4-piridilo o 1-óxido-4-piridilo; B es etenileno; D es fenileno opcionalmente sustituido; y E es el grupo de la fórmula: en donde R y G son los mismos como se definió en la reivindicación 1. (3) El compuesto de la fórmula [I] mencionada en el punto (1) anterior o una sal del mismo, en donde A es 4-piridilo o 1- .f.f?ft-*.. -,.? itj[¡ óxido-4-piridilo; B es etenileno; D es fenileno opcionalmente sustituido; E es el grupo de la fórmula: en donde G es fenilo opcionalmente sustituido y R es el grupo de la fórmula: -<CH2> ?G<R6 en donde n, R y R son los mismos como se definieron en la reivindicación 1. (4) El compuesto mencionado en el punto (3) anterior o una sal del mismo, en donde R5 y R6 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?-C6; o R5 y R6 tomados junto con el átomo de nitrógeno adyacente pueden formar un grupo amino cíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido para -NR5(R6). (5) El compuesto de la fórmula [I] mencionado en el punto (1) anterior o una sal del mismo, en donde A es 4-piridilo o 1- óxido-4-piridilo; B es etenileno; D es fenileno; y E es un grupo de la fórmula: en donde G es fenilo opcionalmente sustituido; y R es heteroarilo o heteroarilmetilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido. (6) La sal mencionada en el punto (1) anterior, en donde la sal es clorhidrato. (7) Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula [I] en el punto (1) mencionado en lo anterior o una sal del mismo como un ingrediente activo. (8) La composición farmacéutica del punto (7) mencionado en lo anterior, el cual está en una forma de inyección. (9) Un agente anticáncer que comprende un compuesto de la fórmula [I] en el punto (1) mencionado en lo anterior o una sal del mismo como un ingrediente activo. (10) El agente anticáncer del punto (9) mencionado en lo anterior, el cual está en una forma de inyección. La característica estructural del compuesto de la presente invención es que el fenilo en el núcleo estilbazol lleva un grupo aminoacilamino o un grupo heteroaroilamino o un grupo heteroaroilaminometilo que contiene un átomo de nitrógeno. El compuesto que tiene la característica estructural arriba indicada es un nuevo compuesto nunca antes documentado. El compuesto de la presente invención tiene una actividad anticancerosa superior con un bajo potencial tóxico. La presente invención se describirá a continuación en más detalle. Los términos usados en la presente para mostrar varios sustituyentes son definidos más abajo. Ejemplos del grupo "fenileno" incluyen 1, 2-fenileno, 1,3-fenileno y 1, -fenileno. El grupo fenileno puede tener uno o dos sustituyentes en una posición (es) arbitraria (s) , ejemplos de los cuales incluyen hidroxi, halógeno, amino, alquilo de C?-C6 y alcoxi de Ci-Cd. Entre otros, se prefiere 1,2-fenileno opcionalmente sustituido, especialmente 1,2-fenileno no sustituido. El grupo etenileno puede tener un sustituyente (s) en cada átomo de carbono, ejemplos de los cuales incluyen ciano, bromo y alquilo de C?-C6. Entre otros, se prefiere etenileno opcionalmente sustituido, especialmente etenileno no sustituido. El término "heteroarilo" se refiere a un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene uno a dos átomos de nitrógeno como el miembro que compone el anillo. El grupo heteroarilo opcionalmente tiene uno o dos sustituyentes en una .JH.-tt-ai. «4.««laA«?.. tM -tí- ^M^i^? t posición (es) arbitraria (s) , ejemplos de los cuales incluyen halógeno, alquilo de C?-C6, alcoxi de C?-C6, hidroxi y aminoalquilo de C?~C6. El heteroarilo para A incluye heteroarilo de ß miembros, por ejemplo, 2-piridilo, 3- piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5- pirimidinilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo y pirazinilo. Entre otros, se prefiere 4-piridilo no sustituido. El heteroarilo para R incluye un heteroarilo de 5 a 6 miembros, por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2- pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 1-imidazolilo, 2-imidazolilo y 4-imidazolilo . El término "alquilo" se refiere a un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 6 carbonos, e incluye, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, isohexilo, y similares. Entre otros, se prefiere alquilo de C?~C3, especialmente metilo. La porción alquilo de "hidroxialquilo" y "aminoalquilo" es como se definió más arriba. Ejemplos de "amino cíclico" incluyen, por ejemplo, pirrolidin-1-ilo, piperidino, hexametilenimino, tetrahidro- piridin-1-ilo, octahidroazosin-1-ilo, piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, morfolino y tiomorfolino. El amino cíclico puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralqullo y un grupo heterociclico que tiene un átomo de nitrógeno, en cualquier posición. Entre otros, se prefieren pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino no sustituidos asi como también piperazin-1-ilo sustituido con piridilo. Ejemplos de "halógeno" incluyen flúor, cloro, bromo, yodo y similares. El grupo "fenilo" puede tener uno- o dos sustituyentes, por ejemplo, hidroxi o alcoxi de C?~C6. Entre otros, se prefiere fenilo sustituido con alcoxi, especialmente 4-metoxifenilo. El alquileno representado por "-(CH2)n-" puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino o alquilo de C?-C6 en cualquier posición. El término "alcoxi" se refiere a un grupo alcoxi recto o ramificado de 1 a 6 carbonos, e incluye, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, n-pentiloxi, isopentiloxi, n-hexiloxi, isohexiloxi y similares. Entre otros, se prefiere alcoxi de C?-C3, especialmente metoxi. El término "alquenilo" se refiere a un grupo alquenilo recto o ramificado de 2 a 6 carbonos, e incluye, por ejemplo, vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, isopropenilo, 2- butenilo, 3-butenilo, isobutenilo, metalilo, prenilo, isoprenilo, 1, 1-dimetilalilo y similares. Se prefiere especialmente alquenilo de C2-C .

El término "alquinilo" se refiere a un grupo alquinilo recto o ramificado de 2 a 6 carbonos, e incluye, por ejemplo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 3-metil-2-butinilo y similares. Se prefiere especialmente alquinilo de C2-C4. El término "arilo" se refiere a un arilo de 6 a 10 carbonos, por ejemplo, fenilo, l-naftilo y 2-naftilo. El término "aralquilo" se refiere a un aralquilo de 7 a 8 carbonos, por ejemplo, bencilo y fenetilo. El término "anillo hetero que tiene un átomo de nitrógeno" se refiere al amino cíclico o heteroarilo arriba mencionado. El anillo hetero puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, amino, hidroxi y oxo. Las sales de un compuesto [I] que están dentro del alcance de la invención incluyen sales farmacéuticamente aceptables formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nitrico, ácido fosfórico, ácido fluorhídrico y ácido bromhidrico; ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succinico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido naftalenosulfónico y ácido canfosulfónico.

' " El compuesto de la presente invención puede existir en formas cis (Z) y trans (E) . Los isómeros respectivos y sus mezclas también se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Entre otros, se prefiere la forma E. Entre el compuesto de la invención de la fórmula [I], se prefieren los compuestos en donde A es piridilo o 1- oxidopiridilo opcionalmente sustituido, especialmente 4- piridilo o l-óxido-4-piridilo no sustituido; B es etenileno con una forma trans, especialmente etenileno no sustituido con una forma trans; D es 1,2-fenileno no sustituido; y E es fenilo 4-sustituido con preferencia para 4-alcoxifenilo, especialmente 4-alcoxifenilo. Son preferidos para la presente invención el clorhidrato de (E) -4- (2- (2- (N- (4-metoxibencenosulfonil) -N- piperidinoacetilamino) fenil) etenil) piridina 1-óxido (el compuesto del Ejemplo 5), el clorhidrato de (E) -4- ( 2- ( 2- (N- (N, N-dimetilglicil) -N- (4-metoxibencenosulfonil) amino) fenil) - etenil) piridina 1-óxido (el compuesto del Ejemplo 8), el diclorhidrato de (E) -4- (2- (2- (N- (4-metoxibencenosulfonil) -N- (4- (2-piridil) piperazino) acetilamino) fenil) etenil) piridina 1- óxido (el compuesto del Ejemplo 9), el clorhidrato de (E) -4- (2- (2- (N- (4-metoxibencenosulfonil) -N-morfolinoacetilamino) - fenil) etenil) piridina 1-óxido (el compuesto del Ejemplo 13) y el clorhidrato de (E) -4- (2- (2- (N- (4-metoxibencenosulfonil) -N- pirrolidinoacetilamino) fenil) etenil) piridina 1-óxido (el compuesto del Ejemplo 14). El compuesto de la presente invención puede ser sintetizado de acuerdo con los procedimientos abajo ilustrados.

PROCEDIMIENTO 1 [4] A-B-D—N-SO,-G [1] H 2 [3] en donde A, B, D, G y R son como se definieron más arriba. Un compuesto [3] y un ácido carboxilico [4] se someten a una reacción de condensación directa usando un agente de condensación de acuerdo al método conocido per se para dar el compuesto [1]. La reacción puede ser llevada a cabo en presencia de un agente de condensación tal como N,N'- diciclohexilcarbodiimida (DCC) , carbonildiimidazol o difenil- fosforil azida (DPPA) en un solvente apropiado (por ejemplo hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno y cloroformo; éteres tales como tetrahidrofurano y dioxano; acetonitrilo; N, N-dimetilformamida (DMF), o similares), a aproximadamente -30 °C hasta aproximadamente 180 °C. Si fuera necesario, se puede usar 4-dimetilaminopiridina (DMAP) o 4-pirrolidinopiridina (4-PPY) como un catalizador. Basado en 1 mol del compuesto [3], se puede usar desde una cantidad equimolar a una cantidad ligeramente en exceso de un compuesto [4] y un agente de condensación (por ejemplo DCC). Cuando se usa un catalizador, la cantidad puede ser desde 0.1 a 1 mol, basado en 1 mol del compuesto [3] . El tiempo de reacción depende de las clases de materiales, el solvente, la temperatura de reacción, o similares, usados en la reacción, pero normalmente es desde aproximadamente 5 minutos a 70 horas . Alternativamente, el compuesto [1] puede ser preparado haciendo reaccionar un compuesto [3] con un derivado reactivo de un ácido carboxilico [4] en un solvente apropiado. El solvente de reacción puede ser cualquier clase de solvente que no interfiera con la reacción, por ejemplo, éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano y éter dietilico; hidrocarburos tales como benceno y tolueno; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno y cloroformo; cetonas tales como acetona y metil etil cetona; solventes apróticos tales como N, N-dimetilformamida (DMF), N, N-dimetilacetamida, piridina o acetonitrilo, o varias mezclas de tales solventes. El derivado reactivo de un ácido carboxilico incluye aquellos que son usados en forma convencional tales como los haluros de acilo, los anhidridos carboxilicos, las amidas activadas y los esteres activados. Sobre todo se prefieren los haluros de acilo. Tales haluros de acilo incluyen cloruros de acilo y bromuros de acilo, Los anhidridos ácidos incluyen los anhidridos mixtos preparados a partir de los ácidos monoalquilcarbónicos y anhidridos mixtos preparados a partir de los ácidos carboxilicos alifáticos (por ejemplo ácido acético, ácido piválico, ácido valérico, ácido isovalérico, ácido trifluoroacético, etc.), y los anhidridos simétricos. Las amidas activadas incluyen amidas acidas tales como imidazol, pirazol, imidazol 4-sustituido, dimetilpirazol, triazol, tetrazol y benzotiazol. Los esteres activados incluyen esteres tales como el metiléster, metoximetiléster, propargiléster, 4-nitrofeniléster, 2, 4-dinitrofeniléster, triclorofeniléster, metanosulfoniléster, N-hidroxisuccinimida y N-hidroxiftalimida. Cuando se usa un haluro de acilo en el presente procedimiento, la reacción se conduce preferentemente en presencia de una base apropiada. Ejemplos de tales bases incluyen compuestos de metales alcalinos tales como carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidruro de sodio y metilato de sodio, y aminas terciarias orgánicas tales como piridina, trietilamina y trietilendiamina . La reacción puede efectuarse en muchos casos a temperatura ambiente; pero puede ser llevada a cabo bajo enfriamiento o calentamiento a un intervalo de temperatura entre -78 °C y 150°C, preferentemente 0°C y 120°C, cuando es necesario. La proporción del compuesto [4] basado en el compuesto [3] es preferentemente 1 a 10 equivalentes molares y más preferentemente 1 a 3 equivalentes molares. El tiempo de la reacción depende de los compuestos de partida, el solvente, la temperatura de reacción, y similares, a ser empleados, pero es normalmente de aproximadamente 5 minutos a 70 horas. El compuesto [1] también puede ser preparado por la reacción de Mitsunobu (ver, Síntesis, 981, 1) .

Procedimiento 2 X-SO—G [6] A-B-D- N-C- [1] H II o [5] en donde A, B, D, R y G son como se definieron más arriba y X es halógeno. El compuesto [1] de la presente invención puede ser preparado haciendo reaccionar un compuesto [5] con un compuesto [6] en un solvente apropiado. La reacción puede ser llevada a cabo sustancialmente con el mismo procedimiento que el que se usó para la reacción entre un derivado reactivo del ácido carboxilico y un compuesto [3] en el Procedimiento 1 arriba indicado. ^^ .-,x...,i.,¿^^iz?^x^--^^^? l^&^^.Ay-.AAly¡> El compuesto resultante [1] asi producido puede ser aislado y purificado por medio de los procedimientos conocidos per se tales como concentración, ajuste del pH, redistribución, extracción de solvente, cristalización, recristalización, destilación fraccionada y cromatografía. El compuesto de partida [3] puede ser preparado de acuerdo con un procedimiento conocido ( 095/27699) . El compuesto de partida de la fórmula [4] en donde R es -(CH2)n-NR5R6 (compuesto [4a]), entre otros, puede ser preparado de acuerdo con el esquema de reacción indicado más abajo como se describe a continuación en el Ejemplo de Referencia. en donde R5, R6, n y X son como se definieron más arriba y Ra es un grupo protector para un grupo hidroxi. Como para los compuestos de partida de la fórmula [4] en donde R es heteroarilo o heteroarilmetilo, entre otros, pueden ser disponibles comercialmente los ácidos heteroaril- carboxilicos o los ácidos heteroarilacéticos, o los derivados de los mismos, o aquellos que pueden ser producidos a partir de los existentes de acuerdo con el procedimiento conocido per se.

Los compuestos de partida [5] pueden ser preparados de acuerdo con el siguiente esquema de reacción: Rb [4b] A„- B-D-NH2 A0- B- D- -NH-C-R II [10a] Rb [5a] [4b] A£-B-D - NH2 ». Aj- B-D - -NH-C-R II [10b] [5b] en donde B, D y R son como se definieron más arriba; A0 es heteroarilo correspondiente a A; Ai es óxido de A0; y Rb es un grupo saliente. Ejemplos del grupo saliente incluyen cloro, bromo, yodo, grupo hidroxi, grupo alcoxicarboniloxi, y similares. El compuesto [10a] se hace reaccionar con el compuesto [4b] en un solvente apropiado para obtener el compuesto [5a] correspondiente a un compuesto de la fórmula [5] en donde A es heteroarilo. La reacción puede ser llevada a cabo sustancialmente de acuerdo con el método usado en el Procedimiento 1 indicado más arriba. El compuesto [10a] puede ser convertido en el óxido [10b] haciéndolo reaccionar con un peróxido orgánico de acuerdo con un procedimiento conocido en un texto (Jikken Kagaku Koza 21, Yukikagobutsu-no-Gosei III (Parte 2), página 295, 1958) antes de someterlo a la reacción con el compuesto [4b], lo que da el compuesto [5b] correspondiente a un compuesto de la fórmula [5] en donde A es el óxido de heteroarilo. Los compuestos en donde R es - (CH2) n-NR5R6 también pueden ser preparados de acuerdo con el siguiente esquema de reacción .

A^-B-D -N^ [10a] [8] A0- B-D -NH^<CH2)— X -*- AD- B-D-NH. CH2) rrN yR- [12a] [5c] •RS HN \R6 -R g- en donde A0, Ai, B, D, R5, R6, n, X y Rb son como se definieron más arriba.

El compuesto [12a] puede ser preparado haciendo reaccionar el compuesto [10a] con el compuesto [11] en un solvente apropiado de la misma manera que en el Procedimiento 1; sin embargo, cuando el compuesto [11] es un derivado reactivo del ácido carboxilico, se requiere una base. El compuesto [12a] se hace reaccionar con la amina [8] en un solvente apropiado opcionalmente en presencia de una base a 0°C hasta 160°C, preferentemente, a 10°C hasta 120°C para dar el compuesto [5c] correspondiente a un compuesto de la fórmula [5] en donde R es - (CH2)n-NR5R6 y A es heteroarilo. Si se desea, el compuesto [12a] se puede hacer reaccionar con un peróxido orgánico por un método descrito en un texto (Jikken Kagaku Koza 21, Yukikagobutsu-no-Gosei, III, Parte 2, página 295, 1958) para dar el óxido [12b], el cual a su vez se hace reaccionar con el compuesto [8] por el mismo procedimiento que el que se usó para la reacción entre el compuesto [8] y el compuesto [12a] para dar el compuesto [5d] correspondiente a un compuesto de la fórmula [5] en donde R es - (CH2) n-NR5R6 y A es el óxido de heteroarilo. El compuesto [5d] también puede ser preparado de acuerdo con el siguiente esquema de reacción: Ap- B-D -NO-, [13a] Aj- B-D -NOg [13b] A¿- en donde A0, Ai, B, D, R5, R6, n y Rb son como se definieron más arriba. El compuesto [13a] es convertido en el compuesto [13b] por el mismo procedimiento que el usado para la conversión del compuesto [12a] en el compuesto [12b] . El compuesto [13b] es reducido luego de acuerdo con el método conocido en un texto (Shin-Jikken Kagaku Koza 14, Yukikagobutsu-no-Gosei, Parte 3, página 1333, 1978) para dar el compuesto [10b]. El compuesto [10b] y el compuesto [14] se hacen reaccionar por el mismo procedimiento que la reacción entre el compuesto [10b] y el compuesto [4b] para dar el compuesto [5d] .

Los compuestos de partida [4b] y [11] están disponibles comercialmente o son preparados de la misma manera que el Ejemplo de Referencia. Los compuestos de partida [6], [7] y [8] están disponibles comercialmente. El compuesto de partida [10a] puede ser preparado de acuerdo con el método descrito en la 095/27699. En los procedimientos indicados más arriba, un grupo amino o hidroxi puede ser opcionalmente protegido con un grupo protector convencional antes de someter a los compuestos a la reacción. La desprotección puede ser efectuada en una etapa apropiada por el método conocido per se tal como el tratamiento ácido, el tratamiento alcalino o la reducción catalítica . Ejemplos de grupos amino-protectores incluyen bencilo, benciloxicarbonilo y trifluoroacetilo. Ejemplos de grupos hidroxi-protectores incluyen metoximetilo, 2-metoxi-etoximetilo, metiltiometilo, tetrahidropiranilo, ter-butilo, bencilo, trimetilsililo y ter-butildimetilsililo . Las sales de los compuestos [1] de la presente invención pueden ser producidas por el método conocido per se. Por ejemplo, un clorhidrato de los compuestos [1] de la presente invención puede ser preparado tratando un compuesto [1] con una solución de cloruro de hidrógeno en alcohol o éter etilico y recuperando los precipitados cristalinos por filtración. En caso de que no haya/o haya pocos precipitados cristalinos, la solución puede ser concentrada y los cristales depositados son eliminados por filtración. Cuando el compuesto de la invención es administrado como una medicina, puede ser administrado a los mamíferos, inclusive a los seres humanos, como tal o como una composición farmacéutica que contiene el compuesto en una forma farmacéuticamente aceptable, no tóxica y en un vehiculo inerte a una concentración de, por ejemplo, 0.1% a 99.5%, preferentemente 0.5% a 90%. Ejemplos de vehículos útiles incluyen formulaciones sólidas, semisólidas o diluyentes líquidos, rellenos, y otras formulaciones auxiliares, y se emplea por lo menos una de las mismas. La composición farmacéutica es administrada preferentemente en una forma de dosis unitaria. El compuesto de la presente invención es soluble en agua y puede ser usado en la forma de soluciones (por ejemplo, inyección para administración intravenosa o intraquistica o jarabe para administración oral), como también en la forma sólida. La composición farmacéutica de la presente invención puede ser administrada dentro de tejidos (denominada a continuación "administración parenteral") , oralmente, localmente (por ejemplo, en forma transdérmica) o por via rectal. Por supuesto se emplea una forma de dosificación apropiada para cada modo i.±? tLítáií*** $ **.* «. *.jA****t* M- - &AA¿toám.¿^M *i<?j? de administración. Por ejemplo, se prefiere especialmente la administración intravenosa. La dosis del compuesto como una droga anticáncer deberla ajustarse preferentemente tomando en consideración las condiciones del paciente tales como edad, peso corporal, naturaleza y severidad de la enfermedad, asi como también la via de administración; pero la dosificación diaria del compuesto de la presente invención como un ingrediente activo para adultos para su administración intravenosa puede ser generalmente de 0.1 mg - 1,000 mg, preferentemente 1 mg -500 mg. El rango de dosis arriba indicado no es critico y una dosis menor puede ser suficiente en algunos casos, mientras que en otros casos puede necesitarse una dosis más alta que la del rango. La dosis diaria, en general, es administrada preferentemente de una sola vez. La composición de la presente invención puede ser administrada también en forma continua o intermitente. La administración parenteral puede ser realizada usando una forma de dosis liquida unitaria, tal como una solución, para administración intravenosa, intramuscular o subcutánea. Una forma de dosificación de este tipo puede ser preparada disolviendo una cantidad predeterminada del compuesto en un vehiculo liquido no tóxico para inyección, tal como un vehiculo acuoso u oleoso, y esterilizando la solución. Alternativamente, puede ser preparada dispensando una cantidad predeterminada del compuesto en cada frasco-ampolla, esterilizando el frasco-ampolla y su contenido y sellando el frasco-ampolla. Para disolución o mezcla extemporánea, un compuesto activo en polvo o liofilizado puede ser acompañado por un frasco-ampolla de repuesto y un vehiculo. Para que una inyección sea isotónica se puede agregar una sal o una solución salina no tóxica. Además, pueden usarse también en forma concomitante, estabilizadores, emulsionantes, conservantes y otros aditivos. La administración oral puede realizarse usando una forma de dosificación unitaria o liquida, tal como polvos a granel, polvos, comprimidos, grageas, cápsulas, granulos, suspensiones, soluciones, jarabes, gotas, comprimidos sublinguales, supositorios y otras formas. Los polvos a granel son preparados triturando la sustancia activa hasta un tamaño de partícula adecuado. Los polvos son preparados triturando la sustancia activa hasta un tamaño adecuado y mezclando el polvo resultante con vehículos farmacéuticos triturados en forma similar, tal como carbohidratos comestibles, por ejemplo almidón, manitol, etc., y otras sustancias, si las hubiera. Cuando sea necesario, pueden agregarse saborizantes, conservantes, agentes de dispersión, colorantes, perfumes, etc. Las cápsulas son elaboradas encapsulando las partículas a granel trituradas, los polvos o los granulos Élffi fütltlr I1 ^a****^^-3^^ obtenidos de la manera descrita más abajo para los comprimidos en gelatina u otras formas de cápsulas. Se puede agregar un agente lubricante o fluidizante, por ejemplo silice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, polietilenglicol sólido, etc., a los materiales en polvo antes de su encapsulado. La eficacia medicinal de una cápsula después de su ingestión puede ser mejorada por el agregado de un desintegrante o un solubilizante, por ejemplo, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa calcica, hidroxipropil-celulosa con bajo grado de sustitución, croscarmelosa sódica, carboxialmidón sódico, carbonato de calcio y carbonato de sodio. El polvo finamente pulverizado puede ser suspendido y dispersado en aceite vegetal, polietilenglicol, glicerina o un tensioactivo, y envasado en capas de gelatina para proveer cápsulas blandas. Los comprimidos pueden ser elaborados preparando una composición en polvo, granulándola o troceándola, agregando además un desintegrador o un lubricante a la misma y comprimiendo la mezcla. La composición en polvo puede ser preparada mezclando una sustancia triturada adecuadamente con un diluyente o una base arriba mencionada, que puede contener además, cuando sea necesario, un ligante (por ejemplo carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, gelatina, polivinilpirrolidona, alcohol polivinilico, etc.), un retardante de disolución (por ejemplo, parafina, cera, aceite de ricino hidrogenado, etc.), un promotor de reabsorción (por ejemplo sales cuaternarias), y un adsorbente (por ejemplo bentonita, caolín, fosfato dicálcico, etc. ) . La composición en polvo puede ser granulada humedeciendo el material con un ligante, por ejemplo, un jarabe, una pasta de almidón, una solución de goma arábiga o celulosa, o una solución de polimero y, luego, pasando la masa húmeda a través de un tamiz por la fuerza. El polvo, sin ser granulado, puede ser comprimido con una máquina para hacer comprimidos para dar trozos de forma cruda, los cuales son triturados luego para dar granulos. Los granulos asi obtenidos pueden ser protegidos contra la interadhesión agregándole un lubricante tal como ácido esteárico, una sal de ácido esteárico, talco o aceite mineral. Los granulos lubricados luego son comprimidos para formar comprimidos. Los comprimidos resultantes sin recubrir pueden ser recubiertos con una pelicula o con azúcar. Sin ser sometida al procedimiento de granulado o de troceado anterior, la droga puede ser comprimida directamente después de mezclada con un vehiculo inerte que fluye libremente. También se puede aplicar un recubrimiento protector transparente o translúcido que comprende una pelicula de laca hermética, un recubrimiento de azúcar o de polímeros, o un recubrimiento céreo glaseado. Otras formas de dosificación oral tales como soluciones, jarabes y elixires, también pueden ser provistas en formas de dosificación unitarias, conteniendo cada una, una cantidad predeterminada de la droga. Un jarabe puede ser elaborado disolviendo el compuesto en un vehiculo acuoso apropiado agradablemente saborizado, mientras que un elixir puede ser elaborado usando un vehiculo alcohólico no tóxico. Cuando sea necesario, se puede microencapsular una formulación de dosificación unitaria para administración oral. Esta formulación también puede ser recubierta con, o incorporada en, un polimero, una cera, o similares, para proveer una acción prolongada o la liberación sostenida del ingrediente de la sustancia activa. La administración rectal puede realizarse usando supositorios, los cuales pueden ser elaborados mezclando el compuesto con una base sólida, soluble o insoluble en agua, de bajo punto de fusión, tal como polietilenglicol, manteca de cacao, o un éster superior (por ejemplo, palmitato de miristilo), o una mezcla de los mismos.

MEJOR MODO DE APLICAR LA INVENCIÓN Los siguientes Ejemplos para la preparación de los compuestos de partida (Ejemplos de Referencia) y los compuestos de la presente invención (Ejemplos) , asi como también los Ejemplos de Formulación y los Ejemplos de Prueba, se proveen para ilustrar adicionalmente la presente invención con mayores detalles, lo que no debe interpretarse de ninguna manera como limitación del alcance de la misma. La rotación especifica fue medida a 20°C.

Ejemplo de Referencia 1 Síntesis del ácido 4-metilpiperazin-l-ilacético [Procedimiento 1] Síntesis de acetato de bencil 4-metilpiperazin-l-ilo Se disolvió N-metilpiperazina (2.29 g) en DMF (20 ml) . A la solución se agregaron carbonato de potasio (2.76 g) y bromoacetato de bencilo (1.20 g) y la mezcla se calentó a 80°C durante 1 hora. La mezcla de la reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se combinó con agua helada y se extrajo con cloroformo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: CH2C12/CH30H/NH3 (28% ac.) = 90/10/1) para dar el compuesto objetivo (2.0 g, aceite incoloro). Los siguientes compuestos fueron preparados por el mismo procedimiento que el que se describió más arriba. 4-piperidinopiperidinoacetato de bencilo ^..tta»^.».^^..n. .*yJ *i- 4- (3-piridil)piperazin-l-il acetato de bencilo 4- (2-piridil)piperazin-l-il acetato de bencilo 4-pirrolidinopiperidinoacetato de bencilo Piperidinoacetato de bencilo 4- (4-piperidinopiperidino) butirato de etilo 3- (4-piperidinopiperidino) propionato de etilo morfolinoacetato de bencilo pirrolidinoacetato de bencilo 2-piperidinopropionato de etilo [Procedimiento 2] Síntesis del ácido 4-metilpiperazin-l-ilacético Se disolvió 4-metilpiperazin-l-il acetato de bencilo (1.98 g) , preparado en el Procedimiento 1 indicado más arriba en metanol (20 ml) y se sometió a hidrogenólisis a temperatura ambiente bajo presión ordinaria durante 4 horas en presencia de paladio sobre carbón al 10%. La solución de la reacción se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto objetivo (1.11 g, cristales incoloros). Los siguientes compuestos fueron preparados por el mismo procedimiento que el que se describió más arriba. Ácido 4-piperidinopiperidonoacético Ácido 4- (3-pirid?l)piperaz?n-l-ilacét?co Ácido 4- (2-piridil) piperazin-1-ilacético Ácido 4-pirrolidinopiperidinoacético Ácido piperidinoacético Ácido morfolinoacético Ácido pirrolidinoacético Ejemplo de Referencia 2 Síntesis de clorhidrato del ácido 4- (4-piperidinopiperidino) -butírico El 4- (4-piperidinopiperidino) butirato de etilo (2.20 g) preparado de la misma manera que el Ejemplo de Referencia 1 (Procedimiento 1) se disolvió en etanol (20 ml) . Después de agregar solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (11.7 ml), la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas con agitación. La mezcla de reacción se concentró a sequedad. El residuo se precipitó diluyendo con etanol seguido por adición de ácido clorhídrico 1 N bajo enfriamiento con hielo. Los precipitados cristalinos fueron eliminados por filtración y usados como material de partida sin otra purificación. Los siguientes compuestos fueron preparados por el mismo procedimiento que el que se describió más arriba. Clorhidrato del ácido 3- (4-piperidinopiperidino) propiónico Clorhidrato del ácido 3-piperidinopropiónico Ejemplo 1 Clorhidrato de (E) -4- (2- (2- (N-glicil-N- (4-metoxibenceno-sulfonil) amino) fenil) etenil) piridina 1-óxido Se disolvió (E) -4- (2- (2- (N- (4-metoxibenceno-sulfonil) amino) fenil) etenil) piridina 1-óxido (1.15 g) en cloruro de metileno (25 ml) y se agregaron al mismo N- (t-butoxicarbonil) glicina (1.31 g) y 4-pirrolidinopiridma (44 mg) . A la mezcla se agregó en gotas N, N' -diciclohexil-carbodiimida (1.55 g) disuelto en cloruro de metileno (15 ml) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: CHC13/CH30H = 30/1) para dar un compuesto en polvo incoloro (2.10 g) . El producto resultante se disolvió en etanol (20 ml) y se dejó a reflujo durante la noche después de la adición de ácido clorhídrico 1 N (20 ml) . La solución de reacción se concentró y los cristales que precipitaron fueron lavados con una mezcla caliente de cloroformo y metanol para dar el compuesto objetivo (0.70 g, polvo incoloro). P.f. 235-237°C. Análisis Elemental para C22H2? 305S-HCl-2.5H20 Calculado (%): C, 50.67; H, 4.64; N, 8.06 Encontrado (%): C, 50.69; H, 4.62; N, 8.01 ^.^^ii^^...^ Ejemplo 2 Clorhidrato de (E) -4- (2- (2- (N- (4-metilpiperazin-l-il) acetil-N- (4-metoxibencenosulfonil) amino) fenil) etenil) piridina 1-óxido Se disolvió (E) -4- (2- (2- (N- (4-metoxibenceno-sulfonil) amino) fenil) etenil) piridina 1-óxido (0.96 g) en cloruro de metileno (25 ml) y se agregaron al mismo ácido 4-metilpiperazm-1-ilacético (0.99 g) preparado en el Ejemplo de Referencia 1 y 4-pirrolidinopiridina (37 mg) . A la mezcla se agregó en gotas N, N' -diciclohexilcarbodiimida (1.29 g) disuelto en cloruro de metileno (13 ml), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo resultante se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: CHC13/CH30H = 100/1 a 10/1) para obtener fracciones. A cada fracción se agregó una solución de ácido clorhídrico-éter seguido por concentración. El residuo se diluyó con agua, se filtró a través del filtro de membrana y se liofilizó para dar el compuesto objetivo (1.25 g, polvo incoloro) . EM (m/e) : 523 (M+) RMN-1!. (DMSO-d6) : d: 2.69 (3H, s) , 3.18-3.52 (9H, m) , 3.76 (ÍH, d) , 3.82 (3H, d) , 7.08-7.23 (3H, m) , 7.43-7.72 (6H, m) , 7.88-8.05 (3H, m) , 8.54 (2H, d) , 11.25 (ÍH, br) '• - í:¿??,??íí éiá:¿ L^M!A^^i^^^J»^i^^^¿^,.A»iAs,-^. ???xt?.¿ Ejemplo 3 Diclorhidrato de (E) -4- (2- (2- (N- (4-piperidinopiperidino) - acetil-N- (4-metoxibencenosulfonil) amino) fenil) etenil) piridma 1-óxido El ácido 4-piperidinopiperidino acético (1.70 g) preparado de la misma manera que el Ejemplo de Referencia 1 se sometió a la reacción y el tratamiento posterior como se describió en el Ejemplo 2 para dar el compuesto objetivo (1.28 g, polvo amarillo claro). EM (m/e) : 591 (M+) Análisis Elemental para C32H38N4?5S-2HCl-8H20 Calculado (%): C, 47.58; H, 6.99; N, 6.94 Encontrado (%): C, 46.95; H, 6.72; N, 6.80 RMN-XH (DMS0-d6) : d: 1.38-2.21 (12H, m) , 2.86-3.36 (8H, m) , 3.80 (3H, s), 3.89 (ÍH, d) , 6.99-7.12 (3H, m) , 7.35-7.69 (6H, m) , 7.93-8.04 (3H, m) , 8.38 (2H, d) , 10.45 (ÍH, br) , 11.15 (ÍH, br) Ejemplo 4 Diclorhidrato de (E) -4- (2- (2- (N- (4-pirrolidinopiperidino) - acetil-N- (4-metoxibencenosulfonil) amino) fenil) etenil) piridina 1-óxido El ácido 4-pirrolidinopiperidino acético (1.59 g) preparado de la misma manera que el Ejemplo de Referencia 1 fue sometido a la reacción y el tratamiento posterior como se describió en el Ejemplo 2 para dar el compuesto objetivo (0.50 g, polvo amarillo claro). EM (m/e) : 577 (M+) Análisis Elemental para C3?H36N405S - 2HCl - 7H20 Calculado (%): C, 48.00; H, 6.76; N, 7.22 Encontrado (%): C, 47.87; H, 6.76; N, 7.10 RMN-1!. (DMSO-de): d: 1.91-2.17 (7H, m) , 3.00-3.89 (14H, m) , 4.24 (ÍH, d), 6.97-7.14 (3H, m) , 7.32-7.69 (6H, m) , 7.90-8.05 (3H, m) , 8.38 (2H, d) , 10.25 (ÍH, br) , 10.60 (ÍH, br) Ejemplo 5 Clorhidrato de (E) -4- (2- (2- (N- (4-metoxibencenosulfonil) -N-piperidinoacetilamino) fenil) etenil) piridina 1-óxido El ácido piperidinoacético (0.89 g) preparado de la misma manera que el Ejemplo de Referencia 1 fue sometido a la reacción y al tratamiento posterior como se describió en el Ejemplo 2 para dar el compuesto objetivo (0.85 g, polvo incoloro) . EM (m/e) : 508 (M+) RMN-:H (DMSO-de): d: 1.67 (6H, br) , 2.87 (2H, br) , 3.35 (2H, br), 3.62 (3H, s) , 3.73 (1H, d) , 4.19 (ÍH, d) , 7.06-7.14 (3H, m) , 7.41-7.71 (6H, m) , 7.90-8.07 (3H, m) , 8.48 (2H, m) , 9.99 (ÍH, br) Ejemplo 6 Diclorhidrato de ;E) - (2- (2- (N-isonicotinoil-N- (4-metoxi-bencenosulfonil) amino) fenil) etenil) piridina 1-óxido El ácido isonicotinico (0.20 g) fue sometido a la reacción y al tratamiento posterior como se describió en el Ejemplo 2 para dar el compuesto objetivo (0.25 g, polvo amarillo claro). P.f. 198-200°C. EM (m/e) : 591 (M+) Análisis Elemental para C26H2?N3O5S ' 2HCl , 0 . 5H20 Calculado (%) : C, 54.84; H, 4.24; N, 7.37 Encontrado (%): C, 54.98; H, 4.41; N, 7.39 Ejemplo 7 Diclorhidrato de (E) -4- (2- (2- (N-nicotinoil-N- (4-metoxibenceno-sulfonil) amino) fenil) etenil) piridina 1-óxido El ácido nicotínico (0.20 g) fue sometido a la reacción y al tratamiento posterior como se describió en el Ejemplo 2 para dar el compuesto objetivo (0.24 g, polvo amarillo claro). P.f. 187-189°C. Análisis Elemental para C26H2iN305S-2HCl Calculado (%): C, 55.72; H, 4.14; N, 7.50 Encontrado (%) : C, 55.45; H, 4.30; N, 7.38 Ejemplo 8 Clorhidrato de (E) -4- (2- (2- (N- (N,N-dimetilqlicil) -N- (4-metoxi- bencenosulfonil) amino) fenil) etenil) piridina 1-óx?do N,N-dimetilglicina (0.65 g) fue sometida a la reacción como se describió en el Ejemplo 2. La solución de la reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se diluyó con tolueno y éter isopropílico y se agitó. Los cristales precipitados fueron filtrados, lavados con agua, secados, y recristalizados a partir de acetonitrilo. Los cristales blancos resultantes fueron suspendidos en agua, seguido por adición de solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N y con agitación. La mezcla se filtró a través del filtro de membrana y se liofilizó para dar el compuesto objetivo (0.62 g, polvo incoloro). P.f. 158-162°C. EM (m/e) : 468 (M+) Análisis Elemental para C24H25N305S-HC1- H20 Calculado (%) : C, 50.04; H, 5.95; N, 7.29 Encontrado (%) : C, 49.73; H, 5.67; N, 7.37 RMN-XH (DMSO-d6) : d: 2.70 (6H, s), 3.75-4.18 (2H, m) , 3.84 (3H, s), 6.95-7.15 (3H, m) , 7.36-7.70 (6H, m) , 7.91-8.05 (3H, m) , 8.26 (2H, d) , 9.87 (ÍH, br) Ejemplo 9 Diclorhidrato de (E) -4-(2- (2-(N- (4-metoxibencenosulfonil) -N- (4- (2-piridil) piperazino) acetllamino) fenil) etenil) piridina 1-óxido El ácido 4- (2-piridil) piperazin-1-ilacético (1.10 g) preparado de la misma manera que el Ejemplo de Referencia 1 fue sometido a la reacción como se describió en el Ejemplo 2. La solución de reacción fue tratada posteriormente de la misma manera que el Ejemplo 8 para dar el compuesto objetivo (0.67 g, polvo incoloro). P.f. 167°C (descomposición). EM (m/e) : 586 (M+) Análisis Elemental para C3?H3?N505S-2HC 4H20 Calculado (%) : C, 50.96; H, 5.66; N, 9.58 Encontrado (%): C, 51.40; H, 6.00; N, 9.46 RMN-1!! (DMSO-de): d: 3.0-4.0 (12H, m) , 4.19 (ÍH, d) , 6.82-7.15 (5H, m) , 7.37-7.82 (7H, ) , 7.94 (2H, d) , 8.02-8.10 (2H, m) , 8.33 (2H, d) Ejemplo 10 Diclorhidrato de (E) -4- (2- (2- (N- (4- (3-piridil) piperazino) -acetil-N- (4-metoxibencenosuIfonil) amino) fenil) etenil) piridina 1-óxido El ácido 4- (3-piridil) piperazin-1-ilacético (1.39 g) preparado de la misma manera que el Ejemplo de Referencia 1 fue sometido a la reacción y al tratamiento posterior como se describió en el Ejemplo 2 para dar el compuesto objetivo (1.30 g, polvo amarillo claro), P.f. 167°C (descomposición). EM (m/e) : 586 (M+) Análisis Elemental para C3iH3?N505S-2HC 4H20 AmLM?i +f lilMIfiirfí-"-— ^ — -f Calculado (%): C, 50.96; H, 5.66; N, 9.58 Encontrado (%): C, 51.31; H, 6.00; N, 9.40 RMN-1!. (DMSO-d6): d: 3.0-4.0 (12H, m) , 4.22 (ÍH, d) , 6.98-7.14 (3H, m) , 7.36-7.69 (6H, m) , 7.80-8.08 (5H, m) , 8.23-8.50 (4H, m) Ejemplo 11 Diclorhidrato de (E) -4-( 2- (2- (N- (3- (4-piperidinopiperidino) -propionil) -N- (4-metoxibencenosulfonil) amino) fenil) etenil) -piperidina 1-óxido El clorhidrato del ácido 3- (4-piperidinopiperidino) -propiónico preparado de la misma manera que el Ejemplo de Referencia 2 y la trietilamina fueron sometidos a la reacción y al tratamiento posterior como se describió en el Ejemplo 2 para dar el compuesto objetivo (0.13 g, polvo amarillo claro). EM (m/e) : 605 (M+) Análisis Elemental para C33H40N4O5S-2HCr H2? Calculado (%): C, 52.87; H, 6.72; N, 7.47 Encontrado (%): C, 52.13; H, 7.24; N, 7.47 RMN-1*. (DMSO-d6) : d: 1.10-2.40 (10H, m) , 2.6-3.05 (6H, m) , 3.06-3.80 (7H, m) , 3.84 (3H, s), 6.88-7.21 (3H, m) , 7.38-7.64 (6H, m) , 7.89-8.04 (3H, m) , 8.34 (2H, d) , 10.5 (ÍH, br) , 10.7 (ÍH, br) ..AAzjt?^?^I?^Má^xA^Bli?ylS?M: i.*** <*A*- _.X ~Xzyr-¡z -- -Jx?z? t.

Ejemplo 12 Diclorhidrato de (E) -4- (2- (2- (N- (4- (4-pi?eridinopiper?dino) -butiril)-N- (4-metoxibencenosulfonil) amino) fenil) etenil) piridina 1-óxido El clorhidrato del ácido 3- (4-piperidinopiperidino) -butírico preparado de la misma manera que el Ejemplo de Referencia 2 y la trietilamina fueron sometidos a la reacción y al tratamiento posterior como se describió en el Ejemplo 2 para dar el compuesto objetivo (0.88 g, polvo amarillo claro). EM (m/e) : 619 (M+) Análisis Elemental para C3H42N405S'2HC1-8H20 Calculado (%) : C, 48.86; H, 7.24; N, 6.70 Encontrado (%) : C, 48.54; H, 6.60; N, 6.61 RMN-XH (DMSO-de): d: 1.64-2.26 (15H, m) , 2.85 (6H, br) , 3.30-3.63 (4H, m) , 3.83 (3H, s), 7.05-7.13 (3H, m) , 7.36-7.61 (6H, m) , 7.88-8.03 (3H, m) , 8.30 (2H, d) , 10.84 (2H, br) Ejemplo 13 Clorhidrato de (E) -4- (2- (2- (N- (4-metoxibencenosulfonil) -N-morfolinoacetilamino) fenil) etenil) piridina 1-óxido El compuesto del título fue preparado de la misma manera que el Ejemplo 2 usando ácido morfolinoacético obtenido de la misma manera que el Ejemplo de Referencia 1. EM (m/e) : 510 (M+) RMN-1.! (DMSO-de): d: 2.80-3.30 (4H, m) , 3.55-4.20 (9H, m) , 6.95 (ÍH, d), 7.09-7.15 (2H, m) , 7.36-7.96 (6H, m) , 7.89-8.05 (3H, m) , 8.24 (2H, d) , 10.40 (ÍH, br) Ejemplo 14 Clorhidrato de (E) -4- (2- (2- (N- (4-metoxibencenosulfonii) -N-pirrolidinoacetilamino) fenil) etenil) piridina 1-óxido El compuesto del titulo fue preparado en la misma manera que el Ejemplo 2 usando ácido pirrolidinoacético obtenido de la misma manera que el Ejemplo de Referencia 1. EM (m/e) : 494 (M+) RMN-1!. (DMSO-de): d: 1.65-2.00 (4H, m) , 2.80-3.10 (2H, m) , 3.20-3.60 (2H, m) , 3.80 (3H, s) , 3.84-3.93 (ÍH, m) , 4.19-4.28 (ÍH, m) , 7.04 (ÍH, d) , 7.10-7.16 (2H, m) , 7.34-7.69 (6H, m) , 7.88-8.04 (3H, m) , 8.25 (2H, d) , 10.11 (ÍH, br) Ejemplo 15 Clorhidrato de (E) -4- (2- (2- (N- (3-piridilacetil) -N- (4-metoxi-bencenosulfonil) amino) fenil) etenil) piridina 1-óxido El clorhidrato del ácido 3-piridilacético y la trietilamina fueron sometidos a la reacción y al tratamiento posterior como se describió en el Ejemplo 2 para dar el compuesto objetivo (1.06 g) . EM (m/e) : 502 (M+) iiU^fgl i ^i, :.,-.» _á-áí -*¿-U.-Í« .&. * ?? ? X ií^£?£u?t- ü..íí-.-.sxk. —-'—*-' Ül RMN-1!! (DMSO-de): d: 3.59 (ÍH, d) , 3.84 (3H, s) , 3.85 (ÍH, d) , 7.01 (2H, d) , 7.35-8.10 (11H, m) , 8.40 (ÍH, d) , 8.54 (2H, d) , 8.77 (ÍH, s), 8.82 (ÍH, d) , 9.90 (ÍH, br) Ejemplo 16 Diclorhidrato de (E) -4- (2- (2- (N- (3-morfolinopropionil) -N- (4-metoxibencenosulfonil) amino) fenil) etenil) piridina 1-óxido El clorhidrato del ácido 3-morfolinopropiónico preparado de la misma manera que el Ejemplo de Referencia 2 y la trietilamina fueron sometidos a la reacción y al tratamiento posterior como se describió en el Ejemplo 2 para dar el compuesto objetivo (1.08 g) . EM (m/e) : 524 (M+) RMN-1!! (DMSO-de): d: 2.57-3.92 (15H, m) , 7.12 (2H, d) , 7.25 (1H, d) , 7.42-7.67 (6H, m) , 7.91 (2H, d) , 8.02 (ÍH, d) , 8.45 (2H, d) , 11.04 (ÍH, br) Ejemplo 17 (Otro método para preparación) Clorhidrato de (E) -4- (2- (2- (N-morfolinoacetil-N- (4-metoxi-bencenosulfonil) amino) fenil) etenil) piridina 1-óxido El ácido morfolinoacético (5.18 g) preparado en la misma manera que el Ejemplo de Referencia 1 se disolvió en cloruro de metileno (230 ml), y se agregó al mismo trietilamina (4.86 g) . Se agregó en gotas a la mezcla clorocarbonato de etilo (5.21 g) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se ?g¿j^g u|&im MÍ^ ü!^^ j agitó por treinta minutos a temperatura ambiente. A la mezcla se agregó (E) -4- (2- (2- (N- (4-metoxibencenosulfonil) amino) -fenil) etenil) piridina 1-óxido (7.65 g) y la mezcla se agitó además por tres horas a temperatura ambiente. La solución de la reacción se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo resultante se disolvió en acetonitrilo. A la solución se agregó ácido clorhídrico- etanol y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los cristales precipitados se eliminaron por filtración, se lavaron con acetonitrilo y además con éter y se obtuvieron los cristales crudos. La recristalización a partir de metanol produjo el compuesto objetivo (8.16 g) .

Ejemplo 18 Clorhidrato de (E) -4- (2- (2- (N- (N' ,N' -dimetilaminopropionil) -N- (4-metoxibencenosulfonil) amino) fenil) etenil) piridina 1-óxido El clorhidrato de ácido N, -dimetilaminopropiónico y la trietilamina se sometieron a la reacción y tratamiento posterior como se describió en el Ejemplo 2 para dar el compuesto objetivo.

Ejemplo de Prueba 1 Solubilidad en agua La solubilidad en agua del compuesto de la presente invención se midió a 25°C. Como los compuestos de control se usaron (E) -4- (2- (2- (N- (4-metoxibencenosulfonil) amino) fenil) - etenil)piridina 1-óxido (Compuesto A) y (E) -4- (2- (2- (N-acetil- N- (4-metoxibencenosulfonil) amino) fenil) etenil) piridina 1-óxido (Compuesto B) . Se reveló que la solubilidad del compuesto de la presente invención, es decir, aquellos obtenidos en el Ejemplo 1 al Ejemplo 16, fue mayor de 10 mg/ml, mientras que la solubilidad del Compuesto A y del Compuesto B fue de 29 µg/ml y 18 µg/ml, respectivamente.

Ejemplo de Prueba 2 Actividad anticáncer contra células Colon-26 (cáncer de colon en ratón) trasplantadas en ratones Las células Colon-26 cultivadas ín vi tro fueron trasplantadas en forma subcutánea con una jeringa de inyección en la región axilar derecha de ratones Balb/c machos de 5 semanas de (5 x 105 células/animal) . Los ratones fueron divididos en grupos de 6 animales/grupo cuando el volumen del tumor había alcanzado aproximadamente 120 mm3 (Experimento 1) o aproximadamente 100 mm3 (Experimento 2) . La droga de prueba se disolvió en una solución de glucosa al 5% y fue administrada en forma intravenosa 5 veces en total, una vez por día, a intervalos de 4 días. Los ratones del grupo control fueron tratados de la misma manera con una solución de glucosa al 5%. El volumen del tumor fue calculado de acuerdo a la Ecuación 1 indicada más abajo, en base a los ejes mayor y menor del tumor medido a un intervalo dado con calibradores vernier.

Ecuación 1: 1 Volumen del tumor = x eje mayor x (eje menor)2 2 El porcentaje de crecimiento fue calculado luego de acuerdo con la Ecuación 2 en base al volumen del tumor, el cual fue aplicado luego a la Ecuación 3 para calcular el porcentaje de inhibición de crecimiento en los grupos de tratamiento con la droga en relación al grupo control.

Ecuación 2: Volumen del tumor al día n Porcentaje de crecimiento Volumen del tumor al comienzo de la administración Ecuación 3: Porcentaje de 1- (porcentaje de crecimiento en el grupo tratado con droga) Inhibición de crecimiento (%) = x 100 Porcentaje de crecimiento en el grupo control u ? ^^JMHi*^tt^»A, El porcentaje de inhibición del crecimiento del tumor y el número de sobrevivientes al día 21 después del comienzo de la administración se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1 Compuesto Dosis (mg/kg) Porcentaje de inhibición Número de crecimiento tumoral (%) Sobrevivientes Experimento 1 Control 6/6 Ejemplo 5 50 78.0 6/6 75 87.7 6/6 Ejepiplo d *5Ó 87.0 5/6 75 95,9 5/6 Ejemplo ? 50 80.8' 6/6 75 93 3 5/6 Experimento 2 Control 6/6 Éjempio lá 50 73.8 6/6 75 92.6 6/6 Ejemplo 4 ' 50 78.6 6/6 75 84J 6/6 Los compuestos de la presente invención exhibieron una actividad de inhibición del crecimiento tumoral muy potente.

Ejemplo de Formulación 1 Inyección (en 1 ml) Compuesto del Ej emplo 9 10 mg Manitol 50 mg Agua inyectable cantidad suficiente para dar 1 ml de solución Procedimiento de Preparación El compuesto de la presente invención y el manitol fueron disueltos en el agua inyectable, filtrados a través de un filtro de membrana (0.22 µm) en forma aséptica, llenados en un frasco-ampolla y liofilizados para dar una inyección del tipo de disolución extemporánea.

Ejemplo de Formulación 2 Inyección (en 1 ml) Compuesto del Ejemplo 9 10 mg Maltosa 100 mg Agua inyectable cantidad suficiente para dar 1 ml de solución Procedimiento de Preparación El compuesto de la presente invención y la maltosa fueron disueltos en agua inyectable, filtrados a través de un filtro de membrana (0.22 µm) en forma aséptica, llenados en un frasco-ampolla y liofilizados para dar una inyección del tipo de disolución extemporánea.

APLICABILIDAD INDUSTRIAL El compuesto de la presente invención es soluble en agua y tiene una potente actividad anti-cáncer con un potencial de baja toxicidad. Por consiguiente, es útil como ingrediente activo de las composiciones farmacéuticas en forma H de soluciones, especialmente inyecciones, las cuales pueden ser usadas en forma segura en una base a largo plazo en el tratamiento de pacientes que no pueden recibir la administración por vía oral para el tratamiento de varios tumores malignos tales como cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer gastrointestinal, cáncer de próstata, leucemia, y similares. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. ? á.il yUi ^?^i^ y^i^^^

Claims (10)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un compuesto de la fórmula [I] o una sal del mismo: A-B-D-E 11] caracterizado porque A es heteroarilo opcionalmente sustituido o su óxido; B es etenileno opcionalmente sustituido; D es fenileno opcionalmente sustituido; y E es un grupo de la fórmula: en donde G es fenilo opcionalmente sustituido; y R es heteroarilo o heteroarilmetilo opcionalmente sustituido, o un grupo de la fórmula: *' -(CH2) ¡G ^6 en donde n es un número entero de 1 a 5; R5 y R6 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que t Í i consiste de hidrógeno, alquilo de C?-C6, hidroxialquilo, aminoalquilo; o R5 y R6 tomados junto con el átomo de nitrógeno adyacente pueden formar un grupo amino cíclico de 5 a 7 miembros para -NR5(R6) que puede estar opcionalmente sustituido y, además del átomo de nitrógeno, puede comprender opcionalmente un átomo de oxígeno, de azufre o de nitrógeno como un miembro que compone el anillo.

2. El compuesto de la fórmula [I] de conformidad con la reivindicación 1 o una sal del mismo, caracterizado porque A es 4-piridilo o l-óxido-4-piridilo; B es etenileno; D es fenileno opcionalmente sustituido; y E es el grupo de la fórmula: en donde R y G son los mismos como se definió en la reivindicación 1.

3. El compuesto de la fórmula [I] de conformidad con la reivindicación 1 o una sal del mismo, caracterizado porque A es 4-piridilo o l-óxido-4-piridilo; B es etenileno; D es fenileno opcionalmente sustituido; E es el grupo de la fórmula : fffUJWíii - - --«"*tt-a ^-y- en donde G es fenilo opcionalmente sustituido y R es el grupo de la fórmula: en donde n, R5 y R6 son los mismos como se definieron en la reivindicación 1.

4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3 o una sal del mismo, caracterizado porque R5 y R6 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?-C6; o R5 y R6 tomados junto con el átomo de nitrógeno adyacente pueden formar un grupo ammo cíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido para -NR5(R6)

5. El compuesto de la fórmula [I] de conformidad con la reivindicación 1 o una sal del mismo, caracterizado porque A es 4-piridilo o l-óxido-4-piridilo; B es etenileno; D es fenileno; y E es un grupo de la fórmula: ÍÍ¿ É*-Jt"?lttÜMrTTT «»-""•- -*"" )||-a » *-»»- ?. yyy---y*----y--*y*yy*---- ^ N—SOJ—G COR en donde G es fenilo opcionalmente sustituido; y R es heteroarilo o heteroarilmetilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido.

6. La sal de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la sal es clorhidrato.

7. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula [I] o una sal del mismo, de conformidad con la reivindicación 1 como un ingrediente activo.

8. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque está en una forma de inyección.

9. Un agente anticanceroso, caracterizado porque comprende un compuesto o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 1, como un ingrediente activo.

10. El agente anticanceroso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque está en una forma de inyección. RESUMEN DE LA INVENCIÓN El objeto de la invención es proporcionar un compuesto excelente como una droga. La invención se refiere a un compuesto heterocíclico mostrado por la siguiente fórmula: A-B-D-E [1] en donde A es heteroarilo o su óxido; B es etenileno; D es fenileno opcionalmente sustituido; y E es un grupo de la fórmula: N—S02—G COR en donde G es fenilo opcionalmente sustituido; y R es heteroarilo o heteroarilmetilo, o un grupo de la fórmula: fajfjf -..*****..***^ en donde n es un número entero de 1 a 5; R5 y R6 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?-C6, hídroxialquilo, aminoalquilo; o R5 y R6 tomados junto con el átomo de nitrógeno adyacente pueden formar un grupo amino cíclico de 5 a 7 miembros para -NR5(R6) o una sal del mismo. 1 > í»f