WO2001044195A1 - Dérivés hétérocycliques et médicaments - Google Patents

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WO2001044195A1
WO2001044195A1 PCT/JP2000/008781 JP0008781W WO0144195A1 WO 2001044195 A1 WO2001044195 A1 WO 2001044195A1 JP 0008781 W JP0008781 W JP 0008781W WO 0144195 A1 WO0144195 A1 WO 0144195A1
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compound
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salt
optionally substituted
pyridyl
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PCT/JP2000/008781
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Inventor
Toshiyuki Suzuki
Tomiyoshi Aoki
Original Assignee
Nippon Shinyaku Co., Ltd.
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
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Definitions

  • the present invention relates to a novel heterocyclic derivative or a salt thereof useful as a medicament.
  • A is an optionally substituted heteroaryl or an oxide thereof
  • B is an optionally substituted eturene
  • D is an optionally substituted phenylene
  • G is an optionally substituted phenylene.
  • R 0 represents a hydrogen atom, acetyl, an optionally substituted alkyl or alkenyl.
  • compound B has anticancer activity, low toxicity, and is an oral therapeutic agent for various malignant tumors such as lung cancer, breast cancer, gastrointestinal cancer, prostate cancer and blood cancer. It is known to be very useful.
  • Compound A and Compound B are It is very suitable for oral administration because of its very low solubility in water, but it is difficult to use it as a liquid for intravenous injection.
  • intravenous injection is mainly used to treat cancer in terms of reliability, accuracy, and safety.
  • Intravenous administration is convenient for patients who cannot be administered orally. Under these circumstances, clinicians have requested anticancer agents useful as injections. Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a novel compound having excellent anticancer activity, which is water-soluble and can be administered intravenously.
  • the present inventors have found that in the process of synthesizing and examining various compounds, the compound represented by the following formula [1] has water solubility and has extremely strong anticancer activity. And found that the present invention was completed.
  • the present invention relates to the following (1) to (10).
  • a compound represented by A-B-D-E [1] or a salt thereof is a compound represented by A-B-D-E [1] or a salt thereof.
  • A represents an optionally substituted heteroaryl or an oxide thereof
  • B represents an optionally substituted ethenylene
  • D represents an optionally substituted phenylene
  • G represents an optionally substituted fuunyl
  • R is an optionally substituted heteroaryl or heteroarylmethyl or a compound represented by the following formula:
  • n represents an integer of 1 to 5.
  • R 5 and R 6 may be the same or different and represent hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, hydroxyalkyl, aminoalkyl, Or R 5 and R 6 taken together with the adjacent nitrogen atom represent — 5 to 7-membered, optionally substituted cyclic amino with NR 5 (R 6 ).
  • a ring-constituting atom may have one, an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom.).
  • A is 4-pyridyl or 1-oxide-14-pyridyl
  • B is ethenylene
  • D is phenylene which may be substituted
  • E is the following formula:
  • A is 4-pyridyl or 1-oxide-14-pyridyl
  • B is ethenylene
  • D is phenylene which may be substituted
  • E Is
  • G represents an optionally substituted funil
  • R is
  • R 5 and R 6 are the same or different and represent hydrogen or alkyl having 1 to 6 carbons, or R 5 and R a together with an adjacent nitrogen atom are NR 5 with (R B) 5-6 membered., of the compounds of the above (3) wherein represents an optionally cyclic a Mi Roh be substituted.
  • A is 4-pyridyl or 1-poxidyl 4-pyridyl
  • B is ethenylene
  • D is phenylene
  • E is
  • G represents an optionally substituted phenyl
  • R represents an optionally substituted 5- or 6-membered heteroaryl or heteromonomethyl.
  • a pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, the compound represented by the formula [1] or a salt thereof according to the above (1).
  • An anticancer agent comprising, as an active ingredient, the compound represented by the formula [1] or a salt thereof according to the above (1).
  • a structural feature of the compound of the present invention is that the phenyl group of the stilbazole skeleton has an aminoaminoacylamino group or a heteroaroylamino group having a nitrogen atom or a heteroarylmethylamino group. is there.
  • the compound of the present invention having the above structural characteristics is a novel compound not described in any literature.
  • the compound of the present invention has excellent anticancer activity and low toxicity.
  • phenylene examples include 1,2-phenylene, 1,3-phenylene, and 1,4-phenylene. Such a phenylene group may have one or two substituents at any position, and examples of the substituent include hydroxy, nodogen, amino, and C 1-6. Alkyl or alkoxy can be mentioned. Among them, 1,2-phenylene which may be substituted, particularly 1,2-phenylene which is unsubstituted, is preferred.
  • Etulene may have a substituent at each carbon atom, and examples of such a substituent include cyano, promo, and alkyl having 1 to 6 carbons. Of these, optionally substituted ethenylene, particularly unsubstituted ethenylene, is preferred.
  • Heteroaryl refers to nitrogen atoms of 1 to 2 as ring constituent atoms. 5 or 6-members with individual pieces can be mentioned. Such a heteroaryl may have 1 to 2 substituents at any position, and examples of the substituent include halogen, alkyl having 1 to 6 carbons, and alkyl having 1 to 6 carbons. Examples include aso-reoxy, hydroxy, or aminoalkyl having 1 to 6 carbon atoms.
  • Heteroaryl as A includes 6-membered, for example, 2-pyridyl, 3-pyridinole, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, Examples include 5-pyrimidinole, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, and virazinyl. Of these, unsubstituted 4-pyridyl is preferred.
  • Heteroaryl as R is a 5- to 6-membered, for example, 2-pyridinole, 3-pyridinole, 4-pyridinole, 2-pyrimidonegel, 4-pyridinole Dinyl, 5-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 1-imidazolinole, 2-imidazolinole or 4-imidazolinole can be mentioned.
  • Alkyl includes linear or branched C 1 to C 6, for example, methyl, ethynole, n-propynole, isopropynole, n-butynole, isobutynole, sec-butynole, t ert-Petinole, n-pentinole, isopentyl, n-hexyl, isohexyl and the like. Of these, those having 1 to 3 carbon atoms are preferred, and methyl is particularly preferred.
  • alkyl moiety of “hydroxyanokel” and “aminoalkynole” examples include those described above.
  • cyclic amino examples include, for example, pyrrolidine-1_yl, piperidino, hexamethyleneylene, tetrahydropyridin-1-inole, and octahydroazozin-1-yl , Piperazine-1-yl, homopiperazin-1-yl, morpholino and thiomorpholino.
  • a cyclic amino may be an alkyl, alkenyl, or alkyl at any position. It may have one or two substituents selected from the group consisting of enyl, aryl, aralkyl and a heterocyclic group having a nitrogen atom. Of these, unsubstituted pyrrolidine-11-yl, piperidino or piperazine-1-yl substituted with morpholino or pyridyl are preferred.
  • halogen examples include fluorine, chlorine, bromine, iodine and the like.
  • the “phenyl” group may have 1 to 2 substituents, and such substituents include hydroxy or alkoxy having 1 to 6 carbon atoms. . Of these, alkoxy-substituted phenyl, particularly 4-methoxyphenyl, is preferred.
  • the alkylene represented by “— (CH 2 ) n ⁇ ” may have one amino or an alkyl having 1 to 6 carbons as a substituent at an arbitrary position.
  • Alkoxy groups include straight-chain or branched ones having 1 to 6 carbon atoms, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy.n-butoxy, isobutoxy, se c-butoxy, tert-butoxy, n-pentinoleoxy, isopentinoleoxy, n-hexinoleoxy, isohexyloxy and the like. Of these, those having 1 to 3 carbon atoms are preferred, and methoxy is particularly preferred.
  • alkenyl is a linear or branched C 2-6 carbon atom such as vinylinole, 1-propeninole, 2-propeninole, isopropeninole, 2-butenyl, 3-buteninole , Isobuteninole, methylyl, prenyl, isoprenyl, 1,1-dimethylaryl and the like. In particular, those having 2 to 4 carbon atoms are preferred.
  • Alkynyl refers to straight-chain or branched ones having 2 to 6 carbon atoms, for example, ethininole, 1-propyninole, 2-propyninole, 2-butyninole, 3- Butynyl, 3-methyl-2-butynyl and the like can be mentioned. In particular, those having 2 to 4 carbon atoms are preferred.
  • aryl examples include those having 6 to 10 carbon atoms, such as phenyl. 1-naphthyl and 2-naphthyl.
  • “Aralkyl” includes those having 7 to 8 carbon atoms, such as benzyl and phenethyl.
  • heterocycle having a nitrogen atom examples include the aforementioned cyclic amino or heteroaryl. Such heterocycle is selected from the group consisting of alkyl, amino, hydroxy, and oxo.
  • salts of the compound [1] of the present invention pharmacologically acceptable salts, for example, salts of inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrofluoric acid and hydrobromic acid Or or acetic acid, tartaric acid, lactic acid, citric acid, fumaric acid. And salts of organic acids such as sulfonic acid.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrofluoric acid and hydrobromic acid Or or acetic acid, tartaric acid, lactic acid, citric acid, fumaric acid.
  • organic acids such as sulfonic acid.
  • the compound of the present invention includes a cis (Z-isomer) and a trans (E-isomer) isomer, and each isomer and a mixture thereof are also included in the present invention. Of these, the E-form is preferred.
  • A is optionally substituted pyridyl or 1-oxodopyridyl, particularly unsubstituted 4-pyridyl or 1-oxide-4-.
  • Pyridyl B is trans-ethenelen, especially unsubstituted trans-ethenylene
  • D is unsubstituted 1,2-phenylene
  • E is 4
  • Preference is given to -substituted phenyl, especially 4-alkoxy-substituted phenyl, especially 4-alkoxyphenyl.
  • the compound of the present invention includes (E) -4- (2- (2- (N- (4-methoxybenzenes-norefoninole) N-piperidino acetylamino) phenyl> ethenyl) pyridin-1-oxy
  • Do hydrochloride compound of Example 5
  • (E) -4- (2- (2- (N- (4-methoxybenzenesulfoninole) ) -N- (4- (2-Pyridyl) piperazino) acetylamino) phenyl) ethenyl) pyridine 1-oxide dihydrochloride compound of Example 9
  • Compound [1] can be produced by directly condensing compound [3] and carboxylic acid [4] in the presence of a condensing agent.
  • This reaction can be performed by a method known per se. That is, in the presence of a condensing agent such as N, N'-dicyclohexolecanolevodiimide (DCC) or canoleponinoresimidazododiphenyldiazinyl azide (DPPA).
  • DCC N, N'-dicyclohexolecanolevodiimide
  • DPPA canoleponinoresimidazododiphenyldiazinyl azide
  • What Solvents eg, methylene chloride, halogenated hydrocarbons such as black form, ether solvents such as tetrahydrofura ⁇ , dioxane, acetonitril, N, N-dimethylinolephonoremua Approximately -30 ° C to about 180 ° C in the medium (DMF).
  • DMAP 4-dimethylaminopyridine
  • 4-pyrrolidinopyridine (4-PPY) is used as a catalyst.
  • Compound [3] It is preferable to use an equimolar to slightly excess compound [4] and a condensing agent (eg, DCC) per 1 mol.
  • the catalyst is used in an amount of 0.1 to 1 mol based on 1 mol of the compound [3].
  • the reaction time varies depending on the starting materials used, the solvent, the reaction temperature and the like, but is usually from 5 minutes to 70 hours.
  • Compound [1] can also be produced by reacting compound [3] with a reactive derivative of carboxylic acid [4] in a suitable solvent.
  • the solvent for the reaction may be any solvent that does not interfere with the reaction, and examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and dimethyl ether; hydrocarbons such as benzene and toluene; Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and black form, ketones such as acetone and methylethylketone, N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide
  • Nonprotonic solvents such as chloride, pyridine, acetonitrile, or mixtures thereof can be used.
  • carboxylic acid a commonly used reactive derivative such as carboxylic acid halide, carboxylic anhydride, active amide compound, active ester compound, etc. should be used. Can be done. Above all, carboxylic acid halides are preferred. As the acid halide, acid chloride, acid bromide and the like are used. Examples of the acid anhydride include a mixed acid anhydride comprising a monoalkyl carbonic acid mixed anhydride, an aliphatic carboxylic acid (eg, acetic acid, bivalic acid, valeric acid, isovaleric acid, trifluoroacetic acid, etc.). For symmetrical acid anhydrides Can be.
  • Examples of the active amide compound include acid amides such as imidazole, pyrazole, 4-substituted imidazole, dimethyl virazole, triazole, tetrazole, and benzothiazole.
  • the active esters include methinolate ester, methoxymethinolate ester, pronore guinore esterno, 4-nitro. Esters such as liquid mouth feninoleestenole, methancenolehoninoleester, N-hydroxysuccinimide, and N-hydroxysuccinimide can be used.
  • a carboxylic acid halide When a carboxylic acid halide is used in this reaction, it is preferable to carry out the reaction in the presence of a suitable base group.
  • a suitable base group examples include alkali metal compounds such as lithium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, and sodium methylate; Organic tertiary amines such as ethylamine and triethylenediamine can be used.
  • this reaction often proceeds at room temperature. However, it may be cooled or heated as necessary, and carried out at a temperature of 78 ° C to: I 50 ° C, preferably 0 ° C to 120 ° C. Can be.
  • the amount of the compound [4] to be used is preferably 1 to 10 moles, more preferably 1 to 3 moles, relative to the compound [3].
  • the reaction time varies depending on the starting materials used, the solvent, the reaction temperature and the like, but is usually from 5 minutes to 70 hours.
  • Compound [1] can be produced by the Mitsunobu reaction of compound [3] with compound [4] (see Synthesis 981, 1).
  • the compound [5] is reacted with the compound [6] in a suitable solvent to produce the compound [1] of the present invention.
  • This reaction can be carried out essentially in the same manner as in Production Method 1, in which the compound [3] is reacted with a reactive derivative of a carboxylic acid.
  • the compound [1] thus produced can be obtained by a means known per se, for example, concentration, liquid conversion, phase transfer, solvent extraction, crystallization, recrystallization, fractionation, close chromatography, etc. It can be more isolated and purified.
  • the starting compound [3] can be produced according to a known method (International Publication WO095 / 27699).
  • the compound [4a] in which R is-(CH 2 ) n -NR 5 R 5 can be produced according to the following reaction formula as in Reference Examples described later. Can be. No R 5 R '_ml 0 ' 5
  • R 6, R n and X are as defined above.
  • R a represents a protecting group for a hydroxyl group.
  • a compound in which R is heteroaryl or heteroarylmethyl is a commercially available heteroarylcarboxylic acid.
  • it can be produced by using heteroaryl acetic acid or a derivative thereof, or by a method known per se.
  • Examples of the leaving group include chlorine, bromine, iodine, a hydroxy group, and an alkoxycarboxy group.
  • the compound [10a] is reacted with the compound [4b] in a suitable solvent to produce a compound [5a] (in the formula [5], A is heteroaryl).
  • This reaction can be carried out essentially in the same manner as in the above Production Method 1.
  • the compound [10a] is reacted with an organic peroxide according to a known method (Experimental Chemistry Lecture 21, Synthesis of Organic Compounds III (bottom), p. 2-5, 1958) to react with the oxide [ 10b], and then reacted with compound [4b] to produce compound [5b] (compound of formula [5], wherein A is a heteroaryl oxide).
  • Compound [5d] can also be produced according to the following reaction formula.
  • Compound [13a] is the same as in the above-mentioned conversion from compound [12 a] to compound [12 b]. Then, the compound [10b] is reduced according to a method according to a known method (New Experimental Chemistry Course 14, Synthesis of Organic Compounds (III), p. 1333, 1978). obtain. The compound [10b] and the compound [14] are reacted in the same manner as in the reaction of the compound [10b] with the compound [4b] to obtain a compound [5d].
  • the starting compounds [4b] and [11] can be produced using commercially available compounds or according to Reference Examples.
  • Starting compound [10a] can be produced according to International Publication WO095 / 27699.
  • the amino group and the hydroxyl group are protected by a commonly used protecting group, if necessary, and after subjecting to the above-mentioned reaction, acid treatment, alkali treatment, catalytic reduction, etc. are carried out at an appropriate stage. Removal of the protecting group Can be released.
  • a protecting group for the amino group for example, benzyl, benzyloxycanolebonyl, and triphenyloleoloacetylinole can be used.
  • hydroxyl-protecting group examples include methoxymethyl, 2-methoxyethoxymethyl, methinorethiomethyl, tetrahydrovinylinole, tert-peptinole, benzinole, trimethinolesilinole, and tert-butinoresime. Chinoresyl or the like can be used.
  • the salt of the compound [1] of the present invention can be produced by a method known per se.
  • the hydrochloride of the compound [1] of the present invention is obtained by treating the compound [1] of the present invention with an alcohol solution of hydrogen chloride or ethyl ether solution, and collecting the precipitated crystals by filtration. If no crystals are precipitated, the solution is concentrated. After precipitating the crystals by filtration, it can be obtained by filtration.
  • the compound of the present invention may be used as it is or in a pharmaceutically acceptable non-toxic and inert carrier, for example, 0.1% to 99.5%, preferably Is administered to mammals including humans as a pharmaceutical composition containing 0.5% to 90%.
  • the carrier one or more solid, semi-solid or liquid diluents, fillers, and other prescription auxiliaries are used.
  • the pharmaceutical compositions are desirably administered in dosage unit forms. Since the compound of the present invention is soluble in water, it can be used not only as a solid preparation but also as a liquid preparation (eg, an injection for intravenous administration, an injectable bladder, a syrup for oral administration).
  • the pharmaceutical composition can be administered to tissue, orally, topically (eg, transdermally) or rectally. Needless to say, it is administered in a dosage form suitable for these administration methods. For example, intravenous administration is particularly preferred.
  • the dose as an anticancer drug should be adjusted in consideration of the patient's condition such as age, weight, nature of the disease, degree, etc., and the route of administration.
  • the amount of the active ingredient of the present invention is 0.1 mg to l, 000 mg / human per day in the case of intravenous administration, preferably 1 mg- ⁇ mg mg "range. In some cases, lower doses may be sufficient, and conversely, higher doses may be required. It is usually desirable to administer once daily.
  • Intra-tissue administration can be performed by using a liquid mass unit form for subcutaneous, intramuscular, intravesical or intravenous injection, for example, in the form of a solution.
  • a non-toxic liquid carrier suitable for injection such as an aqueous or oily medium
  • a non-toxic liquid carrier suitable for injection such as an aqueous or oily medium
  • the vial and its contents may be sterilized and sealed.
  • Preparative vials and carriers may be provided with the powdered or lyophilized active ingredient for dissolution or mixing immediately prior to administration.
  • Non-toxic salts or salt solutions may be added to make the injection isotonic, and stabilizers, preservatives and emulsifiers may be used in combination.
  • solid or liquid dosage units such as powders, powders, tablets. Sugars, capsules, granules, suspensions, solutions, syrups, drops, sublingual tablets, suppositories, suppositories It can be done with other dosage forms.
  • Powders are prepared by comminuting the active substance to an appropriate degree. Powders are prepared by comminuting the active substance to a suitable degree of fineness and then mixing with a similarly comminuted pharmaceutical carrier such as starch, edible carbohydrates such as mannitol, and the like. If necessary, flavoring agents, preservatives, dispersing agents, coloring agents, flavors and the like may be added.
  • Force capsules are first prepared as powders or powders as described above. Alternatively, it is produced by filling granules as described in the section of tablets into a capsule shell such as a gelatin capsule.
  • Lubricants and glidants such as colloidal silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate, and solid polyethylene glycol are mixed into a powdered form, The filling operation can be performed later.
  • Disintegrants and solubilizers for example, potassium benzoyl methacrylate resin, potassium benzoyl methacrylate resin, low-substituted hydroxypropynolecinolose, cross-linked phenolic resin Addition of sodium, sodium carboxystarch, calcium carbonate, and sodium carbonate can improve the efficacy of the drug when the capsule is ingested.
  • the fine powder of this product can be suspended and dispersed in vegetable oil, polyethylene glycol, glycerin, and surfactant, and this can be wrapped in a gelatin sheet to make a soft capsule.
  • Tablets are made by preparing a powder mixture, granulating or slugging, adding a disintegrant or lubricant and compressing.
  • the powder mixture is obtained by mixing the appropriately powdered substance with the diluents and bases described above and, if necessary, a binder (eg, canoleboxime tinaresolezulose sodium, hydroxypropinoresorenolose, methinoresenorelose, hysane).
  • Reabsorbent eg, Grade salts
  • adsorbents eg bentonite, kaolin, dicalcium phosphate, etc.
  • the powder mixture is first moistened with a binder, for example, syrup, starch paste, arabian gum, cellulosic solution or polymer solution, and then forced through a sieve. Can be granules. Instead of granulating the powder in this way, it is also possible to first apply a tableting machine and then crush the imperfect slag obtained into granules.
  • the granules thus produced can be prevented from sticking to one another by adding stearic acid, stearate, talc, mineral oil and others as lubricants. Can be. The lubricated mixture is then tableted.
  • the uncoated tablets thus produced can be coated with a film coating or sugar coating.
  • the drug may be directly compressed into tablets after mixing with a fluid inert carrier without going through the steps of granulation and slag formation as described above.
  • Other oral dosage forms such as a transparent or translucent protective coating consisting of a hermetic hermetic coating, a coating of sugar molecular material, and a top coating made of wax.
  • Molds eg, solutions, syrups, elixirs, etc., can also be presented in dosage unit form so that a given quantity contains a fixed amount of the drug.
  • Syrups are prepared by dissolving the compound in an appropriate aqueous flavor solution, and elixirs are prepared by using non-toxic alcoholic carriers.
  • dosage unit formulations for oral administration may be microencapsulated.
  • the formulation can also provide a prolonged action or sustained release by coating or embedding in polymers, waxes, and the like.
  • a suppository containing the compound, which is soluble or insoluble in water having a low melting point, such as polyethylene glycol, cocoa butter, higher esters (eg, myristyl palmitate), and mixtures thereof is used. This can be done by using a tool.
  • the reaction was carried out in the same manner as in Example 2 using 0.65 g of N, N-dimethylglycine.
  • the reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated. Sopropyl ether was added and the mixture was stirred, and the precipitated crystals were collected by filtration.
  • the crystals were washed with water, dried and recrystallized from acetonitrile to obtain white crystals.
  • the obtained crystals were suspended in water, a 1N aqueous hydrochloric acid solution was added, and the mixture was stirred and filtered with a membrane filter. Filtration and freeze-drying yielded 0.62 g of the desired product (colorless powder).
  • Example 8 An e-reaction solution reacted in the same manner as in Example 2 using 1.10 g of 4- (2-pyridyl) piperazine-1-ylacetic acid obtained in the same manner as in Reference Example 1 was used in Example 8 Post-treatment was conducted in the same manner to obtain 0.67 g of the target product (colorless powder).
  • H_ hide (DMS0 - d f '): ⁇ : 1.64 ⁇ 2.26 (15H, m), 2.8 ⁇ (6H, br), 3.30 ⁇ 3.63 (4 ⁇ , m), 3.83 (3H, s), 7.05 ⁇ 7 13 (311, m), 7.36 ⁇ 7.61 (6H, m), 7.88 ⁇ 8.03 (3H, m), 8.30 (2H, d), 10.84 (2H, br)
  • the water solubility of the compound of the present invention was measured at 25 ° C.
  • the solubility of the compound of the present invention (the compound of Example) to 16 was 10 mg / ml or more.
  • the solubility of compound A and compound B was 29 g each. / ml and 18 ⁇ g / ml.
  • mice (5 weeks old, male) were subcutaneously transplanted into the right axilla subcutaneously using a syringe so that the colon-26 cells cultured in vitro were 5 ⁇ 10 5 cells / mouse. They were grouped into one group 6 mice when tumor volume became about 120 mm 3 (Experiment 1) or 100 mm 3 (Experiment 2), once daily test drug dissolved in 5% Bed dough sugar solution, 4 daily Was administered intravenously five times. The control group was similarly administered a 5% glucose solution. Tumor volume is At regular intervals, the major axis and minor axis of the tumor were measured using calipers, and the volume was calculated using Equation 1.
  • the growth rate was calculated from the calculated tumor volume according to Equation 2, and the growth inhibition rate of the drug-administered group with respect to the control was calculated using Equation 3.
  • Table 1 shows the tumor growth inhibition rate and the number of survivors 21 days after the start of administration.
  • Compound dose Tumor growth inhibition rate Surviving number
  • the compound of the present invention showed a very strong tumor growth inhibitory action
  • the compound of the present invention is water-soluble, has an extremely excellent anticancer effect, and has low toxicity, it can be used as a liquid preparation, particularly for intravenous injection, for lung cancer, breast cancer, gastrointestinal cancer, It can be safely used for a long period of time even for patients who cannot be orally administered as a therapeutic agent for various malignant tumors such as prostate cancer and blood cancer.

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Description

明細書
複素漯誘導体及び医薬
技術分野
本発明は、 医薬と して有用な新規複素澴誘導体又はその塩に関する。
背景技術
下記の式で表される複素澴誘導体は、 抗癌剤と して有用なこ とが 知られている （国際公開公報 W095/27699号）。
Figure imgf000003_0001
(式中、 Aは置換されていてもよいへテロァ リール又はそのォキシ ド、 Bは置換されていてもよいエテュレン、 Dは、 置換されていて もよいフエ二レン、 Gは置換されていてもよいフエニルを表し、 R0 は、 水素原子、 ァセチル、 置換基を有していてもよい、 アルキル又 はアルケニルを表す。）
なかでも、 （E)- 4- (2- (2_(N- (4-メ トキシベンゼンスノレフォニル） ァミ ノ）フエニル）ェテニル）ピリ ジン 1-ォキシ ド （以下、 化合物
A と称す） が強い癌細胞増殖阻害作用 を有する こ と及び （E) - 4 - (2-(2- (N—ァセチノレ— N- (4-メ トキシベンゼンスルフォニル）アミ ノ） フエニル）ェテニル）ピリ ジン 1 -ォキシ ド （以下、化合物 B と称す） が抗癌作用を有し、 毒性も低く 、 肺癌、 乳癌、 消化器癌、 前立腺癌. 血液癌等各種の悪性腫瘍の経口治療剤と して大変有用である こ と が知られている。 しかし、 化合物 A及び化合物 Bは、 注射用溶解液 に対する溶解性が非常に低いために、 経口投与剤と しては適してい るが、 静脈注射投与等の液剤と して用いる こ とは困難である。
一般に、 抗癌剤を経口投与する と吸収に個体差が生じる こ とがあ るので、 信頼性、 正確性、 安全性の点から、 癌の治療には、 主に静 脈注射投与が用いられている。 また、 経口投与できないよ う な患者 には静脈注射投与が利便である。 以上のよ う な事情から、 臨床家よ り注射剤と して有用な抗癌剤が望まれていた。 発明の開示
本発明の目的は、 水溶性であって静脈注射投与可能な、 優れた抗 癌活性を有する新規化合物を提供する こ と にある。
本発明者らは、 上記目的を達成するために、 種々の化合物を合成 し、 検討する過程において、 次の式 〔 1 〕 で表される化合物が水溶 性を有し、 かつ極めて強い抗癌活性を有すること を見出し、 本発明 を完成するに到った。
本発明は、 以下の （ 1 ) 〜 （ 1 0 ) に関する。
( 1 ) 次の式 〔 1 〕
A-B-D-E [1] で表される化合物又はその塩。
式中、 Aは置換されていてもよいへテロア リール又はそのォキシ ド、 Bは笸換されていてもよいェテニレン、 Dは、 置換されていて もよいフエ二 レンを表し、
Eは、 次の式、 N— SO— G
2
COR
[式中、 Gは置換されていてもよいフユニルを表し、 Rは、 置換さ れていてもよい、 ヘテロァ リ ール若しく はヘテロァ リールメチル又 は次の式
Figure imgf000005_0001
(式中、 nは 1 〜 5 の整数を表す。 R5及び R6は、 同一又は異なつ て、 水素、 炭素数 1 〜 6 の、 アルキル、 ヒ ドロキシアルキル、 ア ミ ノアルキルを表すか、 又は、 R5及び R6が隣接する窒素原子と一緒 になって、 — N R5(R6)で 5〜 7員の、 置換されていてもよい環状 アミ ノ を表す。 かかる環状アミ ノは、 窒素原子の他に環構成原子と して酸素原子、 硫黄原子又は窒素原子、 1個を有していてもよい。） を表す。] を表す。
( 2 ) 式 〔 1 〕 中、 Aが 4 — ピリ ジル又は 1 —ォキシド一 4 一ピリ ジル、 Bがェテニレン、 Dが置換されていてもよいフエ二レン、 E が、 次の式
N— S02— G
COR
[式中、 R及び Gは請求の範囲第 1 項と同義。]で表される上記（ 1 ) 記載の化合物又はその塩。
( 3 ) 式 〔 1 〕 中、 Aが 4 —ピリ ジル又は 1 ーォキシ ド一 4 — ピリ ジル、 Bがェテニ レン、 Dが置換されていてもよいフエ二レン、 E が、 次の式
Figure imgf000006_0001
[式中、 Gは置換されていてもよいフユニルを表し、 Rが次の式
R5
- (∞2) 6
(式中、 n、 R6及び R6は請求の範囲第 1 項と 同義。） を表す。] を 表す上記 （ 1 ) 記載の化合物又はその塩。
( 4 ) R5及び R6が、 同一又は異なって、 水素、 若しく は炭素数 1 〜 6 のアルキルを表すか、 又は、 R5及び Raが隣接する窒素原子と 一緒になつて、 一 N R5(RB)で 5 〜 6員の.、 置換されていてもよい 環状ア ミ ノ を表す上記 （ 3 ) 記載の化合物又はその塩。
( 5 ) 式 〔 1 〕 中、 Aが 4 —ピリ ジル又は 1 一ォキシドー 4 一 ピリ ジル、 Bがェテニレン、 Dがフエ二レン、 Eが、 次の式
Figure imgf000006_0002
[式中、 Gは置換されていてもよいフエニルを表し、 Rは、 置換さ れていても ょレヽ 5 〜 6員の、 ヘテロァ リ ーノレ又はへテロァ リ 一ノレメ チルを表す。] を表す上記 （ 1 ) 記載の化合物又はその塩。
( 6 ) 塩が塩酸塩である上記 （ 1 ) 記載の化合物の塩。
( 7 ) 上記 （ 1 ) 記載の式 〔 1 〕 で表される化合物又はその塩を有 効成分とする医薬組成物。 ( 8 ) 剤型が注射剤である上記 （ 7 ) 記載の医薬組成物。
( 9 ) 上記 （ 1 ) 記載の式 〔 1 〕 で表される化合物又はその塩を有 効成分とする抗癌剤。
( 1 0 ) 剤型が注射剤である上記 （ 9 ) 記載の抗癌剤。
本発明化合物の構造上の特徴は、 スチルバゾール骨格のフエニル 基にア ミ ノ アシルア ミ ノ基又は窒素原子を有するヘテロァ ロイル ア ミ ノ基若し く はへテ ロァ リ ールメチルア ミ ノ基を有する点にあ る。
上記構造上の特徴を有する本発明化合物は、 文献未記載の新規化 合物である。 本発明化合物は、 優れた抗癌作用を有し、 かつ毒性が 低い。
以下に本発明を詳述する。
本明細書において使用する各置換基の定義は、 以下のとお り であ る。
「フ エ二 レン」 と しては、 1, 2-フ エ二 レン、 1, 3-フ エ二 レン、 1， 4- フエ二レンを挙げる こ とができ る。 かかるフエ二 レン基は、 任意の 位置に 1 〜 2個の置換基を有していてもよ く 、 置換基と しては、 ヒ ドロキシ、 ノヽロゲン、 ァ ミ ノ、 炭素数 1 〜 6 のアルキル又はアルコ キシを挙げる こ と ができ る。 なかでも置換されていてもよい 1， 2 - フエ二レン、 と り わけ無置換の 1， 2-フエ二レンが好ま しい。
「エテュレン」 は、 それぞれの炭素原子に置換基を有していても よく 、 かかる置換基と しては、 シァノ、 プロモ又は炭素数 1 〜 6 の アルキルを挙げる こ とができる。 なかでも置換されていてもよいェ テニレン、 特に無置換のェテニレンが好ま しい。
「ヘテロァ リ ール」 と しては、 環構成原子と して窒素原子 1 〜 2 個を有する 5 〜 6員のものを挙げる こ とができる。 かかるヘテロァ リ ールは、 任意の位置に 1 〜 2個の置換基を有していてもよく 、 置 換基と しては、 ハロゲン、 炭素数 1 〜 6 のアルキル、 炭素数 1 〜 6 のァソレ コキシ、 ヒ ドロキシ又は炭素数 1 〜 6 のァ ミ ノアルキルを挙 げる こ とができる。 Aと しての 「ヘテロァ リ ール」 と しては、 6員 のもの、 例えば、 2 -ピリ ジル、 3 -ピリ ジノレ、 4-ピリ ジル、 2 -ピリ ミ ジニル、 4-ピリ ミ ジニル、 5 -ピリ ミ ジニノレ、 3 -ピリ ダジニル、 4-ピ リ ダジニル、 ビラジニルを挙げるこ とができ る。 なかでも無置換の 4 -ピリ ジルが好ま しい。 Rと しての 「ヘテロァ リ ール」 と しては、 5 〜 6員のもの、 例えば、 2 -ピリ ジノレ、 3—ピリ ジノレ、 4—ピリ ジノレ、 2 -ピリ ミ ジェル、 4-ピリ ミ ジニル、 5-ピリ ミ ジニル、 3 -ピリ ダジ二 ノレ、 4—ピリ ダジニル、 1—ィ ミ ダゾリノレ、 2—ィ ミ ダゾ リノレ又は 4—ィ ミ ダゾ リノレを挙げる こ とができる。
「アルキル」 と しては、 直鎖又は分枝状の炭素数 1 〜 6のも の、 例えば、 メチル、 ェチノレ、 n—プロ ピノレ、 イ ソブロ ピノレ、 n-ブチノレ、 イ ソブチノレ、 s e c—ブチノレ、 t ert—プチノレ、 n—ペンチノレ、 イ ソペンチ ル、 n-へキシル、 イ ソへキシル等を挙げる こ とができる。 なかでも 炭素数 1 〜 3 のものが好ま しく 、 と り わけメチルが好ま しい。
「ヒ ドロキシァノレキル」 及び 「アミ ノアルキノレ」 のアルキル部分 と しては、 上記のものを挙げる こ とができ る。
「環状ァ ミ ノ」 と しては、 例えば、 ピロ リ ジン - 1 _ィル、 ピペリ ジノ、 へキサメ チレンィ ミ ノ、 テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン- 1 -ィノレ、 ォ クタ ヒ ドロアゾシン- 1 一ィル、 ピぺラ ジン- 1—ィル、 ホモピペラジ ン- 1—ィル、 モルホ リ ノ、 チオモルホ リ ノ を挙げる こ とができる。 かかる環状ア ミ ノ は、 任意の位置にアルキル、 アルケニル、 アルキ ニル、 ァ リ ール、 ァラルキル及び窒素原子を有するヘテロ環基から なる群よ り 選択される置換基 1 〜 2個を有していてもよい。 なかで も無置換のピロ リ ジン- 1一ィル、 ピペリ ジノ若しく はモルホ リ ノ又 はピリ ジルで置換されたピペラジン- 1—ィルが好ま しレ、。
「ハロゲン」 と しては、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨ ウ素等を挙げる こ と ができ る。
「フ エニル」 基は、 1 〜 2個の置換基を有していてもよく 、 かか る置換基と しては、 ヒ ドロキシ又は炭素数 1 〜 6 のアルコキシを挙 げる こ とができる。 なかでもアルコキシ置換フエニル、 特に 4-メ ト キシフ エ二ノレが好ま しい。
「-（CH2) n -」 で表されるアルキレンは、 任意の位置に 1個のア ミ ノ又は炭素数 1 ~ 6 のアルキルを置換基と して有していてもよい。
「アルコキシ」 基と しては、 直鎖又は分枝状の炭素数 1 〜 6 のも の、 例えば、 メ トキシ、 エ トキシ、 n-プロポキシ、 イ ソプロポキシ. n -ブ トキシ、 イ ソブ トキシ、 s e c-プ トキシ、 t er t—ブ トキシ、 n-ぺ ンチノレオキシ、 イ ソペンチノレオキシ、 n -へキシノレオキシ、 イ ソへキ シルォキシ等を挙げるこ とができ る。 なかでも炭素数 1 〜 3 のもの が好ま しく 、 と り わけメ トキシが好ま しい。
「ァルケニル」 と しては、 直鎖又は分枝状の炭素数 2 〜 6のもの 例えば、 ビニノレ、 1—プロぺニノレ、 2 -プロぺニノレ、 イ ソプロぺニノレ、 2-ブテュル、 3-ブテニノレ、 イ ソブテニノレ、 メ タ リ ル、 プレニル、 ィ ソプレニル、 1， 1 -ジメチルァ リ ル等を挙げることができ る。 と り わ け、 炭素数 2 〜 4 のものが好ま しい。
「アルキニル」 と しては、 直鎖又は分枝状の炭素数 2 〜 6 のもの 例えば、 ェチニノレ、 1 -プロ ピニノレ 、 2 -プロ ピニノレ、 2 -ブチニノレ、 3- ブチニル、 3-メチル -2—ブチニル等を挙げるこ とができ る。 と り わ け、 炭素数 2 〜 4 のものが好ま しレ、。
「ァ リ ール」 と しては、 炭素数 6 〜 1 0 のもの、 例えば、 フエニル. 1 -ナフチル、 2 -ナフチルを挙げる こ とができ る。
「ァラルキル」 と しては、 炭素数 7 〜 8 のもの、 例えば、 ベンジ ル、 フエネチルを挙げるこ とができる。
「窒素原子を有するヘテロ環」 と しては、 前記した環状ア ミ ノ又 はへテロァ リ ールを挙げることができる。 かかるヘテロ環は、 アル キル、 ァミ ノ、 ヒ ドロキシ、 ォキソからなる群から選択される、 1
〜 2個の置換基を有していてもよい。
本発明化合物 〔 1 〕 の 「塩」 と しては、 薬理的に許容される塩、 例えば、 塩酸、 硫酸、 硝酸、 リ ン酸、 フッ化水素酸、 臭化水素酸等 の無機酸の塩、 又は、 酢酸、 酒石酸、 乳酸、 クェン酸、 フマール酸. マ レイ ン酸、 コノヽク酸、 メ タ ンスノレホン酸、 エタ ンスノレホン酸、 ベ ンゼンスノレホン酸、 トノレエンスノレホン酸、 ナフタ レンスノレホン酸、 カンファ一スルホン酸等の有機酸の塩を挙げるこ とができ る。
本発明化合物には、 シス （ Z体）、 ト ラ ンス （ E体） 異性体が存 在するが、 各異性体及びそれらの混合物もまた本発明に含まれるも のである。 なかでも E体が好ま しい。
式 〔 1 〕 で表される本発明化合物う ち、 A と しては置換されてい てもよいピリ ジル又は 1 -ォキシ ドピリ ジル、 特に無置換の 4-ピリ ジル又は 1 -ォキシ ド- 4-ピリ ジル、 B と しては、 ト ランス体のェテ 二レン、 特に無置換の ト ランス体のェテニレン、 D と しては無置換 の 1 , 2-フエ二レン、 E と しては 4-置換のフエニル、 なかでも 4 -ァ ルコ キシ置換フエニル、 特に 4-アルコ キシフ エニルが好ま しい。 本発明化合物と しては、 （E) - 4- (2- (2- (N- (4-メ ト キシベンゼンス ノレフォニノレ） N-ピペ リ ジノ アセチルア ミ ノ）フエニル〉ェテニル）ピ リ ジン 1-ォキシ ド 塩酸塩 （実施例 5 の化合物）、 (E)-4-(2- (2- (N- (N, N-ジメ チルダ リ シノレ）- N- (4-メ ト キシベンゼ ンスルフ ォ ニル）ァ ミ ノ ）フ エ ニル）エテュル） ピ リ ジン 1-ォキシ ド 塩酸塩 (実施例 8 の化合物）、 （E)- 4- (2- (2- (N- (4-メ ト キシベンゼンスル フォニノレ）- N- (4- (2-ピ リ ジル） ピペラ ジノ）ァセチルア ミ ノ）フエ二 ル）ェテニル） ピ リ ジン 1-ォキシ ド 二塩酸塩（実施例 9 の化合物）、 (E) -4- (2- (2- (N- (4-メ ト キ シベンゼンス ノレフ ォニル） N-モノレホ リ ノ アセチルァ ミ ノ）フ エニル）ェテュル） ピ リ ジン 1-ォキシ ド 塩 酸塩 （実施例 13 の化合物）、 （E)_4- (2- (2- (N- (4-メ トキシベンゼン スルフォニル） - N-ピロ リ ジノ アセチルア ミ ノ）フ エニル）ェテエル） ピリ ジン 1-ォキシド 塩酸塩 （実施例 14 の化合物） が好ま しい ( 本発明化合物は、 例えば、 次の方法によ り製造するこ とができ る < 製造法 1
Figure imgf000011_0001
A- B-D— -SO,-G >■ L1」
H 2
[3]
(式中、 A、 B、 D、 G及び Rは前記と 同義）
化合物 〔 3〕 とカルボン酸 〔 4〕 を縮合剤の存在下、 直接縮合さ せるこ と によって化合物 〔 1 〕 を製造する こ とができる。 この反応 は、 それ自体公知の方法で行う こ と ができる。 すなわち、 N， N'—ジ シク ロへキシゾレカノレボジイ ミ ド （ DCC )、 カノレポニノレジイ ミ ダゾ一 ルゃジフエ二ルリ ン酸アジド（DPPA)などの縮合剤の存在下、 適当な 溶媒 （例、 塩化メチ レン、 ク ロ 口ホルムのよ うなハロゲン化炭化水 素類、 テ トラ ヒ ドロフ ラ ^、 ジォキサンのよ うなエーテル系溶媒、 ァセ トニ ト リ ル、 N， N -ジメ チノレホノレムア ミ ド（DMF)等） 中で、 約 - 30°C〜約 1 80°Cで行われる。 必要によ り 、 触媒と して 4-ジメチルァ ミ ノ ピリ ジン（DMA P)や 4-ピロ リ ジノ ピリ ジン（4- PP Y )を用いる。 化 合物 〔 3〕 1 モルに対して等モルから少し過剰の化合物 [ 4 ] 及び 縮合剤（例、 DCC ) を用いるのがよい。 触媒は、 化合物 〔 3〕 1 モル に対して 0. 1〜 1 モル用いる。 反応時間は、 使用する原料、 溶媒、 反応温度等によって異なるが、 通常、 5分〜 70時間である。
また、 化合物 〔 3〕 を適当な溶媒中、 カルボン酸 〔 4〕 の反応性 誘導体と反応させて化合物 〔 1 〕 を製造すること もでき る。 反応の 溶媒と しては、 反応に支障のないものであればよ く 、 例えば、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン、 ジォキサン、 ジェチルェ一テル等のエーテル類、 ベンゼン、 トルエン等の炭化水素類、 塩化メ チ レン、 ク ロ 口ホルム 等のハロゲン化炭化水素類、 ァセ トン、 メチルェチルケ トン等のケ ト ン類、 N， N -ジメ チルホルムア ミ ド（DMF)、 N, N-ジメ チルァセ トァ ミ ド等の非プロ ト ン性溶媒、 ピ リ ジン、 ァセ トニ ト リ ル、 又は、 こ れらの混合物等を用いるこ とができ る。 カルボン酸の反応性誘導体 と しては、 カルボン酸ハライ ド、 カルボン酸無水物、 活性ア ミ ド化 合物、 活性エステル化合物などの一般的によ く利用 される反応性誘 導体を用いるこ とができ る。 なかんずく 、 カルボン酸ハライ ドが好 ま しい。 酸ハライ ドと しては、 酸ク ロ リ ド、 酸プロ ミ ドなどが用い られる。 酸無水物と しては、 モノアルキル炭酸混合酸無水物、 脂肪 族カルボン酸 （例、 酢酸、 ビバリ ン酸、 吉草酸、 イ ソ吉草酸、 ト リ フルォロ酢酸等） からなる混合酸無水物や対称型酸無水物などが用 いられる。 活性ア ミ ド化合物と しては、 イ ミ ダゾール、 ピラゾ一ル、 4-置換ィ ミ ダゾール、 ジメチル ビラゾール、 ト リ ァゾ一ル、 テ トラ ゾール、 ベンゾチアゾール等の酸ア ミ ドが用いられる。 活性エステ ノレと しては、 メチノレエステノレ、 メ ト キシメチノレエステノレ、 プロノ ノレ ギノレエステノレ、 4—ニ ト ロ.フ エ二ノレエステノレ、 2， 4—ジニ ト ロ フ エ二ノレ エステノレ、 ト リ ク ロ 口 フ エニノレエステノレ、 メ タ ンス ノレホニノレエステ ル、 N-ヒ ド ロ キシサクシンイ ミ ド、 N-ヒ ド ロキシフ タノレイ ミ ドなど のエステル類を用いるこ とができ る。
本反応においてカルボン酸ハライ ドを用いる場合には、 適当な塩 基の存在下に行う のが好ま しい。 かかる塩基と しては、 炭酸力 リ ウ ム、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウム、 水素化ナ ト リ ウム、 ナ ト リ ウムメチラー ト等のアルカ リ 金属化合物、 ピリ ジン、 ト リ ェチル アミ ン、 ト リ エチレンジアミ ン等の有機第三級ア ミ ンを用いる こ と ができ る。 通常、 本反応は、 室温で進行する場合が多いが、 必要に 応じて冷却又は加熱して、 一 78°C〜： I 50 °C、好ま しく は 0 °C〜 120 °C で行う こ とができる。 化合物 〔 3〕 に対する化合物 〔 4〕 の使用量 は、 1 乃至 10 倍モルの範囲が好ま しく 、 さ らに好ま しく は、 1 乃 至 3倍モルである。 反応時間は、 使用する原料、 溶媒、 反応温度等 によって異なるが、 通常、 5分〜 70時間である。 また、 化合物 〔 1 〕 は、 化合物 〔 3〕 と化合物 〔 4〕 と の光延反応 （Synthesis 981, 1 参照） によ り製造でき る。
製造法 2
X-SO— G
[6]
A-B-D-N- C-R >■ [1]
H &
[5] (式中、 A、 B、 D、 R及び Gは前記の意味を示す。 Xはハロゲン を表す。）
化合物 〔 5〕 を適当な溶媒中、 化合物 〔 6〕 と反応させて本発明 化合物〔 1 〕 を製造する。本反応は本質的に製造法 1 の、化合物〔 3〕 にカルボン酸の反応性誘導体を反応させる場合と 同様にして行 う こ とができ る。
かく して生成される化合物 〔 1 〕 は、 それ自体公知の手段、 例え ば、 濃縮、 液性変換、 転溶、 溶媒抽出、 結晶化、 再結晶、 分留、 ク 口マ ト グラフィ一等によ り 単離精製するこ とができ る。
原料化合物 〔 3〕 は、 公知の方法 （国際公開公報 W095/27699号） に従って製造するこ とができる。
原料化合物 〔 4〕 の う ち、 Rが- (CH2)n- NR5R5である化合物 〔 4 a〕 は、 下記の反応式に従って、 後に記載する参考例のよ う にして製造 するこ とができる。 ノ R 5 R' _ml 0 ' 5
、( 、CH2) N、。S (C > N，
ヽ RS
[7] [93 [4a]
(式中、 R6、 R n及び Xは前記と 同義。 R aは、 水酸基の保護基 を表す。）
一方、 原料化合物 〔 4〕 の う ち、 Rがへテロァ リ ール又はへテロ ァ リ 一ルメ チルである化合物は、 市販のへテ ロア リ一ルカルボン酸 若しく はへテロァ リール酢酸又はそれらの誘導体を用いる力、、 又は それら よ り 自体公知の方法によつて製造するこ とができる。
原料化合物 〔 5〕 は、 下記の反応式に従って製造する こ とができ る。
Rb
、R
A0- B"
Figure imgf000015_0001
[5a]
[4b]
A B-D-NH2 > A_ B-D-NH-C-R
O
[10b]
[5b]
(式中、 B、 D、 Rは前記と同義。 A。は Aに対応するへテロァ リ ール、 は A。のォキシド、 Rbは脱離基を示す。）
脱離基と しては、 塩素、 臭素、 ヨ ウ素、 ヒ ドロキシ基、 アルコキ シカルボ二ルォキシ基を挙げる こ と ができ る。
化合物 〔10a〕 を適当な溶媒中、 化合物 〔 4 b 〕 と反応させて化 合物 〔 5 a〕 （式 〔 5〕 において、 Aがへテロァ リ ールの化合物） を 製造する。 本反応は、 本質的に上記製造法 1 と同様にして行う こ と ができ る。 必要によ り化合物 〔10a〕 を公知の方法 （実験化学講座 21, 有機化合物の合成 III(下）， 2Θ5頁， 1958年） に準じた方法に 従って有機過酸化物と反応させてォキシ ド 〔10b〕 に変換させた後、 化合物 〔 4 b〕 と反応させて化合物 〔 5 b〕 （式 〔 5〕 において Aが ヘテロァリ ールのォキシ ドの化合物） を製造でき る。
Rが-（CH2)n- NR5R6である化合物は、 次の反応式に従って製造する こ と もでき る。 [10a]
Figure imgf000016_0001
(式中、 A。、 B、 D、 R5、 R6、 n、 X及び R bは前記と同義。） 化合物 〔10a〕 と化合物 〔11〕 を適当な溶媒中、 製造法 1 と 同様
(但し、 化合物 〔11〕 と してカルボン酸の反応性誘導体を用いる場 合は塩基が必要） に反応させて化合物 〔 12 a 〕 を得る。 化合物 〔 12a〕 にァ ミ ン 〔 8〕 を適当な溶媒中で、 必要によ り塩基を用いて 0 °C〜 160°C、 好ま しく は 10°C〜 120°Cで反応させて化合物 〔 5 c〕 （式〔 5〕 において、 Rが-（CH2)n- NR5R6 でかつ Aがへテロァ リ 一ルの化合物） を製造する。 必要によ り化合物 〔12 a 〕 を公知の方法 （実験化学講 座 21， 有機化合物の合成 III (下）， 295頁， 1958年） に準じた方法 に従って有機過酸化物と反応させてォキシ ド U2b〕 に変換させた 後、 化合物 〔 8〕 と前記の化合物 〔12a〕 と の反応と 同様に反応さ せて化合物 〔 5 d〕 （式 〔 5〕 において、 Rが- (CH2)n- NR5R6でかつ A がへテロァ リ ールのォキシ ドである化合物） を製造でき る。
化合物 〔 5 d〕 は、 次の反応式に従って製造するこ と もでき る。 A0- B-D-N02
t13a]
[13b]
A1-B-D-NH
[10b]
Figure imgf000017_0001
(式中、 A。 、 A , , B 、 D、 R5、 R n及び Rbは前記と 同義。） 化合物 〔13a〕 を 上記化合物 〔12 a 〕 から化合物 〔12 b〕 への 変換と同様にしてォキシ ド 〔 13b〕 に変換させた後、 公知の方法 （新 実験化学講座 14, 有機化合物の合成 （III) ， 1333頁， 1978年） に 準じた方法に従って還元して化合物 〔10b 〕 を得る。 化合物 〔10b〕 と化合物 〔14〕 を、 上記化合物 〔10 b〕 と化合物 〔 4 b〕 との反応 と 同様に反応させて化合物 〔 5 d〕 を得る。
原料化合物 〔 4 b〕 及び 〔11〕 は、 市販のものを用いるカ 又は 参考例に準じて製造する こ とができる。
原料化合物 〔 6〕、 〔 7〕 及び 〔 8〕 は、 市販のものを用いるこ と ができる。
原料化合物 〔10a〕 は、 国際公開公報 W095/27699号に従って製造 する こ とができる。
上記の製造法において、 アミ ノ基ゃ水酸基は、 必要によ り 、 通常 用いられる保護基で保護し、 上記反応に付した後、 適当な段階で酸 処理、 アルカ リ 処理、 接触還元等自体公知の方法によ り 保護基を脱 離する こ とができ る。 ァ ミ ノ基の保護基と しては、 例えば、 ベンジ ル、 ベンジルォキシカノレボニル、 ト リ フノレオロアセチノレを用レヽるこ とができる。 水酸基の保護基と しては、 メ トキシメチル、 2 -メ トキ シェ トキシメチル、 メチノレチオメチル、テ トラ ヒ ドロ ビラ二ノレ、 t e r t 一プチノレ、 ベンジノレ、 ト リ メチノレシリ ノレ、 t er t—ブチノレジメチノレシ リ ル等を用いる こ とができ る。
本発明化合物 〔 1〕 の塩は、 自体公知の方法によ り製造する こ と ができ る。 例えば、 本発明化合物 〔 1 〕 の塩酸塩は、 本発明化合物 〔 1 〕 を塩化水素のアルコール溶液又はェチルエーテル溶液で処理 し、 析出結晶を濾取する力 結晶が析出しない場合は、 溶液を濃縮 して結晶を析出させた後、 濾取する こ と によ り得るこ とができ る。 本発明化合物を医薬と して投与する場合、 本発明化合物はそのま ま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の担体中に、 例えば、 0. 1 % ~ 99. 5 %、 好ま しく は 0. 5 %〜 90 %含有する医薬組成物と し て、 人を含む哺乳動物に投与される。
担体と しては、 固形、 半固形、 又は液状の希釈剤、 充填剤、 及び その他の処方用の助剤一種以上が用いられる。 医薬組成物は、 投与 単位形態で投与するこ と が望ま しい。 本発明化合物は水に溶けるの で、 固形剤の他、 液剤 （例、 静脈内投与用注射剤、 膀胱注入剤、 経 口投与用シロ ップ剤） と して用いるこ とができ る。 医薬組成物は、 組織內投与、 経口投与、 局所投与 （経皮投与等） 又は経直腸的に投 与する こ とができ る。 これらの投与方法に適した剤型で投与される のはもちろんである。 例えば、 静脈内投与が特に好ま しい。
抗癌剤と しての用量は、 年齢、 体重、 病気の性質、 程度等の患者 の状態、 投与経路を考慮した上で調整する こ とが望ま しいが、 通常 は、 成人に対して本発明の有効成分量と して、 静脈投与の場合 1 日 あた り 、 0. 1 mg〜l， 000 mg/ヒ トの範囲、 好ま しく は、 1 mg—δΟ Ο mg "ヒ 卜の範囲である。 場合によっては、 これ以下でも足り る し、 ま た逆にこれ以上の用量を必要とすること もある。 通常、 1 日 1 回投 与することが望ましい。 また、 連続投与や間欠投与すること もできる。 組織内投与は、 皮下 · 筋肉内、 膀胱内又は静脈内注射用と したと ころの液状甩量単位形態、 例えば溶液の形態を用いるこ と によって 行う こ とができ る。 これらのものは、 化合物の一定量を、 注射の目 的に適合する非毒性の液状担体、 例えば水性や油性の媒体に溶解し、 ついで該溶液を滅菌する こ と によ り 製造される。 又は、 化合物の一 定量をバイアルにと り 、 そののち該バイアルとその内容物を滅菌し 密閉してもよい。 投与直前に溶解又は混合するために、 粉末又は凍 結乾燥した有効成分に添えて、 予備的のバイアルや担体を準備して もよい。 注射液を等張にするために非毒性の塩や塩溶液を添加して もよい。 さ らに安定剤、 保存剤、 乳化剤のよ う なものを併用するこ と もできる。
経口投与は固形又は液状の用量単位、 例えば、 末剤、 散剤、 錠剤. 糖衣剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 懸濁剤、 液剤、 シロ ップ剤、 ドロ ッ プ剤、 舌下錠、 坐剤、 その他の剤型によって行う こ とができ る。 末 剤は活性物質を適当な細かさにする こ とによ り製造される。 散剤は 活性物質を適当な細かさ と成し、 ついで同様に細かく した医薬用担 体、 例えば澱粉、 マンニ トールのよ う な可食性炭水化物その他と混 合すること によ り製造される。 必要に応じ風味剤、 保存剤、 分散剤 . 着色剤、 香料その他のものを混じてもよい。
力プセル剤は、 まず上述のよ う に して粉末状となつた末剤や散剤 あるいは錠剤の項で述べるよ う に顆粒化したものを、 例えばゼラチ ンカプセルのよ う なカプセル外皮の中へ充填する こ と によ り製造 される。 滑沢剤や流動化剤、 例えばコロイ ド状のシリ カ、 タルク、 ステア リ ン酸マグネシウム、 ステア リ ン酸カルシウム、 固形のポリ エチ レンダリ コールのよ う なものを粉末状態のものに混合し、 然る のちに充填操作を行う こ と もでき る。 崩壊剤や可溶化剤、 例えば力 ノレボキシメチノレセノレ口 一ス、 カスレボキシメチノレセノレロ ースカノレシゥ ム、 低置換度ヒ ド ロ キシプロ ピノレセノレロース 、 ク ロ ス力ノレメ ロ 一ス ナ ト リ ウム、 カルボキシスターチナ ト リ ウム、 炭酸カルシウム、 炭 酸ナ ト リ ウム、 を添加すれば、 カ プセル剤が摂取されたと き の医薬 の有効性を改善するこ とができ る。
また、 本品の微粉末を植物油、 ポリ エチレングリ コール、 グリセ リ ン、 界面活性剤中に懸濁分散し、 これをゼラチンシー トで包んで 軟カプセル剤とするこ とができ る。 錠剤は粉末混合物を作り、 顆粒 化も しく はスラグ化し、 ついで崩壊剤又は滑沢剤を加えたのち打錠 する こ と によ り製造される。 粉末混合物は、 適当に粉末化された物 質を上述の希釈剤やベース と混合し、 必要に応じ結合剤 （例えば、 カノレボキシメ チノレセズレロ ースナ ト リ ウム、 ヒ ドロキシプロ ピノレセノレ ロース、 メ チノレセノレロース、 ヒ ドロ キシプロ ピノレメ チノレセノレロ ース ゼラチン、 ポリ ビュルピロ リ ドン、 ポ リ ビュルアルコールなど）、 溶解遅延化剤 （例えば、 パラ フ ィ ン、 ワ ッ ク ス、 硬化ヒ マシ油など） 再吸収剤 （例えば、 四級塩） や吸着剤 （例えばベン トナイ ト、 カオ リ ン、 リ ン酸ジカルシウムなど） をも併用 してもよい。 粉末混合物 は、 まず結合剤、 例えばシロ ッ プ、 澱粉糊、 ア ラ ビア ゴム、 セル口 ース溶液又は高分子物質溶液で湿らせ、 ついで篩を強制通過させて 顆粒とするこ とができる。 このよ う に粉末を顆粒化するかわり に、 まず打錠機にかけたのち、 得られる不完全な形態のスラグを破砕し て顆粒にするこ と も可能である。
このよ う にして作られる顆粒は、 滑沢剤と してステア リ ン酸、 ス テア リ ン酸塩、 タルク 、 ミネラルオイルその他を添加するこ と によ り 、 互いに付着するこ と を防ぐこ とができる。 こ のよ う に滑沢化さ れた混合物をついで打錠する。
こ う して製造した素錠にフ ィ ルム コ ーティ ングゃ糖衣を施すこ とができる。
また薬物は、 上述のよ う に顆粒化ゃスラグ化の工程を経るこ と な く 、 流動性の不活性担体と混合したのちに直接打錠してもよい。 シ ユラ ックの密閉被膜からなる透明又は半透明の保護被覆、 糖ゃ髙分 子材料の被覆、 及び、 ワ ッ ク スよ り なる磨上被覆の如き も用い う る, 他の経口投与剤型、 例えば溶液、 シロ ップ、 エ リ キシルなどもま たその一定量が薬物の一定量を含有する よ う に用量単位形態にす るこ とができる。 シロ ッ プは、 化合物を適当な香味水溶液に溶解し て製造され、 またエ リ キシルは非毒性のアルコール性担体を用いる こ と によ り製造される。
必要とあらば、 経口投与のための用量単位処方はマイ ク ロカプセ ル化してもよい。 該処方はまた被覆をした り 、 高分子 · ワ ッ ク ス等 中に う めこんだり する こ と によ り 作用時間の延長や持続放出をも たらすこ と もでき る。
直腸投与は、 化合物を低融点の水に可溶又は不溶の固体、 例えば ポリ エチレングリ コール、 カカオ脂、 高級エステル類 （例えばパル ミチン酸ミ リ スチルエステル） 及びそれらの混合物を混じた坐剤を 用レヽる こ と によって行う こ とができ る。
発明を実施するための最良の形態
次に、 代表的な原料化合物の製造例 （参考例）、 本発明化合物の 製造例 （実施例）、 製剤例、 試験例を掲げて本発明を更に詳しく 説 明するが、 本発明はこれらに限定されるものではない。 なお、 比旋 光度は 20°Cで測定した。
参考例 1 4-メ チルビペラ ジン- 1-ィル酢酸の合成
(工程 1 ) 4-メチルビペラジン- 1-ィル酢酸べンジルエステルの合成
N -メ チノレ ビペラ ジン 2.29g を DMF20ml に溶解 し、 これに炭酸カ リ ゥム 2.76g と ブロモ酢酸べンジノレエステル 1.20g を力 Dえ 80。Cで 1 時間加熱した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に氷水を加えク ロ 口ホル ムで抽出した。 抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減 圧留去し残渣をシリ カゲルカラムク ロマ トグラフィー （展開溶媒 ： CH2C12/CH30H/NH3 (28%aq. ) = 90/10/1) で精製し目的物 （無色油状物） 2.0g を得た。
上記と同様にして次の化合物を製造した。
4 ー ピペリ ジノ ピペリ ジノ酢酸べンジルエステル
4 -（ 3-ピ リ ジル） ピぺラジン- 1 -ィノレ酢酸べンジルエステノレ
4- (2-ピ リ ジル） ピぺラ ジン-卜ィル酢酸べンジルエステル
4 -ピロ リ ジノ ピペ リ ジノ 酢酸べンジルエステル
ピペリ ジノ酢酸べンジルエステノレ
4 -（4-ピペ リ ジノ ピペ リ ジノ）酪酸ェチルエステル
3- (4-ピペ リ ジノ ピペリ ジノ ）プロ ピオン酸ェチノレエステノレ
モノレホ リ ノ酢酸べンジノレエステノレ
ピロ リ ジノ醉酸べンジノレエステル 2-ピペリ ジノ プロ ピオン酸ェチノレエステノレ
(工程 2) 4-メチルビペラジン- 1-ィ /レ酢酸の合成
工程 1 で得た 4-メ チノレビペラ ジン- 1 -ィル酢酸べンジルエステル 1.98g をメ タ ノール 20ml に溶解し、 これに 10%ノ ラジウム炭素を加 え常温常圧にて 4時間水素化分解を行った。 反応液をろ過し、 ろ液 を減圧濃縮し目的物 （無色結晶） l. llg を得た。
上記と同様にして次の化合物を製造した。
4 -ピペリ ジノ ピペ リ ジノ酢酸
4-（3-ピリ ジル） ピぺラ ジン- 1-ィル酢酸
4 -（2-ピ リ ジル） ピぺラ ジン- 1-ィル酢酸
4_ピロ リ ジノ ピペリ ジノ酢酸
ピペ リ ジノ酢酸
モルホ リ ノ酢酸
ピロ リ ジノ酢酸
参考例 2 4 -(4-ピベリ ジノ ビペリ ジノ）酪酸 塩酸塩の製造
参考例 1 (工程 1 ) と同様にして得た 4- (4-ピペ リ ジノ ピベリ ジ ノ）酪酸ェチルエステル 2.20g をエタ ノール 20ml に溶解し、 1 規定 水酸化ナ ト リ ゥム水溶液 11.7ml を加え加熱還流下で 4 時間攪拌し た。 反応液を濃縮乾固 し、 残渣にエタ ノールを加え氷冷下、 1 規定 塩酸を加え、 析出結晶をろ取した。 この物は精製せずにそのまま原 料と して用いた。
上記と同様にして次の化合物を製造した。
3- (4-ピペリ ジノ ピペリ ジノ）プロ ピオン酸 塩酸塩
3 -ピペリ ジノプロ ピオン酸 塩酸塩
実施例 1 (E)-4— (2— (2— (N—グ リ シノレ— N— (4—メ ト キシベンゼ ンス ノレフ ォ ニル） ァミ ノ）フエニル〉ェテニル）ピリ ジン 1-ォキシ ド 塩酸塩
(E) -4- (2- (2- (N- (4-メ ト キシベンゼ ンスルフォニル）ア ミ ノ ） フ ェニル）ェテ ニル） ピ リ ジン 1-ォキシ ド 1. 15g を塩化メ チ レ ン 25ml に溶解し、 N- (t-ブ トキシカルボニル）グ リ シン 1.31g と 4 -ピ 口 リ ジノ ピリ ジン 44mg を加えた。 こ の溶液に塩化メチ レン 15ml に 溶解した N, N' -ジシク 口へキシルカルボジィ ミ ド 1.55g を滴下し室 温で終夜攪拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を濃縮した。 得られた残 渣を酢酸ェチルエステルに溶解し、 水洗した。 有機層を硫酸マグネ シゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去し残渣をシリ 力ゲルカラムク 口マ トグラフィー （展開溶媒 ： CHC13/CH30H = 30/1) で精製し、 無色 粉末化合物を 2.10g得た。この化合物をエタ ノ ール 20ml に溶解し 1 規定塩酸 20ml を加え終夜還流した。 反応液を濃縮し、 析出物を温 ク ロ 口ホルム一メ タ ノール混合液で洗浄し、 目的物 （無色粉末）
0.70g を得た。
融点 235〜237。C
元素分析値 （C22H21N305S'HC1 ·2· 5H20 と して）
計算値 ( % ) C ： 50.67 H ： 4.64 N ： 8.06
実測値 ( % ) C ： 50.69 H ： 4.62 N ： 8.01
実施例 2
(E)— 4— (2— (2— (N— (4—メ チルピペラ ジン— 1—ィ ノレ）ァセチノレ— N— (4-メ ト キシベンゼンスルフ ォニル）ア ミ ノ ）フ エニル）ェテニル） ピ リ ジ ン 1-ォキシ ド 塩酸塩
(E)— 4— (2— (2- (N_(4—メ ト キシベンゼ ンス ノレフ ォニル）ァ ミ ノ ）フ ェニル）ェテュル） ピ リ ジン 1-ォキシ ド 0.96g を塩化メ チレン 25ml に溶解し、 参考例 1 で得られた 4-メチルビペラジン- 1 -ィル酢 酸 0.99g と 4-ピロ リ ジノ ピリ ジン 37mgを加え、 塩化メチレン 13ml に溶解した N, N' -ジシク ロへキシルカルポジィ ミ ド 1.29g を滴下し 室温で終夜攪拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を濃縮して得られた残 渣をシリ カゲルカラムク ロマ ト グラフィ ー （展開溶媒： CHC13/CH30H = 100/1 - 10/1) に付し、 得られた各フ ラ ク ショ ンに塩酸-エーテル 溶液を加え濃縮した。 残渣に水を加えメ ンプランフ ィ ルターで濾過 後、 凍結乾燥し目的物 （無色粉末） 1.25gを得た。
MS (m/e) ： 523 (M+)
JH-NMR (DMS0-d6 )： δ ： 2.69 (3Η, s)， 3.18〜3.52 (9H, m) , 3.76 (1H， d)， 3.82 (3H, d) , 7.08 〜 7.23 (3H， tn) , 7.43 ~ 7.72 (6H, m) , 7.88 〜 8.05 (3H, m) , 8.54 (2H, d) , 11.25 (1H, br)
実施例 3
(E)— 4— (2— (2_(N- (4-ピぺ リ ジノ ピペ リ ジノ）ァセチル _N_ (4-メ ト キ シベンゼ ンスノレフ ォニル）ア ミ ノ ） フ エ ニル）ェテュル） ピ リ ジン 1-ォキシ ド 二塩酸塩
参考例 1 と 同様にして得た 4-ピペリ ジノ ピペ リ ジノ酢酸 1.70g を用いて実施例 2と同様に反応及び後処理して目的物（微黄色粉末） 1.28g を得た。
MS (m/e) ： 591 ( +)
元素分析値 （C32H38N405S'2HC1'8H20 と して）
計算値 （0/0 ) C ： 47.58 H ： 6.99 N ： 6.94
実測値 ( % ) C ： 46.95 H ： 6. 72 N： 6.80
^-NMR (DMS0-d6 )： δ ： 1.38 ~ 2.21 (12H, m) , 2.86〜 3.36 (8H， m) , 3.80 (3H, s) , 3.89 (1Η, d) , 6.99— 7. 12 (3H, m) , 7.35〜 7.69 (6H, m)， 7.93— 8.04 (3H, m) , 8.38 (2H, d) , 10.45 (1H, br) , 11. 15(1H, br) 実施例 4
(E)— 4— (2-(2-(N- (4-ピ口 リ ジノ ピペリ ジノ）ァセチル- N- (4-メ トキ シベンゼンス ノレフォニノレ）ア ミ ノ）フ エ 二ノレ）ェテニノレ） ピ リ ジン 1 -ォキシ ド 二塩酸塩
参考例 1 と 同様にして得た 4-ピロ リ ジノ ピペリ ジノ酢酸 1.59g を用いて実施例 2 と同様に反応及び後処理して目的物（微黄色粉末） 0.50gを得た。
MS (m/e) ： 577 (M+)
元素分析値 （C31H3。N405S'2HC1'7H20 と して）
計算値 ( % ) C ： 48.00 H ： 6.76 N ： 7.22
実測値 ( % ) C ： 47.87 H ： 6.76 N ： 7. 10
JH-NMR (DMS0-d6 )： δ :1.91 ~ 2.17 (7Η, m) , 3.00 ~ 3.89 (1411, m) , 4.24 (1Η, d) , 6.97 ― 7. 14 (3Η, m) , 7.32 ― 7.69 (6Η, m) , 7.90 〜
8.05 (3Η, m) , 8.38 (2Η, d) , 10.25 (1Η, br) , 10.60 (1H, br)
実施例 5
(E) 4— (2— (2— (N— (4—メ トキシベンゼンス ノレフォニノレ） —N—ピベリ ジ ノアセチルァミ ノ）フエニル）ェテニル）ピリ ジン 1-ォキシ ド 塩 酸塩
参考例 1 と 同様にして得たピペリ ジノ酢酸 0.89gを用いて実施例 2 と 同様に反応及び後処理して 目的物 （無色粉末） 0.85g を得た。 MS (m/e) ： 508 ( +)
'H-NMR (DMS0-d6 ) : δ ： 1.67 (6Η, br) , 2.87 (2H, br) , 3.35 (2H, br) , 3.62(3H， s〉， 3.73 (1H, d) , 4. 19 (1H, d) , 7.06〜 7. 14 (3H， m)， 7.41〜 7.71 (6H, m) , 7.90— 8.07 (3H, m) , 8.48 (2H, m) , 9.99 (111, br) 実施例 6
(E)- 4- (2- (2- (N-ィ ソニコチノィル- N- (4-メ トキシベンゼンスルフ ォニル）ァ ミ ノ）フ エニル）ェテニル）ピリ ジン 1-ォキシ ド 二塩 酸塩
ィ ソニコチン酸（).2()gを用いて実施例 2 と 同様に反応及び後処理 して目的物 （微黄色粉末） 0.25g を得た。
虫点 198-200°C
元素分析値 （C26H2!N305S'2HC1'0.5H20 と して）
計算値 （％ ) C ： 54.84 H ： 4.24 N ： 7.37
実測値 （％ ) C ： 54.98 H ： 4.41 N ： 7.39
実施例 7
(E)— 4- (2— (2- (N-二コチノ ィノレ- N— (4-メ トキシベンゼンス ルフォニ ル）ァ ミ ノ）フエニル）ェテニル）ピリ ジン 1-ォキシ ド 二塩酸塩 ニコチン酸 0.20gを用いて実施例 2 と 同様に反応及び後処理して 目的物 （微黄色粉末） 0.24g を得た。
融点 187-189°C
元素分析値 （C26H2iN305S'2HCl と して）
計算値 ( %) C ： 55.72 H ： 4. 14 N： 7.50
実測値 ( % ) C ： 55.45 H ： 4. 30 N ： 7.38
実施例 8
(E)-4-(2-(2-(N-(N, N—ジメチルグリ シノレ）- N- (4-メ ト キシベンゼン スルフォニル）ァ ミ ノ）フエニル）ェテニル）ピリ ジン 1-ォキシ ド 塩酸塩
N， N-ジメチルグ リ シン 0.65gを用いて実施例 2 と 同様に反応を し た。 反応液をろ過し、 ろ液を濃縮して得られた残渣に トルエン、 ィ ソプロ ピルエーテルを加えて攪拌して析出した結晶を濾取した。 結 晶を水洗後、 乾燥、 ァセ トニ ト リ ルよ り再結晶し、 白色結晶を得た, 得られた結晶を水に懸濁し、 1N塩酸水溶液を加え攪拌後、 メ ンブラ ンフィルタ一でろ過し、 凍結乾燥する事によ り 目的物 （無色粉末） 0.62gを得た。
融点 158~ 162°C
MS (m/e) :468 (M+)
元素分析値 （C24H25N30SS'HC1'4H20 と して）
計算値 ( % ) C ： 50.04 H ： 5.9δ N ： 7.29
実測値 （％) C ： 49.73 H ： 5.67 N ： 7. 37
'H-NMR (DMS0-d6 )： δ :2.70 (6Η, s) , 3.75—4. 18 (2Η, in) , 3.84 (3Η, s) , 6.95 〜 7.15 (3Η, m) , 7.36 〜 7.70(6H, m) , 7.91 〜 8.0δ (3Η, m) , 8.26 (2H, d) , 9.87 (1H, br)
実施例 9
(E) - 4— (2— (2— (N— (4—メ ト キシベンゼ ンスノレフォ二ノレ）— N— (4— (2 -ピ リ ジル） ピペラ ジノ）ァセチルァ ミ ノ）フエニル）ェテニル） ピ リ ジン 1-ォキシ ド 二塩酸塩
参考例 1 と 同様にして得た 4- (2-ピ リ ジル）ピぺラジン- 1-ィル酢 酸 1. 10g を用いて実施例 2 と同様に反応した e 反応液を実施例 8 と 同様に後処理して目的物 （無色粉末） 0.67g を得た。
融点 1S7°C (分解）
MS(ra/e) :586 (M+)
元素分析値 （C3IH3IN505S'2HC1'4H20 と して）
計算値 ( % ) C ： 50.96 H ： 5.66 N ： 9. 58
実測値 ( % ) C： 51. 0 H ： 6.00 N ： 9.46 JH -陋（DMSO - d6) : δ :3.0 〜 .0(12H, m) , 4.19 (1H, d) , 6.82 〜 7.15 (5H, ra) , 7.37 〜 7.82 (7H， m) , 7.94(2H, d) , 8.02〜 8. 10 (2H, m) , 8.33 (2H, d)
実施例 10
(E)-4-(2-(2-(N- (4一（3—ピ リ ジノレ）ピペラジノ ）ァセチノレー N- (4—メ ト キシベンゼ ンスルフォニノレ）ア ミ ノ ） フ ヱニル）ェテニノレ） ピ リ ジン 1-ォキシ ド 二塩酸塩
参考例 1 と 同様にして得た 4- (3-ピリ ジル）ピペラジン- 1-ィル酢 酸 1.39 g を用いて実施例 2 と同様に反応及び後処理して 目的物（微 黄色粉末） 1.30gを得た。
融点 167°C (分解）
S(m/e) ： 586 ( +)
元素分析値 （C3IH31N505S'2HC1'4H20 と して）
計算値 ( % ) C ： 50.96 H ： 5.66 N ： 9.58
実測値 （％) C ： 51.31 H ： 6.00 N ： 9.40
-隱（DMS0 - d6 ) δ 3.0 ~ 4.0 (12H, m) , 4.22 (1H, d) , 6.98〜 7.14 (3Η, m) , 7.36 〜 7.69 (6Η, in) , 7.80 ~ 8.08 (5H, m) , 8.23 〜 8.50 (4H, m)
実施例 11
(E) -4- (2- (2- (N- (3- (4-ピペ リ ジノ ピペリ ジノ）プロ ピオニル） -N - (4 -メ ト キシベンゼンスノレフォニノレ）ア ミ ノ）フエ二ノレ）ェテニル） ピ リ ジン 1-ォキシ ド 二塩酸塩
参考例 2 と 同様にして得た 3- (4-ピペ リ ジノ ピペリ ジノ）プロ ピ オン酸塩酸塩及び ト リ エチルア ミ ンを用いて実施例 2と 同様に反応 及び後処理して目的物 （微黄色粉末） 0. 13g を得た。 MS (m/e) ： 605 (M+)
元素分析値 （C33H40N406S'2HC1'4H20 と して）
計算値 ( % ) C： 52.87 H ： 6.72 N ： 7.47
実測値 （％) C： 52.13 H ： 7.24 N ： 7.47
JH-NMR (DMSO-d0)： δ ： 1. 10~ 2.40 (10H, m) , 2.6〜 3.05 (6H， m) , 3.06 ~3.80 (7H, m), 3.84(3H, S) , 6.88〜 7.21 (3H， m) , 7.38〜 7.64 (6H， m)， 7.89~ 8.04 (3H, m) , 8.34 (2H, d) , 10.5 (1H, br) , 10.7 (1H, br) 実施例 12
(E)— 4— (2— (2— (N— (4— (4—ピぺリ ジノ ビペリ ジノ）ブチ リ ノレ）— N— (4—メ ト キシベンゼンスルフ ォ ニル）ア ミ ノ ）フ エ ニル）ェテニル） ピ リ ジ ン 1-ォキシ ド 二塩酸塩
参考例 2 と 同様にして得た 3- (4-ピペリ ジノ ピペリ ジノ）酪酸塩 酸塩及び ト リ エチルア ミ ンを用いて実施例 2と 同様に反応及び後処 理して 目的物 （微黄色粉末） 0.88g を得た。
MS (m/e) ： 619 (M+)
元素分析値 （C34H42N40SS'2HC1'8H20 と して）
計算値 ( % ) C ： 48.86 H ： 7.24 N ： 6.70
実測値 ( % ) C ： 48.54 H ： 6.60 N ： 6.61
】H_隱（DMS0 - df' )： δ ： 1.64〜 2.26 (15H, m) , 2.8δ (6H, br) , 3.30〜 3.63 (4Η, m) , 3.83 (3H, s) , 7.05 ~ 7. 13(311, m) , 7.36〜 7.61 (6H, m) , 7.88~8.03 (3H, m) , 8.30 (2H， d) , 10.84 (2H, br)
実施例 13
(E)-4-(2- (2- (N- (4-メ ト キシベンゼ ンスルフ ォ ニル）- N-モルホ リ ノ アセチルァ ミ ノ ） フ エニル）ェテニル） ピ リ ジン 1-ォキシ ド 塩 酸塩 参考例 1 と 同様に して得たモルホ リ ノ酢酸を用いて実施例 2 と 同様にして製造した。
MS (m/e) ： 510 (M+)
-隱（DMS0 - de) 5 ： 2. 80-3. 30 (4H, m) , 3. 55-4. 20 (9H, m) ,
6. 95 (1H, d) , 7. 09-7. 15 (211, ra) , 7. 36-7. 96 (611, in) , 7. 89-8. 05 (3H, m) , 8. 24 (2H, d) , 10. 40 (1H, br)
実施例 14
(E) -4- (2- (2- (N- (4 -メ ト キシベンゼンスルフォニル） -N-ピロ リ ジ ノ アセチルァ ミ ノ）フエニル）ェテニル） ピ リ ジン 1-ォキシ ド 塩 酸塩
参考例 1 と 同様に して得た ピロ リ ジノ酢酸を用いて実施例 2 と 同様にして製造した。
MS (m/e) ： 494 (M+)
'H-N R (D S0-d6) δ ： 1· 65 - 2. 00 (4Η, m)， 2. 80-3. 10 (2H, m) , 3. 20- 3. 60 (2Η, m) , 3. 80 (3Η， s)， 3. 84-3. 93 (1Η, m) , 4. 19-4. 28 (1H, m) ,
7. 04 (1H, d) , 7. 10-7. 16 (2H, m) , 7. 34-7. 69 (6H, m) , 7. 88-8. 04 (3H, m) ,
8. 25 (2H， d) , 10. 11 (1H， br)
実施例 1 5
(E)— 4- (2- (2- (N— (3—ピ リ ジルァセチノレ） - N— (4-メ ト キシベンゼンス ノレフォニル）ァ ミ ノ）フ エニル）ェテニル） ピ リ ジン 1 —ォキシ ド 塩酸塩
3 -ピ リ ジル酢酸塩酸塩及び ト リ ェチルァ ミ ンを用いて実施例 2 と同様に反応及び後処理して目的物 1. 06g を得た。
MS (m/e) ： 502 (W)
'H-NMR (DMS0-d6) δ ： 3. 59 (1Η, d) , 3. 84 (3H, s) , 3. 85 (1H, d) , 7.01 (2H, d) , 7.35-8. 10 (11H, m) , 8.40 (1H, d) , 8.54(2H, d) ,
8.77(1H, s) , 8.8 (1H, d) , 9.90 (1H, br)
実施例 1 6
(E)— 4— (2— (2— (N— (3 モノレホ リ ノ プロ ピオ二ノレ） — N-(4 —メ ト キシべ ンゼンスノレフ ォニノレ）ァ ミ ノ ）フ エ二ノレ） ェテュル） ピ リ ジン 1-ォ キシ ド 2塩酸塩
参考例 2 と 同様にして得た 3 -モルホ リ ノ プロ ピオン酸塩酸塩及 び ト リ エチルア ミ ンを用いて実施例 2 と 同様に反応及び後処理し て 目的物 1.08g を得た。
MS (m/e) ： 524 (M÷)
JH-NMR (DMS0-d6) δ ： 2.57-3.92 (15H, m) , 7.12 (2Η, d) , 7.25 (1Η, d) , 7.42-7.67 (6H, m) , 7.91 (211, d) , 8.02 (1H, d) , 8.45 (2H, d) , 11.04 (1H, br)
実施例 1 7 (別途合成法）
(E)— 4-(2— (2— (N—モノレホ リ ノ アセチノレ— N— (4—メ ト キシベンゼンスノレ フォニル）ァ ミ ノ ） フ エ ニル）ェテニル） ピ リ ジン 】 -ォキシ ド 塩 酸塩
参考例 1 と同様にして得たモルホ リ ノ酢酸 5. 18gを塩化メチレン 230ml に溶解し、 ト リ ェチルァ ミ ン 4.86g を加え、 氷冷下ク ロル炭 酸ェチル 5.21g を滴下し室温で 30 分攪拌した。 こ の反応液に（E) - 4— (2- (2- (N- (4-メ ト キシベンゼンスルフォニノレ）ア ミ ノ）フ エ二ノレ） ェテニル）ピリ ジン 1-ォキシ ド 7. 65g を加 、 さ らに室温で 3時 間攪拌した。 反応液を水洗し硫酸マ グネシウムで乾燥後、 濃縮した; 残さをァセ トニ ト リルに溶解し塩酸-メ タ ノールを加え室温にて終 夜攪拌した。 析出結晶を濾取しァセ トニ ト リ ル、 エーテルにて洗浄 し、 粗結晶を得た。 メ タ ノールにて再結晶し、 目的物 8.16g を得た c 実施例 1 8
(Ε)-4-(2-(2-(Ν-(Ν', Ν'—ジメ チルァ ミ ノ プロ ピオ二ノレ）— Ν— (4—メ ト キシベンゼンスルフォ ニル）ア ミ ノ ）フ エニル）ェテエル） ピ リ ジ ン 1-ォキシ ド 塩酸塩
Ν， Ν -ジメ チルァ ミ ノ プロ ピオン酸塩酸塩及び ト リ ェチルア ミ ン を用いて実施例 2 と同様に反応及び後処理して目的物を得た。
試験例 1
水に対する溶解性
本発明化合物の水溶性を 25 °Cで測定 した。 対照化合物と して (E) -4-(2- (2- (N- (4-メ ト キシベンゼンスルフ ォ ニノレ〉ア ミ ノ ）フ エ ニル）ェテニル）ピリ ジン 1-ォキシ ド （化合物 A) 及び（E)- 4- (2 - (2- (N-ァセチノレ- N- (4-メ ト キシベンゼンスルフ ォ ニル）ア ミ ノ ）フ ェニル）ェテュル）ピリ ジン 1-ォキシ ド （化合物 B ) を用いた。 そ の結果、 本発明化合物 （実施例 ]. 〜 16 の化合物） の溶解度は、 10mg/ml 以上であった。 化合物 A及び化合物 Bの溶解度は、 それぞ れ 29 g/ml 及び 18 μ g/ml であった。
試験例 2
マウス移植 Colon- 26 (マ ウス結腸癌） に対する抗癌作用
Balb/cマ ウス （ 5週齢、 雄） の右側腋窩皮下に in vitro で培養 した Colon- 26細胞をマ ウス 1 匹あたり 5 X 105個となるよ う に注射 器を用いて移植した。 腫瘍体積が約 120mm3 (実験 1 ) 又は 100mm3 (実験 2 ) となった時点で 1 群 6 匹に群分けし、 5%ブ ドウ糖溶液に 溶解した被験薬物を 1 日 1 回、 4 日毎に 5 回静脈内投与した。 コ ン ト ロール群には、 5%ブ ドウ糖溶液を同様に投与した。 腫瘍体積は、 一定間隔をおいて腫瘍の長径および短径をノ ギスを用いて測定し、 体積を式 1 を用いて算出 した。
[式 1 ] 体積 = 1/2 X長径 X短径 2
算出した腫瘍体積よ り 式 2 によ り増殖率を求め、 薬物投与群のコ ン ト ロールに対する増殖抑制率を式 3 を用いて算出 した。
[式 2 ] 増殖率 = n 日 目の腫瘍体積 投与開始時の腫瘍体積
[式 3 ] 増殖抑制率（％) = ( 1 薬物投与群の増殖率 Zコン トロール 群の増殖率 ） X 100
投与開始後 21 日 目における腫瘍増殖抑制率及び生存数を表 1 に 示した。 化合物 投与量 腫瘍増殖抑制率 生存数
_(mg/kg) (%)
実験 1
3 ン 卜 口 一ノレ 6/6 実施例 5 の化合物 50 78.0 6/6
75 87.7 6/6 実施例 8 の化合物 50 87.0 5/6
75 95.9 5/6 実施例 9 の化合物 50 80.8 6/6
75 93.6 5/6 実験 2
コ ン ト ロ ール 6/6 実施例 13 の化合物 50 73.8 6/6
75 92.6 6/6 実施例 14 の化合物 50 78.6 6/6
i 0 84. 1 6/6 本発明化合物は、 非常に強い腫瘪増殖抑制作用を示した
製剤例 1 注射剤（1ml 中）
実施例 9 の化合物 10mg
マンニッ ト 50mg
注射用水 適量
lml
調製法
本発明化合物およびマンニッ ト を注射用水にて溶解後、 メ ンブラン フィルター（0.22;u in)にて無菌ろ過を行い、 バイアルに充填後、 凍 結乾燥を行い、 用時溶解型注射剤とする。
製剤例 2
注射剤（lml 中）
実施例 9 の化合物 10mg
マノレ ト ー ス lOOmg
注射用水 適量
lml
調製法
本発明化合物およびマル トースを注射用水にて溶解後、 メ ンブラ ンフィルター（0.22 μ m)にて無菌ろ過を行い、 バイアルに充填後、 凍結乾燥を行い、 用時溶解型注射剤とする。 産業上の利用可能性
本発明化合物は、 水溶性であ り 、 かつ、 非常に優れた抗癌作用を 有し、 且つ毒性が低いので、 液剤、 特に静脈注射投与剤と して、 肺 癌、 乳癌、 消化器癌、 前立腺癌、 血液癌等各種の悪性腫瘍の治療剤 と して経口投与できないよ う な患者に対しても長期間、 安全に用い るこ とができ る。

Claims

請求の範囲
1 . 次の式 〔 1 〕
A-B-D-E [1] で表される化合物又はその塩。
式中、 Aは置換されていても よい' テロア リ ール又はそのォキシ ド、 Bは置換されていてもよいェテ レン、 Dは、 置換されていて もよいフエ二レンを表し、
Eは、 次の式、
N— SO 6
COR
[式中、 Gは笸換されていてもよいフエニルを表し、 Rは、 置換さ れていてもょレ、、 ヘテロァ リ ール若しく はヘテロァ リ ールメチル又 は次の式
Figure imgf000036_0001
(式中、 nは 1〜 5 の整数を表す。 Rs及び R°は、 同一又は異なつ て、 水素、 炭素数：！ 〜 6 の、 ァノレキル、 ヒ ドロキシアルキル、 ア ミ ノアルキルを表すか、 又は、 R5及び R6が隣接する窒素原子と一緒 になって、 一 N R5(Re)で 5〜 7員の、 置換されていてもよい環状 アミ ノ を表す。 かかる環状アミ ノ は、 窒素原子の他に環構成原子と して酸素原子、 硫黄原子又は窒素原子、 1 個を有していてもよい。） を表す。] を表す。
2. 式 〔 1 〕 中、 Aが 4 —ピリ ジル又は 1 —ォキシ ドー 4 — ピリ ジ ル、 Bがェテニレン、 Dが置換されていてもよいフエ二 レン、 Eが 次の式
—— — S02— G
COR
[式中、 R及び Gは請求の範囲第 1 項と同義。] で表される請求の 範囲第 1項記載の化合物又はその塩。
3 . 式 〔 1 〕 中、 Aが 4 一ピリ ジル又は 1 ーォキシ ド一 4 一ピリ ジ ル、 Bがェテニレン、 Dが置換されていてもよいフエ二レン、 Eが 次の式
— — S02— G
COR
[式中、 Gは置換されていてもよいフエニルを表し、 Rは次の式
Figure imgf000037_0001
(式中、 n、 Rs及び R6は請求の範囲第 1 項と同義。） を表す。] を 表す請求の範囲第 1 項記載の化合物又はその塩。
4. R5及ぴ Rsが、 同一又は異なって、 水素、.若しく は炭素数 1 〜 6のアルキルを表すか、 又は、 R 5及び R6が隣接する窒素原子と一 緒になって、 一 N R5(R "で 5 〜 6 員の、 置換されていてもよい環 状ァ ミ ノ を表す請求の範囲第 3項記載の化合物又はその塩。
5 . 式 〔 1 〕 中、 Aが 4 一 ピリ ジル又は 1 —ォキシ ドー 4 一ピリ ジ ル、 Bがェテニレン、 Dがフ エ 二 レン、 Eが、 次の式
Figure imgf000038_0001
[式中、 Gは置換されていてもよいフ エニルを表し、 Rは、 置換さ れていても よい 5〜 6員の、 ヘテロァ リール又はへテロア リ ールメ チルを表す。] を表す請求の範囲第 1 項記載の化合物又はその塩。
6 . 塩が塩酸塩である請求の範囲第 3項記載の化合物の塩。
7 , 請求の範囲第 1 項記載の式 〔 1 〕 で表される化合物又はその塩 を.有効成分とする医薬組成物。
8 . 剤型が注射剤である請求の範囲第 7項記載の医薬組成物。
9 . 請求の範囲第 1項記載の式 〔 1 〕 で表される化合物又はその塩 を有効成分とする抗癌剤。
1 0 . 剤型が注射剤である請求の範囲第 9項記載の抗癌剤。
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