KR20020060998A

KR20020060998A - 복소환 유도체 및 의약

Info

Publication number: KR20020060998A
Application number: KR1020027007509A
Authority: KR
Inventors: 스즈키도시유키; 아오키도미요시
Original assignee: 니뽄 신야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 1999-12-14
Filing date: 2000-12-13
Publication date: 2002-07-19
Also published as: EP1238974B1; CA2393358A1; ATE362915T1; DE60034963D1; US20030022884A1; US6787546B2; AU1887301A; CN1409704A; RU2248969C2; WO2001044195A1; AR026936A1; MXPA02005866A; EP1238974A1; CN1190423C; EP1238974A4

Abstract

본 발명은 의약으로서 우수한 화합물을 제공하는 것을 과제로 한다.

본 발명은 하기 식으로 표시되는 복소환 유도체 또는 그 염에 관한 것이다:

화학식 1

상기 식에서, A는 헤테로아릴 또는 그 옥사이드를 나타내고, B는 에테닐렌을 나타내며, D는 치환되어 있어도 좋은 페닐렌을 나타내는 E는 하기 식

화학식 E

[식에서, G는 치환되어 있어도 좋은 페닐을 나타내고, R은 헤테로아릴 또는 헤테로아릴메틸 또는 하기 식

화학식 R

(식에서, n은 탄소수 1∼5의 정수를 나타내고, R⁵, R⁶은 동일하거나 또는 다르며, 수소, 탄소수 1∼6의 알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬을 나타내거나, 또는 R⁵, R⁶이인접하는 질소 원자와 함께 -NR⁵R⁶의 5∼7원 환상 아미노를 나타냄)]를 나타낸다.

Description

복소환 유도체 및 의약{HETEROCYCLE DERIVATIVES AND DRUGS}

하기의 방법으로 표시되는 복소환 유도체는 항암제로서 유용하다는 것이 알려져 있다(국제 공개 공보 W095/27699호):

상기 식에서, A는 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴 또는 그 옥사이드를 나타내고, B는 치환되어 있어도 좋은 에테닐렌을 나타내며, D는 치환되어 있어도 좋은 페닐렌을 나타내고, G는 치환되어 있어도 좋은 페닐을 나타내며, R⁰은 수소 원자, 아세틸, 치환기를 갖고 있어도 좋은 알킬 또는 알케닐을 나타낸다.

그 중에서도, (E)-4-(2-(2-(N-(4-메톡시벤젠술포닐)아미노)페닐)에테닐)피리딘 1-옥사이드(이하, 화합물 A라 함)가 강한 암세포 증식 저해 작용을 갖는 것 및 (E)-4-(2-(2-(N-아세틸-N-(4-메톡시벤젠술포닐)아미노)페닐)에테닐)피리딘 1-옥사이드(이하, 화합물 B라 함)가 항암 작용을 지니고, 독성도 낮으며, 폐암, 유방암,소화기암, 전립선암, 혈액암 등 각종 악성 종양의 경구 치료제로서 대단히 유용하다는 것이 알려져 있다. 그러나, 화합물 A 및 화합물 B는 주사용 용해액에 대한 용해성이 매우 낮기 때문에, 경구 투여제로서는 적합하지만, 정맥 주사 투여 등의 액제로서 사용하는 것은 곤란하다.

일반적으로, 항암제를 경구 투여하면 흡수에 개체간의 차이가 생기는 경우가 있기 때문에, 신뢰성, 정확성, 안전성의 면에서 암의 치료에는 주로 정맥 주사 투여가 사용되고 있다. 또, 경구 투여할 수 없는 환자에게는 정맥 주사 투여가 편리하다. 이상과 같은 사정 때문에, 임상가들로부터 주사제로서 유용한 항암제가 요구되고 있었다.

본 발명은 의약으로서 유용한 신규 복소환 유도체 또는 그 염에 관한 것이다.

본 발명의 목적은 수용성이며 정맥 주사 투여가 가능한, 우수한 항암 활성을 지닌 신규 화합물을 제공하는 데에 있다.

본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위해, 여러 가지 화합물을 합성하여 검토하는 과정에서, 하기 화학식〔1〕로 표시되는 화합물이 수용성을 지니며, 또한 매우 강한 항암 활성을 지니는 것을 알아내고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

본 발명은 이하의 (1)∼(10)에 관한 것이다.

(1) 하기 화학식 〔1〕로 표시되는 화합물 또는 그 염:

상기 식에서, A는 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴 또는 그 옥사이드를 나타내고, B는 치환되어 있어도 좋은 에테닐렌을 나타내며, D는 치환되어 있어도 좋은 페닐렌을 나타내고,

[식에서, G는 치환되어 있어도 좋은 페닐을 나타내고, R은 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴 또는 헤테로아릴메틸 또는 하기 식

(식에서, n은 1∼5의 정수를 나타내고, R⁵및 R⁶은 동일하거나 또는 다르며, 수소, 탄소수 1∼6의 알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬을 나타내거나, 또는 R⁵및 R⁶이 인접하는 질소 원자와 함께 -NR⁵(R⁶)의 치환되어 있어도 좋은 5∼7원 환상 아미노를 나타내고, 이러한 환상 아미노는 질소 원자 외에 고리 구성 원자로서 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자 1개를 갖고 있어도 좋음)을 나타냄]을 나타낸다.

(2) 식〔1〕 중, A가 4-피리딜 또는 1-옥사이드-4-피리딜이고, B가 에테닐렌이며, D가 치환되어 있어도 좋은 페닐렌이고, E가 하기 식

화학식 E

[식에서, R 및 G는 청구의 범위 제1항과 동일함]로 표시되는 상기 (1)에 기재한 화합물 또는 그 염.

(3) 식〔1〕 중, A가 4-피리딜 또는 1-옥사이드-4-피리딜이고, B가 에테닐렌이며, D가 치환되어 있어도 좋은 페닐렌이고, E가 하기 식

화학식 E

[식에서, G는 치환되어 있어도 좋은 페닐을 나타내고, R이 하기 식

(식에서, n, R⁶및 R⁶은 청구의 범위 제1항과 동일함)를 나타냄]를 나타내는 상기 (1)에 기재한 화합물 또는 그 염.

(4) R⁵및 R⁶이 동일하거나 또는 다르며, 수소 또는 탄소수 1∼6의 알킬을 나타내거나, 또는 R⁵및 R⁶이 인접하는 질소 원자와 함께 -NR⁵(R⁶)의 치환되어 있어도 5∼6원 환상 아미노를 나타내는 상기 (3)에 기재한 화합물 또는 그 염.

(5) 식〔1〕 중, A가 4-피리딜 또는 1-옥사이드-4-피리딜이고, B가 에테닐렌이며, D가 페닐렌이고, E가 하기 식

화학식 E

[식에서, G는 치환되어 있어도 좋은 페닐을 나타내고, R은 치환되어 있어도 좋은 5∼6원의 헤테로아릴 또는 헤테로아릴메틸을 나타냄]을 나타내는 상기 (1)에 기재한 화합물 또는 그 염.

(6) 염이 염산염인 상기 (1)에 기재한 화합물의 염.

(7) 상기 (1)에 기재한 식〔1〕로 표시되는 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 의약 조성물.

(8) 제형이 주사제인 상기 (7)에 기재한 의약 조성물.

(9) 상기 (1)에 기재한 식〔1〕로 표시되는 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 항암제.

(10) 제형이 주사제인 상기 (9)에 기재한 항암제.

본 발명 화합물의 구조상의 특징은 스틸바졸 골격의 페닐기에 아미노아실아미노기 또는 질소 원자를 갖는 헤테로아로일아미노기 또는 헤테로아릴메틸아미노기를 갖는 점에 있다.

상기 구조상의 특징을 갖는 본 발명 화합물은 문헌에 아직 기재되지 않은 신규 화합물이다. 본 발명 화합물은 우수한 항암 작용을 지니며, 또한 독성이 낮다.

이하에 본 발명을 상세히 설명한다.

본 명세서에서 사용하는 각 치환기의 정의는 다음과 같다.

「페닐렌」으로서는 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌, 1,4-페닐렌을 예로 들 수 있다. 이러한 페닐렌기는 임의의 위치에 1∼2개의 치환기를 갖고 있어도 좋고, 치환기로서는 히드록시, 할로겐, 아미노, 탄소수 1∼6의 알킬 또는 알콕시를 예로 들 수 있다. 그 중에서도 치환되어 있어도 좋은 1,2-페닐렌, 특히 무치환의 1,2-페닐렌이 바람직하다.

「에테닐렌」은 각각의 탄소 원자에 치환기를 갖고 있어도 좋으며, 이러한 치환기로서는 시아노, 브로모 또는 탄소수 1∼6의 알킬을 예로 들 수 있다. 그 중에서도 치환되어 있어도 좋은 에테닐렌, 특히 무치환의 에테닐렌이 바람직하다.

「헤테로아릴」로서는 고리 구성 원자로서 질소 원자 1∼2개를 갖는 5∼6원인 것을 예로 들 수 있다. 이러한 헤테로아릴은 임의의 위치에 1∼2개의 치환기를 갖고 있어도 좋고, 치환기로서는 할로겐, 탄소수 1∼6의 알킬, 탄소수 1∼6의 알콕시, 히드록시 또는 탄소수 1∼6의 아미노알킬을 예로 들 수 있다. A로서의 「헤테로아릴」로서는 6원인 것, 예컨대 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 피라지닐을 예로 들 수 있다. 그 중에서도 무치환의 4-피리딜이 바람직하다. R로서의 「헤테로아릴」로서는 5∼6원인 것, 예컨대 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴 또는 4-이미다졸릴을 예로 들 수 있다.

「알킬」로서는 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1∼6인 것, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실, 이소헥실 등을 예로 들 수 있다. 그 중에서도 탄소수 1∼3인 것이 바람직하며, 특히 메틸이 바람직하다.

「히드록시알킬」 및 「아미노알킬」의 알킬 부분으로서는 상기한 것을 예로 들 수 있다.

「환상 아미노」로서는 예컨대, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 헥사메틸렌이미노, 테트라히드로피리딘-1-일, 옥타히드로아조신-1-일, 피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노를 예로 들 수 있다. 이러한 환상 아미노는 임의의 위치에 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아랄킬 및 질소 원자를 갖는 헤테로환기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기 1∼2개를 갖고 있어도 좋다. 그 중에서도 무치환의 피롤리딘-1-일, 피페리디노 또는 모르폴리노 또는 피리딜로 치환된 피페라진-1-일이 바람직하다.

「할로겐」으로서는 불소, 염소, 브롬, 요오드 등을 예로 들 수 있다.

「페닐」기는 1∼2개의 치환기를 갖고 있어도 좋고, 이러한 치환기로서는 히드록시 또는 탄소수 1∼6의 알콕시를 예로 들 수 있다. 그 중에서도 알콕시 치환 페닐, 특히 4-메톡시페닐이 바람직하다.

「-(CH₂)_n-」로 표시되는 알킬렌은 임의 위치에 1개의 아미노 또는 탄소수 1∼6의 알킬을 치환기로서 갖고 있어도 좋다.

「알콕시」기로서는 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1∼6인 것, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시, 이소펜틸옥시, n-헥실옥시, 이소헥실옥시 등을 예로 들 수 있다. 그 중에서도 탄소수 1∼3인 것이 바람직하고, 특히 메톡시가 바람직하다.

「알케닐」로서는 직쇄 또는 분지형의 탄소수 2∼6인 것, 예컨대 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 이소프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 이소부테닐, 메탈릴, 프레닐, 이소프레닐, 1,1-디메틸알릴 등을 예로 들 수 있다. 특히, 탄소수 2∼4인 것이 바람직하다.

「알키닐」로서는 직쇄 또는 분지형의 탄소수 2∼6인 것, 예컨대 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 3-메틸-2-부티닐 등을 예로 들 수 있다. 특히, 탄소수 2∼4인 것이 바람직하다.

「아릴」로서는 탄소수 6∼10인 것, 예컨대 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸을 예로 들 수 있다.

「아랄킬」로서는 탄소수 7∼8인 것, 예컨대 벤질, 페네틸을 예로 들 수 있다.

「질소 원자를 갖는 헤테로환」으로서는, 상기한 환상 아미노 또는 헤테로아릴을 예로 들 수 있다. 이러한 헤테로환은 알킬, 아미노, 히드록시, 옥소로 이루어지는 군에서 선택되는, 1∼2개의 치환기를 갖고 있어도 좋다.

본 발명 화합물〔1〕의 「염」으로서는 약리적으로 허용되는 염, 예컨대 염산, 황산, 질산, 인산, 불화수소산, 브롬화수소산 등의 무기산의 염, 또는 아세트산, 타르타르산, 락트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산, 캄파술폰산 등의 유기산의 염을 예로 들 수 있다.

본 발명 화합물에는 시스(Z체), 트랜스(E체) 이성체가 존재하지만, 각 이성체 및 그들의 혼합물도 또한 본 발명에 포함되는 것이다. 그 중에서도 E체가 바람직하다.

식〔1〕로 표시되는 본 발명 화합물 중, A로서는 치환되어 있어도 좋은 피리딜 또는 1-옥사이드피리딜, 특히 무치환의 4-피리딜 또는 1-옥사이드-4-피리딜, B로서는 트랜스체의 에테닐렌, 특히 무치환의 트랜스체의 에테닐렌, D로서는 무치환의 1,2-페닐렌, E로서는 4-치환의 페닐, 그 중에서도 4-알콕시 치환 페닐, 특히 4-알콕시페닐이 바람직하다.

본 발명 화합물로서는 (E)-4-(2-(2-(N-(4-메톡시벤젠술포닐)-N-피페리디노아세틸아미노)페닐)에테닐)피리딘 1-옥사이드 염산염(실시예 5의 화합물), (E)-4-(2-(2-(N-(N,N-디메틸글리실)-N-(4-메톡시벤젠술포닐)아미노)페닐)에테닐)피리딘 1-옥사이드 염산염(실시예 8의 화합물), (E)-4-(2-(2-(N-(4-메톡시벤젠술포닐)-N-(4-(2-피리딜)피페라지노)아세틸아미노)페닐)에테닐)피리진1-옥사이드 2염산염(실시예 9의 화합물), (E)-4-(2-(2-(N-(4-메톡시벤젠술포닐)-N-모르폴리노아세틸아미노)페닐)에테닐)피리딘 1-옥사이드 염산염(실시예 13의 화합물), (E)-4-(2-(2-(N-(4-메톡시벤젠술포닐)-N-피롤리디노아세틸아미노)페닐)에테닐)피리딘 1-옥사이드 염산염(실시예 14의 화합물)이 바람직하다.

본 발명 화합물은, 예컨대 다음의 방법에 의해 제조할 수 있다.

제조법 1

(식에서, A, B, D, G 및 R은 상기와 동일함)

화합물〔3〕과 카르복실산 〔4〕를 축합제의 존재하에서, 직접 축합시킴으로써 화합물〔1〕을 제조할 수 있다. 이 반응은 그 자체 공지의 방법으로 수행할 수 있다. 즉, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 카르보닐디이미다졸이나 디페닐인산아지드(DPPA) 등의 축합제의 존재하에, 적당한 용매(예, 염화메틸렌, 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소류, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르계 용매, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드(DMF) 등) 중에서, 약 -30℃∼약 180℃에서 행해진다. 필요에 따라, 촉매로서 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)이나 4-피롤리디노피리딘(4-PPY)을 사용한다. 화합물〔3〕 1몰에 대하여 등몰에서 조금 과잉의 화합물 [4] 및 축합제(예, DCC)를 사용하는 것이 좋다. 촉매는 화합물〔3〕 1몰에 대하여 0.1∼1몰 사용한다. 반응 시간은 사용하는 원료, 용매, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상 5분∼70시간이다.

또, 화합물〔3〕을 적당한 용매 중에서 카르복실산 〔4〕의 반응성 유도체와 반응시켜 화합물〔1〕을 제조할 수도 있다. 반응 용매로서는, 반응에 지장이 없는 것이면 되고, 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류, 염화메틸렌, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드 등의 비양성자성 용매, 피리딘, 아세토니트릴, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다. 카르복실산의 반응성 유도체로서는 카르복실산할라이드, 카르복실산무수물, 활성 아미드 화합물, 활성 에스테르 화합물 등의 일반적으로 자주 사용되는 반응성 유도체를 사용할 수 있다. 그 중에서도, 카르복실산할라이드가 바람직하다. 산할라이드로서는 산염화물, 산브롬화물 등이 사용된다. 산무수물로서는 모노알킬탄산 혼합 산무수물, 지방족 카르복실산(예, 초산, 피발린산, 발레르산, 이소발레르산, 트리플루오로초산 등)으로 이루어지는 혼합 산무수물이나 대칭형 산무수물 등이 사용된다. 활성 아미드 화합물로서는 이미다졸, 피라졸, 4-치환 이미다졸, 디메틸피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 벤조티아졸 등의 산아미드가 사용된다. 활성 에스테르로서는 메틸에스테르, 메톡시메틸에스테르, 프로파길에스테르, 4-니트로페닐에스테르, 2,4-디니트로페닐에스테르, 트리클로로페닐에스테르, 메탄술포닐에스테르, N-히드록시숙신이미드, N-히드록시프탈이미드 등의 에스테르류를 사용할 수 있다.

본 반응에 있어서 카르복실산할라이드를 사용하는 경우에는 적당한 염기의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다. 이러한 염기로서는 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨, 나트륨메틸레이트 등의 알칼리 금속 화합물, 피리딘, 트리에틸아민, 트리에틸렌디아민 등의 유기 제3급 아민을 사용할 수 있다. 통상, 본 반응은 실온에서 진행하는 경우가 많지만, 필요에 따라서 냉각 또는 가열하여 -78℃∼150℃, 바람직하게는 0℃∼120℃에서 수행할 수 있다. 화합물〔3〕에 대한 화합물〔4〕의 사용량은 1 내지 10배 몰의 범위가 바람직하며, 더욱 바람직하게는 1 내지 3배 몰이다. 반응 시간은 사용하는 원료, 용매, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상 5분∼70시간이다. 또, 화합물〔1〕은 화합물〔3〕과 화합물〔4〕의 미츠노부 반응(Mitsunobu reaction; Synthesis 981, 1 참조)에 의해 제조할 수 있다.

제조법 2

(식에서, A, B, D, R 및 G는 상기한 의미를 나타내고, X는 할로겐을 나타냄)

화합물〔5〕를 적당한 용매중에서 화합물〔6〕과 반응시켜 본 발명 화합물〔1〕을 제조한다. 본 반응은 본질적으로 제조법 1의 화합물〔3〕에 카르복실산의 반응성 유도체를 반응시키는 경우와 같은 방법으로 수행할 수 있다.

이렇게 생성되는 화합물〔1〕은 그 자체 공지의 수단, 예컨대 농축, 액성 변환, 전용(轉溶), 용매 추출, 결정화, 재결정, 분류(分留), 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.

원료 화합물〔3〕은 공지의 방법(국제 공개 공보 W095/27699호)에 따라서 제조할 수 있다.

원료 화합물〔4〕중, R이 -(CH₂)_n-NR⁵R⁶인 화합물〔4a〕는 하기의 반응식에 따라 후에 기재하는 참고예와 같은 방법으로 제조할 수 있다.

(식에서, R⁵, R⁶, n 및 X는 상기와 동일하고, R^a는 히드록실기의 보호기를 나타냄)

한편, 원료 화합물〔4〕중, R이 헤테로아릴 또는 헤테로아릴메틸인 화합물은 시판되는 헤테로아릴카르복실산 또는 헤테로아릴초산 또는 이들의 유도체를 사용하거나, 또는 이들로부터 자체 공지의 방법에 의해서 제조할 수 있다.

원료 화합물〔5〕는 하기의 반응식에 따라서 제조할 수 있다.

(식에서, B, D, R은 상기와 동일하고, A₀은 A에 대응하는 헤테로아릴, A₁은 A₀의 옥사이드, R^b는 탈리기를 나타냄)

탈리기로서는, 염소, 브롬, 요오드, 히드록시기, 알콕시카르보닐옥시기를 예로 들 수 있다.

화합물〔10a〕를 적당한 용매 중에서 화합물〔4b〕와 반응시켜 화합물〔5a〕 (식〔5〕에서, A가 헤테로아릴인 화합물)을 제조한다. 본 반응은 본질적으로 상기 제조법 1과 같은 방법으로 수행할 수 있다. 필요에 따라 화합물〔10a〕을 공지의 방법(실험화학강좌 21, 유기 화합물의 합성 III(하), 295 페이지, 1958년)에 준한 방법에 따라 유기 과산화물과 반응시켜 옥사이드〔10b〕로 변환시킨 후, 화합물〔4b〕와 반응시켜 화합물〔5b〕(식〔5〕에서 A가 헤테로아릴인 옥사이드의 화합물)을 제조할 수 있다.

R이 -(CH₂)_n-NR⁵R⁶인 화합물은 하기 반응식에 따라 제조할 수도 있다.

(식에서, A₀, A₁, B, D, R⁵, R⁶, n, X 및 R^b는 상기와 동일함)

화합물〔10a〕과 화합물〔11〕을 적당한 용매 중에서 제조법 1과 같은 방법(단, 화합물〔11〕로서 카르복실산의 반응성 유도체를 사용하는 경우는 염기가 필요) 반응시켜 화합물〔12a〕를 얻는다. 적당한 용매 중에서, 필요에 따라 염기를 사용하여 0℃∼160℃, 바람직하게는 10℃∼120℃에서 화합물〔12a〕에 아민〔8〕을 반응시켜 화합물〔5c〕(식〔5〕에서, R이 -(CH₂)_n-NR⁵R⁶이며 또한 A가 헤테로아릴인 화합물)를 제조한다. 필요에 따라 화합물〔12a〕을 공지의 방법(실험화학강좌 21, 유기 화합물의 합성 III(하), 295 페이지, 1958년)에 준한 방법에 따라 유기 과산화물과 반응시켜 옥사이드 〔12b〕로 변환시킨 후, 화합물〔8〕과 상기한 화합물〔12a〕의 반응과 같은 방법으로 반응시켜 화합물〔5d〕(식〔5〕에서, R이 -(CH₂)_n-NR⁵R⁶이며, A가 헤테로아릴의 옥사이드인 화합물)을 제조할 수 있다.

화합물〔5d〕는 하기 반응식에 따라 제조할 수도 있다.

(식에서, A₀, A₁, B, D, R⁵, R⁶, n 및 R^b는 상기와 동일함)

화합물〔13a〕을, 상기 화합물〔12a〕에서 화합물〔12b〕로의 변환과 같은 방법으로 옥사이드〔13b〕로 변환시킨 후, 공지의 방법(신실험화학강좌 14, 유기 화합물의 합성 (III), 1333 페이지, 1978년)에 준한 방법에 따라 환원시켜 화합물〔10b〕를 얻는다. 화합물〔10b〕와 화합물〔14〕를, 상기 화합물〔10b〕과 화합물〔4b〕의 반응과 같은 방법으로 반응시켜 화합물〔5d〕를 얻는다.

원료 화합물〔4b〕 및 〔11〕은 시판되는 것을 사용하거나, 또는 참고예에 준하여 제조할 수 있다.

원료 화합물〔6〕, 〔7〕 및 〔8〕은 시판되는 것을 사용할 수 있다.

원료 화합물〔10a〕은 국제 공개 공보 W095/27699호에 따라 제조할 수 있다.

상기한 제조법에 있어서, 아미노기나 히드록실기는 필요에 따라, 통상 사용되는 보호기로 보호하여 상기 반응에 적용시킨 후, 적당한 단계에서 산 처리, 알칼리 처리, 접촉 환원 등 자체 공지의 방법에 의해 보호기를 탈리할 수 있다. 아미노기의 보호기로서는 예컨대, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 트리플루오로아세틸을 사용할 수 있다. 히드록실기의 보호기로서는 메톡시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 메틸티오메틸, 테트라히드로피라닐, tert-부틸, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴 등을 사용할 수 있다.

본 발명 화합물〔1〕의 염은 자체 공지의 방법에 의해 제조할 수 있다. 예컨대, 본 발명 화합물〔1〕의 염산염은 본 발명 화합물〔1〕을 염화수소의 알콜 용액 또는 에틸에테르 용액으로 처리하고, 석출 결정을 여과하여 채취하거나, 결정이 석출되지 않는 경우는 용액을 농축하여 결정을 석출시킨 후, 여과하여 수집함으로써 얻을 수 있다.

본 발명 화합물을 의약으로서 투여하는 경우, 본 발명 화합물은 그대로 또는 의약적으로 허용되는 무독성 및 불활성의 담체 중에, 예컨대 0.1%∼99.5%, 바람직하게는 0.5%∼90% 함유하는 의약 조성물로서, 사람을 포함하는 포유 동물에게 투여한다.

담체로서는 고형, 반고형, 또는 액상의 희석제, 충전제 및 그 밖의 처방용의 조제 1종 이상이 사용된다. 의약 조성물은 투여 단위 형태로 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명 화합물은 물에 녹기 때문에, 고형제 외에 액제(예, 정맥내 투여용 주사제, 방광 주입제, 경구 투여용 시럽제)로서 사용할 수 있다. 의약 조성물은 조직내 투여, 경구 투여, 국소 투여(경피 투여 등) 또는 직장을 경유하여 투여할 수 있다. 이들 투여 방법에 알맞은 제형으로 투여하는 것은 물론이다. 예컨대, 정맥내투여가 특히 바람직하다.

항암제로서의 용량은 연령, 체중, 병의 성질, 정도 등의 환자의 상태, 투여 경로를 고려한 뒤에 조정하는 것이 바람직하지만, 통상은 성인에 대하여 본 발명의 유효 성분량으로서, 정맥 투여의 경우 하루, 0.1 mg∼1,000 mg/사람의 범위, 바람직하게는 1 mg∼500 mg/사람의 범위이다. 경우에 따라서는 그 이하라도 충분하고, 또 반대로 그 이상의 용량을 필요로 하는 경우도 있다. 통상, 하루 1회 투여하는 것이 바람직하다. 또, 연속 투여나 간헐 투여로 할 수도 있다.

조직내 투여는 피하·근육내, 방광내 또는 정맥내 주사용으로 한 경우의 액상 용량 단위 형태, 예컨대 용액의 형태를 사용함으로써 할 수 있다. 이들은 화합물 일정량을, 주사의 목적에 적합한 비독성의 액상 담체, 예컨대 수성이나 유성의 매체에 용해하고, 이어서 이 용액을 멸균함으로써 제조된다. 또는, 화합물의 일정량을 바이알에 넣고, 그 후 그 바이알과 그 내용물을 멸균하여 밀폐해도 좋다. 투여 직전에 용해 또는 혼합하기 위해서, 분말 또는 동결 건조한 유효 성분과 더불어, 예비적인 바이알이나 담체를 준비해도 좋다. 주사액을 등장으로 하기 위해서 비독성의 염이나 염 용액을 첨가해도 좋다. 또한 안정제, 보존제, 유화제와 같은 것을 병용할 수도 있다.

경구 투여는 고형 또는 액상의 용량 단위, 예컨대 말제, 산제, 정제, 당의제, 캡슐제, 과립제, 현탁제, 액제, 시럽제, 드롭제, 설하정, 좌제, 그 밖의 제형에 의할 수 있다. 말제는 활성 물질을 적당히 미세하게 함으로써 제조된다. 산제는 활성 물질을 적당히 미세하게 하고, 이어서 마찬가지로 미세하게 한 의약용 담체,예컨대 전분, 만니톨과 같은 먹을 수 있는 탄수화물, 그 밖의 것과 혼합함으로써 제조된다. 필요에 따라 풍미제, 보존제, 분산제, 착색제, 향료 그 밖의 것을 혼합해도 좋다.

캡슐제는 우선 상술한 바와 같은 방법으로 분말형으로 된 말제나 산제 또는 정제와 관련하여 설명한 것과 같이 과립화한 것을, 예컨대 젤라틴 캡슐과 같은 캡슐 외피 속에 충전함으로써 제조된다. 활택제나 유동화제, 예컨대 콜로이드형의 실리카, 탈크, 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘, 고형의 폴리에틸렌글리콜과 같은 것을 분말 상태인 것에 혼합하고, 이러한 후에 충전 조작을 수행할 수 있다. 붕괴제나 가용화제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카멜로오스나트륨, 카르복시스타치나트륨, 탄산칼슘, 탄산나트륨을 첨가하면, 캡슐제가 섭취되었을 때의 의약 유효성을 개선할 수 있다.

또, 본 발명 약물의 미세 분말을 식물유, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린, 계면활성제 중에 현탁 분산시키고, 이것을 젤라틴 시트로 둘러싸 연질 캡슐제로 할 수 있다. 정제는 분말 혼합물을 만들어, 과립화 또는 슬러그화하고, 이어서 붕괴제 또는 활택제를 첨가한 후 타정함으로써 제조된다. 분말 혼합물은 적당히 분말화된 물질을 전술한 희석제나 베이스와 혼합하여, 필요에 따라 결합제(예컨대, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 젤라틴, 폴리비닐피롤리든, 폴리비닐알콜 등), 용해 지연화제(예컨대, 파라핀, 왁스, 경화 피마자유 등), 재흡수제(예컨대, 4급염)이나 흡착제(예컨대, 벤토나이트, 카올린, 인산디칼슘 등)도 병용하더라도 좋다. 분말 혼합물은 우선 결합제, 예컨대 시럽, 전분풀, 아라비아 고무, 셀룰로오스 용액 또는 고분자 물질 용액에 적시고, 이어서 체를 강제 통과시켜 과립으로 할 수 있다. 이와 같이 분말을 과립화하는 대신에, 우선 타정기를 돌린 후, 만들어지는 불완전한 형태의 슬러그를 파쇄하여 과립으로 하는 것도 가능하다.

이와 같이 하여 만들어지는 과립은 활택제로서 스테아린산, 스테아린산염, 탈크, 미네랄 오일, 그 밖의 것을 첨가함으로써, 서로 부착되는 것을 막을 수 있다. 이어서 이와 같이 활택화된 혼합물을 타정한다.

이렇게 제조한 타정된 맨 정제에 필름 코팅이나 당의 처리를 할 수 있다.

또, 약물은 상술된 바와 같이 과립화나 슬러그화의 공정을 거치지 않고서, 유동성의 불활성 담체와 혼합한 후에 직접 타정해도 좋다. 쉘락의 밀폐 피막으로 이루어지는 투명 또는 반투명의 보호 피복, 당이나 고분자 재료의 피복, 및 왁스로 이루어지는 글레이즈(glaze) 피복과 같은 것도 이용할 수 있다.

다른 경구 투여 제형, 예컨대 용액, 시럽, 엘릭시르 등도 또 그 일정량이 약물 일정량을 함유하도록 용량 단위 형태로 할 수 있다. 시럽은 화합물을 적당한 향미 수용액에 용해하여 제조되며, 또한 엘릭시르는 비독성의 알콜성 담체를 사용함으로써 제조된다.

필요하면, 경구 투여를 위한 용량 단위 처방은 마이크로캡슐화해도 좋다. 그 처방은 또 피복을 하거나, 고분자·왁스 등 속에 메워넣거나 함으로써 작용 시간의 연장이나 지속 방출을 유도할 수도 있다.

직장 투여는 화합물을 저융점의 물에 가용 또는 불용의 고체, 예컨대 폴리에틸렌글리콜, 카카오 버터, 고급 에스테르류(예컨대 팔미틴산미리스틸에스테르) 및 이들의 혼합물을 혼합한 좌제를 사용함으로써 수행할 수 있다.

다음은 대표적인 원료 화합물의 제조예(참고예), 본 발명 화합물의 제조예(실시예), 제제예, 시험예를 들어 본 발명을 더욱 자세히 설명하지만, 본 발명이 이들에 한정되는 것은 아니다. 또, 비선광도는 20℃에서 측정하였다.

참고예 1

4-메틸피페라진-1-일초산의 합성

(공정 1)

4-메틸피페라진-1-일초산벤질에스테르의 합성

N-메틸피페라진 2.29 g을 DMF 20 ml에 용해하고, 이것에 탄산칼륨 2.76 g과 브로모초산벤질에스테르 1.20 g를 첨가하여 80℃에서 1시간 가열하였다. 반응액을 감압 농축하여, 잔류물에 얼음물을 첨가하고 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₃(28% aq.)=90/10/1)로 정제하여 목적물(무색 유상물) 2.0 g을 얻었다.

상기와 같은 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.

4-피페리디노피페리디노초산벤질에스테르

4-(3-피리딜)피페라진-1-일초산벤질에스테르

4-(2-피리딜)피페라진-1-일초산벤질에스테르

4-피롤리디노피페리디노초산벤질에스테르

피페리디노초산벤질에스테르

4-(4-피페리디노피페리디노)부티르산에틸에스테르

3-(4-피페리디노피페리디노)프로피온산에틸에스테르

모르폴리노초산벤질에스테르

피롤리디노초산벤질에스테르

2-피페리디노프로피온산에틸에스테르

(공정 2)

4-메틸피페라진-1-일초산의 합성

공정 1에서 얻은 4-메틸피페라진-1-일초산벤질에스테르 1.98 g을 메탄올 20 ml에 용해하고, 이것에 10% 팔라듐탄소를 첨가해 상온 상압에서 4시간 수소화 분해하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압 농축하여 목적물(무색 결정) 1.11 g을 얻었다.

상기와 같은 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.

4-피페리디노피페리디노초산

4-(3-피리딜)피페라진-1-일초산

4-(2-피리딜)피페라진-1-일초산

4-피롤리디노피페리디노초산

피페리디노초산

모르폴리노초산

피롤리디노초산

참고예 2

4-(4-피페리디노피페리디노)부티르산 염산염의 제조

참고예 1(공정 1)과 같은 방법으로 얻은 4-(4-피페리디노피페리디노)부티르산에틸에스테르 2.20 g을 에탄올 20 ml에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 11.7 ml를 첨가하여 가열 환류하에서 4시간 교반하였다. 반응액을 농축 건조시켜 고체화하고, 잔류물에 에탄올과, 이어서 빙냉하에 1N 염산을 첨가하여 석출 결정을 여과 수집하였다. 이것은 정제하지 않고 그대로 원료로서 사용하였다.

상기와 같은 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.

3-(4-피페리디노피페리디노)프로피온산 염산염

3-피페리디노프로피온산 염산염

실시예 1

(E)-4-(2-(2-(N-글리실-N-(4-메톡시벤젠술포닐)아미노)페닐)에테닐)피리딘 1-옥사이드 염산염

(E)-4-(2-(2-(N-(4-메톡시벤젠술포닐)아미노)페닐)에테닐)피리딘 1-옥사이드 1.15 g을 염화메틸렌 25 ml에 용해하고, N-(t-부톡시카르보닐)글리신 1.31 g과 4-피롤리디노피리딘 44 mg을 첨가하였다. 이 용액에 염화메틸렌 15 ml에 용해한 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 1.55 g을 적하하여 실온에서 밤새 교반하였다.반응액을 여과하여, 여과액을 농축하였다. 생성된 잔류물을 초산에틸에스테르에 용해하고 물로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매: CHCl₃/CH₃OH=30/1)로 정제하여, 무색 분말 화합물 2.10 g을 얻었다. 이 화합물을 에탄올 20 ml에 용해하고, 1N 염산 20 ml를 첨가하여 밤새 환류하였다. 반응액을 농축하고, 석출물을 온 클로로포름-메탄올 혼합액으로 세정하여 목적물(무색 분말) 0.70 g을 얻었다.

융점 235∼237℃

원소 분석치(C₂₂H₂₁N₃O₅S·HCl·2.5H₂O로 하여)

계산치(%) C:50.67 H:4.64 N:8.06

실측치(%) C:50.69 H:4.62 N:8.01

실시예 2

(E)-4-(2-(2-(N-(4-메틸피페라진-1-일)아세틸-N-(4-메톡시벤젠술포닐)아미노)페닐)에테닐)피리딘 1-옥사이드 염산염

(E)-4-(2-(2-(N-(4-메톡시벤젠술포닐)아미노)페닐)에테닐)피리딘 1-옥사이드 0.96 g을 염화메틸렌 25 ml에 용해하고, 참고예 1에서 얻은 4-메틸피페라진-1-일초산 0.99 g과 4-피롤리디노피리딘 37 mg을 첨가한 다음, 염화 메틸렌 13 ml에 용해한 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 1.29 g을 적하하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매: CHCl₃/CH₃OH=100/1-10/1)로 처리하고, 생성된 각 분획에 염산-에테르 용액을 첨가하여 농축하였다. 잔류물에 물을 첨가하여 멤브레인 필터로 여과한 후, 동결 건조시켜 목적물(무색 분말) 1.25 g을 얻었다.

MS(m/e): 523(M⁺)

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ: 2.69(3H, s), 3.18∼3.52(9H, m), 3.76(1H, d), 3.82(3H, d), 7.08∼7.23(3H, m), 7.43∼7.72(6H, m), 7.88∼8.05(3H, m), 8.54(2H, d), 11.25(1H, br)

실시예 3

(E)-4-(2-(2-(N-(4-피페리디노피페리디노)아세틸-N-(4-메톡시벤젠술포닐)아미노)페닐)에테닐)피리딘 1-옥사이드 2염산염

참고예 1과 같은 방법으로 얻은 4-피페리디노피페리디노초산 1.70 g을 사용하여 실시예 2와 같은 방법으로 반응 및 후처리하여 목적물(담황색 분말) 1.28 g을 얻었다.

MS(m/e): 591(M⁺)

원소 분석치(C₃₂H₃₈N₄O₅S·2HCl·8H₂O로 하여)

계산치(%) C:47.58 H:6.99 N:6.94

실측치(%) C:46.95 H:6.72 N:6.80

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ: 1.38∼2.21(12H, m), 2.86∼3.36(8H, m), 3.80(3H, s), 3.89(1H, d), 6.99∼7.12(3H, m), 7.35∼7.69(6H, m), 7.93∼8.04(3H, m), 8.38(2H, d), 10.45(1H, br), 11.15(1H, br)

실시예 4

(E)-4-(2-(2-(N-(4-피롤리디노피페리디노)아세틸-N-(4-메톡시벤젠술포닐)아미노)페닐)에테닐)피리딘 1-옥사이드 2염산염

참고예 1과 같은 방법으로 얻은 4-피롤리디노피페리디노초산 1.59 g을 사용하여 실시예 2와 같은 방법으로 반응 및 후처리하여 목적물(담황색 분말) 0.50 g을 얻었다.

MS(m/e): 577(M⁺)

원소 분석치(C₃₁H₃₆N₄O₅S·2HCl·7H₂O로 하여)

계산치(%) C:48.00 H:6.76 N:7.22

실측치(%) C:47.87 H:6.76 N:7.10

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ: 1.91∼2.17(7H, m), 3.00∼3.89(14H, m), 4.24(1H, d), 6.97∼7.14(3H, m), 7.32∼7.69(6H, m), 7.90∼8.05(3H, m), 8.38(2H, d), 10.25(1H, br), 10.60(1H, br)

실시예 5

(E)-4-(2-(2-(N-(4-메톡시벤젠술포닐)-N-피페리디노아세틸아미노)페닐)에테닐)피리딘 1-옥사이드 염산염

참고예 1과 같은 방법으로 얻은 피페리디노초산 0.89 g을 사용하여 실시예 2와 같은 방법으로 반응 및 후처리하여 목적물(무색 분말) 0.85 g을 얻었다.

MS(m/e): 508(M⁺)

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ: 1.67(6H, br), 2.87(2H, br), 3.35(2H, br), 3.62(3H, s), 3.73(1H, d), 4.19(1H, d), 7.06∼7.14(3H, m), 7.41∼7.71(6H, m), 7.90∼8.07(3H, m), 8.48(2H, m), 9.99(1H, br)

실시예 6

(E)-4-(2-(2-(N-이소니코티노일-N-(4-메톡시벤젠술포닐)아미노)페닐)에테닐)피리딘 1-옥사이드 2염산염

이소니코틴산 0.20 g을 사용하여 실시예 2와 같은 방법으로 반응 및 후처리하여 목적물(담황색 분말) 0.25 g을 얻었다.

융점 198-200℃

원소 분석치(C₂₆H₂₁N₃O₅S·2HCl·0.5H₂O로 하여)

계산치(%) C:54.84 H:4.24 N:7.37

실측치 (%) C:54.98 H:4.41 N:7.39

실시예 7

(E)-4-(2-(2-(N-니코티노일-N-(4-메톡시벤젠술포닐)아미노)페닐)에테닐)피리딘 1-옥사이드 2염산염

니코틴산 0.20 g을 사용하여 실시예 2와 같은 방법으로 반응 및 후처리하여 목적물(담황색 분말) 0.24 g을 얻었다.

융점 187-189℃

원소 분석치(C₂₆H₂₁N₃O₅S·2HCl로 하여)

계산치(%) C:55.72 H:4.14 N:7.50

실측치(%) C:55.45 H:4.30 N:7.38

실시예 8

(E)-4-(2-(2-(N-(N,N-디메틸글리실)-N-(4-메톡시벤젠술포닐)아미노)페닐)에테닐 피리딘 1-옥사이드 염산염

N,N-디메틸글리신 0.65 g을 사용하여 실시예 2와 같은 방법으로 반응시켰다. 반응액을 여과하고, 여과액을 농축하여 얻은 잔류물에 톨루엔, 이소프로필에테르를 첨가하고 교반하여 석출한 결정을 여과하였다. 결정을 물로 세정한 후, 건조시키고, 아세토니트릴로 재결정하여 백색 결정을 얻었다. 생성된 결정을 물에 현탁하고, 1N 염산 수용액을 첨가하여 교반한 후, 멤브레인 필터로 여과하고, 동결 건조시킴으로써 목적물(무색 분말) 0.62 g을 얻었다.

융점 158∼162℃

MS(m/e): 468(M⁺)

원소 분석치(C₂₄H₂₅N₃O₅S·HCl·4H₂O로 하여)

계산치(%) C:50.04 H:5.95 N:7.29

실측치(%) C:49.73 H:5.67 N:7.37

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ: 2.70(6H, s), 3.75∼4.18(2H, m), 3.84(3H, s), 6.95∼7.15(3H, m), 7.36∼7.70(6H, m), 7.91∼8.05(3H, m), 8.26(2H, d), 9.87(1H, br)

실시예 9

(E)-4-(2-(2-(N-(4-메톡시벤젠술포닐)-N-(4-(2-피리딜)피페라디노)아세틸아미노)페닐)에테닐)피리딘 1-옥사이드 2염산염

참고예 1과 같은 방법으로 얻은 4-(2-피리딜)피페라진-1-일초산 1.10 g을 사용하여 실시예 2와 같은 방법으로 반응시켰다. 반응액을 실시예 8과 같은 방법으로 후처리하여 목적물(무색 분말) 0.67 g을 얻었다.

융점 167℃(분해)

MS(m/e): 586(M⁺)

원소 분석치(C₃₁H₃₁N₅O₅S·2HCl·4H₂O로 하여)

계산치(%) C:50.96 H:5.66 N:9.58

실측치(%) C:51.40 H:6.00 N:9.46

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ: 3.0∼4.0(12H, m), 4.19(1H, d), 6.82∼7.15(5H, m), 7.37∼7.82(7H, m), 7.94(2H, d), 8.02∼8.10(2H, m), 8.33(2H, d)

실시예 10

(E)-4-(2-(2-(N-(4-(3-피리딜)피페라지노)아세틸-N-(4-메톡시벤젠술포닐)아미노)페닐)에테닐)피리딘 1-옥사이드 2염산염

참고예 1과 같은 방법으로 얻은 4-(3-피리딜)피페라진-1-일초산 1.39 g을 사용하여 실시예 2와 같은 방법으로 반응 및 후처리하여 목적물(담황색 분말) 1.30 g을 얻었다.

융점 167℃(분해)

MS(m/e): 586(M⁺)

원소 분석치(C₃₁H₃₁N₅O₅S·2HCl·4H₂O로 하여)

계산치(%) C:50.96 H:5.66 N:9.58

실측치(%) C:51.31 H:6.00 N:9.40

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ: 3.0∼4.0(12H, m), 4.22(1H, d), 6.98∼7.14(3H, m), 7.36∼7.69(6H, m), 7.80∼8.08(5H, m), 8.23∼8.50(4H, m)

실시예 11

(E)-4-(2-(2-(N-(3-(4-피페리디노피페리디노)프로피오닐)-N-(4-메톡시벤젠술포닐)아미노)페닐)에테닐)피리딘 1-옥사이드 2염산염

참고예 2와 같은 방법으로 얻은 3-(4-피페리디노피페리디노)프로피온산염산염 및 트리에틸아민을 사용하여 실시예 2와 같은 방법으로 반응 및 후처리하여 목적물(담황색 분말) 0.13 g을 얻었다.

MS(m/e): 605(M⁺)

원소 분석치(C₃₃H₄₀N₄O₅S·2HCl·4H₂O로 하여)

계산치(%) C:52.87 H:6.72 N:7.47

실측치(%) C:52.13 H:7.24 N:7.47

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ: 1.10∼2.40(10H, m), 2.6∼3.05(6H, m), 3.06∼3.80(7H, m), 3.84(3H, S), 6.88∼7.21(3H, m), 7.38∼7.64(6H, m), 7.89∼8.04(3H, m), 8.34(2H, d), 10.5(1H, br), 10.7(1H, br)

실시예 12

(E)-4-(2-(2-(N-(4-(4-피페리디노피페리디노)부티릴)-N-(4-메톡시벤젠술포닐)아미노)페닐)에테닐)피리딘 1-옥사이드 2염산염

참고예 2와 같은 방법으로 얻은 3-(4-피페리디노피페리디노)부티르산염산염 및 트리에틸아민을 사용하여 실시예 2와 같은 방법으로 반응 및 후처리하여 목적물(담황색 분말) 0.88 g을 얻었다.

MS(m/e): 619(M⁺)

원소 분석치(C₃₄H₄₂N₄O₅S·2HCl·8H₂O로 하여)

계산치(%) C:48.86 H:7.24 N:6.70

실측치(%) C:48.54 H:6.60 N:6.61

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ: 1.64∼2.26(15H, m), 2.85(6H, br), 3.30∼3.63(4H, m), 3.83(3H, s), 7.05∼7.13(3H, m), 7.36∼7.61(6H, m), 7.88∼8.03(3H, m), 8.30(2H, d), 10.84(2H, br)

실시예 13

(E)-4-(2-(2-(N-(4-메톡시벤젠술포닐)-N-모르폴리노아세틸아미노)페닐)에테닐)피리딘 1-옥사이드 염산염

참고예 1과 같은 방법으로 얻은 모르폴리노초산을 사용하여 실시예 2와 같은 방법으로 제조하였다.

MS(m/e): 510(M⁺)

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ: 2.80-3.30(4H, m), 3.55-4.20(9H, m), 6.95(1H, d), 7.09-7.15(2H, m), 7.36-7.96(6H, m), 7.89-8.05(3H, m), 8.24(2H, d), 10.40(1H, br)

실시예 14

(E)-4-(2-(2-(N-(4-메톡시벤젠술포닐)-N-피롤리디노아세틸아미노)페닐)에테닐)피리딘 1-옥사이드 염산염

참고예 1과 같은 방법으로 얻은 피롤리디노초산을 사용하여 실시예 2와 같은 방법으로 제조하였다.

MS(m/e): 494(M⁺)

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 1.65-2.00(4H, m), 2.80-3.10(2H, m), 3.20-3.60(2H, m), 3.80(3H, s), 3.84-3.93(1H, m), 4.19-4.28(1H, m), 7.04(1H, d), 7.10-7.16(2H, m), 7.34-7.69(6H, m), 7.88-8.04(3H, m), 8.25(2H, d), 10.11(1H, br)

실시예 15

(E)-4-(2-(2-(N-(3-피리딜아세틸)-N-(4-메톡시벤젠술포닐)아미노)페닐)에테닐)피리딘 1-옥사이드 염산염

3-피리딜초산염산염 및 트리에틸아민을 사용하여 실시예 2와 같은 방법으로 반응 및 후처리하여 목적물 1.06 g을 얻었다.

MS(m/e): 502(M⁺)

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 3.59(1H, d), 3.84(3H, s), 3.85(1H, d), 7.01(2H, d), 7.35-8.10(11H, m), 8.40(1H, d), 8.54(2H, d), 8.77(1H, s), 8.82(1H, d), 9.90(1H, br)

실시예 16

(E)-4-(2-(2-(N-(3-모르폴리노프로피오닐)-N-(4-메톡시벤젠술포닐)아미노)페닐)에테닐)피리딘 1-옥사이드 2염산염

참고예 2와 같은 방법으로 얻은 3-모르폴리노프로피온산염산염 및 트리에틸아민을 사용하여 실시예 2와 같은 방법으로 반응 및 후처리하여 목적물 1.08 g을 얻었다.

MS(m/e): 524(M⁺)

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 2.57-3.92(15H, m), 7.12(2H, d), 7.25(1H, d), 7.42-7.67(6H, m), 7.91(2H, d), 8.02(1H, d), 8.45(2H, d), 11.04(1H, br)

실시예 17(별도 합성법)

(E)-4-(2-(2-(N-모르폴리노아세틸-N-(4-메톡시벤젠술포닐)아미노)페닐)에테닐)피리딘 1-옥사이드 염산염

참고예 1과 같은 방법으로 얻은 모르폴리노초산 5.18 g을 염화메틸렌 230 ml에 용해하고, 트리에틸아민 4.86 g을 첨가한 다음, 빙냉하에 클로로탄산에틸 5.21 g을 적하하여 실온에서 30분 교반하였다. 이 반응액에 (E)-4-(2-(2-(N-(4-메톡시벤젠술포닐)아미노)페닐)에테닐)피리딘 1-옥사이드 7.65 g을 첨가하고, 실온에서 3시간 더 교반하였다. 반응액을 물로 세정하여 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴에 용해하고, 염산-메탄올을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 석출 결정을 여과 수집하고, 아세토니트릴, 에테르로 세정하여 미정제 결정을 얻었다. 메탄올로 재결정하여, 목적물 8.16 g을 얻었다.

실시예 18

(E)-4-(2-(2-(N-(N',N'-디메틸아미노프로피오닐)-N-(4-메톡시벤젠술포닐)아미노)페닐)에테닐)피리딘 1-옥사이드 염산염

N,N-디메틸아미노프로피온산 염산염 및 트리에틸아민을 사용하여 실시예 2와 같은 방법으로 반응 및 후처리하여 목적물을 얻었다.

시험예 1

물에 대한 용해성

본 발명 화합물의 수용성을 25℃에서 측정하였다. 대조 화합물로서(E)-4-(2-(2-(N-(4-메톡시벤젠술포닐)아미노)페닐)에테닐)피리딘 1-옥사이드(화합물 A) 및 (E)-4-(2-(2-(N-아세틸-N-(4-메톡시벤젠술포닐)아미노)페닐)에테닐)피리딘 1-옥사이드(화합물 B)를 사용하였다. 그 결과, 본 발명 화합물(실시예 1∼16의 화합물)의 용해도는 10 mg/ml 이상이었다. 화합물 A 및 화합물 B의 용해도는 각각 29 μg/ml 및 18 μg/ml이었다.

시험예 2

마우스 이식 Colon-26(마우스 결장암)에 대한 항암 작용

Balb/c 마우스(5주, 수컷)의 우측 액와(腋窩) 피하에 실험관 내에서 배양한 Colon-26 세포를 마우스 1마리당 5×10⁵개가 되도록 주사기를 사용하여 이식하였다. 종양 체적이 약 120 mm³(실험 1) 또는 100 mm³(실험 2)이 된 시점에서 1군 6마리씩 군을 나누고, 5% 포도당 용액에 용해시킨 피검 약물을 4일 간격으로 하루 한번, 총 5회 정맥내 투여하였다. 컨트롤 군에는 5% 포도당 용액을 같은 방법으로 투여하였다. 종양 체적은 일정 간격을 두고 종양의 장지름 및 단지름을 노기스를 사용하여 측정하고, 체적을 식 1을 사용하여 산출하였다.

[식 1] 체적=1/2×장지름×단지름²

산출한 종양 체적으로부터 식 2에 의해 증식률을 구하고, 약물 투여군의 대조군에 대한 증식 억제율을 식 3을 사용하여 산출하였다.

[식 2] 증식률=n일째의 종양 체적/투여 시작시의 종양 체적

[식 3] 증식 억제율(%)=(1－약물 투여군의 증식율/대조군의 증식률)×100

투여 시작후 21일째에 있어서의 종양 증식 억제율 및 생존수를 표 1에 나타냈다.

화합물	투여량(mg/kg)	종양증식억제율(%)	생존수
실험 1
대조군			6/6
실시예 5의 화합물	5075	78.087.7	6/66/6
실시예 8의 화합물	5075	87.095.9	5/65/6
실시예 9의 화합물	5075	80.893.6	6/65/6
실험 2
대조군			6/6
실시예 13의 화합물	5075	73.892.6	6/66/6
실시예 14의 화합물	5075	78.684.1	6/66/6

본 발명 화합물은 매우 강한 종양 증식 억제 작용를 보였다.

제제예 1

주사제(1 ml 중)

실시예 9의 화합물10 mg

만니톨50 mg

주사용수 적량

1 ml

조제법

본 발명 화합물 및 만니톨을 주사 용수로 용해한 후, 멤브레인 필터(0.22 μm)로 무균 여과하고 바이알에 충전한 다음, 동결 건조시켜 사용시 용해형 주사제로 한다.

제제예 2

주사제(1 ml 중)

실시예 9의 화합물 10 mg

말토스 100 mg

주사용수 적량

1 ml

조제법

본 발명 화합물 및 말토스를 주사용수로 용해한 후, 멤브레인 필터(0.22 μm)로 무균 여과하고 바이알에 충전한 다음, 동결 건조시켜 사용시 용해형 주사제로 한다.

본 발명 화합물은 수용성이며, 매우 우수한 항암 작용을 지니고, 또한 독성이 낮기 때문에, 액제, 특히 정맥 주사 투여제로서, 폐암, 유암, 소화기암, 전립선암, 혈액암 등 각종 악성 종양의 치료제로서 경구 투여할 수 없는 환자에 대하여도 장기간, 안전하게 사용할 수 있다.

Claims

하기 식 1로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 염:

화학식 1

상기 식에서, A는 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴 또는 그 옥사이드를 나타내고, B는 치환되어 있어도 좋은 에테닐렌을 나타내며, D는 치환되어 있어도 좋은 페닐렌을 나타내고, E는 하기 식,

화학식 E

[식에서, G는 치환되어 있어도 좋은 페닐을 나타내고, R은 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴 또는 헤테로아릴메틸 또는 하기 식

화학식 G

(식에서, n은 1∼5의 정수를 나타내고, R⁵및 R⁶은 동일하거나 또는 다르며, 수소, 탄소수 1∼6의 알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬을 나타내거나, 또는 R⁵및 R⁶이 인접한 질소 원자와 함께 -NR⁵(R⁶)의 치환되어 있어도 좋은 5∼7원 환상 아미노를 나타내고, 이러한 환상 아미노는 질소 원자 외에 고리 구성 원자로서 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자 1개를 갖고 있어도 좋음)를 나타냄]를 나타낸다.
제1항에 있어서, A가 4-피리딜 또는 1-옥사이드-4-피리딜이고, B가 에테닐렌이며, D가 치환되어 있어도 좋은 페닐렌이고, E가 하기 식으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 염:

화학식 E

상기 식에서, R 및 G는 청구의 범위 제1항과 동일하다.
제1항에 있어서, A가 4-피리딜 또는 1-옥사이드-4-피리딜이고, B가 에테닐렌이며, D가 치환되어 있어도 좋은 페닐렌이고, E가 하기 식으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 염:

화학식 E

상기 식에서, G는 치환되어 있어도 좋은 페닐을 나타내고, R은 하기 식

화학식 R

(식에서, n, R⁵및 R⁶은 청구의 범위 제1항과 동일함)를 나타낸다.
제3항에 있어서, R⁵및 R⁶이 동일하거나 또는 다르며, 수소, 또는 탄소수 1∼6인 알킬을 나타내거나, 또는 R⁵및 R⁶이 인접한 질소 원자와 함께 -NR⁵(R⁶)의 치환되어 있어도 좋은 5∼6원 환상 아미노를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 염.
제1항에 있어서, A가 4-피리딜 또는 1-옥사이드-4-피리딜이고, B가 에테닐렌이며, D가 페닐렌이고, E가 하기 식으로는 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 염:

화학식 E

상기 식에서, G는 치환되어 있어도 좋은 페닐을 나타내고, R은 치환되어 있어도 좋은 5∼6원의 헤테로아릴 또는 헤테로아릴메틸을 나타낸다.
제3항에 있어서, 염이 염산염인 것을 특징으로 하는 화합물의 염.
제1항에 기재된 식 1로 표시되는 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
제7항에 있어서, 제형이 주사제인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
제1항에 기재된 식 1로 표시되는 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 것을 특징으로 하는 항암제.
제9항에 있어서, 제형이 주사제인 것을 특징으로 하는 항암제.