JPS59500914A - 脳への特異的薬剤の供給 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 脳への特異的薬剤の供給 発明の分野 本発明は脳に広範囲の種々の薬種（ｄｒｕｇ　５ｐｅｃｉｅｓ　）を部位特異的 または持続的に供給するため（あるいは両方）たメ）のジヒドロピリジン／ピリ ジニウム塩型レドンクス糸Ｇ二関するものである。さらに特に、本発明は、ジヒ ドロピリジン核を有するリポイドキャリヤ一部分に結合している生物学的活性化 合物は直ちに容易に血液−脳関門（ＢＢＢ）を透過し、脳内の濃度水準を増加せ しめ、生体内のヒドロピリジンキャリヤ一部分のイオン性ピリジニウム塩への酸 化はその一般循環系からの排出を促進するが、脳からの排出を妨げるので、脳に おけるＣＤ−ＱＣ〕”本体の分解と薬剤の持続的排出および／またはＣＤ−ＱＣ ）＋自体のいずれに起因するにせよ、脳に特異的な薬剤の活性が有意かつ長時間 持続することを見い出したことに関するものである。

背　景　技　術 脳への薬種の供給は、輸送因子および代謝因子によって、さらに特に、血液−脳 関門（ＢＢＢ）と考えらねる内皮脳毛管壁の機能上の関門によって著しく制限さ ねることが多い。脳に対して薬剤を部位特異的かつ持続的に供給することは比較 的困難であり、現在までこの種の現象を実現するのに有用で簡１１ｔかつｍ一般 的な技術は当該分野において知られていない。

実際に、脳および脳を髄液（Ｃ３Ｆ）から血漿を分離する関門は受動的および積 極的な輸送を；′へむ複筒−な系であり、いくつかの重要な機能に役立−ってい る。血漿と中枢神経系（ＣＮＳ）との間の境界は、種ノくの水溶性物質、例えば 有機電解質、有機酸および塩、１山に７・１して、また蛋白質のような大きい分 子にス４して、血漿と他の組繊細胞との間の境界より遥かに透過性が小さい。か かる関門はまた細胞代謝の分解生成物を脳から除去するだめの通路を与えるｏＣ Ｎ　Ｓおよびその流体は、基本的には三メ画系６血液または血漿、Ｃ３Ｆおよび 脳組織と考えることができる０Ｃ８Ｆと膣の細胞外液（ＣＦ）との間には、拡散 制御交換（ｄｉ、ｆｆｕｓｉｏｎ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ａｘｃｈａａｇｅ　 ）が存在する。また、血液−〇ＳＦ関門上〕よび血液−脳関門の透過性は゛埴剤 および他の昇質の物質に関して実際」皿回−であることが示、唆さレテいる。マ イヤーラ、７Ｊ、Ｐ用へη町男山」囮」平・ｙガ９Ｌ仝Ｐ−司　、尤−２，、’ ｆ２−　１．８５（１，９５９）。

さらに、ＢＢＢは元来、脳毛管における内皮細胞が連続的で緊密な細胞間結合に よって接合されているので、物質が血液から脳に移動するＧこは前記内皮細胞間 ではなくむしろ前記内皮細胞を通過しなければｉＣら４ｉ′いことの結果である 。脳内に後枝および副円蓋のよう／、「領域が６つり、・−れらｌ・ノ領域では 毛伝７細ｊ鬼は緊密Ｇ１−は結合していないのでこれらの細胞がＢＢＢの特性を 持っているのは興味ある、−とである。これらの領域には通常関門内に入らない 化合物が少量入る。ホフマンお中枢神経系以外の器官に容易に入る異質の化合物 は、徐々にまたは全くかろうじてＧＮＳを透過することができる。関門の性質に 関していくつかの理論が提案されてい乙。広く受け入れられている概念では境界 は小さい細孔か散在している胆肪沫層として説明さねでいるか、ＢＢＢは簡栄て 解剖学的に輪郭の明確４Ｃ単一〇）門の透過はいくつが（７）プロセス＋ｒ二よ １］ｑシる。、すηＣわち、脂質可溶性物質は受動的に細胞内に浸透し、他力水 や尿素のような小さい分子は細孔を通過することができる。これらの簡単な物理 的プロセスのほかに、キャリヤーで媒介された積極的な輸送プロセスがＢＢＢを 通る多数の分子の移動を支配する。従って、脂質溶解度、イオン解離または陽子 化の程度および膜成分と一時的に結合する能力がＢＢＢを通る供給に影響を与え ることが一般的に認められている。例えば、ハルビン−ル酸塩の種類においては 、バルビッール醸塩が脳に入る容易さく麻酔作用の開始時間が異なることによっ て反映されるような）とバルヒツール酸塩の脂質／水分配係数との間Ｇこ定量的 な相関関係を確立できるこがＢＢＢを通って透過する際の脂質溶解度の役割は、 僅かに水溶性のチアミンプロピルジスルフィド（ＴＰＤ）の吸収が水溶性チアミ ン塩酸塩（Ｔ　ＨＣｌ）より優れていることによって例示される。トムソンら。

ルコースおよびアミノ酸のような若干の物質は、飽和、二方向性分子特異性、二 方向性競争阻害および二方向性対向輸送によって特徴づけられる活性機能によっ て輸送される０フイシュマン、［Ａｍ、　Ｊ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、　ｊ　。

２０６　．８３６（］　９６４）。

ＢＢＢの透過性の変化は、いくつかの病理学的および毒物学的のプロセスによっ て生じることがある。パし関門の非特異的損傷（ｂｒｅａｋｃｌｏｗｎ　）のよ うな関門透過性の一般的な増加は、浮腫を含む重要な結果をもだまた、イオン化 されている形態の薬剤およびその他の分子に対してＢＢＢが比較的透過性である ことが十分実証されている。弱い有機電解質である薬剤は血液からＣ３Ｆまで通 過して血液とＣ３Ｆとの間の通常の１）Ｈこう配の存在および各分子のｐｋａ、 によって各分子に特有の定常状態比に達する。第四ピリジウムまたはアンモニウ ム塩にとってＢＢＢを透過することが極めて困難であるのは明らかである。

また、脳およびＣ３Ｆから物質を除去することは明らかにＣＮＳ中の薬剤濃度を 調整する重要な因子である。いくつかの流出プロセス：くも膜絨毛を通るバルク 流、脳および血液中への脂質可溶性物質の拡散、隣接髄膜による積極的な輸送お よび代謝がある。一旦薬剤または代謝産物が簡単な拡散により血液または脳から Ｃ８Ｆに入ると、これを、非選択的バルク流によるかＣ３Ｆ区画中の脈絡または 他の不明確な構造と関連する積極的な輸送機能により、迅速に除去することがで きる。脂質可溶性の大きい薬剤は脂質可溶性の小さい薬剤より迅速にＣ３Ｆから 離れるが、ＧＳＦからの化合物の通過に対する関門は血液−〇ＳＦ関門に表面的 に類似しているにすぎないことは、一般的に受け入れられている。

脳からの薬剤排出プロセスは脳内の薬剤蓄積に有意に直接関連している。反対方 向の流出は、脳内のバルク流および代謝プロセスの役割を見過してはならないほ かは、流入の場合とほとんど同しプロセスを含むと一般的に考えられている。

早期の文献において研究されていて本発明に対して一定の関係を持っていると言 うことができる二つの放出プロセスはイオン種の脳からの排出を含む。従って、 非代謝イオン種、例えばアセテートイオンは血液からの排出速度よりもＣ３Ｆか らの排出速度の方が３倍遅いことが確かめられている。フロインヅ、［甚肚Ｆｏ ｒｓｃｈ、　Ｊ　、　２３　、９４・９　（１，９７３）　ｏ排出速度における 一層劇的な変化は第四ピペリジニウム塩の場合に見い出されている。その上、第 四塩に環化されるハロアルキルアミンを脳内に供給した後に脳内に生成する第四 塩は、脳からの排出速度の方が身体の他の部位からの排出速度よりも少なくとも ］０倍遅いことが見い出されている。第四塩の流出速度はその流入速度に相当す る）という結論が下されている（ロースおよびフローデン、［Ｅｕ、ｒ、　Ｊ、 　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、ｌ　、　］−３４６（１９７０））Ｏ同様な結果が赤血 球に対して得られまた、薬種、特にその活１イＩ−な核がその中およびそれ自体 で第四塩を構成しているＮ−メチルピリジニウム−２−カルバルドキシムクロリ ド（２−ＰＡＭ）を、そのジヒドロピリジン潜在プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ 　）形態として脳内に供給することも示唆されているが、かかる方法は比較的小 さい分子の第四ピリジニウム環を有する薬種に全く限定されており、一般循環系 からの急激な排出、薬効の増大および毒性の減少を伴う所望の薬剤の脳特異的持 続的放出に関する総括的な理想的な結果を与えていない。従って、脳内で生成し た２−ＰＡＭの脳における［トラッピング（ｔｒａｐｐｉｎｇ　）　Ｊは起こら ず、そのいかなる結果としても脳特異的持続的供給が起らないのは明らかである 　２−ＰＡＭは一般循環系および他の器官からと同し速さで脳がら排出される。

米国特許第３，９２９，８１３号および同第３，９リ、第５号、　６８５　（］ 、　９７　ｓ　）。また、例えば、ジヒドロピリジン／ピリジニウム・レドック ス・キャリヤ一部分を用いることにより脳に抗癌剤を供給することも考えられた が、この特殊な仮定は、活性薬種をその第四誘導体がら放出する速度を制御する ようそれ自体厳密につくられていて同時に抗癌剤の薬種自体の特定の化学的およ び治療上の活性／性質と厳密に機能的につり合っている置換基Ｒ１を有するジヒ ドロピリジン／ピリジニウムキャリヤーを誘導体に転化すること（ｄｅｒｉｖａ ｔｊ、ｚｉｎｇ　）を必然的に伴う。ボーダーら。

ｒ　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、　ｊ　、上記参照。

従って、この分野では、薬種を脳に部位特異的または持続的に（あるいは部位特 異的および持続的に）供給すると共に、これと同時に血液−脳関門の透過、ピリ ジニウム塩活性核を有するジヒドロピリジン潜在プロドラッグ形態の薬種自体、 および厳密につり合い（ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｄ）かつ設計された放出速度制御 置換基を特定の薬剤ギヤリヤ一部分に導入する必要性と関連した」−述の顕著な 不利な点および欠点を回避するための真に効果的で一般的でしかも融通のきく方 法に対する極めて大きな要望がある。

近年になって、ボーダーら、［５ｃｉｅｎｃｅ　Ｊ　、第２目・巻、　１．９８ １年］２月１８日、第】３７ｏ〜Ｊ３７２頁は薬剤の脳への部位特異的で持続的 な放出に関して報告している。この刊行物「５ｃｊ−ｅｎｃｅ　Ｊは薬種の脳へ の部位特異的で持続的な供給に関する図式を、図式１に示すよう（こ略述してい る： 「Ｓｃｊ、ｅｎｃｅ　Ｊ中のこの図式によねば、薬剤Ｃ，Ｄ　）は第四ギヤリヤ ー（Ｑ　Ｃ〕”に結合し、次いで生成する（Ｄ−ＱＣ）’−は化学的に還元され てリボイダル（］、１ｐｏｉｄａ］、　）ジヒドロ形態（Ｄ−ＤＨ（１）になる 。

生体内に（ｐ−ｆＤｕｃ）を投与した後に、ＣＤ　−Ｄ　ＨＣ〕は迅速に脳を含 む身体の全体にわたって分布する。

次いてジヒドロ形態（Ｄ−ＤＩＧ）はその位置で酸化サレテ（速度定数、ｋ　ｔ 　）　（Ｎ　Ａ　Ｄ　４　Ｎ　Ａ　Ｄ　Ｈ系による）理想的に不活性な最初の［ ：Ｄ−ＱＣ）＋第四塩になり、この第四塩はそのイオン性親水性のため身体の一 般循環系から排出されるが、血液−脳関門はその脳からの排出を阻害する（ｋ８ ＞ｋ２；　ｋ３＞ｋ７）ｏ脳内に「ロック」されているＣＤ−１）”の酵素分解 により薬種（Ｄ）の持続的供給、次いでその通常の排出（ｋ５Ｌ代謝が行われる 。また適当に選定されたキャリヤー（ＱＣ）″”は脳から迅速に排出される（ｋ ６）ｋ２）。ＣＤ−ＱＣ）＋は一般循環系から容易に排出されるので、少量の薬 剤が身体中に放出されるにすぎず（ｋ３＞ｋ＜、　）　；　（Ｄ　）は主として 脳内て放出される（　ｋ　４　＞　ｋ２）　ｏ総括的結果はターゲツ１．ｇｉｉ 種の脳−特異的持続的放出である。

ボーダーらは「５ｃｉｅｎｃｅ　ｌにおいて、薬剤モデルとしてフェニルアミン を使用し、これをニコチ〕・酸に結浄化、（内容（二変更なし） 合し、次いで第四級化して次式 で表わされる化合物を生成し、次いでこの化合物を亜ジチオン酸ナトリウムによ り還元して次式：て表わされる対応する化合物を生成する彼等の研究を報告して いる。Ｎ−メチル誘導体の生体内試験は図式１に示されている基準（ｃｒｊ−ｔ ｅｒｉａ　）を支持した。ボーダーらは上述または類似のキャリヤー系を使用し て種々のタイプの薬剤を供給できるかもしれないと考え、小さいペプチドを含む アミ７基−または水酸基−含有薬剤の脳への供給に関してＮ−メチルニコチン酸 エステルおよびアミド並びにこれらのピリジ＞環置換誘導体を使用することを研 究していたことを示した。可能性のある他の特定キャリヤーは開示されていない 。

ボーダー＝らの研究の他の報告は「Ｔｈｅ　Ｆｒ１ｄａ、ｙ　ＥＶｅｎｉｎｇ− と９且ｔＪ、１．９８１年８月１４喀１］、ヘルス・センター・コミュニケーシ ョンズ、フロリダ大学、ゲインスピル、フ印野」、１９８１年１２月２１日、第 ２４．〜２５頁：および［５ｉｅｎｃｅ　Ｎｅｗｓ　Ｊ　、　１９８２年１月２ 日、第１２１巻、第］号、第７頁に掲載されている。これらの刊公物は刊公物［ ５ｃｉｅｎｃｅ　Ｊに開示されている特定のＮ−メチルおよびＮ−ペンジルニコ ヂン酸型キャリヤー以外のギヤリヤー系を全く示唆していない。他の種類の薬剤 並びに若干の特定の薬剤が誘導体に転化するための可能性ある候補として挙げら れており、例えばエンケファリン並びに特にドパミンおよびテストステロンのよ うなステロイドホルモン、癌の薬および記憶増進剤が可能性ある将来の研究目標 として示されている。これらの刊公物はかかる薬剤をキャリヤーに結合する方法 を示唆していないが、フェニルエチルアミンおよびテストステロンの場合のよう に、薬剤が第一または第二のタイプの１個のＮＨ２基を有する部平な構造である かあるいは第一または第二のタイプの１個のＯＨ基をイｆする簡単な構造である 場合には多分除外される。例えば、薬剤がフェニルエチルアミンより化学的に複 雑な構造を有する場合、例えばドパミンまたはエンケファリンである場合には、 この技術の分野にお（ジる通常の知識を有する者が薬剤−キャリヤーの組合えｌ を作ることができる方法は全く示唆されていない。

従って、ある種の効用を有するあるタイプの薬剤とあるキャリヤー構造との組合 せのみが教示または示唆されている極めて限定された分野を除外すれば、これら の刊公物は図式１によって表わされるような本発明の広い概念を単に公知とする ものとてはない。同様に、後述の本発明の数多くの具体例は従来技術により示唆 されていない。

また、線状体の（３ｔｒｉａｔａｌ　）ドパミン欠乏症候群であるパーキンソン 症候群〔エッチ・ニーリンガ−およびオー・ホルニキエヴイツツ、　ｒＫｌｌｎ 、Ｗ虫、　Ｊ　。

彰彰、１２３６（１９６０））はドパミンによる直接治療は不可能であって、そ れはドパミンおよび関連するカテコールアミンも血液−脳関門を越えないからで あること〔ビー・イー・ルーズおよびシイ・ステプ。

「Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ、　ｊ　、　３　、３５１　（１９６４・）　：］はかかる 技術分野にとって既知である。ドパミンのであると考えられるＬ−ドパは２０年 以上前に初めてパーキンソン症候群の治療に有用であることが見い出されている 実際に、Ｌ−ドパはパーキンソン症候群に対する最も有効な治療であると考えら れるが、不幸なことには広範囲の種々の望ましくない副作用が生じる〔エイ・バ ーボウ、［ＴＩＰＳＪ　、２．（１，１）、２９７（１，９８１））ＯＬ−ドパ の末梢における副作用は嘔気および嘔吐から心臓不整脈および低血圧症の範囲に わたっていて、かかる副作用はＬ−ドパ自体ではなくその代謝生成物の１種また は２押具」−に起因すると思われる。Ｌ−芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ酵 素は、吸収前、吸収中あるいは吸収後のいずれにおいても、Ｌ−ドパの主要な代 謝の原因である。ＢＢＢを透過できる筈のない芳香族アミノ酸デカルボキシラー ゼの阻害剤と共にＬ−ドパを投与することにより、末梢組織におけるＬ　−ドパ の脱炭酸が減少する０このような減少によって一層大きい割合のＬ−ドパがＣＮ Ｓに到達することができ、これと同時に末梢における副作用、特に嘔吐および心 臓不整脈が著しく減少するが、なおいくつかの副２６　、３９９　（１，９７６ ）　）。またよく知られている溶解、吸収および代謝の問題を軽減しようとする 試みティー・コマイアケイ・タナカッイー・ナカジマおよ８２６（１０７３）； シー・オー・ラドレッジおよびｚム・ｘム・ホーン、「Ｎａｔｕｒｅ　（Ｌｏｎ ｄｏｎ）　Ｊ　、　２４４　。

グ法を使用している〔エフ・ボウダ、ケー・ビー・スローン、ティー・ヒグチお よびケイ・ササハラ。

［卯、１奥Ｊ、−２０，１，４・３５（１９７７）；ニー　・エム・フエリクス 、ディー・ビー・ウィンター。

ニス・ニス・ワン、アイ・ティー・クレシャ、タフルユ・アール・プール、ディ ー・エル・ハラおよびエフさらに、ドパミン作用薬は下垂体腺腫または無月経と 関連する高プロラクチン血症の治療に使用されているが〔アール・エフ・スパー クおヨヒジイ・ディケン（１！１７９　）　）　、また望ましくない副作用を誘 発する。

従って、かかる技術分野にはドパミン作用剤（ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ　ａｇ ｅｎｔ　）を脳に持続的かつ特異的に直接供給しかつその場所で所望のドパミン 作用応答（ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　）を、例えばバーギ ンソン症候群または高プロラクチン血症の治療のために、引き出すことに対する 極めて大きい要望が存在している。

ある物質の組積管中への搬送を阻害する血液−罹丸関門（ＢＴＢ　）の存在も長 い間考えられてきた〔ピー・；３０６　（１，９６２）　；ティー・ニス・ロー およびエッチ・ブシ、：Ｌ　、　［Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ　Ａｃｔ ａ　（Ａｍｓｔ）　Ｊ　。

］、　０８　、３　］、　７　（１，９６５）　）。若干の研究者はＢＢＢとＢ ＴＢとの間の類似性を示唆している〔エイ・ティ・カウイー、エイ・ケイ・ラッ セルおよびジエイ・シー。

ウォーレス、［Ｊ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、　（Ｌｏｎｄｏｎ）　ｊ　、　１７　］ 　。

１９７Ｇ（１９６４）；アール・イー・マンシニ、オ・−・ピラー、ビイ・アル パレスおよびエイ・シーーセイガー、［Ｊ−Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ、−Ｃｙｔｏｃ ｈｅｍ、　Ｊ　、　］、　ｓ　、　３７６ｙ　、　［Ｉ（ｉｓｔｏｃｈ、ｅｍｊ −ｃ、Ｊ　、、　ｇ　、　８’、２　’？　□（１９６Ｖ　）　）。

トンダブルニーホーセット、リーダブリュ・リークおよびボークシユムーヘイド カ゛−，ジュニア、　、「Ｊ、、　Ｒ，ｅｐｒ：ｏａ−ＦｅｒＪ　、５ｕｐｐ、 ’ｌ−Ｊ　、　ｌ　・Ｄ　４１０　Ｔ５　（’１９　：？　！０　、）　、は透 過性に対する関門は華丸毛管壁には存在しておらず、これはかかる毛管壁がＢＢ Ｂ中に包含されてい、る毛管より筋肉の毛管に似ているがらであることを示唆し ている。

エム・ダイムおよびドングブルユ・ホーセット。

［Ｂｉｏｌｏｇｙ　ｏｆ　Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｊ　、　上、　３０　Ｂ 　（１９７０）は、組積管の回りの−Ｌ皮様収縮層は透過性に対する重大な関門 を構成し、この関門はセルトリ細胞間の緊密な細胞・細胞間結合を含んでぃて、 物質が胚上皮を透過するのを阻害する明らかに一層有効な関門によって増強され ている。かかる組織学的な相異にもかかわらず、薬物動態の研究〔ケイ・オクム ラ、アイ・ピー・シーおよびアール・エル・ディクソン、　［Ｊ、　Ｐｈａｒｎ ’＋ａｃｏｌ。

Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒａｐ、、、Ｊ　、　１．９４　、８９　（］　９７５　）　 ；ア付１、７　（１９７ｓ　）　：］は機能上（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　）のＢ ＴＢは輸送特性の点でＢＢＢに類似しており、かがる輸送特性は脂質溶解度およ び分子の大きさに左右されることを示している。従って、薬種の羅丸への供給は 血液−罹丸関門によって著しく制限されることが多い。

薬種の罹丸への部位特異的供給および持続的供給は一層困難でさえある。現在ま で、このような結果を達成する有用で簡単または一般的な技術、はこの技術分野 に知られていなかった。従ってこの技術分野には罹丸に薬種を部位特異的および ／または持続的に供給して所望の治療−トの応答、例えばホルモン応答または腫 脹抑制応答を引き出す方法に対して大きな要望が存在していることは明らかであ る。

発明の概要および目的 従って、本発明の主要な目的は、脳（エム範囲の種々の薬種を特異的および／ま たはターゲット増大的に（ｔａｒｇｅｔ　ｅｎｈａｎｃｓｃｌ　）供給する一般 的方法を提供し７、ジヒドロピリジン−ピリジウム塩キャリヤーしレドンクス系 を用いて脳内および胎外に薬種の二方向輸送を行うことによって脳特異的薬剤供 給を達成するにある。

本発明の他の目的はジヒドロピリジン４ピリジニウム塩キャリヤー型レドックス 系を用いて）悩特異的薬剤供給を行うことにあり、この薬剤／キャリヤー系の特 徴は薬効を高め、毒性を減らずことにある０実際に、これと一致して絹織責性は 薬剤／第四キャリヤー系の排出を促進することにより著しく減少し、また中枢毒 性でさえも脳内にお４５る活性菌種の低レベル員持続的放出により減少する０ 本発明のさらに他の目的は脳に薬種を部位特異的および持続的に放出する化学供 給系を提供するにあり、この糸では、特定なプロプロドラッグ（ｐｒｏ　−ｐｒ ｏｄｒｕｇ　）還元型の活性な薬種が実際に患者の体内に供給されるのであって プロドラッグのまま厳密に合わせた放出速度制御置換基を必ず含む薬剤／キャリ ヤー実体が供給されるのではない。

本発明のさらに他の目的は、華丸において有意な薬剤応答を部位特異的および／ または持続的に引き出すのに有効な羅丸特異的薬剤供給系を提供するにある。

本発明のさらに他の目的は、それ自体では血液−脳関門および血液〜罹丸関門を 可成りの程度までは透過できない広範囲の種々の中枢Ｇこ作用する薬剤の脳およ び罹丸への増大された供給を提供することにある。

」二連のように、本発明は中枢に作用する薬種を脳に部位特異的／持続的に供給 するのに適した化合物を提供し、該化合物は次のものである。

（ａ）　次の一般式 ％式％（） 〔式中のＣＩ））は中枢に作用する薬種、［：ＤＨＣ）は還元されていて生物酸 化可能な血液−脳関門透過性リボイグル形態のジヒドロピリジンキピリジニウム 塩レドックスギヤリヤーであるが、（ＤＨＣＩが次の一般１式 Ｒ （式中のＲは低級アルキル基またはベンジル基を示す）で表わされる基を示しか つ（Ｄ）が１個のＮＨ，またはＯＨ官能基を有し、１個のＯＨ基はこれが存在す る場合には第一または第二のＯＨ基である薬種である場合には、前記薬種は前記 ＮＨ２またはＯＨ官能基を介して（ＤＨＣ）のカルボニル官能基に直接結合して おり、この際ＣＤ）は交感神経刺激剤、ステロイド性Ｊ−ルモン、記憶増進剤、 長鎖アルカノールあるいは抗癌剤または抗腫瘍剤以外のものである必要がある〕 で表わされる化合物、または （ｂｉ　式（１１て表わされ、式中のＣＤ）は中枢に作用する薬種であり、（Ｄ ＨＣ）は還元されていて生物酸化可能な血液−脳関門透過性リボイダル形態のジ ヒドロヒリジン＃ピリジニウム塩レドックスキャリヤーである化合物の非毒性で 製剤上許容できる塩。他の面において、本発明は次の一般式 ％式％（） （式中のＣＤ）は中枢に作用する薬種、（ＱＣ）＋は親水性でイオン性のピリジ ニウム塩形態のジヒドロピリジン＃ピリジニウム塩レドックスキャリヤーである が、（ＱＣ）＋が次の一般式 （式中のＲは低級アルキル基またはベンジル基を示す）で表わされる基を示しか つ〔Ｄ〕が１個のＮＨ２またはＯＨ官能基を有し、１個のＯＨ基はこれが存在す る場合には第一または第二のＯＨ基である薬種である場合には、前記薬種は前記 ＮＨ２またはＯＨ官能基を介して（ＱＣ）”のカルボニル官能基に直接結合して おり、この際ＣＤ）は交感神経刺激剤、ステロイド性ホルモン、記憶増進剤、長 鎖アルカノールあるいは抗癌剤または抗腫瘍剤以外の物質である必要がある）で 表わされる化合物を提供する。さらに本発明は広範囲の種々の中枢に作用する薬 種を脳に特異的および／またはターゲット増大的に供給する一般的方法を提供し 、ジヒドロピリジン−ピリジニウム塩キャリヤー型レドックス系を用いて脳内お よび胎外に薬種の二方向輸送を行うことによってかかる脳特異的薬剤供給を達成 する。

他の面において、本発明は有効な薬剤供給系として、次の一般式 ％式％（） （式中のＣＤ）は中枢に作用する薬種、（：ＤＨＣ）は還元さねていて生物酸化 可能な血液−翠丸関門透過性すボイダル形態のジヒドロビリジシン２ピリジニウ ム塩しドックスキャリヤーである）で表わさねる化合物およびその非毒性で製剤 上許容できる塩を提供する。さらに他の面において、本発明は次の一般式％式％ （） （式中のＣＤ）は羅丸に作用する薬種、（ＱＣ〕’−は親水性でイオン性のピリ ジニウム塩形態のジヒドロピリジンごピリジニウム塩レドックスキャリヤーであ る）化合物を提供する０本発期のこれらの面のいずれにおいても、上述のたたし ２書きによって除外されている化合物はここでも同様Ｏこ除外されている。また 本発明においては、広範囲の種々の翠丸に作用する薬種を薗丸に特異的および／ またはターゲット増大的に供給する一般的方法を提供し、ジヒドロピリジンＶピ リジニウム塩キャリヤー型レドックス系を用いて脳内および胎外に薬種の二方向 輸送を行うことによってかかる事丸淳・書〆ｌ：′ね；７に菱更なし） 特異的薬剤供給を達成する。

さらに他の面において、本発明は、ドパミン作用化学物質供給系として、次の一 般式 ％式％（１） 〔式中のＣＤ、）は次の構造式 （式中の各Ｙは独立に水素原子あるいは加水分解または代謝によって分解可能な ヒドロキシ保護基を示す）を有するドパミンであり、（ＤＨＣ）は還元されてい て生物酸化可能な血液−脳関門透過性リホ゛イダル影態の・ジヒドロヒ゛リジン ＃ヒ゛リジニウム塩レドックスキャリヤーである〕で表わされる化合物およびそ の非毒性で製剤上許容できる塩を提供する３、さらに他の面において、本発明は 次の一般式 ％式％（） 〔式中のＣＤ）は次の構造式 （式中の各Ｙは独立に水素原子あるいは加水分解または代謝によって分解可能な ヒドロキシ保護基を示す）を有するドパミンであり、（ＱＣ）’−は親水性でイ オン性のピリジニウム塩形態のジヒドロピリジンキビリジニウム塩レドックスキ ャリヤーである〕で表わされる化合物を提供する。

要するに、本発明によるドパミンに関する現在好ましい薬剤供給系は次の図式２ におりる構造（２）を有しており、この構造（２）ではドパミンのアミ／官能基 はジヒドロピリジン型キャリヤー系に適当に結合しているが、カテコール官能基 は、例えば対応するエステル官能基、例えば例示されているジピバリルエステル として、Ｚｒ利に保護されている。ドパミンを脳に特異的に供給する場合、ある いは他の方法でドパミン作用応答を引き出す場合には、一連のプロセスが必要で あり、これらのプロセスはジヒドロピリジン環を分子が脳に［ロッキング−イン （ｌｏｃｋｉｎｇ−ｉｎ　）　Ｊされる根拠を提供する対応するピリジニウム塩 （例えば、構造３）に酸化するプロセス、エステル例えばピバリルエステル（構 造４参照）がおそらく３−および／またはΦ−モ／ピバリルエステルを経由して 加水分解するプロセス、および最後に、加水分解または還元プロセスのいずれか とすることができる構造４から　ドパミンを放出するプロセスを含む〔可能な　 ドパミンの還元による放出は極めて最近シナプレス前部の終末に関するモテルに よって示唆された、エル・エル・ミラー、エイ・エヌ・兜Ｃ，ｊ　、１０４，５ ２４２（１，９８’２）：ｌ。

浄店（内容に変更なし） ドパミン（１）の脳特異的供給Ｇこ関する上記図式２に示すように、構造２はこ れと合致する１種の薬剤供給系であり、構＠４は脳内にロックされ身体の残部か ら迅速に排出される］種の前駆物質である。構造３は段階的な加水分解および酸 化のプロセス中に生成する中間体を示す。

図面の簡単な説明 第１図は血漿中の１−メチル−ａ−（Ｎ−（β−（３，４−ジピバリルオキシフ ェニル）−エチル〕）カルバモイル−１，４，−ジヒドロピリジン５Ｃ（○）オ ヨびその生成物であるモノピバリルージヒドロ誘導体１］（）、ジヒドロドパミ ン誘導体５ａ（ム）および第四ドパミン前駆物質６ａ（＊）の経時変化を示すグ ラフであり。

第２図は全血中の１−メチル−３−（Ｎ−（β−（３，４，−ジピバリルオキシ フェニル）−エチル〕）カルバモイル−１、４噸−ジヒドロピリジン５Ｃ（○） オヨびその生成物であるモノビバリルージヒドロ誘導体１　’１．　（）および 第四ドパミン、前駆物質６ａ（・）の経時変化を示すグラフであり： 第３図は２０％脳ホモゲネート中の１−メチ７レー３（Ｎ−［：β−（３，４・ −ジビバリルオキシフェニル）−エチル〕）−カルバモイルー］、４．−ジヒド ロピリジン５０（○）およびその生成物であるモノピバリルージヒドロ誘導体１ ．　］、　（）、ジヒドロドパミン誘４　体５ａ（ム）および第四ドパミン前駆 物質６ａ（・）の経時変化を示すグラフであり； 第４・図は２０％肝臓ホモゲネート中の１−メチル−３−（Ｎ−（β−（３，Φ −シヒバリルオキシフェこル）−エチル〕）カルバモイル−１，４−’；ヒドロ キシピリジン５Ｃ（○）およびその生成物である第四ドパミン前駆物質６ａ（・ ）の経時変化を示すグラフであり；第５図は血漿（・）、脳ホモゲネート（ム） 、全面（○）および肝臓ホモゲネート（ロ）中の１−メチル−３−（Ｎ−（β− ３，４−ジビバリルオキシフェニル）−エチル〕）カルバモイルに、　−１，， ４−ジヒドロピリジン５Ｃの濃度の経時変化を示すグラフであり：第６図は１− メチル−３−（Ｎ−（β−３，４・−ジピバリルオキシフェニル）−エチル〕） カルバモイル−１，４・−ジヒドロピリジン（５Ｃ）の投与後における脳（＠） 内および血液（○）中の１−メチル−３−（Ｎ−（β−３，４，−ジヒドロキシ フェニル）−エチル〕）カルバモイルピリジニウム陽イオン（６ａ）の経時変化 をＳＥＭ表示誤差線と共に示すグラフであり：第７図は’１．　ｍｇ　／　ｋｇ の用量レベルで静脈内投与した化合物５Ｃ（ム）および６ａ（Φ）のラットの血 清プロラクチンレベルに及ぼず影響を示すグラフであり。

第８図は脳（○）中および血液中（ロ）のヨーシトとして計算したテストステロ ン−１７−ニコチネート−Ｎ−メチル陽イオンの濃度並びに脳（マ）内で放出さ れたテストステロン濃度（ｋｇ／、！？）の、いずれも対応するジヒドロピリジ ン化合物の投与後における、経時変化を標準誤差と共に示すグラフである。また テストステロン自体を投与した後における脳（ｏ）内および血液（１１）中のテ ストステロン濃度を示すグラフである。

発明の詳細な説明 さらに特に本発明においては、次の定義を適用することができる： ここに使用する「リボイダル」という用語は脂質可溶性または脂質親和性である キャリヤ一部分を意味する０ １−ヒドロキシル保護基」という表現は化合物が体内の所望部位に到達する前に おけるＯＨ基の早期代謝を的なヒドロキシル保護基（例えば、ドパミン誘導体の 場合にはＹに対して）はアシル基およびカーボネートである。

ヒドロキシル保護基がアシル基の場合には（すなわち、この保護基がカルボキシ ル基から水酸基を除去することにより誘導される有機基の場合には）、この保護 基は好ましくは２〜８個の炭素原子を有するアルカメイル基：３〜８個の炭素原 子と１〜２個の二重結合とを有するアルケノイル基：次の一般式シクロアルキル −ＣｎＨ２ｎ−Ｃ− （式中のシクロアルキル部分は３〜７個の環原子を有し、ｎは０，１．２または ３である）で表わされる基；フェノキシアセチル基、ピリジンカルボニル基：お よび次の一般式 ［ フェニル−ＣｎＨ２ｎ−Ｃ− （式中のｎは０，１．２または３、フェニルは未Ｍｍフェニル基、あるいはそれ ぞれ１〜４・個の炭素原子を有する］〜３個のアルキル基、１〜４・個の炭素原 子をイ］′するアルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、２〜８個 の炭素原子を有するジアルキルアミノ基または２〜６個の炭素原子を有するアル カノイルアミ７基による置換フェニル基を示す）から成る群から選定したアシル 基を示ス。

アシル基がアルカノイル基の場合には、枝分れしていないものとしているものと の両者のアルカノイル基、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、 インブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、２−メチルブタノイル基、ピバ リル基（ピバロイル基）、３−メチルペンタノイル基、３，８−ジメチルブタノ イル基、２，２−ジメチルペンクツイル基等が含まれる。

ピバリル基およびインブチリル基が特に好ましい。

アシル基がアルケノイル基の場合には、例えば、クロトニル基、２．５−へキサ ジェノイル基および３，６−オクタジェノイル基が含まれる。

アシル基が次の一般式 シクロアルキル＝ＣｎＨ２ｎ−Ｃ− で表わされる基である場合には、シクロアルカン部分が場合によっては置換基と して１〜２個のアルキル基を有することがあるシクロアルカンカルボニル基およ びシクロアルカンアルカノイル基、例えば、シクロプロパンカルボニル基、１− メチルシクロプロパンカルボニル基、シクロプロパンアセチル基、α−メチルシ クロプロパンアセチル基、１−メチルシクロプロパンアーｔ−ｆ−ル基、シクロ プロパンプロピオニル基、α−メチルシクロプロパンプロビオニル基、２−イソ ブチルシクロプロパンプロピオニル基、シクロブタンカルボニル基、３．３−ジ メチルシクロブタンカルボニル基、シクロブタンアセチル基、２．２−ジメチル −３−エチルシクロ７クンアセチル基、シクロベンクンカルボニル基、シクロ′ ＼ギ′リンアセチル基、シクロベンクンカルボニル基およびシクロへブタンプロ ピオニル基が含マれる。

アセデル基がピリジンカルボニル基である場合には、ビニ」リノイル（２−ピリ ジンカルボニル）基、ニコチノイル（８−ピリジンカルボニル）基およびインニ コチノイル（４・−ピリジンカルボニル）基が含まれる。

アセチル基が次の一般式 ％式％ て表わされる基である場合には、例えば、ベンゾイル基、フェニルアセチノシ基 、ｆα−フェニルプロピオニル基、β−フェニルブロビオニルｘ、ｐ−トルイル 基、ｍ−）ルイル基、０−トルイル基、ｏ−エチルベンゾイル基、ｐ　−ｔｅｒ ｔ−ブチルベンゾイル基、３，４−ジメチルベンゾイル基、２−メヂルー４・− エチルベンゾイル基、２．４・、６−ドリメチルベンゾイル基、ｍ−メチルフェ ニルアセチル基、ｐ−イソブチルフェニルア（（−ル基、β〜（ｐ−エチルフェ ニル）−プロピオニル基、ｐ−アニソイル基、ｍ−アニソイル基、０−アニソイ ル基、ｍ−インプロポキシベンゾイル基、ｐ−ノドキシフェニルアセチル基、ｍ −イソブトキシフェニルアセチル基、ｍ−ジエチルアミノベンゾイル基、３−メ トキシ−４１−エトキシベンゾイル基、３，４．．５−トリメトキシベンゾイル 基、ｐ−ジブチルアミ／ベンゾイル基、ｐ−ｎ−ブトキシベンゾイル基、２，４ ．６−ドリエトキシベンゾイル基、３．４・−ジエトキシフェニルアセチル基、 β−（３，４，，５−）リメトキシフェニル）プロピオニル基、０−ヨードベン ゾイル基、ｍ−プロモヘンゾイル基、ｐ−クロロベンゾイル基、ｐ−フルオロベ ンゾイル基、２−ブロモ−４・−クロロベンゾイル基、２，４．６−　）リクロ ロベンゾイル基、ｐ−クロロフェニルアセチル基、α−（ｍ−ブロモフェニル） プロピオニル基、ｐ−トリフルオロメチルベンゾイル基、２．４．−シ（トリフ ルオロメチル）ベンゾイル基、ｍ＝トリフルオロメチルフェニルアセチル基、β −（ｐ−トリフルオロメチルフェニル）７′ロヒ゛オニル基、２−メチル−４・ −メトキシベンゾイル基、３−りｒ＋　ｘｙ　−４−エトキシベンゾイル基、β −（３−メチル−４・−クロロフェニル）プロピオニル基、ｐ−ジメチルアミノ ベンゾイルＭ、ｐ−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）ベンゾイル基、０−アセ トアミドベンゾイル基、ｍ−プロピオレアミドベンゾイル基、３−クロロ−４， −ア七ドアミドフェニルアセチル基およびｐ−アセトアミドフェニルプロピオニ ル基が含まれる。

ヒドロキシル保護基がカーボネート基である場合、この保護基は次の構造式 を有し、すなわちこの保護基はＣ０ＯＨ部分から水酸基を除去することによりカ ルボン酸から誘導されたと考えることかできる有機基である。Ｙ′は好ましくは １〜７個の炭素原子を有するアルキル基：２〜７個の炭素原子と１〜２個の二重 結合とを有するアルケニル基。

次の一般式 ％式％ （式中のシクロアルキル部分は３〜７個の環原子を有し、ｎは０　、１　、２ま たは３である）で表わされる基：フエノキシ基；２−，３−または李−ビリジル 基：あるいは次の一般式 ％式％ （式中のｎは０，１．２または３、フェニルは未置換フェニル基、あるいはそれ ぞれ１〜４・個の炭素原子を有する］〜３個のアルキル基、１〜４・個の炭素原 子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、２〜８個の炭 素原子を有するジアルキルアミノ基または２〜６個の炭素原子を有するアルカノ イルアミ７基による置換フェニル基を示す）を示す。最も好ましくは、Ｙ′は０ １〜Ｃ７のアルキル基、特Ｇこエチル基またはイソツブ四ビル 同様に、１カルボキシル保護基」という表現は、化合物が体内の所望部位に到達 する前におけるＧＯＯＨ基の早期代謝を阻止する基を意味する。代表的なカルボ キシル保護基は前記Ｙ′によって包含される基、特にＣ□〜Ｃ７のアルキル基、 さらに特（こエチル基またはイソプロピル基である〇 ここに使用するような［中枢に作用する薬種］である活性剤または活性化合物は 、勿論任意の薬種または同様なものを意味し、これらの主要薬理学的活性はＣＮ Ｓおよび脳内の直接作用の結果である。

かかる中枢に作用する薬種を例示すれば、ｃＮＳ−アミンおよび他の神経系剤で ある交感神経系または副文感神経系剤、例えば、フェニルエチルアミン、ドパミ ン、チラミン、Ｌ−ドパ；筋弛緩剤：精神安定剤および抗うつ剤、例えば、ジア ゼパムおよびオキサゼパムのようなベンゾジアゼピン精神安定剤、カルフェナジ ン、フルフＳ−ナジン等のようなフェノチアジン精神安定剤；穏和および強い鎮 痛剤および麻薬：鎮静剤および催眠薬２麻薬の拮抗剤；血管活性剤（ｖａｓｃｕ ｌａｒａｇｅｎｔ　）　；興奮剤；麻酔薬、ジー、トリー、テトラ−およびペン タ−ペプチドのような小さいペプチド、および６〜２０個のアミノ酸単位を有す る他の低分子ペプチド、例えば、エンケファリン（例えば、’［’ｙｒ　−Ｇｌ ｙ　−Ｇｌｙ　’−Ｐｈｅ　−Ｌｅｕ　）　、これらペプチドは鎮痛剤であるほ か鎮痛活性を達成する場合の約り。の用量で脳内でてんかん活性を示す；脳下垂 体ホルモンおよびこれと関連する薬剤のような大きいペプチド；７エ二トインお よびエトトインのようなヒダトインを包含する総称的な抗てんかん抗けいれん剤 、フエノバルビクールのヨウなバルビタール酸塩、ステロイドホルモンのような ホルモン、例えば、エストラジオール、テストステロン、１７α−エチニルテス トステロン等のようなホルモン（脳内のホルモン感受性で特異的なステロイドと 結合する細胞の組織図の製作に関する最近の研究により性的挙動に対する脳内ス テロイドの作用の重要性が理解された）：アンフエタミン様薬剤：抗癌剤および 抗パーキンソン症候群剤：抗高血圧剤、アルツハイメル病のような痴呆症の治療 を含む学習能力および記憶過程を増進するための薬剤：抗菌剤；中枢に作用する 降圧剤、放射線製剤のような診断薬：モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）抑制剤 ニトリブトファンのようなＣＮＳ又は脳に重要／必須であるアミノ酸および類似 のあらゆる中枢に作用する化合物がある。

中枢活性薬剤の他の最終的薬種を例示すれば　興奮剤および食欲抑制剤であるア ンフェタミン、デキストロアンフェタミン；レパンフエクミン、メタンフェタミ ン、フエンメトラジン、フエンテルミン；　麻薬性ｇ病剤であるコディン、オキ シコドン、ペンクシシン、アニレリジン、ヒドロモルホン、モルヒネおよびオキ シモルホン；興奮剤であって例えば内因性うつ病に使用されるデシプラミン、ノ ルトリブチリン、オビブラモールおよびプロトリブチリン二交感神経しゃ新剤で あって例えば高血圧病に使用されるクロニジンおよびメチルドパ：中枢に作用す る抗コリン作用剤であるピペラジン、シクリミンおよびプロシフリジン；交！神 経作用興奮剤およびモノアミンオキシダーゼ阻害剤であるトラニルシブロミン； フェノチアジン型精神安定剤であるアセトフェナジン、カルフェナジン、フルフ ジル、精神安定剤であるヒドロキシジン、テトラサイクリン型の抗生物質である クロルテトラサイクリン、テトラサイクリンおよびメタサイクリン；抗菌／抗生 −ト、麻酔剤であるチオベンタール、麻薬拮抗剤であるナロキソン：エストロゲ ンであるエチニルエストラジオールおよびメストラネル：黄体ホルモンであるノ ルゲストレルおよびノルエチンドロン：セファロスポリン抗生物質であるセファ ロチン、セファレキシンおよびセフオキシチン；β−ブロッカ−／　降ＩＥ　剤 であるアテノロールおよびメトプロロール；ＡＣＴＨ（コルチコトロピン）：神 経伝達物質であるＬＨ−ＲＨ；スルファジアジンおよび他のスルホンアミド抗生 物質：抗ウィルス剤であるリバビリンおよびアシクロビル：ナイトロジエンマス タード型抗癌／抗腫腹側であるクロラムブシルおよびメルフアラン：葉酸拮抗剤 型抗癌／抗腫腹側であるメトトレキセートおよびアミノブチ、リン：シスプラチ ン、１類似化合物型抗癌／抗腫膓剤：癌の化学療法に使用されるドキソルビシン 、ダウンマイシン、グクチノマイシンおよびマイトマイシンＣ：癌の治療Ｇこ使 用されるプリン／ピリミジン拮抗剤であるチオグアニン：抗癌剤アルカロイドで あるビンクリスチンおよびビンブラスチン：抗癌剤尿素誘導体であるヒドロキシ 尿素およびＤＯＮ　；脳下垂体ゴナドトロピンであるＦＳＨおよびＨＯ２；雄の 精子生成能力を阻害する薬剤であるＮ、Ｎ’−ビス−（ジクロルアセチル）−１ ，８−オクタメチレンジアミン；麻薬性鎮痛剤であるレボル７アノール：および 合成エストロゲンであるベンズエステロールおよびジエチルスチルベストロール がある。

ここで用いる中枢に作用する薬剤の好適な種類は、中枢神経伝達物質、ステロイ ド、抗癌および抗腫腹側、抗ウィルス剤、精神安定剤、記憶増進剤並びに降圧剤 である。神経伝達物質としては、ＧＡＢＡ１グリシン、グルタミン酸およびアス パラギン酸のようなアミノ酸；ドパミン、ノルエピネフリンおよびエピネフリン のよりなカテコールアミン：セロトニンおよびトリプタミン、およびニウロテン シン（ｎｅｕｒｏｔｅｎｓｉｎ　）のようなペプチド、黄体形成ホルモン放出ホ ルモン（ＬＨＲ）ｉ）、ソマトスタチン、　ｍｅｔ　−エンケファリンおよびｌ ｅｕ　５−エンケファリンのようなエンケファリン、γ−２α−オ、Ｊ：ヒβ− エンドルフィンのようなエンドルフィン、オキシトシンＭ並びにバンプレシンを 挙げることができる。ステロイドとしては、ヒドロコルチゾン、ベーターメタシ ン、コルチゾン、デキサメタシン、フルメタシン、フルプレドニゾロン、メブレ ドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ドリアム シノロン、コルトドキソン、フルドロコルチゾン、フルランドレノロンアセトニ ド、バラメタシンなどのような抗炎症副腎皮質ステロイド：テストステクンおよ びメチルテストステロンのような男性ホルモン；およびエストロゲンおよびプロ ゲスチン、例えば、エチニルエストラジオール、ノルゲストレル、メストラノー ル、ノルエチンドロン、エチステロン、エストラジオール、エストリオール、エ ストロン、ジメチステロン、アリルエストレノール、シンゲスドール、エチネロ ン、リネストレノール、ノルゲストレル、ノルビニステロン、エチノジオール、 オキソゲストン、チアストール、ギネストロールなとのような女性ホルモンを挙 げることができる。抗癌および抗腫腹側としては、Ａｒａ−ＡＣ，ベントスタチ ン（２′−デオキシコホルマイシン）１．Ａｒａ−ＡＣ１３−デアザグアニン、 ・ジヒドロ−５−アザシチジン、チアシフリン、サンギノ（マイシン（ｓａｎｇ ｉｖａｍｙｃｉ″ｎ）　、Ａｒａ−Ａ１６−ＩＭＰ　Ｒ。

ＰＣＮＵ、スピロムスチン、ビスベンズイミダゾール、Ｌ−アランシン、ＤＯＮ 、Ｌ−ＩＣＲＦ、）リメチルＴＭＭ１５−メチルテトラヒドロホモホリツクアシ ド（５−ｍｅｔｈｙ］、　ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｈｏｍｏｆｏｌｉｃ　ａｃｉｄ 　）、グリオキシル酸スルホニルヒドラゾン、Ｄ　Ａ　ＣＨ１Ｓ　Ｒ−２５５５ ，５Ｒ−２５０８、テスメチルミソニダゾール、ミドキサントロン、メ／力゛ロ ール、アクラシノマイシン（ａｃｌ−ａｃｊ−ｎｏｍｙｃｉｎ　）　Ａ　、　フ イラントシド、ノ（クトボリン、アフイドコリン、ホモノ１リングトニン、し、 ｌ？ナントラドール、アシビシン、ストレプトシトシン、ヒドロキシ尿素、クロ ラムブシル、シクロホスファミド、ウラシルマスタード、メルフアラン、５−Ｆ ＵＤＲ。

ビンクリスチン、ビンブラスチン、シトシンアラビノシト、６−メルカプトプリ ン、チオグアニン、５−アザシチジン、メトトレキセート、アドリアマイシン（ ドキソルビシン）、ダウンマイシン、Ｖ　Ｐ　−１，６、ラルゴマイシンポリペ プチド、アミノプテリン、ダウンマイシン、マイ）・マイシンＣ１およびポドフ ィロトキシンエトポシドとボドフイロトキシテニボシドのようなポドフィロトキ シン誘導体を挙げることができる。抗ウィルス剤としては、リバビリン；アシク ロヒル：アマンタジン：５−アミジノ−２−（５−アミジ／−２−ベンゾフラニ ル）インドールおよび４！’、６−ジイミダゾリノー２−フェニルベンゾ（ｂ） チオフェンのようなジアリールアミジン：２−グアニジノ−４゜５−ジーｎ−プ ロビロキザゾールおよび２−グアニジ７−４□、５−ジフェニルオキサゾールの ような２−アミノキザゾール；６〔［：（ヒドロキシイミノ）フェニル〕メチル ）　−１−−（（］−メチルエチル）スルボニル〕−１，Ｈ−ベンズイミダゾー ル−２−アミンのシン型およびアンチ型異性体のようなベンズイミダゾール類似 化合物：　５　、７−シメチルー２−β−Ｄ−リボフラノシルーｓ−ｈリアゾー ル（１，５−ａ）ピリミジンのようなブリッジヘッドＣ−ヌクレオシド：２−デ オキシ−Ｄ−グルコース、グルコづミン、２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−マ ンノースおよび６−アミノ−６−ゾオキシーＤ−グルコースのようなグルコシド ：フェニル−６−クロロ−６−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシドのようなフ ェニルグルコシド’１ｇ　導体；　（Ｓ）　９−　（２，３−ジヒドロキシプロ ピル）アデニン；　Ｇ　−７ザウリジン、および５，６−ジクロロ−１−β−Ｄ −リボフラノシルベンズイミダゾールを挙げることができる。精神安定剤として は、ジアゼパム、オキサゼパム、ロラゼパム、クロルジアゼポキシド、フルラゼ パム、プロマゼパム、クロラゼペート、ニトラゼパムおよびテマゼバムのような べ０ンゾジアゼビン精神安定剤；フェニトイン、エトトイン、メフェニトインの よウナヒダントイン型精神安定剤：アセトフエナジン、カルフェナジン、フルフ ェナジン、ベルフェナジンおよびビペラセクジンのようなフェノチアジン型精神 安定剤；などを挙げることができる。降圧剤としては、クロニジン、メチルドパ 、ベタニシン、デブリソキン、ヒドララジンおよびグアネチジンを挙げるこ七が できる。

ここに使用する「華丸に作用する薬種」とは、翠丸に供給された場合Ｇこ有用な 薬理学的効果を奏することのできるあらゆる薬剤を意味する。概して、脳に供給 するための」二連の中枢に作用する薬種は同様に瞬間ジヒドロピリジンｔピリジ ニウム塩ギヤリヤー型レドックス系を用いて羅丸に供給しがっ羅丸内に集中させ ることができ；羅丸に供給された場合に治療」二または他の有用な生物学上の効 果を奏するががる中枢に作用するいかなる薬種も「畢丸に作用する薬種」という 表現の範囲内にあると考えられる。

本発明において羅丸に供給しようとする薬剤の例は、抗生物質／抗菌剤、抗ウィ ルス剤、抗癌剤、抗腫腹側、ホルモン剤および鎮痛剤である。抗生物質／抗菌剤 は、例えハ、スルホンアミド、ペニシリン、セファロスポリン、テトラサイクリ ン、およびナリジクス酸と７エナゾピリジンのような他の抗菌剤とすることがで きる。

抗ウィルス剤としては、特にリバビリンおよびアシクロビル（ＡＣＶ）を挙げる ことができる。翠丸に供給しようとする化学的癌療法に使用する薬剤には、ナイ トロジエンマスタード、葉酸拮抗剤、白金配位錯体、抗生癌剤（ａｎｔｉｂｉｏ ｔｉｃ　ｃａｎｃｅｒ　ａｇｅｎｔ　）　、ポドフィロトキシン、プリンおよび ピリミジン拮抗剤、アルカロイド、尿素誘導体、およびホルモン抗癌剤がある。

翠丸に供給しようとするホルモン剤としては、精子生成を維持しかつ雄の不妊症 および潜在華丸症を治療するのに使用することのできる卵胞刺激ホルモン（ＦＳ Ｈ）のような脳下垂体ゴナドトロピン；雄の潜在翠丸症または性機能低下の治療 に使用できるヒト絨毛性ゴナドトロピンのような非脳下垂体ゴナドトロピン；炎 症の治療に（およびおそらく新生物にも）使用できる例えばヒドロコルチゾン、 ベーク−メタシン、デキサメタシン、フルメタシン、フルプレドニゾロン、メプ レジゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾンおよびトリフ ′ムシメロンのような副腎皮質ホルモン、特にグルココルチコイド：雄の繁殖力 を阻害する薬剤、例えばＮ、Ｎ’−ビス（ジクロルアセチル）−］、］８−オク タメチレンジアミのような、生殖発生を阻害するかあるいは精子の生成を妨げる 薬剤：アンドロゲン、例えば、テストステロンおよびメチルテストステロン、こ の種の薬剤は雄の性機能低下、潜在翠丸症および雄の更年期の治療並びに雄の通 常の性機能の維持または改善および翠丸機能の低下防止に有効である。および特 に１更（医論療において雄の避妊および雄の性挙動抑制のために用いることので きる抗男性ホルモンである。ここで使用しようとする鎮痛剤としては、モル、ヒ ネ、ヒドロモルホン、レポルファノールおよびオキシモル７オンのような麻薬性 鎮痛剤があり、この種の蓄剤は華丸の癌に関係する痛みのように羅丸の痛みの治 療に使用される。他の華丸に作用する薬種は当業者にとって明らかである。ジヒ ドロピリジン≧ピリジニウム塩キャリヤー型レドックス系を利用して罹九に投与 しようとする本発明において好適な薬種は、ホルモン剤、主としてアンドロゲン 、すなわちテストステロンおよびメチルテストステロンのようなテストステロン と極めて類似している化合物：および抗癌剤、特に羅丸の癌の治療に有用である ことが知られているもの、すなわちクロラムブシル、メルフアラン、メトトレキ セートおよびシスプラチン型化合物である。

「ジヒドロピリジンキャリヤー」または「〔ＤＨｃ〕」とは、ジヒドロピリジン 核よりなるがこれを内部に含むかあるいはこれを部分として含むあらゆる非毒性 キャリヤ一部分てあって、ジヒドロピリジン核が任意の比較的大きい塩基性の核 の一部であろうとなかろうと、また置換されていようとなかろうと、これに対す る唯一の基準はＢＢＢ　（またはＢＴＢ）透過性および対応する第四ピリジニウ ム塩キャリヤー（ＱＣ）“に生体内酸化する性質である。上述のように、かがる 生体内酸化から生ずるイオン性ピリジニウム塩薬剤／キャリヤープロドラック実 体ＣＩ）−ＱＣ）＋は脳（または法丸）からの流出が妨げられるが、その一般循 環系からの排出は促進される。次いで、薬種〔Ｄ〕を第四塩キャリャー（ＱＣ： ］”ｉこ結合する共役又は等価結合が代謝作用で分解され、その結果薬種〔Ｄ〕 は脳に持続的に供給されまたキャリヤ一部分（ＱＣ）”は容易に排出される。か かる薬種と第四塩キャリヤーとの間の「共役又は等価結合」は簡単な直接の化学 結合、例えば、アミド、エステルまたは他の任意の同様な結合とすることができ 、あるいはかかる結合は結合基または結合官能基、例えばチアゾリジン架橋また はペプチド結合より構成することができ、これは代表的な例では薬種がジヒドロ ピリジンキャリヤーか第四塩キャリヤーのいずれかに対する直接の化学結合に影 響され易くない場合に必要になる。それにもかかわらず、式（Ｄ−ＱＣ″ｌ”お よび（Ｄ−ＤＨＣ）における結合はかかる変形例をすべて含むものと定義する。

キャリヤ一部分（ＱＣ）”の排出を容易にすると共に薬種ＣＤ）を脳（または羞 丸）内に持続的に供給するためのＣＤ−ＱＣ）４−プロドラッグの分解は酵素分 解であるのが特徴で、酵素分解は、例えば、エステラーゼ、アミダーゼ、コリネ ステラーゼ、氷解酵素またはペプチダーゼによるものであり、起ることのあるど のような種類の脳内（または翠丸内）例解であっても、酵素分解であろうと、代 謝による分解であろうと、その他の分解であろうと、本発明の範囲内にあるのは 勿論である。従って、問題のプロプロドラッグの薬剤放出速度制御パラメーター は薬剤とキャリヤーとの間の分解可能な結合によって簡単に与えられ、どのよう な放出速度制御置換基によっても与えられない。

ここに使用する「非毒性の製剤」−許容できる塩」という表現は一般的に（１） 式で表わされ、式中のＣＤ）が中枢に作用する（または罹丸に作用する）薬種で あり、（ＤＨＣ）が還元されていて生物酸化可能な血液−脳関門ｉ！過形態のジ ヒドロピリジン−ピリジしウム塩レドックスキャリヤーである化合物の非毒性の 製剤）−許容できる無機酸または有機酸）ＩＸて形成されている非毒性塩を意味 する。かかる塩としては、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミ ン酸、リン酸、硝酸などのような無機酸から誘導される塩；および酢酸、プロピ オン酸、コハク酸、グリコール師１．ステアリン配、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、 クエン酸、アヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、 サリチル酸、スルファニル酸、フマル酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン 酸などのような有機酸から生成される塩がある。

本発明の１実施例において、簡単な非毒性キャリヤー系（Ｄ−ＱＣ）＋々（、Ｄ −ＤＨＣ）を、先に略述したよりなりに対する広範囲の種々のモデルを用いて観 察した。かかるギヤリヤー系およびモデルの代表は次式に示す通りである： 酋１フ１：（内容ｌ３−１℃な−、） ＲＯ−またはＲＩＮＨ−＝Ｄ （式中のＲ２は簡単なアルキル基、例えばＣＨ３またＣｔベンジル基を示すが、 実際には他の任意の実際に使用できる置換基も考えられる。かかる簡単なギヤ１ ツヤー系の例トしては、ドパミン、メルフアランおよび７−スドステロンのよう ら薬種と結合しているＮ−アルキルニコチンアミドおよびニコチン酸エステル誘 導体がある。トリゴネリン（Ｎ−メチルニコチン酸）糸はキャリヤーとじて全く 有効であり一また循環系から容易Ｇこ排出されまた実際に非毒性である。

実際に本発明は中枢／畢丸に作用する薬種を脳／翠丸に部位特異的持続的に供給 するためのジヒド口ビ１〕シア材ピリジニウム塩レドックスキャリヤーの融通性 のある供給源を提供する。その上、本発明は一般的にジヒドロピリジン／ピリジ ニウム塩レドックスキャリヤーを存在させることを意図するものであるが、かか るキャリヤ一部分は脳または畢丸に優先的に投与しようとする特定の薬種の化学 的性質および供給要件に合致するかあるいはこれらとつり合うように厳密に適合 させた薬剤放出速度制御置換基を必要とせず、またかかる置換基を有する誘導体 には転化されていない。ここに使用する「キャリヤー」という用語は、かかる誘 導体化されていない非薬剤／キャリヤーのつり合いのとれた存在を意味するもの と解す・べきであって、これと一致して「キャリヤー」の存在自体であって、所 望の脳に特異的なまたは羅丸に特異的な結果を与える原因となる活性の性質また は放出速度制御／変更用置換基の性質ではない。

かかるレドックスギヤリヤーの追加の例としては第四ピリジニウムアルコール（ １）、類似のインギノリン酸−アルコール系（２）および構造式３（式中のＤは 薬剤、２は共有結合を示す）で例示される多電個供給形態および明らかに対応す るジヒドロ形態のものがある。

］　’２　Ｘ＝Ｈ２または０ さらに他のレドックスキャリヤーとしては第四または第三アミン形態の複素環窒 素に直接結合する酸性類を有するものがある。またヒドロキシド型キヤリヤ−、 例えば、グルコサミン類似体を以下に示す。代表的な例は次式で表わされるもの である。

Ｒ，＝ＮＨ２基：ＯＲ２基など； （ａ）　Ｄ　−，３５剤−ＮＨ２基まタハ−ＯＨ基；浄り１：（内）−に変更な し） 製法： １ Ｒ８−ＣＯＤ　Ｒ３−（３０Ｄ （ｂ） 浄書（内イ゛Ｉ：（こ変更なし） （０） 本発明に使用するのに一般的に好適なジヒドロビ１ノジンｅピリジニウム塩レド ンクスキャ１ツヤ−として次の一般式（式中のＤは薬剤である）で表わされるも のおよび明らかに対応するジヒドロ形態のもの力くある（ａ、）ピリジニウム系 （式中の置換基は２−５３−または４．−位Ｇこ３５す、Ｒ４はＣ１〜Ｃ７アル キル基または０７〜Ｃ１゜Ｔルアルキノｖ　基、好ましくはメチル基またはへシ ジル基を示す）；１（ｂ）ピリジニウム系 （１ｖ） 〔式中のＲ８はＣ□〜Ｃ３アルキレン基、すなわち（ＣＨ２）ｎ基（たたし、ｎ −１〜３）を示す〕； （Ｃ）インキ／リニウムおよびキノリニウム系（式中のＲ１は上述のものと同一 のものを示す）；（ｄ）キノリニウムおよびインキノリニウム系（式中のＲ３は 上述のものと同一のものを示す）。

上述の好適なピリジニウム塩の対応するジヒドロ形態５のものを下記の一般式に 示すが、式中の構造的に変動する置換基の位置および種類は上述の通りである： （ｉ　）　（ｉｉ　）　（ｉｉｉ　） （ｉｖ）　（ｖ） 浄−ｉ、１（内６に変更なし） 本発明の好適例では、ドパミンをターゲット薬種として使用しかつトリゴネリン 型キャリヤー系を使月１すると共に、そのカテコール部分をある場合にはアシル 化、例えば、アセチル化またはピバリ、ル化することにより、脳に薬剤が薬理学 的に有効なめ度で持続的に供給され、これと平行して末梢循環系における濃度が 著しく低くなることが証明された。後述の図式３においては、ドパミン、化合物 ５の特異的供給系は投与（例えば注Ω・ｊによる）した際に体全体に分布し、そ の親油性のために血液−脳関門を容易に透過し、ＣＮＳに入る。脳内と他の組織 内の両者において酸化された後に、対応する親水性第四塩（６）が生成する。第 四塩（６）は本質的に脳に「０ツク・イン」され、その濃度は最大値に達するま で時間と共に増大し、この最大値は主としてジヒドロ化合物（５）か脳に入る速 度（ｋｏ）を他の組織に入る場合のに２と比較した場合の相対的速度、ジヒドロ 形態のものが第四塩に酸化される速度（Ｒ３およびに７）および第四塩が脳から 消失する速度（ｋ。

十に５）によって左右されると考えられる。同時に、水溶性の極めて大きい第四 形態のもの（６）は腎臓および肝臓を経由して直ちに排出される（Ｒ８＞＞ｋ、 ）。

誘導体（６）は本質的に不活性な形態であると考えられ（ｋｓ　＞＞　ｋｇ　） 　、従って全身の活性／毒性が最小になる。従って、ジヒドロ化合物（５）およ び第四塩（６）の＋ｒｎ中濃度は迅速に増大する。血液に対する脳内の第四塩（ ６）の比は、第四塩（６）またはその代謝物質を脳内でのみで見い出すことがで きるようになる点まで増大する。第四塩（６）は、脳内、血液中または他の組織 内のいずれにおいても、ドパミンおよび非ｔυ性化合物であるトリゴネリンを放 出し、かかる放出は前駆物質（６）がこれらの部位のそれぞれにおいてサヒ剤に 部位特異的に転化する速度に左右されると考えられる。いつでも放出されたドパ ミンの濃度は血液中または他の組織内におけるよりも脳内において著しく高い。

また、第四前駆物質の薬剤（ドパミン）への酵素による変化は比較的遅いので、 かかる変化によってドパミンを持続的に放出することができる。また、ドパミン 中のカテ巳−ル糸の同時の保護／親油性誘導体化も証明された。

化合物（５）のような（１）式で表わされる化合物は図式３に示すように投与す ることができ、あるいはその非毒性の製剤上許容できる塩の形態、すなわち次の 一般式・ Ｈ３ （式中のＲは図式３におけるものと同一のものを示し、ＨＸは上述のものと同一 のものを示す）で表わすことができる塩の形態で投与することができること、ま たこの化合物が投与される際の実際の形態とは無関係に化合物（５）は生体内で 化合物（６）型の第四塩に転化し、陰イオンＸ−は生体内に存在する陰イオンで あることが認められる。化合物（６）の陰イオンを化合物（５）の部分として導 入することは必ずしも必要ではない。また化合物（５）をその塩の形態で使用し た場合でも、化合物（６）の陰イオンを化合物、（５）中に存在するものと必ず しも同一にする必要はなし・。いかなる場合でも、化合物（６）の陰イメン性部 分の正確な種類は」−述の酵素による変化にとって重要ではなし１０ と、　Ｈｚ：　７内、写に度更なし） この直ぐ上の説明を特に参照することにより、１゜４、−ジヒドロピリジン誘導 体（５）を次の図式４におけるとうにして製造した： 類似の図式を、本発明の他のドパミン誘導体の製造に関して示すことができる。

保護基を導入する工程はカテコールの水酸基を保護することが望ましい場合にの み必要となるのは勿論である。さらに、アシル保護基よりもむしろカーボネート 保護基が望ましい場合には、保護基導入工程においてカテコールをハロゲン化ア シルＹＣｅまたはＹＢｒ　（式中のＹは上述のものと同一のものを示す）ではな く　Ｙ’０ＧＯＣｅまたはＹ’　０ＣＯＢｒ型（Ｙ’ＯＨとＣ０Ｃｅ２またはＣ ０Ｂｒ　２’とを反応させることにより生成する）（式中のＹ’は上述のものと 同一のものを示す）のハロカーボネートと反応させる。また、図式４に示す工程 の順序を変えることができ；第四級化とその次の還元は最後の二つの工程で行う 必要はなく、反応連鎖中の早い時期に行うことができる。さらに他の反応図式お よび他の反応体（例えば、ハロゲン化アシルではすく無水物を用いて化合物７を 化合物８に転化する）は当業者にとって全く明らかであって図式４．は単にここ に示す特定の化合物に好適な方法であるにすぎない。この方法の変形した方法は 他の水酸基含有アミンの誘導体を製造する場合に同様に適用することができる。

遊離カテコールの任意の生体内変化がＣＯＭＴ（カテコール−Ｑ−メチルトラン スフェラーゼ）によって酸化の前または後のいずれの時期に起るかを確かめるた めに、生成することのあるＯ−メチル代謝物質（９および１０）を、図式４・に 従って、出発物質として３−メトキシチラミン塩酸塩を用いて別個に合成した。

１．４・−ジヒドロピリジン誘導体（５）の安定性を酸化剤、アルコール性Ａ９ Ｎ０８および過酸化水素の存在下に測定した。８０％血漿中、２０％脳ホモゲネ ート中、２０％肝Ｍｄ、ポモゲ不−ト中および全血液中において、■、４・−ジ ヒドロピリジン誘導体（５Ｃ）の生体外酸化速度を測定した。

次いてジヒドロピリジン誘導体（５Ｃ）を生体内研究のために選定した。ＤＭＳ Ｏ（ジメチルスルホキシド）中の溶液を頴静脈から−、群の雄のスプラギューダ ウレイ（３ｐｒａｇｕｅ　−Ｄａｗｌｅｙ　）ラットに注射し、次いてこれらの ラットを種々の時間間隔で殺し；これらのラットのｍＩ液および脳をドパミンの 第四前駆物質（６ａ）について分析した。次いで選定した化合物５Ｃ対６ａの生 体内ドパミン作用活性を測定した。

」二連のことに一致して、ドパミン臭化水素酸塩を溶媒であるピリジン中のニコ チン酸およびカップリング剤であるジシクロヘキ゛ジルカルボジイミドと結合さ せることにより、Ｎ−ニコヂメイルドパミン（７）を良好な収率で得ることがで きることが分った。ドパミンの遊離塩基を用いることにより化合物７を製造しよ うとする試みは、結果が極めて悪かった。カテコール保護基用に関してアセチル 部分およびピバリル部分を選定したが、これはこれらが可成り異なった立体的な 仕切りパラメーターであるからである。アシル化は塩化アシルを使用して、常法 で達成することができた。第四化合物（６ａ−Ｃおよび９）の還元は温和な塩基 性の水ｍ液（ＮａＨＣＯ２）中の亜ジチメン酸ナトリウムを用いることにより達 成した。第四化合物６ｂの場合に得られたジルヒドロ化合物は第二鉄イオンによ り薄い緑色を示すことが観察され、これは媒質として使用した冷弱塩基性溶液中 でも還元中にアセチル部分の少なくとも１個が部分加水分解されることを示す。

学際したジ・ヒドロビリジシ誘導体（５，ａ−Ｃおよび１０）が予期される］、 ＩＩ・−ジヒドロピリジン構造を有していることをこれらのＮＭＲおよびＵＶス ペクトルに基づいて確かめた。単離したジヒドロ読導体のβ−陽子化した（　ｐ ｒｏｔｏｎａ、ｔｅｃｌ　）−ｒ−ナミン塩を製造しようとする試みも極めて悪 い結果であったが、これは酸触媒によるイ」加反応のためである。１，４・−ジ ヒドロピリジン誘導体（５ａ、−ｃ）は酸化にス・１して比較的安定であること が分った。化合物５ＣはＨ２Ｃ。またはアルコール溶液により対応する第四化合 物塩６Ｃに定量的Ｇこ酸化された。

ジアセチル誘導体（５ｂおよび６ｂ）は加水分解し７易いと思・ねれるので、生 体外では行わなかった。ジヒ。

バリルジヒドロ誘導体（５Ｃ）を生体外における種々の生体液中の消失および代 謝減成速度について詳細に研究した。図式５は可成，性のある成分の相互変換を 示序−計（内δに要更なし） 第］〜゛４・図はかかる研究の結果を示す。３７°Ｃの生体液中における化合物 ５ｃの消失に関する見掛ケ半減期を割算した。プロセスは真の一次反応ではない が、データは擬似−次プロセスに極めて密接に合致している（第５図）。得られ た値、５１分（ＳＯ％面漿）、１７分（２０％脳ホモゲネート）、１８分（全ク エン酸塩添加血液）および６分（２０％肝臓永モゲネート）は、ジヒドロ誘導体 ５ｃのｇｌ−容できる安定性を反映しおよびジヒドロキシジヒドロ形態の化合物 （５ａ）の形成を伴っている。第一のエステル部分の加水分解速度は第二エステ ル部分より速く、時間と共に可成りの分量の竿／エステル１１が生成する。モノ ヒドロキシ第四化合物１２は血液中において時間と共に有意には変化しない極め て小さなピークとして検出されるほかには検出することができなかった。ジヒド ロキシ第四化合物６ａの濃度の着実な増大が肝臓ホモゲネート以外のすべての媒 質中で観察された。従って、この誘導体６ａは種々の相互変換経路の主要な生成 物として生成し、この化合物は生体内実験において脳内にロックされると結論す ることのできる直接的な前駆物質であることが確認される。メトキシ誘導体９お よび１０の生成は研究対象としたどの生体液中でも検出できず；化合物５ａおよ び６ａ、は（ＥＯＭＴに対する良好な基体であるとは思われない。

生体内の研究の第一の目的は化合物５ｃの投与後の脳内および血液中の化合物６ Ｃの出現および消失を追跡するこよにある。第６図はこれらの結果をまとめて示 すものであり、図式３に示す機構と一致している。

■、１．−ジヒドロピリジン誘導体５ｃをラットに１回注射した後に、唯一の検 出可能な誘導体であるジヒドロ第四化合物６　ａ　（−（Ａン）が出現し５、次 いで血液がら２７分の半減期で迅速に消失することが分がった。

これに対し、化合物６ａの濃度は脳内で着実に増加し続け、投与後約３０分で最 大値に達する。下降部分は約３．２時間という脳からの消失の半減期を示す。０ −メチル代謝物質（９，、−１０）の生成は脳内では検出できなかった。これら は化合物６ａ（または化合物５ａ）がＯＯＩＭ　Ｔに対する良好な基体ではない という生体外の結果を確証している。

ドパミン自体が上述の複雑す１１、給プロセスの完了時に最終的に脳内に放出さ れたがどうがをめるために、化合物５ａを頚静脈内投与、シ、投与後における脳 のドパミン濃度の変化を研究し７た。若干のラットではドパミン濃度らが３倍ま で増加することが認められたが、他のラッ、七ではかかる増加は実際に認められ なかった。

ドパミンの固有の脳代謝によりドパミン濃度は有意に増大しないようにすること ができる（またこのことは望ましいことでもある）ので、特定の薬理学的活性を 生体内におけるプロラクチンの分泌の変化を用いて研究した。ドパミンおよびそ の作用薬はこれらが脳下垂体前葉（Ａ　Ｐ　）におけるラクトホル（］、ａｃｔ ｏｐｈｏｒ　）　ノ上に位置する立体特異性受容体と結合した後にプロラクチン の分泌を減少させることが知らねている（）’−。

ビー、ミュラー、ジエー、ダブリュ、シンブギンス。

ジエイ、メイテイスおよびケイ、イー、ムーア。

［Ｎｅｕｒｃｅｎｄｏｃｒｊｎｏ］−ｏｇｙ　Ｊ　、　ｐ−０、］　２１　（］ 　９７　（ｉ　）ニゲプリュー・ウツケ、イー、カッセルおよびジェイ。

メイ７−＊　、ｒＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙＪ　、　８８　、７３７　（１０ ７］）；ジエイ、エイ、クレメンス、イー、ビイ、スマルスティグおよびシー、 ジェイ、シャール、［Ａｃｔａ　Ｅｎｄｏｃｒｊｎｏ］、、Ｊ７９　、２３０　 （１９７ｒ、　）　：］。この作用は投与量に左右され、またこの作用は脳下垂 体前葉をドパミンおよびその作用薬と共に加熱すること（ｉｎｃｕｂａｔｉｎｇ 　）により生体外で観察することもてきる。〔アール、エム。

マ／／ロートニド、エル、マルヂニオヨヒダブリュー。

Ｊ７　ガノング、［Ｒａ、ｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ　Ｊ　）。

次いて雄のラットを１７−β−エストラジオールに２日間曝した場合に血清プロ ラクチンレベルガ１５０ｎり／−を越えるまで上昇することが測定された。化合 物５Ｃの静脈内投与によって血清プロラクチン濃度の７９％の低下が起り、この 著しい低下は処置後１２０分間にわたって持続した。これに対し、化合物６ａは １５分まででは血清プロラクチン濃度に対して有意な作用を示さなかったが、３ ０分まででは６７％低下させた。しかる後に、血清プロラクチンレベルは６０〜 １２０分までの間に注射した賦形薬である対照とは余り変らないレベルまで漸次 −旧昇した。これらの結果を第７図にまとめて示す。プロラクチンの分泌に及ぼ す化合物５Ｃの迅速な開始作用および長期にわたる阻害作用は、化合物５Ｃの投 り、後の脳内における化合物６ａの出現の経時変化と一致する。化合物５ｃの静 脈内注射液後の脳内における化合物６ａの「トラッピング」は、ドパミンまたは 化合物６ａ自体のいずれかの有効なドパミン作用剤の一定給源を提供する。静脈 内接！ｊ−Ｌ、た場合の化合物６ａの著しく低い効果はあまり・明確には解明さ れておらず、・他に更に大きな原因がある。このことは生体外におけるドパミン 対化合物６ａの相対的活性の比較により解決された。

雌のラットから得た新しい脳下垂体前葉を、種々の濃度のドパミン（ＤＡ）およ び化合物６ａのそれぞれと共に加熱し、プロラクチンの放出速度に及ばずこれら の作用を測定した。２Ｘ１０Ｍの濃度ではＤＡおよび化合物６ａのいすねもが全 く作用を示さなかったが、２　Ｘ　１０”−７ＭてはＤＡによりブｒＩラクチン の分泌速度が５７％低下Ｌ５、他方化合物６ａは全く作用を示さないことが分っ た。これらの結果を第１表にまとめて示す。

第］表：生体外における化合物６８対ドパミンａの活性比較 ａ、３７℃における新しく得た脳下垂体前菜（ＡＰ）について。すべての値は９ 個の別個のＡＰ−３の平均である。

ｂ　加熱されたＡＰ−８のプロラクチン放出速度。

ＣＡＰ−３の重量：　対照　４・、６　±０−２ｍ９ＤＡ処ｔＦｊ　４−５　土 ｏ−３ｍ９ ｒ３　Ａ　Ｐ　−Ｓ　ノ重量、　対照　４−６　：１．０．３＊　Ｐ＜ｏ−ｏ５ こねらの結果は化合物６ａがなんらかの活性を有している場合にこの活性がＤＡ の活性より著しく小さいに相違しないことを示す。化合物６ａを静脈内投与した 場合に活性の始まりが遅延′することに基づくと共に生体外結果を考慮すると、 論理上化合物５ｃの投与後に脳内にロックされた化合物６ａの長期にわたる高い 活性は化合物６ａが活性ＤＡを脳内に徐λに放出し続けるという事実に起因する ことになる。

従って、これにより、ドパミンの親油性ジヒドロピリジンキャリヤー型薬剤供給 系である強力な脳特異的トハミン作用剤〔カテコール保護基の場合には「ブロー プロドラッグ」または「ブローブロープロドラッグ」〕が得らノ］、この薬剤供 給系は受動的な輸送によりＢＢＢを透過する。脳内におけるキャリヤ一部分の対 応する第四ピリジニウム塩への迅速な酸化によってドパミンの活性化されたアミ ドが生じる。この酸化プロセスの速度は出発化合物５または６の了ミド開裂より 極めて速い。しかも、活性化された第四化合物塩のイオンの性質は、ＢＢＢを透 過するこの特定の形態の化合物の流出速度を有意に低下する結果をもたらし、ま た脳内の前駆物質６ａの濃度を選択的に高める結果をもたらす。また、論理」− ドパミンは加水分解、酵素または代謝による分解の際にかかる活性化された形態 から放出汀）占（内容に変更なｉの され、キャリヤ一部分は脳から容易に排出されるので、脳性異的ドパミン作用（ ｃｌｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ　）活性が保証される。

本発明の他の例においては、類似のチラミン系を同様に合成し、対応する測定を 行なった。かがるチラミン糸は次式によって表わされる＝ （（ＥＨ３）３ＣＣＯ−（Ｃ） 当然のことであるが、使用しようとする特定のピしジン−ピリジニウム塩レドッ クスキャリヤーの選定は含まれる特異的薬剤の化学構造によって左右される。ま た、キャリヤーの選定に当ってはキャリヤー系に結合させるべき官能基の性質を 考慮する必要かある（」か、最終化合物の製造方法を分子中に存在する任ふ丁、 の他の反犀性基に適合させる必要がある。以下に示１”１．＋＋異的葵剤／キャ リヤー結合物（ｃｏｍｂｉｎａｔｊ−ｏｎ）浄フ：（内容に変更なし） およびこれらの合成方法の例は例示のために記載したものにすぎず、これに限定 されるものではない。

従って、一つの特定例においては、選定された薬剤はテストステロンであり、ま た選定きれたキャリヤー系はトリゴネリンにジヒドロトリゴネリンであり；この 例ではテストステロンを塩化ニコチノイルと反応さゼ、次いで得られたエステル をヨウ化メチルで第四級化し、しかる後に第四ヨウ化物をＮａ２　Ｓ　２０４で 還元して次＆で表わされるテストステロン−ＤＳ（化学物質供糸合糸）を得る。

他のステロイド、例えば、１７α−エチニルテストステロン、エストラジオール なども同様にして誘導体に転化することができる。

他の特定例では、メルフアランおよび上述のものと同じ種類のギヤリヤー系を選 定するが、エステル結合ではなくアミド結合が生成する。従って、メルフアラン をその臭化水素酸塩に転化し、この塩をニコチン酸と反応させて次式： で表わされ、所望に応じて（リボイダル特性を高めるため）エステル化すること のできるアミドを生成し、エステルが生成した場合にはこれ企ヨウ化メチルで第 四級化して次式 て表わされる化合物を生成し、次いでこれを還元して次式 で表わされるメルフアラン−Ｇ　Ｄ　Ｓ’を４Ｌ成すること力（できる。

いくつかの他の図式の一つとして、メルフアランは先ずこれをエステル化して、 例えば、カルボキシル基をエチルエステルに転化し、次いで生成したメルフアラ ンエチルエステルを塩化ニコチノイルと反応させて次式： で表わされるアミドを生成し、次いでこのアミドを第四級化することができ、し かる後にこの塩を上述のように還元して上記と同様なメルフアラン−〇ＤＳを生 成することにより誘導体に転化することができる。

さらに他の特定例では、ターゲットドラッグとしてクロラムブシルを使用し、こ の場合には所望のニコチン酸キャリヤー系を橋かけ基を介してドラッグに結合さ せる。従って、ニコチン酸を、エチレングリコール。

プロピレングリコールまたはインシト−ルのような適当なるジーまたはポリヒド ロキシ化合物と反応させることができ、生成した中間体をその遊離水酸基を介し てクロラムブシルのカルボン酸官能基に結合させる。

浄書（内容に変更なし） 次いでこ１、の中間体を第四級化し、この第四塩を還元してクロラムブシル−〇 ＤＳを生成する。毛コチン酸およびエチレングリコールを出発物質とする場合に は、クロラムブシルーＣＤＳは次式。

で表わされる。

他方、ポリヒドロキシ化合物、を第１工程でニコチン酸と反応させる場合には、 種々の生成物を得ることができる。従って、例えば、インシトールを使用する場 合には７、最終゛−成物は１個のキャリヤー１５個のドラッグ残基から５個のキ ャリヤー／１個のドラッグ残基の範囲のものを多少とも含むことがある。次式： で表わされるイノントールトリニコチネート中間体の場合には、これをクロラム ブシルと反応させる条件は１．２または３個の水酸基が酸と反応するように選定 することかできる。３個のすべての水酸基が反応したン争：Ｊ：（内′どｉに変 更なし） 場合には、最終のクロラムブシル−ＣＤ　Ｓ　ハ次式：で表わされ、３個のドラ ッグ残基および３個のキャリヤー基を治する。

他の例として、次式、 ＯＯＨ で表わされる構造式を有するメ））レキセードを、例えば、イノシトールトリゴ ネリイ・−トまたはグルコヅミン類似体を用いて、メトトレギセートのカルボキ シル基を介して同様にクロラムブシルに誘導体化することができる。

さらに他の例として、ボドフイ１１トキシンおよびその誘導体を本発明のキャリ ヤー系に結合させることができる。これらの薬剤は次の（１り造式：で表わすこ とができ、またこれらの薬剤はポドフィロトキシン（Ｒ６−ＯＨ）中の水酸基ま たはＲ１のグリコシド部分中の水酸基を酸性型レドックスキャリヤーど、例えば 、上記テストステロン−ＣＤＳの場合と同様ニして反応させることにより誘導１ 体に転化することができる。代表的な例ではアミノ基が有機基で置換されている 既知のシスプラチン類似体を本発明に従って同様に誘導体に転化することができ 、選定方法は有機基中の官能基の性質によって左右される。

同様にして、しＩ゛ツクスキヤリヤー結合しているユンケ７アリンに”関して合 成および同様な測定を行うことができる。先ず既知のロイシンエンケファリンＸ Ｉを合成する。次いで第四ピリジ・ニウム類似体ＸＪＩ、対応する・ＣＩ−−＜ ンジルエーテル、Ｘ１ｌｌおよびアミ）−ＸＩＶを合成する。

Ｔ：Ｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−ＬｅｕＸ、Ｉ Ｔｙｒ　Ｇｌｙ　Ｇｌｙ　Ｐｈｅ　ＬｅｕＯＣＨ２０６Ｈ５ｘｍ Ｘ、ＩＶ 続いて化合物Ｘ１の０−ヘンジルペンタベプチトエチルエステル誘導体を合成し 、次いでニコチン酸と結合させ、しかる後にメチル化を行う。別法では合成の早 期段階でキャリヤーの導入を行う。化合物ＸＨおよ￥−書′内；に陀更なし） びＸｍを還元するとエステルの環基感応性によって生−ルトリゴネリンエステル Ｘｖおよびそのジヒドロ誘導体Ｘ■が生成する。

従って、てんがん治療用工ンケフγリンの部位特異的な脳への供給は、その鎮痛 活性と同様に、図式１と一致することが確認された。

ベンゾジアゼピン精神安定剤に関しても同様で、例えば次式に示す通りである。

ＯＨ３ 浄店、（内容に変更なし） ＯＨａ この反応図式ではキャリヤーへの薬剤の結合に付随する七員環の通常の開裂を利 用する。同様にして次の薬剤を対応するジヒドロ誘導体に転化することができる ：また、本発明の他の好適例では、図、式Ｉに示すｆ％ｉ　Ｈａに基いて、てん かんの効果的かっ童択的で非毒性の治療が行われる。実際に、てんかんの「ＧＡ ＢＡ仮説」から出発して、ＧＡＢＡ（γ−アミノ酪酸）自体および脳内のＣＡＢ Ａ濃度に直接または間接に影響を及ぼす種々の他の化合物の脳への特異的で増大 された持続的な放出はこれと一致するように限定される。モデル化合物はカルボ ン酸、特にバルプロン酸、並びにγ−ビニルおよび／またはγ−アセチレンＧＡ ＢＡのようなＧＡＢＡ−Ｔを不可逆的に抑制する若干のＧＡＢＡ類似体である。

例えば、上述のトリゴネリン（Ｎ−メチルニコチン酸）−ｉ２ジヒドロトリゴネ リン系を用いて、選定した化合物を図式１に従って効果的に供給することができ る。従って、代表的なターゲット化合物はジヒドロピリジンキャリヤーと薬剤と の結合物ｌおよび対応するピリジニウムキャリヤー・薬種、例えば、ＧＡＢＡお よびそのエステルである。

Ｒ□−ＣＨ３，Ｃ３Ｈ７またはＣＨ２Ｃ６Ｈ５γ−ビニルおよびγ−アセチレン Ｇ　Ａ　Ｂ　Ａの誘導体をパルプロ酸の場合には、他の例は次式に示す通りであ る゛。

Ｘ　−Ｈ、０ＯＮＨ２，ＣＨＮＯＲ２等ＧＡＢＡとその関連化合物との両者の場 合、およびカルボン酸の場合、あるいは直接または間接に、すなわちカルボン酸 例えばコハク酸または他の結合を介して、かかるキャリヤーに結合させようとす る他の薬種の場合に適用できる同様な供給系の他の例では、トリゴネリン＃ジヒ ドロトリゴネリン系と、次式に示ずＧＡＢＡの場合（５，＋５ａ）およびパルプ ロ酸（６ｒ、ｅａ）により例示されると同様な分子に供給結合しようとする化合 物とを有するモノまたはポリ置換非毒性ポリオール（例えば、イノシト−ルまた は糖類）が提供される：角”　４ｔｒ　（内′ｉ：ｉ’Ｇこ庇更なし）５！５ａ 、　６　材　６ａ 上式においてＲ＝Ｈ、ＧＡＢＡまたはパルプロ酸、た４□ だしＲ１の少なくとも１個は次式で表わされる：（５ａおよび６ａにおいて）　 （５および６において）Ｒ１を追加のＧＡＢＡまたＣオバルブロ酸で部分置換し て、キャリヤー／薬剤の比を所要に応して変えることができる。若干のパルプロ 酸代謝物質は、酸化Ｇこよる減成中に生成する種々の水酸基を介して、レドック ス型キャリヤーと結合させることができる。

７および７ａ　８および８ａ ９および９ａ 代表的な例は５−１４−および３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルペンタン酢誘 導体の対応する誘導体である。追加のキャリヤー系、例えばイソキノリンＥ）ジ ヒドロイソキノリン糸もこれと同様に開発することができる。

しかも、てんかんおよび同様な発作の場合にはＮＡＤＨ含帝が著しく減少すると いう観察に基づけば、問題のレドックス糸（還元さ）］ている形の）を使用する と、ジヒドロキャリヤー→第四形態の転移の過程でＮＡＤ蓉ＮＡＤＨ平衡はＮ　 Ａ　Ｄ　Ｈの方向に偏る。また、これと一致する小さいペプチド゛、例えはてん かんの発作を引き起すことが分ったエンケファリンの脳への特異的供給は、種々 の長期間持続する強方な拮抗剤の設計を可能にした。

また、問題の化学物質供給系は、他の鎮痙剤、例えば、ヘンゾジアゼピンおよび ヒグントイン、並びに光感作性てんかんの治療に有用であるアポモルフインのよ うな化合物を脳に対し持続的に特異的に供給するのに有用である。

直ぐ上に説明した点に関して、てんがんの薬剤による治療は常に解決し難い問題 を引起すことが認めらねているのは勿論である。多ぐの異なる鎮痙剤を用いるこ とができ、そのうちのあるものは異なる型の発作に対して一層償異的である。実 際に、特定の型の発作に最適な薬剤が何であるかについては広範囲の種々す意見 があり、代表的な例では桑剤昇合物が用いらねる。

従来ｌ／１１治療による不目ｆ避な結果は慢性声性か現ねることであるが、かか る結果は本発明によって顕著に回避される。

ま／コ、調査したすべての抗てんかん剤の望ましい治療作用、並びにその望まし くない毒作用は、血漿中の薬剤のレベルと統ｍ的に有意な相関関係にあることが 認めらねる。この（目間関係は血漿中の薬剤濃用と脳組織中の薬剤濃度との間の 密接な関係にジ（づく。従って、本発明の第］の寄与は、選定した活性剤の脳に お（＝ｊ’　４：］持続的な高いレベルを、不質的に血漿−脳濃度勾配に対して 反対にかつ血液中の薬剤濃度とは独ｔに達成することがてきることである。

ＧＡＢＡおよびその関連化合物は論理にかなった候補者である。Ｇ　ＡＢ　Ａニ ューロン機能は少くともある型のヒトのてんかんにおいて損なわれることが分っ た。

また、動物ＩＦ究から、（］、）　ｃ　Ａ　ＢＡ合成の抑制、（２１ＧＡＢＡ受 容体の遮断または（３）　Ｇ　Ａ　Ｂ　Ａ受容体が媒介するイλン事象（’　１ ｏｎｊ−ｃ　ｅｖｅｎｔ　！の抑制によってＧ　Ａ　Ｂ　Ａ　＝　コーーロン佛 能が重大な程度まで減少することにより発作が誘発されることが分った。さらに 、（受容体ｋ　ｉｆ接刺倣するかあるいはシナプス中のＧ　Ａ、　Ｂ　Ａレベル を増大することにより）ＧＡＢＡシナプス活性を増大すると、強力で広範囲な鎮 痙作用が得られる。これらの知見は、ＩＲ’ｉ　！こ対するＧＡＢＡの増大さね た持経、的な供給または良好なＧ、　Ａ　Ｂ　Ａ、　（／１川共の脳に対する持 続的−Ｃ特異的な供給が種／ｒの形態σ）てんかんに有効であることを予示Ｊる ものである。Ｇ　７１　Ｂ　Ａ自体は、規則正しく投与した場合に、正割な血液 −脳関門を有意な程度までには６過しないことがよく知ら２］でいる。薬剤が作 用してＣＡ、　Ｂ　Ａに媒介さねたシナプス作用に影響を及ぼず口■能性のある 部位のうち、第１のターゲン１！はレドックス供給系を介するＧ　Ａ、　Ｂ　Ａ のＢＢＢ移行を行うことである。第２の主要なターゲットはＧＡＢＡの異化（ｃ ａｔａｂｏｌｉｓｍ　）を行うことである。従って、本発明は特にＧＡＢＡ−Ｔ 抑制剤、γ−ヒン）しおよびγ−アセチレンーＧ　Ａ　Ｂ　Ａ、　Ｅ効果的に供 給しようとするものであるが、高い循環血液レベルを必要とすることなくパルプ ロ酸の特に脳に対する供給をも行おうとするものである。所要の活性を達成する には、ノ＜ルブｒ１酸す）　ＩＪウムを血液中に比較的、ｑい５０〜］、　ＯＯ ｔｔり／ｍｌのレベルで存在させる必要がある。／（／レプロ酸の値はてんかん の大部分の型において十分確定してしＡる。）（ルプＹ］酸が脳およびシナブト シー了の両者しこおけるＧＡＢＡ濃度を著しく増大させることは明らかである。

ハルプロ酸自体は広範囲にわたる代謝を受ける。

要するに、本発明はてんかんの治療を著しく改善し、こ」１と同時に現在用いら れている多数の抗てんかん薬種の毒性を減少するものである。また、種々の重要 な化合物、例えばＧＡＢＡおよび多数のＧＡＢＡ作用剤を脳に用いることができ る。

選定１−７だ薬剤の化学的性質によって左右されるが、広範囲な種々の合成法を 用いることができることは特定の薬剤−キャリヤ結合物についての上述の説明か ら明らかである。本発明に係る特異的に中枢に作用する薬種に適用できる神々の 合成図式例を、以下の「合成方法の例」と題する部分て述べる。反応工程の順序 Ｇま多くの場合に変えることができるが、一般に最終工程（任意の塩を生成する 場合を除く）では（１１）式のビＩＪジニウム塩を対応する（Ｉ）式のジヒドロ ピリジン化合物むこ還元する。この還元は、−１０°Ｃ〜室温の温度で約ＪＯ分 〜２時間の間行うのが普通であって、大気ＦＥて行うのが好都合である。代表的 な例では、大過剰の還元剤、例え（ハ）還元剤対出発（Ｄ　−Ｑ　Ｃ）″化合物 のモル比】、５を使用する。このプロセスを適当な溶媒１１て適当な還元剤、好 才しくは亜ジチオン酸ナトリウムのような亜ジチオン菌子すカリ金属塩あるし） 番まナト１ノウムボロヒドリドまたはリチウムアルミニウムボロヒドリドのよう なアルカリ金属ボロヒドリドの存在下で行う。亜ジチオン酸ナトリウムによる還 元は水溶液中で行うのが好都合でニジヒドロ生成物ＣＤ−ＤＨＣ）は普通水不溶 性であり、従ってこれを反応媒質から容易に分離することができる。ナトリウム ボロヒト（ドによる還元の場合には、有機反応媒質、例えばメタノーラレのよう な低級アルカノール、水性アルカノールまたは他のプロトン性溶媒を使用する。

菱丸への供給に関する本発明の原理は薬剤テストステロンについて図示すること ができる。次の図式２に示すＴａ式で表ね、されるテストステロンの１７β−（ １，，４，−ジヒドロトリゴネリン）エステルは、その良好な脂質τｊｆ溶性に よって、ＢＢＢのほか雄におけるＢ′１′−Ｂを越える。図式２に示すように、 対応する第四誘１体への生物酸化は対応するイオン性の親水性生成物の雄の動物 の塁丸内並びに脳内における「ロック・イン」を引き起す。これに対し、透過性 に対する関門を含んでいない局部にお（Ｊる酸化は、第四誘導体（Ｈａ）が未酸 化形態の化合物（Ｉａ）より迅速に排出されるので、血液からの迅速な除去に好 都合である。従って、酸化は脳内および羞丸内における化合物（ｌｌａ）の蓄積 に好都合であるが、最低の血中レベルを与える。従って、次−〇翠丸内（脳内に おいても同様である）における遊離テストステロンへの緩徐な加水分解は、部位 特位的で長期間にわたるテストステロンの作用および末梢作用を与える。

ｋ８はに、よりも著しく大きくまたに５はに４よりも著しく大きいが、第四化合 物の遅い加水分解速度は塁丸内および脳内の両者におけるテストステロンの持続 的放出を保証するが、血液中および他の組織中において最低レベルを与える。ま た、加水分解プロセスにより脳内および畢丸内で放出されるトリゴネリンも匹敵 する速度で容易に排出されると予想される。

−一−テ１１１ 、　計関→呼 前記化合物（Ｄ−ＤＨＣ）と−緒に使用される非毒の製剤上許容できるギヤリヤ ー、例えばターゲット薬種自体より毒性の弱いキャリヤーは当業者にとって明ヤ リャーの選定は選定さねた特定の投与形態の正確な性質並びに有効薬Ｕ４ｊ　Ｃ Ｄ　）の同一性によって左右されることは明らかである。本発明の化合物全投与 するための治療用量範囲は一般に既知の薬種（Ｄ）自体を投与するために業界に おいて特徴的に使用さねている範囲と同じかまたはこねより狭い。当然のことで はあるが、かかる治療用量範囲は患者の大きさ、ＣＤ−ＤＨＣ）化合物を投与す る条件、使用する特定の投与形態などによって変化する。（Ｄ）の所望用量を供 給するのに必要となる所定投与形態の分量は、任意の所定の薬剤／その投与形態 における［：Ｄ−ＤＨＣ）の濃度により左右されるのは勿論である。

前記化合物のＢＢＢ並びに雄におけるＢＴＢＥ透過する性質および「ロック・イ ンツー」される性質は薬剤を部位特異的に投与することな可能にする。存在する ジヒド■７ピリジンｐピリジニウム塩しド・ｙクス系と持続的放出系との結合物 はこの部位特異性をさらに高める。従って、本発明の好適例はＣＤ−ＤＨＣ）化 合物またはＣＤ−ＤＨＣ）化合物の塩であって、持続的放出キャリヤー系および ／または化学物質を徐々に放出することのできる投与経路、例えば経口投与の場 合には持続的に放出する錠剤およびカプセル剤：皮下注射または固体ベレット形 態（例えば、生物的減成の可能な重合体中に分布させた形沖）の薬剤の体内移殖 ；化合物を油に溶解するかあるいは貯蔵用賦形剤中に懸濁させた筋肉内注射剤： 経皮供給テバイスまたは所望の部位に局部的に塗布される軟膏のような形態（薬 剤が皮膚全通して供給可能である場合）などを使用する。特異性の最大増大程度 を達成するには１、′搏・続的放出系かのものの生体内酸化速度に匹敵させる必 要がある。

合成方法の例 ■、薬剤中の−ＮＨ８または−ＮＨ−官能基を転化する方法方法Ａ 薬剤を塩化ニコチノイル、ニコチン酸無水物、まタハニコチン酸とンシクロへキ シルカルボンイミドのような適当な脱水剤の存在下に、適当な有機溶媒中で反応 させて対応するニコチンアミドを得る。次いでニコチンアミドを、例えば適当な 有機溶媒中の沃化メチルで処理することにより、第四級化して第四誘導体ＣＤ− ＱＣ）”　を生成し、次いでこれを」二連のように亜ジチオン酸ナトリウムまた は水素化ホウ素ナトリウムで処理することにより還元して所望の化合物ＣＤ−Ｄ ＨＣ］を得る。

以下に示す代表的な薬剤はこのようにして対応するＣＤ−Ｑｃ）十化合物および ［：Ｄ−ＤＨｃ〕化合物に転化することができる。

名’、　ｇ；　’Ｇ内容・（こ変・更なし）首１招（内容（こ変更なし） 浄：：ζ（内容に庇更なＬ） 出発物質 ミドキサシトロン 方法Ｂ これは薬剤が保護すべき−Ｃ０ＯＨ官能基を持っている場合に使用される方法Ａ の別法である。

先ず薬剤を従来のエステル化技術により対応するエチルエステルに転化する。次 いでこのエステルを出発物質として使用し、方法Ａを繰返す。

明らかに、最初の工程において伯のエステル化削を使用することにより他のエス テルを同様に作ることができる。

慶下に示す代表的な薬剤はこのようにして対応する［：Ｄ−ＱＣ：］”　化合物 および［Ｄ−ＤＨＣ’］化合物に転化することができる。

滞沓（１勺′番（５二匁’　、’ＨＬｉ：な１）シ・書く内容にご更ｌ？シ） 方乙とに れは薬剤が保護すべきＯＨ基を１個または２個以上持っている場合に使用する方 法Ａの別法である。

先ず薬剤を過剰の塩化トリメずルアセグルと反ｆｒｙｓさせて水酸基をビハリル オキシ基に転化する。（この方法は普通塩基の存在下に行うが、アミン官能基が 存在する場合には強酸性条件を使用する。）次いてこの保護された誘導体を出発 物質と１２で使用し、方法Ａを行なう。あるいはまた、最初の２工程を逆に行う ことができる。すなわち先ず薬剤をニコチンアミドに転化するコトカテキ、次い でこれを塩化トリメチルアセチルと反応させて保護されたニコチンアミドを生成 することかできる。

種々の他の水酸基を保護する基を同様にして尊大することができる。

以下に示す代表的な薬剤はこのように・して対応する［Ｄ−ＱＣＩ”化合物およ び［Ｄ−ＤＨＣ：］化合物に転化することができる。

４″１鳶（内容に変更なし） ｃ；゛・ｔ１シ（内容に疾更なしン 方法り 方法Ａのこの別法は薬剤が保護すべきＯＨおよびＣ０ＯＨ官能基を１個または２ ＠以上持っている場合に使用することができる。保護基、例えばエチルエステル およびビバリルオキシ基を方法ＢおよびＣにおいて記載したように最も好都合で あると考えられる順序で導入する。アミン官能基は方法Ａによって転化する。

以下に示す代表的な薬剤はこのようにして対応する〔Ｄ−ＱＣ）＋化合物および ［Ｄ−ＤＨＣ］化合物に転化す１０　ることかできる。

ご・：１シー（ｊ）’ｌ　’：’ｒ　！こ変更なし）方法Ｅ この方法は−ＮＨ−官能基がアミドまたはイミドの部分であるかあるいはｐＫａ の極めて小さい第一または第二アミンである場合に特に有用である。

先ず蓄剤をアルデヒド〔例えば、ホルムアルデヒド、ベンズアルデヒド、アセト アルデヒドまたはりｌコラール（Ｃ１３０ＣＨＯ）　：］と反＋１ｉｓざゼる； 例えば、クロラールの場合には、−ＮＨ−基を次式二 ＧＡ３Ｃ−ＯＨＯＨ Ｎ− ユ０で表わされる基に転化し、かくして適当な架橋遅を生成する。次いで生成し た化合物をニコチン蔭と適当な脱水剤の存在下に反応させるか、あるいは塩化二 二Ｊチメイルまたはニコチン酸無水物と反応さゼで、次の部分式： 次いで生成する中間体を第四級化し、次いで方法Ａにおけるように還元する。

以下に示す代表的な薬剤はこのようにして対応するＣＤ−Ｑ、Ｃ）’　化合物お よび（Ｄ−ＤＨＣ’：ｌ化合物に転化することができる。

汀は（内容（こ変更なし） 方法Ｆ 方法Ａを行うが、最初の工程で薬剤をニコチン酸またはその酸噛化物の代りに３ −キノリンカルボン酸あるいはその酸塩化物または酸無水物と反応させる。

１、Ｊ下に示ずイ（表的な薬剤は、方法Ａに関して示した’Ａ’３　ｉ’ｉｌｉ について示すように、このようにして対応する［　Ｄ−ＱＣ、ＩＩ“化合物およ びＣＤ−ＤＨＣ）化合物に転化覆ることかできる。

間際に、方法Ｆを方法Ｂ、ＣまたはＤとχｌ（み合わせて、例えはこれらの方法 に関して示した貼賀の、対１＋ｊｔするＮ　−ｙ’チル−３−ギノリンヵルボキ ン了ミドｊＥ’−！”！ｊ体を彷ることかできる。

／；”　、１ｖｋ’：′ｔ□、：こ友更なし）：１ し ？１ ・−１ 劃 首、−Ｈ：’Ｈ：　（内容に変更なし）で表わされる出発物質をニコチン酸の代 りに使用する。

（この出発物質はニコチン酸無水物、塩化ニコチノイルまたはニコチン酸とゲリ コール酸とを反応させることにより［乍ることかできる。） 以下に示す代表的な薬剤は、方法ＡＢこ関して示した薬剤について示すように、 このようにして幻１＋ｉｉ、する［：Ｄ−ＱＣ〕’−化合物およびＣＤ−ＤＨＣ Ｉ化合物に転化することができる。

同様に、方法Ｇを方法Ｂ、ＯまたはＤと組み合わ」ジで、例えばこれらの方法に 関して示した薬剤の、対応する誘導体を得ることかできる。

打））’＋（ｊ）１七′、（二ｋ〉二炎なし）浄７：（内容に変更なし） 方法Ｈ 方法Ａを行うが、最初の工程で次式： （上式においてｎ−１〜３、好ましくは２である）で表わされる出発物質をニコ チン酸の代りに使用する。

（この出発物質Ｃマニコチンアミドから、例えばｎ＝２の場合には３−ヨードプ ロピオン酸とニコチンアミドとを反応させることにより作ることができる。）以 下に示す代表的な薬剤は、方法Ａに関して示した薬剤について示すように、この ようにして対応する［Ｄ−ＱＣ釘化合物およびＣＤ−ＤＨＣ’］化合物に転化す ることができる。

同様に、方法Ｈを方法Ｂ、ＣまたはＤと組み合わせて、例えばこれらの方法に関 して示した薬剤の、対応する誘導体を得ることができる。

■、薬剤中の一〇Ｈまたは−ＳＨ官能基を転化する方法方法■ 蓄剤を塩化ニコチノイル、二°コチン酸無水物、またはニフヂンＣ俊とジシクロ へキシルカルボジイミドのような適当な脱水剤の存在ドに、適当な有機溶媒中で 反応させて対応するニコチネートを得た。次いでニコチイ・−トを先に方法Ａに おいて説明したように第四級化し、還元する。蓄剤が］個より多くの水酸官能基 またはチオール官能基を持っている場合には、１．＠より多くの水酸官能基また はチオール官能基がニコチネート７１１１に転化されるよう反応条件を変えるこ とができる。

以下に示す代表的な薬剤はこのようにして対応するＣＤ−ＱＣ〕”化合物オよび 〔Ｄ−ＤＨｃ〕化合物に転化することかできる。

円 匡 浄化（内′ｉギに変更なし） 浄書（内′１遣こ変更なし） 浄−；￥ニー（内ｆ］言こ変更なし） ４′＋古（内存１０変更なし） 浄書（内容に変更なし） 浄り】：（内容に変更なし） １Ｊ１−古一（内容（Ｌ変更な１−） 浄化（内容に変更なし） 浄書（内容に変更なし） 浄書（内容に変更なし） ン）・−１１１（ハ若−二りシーマ：、ｉ４　し）浄椙（内容（こ変更なし） ン’ｊ”　塔！４（内ｉ’、ｉ　ｉこ２’−ｊ’ｕ　１ｊ−１−’）節で：（Ｆ ｊ’会（−；ｉ＞−タ、（、；、（、ｊｊ４癲−（１＾帛わｊ更なし） ／１は（内容）こ変更なし） ン」ト人（山田こ変更なＬ） 汁：：ｊＨ：　ｆ山′、Ｉ′ニア　゛ｔｇ更１ｔシ’）浄究爪内′ｉ工変更なし ） 方法Ｊ これは薬剤が保陪すべき−ＣＯＯＨ官能７１１シを持っている場合に使用する方 法工の別法である。

先ず薬剤を従来のニスデル化技術により対応するエチルエステルに転化する。次 いでこのニスデルを出発物質として使用し、方法工を繰返す。−〇〇〇Ｈ基は同 様にして他のエステル基に転化することができる。

以下に示す代表的な薬剤はこのようにして対応するＣＤ−ＱＣ〕’化合物および ＣＤ−ＤＨＣ’］化合物に転化することができる。

方法に 方法工を行うが、最初の工程で次式： （上式においてｎ＝１〜３、好ましくは２である）で表わされる出発物質をニコ チン酸の代りに使用する。

以下に示す代表的な薬剤は、方法工に関して示した薬剤について示すように、こ のようにして対応するＣ　Ｄ　−ＱＧ　〕”化合物および［：Ｄ−ＤＨＣ）化合 物に転化することができる。

同様に、方法Ｋを方法Ｊと組み合わせて、例えば方法Ｊに関して示した薬剤の対 応する誘導体を得ることができる。

またすぐ上に示す式で表わされる出発物質を方法Ｅにおけるニコチン酸の代りに 使用して、例えば方法Ｅに関して示した薬剤の、対応する誘導体を得ることがで きる。

（ｊ”−１’ｊ（ｔ’ヨ音こ２二史なし）浄τｋ（内容に変更なし） 方法り 力法工を行うが、最初の工程で薬剤をニコチン酸またはその酸塩化物の代りに３ −キノリンカルボン酸あるいはその酸塩化物または酸無水物と反応させる。

以下に示す代表的な薬剤は、方法工に関して示した薬剤について示すように、こ のようにして対応する（Ｄ−ＱＣ：）”化合物およびＣＤ−ＤＨ（３’）化合物 に転化することができる。

同様に、方法りを方法Ｊと組み合わせて、例えば方法Ｊに関して示した薬剤の、 対応する誘導体を得ることができる。

また３−キノリンカルボン酸あるいはその酸塩化物または酸無水物を方法Ｅにお けるニコチン酸またはその酢塩化物の代りに使用して、例えば方法Ｅに関して示 した薬剤の、対応する誘導体を得ることができる。

浄店（内分（こ変更なし） 浄書（内容に変更なし） 方法Ｍ 方法工を行うが、最初の工程で次式： で表わされる出発物質をニコチン酸の代りに使用する。

以下に示す代表的な糖剤は、方法工に関して示した薬剤について示すように、こ のようにして対応するＣ　Ｄ　−Ｑ　Ｇ）”化合物および［Ｄ−ＤＨＣ〕化合物 に転化することができる。

同様に、方法Ｍを方法Ｊと組み合わせて、例えば方ｌＯ法Ｊに関して示した薬剤 の、対応する誘導体をイ１することかできる。

またすぐ上に示す式で表わされる出発物質を方法Ｅにおけるニコチン酸の代りに 使用して、例えば方法Ｅに関して示した薬剤の、対応する誘導体を得ることが１ ６できる。

浄書ζ内容に変更なし） 浄書（内容昏こ変更なし） ■、薬剤中の−ＣＯＯＨ官能基を転化する方法薬剤を過剰の次式： （上式においてｎ＝１〜３、好ましくは２である）で表わされるアルコールと反 応させて一０００Ｈ官能基をで表わされる対応するエステル基に転化する。次い でこのエステルを第四級化し、次いで先に方法Ａに記載したように還元する。薬 剤が１個より多くの反応性カルボキシル官能基を持っている場合には、１個より 多くのカルボキシル官能基がエステル基に転化されるように反応条件を変えるこ とができる。（出発アルコールはニコチンアミドから、例えばｎ＝２の場合には 、２−ヨードエタノールとニコチンアミドとを反応させることにより作ることが できる。） 以下に示す代表的な薬剤はこのようにして対応するＣＤ−ＱＣ）”　化合物およ びＣＤ−ＤＨＯ）化合物に転化することができる。

・　浄書（内容に変更なし） 浄＝ノシ（内容（こ変更なし） 特表昭５９−５００９１４　（６０） ””’　ｊＩＦ　’、　ＶＪ　、、ｉ　こ；ｉ　’ｊｊ　ｆ、Ｌ　ｌ−）浄■（ 丙１゜龜こ変更なし） ｉ争′Ｉζ゛（内１）（こ；λ晃なし）−出−Ｚ−宣上 ？’ｉ”：！′’　＜内′を−に変更なし）方法Ｎを行うが、使用した出発アル コールは次式：て表わされるものである。（この出発物質はニコチンｒ′ｌと１ ．２−プロピレングリコールとをジシクロへヤシル力ルポジイミドの存在下に反 応させることにより作ることができる。） 以ｆに示す代表的な薬剤は、方法Ｎに関して示した薬剤について示すように、こ のようにして対応するＣＤ−ＱＣ：ＩＩ“化合物および［Ｄ−ＤＨＯ：ｌ化合物 に転化することができる。

方法Ｐ 方法Ｎを行うが、使用した出発アルコールは吹式゛で表わされるものである。（ この出発物質はブロモグルコースとニコチンアミドとを反応させることによりＶ ｔ；ることかできる。） 以−トに示す代表的な薬剤は、方法Ｎに関して示した薬剤について示すように、 このようにして対応するＣＤ−Ｑ（３］”化合物およびＣＤ−ＤＨＯ：］化合物 に転化することができる。

ｆ争ツ（′１′Ｉ各に変更なし） ■、塩の形成方法 方法Ｑ （Ｄ−ＤＨＣ’］の：［−チル溶液を、乾燥エーテル中に溶解した等１；；の無 水ｐ−）ルエンスルポン酢で処理する。

室温における温合をイミニウム塩が溶液から沈殿するまで続ける。次いでこの塩 をｄ〆別する。

このようにして作ることのできるイミニウム塩は次式のＣＤ−ＤＨＣ：］から得 られるものである。

本発明およびその利点？さらに説明するために、次の特定例を示すが、これらの 例は単に例示のためであって決して本発明を限定するものではない。

以下の実施例では、融点はすべてメル・テンプ（Ｍｅｌ−’ｒｅｍｐ　）装置で 測定し、補正はしなかった。元素分析は７トランチツク・ミクロラボラトリ−・ インツーボレーテッド（ジョーシア州了トランタ）で行った。

赤夕）スペクトルはベックマン・了キュラブ］グブルビーム記録分光光度語を用 いて測定した。ＮＭＲスペクトルはバリアンＴ６０ＡまたはＦＸ］００分光計で ｌ１Ｉｌｌ定した。報告した化学シフトはすべてテトラメチルシランに関するδ 単位（１１１１１１ｍ　＋で表わした。紫外吸収スペクトルはケアリーモデル２ 」９分光光度言１を用いて測定した。ＨＰＬＣ分析はモデル６０００Ａ溶媒供給 システム、モデルＵ６に注射器およびモデル４．４０吸光度検出器を用いてウォ ータース・アソシエイッ・リギド（Ｗａｔｅｒｓ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｅｓ　Ｌｉ ｇｕＷ　）クロマトグラフで行った。Ｃ，Ｈ，Ｎの分析結果を示すすべての場合 に、化合物の元素分析は言１算値の±０．４の範囲内にあることが分った。

１０．２５り（０，（１８３モル）のニコチン酸に２７．５ｍｌの塩化チメニル を徐々に添加した。生成した混合物を室温で１０分間がきまぜ、次いでかきまぜ なから２時間還流させた。次いで過剰の塩化チオニルを減圧下に留出させた。乾 燥ベンゼン（ナトリウム上、５０ｍｔ）を添加し、次いで減圧下に留出させた（ 痕跡ｈ；の５ｏｃ１２を除去）。白色結晶の酸塩化物ヒドロクロリドが残留し、 これをそのままアミドの製造に使用した。

固体の酸塩化物ヒドロクロリドに、新たに蒸留した１５０ｆｆｌＺの乾燥ピリジ ンを添加した。この混合物全がきまぜ、こねに１０．４・５党１　（０，０８３ モル）のフェネチルアミンを１５分間にわたって滴下した。次いでこの混合物を 水浴上でかきまぜながら２時間加熱した。

ピリジンをロータベーブ（ｒｏｔａｖａｐ　）で留出させた。

褐色油状残留物全砕氷上に注いだ。分離した乳白色固体を吸引ｐ過し、冷水で洗 浄し、真空中で乾燥した。

収ｆｉ１３．３９　（７（１％）ｌ融点７９−ＲＯｏ；ｌｒ（Ｋ）３ｒ　）　３ ３２０　（ＮＨ）および］　６３０Ｃｍ−１（Ｃｍ０　）　、　ＮＭＲ（ＣＤＯ ／、）δ８．６６　（ｂｓ　、］　ＩＨ，０４ピリジン１＠了−）、８−４６　 （ｂｄ　、　ＩＨ、Ｃ６ビリジン陽子）。

Ｒ，Ｏ−７，６（ｍ　、　］　ＩＨ、Ｃ，ピリジン陽子）、７．３３へ□　６． ｆｌ　Ｏ（ｂＳ　、ｆｉ　Ｈ，０ｏＨ５＋Ｃ’６ビリジン陽子）、７．０〜６． ５７（ハンプ（ｈｕｍｐ　）　、　］　ＩＨ、Ｃ０ＮＨ）　。

ａ、７３（ｑ　、２Ｈ，−Ｎ−ＣＨ２）、２．１１７（ｔ、２’Ｈ。

ＣＨ２−φ）。分析結果”　Ｃｌ４Ｈ］４Ｎ２０）　（３、Ｈ、Ｎ。

２．２６９　（０，０１モル）のＮ−（β−７エネヂル）二：Ｊチンアミドを５ ｆｎ１．のメタノールに溶解した溶液に、１．４．　ｍ／’　（０，０］　］　 ４モル）の臭化ベンジルを添加した。

生成した混合物を３時間還流させた。メタノールをロータベーブで留出させた。

残留する黄色油状残留物は、これが急に淡黄色砂状固体に固化した際にかき取っ た。

アセトン／エーテルで晶出させた収量３．７９　（９５％）、融点］　４２−１ 　／１．４．。、Ｕ、Ｖ　最大（緩？ｊＪ液ｐＨ７，４）および］　６７０　Ｃ ｍ−１（Ｇ　−０１、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　／　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ］　０．２ ８　（ｂｓ　、　］　ＩＨＩＣ２ピリジン陽子）。

９．５３〜８，９０（ｍ、２Ｈ１Ｃ６およびＣ１，ピリジン陽イ）　、　８．１ 　Ｇ−７，１３（ｍ　、　１２Ｈ、２Ｃ６Ｈ５＋Ｃ０ＮＨ３、ｆｌ　（ｉ　〜３ ．５　ｆｌ　（ｍ　、　２　Ｈｌ−Ｎ　−ＣＨ２）　、３．２　（！　〜２．８ ３　（ｍ　、　２　Ｈ、ＣＨ２−φ）。分析結果：　（Ｃ２□Ｈ２１ＢｒＮ２０ １Ｃ，Ｈ，Ｎ。

実施例３ ］−メヂルー３−（Ｎ−β−）：ｒ、ネヂル）カルバモイルヨージドの製造： ２．２６９　（０，０１モル）のＮ−（β−フェネチル）ニコチン了ミドを５− のメタノールに溶解した溶液に、］、ａ　ｒｎｔ　（０，０２モル）の沃化メチ ルを添加した。生成した混合物を３時間還流させた。メタノールをロータペイプ で留出させ、黄色油状残留物を冷却し黄色砂状固体が得らねた際にかき取った。

アセトンから晶出さゼた、収量３．５９　（９５％）、融点】３４・〜１３６° 。

Ｕ、Ｖ、最高（緩衝液ｐＨ７，４＋　２１０　、２２５および２６６ｎｍ　ｏＩ ｒ　（ＫＢｒ　ｌ　３２４０　（ＮＨ）および］　］６６５Ｃｍ−”（ｃ−ｏ　 ）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／　ＤＭＳＯ−ｄ６１δ９．６３（ｓ　、　］　ＩＨ、 ０２ピリジン陽子）　、　９．４．−８．９　（ｍ　。

２　Ｈ、Ｃ，およびＣ６ビリジン陥子）　、　８．３２〜８．０６４　ｍ　、　 ］　ＩＨ、０５ピリジン陽子）’　、　４．６　（Ｓ　、　３　Ｈ。

３．２−２．８　（ｍ　、　２　Ｈ、０Ｈ２−φ）。分析結果：（Ｃ１，Ｈ１７ ＩＮ２０）　Ｃ１Ｈ、Ｎ。

実施例４・ ］−ベンジル−３−（Ｎ〜β−フェネチル）カルバモイル−Ｌ４・−ジヒドロピ リジンの製造３．９７り（０，ｆｌ１モル）の］−］ベンジルー３−Ｎ−β−フ ェネチル）カルバモイルビリジニウムフ゛ロミドを２０Ｑｍｌの脱気水に溶解し た溶液に５０９　（０，ｆｌ　６モル）の重炭酸すトリウムおよび２００　ｍｌ のエーテルを添加した。生成した混合物を水浴中でかきまぜ、７．１７（０，０ ４モル）の亜ジチオン酸ナトリウムを５分間にわたって徐々に添加した。この混 合物を車重雰囲気下に３時間かきまぜた。次いてエーテルを分離し、水洗し、Ｎ ａ２３０４で乾燥し、真空下に蒸留した。収量２．３９　（７２％〕の鮮黄色粘 稠性油状物を得、これはアルコール性硝酸銀溶液を用いるジヒドロピリジンに対 する試験で陽性であった。Ｕ、Ｖ、最大（緩衝＃ｐＨ７，４）２１ｏおよび３５ ５　ｎｍｏＮＭＲ（ＣＤＣｔ、）δ７．２（］ｏ　Ｈ、２０６Ｈ５）における２ つの重複する一重線（ｓｉｎｇｌｅｔ　）　、　７．１　（ｂＳ、　］　ＩＨ、 ０２ピリジン陽子）。

５．６８　（二重線の二重線（ｄｏｕｂｌｅｔ　）　、　］　ＩＨ、Ｊ　−８お よび２　ＣｐＳ　、’Ｃ６ビリジン陽子１　、６．４〜５．０（ハンプ、ＩＨ， Ｃ０ＮＨＩ、４．８８４−４−６０（、ＩＨ。

Ｃ５ピリジン陽子）　、　４．．３５　（Ｓ　、　２　Ｈ、Ｎ　−０Ｈ２）　。

３．５　（ｑ　、　２Ｈ、Ｊ−７，０、−Ｎ−ＯＨ２）　、　３．ｏ　（ｂｓ。

２　Ｈ、Ｃ，ピリジン陽子）および２．８（ｔ　、　２　Ｈ、Ｊ−＼上記と同様 の方法により、亜ジチオン酸ナトリウム（７，１９、０，０４モル）および重炭 酸ナトリウム（５，０９、ｏ、ｏ　６モル）分用いて】−メチル−３−（Ｎ−β −フェネチル）カルバモイルヨーシト（３，６８り、　０．０１モル〕を還元し た。収量】、８りのが黄色粘稠性油状物］、８９を得、これはアルコール性硝酸 銀溶液を還元した。Ｕｖ、最高（緩衝液ｐＨ７，４１２１ｆｌ　。

２９０および３６０　ｎｍ　；　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３１δ７．２　（Ｓ　。

５　Ｈ、Ｃ６Ｈ５）　、　６．９　（ｂｓ、Ｉ　Ｈ、Ｃ２ビリジンｊｔＶ５子） 。

５．６（二重線の二重ｉ、］Ｈ、Ｊ＝８　、２Ｃ１）Ｓ　、Ｃ６ビリジン陽子） 　、　５．３−５−１　（ハ＞プ、］Ｈ，Ｃ０ＮＨ１゜４．５−４．７　（ｍ　 、　］　ＩＨ、Ｃ５ビリジンａ子十Ｎ　−ＣＨ３＋ＣＨ２−φ）。分析結果：　 （Ｃ，５Ｈ，８Ｎ２０　）　Ｃ、Ｈ、Ｎ０実施例６ ８．３５り（０，０５モル〕の３，５−ピリジンジカルボン酸を３Ｑｍｌの無水 エタノール中に懸濁させた懸刻液に、かきまぜなからＪＯｆｎｌの濃硫酸を滴下 した。次いでこの混合物を水浴」二で５時間還流させ、しかる後に砕氷上に注い だ。次いで固体ＫＨＣＯ３を少量添加することによりこの溶液をアルカリ性にし た。分離した白色固体をｐ過、水洗、乾燥した。融点４，２〜４，４０゜この母 ｆ７．全ＣＨ２Ｃｌ２で抽出してざらにジエステル生成物をイ１↓た。相エステ ルの全収址は９．１り（８２％）で、１これは以下の実施例に使用するのに十分 な純度であった。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３１δ９．６２（ｄ、２Ｈ，Ｊ−２Ｈ２゜Ｃ ２およびＣ６ビリジン陽子１　、８．７６　（ｔ　、　］　ＩＨ。

Ｊ　＝　２　Ｈ２、Ｃ４ピリジン陽子１，４．４．３（ｑ、４Ｈ。

Ｊ−７Ｈｚ　、　２０ＣＨ２）　、　１．４．］　（ｔ　、　６Ｈ、Ｊ−７Ｈｚ 。

２ＣＨ３１゜ 実施例７ １０り（０，０４５モル）のジエチル３．５−ピリジンジカルボキシレートを７ ５ｍ１のエチルアルコールに溶解した溶液に、かきまぜなから２５ｔｎｌの２Ｎ 了ルフール性ＫＯＨを添加した。がきまぜを室温でし時間続けた。この混合物に かきまぜながら１２．５　ｍ（７）　４ＮＨＣｌを添加した。分離した固体を１ 過し、アルコール洗浄した。１液および洗液を一緒にしてロータペイプで蒸留し 、残留物を水洗、ｒ過し、エタノールがら晶出させた。収量７．５り（８６％） 、融点］８０〜］８２°。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，／　ＤＭＳＯ−ｄ６１δ１０．５６（ｂＳ、ＩＨ。

０００Ｈ）　、９．２６　（ｄ　、　２　Ｈ、Ｊ　−２Ｈｚ　、　Ｃ２および　 ゛Ｃ６ビリジン陽子）、８．７５（ｔ、ＩＨｌＪ−２Ｈｚ。

Ｃ，ピリジン陽子）　、　４．４　（ｑ　、　２　Ｈ、Ｊ　＝　７　Ｈ２、０− ＣＨｚ　ｌ　、］　−４２（ｔ　、　３　Ｈ、Ｊ　＝　７　Ｈｚ　、　ＣＨ３） 　３゜実施例８ ］０り（００５モル）の５−カルボキシ−３−ピリジンカルボン酸に、３ｏｆｎ ｌの塩化チオニルを添加し、この混合物をかきまぜながら水浴中で清澄になるま で（＝３時間）加温した。過剰の塩化チメニルを真空下に蒸留した。残留物を室 温まで冷却し、次いです）　ＩＪウムで乾燥した５Ｑｍｌのベンゼンを添加した 。生成した溶液を水浴中で冷却し、かきまぜなから６，２り（０，０５１モル） のフェネチルアミンと４　ｍｌのピリジンと２５０グｌの乾燥ベンゼンに溶解し た溶液を１時間にわたって滴下し、この混合物を室温にて一夜静置した。次いで この混合物をａｔ−が存在しなくなるまで（ＡｇＮＯ３試験により試験した）水 洗した。有機相をＮａ２５ｏ、で乾燥し、次いで蒸留した。残留物をエーテル／ 石油エーテル混合物から晶出させた。収量９．０り（６７％）、融点］　５　！ Ｔ　〜］　６　］　０＋　ｉｒ（ＫＢｒ　）３３００　（ＮＨ）　、　］　７２ ５　（エステルＣｏ　）および）　ｎ　！ｉ　０　ｃｍ　（７ミ）−Ｇｏ　）　 、ＮＭＲ（ｃＤｃ１８）　δＯ−１３〜８．０６　（２本の二重線、　２　Ｈ、 Ｊ　−２Ｈｚ　、　Ｃ２おＪ二びＣ６ビリジン１易子）、８５３（ｔ、］Ｈ，Ｊ ＝２Ｈｚ　、　Ｃ，ピリジン陽子）　、　７．１　Ｇ　（Ｓ　、６　Ｈ、Ｃｅ） （ｒ、→０ＯＮＨ）　、４．．３６　（ｑ　、２　Ｈ、、ｒ　−７Ｈ２、ＣｌＣ Ｈ２）　。

３．４（ｑ　、２Ｈ、Ｊ−７Ｈ２，、Ｎ−ＣＨ２１、２，９（５゜２　Ｈ、Ｊ　 −７Ｈ２、ｃｎ２−φ）　、　１．３３　ｆ　ｔ　、　３　Ｈ。

Ｊ　−７Ｈｚ　、　ＣＨ３）。分析結果：（Ｃ□７Ｈ，８Ｎ２０３）　Ｃ。

２．９９　（０，０１モル）の５−カルボエトキシ−３−（Ｎ−β−７エネチル ）カルバモイルピリジンを５イの゛ｒセトンに溶解した溶液に、３　ｍｌの沃化 メチルを添加した。この混合物をかきまぜながら８時間還流させ、次いで一夜静 置した。沈殿した黄色結晶質固体を濾過。

アセトン洗浄、乾燥し、アセトンから晶出させた。重量３．５り（８２％）ｌ融 点１６８−１７０°、　ｉｒ　（ＫＢｒ１３２５０　（ＮＨ）　、　１７２５（ エステルＣＯ）および１６７０Ｃｍ−１（アミドＧｏ　＋　、　Ｕ、Ｖ、最大（ 緩衝液ｐＨ７，４］　２　Ｒ８（弱いプラトー）および２６　＋’ｌ　ｎｍ　（ ε−５３，６６７）　、ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｏ　）　δ９．，５３　（ｂｓ　 。

２　Ｈ、Ｃ２およびＣ６ピリジン陽子１　、９．３３〜９．］０（ｍ　、　］　 Ｈ、０４ピリジン陽子１　、７．１６　（Ｓ　、　５　Ｈ。

Ｃ６Ｈ５１、４，６３〜４．２６　（枚雑な多重線、５Ｈ１−Ｎ−ＣＨ３＋０Ｃ Ｈ２）、３．５６（ｑ、２Ｈ，Ｊ−ＯＨ７゜−Ｎ　−ＣＨ２）　、２．９０　（ ＋１２　Ｈ、Ｊ　−６、ＣＨ２−φ）。

１．４（ｔ、３Ｈ１Ｊ−７Ｈ２，ＯＨ３）ｏ分析結果：（ｃｉ８Ｈ２１工Ｎ２ｏ ３１　Ｃ、Ｈ、Ｎ　。

］、０り（０，００２モル）の５−カルボエト４シー】−メチル−３−（Ｎ−β −７エネヂル）カルバモイルピリジニウムヨージド、１．０９　（ｏ、ｏ　］　 ２２モルの重炭酸ナトリウムおよび１．４．２９　（’　０．００８　モルｌ　 ）ｉｌｌｊジチオン酸ナトリウムを用い、実施例４の場合と同様な方法によりこ の目的化合物を製造した。収量は０．６０り（８４％）の橙黄色の粘稠性油状物 で、こねはアルコール性硝＃銀を還元したが、極めて緩慢であった。

Ｕ、Ｖ、　１ｍ大（ＡＤｉ液ｐＨ７，４）　２０５および３　ｆｌ　Ｏｎｍ　。

ＮＭＲ（ＯＤＣ／３）　７．３３　（Ｓ　、　５　Ｈ、Ｃ６Ｈ３）　、　７．＋ １　（Ｓ。

２　Ｈ、Ｃ２およびｃ６ビリジン陽子）、５．８〜５．３（ハンプ、　］　Ｈ、 Ｃ０ＮＨ）　、　４．．２　（ｑ　、　２　Ｈ、Ｊ　−７、Ｏ−ＣＨ２１，３， ６ｆｌ（ｑ、２Ｈ，Ｊ−７Ｈｚ、−Ｎ−にＨ２）。

３．１６（ｂｓ　、　２　Ｈ、Ｇ、ピリジン陽子）　、　ａ、ｏ　（ｑ　。

２Ｈ，Ｊ−７、ＯＨ−（１１）、１．４（ｔ　、８Ｈ，Ｊ＝＝７゜ＣＨ３）。

ジンジカルボキシレートを１０ｍＪのメタノールに溶解した溶液に、３．ｏり（ ０，０２５モル）の７エネチルアミンを添加した。この混合物シー夜還流させ、 次いで蒸留した。残留物を極めて希薄な塩酸溶液で洗浄し、水洗、乾燥し、エタ ノールがら晶出させた。収量２．９２　Ｈ、２Ｃ０ＨＮ　）　、　３．８３　（ ｑ　、　Ｊ　−７、４，Ｈ、２−Ｎ−ＣＨ２１、３，００（ｔ　、　Ｊ　−７、 ４，Ｈ、２−ＣＨ２−φ）。

分析結果：（ｃ２３Ｈ２３Ｎ８ｏ２〕ｃ、ＨＩＮｃ。

−］　、　］４．−ジヒドロピリジを］Ｑｍ／の）゛セト〉に溶解した溶液に、 ２ｍｌの沃化メチルを添加し、この混合物企２４．時間還流さぜた。分離した黄 色結゛晶質固体を濾過、アセトン洗浄、乾燥した。重量］、４り（５１％）。

融点１８６−１８８°。リン酸塩緩衝液Ｔ）Ｎ７．４．中の溶液のＵＶスペクト ルは２７５　ｎｍでプラトーを、２２５ｎｍで肩を、２０３　ｎｍで鋭いピーク を示した（ε−６７，３５６）。ｉｒ　（ＫＢｒ　）　３２４０　（ＮＨ）　、 　］　］６６５および１６５０ｃｍ−１（ツインバンド、Ｃ−０）。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　／　Ｄ２０　）δ９．３５　（ｄ　、　２Ｈ、Ｊ＝２　。

Ｃ２およびＣ６ピリジン陽子１　、８．５６４　ｃｌ　、　］　Ｈ、Ｊ−２Ｈｚ 　、　Ｃ，ピリジンｔｔｉ子）　、　７．２０　（Ｓ　、　］　ＯＨ。

（ｔ　、　４Ｈ、Ｊ−７Ｈｚ　、　２−Ｎ−ＣＨ２１、２，９６（ｔ　、　４． 　Ｈ、、ｙ　−７Ｈｚ、　２ＣＨ２−φ）。分析結果（”２４Ｈ２６■Ｎ３０２ 　）。

実施例］３ 】−メチル−３，５−ジ（Ｎ−β−フェネチル）カル１．０７（０，００２モル ）の］−メメルル−３，５−ジＮ−β−フェネチル）カルバモイルビリジニウム ヨージド、１．０り（ｎ、ｎ　］　２２モルの重炭酸ナトリウムおよびｊ、４． り（０，０（１８モル）の亜ジチメン酸ナトリウムを用い、実施例４．の場合と 同様な方法によりこの目的化合物を製造した。収量はｏ、６！ｉｇ（ａｅ％）の 橙黄色半固体で、これは晶出させることができなかった。そのアルコール性溶液 はアルコール性硝酸銀溶液に対し緩慢な還元を示した。Ｕ、Ｖ、最大（緩衝液Ｔ ）Ｎ７．４．）３８８および２　］　Ｏｎｍ　ｏ　ＮＭＰｔ　（ＣＤ０１８）　 ７−　］　］３　Ｓ　、　５　Ｈ、Ｃ６Ｈ３）　、　６．７６　（Ｓ　、　］　 Ｈ、ｃ２ピリジン陽子）、３．５１（ｑ、４Ｈ，Ｊ−７Ｈ７，２−Ｎ−ＣＨ２） 　、３．０６〜２．６０　（ｍ　、　９Ｈ、Ｏ−ＣＨ２＋Ｃ４ヒ’リジン陽子千 Ｎ−ＣＨ５）。

］　１．７９　（０，０５モル）のドパミン臭化水素酸塩および６ｉ　５９　（ ０，０５モル）のニコチン酸を含有する０°Ｃのピリジン溶液に、１０．３　ｇ （０，０５モル）のジシクロへギシル力ルポジイミド（ＤＣＣ）を添加した。

この反応混合物を室温で２４．時間かきまぜ、生成したジシクロヘキシル尿素を 濾過により除去した。ピリジンを真空下に除去し、残留物を０°Ｃで水から晶出 させた。生成物を戸別し、五酸化リン］二で乾燥した。イソプロピルアルコール で再結晶して９，０り（０，０３５モル）の７０％のＮ−ニコチノイルドパミン 融点１５６〜］６２°を得た；この化合物の水溶液はＦｅ　の存在により緑色を 呈し、ＡｇＮＯ３を還元した；　１ｒ　（ＫＢｒ　）３３００．２９６０．］７ ２５，１６３０，１５９０゜］　］５２　０　、］　４　３　ｆｌ　、］　］２ ９　０　、］　］　９　０　、］　］　］　５　。

７４０および７　］　Ｏｃｍ−１ｉ　ＮＭＲ（ｄ６−　ＤＭＳＯｌδ９．２２５ −０−２５（，７Ｈ１，３，３（ｍ、２Ｈ１おＪ二び２．６５（ｍ、２Ｈ）ｐｐ ｍｏ分析結果：　（Ｃ１４Ｈ□、Ｎ２０３）　Ｃ、Ｈ。

Ｎ。

２．０６９　（８ミリモル）の微粉状ニッチ／イルドパミンを５Ｑｔｎｉのクロ ロホルムに懸濁させた水冷懸濁液に、かきまぜながらＣ５６９（］　Ｏ、：リモ ル）の塩化ア七チルを滴下した。この混合物を３詩間還流させ、次いで濾過した 。このＰｗを洗液がＡｇＮＯ３試験により塩化物イオンの存在を示さなくなるま で水洗した。クロロポルムをロー・タベイプで蒸留し、残留物をニーデル／石油 エーテルから晶出さセた。収量２．２９　（、ｓ　］％ｌ　、　ＮＭＲ（ＣＤＣ ｌ　）　８．４］　ｎ　（ｂｓ　、　］、　Ｈ、、Ｃ２ピリジン陽子）　＋、　 ８．５６　（ｂｄ　、　］　Ｈ、Ｃ６ピリジン陽子）。

８．１６〜７８３　（ｍ　、　］　Ｈ、Ｃ，ｈピリジン陽子）。

７．３　Ｇ　−７−０３（ｍ　、　５　Ｈ、Ｃ６Ｈ５＋　０５ピリジン陽子千　 ＮＨ）　、　３．６０　（ｑ　、　２Ｈ，Ｊ−７Ｈ２、−Ｎ−ＯＨ２１゜２．９ ０　（ｔ　、　２　Ｈ、Ｊ　−７Ｈｚ　、　−ＣＩ（２１゜実施例］６ ５．１６９　（ｏ、ｏ　２％ル）の微粉状ニッチ／イルドパミンを］ｆｌＯ艷の クロロポルム中に懸澗させた懸濁液に、かきまぜながら７．２３９　（０，０６ モル）のトリノチルアセチルクロリドを滴下した。この混合物を６時間還流させ 、次いで濾過した。この′ＩＥ５液を塩化物イ副ンが存在しなくなるまで水洗し 、次いで５％１ＪａＨｃＯ３溶’ｌ（ｌ　テ］　［Ｏ１洗浄し、しかる後に水洗 した。クロロポルムを蒸発させ、シリカデルＧカラムを用いがっ溶離剤としてク ロロホルム中の２％メタ／−ルを用いてクロマトグラフィーにより残留物を分析 した。第１フラクシヨン？捕集し、蒸発させ、残留物をニーデル／石油エーテル から晶出させた。収量６．２９　（７３％）の白色結Ｊｌ　’ｎ　固体、ｌｌｉ 点］　］　］２−１　］　４．　”Ｃ、ＮＭＲ（ＣＤｃ１３１δ！１．ｎ　（ｉ 　（ｂｓ　、　］　Ｈ、Ｃ２ピリジン陽子）’、　８．７３（ｂｄ、　］　Ｈ、 Ｃ６ピリジン陽子１　、８．３０−８．１３４　ｍ　、　］　Ｈ、Ｃ４ピリジン 陽子）　、　７．４．６−７．）　Ｏ（ｍ。

５　Ｈ、ＯＬ、Ｈ３＋　Ｃｉ５ピリジン陽子十Ｃ０ＮＨ）　、　３．６６　（ｑ 、２Ｈ、Ｊ−６，２５，Ｈｚ　、−Ｎ−ＣＨ２）　、　３．０　（ｔ　、２Ｈ。

Ｊ　−ｆｉ、５ＦＩＺ　、　−、ＣＨ２）　、］−４１（Ｓ　、］　］８Ｈ，２ Ｃ−（ＣＨ３１３）Ｏ分析結果”　２４Ｈ３ＯＮ２０５に対する割算値　Ｃ６７ ，５８；　Ｈ７，０９；　Ｎ　６．５　０　、実測値　：Ｃ６７，６１ｌ　Ｎ７ ．］０；Ｎ６．５４　。

］、２　ｔ３９　（５ミリモル）のニコヂ／イルドパミン（７）を］Ｏｍｌのア セトンに溶解した溶液に、］、４．１９　（］　０　ミＩＪモル）の沃化メチル を添加し、生成した混合物をかきまぜながら６時間還流させた。アセトン夛除去 し、残留物をメタノール／エーテルから晶出させた。収量］４　ｇ（８７％）、 融点］５５〜］５７゜（分解）。水溶液はＦ　ｅ＋　３のイｆ在により緑色を呈 した、？、Ｏｎ　（ｂｓ　、　３　Ｈ、Ｃ６Ｈ３）　、　４．ｆｉ　Ｏ（Ｓ　、 　３　Ｈ。

−０Ｈ２）　、　２．９３　（ｔ　、　２　Ｈ、Ｊ　−７Ｈｚ　、　ＣＨ２１゜ 分析結果：　（０１５Ｈ，、ｌＮ２Ｏ，ｌ　Ｃ、Ｈ、Ｎ　Ｏ実施例］８ １−メチル−３−（Ｎ−（β−（３、４，−ジ了セトキージド（化合物６ｂｌの 製造。

１．７１９　（５ミリモル）の３−（Ｎ−［：β−（３゜４、−ジアセトキシフ ェニル）エチル〕）カルバモイルピリジン（化合物８Ｃと同様にして製造した） の溶液に、１．４．１９　（Ｉ　Ｏ、：リモル）の沃化メチルを添加し、この混 合物をかきまぜながら一夜還流させた。ｖりいでこのアセトン溶液を不溶性油状 残留物からデカンテーションした。このアセトン溶液にニーデルを添加し、分離 した固体２了七トン／エーテルから晶出させた。

収ｈ；は１．９９　（７８％）の黄色結晶質針状物質、融点１７］−１７３°Ｃ ｏＵ、Ｖ、　（メタノール）２］５゜２６５　ｎｍ　、　ＮＭＲ（Ｄ２０　）δ ８．８６−７．６３　（ｍｓ　、　４Ｈ。

３、（１３（ｔ　、　２　Ｈ、ＣＩ（２１、２，２１（ｂｓ　、　６　Ｈ。

２ＣＯＣＨ３）。分析結果：Ｃ□（ｌＨ２□工Ｎ２０に対する計算値二０４、？ 、１２　；　Ｈ４，３７；　Ｎ　５．７　Ｒ０実測値：　Ｃ４７−２３；Ｈ４， ３８；　Ｎ　５．７　ｇ　。

実施例］９ １−メチル−３−（Ｎ−（β−（３，４−ジピバリル５．０り（１１，７ミリモ ル）の化合物８Ｃを２　＋ｌ　ｔｎｌのアセトンに溶解した溶液に、３．３り（ ２Ｌ４ミリモル）の沃化メチルを添加し、生成した混合物をかきまぜながら６時 間還流させ、次いで冷却した。分離した橙色結晶質固体をｉ濾過し、エーテル洗 浄し、次いでアセトン／エーテルから晶出さセた。収量５６り（８５％）。

融点］、　ｆｉ　３−１．６５°。Ｕ、Ｖ、　（緩衝ｘｉｐＨ？、４１２７０　 。

２１５　ｎｍ、　ＮＭＲ（Ｔ−）ＭＳＯ−ｄ６１δ７．６８−７．０６−　Ｎ　 −ＣＨ２）　、　３．１９．　（ｔ　、　２　Ｈ、Ｊ　−７Ｎ７　、　ＣＨ２） 。

１、ａ　ｐ、　（ｓ　、　］、　８　Ｈ、２−Ｃ（ＣＨ３）３　）。分析結果： Ｃ２，Ｈ８ａ工Ｎ２０．に対する計算値：　Ｃ５２，８２；　Ｈ５，８５；Ｎ　 ’１．．９２　（ｌ実測値’Ｃ５２，７６；Ｈ５８？　：Ｎ４．９０゜実施例２ ０ ］−メチル−３−（Ｎ−β−（４，−ヒドロキシ−３−化合物７を製造するのに 使用した方法によりＮ−ニコチノイル−３−メトキシトリアミンを製造した。？ １つ離した組子ミドを、化合物６を製造するのに使用［７た方法により、沃化メ チルで直接第四級化した。メタノールから晶出させて３−メｌキシトリ了ミン出 発物質に対して割算値て８４・％の全収率で黄色結晶質化合物、φ点１！）２〜 １９４・°ＣＣマイＩた。ＮＭＲ（Ｄ２０　）は、０ＣＨ８に関するδ３．６６ における一垂線の場合を除き、６ａのものと極めて類似していた。

】、０り（２，５ミリモル）ノ化合物Ｏａ　ｆ、　２０　Ｑ　１ｎｌ　（７）脱 気水に溶解した水冷溶液に、］、、２６’１７（］！’＋ミリモル）の重炭酸す ）　ＩＪウムを添加した。この混合物に窒ユ（，４バブリングさせ、かきまぜな がらこの混合物に１、’７４り（１０ミリモル）の亜ジチオン酸ナトリウムタフ 、１ｚ々に添加口た。かきまぜを１時間続け、次いでこの混合物を二回５０イの ニーデルで抽出した。エーテル抽出物を水洗し、無水Ｎａ２５ｏ４で乾燥し、蒸 発乾固した。収ｆｆ’ｉは０．３６り（５４・％）の黄色固体、融点１〕０〜１ ）３°Ｃ（分解で）、こねは第二塩化鉄試験て緑色全量し、アルコール性ＡｇＮ Ｏ３を直ちに還元した。

ＵＶ　（ＣＨａＯＨｌ　２２０．３６０　ｎｍ　Ｃ，ＮＭＲ（ＣＤＣＩＢ　／Ｄ ２０）δ７．２−０．９４　ｍｓ　、　４　Ｈ、Ｃ６Ｈ５＋　Ｇ２ジヒド”　ヒ リシン陽子）、５．６　（ｍ　１．１．　Ｈ、Ｃ５ジヒドロピリジン陽子）　、 　３．４　（ｍ　、　２　Ｈ、−Ｎ　−ＣＨ２）　、　３．１−２．７　（ｍ　 、　７　Ｈ、Ｎ　−ＯＨ３＋　Ｃ，ジヒトロヒリシン陽子＋ＣＨ２）。分析結果 ”　１５　）］１．８　Ｎ２０：３・１／２Ｈ２０に対する泪９値　ＣＯ３，５ ９；Ｈ６，７６；Ｈ９，８８ｏ実測値＋Ｃ６３，５６，Ｈ６８５，Ｈ９，７２。

１−メチル−３−（Ｎ−Ｃｌ−（３，４・−ジ了七トキ１、．４．９（３ミリモ ル）の化合物６ｂを２００７ｎｌの脱気水に溶解した水冷溶液に、１．５　ｇ（ １８ミリモル）の重炭酸す）　ＩＪウムを添加した。この混合物にＮ２気流をバ ブリングぎゼ、かきまぜながら２．１９　（１２ミリモル）の亜ジチオン酸ナト リウムを徐々に添加した。。

かきまぜを３０分間続け、次いでこの混合物を酢酸エチルで抽出した。この抽出 物を水洗し、無水Ｎａ２５Ｏ。

で乾燥し、蒸発乾固した。残留する帯黄色半固体物質２７３および８５５　ｎｍ 　、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　／　Ｄ２０　）δ７．１３−６．８０　（ｍｓ　、　 ４　Ｈ、Ｃ６Ｈ５４Ｃ２ジヒドロピリジン陽子）　、　５．５３　（二重線の二 重線、　’＋、　Ｈ、Ｃ６ジヒドｒＪピリジン陽子）　、　４．．６３−４．４ ．６　（ｍ　、　Ｌ　Ｈ、０５ンヒｌ゛ロピリジン陽子）、３．３３（ｔ、２Ｈ ，Ｊ−６，５Ｈ７，−Ｎ−ＣＨ２１，３，０６−２，６６（ｍ、７Ｈ。

−Ｎ　−ＣＨ３千Ｇ、ジヒドロピリジン１湯子＋ＣＨ２）　、　１．８（Ｓ　、 　”　６　Ｈ、２ＣＯＣＨ３）。

２０り（３，５ミリモル）の化合物６Ｃと、２００ｍ１の脱気水と、１００漿ｌ の酢酸エチルとの冷混合物に、１１４、９　（１４，ミリモル）の重炭酸ナトリ ウムおよび２．４・３シ（１４，ミリモル）の亜ジチオン酸ナトリウムを添加し た。この混１合物’ｆ−Ｎ２雰囲気下に２０分間かきまセた。酢酸エチル層を分 離し、水性層を１００ｍ１の酢酸エチルで再抽出した。酢酸エチル層を一緒にし 、こねを冷脱気水で水洗し、無水Ｎａ２５Ｏ１上で乾燥し、ロートペイプ［ｒｏ ｔＯＶａｐ　）で蒸留した。粘稠性黄色油状残留物を５顎のアセトンに溶解し、 窒素雰囲気下に濾過し、次いで減圧Ｆに蒸発させた。固体残留物を窒素雰囲気下 にＰ２Ｏ，上で真空乾燥した。この物質はアルコール性ＡｇＮＯ３を直ちに還元 し、ＦｅＣ／ｌ　３試験により呈色を示さなかった。収Ｈｉ、３９　（８３％） 、融点４．５〜４．８°Ｃ；　Ｕ　Ｖ　（０Ｈ３０Ｈｌ　２１０および３５５　 ｎｍ　；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ；、ｌ　δＬ０４〜（ｉ−９２（ｍ　、　４　Ｈ、Ｃ ６Ｈ５”Ｃ２ジヒドロピリジン陽子１　＋　５７１〜．５．６　］−（二重線の 二重！　−］　Ｈ、Ｃａジヒドロピリジン賜子）。

４．８　］（ｌ］Ｓ　、ｉ　Ｈ、Ｃ０ＮＨｌ　、４．６　０−４．５　１−　（ ｍ　。

］、　Ｈ、Ｃ５ジヒドロピリジン陽子）　、　３．５３　（ｑ　。

２　Ｈ、Ｊ　−６−３Ｈｚ　、　−Ｎ　−ＣＨ２１、２，３６（ｂｓ　。

２　Ｈ、Ｃ４ジヒドロピリジン陽子）　、　２．９１　（Ｓ　。

３　Ｈ、Ｎ　−ＣＨ３１、２，７９（ｔ　、　２　ＨＩＪ　−６，３Ｈｚ　。

ＣＨ２１、１，３３（ｓ　、　ｌ　８　Ｈ、２ＧＯ−Ｃ（ＣＨ３１２１゜分析結 果：　Ｃ２，Ｈ３４Ｎ２０５・１′Ｌ／２Ｈ２０に対する計算値Ｃ６３，９；Ｈ ７，り３；Ｈ５，９６゜実測値：ＣＧ３．４：）（７，８１ｉ　Ｎ　５．９　４ ・。

］−メメルル−３−Ｎ−（β−（４・−ヒドロギ／−３化合物５Ｃの製造方法と 同じ方法によりこの目的化合物を製造した。生成、しだ相同体物質は、０ＣＨ８ 陽子に関するδ３．５におけるピークの場合を除き、化合物と同じＮＭＲ（ＣＤ Ｃ／３／　Ｄ２０　）パターンを示した。この物質は下記の実施例３７で詳述す る分析方法のＨＰ　ＩＪＣ法によってその保持時間を測定するのに十分な純度で あった。この物質をさらに晶出させるためまたは元素分析するだめの実験は行わ なかった。

実施例２５ ５．２　ｇ４０．０３　モル）（７）　）りアミン塩酸塩を１００ｆｎｌのピリ ジンに溶解した溶液に３．６９り（０，０３モル）のニコチン酸を懸濁させた水 冷懸濁液に、６．１８０（０−０３モル）のジシクロへキシルカルボジイミド（ ＤＣＣ）をかきまぜなから徐々に添加した。がきまぜを室温で２４・時間続け、 生成したジシクロヘキシル尿素を戸別した。ピリジンを真空蒸留により除去し、 残留物を冷水を用いて粉砕し、ｙｉ過し、５０％０％アルコール液から晶出させ た。収用６．２５９（８６％）。

融点］　７９−１８１’ＣｏＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｃ１６／Ｄ２０１δ９．０−８ ．（ｉ６（ｍ、２Ｈ，Ｃ２およびＣ６ビリジン５３％子１　、８．３３−８．１ ０　（ｍ　、　Ｉ　Ｈ、Ｃ，、ピリジン陽子）。

７、Ｇ　（’＋　〜Ｌ＋　６　（ｍ　、］、　Ｈ、Ｃ５ピリジン陽子）、７．２ ３−（Ｌ７０　（ｍ　、　ｒＨ、Ｃ６Ｈ４）　、３−ｆｉ　６　（ｊ　、　２　 Ｈ、−ＮＣＨ２）　、　２．９０　（ｔ　、　２　Ｈ、ＣＨ２）。分析結果（Ｃ ，、Ｈ，、Ｎ２０２）　Ｃ・Ｈ・Ｎ・４・、８４・９　（（１，０２モル）のＮ −二コヂノイルチラミンを１．００　ｉのクロロホルムに懸濁させた氷冷懸渭液 に、３．６９　（ｆＬｏ　３モル）のトリメチルアセチルクロリドをかき」；ぜ ながら滴下した。この混合物を−夜貸流させ、未反応ニコチノイルドパミンを戸 別した。

ｐ液を塩譜イオンがなくなるまで水沈し、次いで５％ＮａＨＣＯ３溶液で一回洗 浄し、さらに水洗した。クロロホルムる・ロータベープで蒸発させ、残留物をエ ーテル／石油エーテルから晶出させた。収量ＬＤ　９　（ｅ　ｏ％）。

融点８０−８２°、　ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）δ８．６　Ｇ　−６，９３（Ｉｎ　 、　８　Ｈ、Ｃ３Ｈ４Ｎ　＋　Ｃ６Ｈ４，ｌ　、　Ｌｆｉ　６　（ｑ　：　２　 Ｈ。

Ｊ−７Ｈｚ　、−Ｎ　−ＣＨ２）　、　２．８６　（ｆｉ　、　２Ｈ、Ｊ−７Ｈ ｚ　、　ＣＨ２１、１，３３（ｓ　、　９　Ｈ、Ｃ−（ＣＨ３）３１゜の製造。

］、、２１　（１（５ミリモル）のニッチ／イルトリアミンを１０−のアセトン に溶解した溶液に、１．４．１シ（１０ミリモル）の沃化メチル全添加し、生成 した混合物をかきまぜながら６時間還流させた。分離した微細な黄色固体をＰ“ 過し、メタ／−ルー　−フルから晶出サセタ。’ＩＹｆｆｔ１．７８り（９３％ ）、融点２０８−２１０’ＣｏＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／　Ｄ２０　）δＬ２３ −８．２６（ｍ　、　４　Ｈ、Ｃ５Ｈ，Ｎ　）　、　７．３３−　（＋８３　（ ｍ　、　４　Ｈ。

（ｔ　、　Ｊ　−７Ｈ２、２Ｈ、Ｎ　−ＣＨ２）　、　２．９３　ｆ　ｔ　。

Ｊ　−７Ｈｚ　、２　Ｈ、ＣＨ２）。

シトの製造： １．６３ｇ（５ミリモル）の実施例２７の生成物を１０ｙｌの７七トンに溶解し た溶液に、１．４１１（１０ミリモル）の沃化メチルを添加し、生成した混合物 ２かきまぜながら一夜還流させた。アセトン層をデカンテーションにより分離し 、帯黄色油状残留物をメタノール／エーテルから晶出させた。収量１．９４り（ ８３％）、融点１５５〜】５７°Ｃ、ＰＭＲ（Ｄ２０　）δ９．］６３．５　ｆ 　ｔ　、　２　Ｈ、Ｊ　＝　７　Ｈｚ　、　−Ｎ　−ＣＨ２）　、　２．９０ｆ ｔ、２Ｈ，Ｊ−７Ｈ２，ＣＨ２）、１．３０（Ｓ、９Ｈ。

Ｃ−（ＣＨ３）、ｌ　。分析結果：　（Ｃ２ｏＨ２，Ｎ２０３Ｉ　）　Ｏ、Ｈ。

０ 実施例２９ ■−メチルーａ−（Ｎ−（β−（・１・−ヒドロキシフエ１．１５ｇ（３ミリモ ル）の実施例２７の生成物を２００　ｍｌの脱気水に溶解した水冷溶液に、１． ５ｇ（１８ミリモル）の重炭酸ナトリウムを添加した。生成しりｊＭ合物にＮ２ ガスをバブリングしながら、２．０９９（１２ミリモル）の亜ジヂオン酸ナトリ ウムを混合物に徐々に添加した。この混合物をＮ２雰囲気下に］時間かきまぜ、 次いで各回】００ゴの酢酸エチルひ用いて２回抽出した。抽出物を一緒にし、水 洗し、無水Ｎａ２ＳＯ４土で乾燥し、ロートベープで蒸留した。収（？壜は０． ３８９　（５０％）の帯黄色半固体でこねはアルコール性ＡｇＮＯ３を瞬間的に 還元した。（ＰＭＲは予想通りであった）。

実施例３０ の製造。

２．３４９（５ミリモル）の実施例２８の生成物。

２００　ｔｎｌの脱気水および１００−の耐Ｇエチルの水冷混合物に、この混合 物をかきまぜながら１．６３ノ（２０ミリモル）の重炭酸ナトリウムおよび３． ＋　７９（２０ミリモル）の亜ジチオン酸ナトリウム全添加した。かきまぜをＮ ２ガス雰囲気下に３０分間続けた。

酢酸エチル層を分離し、水性層を１００−の１ＩｉＩ−酸：Ｌザ−ルで抽出した 。酢酸エチル抽出物を一緒にし、こわを】００記の冷脱気水で洗浄し、無水Ｎ　 ａ　２　ＳＯ４上で乾燥し、ロータベープで蒸発させた。粘稠性黄色残留物を５ Ｔｎ／のアセトンに溶解し、窒禦ガス雰囲気下に折り曲げたト紙に通してト過し 、ロータベーブで蒸留した。

Ｉｄ体残留物を真空下にＮ２雰囲気中でＰ２Ｏ３上で乾燥した。この物質はアル コール性ＡｇＮＯ３を瞬間的に還元した。収＠”＜　１．０　（Ｉ（６２％）（ Ｐ！イＲは予想通りであった）。

実施例３１ ：（、５−ビリジ：／　ジヵルボ：／酸（９６９Ｉｏ、０６モル）ｆ過剰の５Ｏ Ｃ１２で処理することにより二酸塩化物に転化（７た。生成した混合物ｆ　１． ００″Ｃで６時間還流させた。過剰の５ＯＣ１２を減圧下に蒸留し、ベンゼンに 溶解したデシルアルコール２５　ｔｎｌを添加した。この溶液を５時間還流し、 しかる後にベンゼンを蒸留し、残留物をエチルエーテルに溶解した。イｊ磯相を 重炭酸塩溶液で抽出し、しかる筏にＮａ２Ｓ○、上で乾燥した。ニゲルゴーチル 溶液をＨＣｔ　（ガス）で酸性にし、２４．．２りの化合物（収率９５％、融点 ８０〜９０’Ｃ）を得た。

１、　Ｈ（ＮＭＲＩ　ＣＤＣｌ３／　ｄ６ＤＭＳＯδＬ３　（３Ｈ、ｂｓ　）　 。

８．７　（］、　Ｈ、ｂｓ　）　、　４・、３（＋１・Ｈ、ｂＴ　ｌ　、　１． ４．　（３８Ｈ。

ｂｍ　）　ｐｐｍ　。

実施例３２ 実施例３１の生成物（ＩＯり、　０．０２５モル）Ｆエチルエーテル／重炭＃塩 溶液に溶解した。有磯相を水洗し、Ｎａ　２　Ｓｏ　４上で乾燥した。溶媒を蒸 発させ、残留物をア七トンに溶解し、過剰の沃化メチルを添加した。

溶液を８時間還流させ、しかる後に溶媒を蒸発させ、残留物にエチルエーテルを 添加した。黄色固体を得、これを濾過し、比較的多量のエチルエーテルで洗浄し た。固体を少量の酢酸エチルで再結晶し、】２．５り（８５％）の生成物融点１ ０４・〜］−０５”Ｃを得た。分析データ゛理論値　Ｃ５７，０４ｉＨ８，２］ 。実測値＝０５７．１８　；Ｈ８，０９゜メタノール中におりる分光光度泪によ るデータ、λ２】９ε−２，７Ｘ］、Ｏ１１モルＣｍ、λ２７７ε−３．６Ｘ］ Ｏ１１モルｃｍ。

１（）または１３の生成物）を］ＯＷＩノの３０％Ｈ２０□に添加した。生成し た混合物る−かきまぜ、試料を採取してＵＶスペクトルを調べた。対応する第四 塩−・の完全な酸化が観察ざオ゛また。

（且）硝酸銀による酸化ニ ジヒドロピリジン誘導体の５％メタノール％　溶Ｄ１−を飽和ＡｇＮＯ３メタノ ール溶液５−に添加した。生成した混合物を振とうし、５分間放置して銀を完全 に沈殿させ、遠心分離し、了りコートを採取してＵＶスペクトルを調べた。第四 塩への完全な酸化が観察された。

（ｊｊｉ）検６に線 実ｔｌＰＡ２−５　、９　、１０　、　］、　２およ’Ｃｌ：　］　：３　テ製 造した化合物をＵＶで調べたところ、これ等の化合物は広範囲の稀釈度において ベールの法則に従い、この際の係数は好ましいものであることがわかった。この ：１４査はジヒドロ誘導体については：３５０　ｎｒｎで、すべての第４・およ びジヒドロ誘導体については２６２　ｎｍおよび２２０　ｎｍで行った。

溶解して新たに作った溶液（６，２５ＸｉＯ弓Ｍ　ｌ　０．２釈することにより 作った標準に対してＵＶスペクトルを４・ｏ　ｏ　ｎｍから３００’　ｎｍまで １０分間毎に２詩間走査した。

全面の場合５本の老のそれぞれのなかに、新たに作ったジヒドロ誘導体のメタノ ール性溶Ｋｌ　（ｌｏ　ｘｔ　Ｏ−’　Ｍ　）　０．１　ｍｔに、新たにヘパリ ン化したヒトの全血２　ｍｌを添加し、こ才］らの盾を水浴中で３７°に維乃し た。調査期間の終りに、８ゴの了セトニトリルヲ添加し、激しく振とうし、遠心 分離した。」二澄液の３５０ｎｍにおけるイクステンション（ｅｘｔｅｎＳｌｏ ｏ）奈Ａｌ１１定した。標準試料は同様な方法により試料溶液の代りに（）薯ｙ ｎｌのメチルアルコールを添加することにより作った。

脳ポモゲネートの場合：ラットの脳組織２．０りをリン酸塩緩衝液］、　Ｏｍ　 （ｐＨ７，４１中で均質化した。このホモゲオートを３ｎ　ｏ　ｏ　ｒｐｍで１ ５分間遠心分離し、デカンテーションし、５０°Ｃの水浴中で５分間加熱し、次 いで再びｊイイ心分離した。上６ｆｊをリン酸緩街液（ｐＨ７，４，１でＩＱＯ ｊｎｌに稀釈した。

〜ト溶液で１．６　ｍｌに稀釈し、この溶液を用いてケアつ〜２１９分光九度Ｊ １に基線を記録し、ジ１ニトロ誘導体試料溶液に対する基贈とした。

ボモゲネート溶液を用いて１０−に稀釈した。生成したべ、１合物分３７０にお いてケアリー２１．０分光ツ１′度ｉ：１で４・ＯＯｎｍから３　（Ｌ　Ｏｎｍ まて］０分毎に２時間走査肝臓ポモゲネート溶液　ラットの肝臓組織５．０７を リン酸塩緩衝液（Ｔ）Ｈ７，４・）５０献中で均質化した。

このボモゲイートを遠心分離し、デカンテーションし、”、）（１’（：の水浴 中で５分間加熱し、次いで再び遠心分離した。上ｆｊ、７１のホモゲ不−トＰリ ン酸塩緩衝液、Ｔ）Ｈ７，４・−Ｃ２５０”に稀釈した。

標準試料：０，２ｔｎｌのメチルアルコールを１１Ｔ：臓ホモゲ不−ト溶液で１ ６　ｍｌに稀釈し、この溶液を用いてケアＩＪ　−２１，９分光光度別に基線を 記録し、ジヒドロ誘導体試ｒト溶散に対する括準とした。

温冷０２ｍ１を肝臓ホモゲネート溶静で］Ｑｍ／：に稀釈した。生成、した混合 物を３７°で４・Ｑ　Ｑ　ｎｍから３００　ｎｍまで５合物に１時間走査した、 実施例３５ 平均体重（約ａｓｏｉ７　）のラットの一群に、新たに作ったジヒじ口誘導体を ＤＭＳＯに溶解した溶液（（ＬＯ５ｑ　／溶液ｍｌ　ｌを３２５ｍ９／動物体重 に９の投与１１１シヘルで頚静脈を通してｎ−射した。適当な期間が経渦した後 に、］−の血液を心臓から採取し、動物に２０　ｒｎｉの生理食塩水を血流ｌ、 た。動物を断頭した。脳を秤量し、冷蔵庫内に一夜静置し、２ｍｌの水中で均質 化した。これに３　ｍｌのアセ）ニトリルを添加し、この混合物を再び均質化し 、次いで遠心分離した。第四化合物量は同じ均質化および抽出方法で特定量の第 四化合物をブランクの脳およびハイブリッド（ｈｙｂｒｉｄ　）に添加すること によって行った回収試験に関して、ＨＰＬＣスペクトルで測定した。

脳の結果： 規準に合わせた値 ］、０　．０９９　６ｆｉ　、１４・８１５　．０５５３　４Ｉｆｌ　ｉ、（ｉ ２６］５　．１００　９０　．１．２９４・２０　−　ｏｓ夛３５　１．４５． （１９４９２１，０７４°３　１８０　、［１８３８２５，１，０１１８５，１ ００１ ３０、１，２’１．２　２１０　＋０７０７３２　．０９５　、　２２０　．０ ７５３３３　．０７７８ ＋ｒｎ液濃度 採出した血液を冷蔵庫内に一夜静置し、こわに３　ｔｎｌの生理食塩水を添加し 、この混合物を振とうし、次し１で１７ｗｊの了セトニトリル 分間倣しく振とうし、次しｈで遠心背部（した。」；澄液をＨ　Ｐ　Ｌ　Ｃに直 接注入した。結果企吹表Ｇこ７１２　ｔ　’脳ホモゲネートから第四化合物の消 失する速度新たにｉｌＩ４流させたラットの脳を２０ｍ／のリン酸塩緩衝液、ｐ Ｈ　７．４．中で均質化した。ｌ　（１．０　Ｔｎ９　（７）　］、　−　］メ チルー３−Ｎ−β−７エネチル）カルバモイルビリジニウムヨージドを２　ｔｎ ｉのメタノール水溶ｉ（１：１１に溶解した溶液を添加し、十分混合した混合物 を水浴中において３７゛Ｃに維持した。各時間において、］、　ｔｎｉの混合物 全採取し、８ｒｎｌのアセトニトリルと共に十分に振とうし、遠心分離し、Ｈ　 Ｐ　Ｌ　Ｃに注入した。試料中の第四化合物’ｊｘ’＜　ｋ　＋１時間で採取し た試料とＳ先軸してを示し、これはＫ　−８，４５Ｘ　１０−５秒−１，を占− ２，］、Ｏｈ、ｒ　＝０．９５７であルコとが分ツタ。

ドパミン誘導体についての研究 高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法をジヒドロピリジンドハミ　ン誘導 体の減成の研究のために開発した。クロマトグラフィー分析をウォータース了ソ シエイツモデル６０００　Ａ　溶剤６ｆ給システム、モデルＵ６に注射器および ２５４・ｎｍと２８００ｍとで操作されるモデル４・４・〇二重チャネル吸収度 検出器からなるコンポーネントシステムによって行った。周囲温度で操作される ａ　ｏｃｍｘ　３．９ｍｍ　（内径）逆相μボングパの分離操作に用いた。ジヒ １゛ロピリジン誘導体、その減成生成物および酸化生成物の分離に用いる移動相 は】−ヘプタン−スルホン酸す１リウム塩（ＰＩＣＢ−７−イーストマン　コダ ンク）をＣＨ３０Ｎに溶解した溶液０．００５　Ｍ　；二塩基性リン酸アンモニ ウム水溶液（２，５：　１１から構成した。２，０ｍ１１分の流量において、化 合物６は５．１分；化合物８は１１，８分：化合物９は１．７分、および化合物 １１は３．１分の保持時間を有していた。ピークは常に２．２分の保持時間で現 われ、このピークはモノ脱アシル化ジヒドロピリジン誘導体であると思われ、そ れはこの誘導体が結局化合物６ａになったからである。

新たに採取した使用血漿はシビタン　レジオナルプラノｌ゛　センター　イン− １−ボレイテ゛ノド（フロリダ州ガイイ・スピル）で人手したもので、抗凝固剤 クエン酸塩リン酸塩ブドウ糖溶液肌ｓ、ｐ、で稀釈された約８０％血漿を含イｊ していた。ｍｌ漿は冷蔵庫内に貯蔵し、次の１−１に使用した。化合物５Ｃをメ タノールに溶解した新たに作った０、６１．Ｍ溶液】００μｌを、予じめ水浴で ３７°Ｃにした２０ｔｎｌの血漿に添加し、十分に混、合すると８．０５　Ｘ　 １．０−３モル／ｌの初濃度になった。血漿の１−．０ｒｎｌ試料を試験媒質か ら採取し、直ちに５１ｎｌの氷冷了セトニトリルに添加し、激しく振とうし、フ リーザーに人ねた。全試料を採集したときに、これらの試料を遠心分離し、」二 〇液をワットマンｔＰ紙に通して濾過し、ＨＰ　Ｌ　Ｃで分析した。

ヒトの血液の場合： 新たに採集しヘパリンを添ＩＪｎ　Ｌ、た血液をシビタンレジオナル　ブラッド 　センター　インコーポレイテッド（フロリダ州ガイネスビル）゛（人手した。

この血’Ｍ、ｆ冷蔵庫内に貯蔵し、次の日に使用した。化合物５Ｃをメタノール に溶解した新たに作った０、１．９　Ｍ溶２　ｔ　ｏ　ｏ　μｔを、予じめ水浴 て３’？’Ｃにしり２０　Ｔｎ＋　（７）血ノψに添加し、十分に混合すると９ 　Ｘ　１．　Ｏ＝’　（−ル／ｌの？／Ｊ濃度になった。ＩＩ′ｌＩ液の１ｍｌ 試？＋を試験媒質がらり分ごとに採出し、直ちに５　ｍｌの氷冷アセトニトリル に添加し、激しく振とうし、フリーザーに入れた。全区イ４を採集したときに、 こねらの試料を遠心分離し、上澄液をワットマン４・１紙を用いて濾過し、ＨＰ 　Ｌ　Ｃで分析した。

ラットの１Ｔｉｉホモケ不一トの場合。

脳ホモゲネートを次の方法により作った。５匹のスプラギュータウＬ＝　イ（Ｓ ｐｒａｇｕｅ　−Ｄａｗｌｅｙ　）ラットを断頭して殴し、脳全摘出し、秤ム） シ（全重量Ｌ８５９　）、４、９．３　＋ｎｉの０．１．　］、　Ｍリシリン緩 衝水溶液、Ｉ）Ｈ７，４，中で均質イ１１シた。このホモゲ不一トを遠心分離し 、上澄液全試験に用いた。化合物５Ｃの０．１．８　Ｍ溶液１　（１０ｔｔｌを 予しめ水浴゛Ｃ３７°Ｃにした１０−のボモゲネートト混９合すると１．８　Ｘ 　］　］Ｏ−モル／の初濃度になった。

Ｊ　、　Ｑ　ｍｌの試料を試験媒質から１０分ごとに採ＩＪシし、ＩＹｒちに５ ｍｌの水冷アセトコ１リルに添加し、フリーザーに入れた。全試料を採集したと きに、これらの試料奈遠心分離した。各上澄液を２枚のワットマン１Ｐ紙に通し て濾過し、ＨＰＬＣで分析した。

ラットの肝臓ホモゲネートの場合 肝２ボモゲ不−１を次の方法により作った。３匹のスブラギューダウレイ　ラッ トを断頭して殺し、肝臓を摘出し、ｉｔ″量し、Ｏ，］　Ｉ　Ｍ　ＩＪン酸塩緩 衝水溶液、ｐＨ７，４中で組織ホモジナイザーにより均質化して２ｏ％ｆｆＦ　 ｇホモゲイ、−トを作った。このホモゲネートを遠心分離し、上６ｅを試験に用 いた。化合物５ｃをメタノールに溶解した０、１．Ｍ溶ｆｊ　１００　／ｌ／’ を予じめ水浴で３７°Ｃにした２Ｑｔｎｌのポモゲネートと混合１−ると９×１ ０　モル／ｌの初濃度になった。１．、、ｏｍｌの試料を試験媒質から５分ごと に採出し、直ちに５　ｍｌの氷冷アセトニトリルに添加し、激しく振とうし、フ リーザーに人ノ］だ。全区ＩＴｌを採取したときに、こゎらの試料を遠心分離し 、各」澄ｔダをワンドマン】σｊ紙に通して濾過し、ＨＰ　Ｌ　Ｃで分析した。

化合物５Ｃの消失（全酸化よ５よび減成）の速度・（］）血％”７の場合：　Ｒ −２，２！’ｉ　Ｘ　１．　Ｏ−’秒−１ｎ−（３×６１ （＝）２０％脳ホモゲネートの場合：　Ｒ−６，７Ｘ１０−”秒−１４ｉｉｉ） 血液ノ場合　Ｒ−６，３Ｘ　１．０−’（ｉｖ）肝臓の場合　Ｒ＝　］、、９　 ：３　Ｘ　］、　Ｏ−３平均体重１５０±１０９の雄のスプラギューダウレイ　 ラットを用いた。こわらのラットにイノバー（Ｉｎｏｖａｒ　）を筋肉注射して 麻酔企かは、頚静脈を露出させた。化合物５ＣをＤＭＳＯ中のｌＯ％躊液の形ｆ ｊ）Ａ　ニおイ”’Ｃ”６４．２　ｍＶ　／　ｋｇの投与量（５０ｍ９／に９の 化合物６ａに等価）で頚静脈に注射した。注射は検量した注入ポンプ分用いて２ ４・８１７分の速度で行った。適当な時間が経過した後に、１．　ｍｌの血液２ 心臓がら採取し、風袋を秤量し３　ｔｎｌのアセトニトリルを入れた管内に直ち に滴下し、しかる後にこれを秤量して採取血液の重ｆｆを測定した。次いて動物 に２０ｍ１の生理食塩水をず流し、話頭し、脳を摘出した。秤ｈ１シた脳を０． ５ｍｌの蒸留水で均質化し、これに３−のアセ）二）　ＩＪルを添加し、この混 合物全十分に再び均質化し、遠心分離し、濾過し、次いでＨＰ　Ｌ　Ｃ法を用い て化合物６ａに関して分析した。血液の入っている管な激しく振とうし、遠心分 離し、デカンテーションし、またＨＰＬＣ法を用いて化合物６ａに関して分析し た。定量分析は脳ボモゲネートまたは血液中の化合物６ａの既知量を導入するこ とによって得た回収標準曲線を用いて行い、次いて同様の方法で処理した。第６ 図および上述の説明を参照のこと。

体千２００〜２２５９の雄ラント（チャールス　リバース、ＣＤ−１）の成体に 少なくとも１週間の試験期間の間任意量の餌と水を与えた。血清プロラクチンレ ベル全高めるために、各ラットに１７−β−エストラジオール結晶を詰めたサイ ラスティック（５ｉｌａｓｔｉｃ。

商品名）管（内径１．５７鰭、全体の大きさ５　””　Ｘ　３−］　５ｍｆｌ　 ｌを単−皮下移殖した。２目移にラットにエーテルで軽く麻酔をかけ、右宛静脈 を少し切開して試験薬を静脈内Ｃ１，Ｖ、　ｌ投与した。化合物６ａを１ｍ９／ 体重ｋｙ／生理食塩水−の用量で注射し、６匹のラットの群を１！ｉ、３０．６ ０および１２０分後に話頭して血液試料を採取した。対照ラント（時間Ｏ）には 生理食塩水ビヒクルを静脈内注射し、３０分後に話頭した。

１０％のエタノールを含む生理食塩水に化合物５を溶解し、静脈内注射した。こ ねらのラットを１５　、３０および１２０分後に話頭した。対照動物（時間０） には］０％エ０％エタノールビヒフ与し、３０分後に試料を採取した。

体幹血＃企採取し、２時間凝固させ、血清を分離し、次のブロラクチ、ン濃度の 分析のために一２０°Ｃで貯蔵した。各血清試料をナショナル　ビチュイタリー 　エイジエンシー　ホルモン　ディストリビューションプログラムによって述べ らねている二重抗体放射線免疫分析法により２面分析した。血清プロラクチン濃 度は準備したＰＲＬ−ＲＰ−２標準試料に換算して表わした。雄ラットからイ尋 られた混合：、　＋ｎ＋清（ｐｏｏ］、ｅｄ　ｓｅｒｕｍ　１の１０個の反復試 料に閃する分析内恋動係数は１３．８％であった。

血清プロラクチン濃度に対する化合物５Ｃおよび６ａの作用を一方向の変動分析 およびスチューデント・ニューマンケウルス試験により評価した。有意性をめる ために０．０５未満の確率レベルを選定した。第７図およびに述の説明を参照の こと。

体ｉＲ２２５〜２５０ｇの雌ラット（チャールス　リバース　ラボラトリ−）の 成体を任清量の餌および水て飼介した。こねらの動物を話頭により殺し：その脳 ド１１１体を・〃〒く頭蓋から取出した。各動物の脳下垂体前Ｌ）乙（Ａ　Ｐ　 ｌを２個の等しい半部に切断し、これらを培地に人ねた。（グランド　アイラン ド　バイオロジカル　コーポレーションによって供給されているギブロス　ミニ マム　エフセンシャル　メディアを使用り。

た。）培養を連続通気（９５％０□、５％Ｃ０２）下に３７゛Ｃで行いｉ　ｐＨ は７，２とした。１時間の予備培養の後に、培地を廃棄し、ＤＡ　（２Ｘ］　０ −８Ｍ　）、化合物６ａ（２Ｘ１０−８１またはアスコルビン酸（１０−’□Ｍ ）を含む新しい培地と入れ替えた。すべての場合に、ＡＰの一方の半部には試験 薬を投与し、他方の半部にハ対照である了ス：Ｊルベートを投与した。１時間経 過後に試料を培地から採取し、残りの培地を廃棄した。

次でそわそわＤＡ（２×１０　）、化合物６ａ（２×１０”−７）および了スフ ルベート全含有する新たな培地を加えた。１時間経過後に、２回目の試料を採取 した。

３時間の培養後に、各半部のＡＰを秤量した。

試料をリン酸塩緩衝生理食塩水溶液で１＝５０に稀釈し、次いて上述の放射線免 疫分析法により３回分析した。データは遊離したプロラクチンｍ９／湿潤千搭ｍ ９７時間として与えた。一対のスチューデンッＴ−試験を用いてプロラクチン分 泌に対する試験薬の抑制作用の有意性を評価した。対照であるＡＰ半部および試 験薬で処理したＡＰ半部をそねぞね一対の比較に用いた。

第１表および上述の説明を参照のこと。

以下の実１ａ　例では、融点はすべてメル）−７ンブ装置で測定し、補正はしな かった。元未分析はアｌランデツク・ミクロラブ・インフーボレーテソ「（ジョ ーシア州アトランタ）で行った。赤夕１線スペクトルはへツクマン　アギュラブ １ダブルビーム記録分光光度語を用いてｉ＋：定した。ＮＭＲスペクトルはハリ アンＴ６ＯＡまたはＦ　Ｘ　］、　００分光計で測定した。報告した化学ソフト はすべてブトラメチルシランに関するδ単位（Ｔ）Ｉ）ｍ　）で表わした。紫タ １線吸収スベク１ルはケアジ−モデル２１０分光光度計を用いて泪１［定した。

ＨＰ　ＬＣ分析はモデル１１２溶剤併給システム、モデル２１０７ＪＥ射器、モ デル１６０吸収度検出器およびモデル４．２１制御装置７を用いてベックマン３ ４・５三元液体クロマトグラフで行った。

塩化ヂメニル（２ｍｌ）をＯ−７９（５，７ミリモル）のニコチン酸に添加し、 この混合物分３時間還流させた。

過剰の塩化ザオニルを真空下に除去した。淫残留物に、１、６　ｍｌの乾忰ピリ ジン、次いて１．４・４・り（５，０ミリモル）のテストステロンを添加した。

この混合物を連続攪拌しながら］００°Ｃにおいて水浴上で４詩間加熱した。ピ リジンを真空下に除去し、生成した油状残留物に５　ｍｌのメタノールを添加し た。この混合物を冷却し、晶出した固体２ｐ過し、メタノール／アセトン混合物 でＩＪｆ結晶して４・、１り（収率７１％）の白色結晶を融点１８７〜】８８° Ｃの白色結晶として得た。この中間体を化学物質供給システムの合成に直接使用 した。

実施例４・２ １７β−〔（１−メチル−３−ビリジニウム力ルボニ１．０９　（２，５ミリモ ル）のデストステロン　ニコヂ不−）　（４］、　）を１１５ｍの７七トンに溶 解した溶液に、１　ｍｌの沃化メチルを添加し、この４１１合物を一夜還流させ た。分離した黄色固体をＦ・別し、アセトン洗浄し、メタノール／エーテルがら 晶出させて１．２５り（収率９２％）の純粋な化合物４２を融点２１５〜２２０ ’Ｃ（分解）の黄色結晶として得た。Ｕ、Ｖ、　（ＣＨ３０Ｈｌλ２７　（ｌ　 ｎｍ　（肩）ε−＋５７９；２４・Ｑ　ｎｍ　（肩）。

Ｆ−１９３７５゜ＮＭＲ（ｃＤｃｚ３）δ］、　０．０−８．３　（ｍｓ。

４、Ｈ，ピリジニウム陽子１，５．７３（Ｓ、］、Ｈ，Ｃ４テス）ステロン陽子 ）＋４−８６（Ｓ＋３Ｈ＋”Ｎ−ＣＨ５）＋２．４０−１．．０６（ｍｓ、２６ Ｈ，テストスウロン骨格陽子）１分析結果：　０２６Ｈ３４ＩＮＯａニ］、　ｆ 　ルｌ’？Ｌ　幹イ（／ｉ　：　Ｃ５８，３２ｉ　ＨＬ４０　；　Ｎ　２．６２ ゜実１）ｉＩｌｆ［Ａ　：　Ｃ５８，＋　７；Ｈ６，４８；　Ｎ　２’、６　０ 　。

１、、］、　９　（２ミリモル）のテストステロン　ニコチネート−Ｎ−メチル ヨーシト４２を１．５　Ｑ　ａｒｔの脱気した１０％メク／−ル水溶液に溶解し た水冷溶液に、０．６７り（８ミリモル）の重炭酸すｌ・リウムおよび】、３７ り（８ミリモル）の亜ジヂメン酸ナトリウムを添加した。この混合物を２０分間 がきまぜ、分離した淡黄色固体を濾過し、水洗し、真空下にＰ２Ｏ５」で乾燥し た、重量ｏ、ｓ　２９　（収率９８％）、融点１７２〜１、７５’ＣｏＵ、Ｖ、 （ＣＨ３０Ｈｌλ３５６　ｎｍ　、　ε−９５］］−１ｉｒ　（ＫＢｒ　）　］ 　７００　、１６６０　ｃｍ−”　（２個Ｃ−０（ＩＩ綜）。ＮＭＦｔ　（６６ −ＤＭＳＯｌδ６．９０　（ｂｓ　、　Ｉ　Ｈ、０２ジＬ　ｌ’　ＯヒＩＪジン 陽子）！ｉ、８３−５．７０（ｍ、ＩＨ。

Ｃ６ジヒ１゛ロビリジン陽子）、５．５６（Ｓ、ＩＨ，Ｃ４゜テア　）　７．　 テｒｙ　ン１１％子）、４．．７−４．３３（ｍ、］−ＩＨＣ５ジヒ１゛ロビリ ジン陽子）　、　３．２６　（ｂｓ　、　２　Ｈ。

Ｃ４，ジヒ１゛「コピリジン陽子）、２．９３（Ｓ、３Ｈ，Ｎ−ＣＨ５）、２． ５−０．８３（ｍ　、　２６Ｈ、］、、１．６および０．８３におりる核メチル 陽子を有するテストスアロン骨格陽子）。分析結果”　２６Ｈ３５Ｎ０３に対す る芹１算イｉＩｉ：Ｃ７６，２５；Ｈ８，６］、；Ｎ３．４・２゜実ｉ則イ１白 ＩＣ７６，０７；Ｈ８，６５ｌＮ　３．３　８゜ 高圧液体クロマトグラフ（ＨＰ　Ｌ　Ｃｊ法を第四化合物４・２およびジヒｌ゛ ロビリジン誘導体４．３０減成の研究のために開発した。クロマトグラフィー分 析は上述のベックマンクロマトグラフで行った。吸収ｅ　Ｆｙ　山型は２５４・ ｎｍで操作した。周囲温度で操作さねる］、　！’Ｉ　Ｃ１１１×４・、６朋（ 内径１　、５７＋ｍ粒径のウルトラ球逆相Ｃ１８カラム（γルグノクス）をすべ ての分離に用いた。ジヒドロピリジン誘導体、その減成生成物および酸化生成物 の分離に使用した流動相はｌ−へブタン−スルホン酸すトリウム塩（ＰＩＣＢ− ７イーストマンコダック）をＣＨ３０Ｎに溶解した０、００２　Ｍ溶液および０ ．０］Ｍ二塩基性リン酸アンモーウド水溶液（７３）から構成した。２．Ｑｍｔ １分の流量において、化合物４・２は１２分、化合物４・３は５分の保持１侍間 を有していた。

生体内の脳への供給に関する研究におけるデストステロンの分析のために、溶剤 システムはＰＩＣＢ−７をＣＨ，、ＯＮに溶解した０、００２　Ｍ溶液および０ ．１Ｍの脱塩基性リン酸アンモニウム水溶液（］・ｌ）から構成した。２．６ｍ １１分の流量において、テス）ステ１コンは３．３分、化合物１．２は３６．５ 分（非常に広いピーク）の保持時間を有していた。

化学酸化の研究。

５％メタノール性溶液ｌ　ｍｌを飽和メタノール性ＡｇＮＯ３溶液５櫂に添加し た。この混合物を振とうし、１０分間静置して完全に酸化させ、遠心分離し、Ｕ Ｖスペクットに入れたＨ２Ｏ２の標準化溶液（０，１，８Ｍ＋に、ジヒドロピリ ジン化合物４３の溶液ン添加して試料キコーベットを約５Ｘ］、０＝Ｍの濃度に した。この混合物を十分に混合し、アップル■マイクロプロセッサト接続したケ アリ−２１，Ｏを用い、酵素力イネテイノク（ｋｉｎｅｔｊ、ｃ　）ソフトウェ ア　パッケージを用いてジヒドロピリジンの：３５６　ｎｍにおける最大の消失 を監視した。

（ｊｉｉｌジフェニルビクリルヒ１゛ラジル遊離基による場合：２６°Ｃにした 了セトニトリルに２．２−ジフェニル−］−ビクリルーヒドラジル遊離基を溶解 した９、３×］　０−５Ｍ溶液２−に、ジヒドロピリジン化合物４３をア七ト二 トリルに溶解した１、５　Ｘ　１０−”　Ｍ溶液２〇−を添加して最終濃度を１ ．４８Ｘ１０　Ｍにした。この混１合物を全く同じ濃度であるが、したし予じめ 作りかつ少なくとも１０分間静置した同じ混合物を含有する標準キュベツトに対 して５１５　ｎｍで監視し、ＡＯｏに対する標準として用いた。使用した装置は アップル■マイクロプロセッサと接続したケアリ−２１０であり、酵素力イネテ ィック　ソフトウェア　パッケージを用ヒトの血漿の場合： 新たニ採取した使用血漿はシビタン　レジオナルブランド　センター　インコー ボレイテ゛ンド（フロリダ州ガイネスビル）で入手したもので、抗凝固剤クエン 酸塩リン酸塩ブドウ糖溶液風ＳＰ、で稀釈さｉ］た約８０％の血漿を含有してい た。血漿は冷蔵庫内に貯蔵し、次の日に用いた。化合物４・３をＤＭＳＯに溶解 した新たに作った０、０２４　Ｍ溶液１００μｌを予しめ水浴中で３７゛Ｃにし た１０イの血漿に添加し、十分に混合すると２．４Ｘ１０　モル／ｌの初濃度に なった。血漿の１暫ｌ試料を試験媒質から２０分ごとに採！＆し、１／ｉちに５ ４の氷冷アセトニトリルに添加し、激しく振とうし、フリーザーに入れた。全試 料を採取したとぎに、これらの試料ｆｒ：遠心分離し、上澄液をニトロセルロー ス膜フィルター（多孔率０．４・５）に通して濾過し、ＨＰＬＣで分析し、化合 物＋２の出現を追跡した（方新たに採取したヘパリン添加した血液をシビタンレ ジメナル　ブラッド　センター　インコーホレイテッド（フロリダ州ガイネスビ ル）で入手した。この血液を冷蔵卵内に貯蔵し、次の［］に用いた。化合物４３ ′？ｉ−ＤＭＳＯに溶解した新たに作った０、０４・８Ｍ溶液１．００μｌを、 予じめ水浴で３７°Ｃにした２０ｍ１の血液に添加し、寸分に混合すると２．４ ・Ｘ］、Ｆ’モル／ｌの初濃度になった。血液の］　ｍ！試料を試験媒質がら］ ０分ごとに採出し、直ちに５　ｍｌの氷冷アセトニトリルに添加し、必しく振と うし、フリーザーに入ねた。全試料を採取したときに、こわらの試ｒ１を遠心分 離し、上澄液をニトロセルロース膜フィルター（多孔率０．４５）に通して濾過 し、ＨＰＬＣで分析し、化合物４２の出現および化合物４・３の消失を追跡した 。

ラットの脳ホモゲネートの場合 脳ポモゲネートを次の方法により作った。５匹の雌のスブラギューダウレイ　ラ ットを話頭して殺し、脳を摘出し、秤量しく全重量９，２り）、０−１．　Ｉ　 Ｍ　’Ｊン酸塩水溶液緩衝液、ｐＨ７，４・、８６．８ｔｎｌ中で均質化した。

化合物４．．３　′ｆＤＭＳＯに溶解した０、０２４　Ｍ溶液］、　００ｔｉ１ ３予じめ水浴で８７°Ｃにした２Ｑｙｎ７のホモゲネートと混合すると２４・Ｘ 　１０−’モル／ｌの初濃度になった。］、０ゴの試ｒ［を試験媒質から１０分 ごとに採取し、直ちに５ｆｎｌの氷冷ア七Ｉ・二）　ＩＪルに添加し、激しく振 とうし、フリーザーに入れた。全試料を採取したときに、これらの試料を遠心分 離し、上澄液をニトロセルロース膜フィルター（多孔率０．４・５）に通して１ 過し、ＨＰＬＣで分析した（方法Ａ）。

実施例４７ 化の生体内測定・ 新しい脳ポモゲネート企上述のようにして作った。

第四化合物４・２をメタノールに溶解した０、０１７　Ｍ溶Ｈｉ　１００μｌを 予じめ３７℃にした］、　Ｏｍｌの脳ポモゲネートと混合すると１４Ｘ１０　Ｍ の初濃度になった。

】、Ｑｍｌの試料を試験媒質から２０分ごとに採取し、直ちに５　ｍｌの氷冷ア セトニトリルに添加し、フリーザーに入れた。・全試料を採取したときに、これ らの試料夛Ｍ　心労Ｈし、上澄液をニトロセルロース膜フィルター（多孔率０， ４・５）に通して濾過し、第四化合物１．２に平均体重２２５±１０ｇの雌のス ブラギューダウレイ　ラットを用いた。これらのラットにイノバーＲ（０，１３ ｍ１１ｋｇ　）を筋肉注射して麻酔をかけ、外部頚静脈を露出さゼた。化合物４ ３をＤＭＳＯ中の２．５％溶液の形態において４・Ｏｍ９７　ｋｇの投与量（５ ２，３ｍｔｉの第四化合物４・２または２８．２ｍ９のテストステロンに袴価） で頚静脈にｌＪ射した。注射は検量した注入ポンプを用いて４・４・、４・８７ ７分の速度で行った。適当な時間が、経過した後に、ｉ　ｍｌの血液を心臓がら 採取し、風袋を秤量して５ｍｌのアセトニトリルを入れた管内に直ちに滴下し、 しかる後にこれを秤量して採集血液の重ｔド全測定した。次いで動物に２ｏｒｎ ｌの生理食塩水を潅流し、話頭し、脳を摘出した。秤量した脳全１−の蒸留水で 均質化し、これに５−のアセトニトリルを添加し、この混合物を十分に再び均質 化し、遠心分離し、濾過し、次でＨＰＬＣ法を用いて分析した。血液の７Ｘ、っ ている管を激しく振とうし、前心労離し、濾過し、また上述のＨＰＬＣ法を用い 、第四化合物４・２の測定の場合には感度限界０．０５で、遊離したテストステ ロンの測定の場合には感度限界０．００１で分析した。定量分析は脳ホモゲネー トまたは血液中の化合物４２またはテストステロンの既知量を導入することによ って得た回収標準曲線を用いて行い、次いで同様な抽出および分析方法で処理し た。

平均重量２２５±１ｏりの雌のスブラギューダウレイ　ラットにテストステロン を上述と同様な方法により２８．２　ｍ９　／　ｋｇの投与量で注射した。採取 した脳および血液の試料をＨＰＬＣｆ’用いてテストステロンにっ同様な方法に より、雌のスプラギューダウレイ　ラットにＤＭＳＯ中の第四化合物の溶液（０ ，１，８％）を１、３．０　ｍ９７に９の投与Ｈ（で静脈内汀射し、た（こね以 上の多量投与において毒性であることが分った）。採取した脳試料をＨＰＬＣを 用いて第四化合物４・２のイｆ（＋に硝酸銀、過酸化水素およびジフェニルヒリ ニルヒドラジル遊離基（ＤＰＰ　）によるジヒドロ誘導体の酸化速度を測定した 。これらの反応は、過酸化水１の場合には酸化剤濃度を高くし、ピクリル試薬の 場合には化そ物４８の濃度を高くして、疑似−次条件下に行なった。

ＤＤＰ　を用いる場合には、標準試料は試験試料と同量を使用して作ったが、試 験試料を混合および監視する１０分前に作った。この標嘔試料をＡカの基準とし て使用し、速度パラメーターを３Ｉ算するために使用するｉ−りとした。また、 ジヒドロ誘導体の生体外の酸化速度を生物体液、例えば８０％の血漿、全面、２ ０％の脳ホモゲネートおＪ：び２０％の肝臓ホモケ不−ト中で測定した。媒質中 のエステル４２の消失速度およびテストステロンの出現速度も測定した。最後に 、ジヒドロピリジン誘導体４・３を雌のラットに１回注射した後に、第四誘導体 および遊離したテストロンの生体内の脳への供給および血液濃度の時間に対する 分布を測定した。これらの結果をかかる投与後におけるテストスフロンの血液お よび脳における速度論と比較した。

のモノフェネチルアミン型誘導体より酸化に対して安定であり：銀が形成するま でに数分を要することが分った。ＵＶおＪ：びＮＭＲスペクトルの変化によって 確認さ才］るように、生成物はもっばら第四塩４・２てあった。

（］（ト）過酸化水雲による場合°高濃度の過酸化物（０１８Ｍ）と比較して低 濃度のジヒドロ化合物４・３（５×１、０−６Ｍ　）では、酸化は一次速度式に 従った。

ｒ−（１，９９５ 高濃度では、ジヒドロ化合物はＨ２Ｏ２に不溶であった。

による場合：反応は過剰のジヒドロピリジン誘導体を用いて擬似一次条件下で行 った。用いた濃度では、すべての実験が良好な一次ブロントを与え、相関係数は Ｑ、９９９８より良好であった。

ｋ　−４，８７±０．３１　Ｘ　］　０−”秒″１ｔ％−１４，］　＋０６秒 異なるＤＰＰ　濃度を用いて二次速度定プを沖１定する試みは成功しなかった。

第３表は、異なる生物学的媒質中にお（つる１　、　４．−ジヒドロピリジン誘 導体４３の酸化プロセスに関する速度、半減期および相関係数を示す。

２０％の脳ホモゲネート中の第四化合物４２の加水分解速度も測定し、これが３ ．６　Ｘ　１．　（１”秒−１であって５−１６時間の半減期、ｔ’Ｌ７に相当 することを確かめた。

８０％の血漿　８．１２Ｘ１０−５１４２　０．９５９　Ａ２０％の脳ホモゲネ ート　］、］７２Ｘ１０−’　６７　０．９！１１７　Ａ全面液　］、、７４　 Ｘ　ｕｊ−′６６　０．９９７　Ａ、Ｂａ３７°Ｃにおいて、化合物〔４３〕の 初濃度−２，＋Ｘ１０　Ｍｂ方法Ａ：化合物脣の出現後 方法Ｂ；化合物４．３の消失後 位）化合物４３およびテストステロンの生体内投与・第８図は、１．４−ジヒド ロピリジン誘導体４３の静脈内投与後の脳および血液中の第四誘導体４２の濃度 ならびに胎内に放出されたテストステロンの濃度を示す。また、第８図はテスト ステロン濃度後の脳および血液中のテストステロン濃度を示す。第８図に示す曲 線の下降部分の統計的解析により次の結果を得た＝（１）第四化合物４・２の消 失速度： （２）ジヒドロ化合物４３の投与後の放出されたテストステ間　丁　−（Ｌ７　 ６　８ （結果（１５時間までにわたって解析した。第８図に示すデータは３時間にわた るものである）（３）テストステロンの投与後のテストステロンの消火速度 １７β−ニコチネ−１からｆｉ？ｊ単な化学的方法によ−）て高収率（９０％以 上）で得ることかでさた。ＩＷ元反応媒質から直接得ら才］たジヒドロ生成物は ）ｌ　Ｐ　Ｉ、　Ｃにより全く純粋であることが確認さ才〕、熱メタノールから １回品出させることにより分析上純粋な生成物を得た。晶出、熱メタノールから の晶出でも、濾過または乾燥中に醇化℃徴候は全く認められなかった。結晶質固 体ジヒ）゛１コ化合物は、窒素雰りｔ１気下周四温度ｌ二おける２力月の貯蔵期 間中に、ＨＰ　Ｌ　Ｃで試験した場合に、酸化、分解または重合の徴候全全く示 さなか１）だ。この化合物４．３は、ＵＶ分光分析法によって確認さｉ］るよう に、硝ｉ’ｉ？銀」−たけ過酸化水素のいずわによっても対応する第四誘導体４ ４２に定Ｕ）的に酸化さね得ることが分かつた。硝酸銀による酸化プロセスは上 述のフェニチルアミンノシヒドロビリジン誘導体による酸化プロセスより緩慢で ある。Ｍ　（ＩＪ−次条件下における過酸化水素またはＤＰＰ　による酸化は、 同じ方法を用いては速度が大き過ぎて監視することができないことが分かった対 応するフエイ・チルアミンちよひドパ　ミン誘導体のが分かった。生物体液中に おける生体夕Ｉての研究により、ジしドロ形態４３は対応する第四化合物４４２ に容易ニＭ　化転化するが、フエイヂルアミンまたはドパミンの同様なアミ１よ り速度が遅いことが分かった。

化合物４３の生体内の研究に関する限りにおいては、第８図に示す結果から、ジ ヒドロ誘導体がＢＢＢに入り込み、脳において容易に酸化されて第四先駆物質１ ２になることが分かる。ジヒドロ誘導体の生体内酸化速Ｌσは生体夕）実験から 得られる酸化速度より速いよってある。ジヒドロ誘導体は脳内において検出方法 の感度限界のない状態では検出できなかった。化合物４．２が約１５分以内に最 大濃度に達した後に、その濃度は全初出および／または代謝−加水分解に対応す る減衰相を生ずる。この相の総括速度を清算したところ２×おいて、血液中の化 合物４２のａＩスは最初がら１．．２７　Ｘ　１０−２分−１の速度で、すなわ ち５４１分の半減期で次第に低下した。同じ溶媒（ＤＭＳＯ）および同じ投与紅 路を用いて等モルのテストステロンを投４．した場合に、５分以内に最大濃度に 達するテストステロンの脳への迅速な吸収に次いで脳および向液がらの速る脳内 濃度／血液中濃度の比は投与後５分において１．６で、投与後１５分において１ ８であることが分かった。第四化合物４・２の脳内濃度／血液中濃度の比は時間 と共に次第に増大することが分かった（投与後１５分において３．２３．４・５ 分において６．３３．３時間において１２）。これは第四化合物４，２に対し予 想される「ロック　イン（１ｏｃｋ　ｉｎ　）　Ｊ性をも示す。テストステロン は第四エステル４・２がら遊離する口とが分かり、才たジヒドロ誘導体４３の投 与俊に脳内で検出てきた。テストステロンの放出に関する時間濃度曲線の解析は 脳からの消失に関して二相速度を示した。

第−相は１．．２　Ｘ　Ｉ　Ｑ−４分−１の速度で迅速に低下する相であり、こ れに５．８　Ｘ　１・０″′分−１の速度および脳からの完全なりリアランスの ための約］、　３０時間に相当する約２０時間の半減期企有する遅いクリアラン ス相が続く。この結果は、経口投与（約６時間経過）（＆における血漿からのテ ストステロンのクリ了う〉スに関するエッチ５フレイ、ニー、アートハーク、テ ィー→Ｊ−ハムおＪ二びジエー　）チルり＋　ｒ　Ｅｕｒ、Ｊ、Ｃ１ｊ−ｎ。

Ｐｈ　ｒｍａｃｏＬ　Ｊ　、　］　６　、３４５　（１，９７９１によって得ら れている結果と比較した場合に、将来極めて有望であった。化合物４・３投与後 のテストステロンの脳内濃度は、テストステロン投与後のその脳内濃度より低い が、これζＪかかる高濃・度のテストステロンは受容体の飽和に必要となること がないので決して欠点ではない。ジヒドロ誘導体の投与処置により、遅延された 期間にわたる受容体の飽和に全く十分なテストステロン濃度を達成することがで きた。

同様に情態された雄うツ１における化合物４・３の生体内研究は、ジヒドロ化合 物投与　後の試験における第四化合物４・２の同様な「ロノギング　イン」、ナ らびにジヒドロ銹導体投与後の試験における第四化合物からのテストステロンの 放出およびテストステロンの検出を示した。

以下の実施例では、融点はすべてメルーテンブ装Ｖｔで測定し、補正はしなかっ た。九を分析は７トランチノク・ミクロラプス　インツーボレーテッド（ジョー シア州アトランタ）で行った。赤外線スペクトルはベノクマンーアキュラブ１ダ ブルヒ−ム記録分光光度ｔｌを用いて測定した。ＮＭＲスペクトルはパリアンＴ 　６０　Ａ分光計て１ｌｌｌｌ定した。報告した化学ンフトはずべでテトラメヂ ルシランに関するδ（＋）ｐｍ　］で表わした。紫夕）線吸収スペクトルはケア ソーモデル２１９分光光度Ｗ＋を用いて測定した。ＨＰ−Ｌ　Ｃ分析は（チル１ ｉ　０００　／ｌ溶媒供給システム、千デルＵ　６　Ｋ　ｉ’：１口、１藷ム、 １：　ヒモｆル４４０吸収度検出器な用いてウォータース了ソシエイソ　リキｌ −クロマトグラフて行った。

ハモイルピリジニウム誘導体の製造。

Ｎ−α−ｔ−ブトギシ力ルポ°ニルー０−ペンシル−Ｌ−千ロシ＞（’７９．ａ 、１ｑモル）を、窒１雰囲気下に氷／了七トン洛中で約−１０°Ｃに冷却した三 ノ１］丸底フラスコ内のテトラヒドロフラン中に溶解した。かきまぜながらこの 溶液にＮ−メチルモルホリン（６，３ｍ＋／、０．０６％ル）を、７１ｘいて２ ．５　ｍ’　（０−１，９モル）のイソブザルクロロホルメートを添加した。イ ンブチルクロロホルメート全添加した直後に、Ｎ−メチルモルホリン塩酸塩が沈 殿した。５分後に、３．７９　（ｏ、ｏ　１９モル）のＬ−ロイシンエチルエス テル塩酸塩をジメチルホルム了ミド中に溶解して添加した。この反応混合物をこ の湿度で］時間かきまぜ、しかる後に溶媒を蒸発させた。得られた残留物を酢酸 エヂル／水に溶解し、有機相を重炭酸すトリウム溶液、水、　０．１　ＮＨＯ２ および水で抽８）シた。有機相をＮａ　２　ＳＯ４上で乾燥し、溶婬を蒸発した 後に油状物を得た。ＣＨＣｔ３／石油エーテルから品出させて融点１０４−１． ０７°ｃ’Ｂ有スルフ、４９（０，０］、　４４モル７６％）のＮ−α−ｔ−ブ トキシカルボニル−０−ベンジル−Ｌ−チロシルグリシルグリシン　エチル　エ ステルを得た。”ＨＮＭＲ（ＣＤＣｔ３）δ７．２　（５Ｈ、Ｓ　ｌ　６．９　 （４・Ｈ、二重線の二重線）。

５．０（２Ｈ，８１，１−１，（］、２Ｈ，ｍ＋。６．２り（ｏ、ｏ　ｌ　２モ ルシンのこのエヂ′ルエステルをメク／−ル中で等量の２　Ｎ　ＮａＯＨで処理 することによってこのエチルエステルを分解させた。この溶液全室温で３０分間 かきまぜ、しかる後に溶媒を蒸発さゼた。等量の２　Ｎ　ＨＣＩを冷却した残留 物に添加し、得らねた固体を戸ゴーし、乾燥して融点１１８〜１２２°Ｃ芥有す る３５ソ（９６％）の遊ＭＵ　（ｔ−ブトギシ力ルボニルー〇−−、ンジル）チ ロシルグリシルグリシンｆ　？’Ｊた。６り（０，０１，Ｏモル）のも−ブトキ シカルボ゛ニル−Ｌ−−２ェニルアラニンおよび３．７　ｇ（０，０１９モル） のロイシン　エチル　エステル塩酸塩を出発物質としてｔ〜ブトギシ力ルポニル フェニルアラニルｌ］イジン　エチル　エステルを製造した。後処理し、ＣＨＣ ｌ、、　／石ｉ＋Ｉ＋　：ｒ−デルからの晶出させて、融点１０９〜１１２°Ｃ ′ｆ有する６、５９　（ｓ　４％）の所望化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３１δ７２　（５）！　、　ｓ　）　、　６．４　（］、　Ｈ、ｂｍ　）　。

５．１　（ＩＨ，ｂｍ）’、４．３（４，Ｈ，ｂｍｌ、３．１（２Ｈ。

ｂｍ　ｌ　、　］、、３　（２０Ｈ、ｍ　］。

］ｔ−ブトキシカルボニル保護を、４．．９！７（００１２モル）のｔ−ブトキ シカルボ°ニルフェニルアラニルロイシン　エチル　エステルを６０ｍ１の３３ ％トリフルオロ酊酸／ＣＨ２Ｃｌ２て処理することにより分解した。

この溶液全室温で３０分間かきまぜ、しかる後に溶媒を蒸発させ、残留物を重炭 酸塩溶液で処理すると、固体が生成した。固体のフェニルアラニルロイシンエチ ル　エステルを１過し、水洗し、乾燥して５．６り（９７％）、融Ｉ５．１５０ 〜１５４・°Ｃ全得た。

ｔ−フ゛トキンカルボニルー〇−ペンジルチロシルグリシルグリシルフエごルア ラニル　ロイシン　エチルエステルを、００１モルの出発物質、（ｔ−ブトキシ カルボニル−〇−ベンジル）チロシルグリシルグリシンとフェニルアラニルロイ シン　エチル　エステルとを用いて同様の方法により製造した。白色固体を得、 これ全メチルアルコール／水で再結晶してる・９９（６３％）、融点１４，９〜 ］、　５２°Ｃを得た。

ｔ−ブｌギシカルボニルー〇−ベンジルチロシルグリシルグリシルフェニル了う ニルロイシン　エチルＪスプルのｔ−ブトキンカルボニル基を」二連のヨウニ分 解してＯ−ベンジ／Ｌ、　−ｔｙｒ　−ｇｌｙ　−ｇｌｙ　−ｐｈｅ　−１、ｅ ｕ　−０Ｅｔ−ＴＦＡ　（）リフルメロ酢酸）塩を得た。分析結果：　Ｃ３ｇＨ ４，）（０ｇＮ５Ｆ３　・Ｈ２０）ｉｆｆｗ値’　Ｃ５８−１３ｉＨ６，２５ｉ Ｎ８．６！１ｏ実測値：　Ｃ５８，０６ｉ　Ｈ６，２６：Ｎ　８．６９　。

二：Ｊヂン酸（］、　６０ｒｎ９　、１．３ミリモル）およびＯ−−＜　ｙ　シ 、ｈ　−ｔｙｒ　−ｇｌｙ　−ｇｌｙ　−ｐｈｅ　−１ｅｕ　−０ＥｔＩＴＦＡ 塩（］、　ｑ　、　］、、３ミリモル）′？ｒ−ピリジンに溶解し、こねに２６ ８ｍ９　（］、、３ミリモル）のジクロロへキシルカルボジイミドを添加した。

この混合物を室温で２４時間かきまぜ、しかる後にジシクロヘギシル尿素ｋ（ｆ ”過し、ピリジンな減圧蒸留した。この残留物に水を添加し、得られた固体をｐ 過し、比較的多量の水で水洗した。

固体（７）　Ｎ−ユニー１子メイルー〇−ベンンルペンタベノ゛チド　エチル　 エステルをメタノール／水で既結晶した。

１ＨＮＭＲはｒ思通りのパターンな与えた。

Ｌ述のようにして得たＮ−ニフチノイルペンタペブ沖・占（内容に変更なし） チド誘導体（５００ｍｇ、０．６Φミリモル）を１０％のギ酸／メタノールに溶 解し、次いでこれに５００ｍ９のパラジウムブラックを添加した。この混合物を 室温で一夜かきまぜ、しかる後に溶媒を蒸発させた。この残留物を飽和ＮａＨＣ Ｏ３溶液で中和し、Ｆｉｔ［’エチルで抽出した。この溶媒を蒸発させ、この残 留物を酢ｍ　ｒ−ｆ〜／１・／エチルエーテルで再結晶して３７０ｍ９　（０， ５４ミリエル）、収率８・１１％の生成物を得た。　’−１ｉ　ＮＭＲは次式に 相当する予碧通りのパターンを与えた。

分析結果”　３６Ｈ！４０８Ｎ６・４・Ｈ２０に対するｄＩ算値：Ｃ５１３，８ ３ｉ　Ｈ６，８９；　Ｎ　Ｊ　１．０り・。実測値゛Ｃ！’ｉ６．８８ｉＨ［ｉ 、５６ｉＮ］、０．４８ｏこの生成物（３０ｍｇ、Ｑ、４．ミリモル）をア七ト ンＧこ溶解し、これに過剰のヨウ化メチルを添加した。この溶液を８時間還流さ ゼ、しかる後に溶媒を蒸発させ、この残留物をエチルエーテルから濾過した。１ ｅｕ５−エンケファリンゴーｔ−ルエステルの１−メチル−３−カルバモイルピ リジニウムめ心悸に相当する帯黄色生成物（２６０＋＋ｕ）、０．３１ミ’）モ ルｌ、収率７１　％ｆ得た。分析結果’　Ｃ３７Ｈ４７０８Ｎ８　Ｉに対するＪ １算値：　０５３．５０　；　Ｈ５，７０ｉ　Ｎ　１０．１２　。

実測値＋０５３．４４．ｌＨ４，７７；Ｎ１３．０７０ｏ　’ｃ　ノ乾燥ピリジ ン１ｏｔｒｌｌに１−４１７９（ｌｏミリモル）のトリプタミン塩酸塩およびｉ 、２３９　（１０ミリモルｌ　）＝　＝ｒずン酸を溶解した溶液に、２．２（１ ７（］０．７ミリモル）のジシクロへキシルカルボジイミドを添加した。この反 応混合物企室温で２４１時間がきまぜ、生成したジシクロヘキシル尿麦を戸別し た（　２．３−１７）。ピリジンを減圧除去し、この残留物に’＋、　Ｏｍ！、 （ｎＪ　タンールを添加した。メタノールに不溶ナジンクロヘキシル尿素を戸別 した（　０．０５９暑。メタノールを減圧除去し、この残留物にｉＱｍ／’の塩 化メチレンを添加した。塩化メチレンに不溶な化合物１Ｐ別した（　ｏ、ｏ　４ ９　）。塩化メチレンを減目ミ除去し、この残留物をイソプロパ／−ルがら晶出 さ（）た。メタノール／イソプロパツールで再結晶して１．、Ｄ　２９　（７２ ，５％）のＮ−（２−（３−インドリル）コーチル〕二：Ｊチン了ミド全融点１ ５０−１５２°Ｃの淡褐物板状物質とシティ；トタ。ＩＲ（ＫＢｒ　）　３２８ 　［１、３０！ｉ　０　、２　！ｌ　４０　。

１、６４６　、　］、　５２６　、１４１．２　、１．３０２　、１　】−０２ 。

７４０．６９７Ｃｍ”。分析結果’　Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３０　Ｌ（−”ｉ４１−る ｉＫ値：　Ｃ７２，４２；　Ｈ５，９１；　Ｎｌ　５．８４．。’５３　ｉ１１ ！ｌイ１ａ：Ｃ７２，５１ｌ　Ｎ５．７４．；Ｎ１５．７７゜溶解した溶液に、 ｌ　ｒｎｌ　（１，６ミ１ノモル）のヨウイしメチルを添加した。この混合物を ５　ＩＴ与ＩＨＩ　ｉ前？）ｆさせた。メタノールおよび過剰ヨウ化メチルを減 圧除去しｌこ。残留物ヲメタノール／イソフ゛ロノぜノール力）ら１耳結晶して 、２１５〜２１７°Ｃの融点を有１″る黄色金を状物として＝　ウムヨ−シＦ　 ｆ得た。Ｔ、Ｒ（ＫＢｒ　ｌ　、３２８０　。

Ｃ１？　ＨＩ　Ｂ　Ｎ　３０　Ｔ、　ニ対ｔ　７１　ｉ１？ｔ　算イｉ／ｉ：　 Ｃ５０，１３；　Ｈ４，４６；Ｎ１０．３２；１．３１．１６　。　−Ｂ　１ｆ ｌｌｌ　イ１（ｉ：Ｃ！ｉ０．２２；Ｈ４，，４・９　；Ｎｌ　ｆ）、２７　ｌ Ｉ３］、０６゜実施例５５ ０゜６］　９　（１，５ミリモル）の１−メチル−３（〔Ｎ−２−（３−インｌ ゛リル）エチル〕）カルバモイルピリジニウムヨージドを５Ｑｍｌの脱気した水 オヨヒ５０ｍ１の酢酸エチルに溶解した溶液に、１．００シ（１２ミリモル）の 炭酸水素ナトリウムを添加した。この混合物を水浴中でかきまぜ、］−６５９（ ８ミリモル）の亜ジチオン酸ナトリウムを窒素雰囲気下に徐々に添加した。この 混合物を６時間かきまぜ、酢酸エチル相をデカンテーションし、水相を酢酸エチ ルで抽出した。溶液を一緒にし、これを水洗し、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥 し、溶媒を減圧除去した。収量０，２９り（６９％）の１−メチル−３（Ｎ（２ −（３−インドリル）エチル〕）カルバモイル−１，＋−ジヒドロピリジンを黄 色の半固体、融点４□０〜７０°Ｃとして得た。ＩＲ（ＫＢｒ）３２５０　、２ ９００　、１６７０　Ｃａｎ−”　Ｏ分析結果。

Ｃ１７Ｈ４９Ｎ３０・］／２Ｈ２０ニ対スルａ１９値：Ｃ７０，３２；Ｈ６，！ １４；Ｎ１４．＋７ｏ実４１り値＋　０７０　、４．７　：　Ｈ’６．７（ｉ　 ：　Ｎ　１４−５２　。

実施例５６ ８．９０９　（０，０４、モル）の５−ヘンシルオキ／インドールを４．０記の ジメキサンに溶解した＋６液を、４．０記のジメキサンと４４０−の酢酸と３． ２　ｍｌ　（ｎ　、’＋　７％ホルムアルデヒド水溶液（０，０４モル）と８． ８＋ｎ７の２５％ジメチルアミン水溶液（Ｑ、０５モル）とのかきまぜた水冷混 合物に、３０分間にわたってＫ　’Ｆ　した。

この溶液をかきまぜ、２時間冷却し、次いで一夜にわたって室温まで加熱した。

翌日、５００　Ｗ＋ｌの水を添加し、生成した混濁混合物を木炭の添加後にｌ− １過した。

Ｐｉを４００　ｍｌの１０％水酸化すｌ−ＩＪウム溶液でアルカリ性（ｐＨ８〜 ９）にした。グラミンが速かに固化し、次いでこれを一夜冷蔵庫内で冷却した後 にＥ別した。水洗および乾燥すると融点１２５〜１２８°Ｃの粗粒状粉末９．２ ０り（ｓ　２．０％）が生成した。酢酸Ｊ−チルで再結晶すると僅かに緑色の光 沢ある立方体である所望の５−ベンジルオキシグラミン、融点］、　＋＋　６〜 １３７′ｃが生成り、　タ。ＴＲ（ＫＢｒ）３１１０，３０２０゜２９２０　、 ２８４０　、２８００　、２７５５　、　Ｉ　６　］、　］０゜１５７　！’ｉ 　、　Ｉ　４７　＋１　、　Ｉ　４−５５　、　］　］４８０　、　］　］２］ 　］０゜１１９　Ｆｌ　、　ｌ　ｌ］　Ｏｆｌおよび７８０　Ｃｍ−１゜実施例 ５７ ８．４　］、　（０，０３モル）の５ベンジルオキシグラミント７．５９　（０ ，１，Ｆ＋モル）のンアン化ナトリウムと１２０ｍ１のエタノールと３０ｍｌの 水とから成る溶液を９０時間還流させた。若干の沈殿物を含んでいるこの溶液を ２　（１０ｔｎｌの水゛Ｃ希釈し、冷蔵庫内で冷ｊＨＩ　Ｌ、た。分離した結晶 性物質を」分に水洗し、乾燥して、ｔａ点１３７〜１４０’Ｃをイｊする僅かに 褐色の粘落性のタン（ｔａｎ）粉末を得た。メタノール／ベンゼンで再結晶する と５−ベンジル副キンドールー３−アセトアミドの小さい針状物質、融点］、　 ｉｉ　６〜］５８°Ｃが生成した。ＩＲ（ＫＢ）３４００，３２９０，３］８０ ，１６４５゜１、６　］　］０、１５８０　、　］　］４８５　、口！ｉ０，１ ２７５゜］　］２］　］０、１２００および７９５　Ｃｍ−’。

２００　ｒｎｌのデトラヒド１１フランに溶解し７た１２］ｑ（０，０］、　５ ５モルの５−ベンジル副ギシイレドーノ。

〜３−アセトアミドを、３．８（ｌ）（０，１モル）の水素化リチウムアルミニ ウムを２００＋ｎｆのニーデルに人ねた溶液に１３０分間にわたっで空素雰囲気 ドに徐々に添加し２だ。１−の溶液を２４・時間還流させた。過剰の水素化物を ボタノールで分解し２、次いで水を添加して沈殿した複合体の完全な分解を確実 に行った。次いでエタノール相をデカシテーンヨンし、残留物を新しいエーテル で洗浄した。溶液を一緒にし、これを水洗し、固体水酸化カリウム上で乾・■す した。浴媒を減目、蒸発させ、油状残留物をニーフル中心こ取り出し、塩化水素 カスで沈殿させた。丁り７−ル／」−チルて書結晶すると３．００ノ（６ｆｉ、 ０％）の薄紫色の５−ヘンシルλキンｌリプタミン塩酸塩、ｍｌ１点２０３〜２ ６　ｆｉ　’Ｃが生成した。

ＩＲ（ＫＢｒ）３２９０，３０１０．２！１１０．１６００］、　５８０　、　 ’１．４８　＋１　、１２００　、　ｉ　］、　［、＋１０おＪ二び１０００３ 　［１３ｍ９　（］ミリモル）の５−ベンジルλキシドリプクミン塩酸塩と１２ ３　ｍ９　（１ミリモル）の二１チン酸トを０°Ｃの５ｍｌのピリジンに溶解し た溶液に、２２０ｍ９　ｆ　ｔ、ｏ　７ミリモル）のジシクｌコヘキシルカルポ ジイミドを添加した。反応混合物を室温で２４、時間かきませ、生成したジンク Ｑヘキシル尿素をト別した。に゛リジンＭ＋（二除去し、残留物をメク／−ル／ イ・ノブロノぐノールで再結晶した。収量２１８　ｍ９　（５８，９％）のＮ− （２−Ｃ３−（５−ペンジルオキシ）インドリル〕エチル）二つチンアミド、融 点】９２〜１９４°Ｃを得た。ＩＲ（ＫＢｒ）３２８０，３０５０，２９００゜ １、６５５　、　］、　５９０　、　］、　５３５　、　］　４８０　、１．３ １．０゜１２２０．１２００．］＋１８５．１０２および７１０１８５　ｍり　 （０，５ミ　リ　モル　）の　Ｎ−（ｚ−（ａ−（５−ペンジルオキシ）インド リル〕エチル）ニコチンアミドを２−のメタノールに溶解した溶液に０．２　ｍ ｌ　（３，２ミリモル）のヨウ化メチルを添加した。この混合物を３時間還流さ せた。メタノールおよび過剰のヨウ化メチルを減圧除去した。黄色固体の残留物 は除々に紫色に変色した。収量は１２８ｍｇ（５０，０％）で、融点は２２８− ２３０°Ｃであった。ＩＲ（ＫＢｒ　）３２　］　０゜３０２０．１６７０　、 Ｉｌｌ・９！’ｉ　、　１，４８０　、　ｌ　Ｉ　９０゜１　０２５．１０００ ，７７０Ｃｍ　０生成物は次式 衿−１１’Ｄ”ｊ　：二之吏な１−２・木炭しこ担持させたパラジウム触媒を用 いて１−メチル−３−Ｎ−（２−（３−（５−ペンジルメギン）インドール〕エ チル）カルバモイルピリジニウム・ヨーシトを接触水素化分解して】−メチル− ３−Ｎ−（２−（３−（５−ヒｌ゛ロキシ）インドリル〕エチル）カルバモイル ピリジニウム・ヨーシトを得た。

次にトリメチルアセチルクロリドでエステル化するで表わされる対応するピバリ ルエステルが生成し、次いてこのビバリルエステルを−上述のようにして次式・ で表わされる対１＋ｉ５するジヒドロ誘導体に還元することス５がでさた。

従って、本発明により、ジヒドロピリジンかピリジニウム塩キャリヤーレドック ス系を用いる脳（および裂丸）に流入および流出する二方向の薬種の輸送によっ て広範囲にわたる種々の薬種の脳（および羅丸）への特異的および／またはクー ゲット増大的供給を行う一般的な方法およびこれに用いる新規な種類のブロープ ロ１ラツグが提供されるほか、血液−脳関門（およびＩｔ’ｌｌ　′Ｋ１．−　 ’Ａ丸関門）の基本輸送プロセス（積極的および受動的の両者）およびＩＩ）＋ 液−脳関門（および血液−菫九関門）における酵素活性並びに脳（および翠丸） の機能に盾異的な種々のプロセスを実施できるようにする系が提供される。また 、本発明による生物可逆的し１゛ノクス■（給糸の他の極めて有意義７Ｓ：面は 毒性との関係であり、これは薬剤／第四キャリヤー系の排出を促進することによ って全身毒性が蓄しく減少するからである。また中枢毒性も脳内（ネ５よび罹丸 内）における活性桑神の低レベルで持続的な放出によって減少する。低い毒性は 第四化合物ギヤリヤーおよび薬剤との結合物の両者に関して得られる。

本発明を種々の好適例に関して説明したが、本発明の精神を逸脱することなく種 々の変杉、置き換え、削除および変更を行うことができることは当業者の当然と する所である。従って、本発明の範囲を、７炊の請求の範四のみに限定しようと するものではな（ρ。

時間（分） Ｂ寺開Ｃ分り 時１’＋’ｌ　（’　ｌａ） ｂＴヲｊ ｂ乙テＺ 方欠出Ｊ六にテストステａン７Ｉｂ／ルを糸且ｍ°ｙｐノ／月１組奪＠　ｉＦＩ ！血液を 手続補正書（方式） ％式％］ １、事件の表示 ＰＣＴ／ＵＳ８３１０Ｌ１７２５ ２、発明の名称 脳への特異的薬剤の供給 ３、補正をする渚 事件との＋ｙ＋係　特屑゛出願人 名　称　ユニパルシティ・オブ・フロリダ５、補正命令のＩ＋何　昭和５９年　 ２月１４・日国際調査報告 Ｉｎ１ｍ＋′ａｌｌａｎｎｌ　Ａ９Ｄｌｌ°”””＝　ＰＣＴ／ＵＳ　８３１０ ０７２５Ｃ０７Ｄ　２１３／８０　７１３８−４Ｃ２１３／８２７１３８−４Ｃ ２３７／３４　６９７０−４　Ｃ ４０１１０６７４３１−４Ｃ ４０１／１２　７４３１−４　Ｃ ４０１／１４　７４３１−４Ｃ ４０５／１２　７４３１−４　Ｃ ４０９／１２　フ４３１−４Ｃ。

４１３１０６　７４３１−４　Ｃ ４１３／１２　７４３１−４　Ｃ ４１７／１２　７４３１−４Ｃ ４７３／２４　６６６４−４　Ｃ ４７３／３８　６６６４−４　Ｃ ４７５１０８６６６４−４Ｃ ４８９１０２８１１５−４Ｃ ４８９１０８８１１５−４Ｃ ４９３１０４１０１７２５２−４Ｃ Ｃ０７Ｆ　９／６５　７３１１−４Ｈ ＣＯ７Ｈ１３／１２ ２１１１５２　７１３８−４　Ｃ ２１１／６４　７１３８−４　Ｃ ２１５１０６６６７５−４Ｃ ２２１／１８　６６７５−４　Ｃ ２３３１５０７１３３−４Ｃ ２４３／１０ ３１１／７６　７１６９−４Ｃ ４９９／６８　６４０８−４　Ｃ ３３１００ ２１３１００） （Ｃ０７Ｄ　４０１／１２ ２０９１００　７１３２−４　Ｃ ２１３１００） （Ｃ０７Ｄ　４０１／１２ １１１００ ２１３１００　） （Ｃ０７Ｄ　４０１　／１２ １１１００ ２２］１００ ３３１００ ２］３１００　） ■Ｉｎｔ−Ｃ１，３識別記号　庁内整理番号（Ｃ０７Ｄ　４０１　／１２ ３５１００ ２１３１００　） （Ｃ０７Ｄ　４０１　／１２ ２３７１００ ２１３１００　） （Ｃ０７Ｄ　４０１／１２ （Ｃ０７Ｄ　４０１／１２ ２３９１００ ４３１００ ２４５１００ １１１００ ３３１００ ３５１００ ２１３１００） （ＣＯ７Ｄ４０１／１４ ２５１１００ ２１３１００　） ■Ｉｎｔ、Ｃ１・：３　識別記号　庁内整理番号（Ｃ０７Ｄ　４０５／１２ １３１００ ３１１１００） （Ｃ０７Ｄ　４０９／１２ ２１３１００ ３３５１００　） （Ｃ０７Ｄ　４１３１０６ １３１００ ２６５１００　） （Ｃ０７Ｄ　４１３／１２ ２６］１００ ２１３１００　） （Ｃ０７Ｄ　４１７／１２ １３１００ ２７９１００　） 優先権主張　［株］）１９８３年１月２７日■米国（ＵＳ）［有］４６１５４３ ■１９８３年３月１５日■米国（ＵＳ）（■４７５４９３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ］（ａ）次の一般式 ％式％（） 〔式中の〔Ｄ〕は中枢に作用する桑１種、［：　Ｄ　ＨＣ：］は還元さねていて 生物酸化可能な血液−脳関門透過性リボイダル形態のジヒドロビリジンーピリジ ニウト塩レドックスキャリヤーであるが、〔ＤＨｃ〕が次の一般式 （式中のＲは低級アルキル基またはベンジル基を示す）で表わされる基を示しか つ〔Ｄ〕が１個のＮＨ２またはＯＨ官能基を有し、１個のＯＨ基はこれが存ｎ； する場合には第一または第二のＯＨ基である薬種である場合Ｏこは、前記薬種は 前記ＮＨ２またはＯＨ官能基を介して（：　ＤＨＣ、ＩＩのカルボニル官能基に 直接結合してゴ、す、この際〔Ｄ〕は交感神経刺＠剤、ステロイド性ホルモン、 記憶増進剤、長鎖アルカノ−浄書（内容に変更なし） ルあるいは抗１ｆＩ３剤または抗肺瘍削以外のものである必要がある）で表わさ れる化合物；才たは（ｂ）式（Ｉ）で表わされ、式中のＣＤ）は中枢に作用する 薬種であり、〔ＤＨＣ〕は還元されていて生物酸化可能な血液−脳関門透過性リ ボイタ２ル形態のジじドロビリジンゴビリジウム塩レドックスキャリヤーである 化合物の非毒性で製剤上３１容できる塩であることを特徴とする中相に４；川す る薬種を脳に部位特異的／持続的に供給するのに適した化合物。 ２　式中のＣＤＩは次の構造式 （式中の各Ｙは独立に水素原子あるいは加水分解または代謝（こよって分解可能 なヒドロキシ保護基を示す）を有するドパミンであり、（ＤＨＣ）は還元されて いて生物酸化可能な血液−脳関門透過性リボイダル杉伸のジヒドロピリジン−ピ リジしム塩レドックスキャリヤーである請求の範囲第１項の（ａ）または（ｂ） に記載の化合物。 ３（ａ）次の一般式 ［：Ｄ−ＤＨＣＩ　（Ｉ） 〔式中の〔Ｄ〕は羅丸に作用する薬種、［：　Ｄ　ＨＣ：］はｊ■元されていて 生物酸化可能な血液−翠丸関門透過性すボイダル形態のジヒドロピリジン−ピリ ジニウム塩レドックスキャリヤーであるが、〔ＤＨＣ〕が次の一般式 （式中のＲは低級アルキル基またはベンジル基を示す）で表わされる基を示しか つ〔Ｄ〕が１個のＮＨ２またはＯＨ官能基を有し、１個のＯＨ基はこれが存在す る場合には第一または第三のＯＨ基である薬種である場合には、１ｆＩ記薬種は 前記ＮＨ２またはＯＨ官能基を介してＣＤＨＣ］のカルボニル官能基に直接結合 しており、この際〔Ｄ〕は　ステロイド性ホルモンあるいは抗癌剤またＧま抗腫 瘍剤以外のものである必要がある）で表わされる化合物：または（ｂ）式（Ｉ） で表わされ、式中の〔Ｄ〕が塁丸に作用する薬種であり、［’Ｄ　ＨＣ：］は還 元されていて生物酸化可能な血液−翠丸関門透過性すボイダル形態のジヒドロピ リジン−ピリジしウム塩レドックスキャリヤーである化合物の非毒性で製削上許 容できる塩であることを特徴とする華丸に作用する薬種を羞丸【こ部位特異的／ 持続的に供給するのに適した化合物。 ４．１：ＤＨＣＩが還元されている形態のニコチン酸読導体、好ましくはトリゴ ネリンである請求の範囲第１〜３項のいずれか一つの項に記載の化合物。 ５、ｃＤＨｃ〕か還元されている形態のインキノリンまたはピリジニウムアルコ ールである請求の範囲第１〜３項のいずれか一つの項に記載の化合物。 ６　〔Ｄ〕が次の一般式 ％式％） Ｊ７１書（内容に変更なし） （ＩＶＪ　（Ｖ） （ｖｉ）　（ｖｉｉ） （ｖｉｉｉ） たは４．−位とすることができ、Ｒ１はＣ□〜Ｃ７アルギル基またはＣ７〜Ｃ１ ０アルアルキル基、Ｒ３は（ＣＨ２）ｎ基？’Ｊ°１−２）て内（ｆ　：こ変更 なし）（ただしｎは１，２または３を示す）を示す〕である請求の範囲第１〜３ 項のいずれか一つの項◇こ記載の化合物。 ？、（ＤＨＣ〕が 曙 ＯＨ３ である請求の範囲第６項記載の化合物。 （式中の（Ｄ）は中枢に作用する薬種、（ＱＣ〕“は親水性でイオン性のピリジ ニウム塩形態のジヒドロピリジン−ピリジしウム塩レドックスギヤリヤーである か、（Ｑ　Ｃ）”がθ（の一般式ンｆ＋巷（内′６に室１′なし４） （式中のＲは低級アルキル基またはベンジル基を示す）で表わされる基を示しか つＣＤ）が１個のＮＦ２またはＯＨ官能基を有し、１個のＯＨ基はこれが存在す る場合には第一または第二のＯＨ基である薬種である場合には、前記薬種は前記 ＮＨ２またはＯＨ官能基を介して（Ｑ　Ｃ）”のカルボニル官能基に直接結合し ており、この際（Ｄ）け交感神経刺戟剤、ステロイド性ホルモン、記憶増進剤、 長鎖アルカノールあるいは抗癌剤または抗腫瘍剤以外の物質である必要がある） で表わされる化合物。 ９　式中のＣＤ）は次の構造式 （式中の各Ｙは独立に水素原子あるいは加水分解またＧま代謝によって分解可能 なヒドロキシ保護基を示す）をイｊするドパミンであり、（ＱＣ）＋は親水性で イオン性のピリジニウム塩形態のジヒドロピリジン　ピリジニウム塩レドックス キャリヤーである請求の範囲第８項記載の化合物。 浄書（（ｆ］容に変更なし） １ル表昭５９−５００９１４　（ｓ） １０　次の一般式 ％式％（ （式中の（Ｄ）は柘丸に作用する薬種、（’Ｑ　Ｏ）”は親水性でイオン性のピ リジニウム塩形態のジヒドロピリジン−ピリジニウム塩レドックスキャリヤーで あるが、（Ｑ　Ｃ）”が次の一般式 （式中のＲは低級アルキル基また゛はベンジル基ヲ示ず）で表わされる基を示し かっ（Ｄ）が１個のＮＦ２またはＯＨ官能基を有し、１個のＯＨ基はこれが存在 する場合には第一または第二のＯＨ基である薬種である場合には、前記薬種は前 記ＮＨ２またはＯＨ官能基を介して［：ＱＣｉ）＋のカルボニル官能基に直接結 合しており、この際（ＤＪはステロイド性ホルモンあるいは抗癌剤または抗腫瘍 剤以外の物質である必要がある）で表わされる化合物。 １１、（Ｑ　Ｏ）”がイオン性ピリジニウム塩形態のニコチ浄’＋’、＞（内（ ｆ（こ変更なし） ン酸誘導体、好ましくはトリゴネリン、イソキノリン、またはピリジニウムアル コールである請求の範囲第８〜］０項のいずれか一つの項に記載の化合物。 １２、ＣＤ）が次の一般式 ％式％（１） （） （） 浄で！“Ｃ内容′−安更なＬ） （ｖｉｉｉ） たは４・−位とすることができ、ＲｏはＣ１〜Ｃ７アルキル基または０７〜Ｃ□ 。アルアルキル基、Ｒ３　ｉ：ｔ　（ＯＨ２）ｎ基（ただしｎは１１２または３ を示す）を示す〕である請求の範囲第８〜ｌＯ項σ〕ｌ／１ずれ力）一つの項（ こ記載の化合物。 Ｃｌｌ（３ である請求の範囲第１２ＩＯ記Ｌ１校の化合物。 １．４．　（、Ｄ）が中枢神経伝達物質、抗炎症ステロイド、ステロイド性ホル モン、抗癌剤または抗腫膠剤、抗ウィルス剤、精神安定剤、記憶増進剤または降 圧剤である請求の範囲第１項または第８項記載の化合物。 １．５．（Ｄ）がＧＡＢＡ、グリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸、ドパミ ン、ノルエピネフリン、エピネフリン、セロトニン、トリプタミン、ニューロテ ンシン、ＬＩ（ＲＨ，ンマトスクチン、エンケファリン、エンドルフィン、オキ シトシンＭ、パップレシン、ヒドロコルチゾン、ベーターメタシン、テキサメタ ゾン、コルチゾン、フルメタシン、フルノ°レドニゾロン、メブレドニゾン、メ チルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ドリアムシメロン、フル トドキソン、フルドロフルチゾン、フルランドレノロンアセトニド、パナメタゾ ン、テストステロン、メチルテストステロン、エチニルエストラジオール、ノル ゲストレル、メストラノール、ノルエチンドロン、エチステロン、エストラジオ ール、エストリオール、エストロン、ジメチステロン、アリルコニストレノール 、シンゲスドール、エチネロン、リネストし／−ル、ノルゲストレル、ノルビニ ステロン、エチノジオール、オキソゲストン、チアストール、キネストロール、 Ａｒａ−Ａｃ、ベントスタチノ、Ａｒａ−Ｃ，３−デアザグアニン、ジヒドロ− ５−アサ１シチジン、チアシフリン、サンギザバマインン、Ａｒａ　−Ａ　、　 １３−　Ｍ　Ｍ　Ｐ　Ｒ、Ｐ　ＣＮ　Ｕ、スビロムスチン、ビスベンズイミグゾ ール、Ｌ−アランシン、ＤＯＮ、Ｌ−ＩＯＲＦ、）リメチルＴＭＭ、５−メチル テトラヒドロホモホリンクアシド、グリオキシル酸スルホニルヒ１゛ラゾン、Ｄ ＡＣＨ，５Ｒ−２５５５，５Ｒ−２５０８、デスメチルミソニダゾール、ミドキ サントロン、メッカ゛ロール、アクラシノマイシンＡ１フィルラントシト、バタ トボリン、アフイドフリン、ホモハリングトニン、レポナントラドール、アシビ シン、ストレプトシトシン、ヒドロキシ尿素、クロラムブシル、シクロホスファ ミド、ウラシル　マスタード、メルフアラン、５−ＦＵＤＲ。 シトシンアラビノシト、６−メルカプトプリン、チオグアニン、５−アザウリジ ン、メトトレキセート、ドキソルビシン、ダウノマイシン、Ｖ　Ｐ　−１，６、 ラルゴマイシンポリペプチド゛、アミノプテリン、ダウノマイシン、マイトマイ シンＣ、ボドフイロトギシン誘導体、リバビリン、アシクロビル、アマンタジン 、５〜アミジノ−２−（５−アミジノ−２−ベンゾフラニル）インドール、４′ 、６−ジイミダゾリノー２−フェニルベ、ンゾ（ｂ）チオフェン、２−グアニジ ノ−４２，５−ジ−ｎ−プロピロキサゾール、２−グアニジノ−４１，５−ジフ ェニルオキサゾール、６（（（ヒドロキシイミノ）フェニルコメチル）　−１， −（（］−メチルエチル）スルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミ ン、５．７−シメチルー２−β−Ｄ−リボ７う／シルー８−トリフ′ゾール（］ 、、５−ａ）ピリミジン、２−デオキシ＝Ｄ−グルコース、グルコサミン、２− チオギン−２−フルオローＤ〜マン／−ス、６−アミハ６−デオキシーＤ−グル コース、フェニル−６−クロロ−６−ゾオキシーβ−Ｄ−グル：１ピラノシド、 （Ｓ）−９−（２，３−ジヒドロギンプロピル）アデニン、６−アザウリジン、 ５，６−ジクロロ−】−β−Ｄ−リボフラノシルベンズイミダゾール、ジアゼパ ム、オキサゼパム、ロラゼパム、クロルジアゼボギシド、フルラゼバム、プロマ ゼパム、クロラセペート、二トラゼパム、テマゼパム、フェニトイン、エトトイ ン、メフエニトイン、アセトフェリージン、カル７エナジン、フルツェナジノ、 ベル７エナジン、ピペラセタジン、クロニジン、メチルドパ、べタコ、シン、デ ブリソキン、ヒドララジンまたはグアイ・チジンである請求の範囲第１４・項記 載の化合物。 ］、６．ＣＤ）が蜀丸に作用する抗生物質または抗菌剤、抗ウィルス剤、抗癌剤 または抗腫膠剤、ホルモン剤または鎮静剤である請求の範囲第３項または第１０ 項記載の化合物。 １７　〔Ｄ〕がクロラムブシル、メルフアラン、メトトレキセート、シスプラチ ン同族体、ダウノマイシン、テストステロン、またはテストステロン同族体であ る請求の範囲第１６項記載の化合物。 １８　少くとも１個のＹがアシル基またはカーボネート基を示す請求の範囲第２ 項または第９項記載の化合物。 １９一方のＹがビバリル基で他方のＹが水素原子またはビバリル基；一方のＹが イソブチリル基で他方のＹが水素原子またはイソブチリル基；　−４（７）Ｙが エトキシカルボニル基で他方のＹが水素原子またはエトキシカルボニル基：ある いは一方のＹがイソプロポキシカルボニル基で他方のＹが水素原子またはイソプ ロポキシカルボニル基であるＪ古木の範囲第１８項記載の化合物。 ２、特許請求の範囲第８項記載の対応する化合物を還元することを特徴とする請 求の範囲第１項の（ａ）に記載の化合物の製造方法。 ２１　請求の範囲第１項の（ａ、　）また（、」（ｈ）に記載の化合物およびこ の化合物のための非毒性で製剤ＩＪ−’、　ａ’ｒ容できるキャリヤーを含有す ること全特徊とする父剤。